JP2003180385A

JP2003180385A - コロナウイルスに対するワクチン接種用組成物および方法

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Publication number: JP2003180385A
Application number: JP2002290288A
Authority: JP
Inventors: Timothy J Miller; ティモシー・ジェイ・ミラー; Sharon Klepfer; シャロン・クレプファー; Albert Paul Reed; アルバート・ポール・リード; Elaine V Jones; エレイン・ブイ・ジョーンズ
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Priority date: 1992-01-16
Filing date: 2002-10-02
Publication date: 2003-07-02
Also published as: DK0552031T3; PT552031E; US5344833A; EP0552031B1; JPH06312990A; CA2086643C; CA2086643A1; ATE219084T1; JP2004313196A; ES2179049T3; EP0552031A1; US5221740A; DE69332005D1; JP3108557B2; DE69332005T2

Abstract

(57)【要約】【課題】ＦＩＰＶ感染症の動物を治療するのに有用な
蛋白質の提供が望まれている。【解決手段】選択されたコロナウイルス由来の少なく
とも１個の非連続コロナウイルスＳ蛋白質フラグメント
と融合した同じ選択されたコロナウイルス由来の第一コ
ロナウイルスＳ蛋白質フラグメントからなるキメラコロ
ナウイルスＳ蛋白質であって、該フラグメントが任意の
アミノ酸リンカーによりいかなる順序でも融合され、該
コロナウイルスがＩ型ＦＩＰＶ株、II型ＦＩＰＶ株、Ｆ
ＥＣＶ株、ＣＣＶ株、ＰＲＣＶ株、トリコロナウイルス
株、ヒトコロナウイルス株、ウシコロナウイルス株およ
びネズミコロナウイルス株からなる群より選択されるキ
メラコロナウイルスＳ蛋白質を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】同時出願の相互参照本発明は、アメリカ合衆国特許出願第０７／６１３０６
６号（１９９０年１１月１４日出願）の一部継続出願で
ある、アメリカ合衆国特許出願第０７／６９８９２７号
（１９９１年５月１３日出願）の一部継続出願である、
係属中のアメリカ合衆国特許出願第０７／８８２１７１
号（１９９２年５月８日出願）の一部継続出願である。

【０００２】発明の分野本発明は、コロナウイルス感染症に対するワクチン接
種、治療に有用な組成物、およびこれらの組成物の使用
法に関する。

【０００３】発明の背景ネコ伝染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）はコロナウイル
スであり、これはネコにおいて致死性の高い免疫複合体
病を引き起こす。ＦＩＰ病の病原性の正確な機構はわか
っていないが、免疫複合体の沈積により、すべての主要
内臓器官において病巣が見いだされる。数種のＦＩＰＶ
株が病気にかかったネコから単離されている。毒性が高
く、一次感染の後病気を引き起こすものもある（ＩＩ
型）。他の毒性株（Ｉ型）は、ネコがあらかじめＦＩＰ
Ｖに暴露されていなければ病気を引き起こすことはでき
ない。ＦＩＰＶ以外の他のネココロナウイルスも公知で
ある。ネコ小腸コロナウイルス(ＦＥＣＶ)はネコから単
離されているが、発生病理においてＦＩＰＶと異なる。
例えば、ＦＥＣＶは、ＦＩＰＶと対照的に、特異的に腸
管上皮細胞に感染し、ネコにおいて軽い腸炎しか引き起
こさない。加えて、ＦＥＣＶはＦＩＰＶでの攻撃感染の
後にネコを感作して病気にするという報告はない。他の
コロナウイルス、即ち、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス（Ｔ
ＧＥＶ）、ブタ呼吸器コロナウイルス（ＰＲＣＶ）、ウ
シコロナウイルス（ＢＣＶ）、トリコロナウイルス（Ａ
ＣＶ）、ネズミコロナウイルス（ＭＣＶ）およびヒトコ
ロナウイルス（ＨＣＶ）が他の動物種から単離されてい
る。しかし、これらのコロナウイルスはＦＩＰＶと同じ
発生病理を共有しない。ＦＥＣＶと同様、これらのコロ
ナウイルスは呼吸器または軽い胃腸炎のいずれかを引き
起こす。

【０００４】コロナウイルスは、３種の構造蛋白質：Ｓ
−表面糖蛋白質またはスパイク；Ｍ−エンベロープマト
リックス蛋白質；およびＮ−ＲＮＡゲノムと相互作用し
てウイルスカプシドを作る核蛋白質をコードする。Ｓ蛋
白質は感染後の中和抗体の生成を包含する免疫応答を誘
発する。これはまた感染細胞への付着の一因となり、細
胞融合を媒介し、ウイルスの拡散を助ける。かくして、
Ｓ蛋白質はウイルス中和抗体の標的であり、感作エピト
ープを含有するので、有効なコロナウイルスワクチンを
開発する第一目標である。特に、他のＦＩＰＶ遺伝子産
物（ＭまたはＮ）は、そのウイルスに対する有効な免疫
性を刺激しないことが判明している。

【０００５】ＦＩＰＶの野生型ＷＳＵ１１４６株のＳ遺
伝子の配列は開示されている［デグルート（DeGroot）
ら，ジャーナル・オブ・ジェネラル・ウイロロジー（J.
Gen.Virol.），６８：２６３９−２６４６（１９８
７）］。ＩＩ型野生型ＦＩＰＶ株はネコにおいて毒性が
高く、毒性ＦＩＰＶのＳ遺伝子単独でネコを感作して病
気にすることができる。Ｓ遺伝子に対する強い体液性応
答は病気のネコにおける免疫複合体が原因であると考え
られる。しかしながら、抗原／中和エピトープのＦＩＰ
ＶＳ遺伝子上の存在位置についてはほとんど知られて
いない。他のコロナウイルスＳ遺伝子の部分配列は同定
されている。例えば、ＰＲＣＶＳ遺伝子の配列［カリフ
ォルニア州、マウンテン・ビュー、インテル・ジェネテ
ィックス、ジンバンクＲデータベース（GenbankＲ data
base, Intell Genetics,Mountain View, ＣＡ］；ＢＣ
ＶＭebus株Ｓ遺伝子［アブラハム（Abraham）ら、ウイ
ロロジー（Virol.），１７６：２９６−３０１（１９９
０）］；Ｆ１５株Ｓ遺伝子［ボイリュ（Boireau）ら、
ジャーナル・オブ・ジェネラル・ウイロロジー（J. Ge
n. Virol.），７１：４８７−４９２（１９９０）］；
ＡＣＶＳ遺伝子［エム・ビンネス（M.Binnes）ら、ジ
ャーナル・オブ・ジェネラル・ウイロロジー（J.Gen.Vi
rol.），６６：７１９−７２６（１９８５）］；ＭＣＶ
Ｓ遺伝子［アイ・シュミット（I.Schmidt）ら、ジャー
ナル・オブ・ジェネラル・ウイロロジー（J.Gen.Viro
l.），６８：４７−５６（１９８７）］およびＨＣＶＳ
遺伝子［ティー・ラアベ（T.Raabe）ら、ジャーナル・
オブ・ジェネラル・ウイロロジー（J.Gen.Virol.），７
１：１０６５−１０７３（１９９０）］参照。ＴＧＥＶ
スパイク蛋白質についてのみ、４個の主要な抗原性およ
び中和部位が決定されている［コーレア（Correa）ら、
ジャーナル・オブ・ジェネラル・ウイロロジー（J.Gen.
Virol.），７１：２７１−２７９（１９９０）］および
［デルマス（Delmas）ら、ジャーナル・オブ・ジェネラ
ル・ウイロロジー(J.Gen.Virol.),７１：１３１３−１
３２３（１９９０）］参照。

【０００６】ＦＩＰＶに対する安全で有効なワクチンを
製造する試みはほとんど失敗に終わっている。亜致死量
の毒性ＦＩＰＶウイルス、非毒性ＦＩＰＶ株または他の
抗原関連のコロナウイルスの投与は有効ではない。予め
ウイルスに暴露すると、ＦＩＰＶ感染に対する強い体液
性応答のために病気が典型的に増悪する。最近、ＤＦ２
ＦＩＰＶの温度感受性株の生ウイルスからなるワクチン
が製造されている［プリムセル・ＦＩＰＲ（Primucell
FIPＲ）；スミスクライン・ビーチャム（SmithKline Be
echam）］。このワクチンを口鼻的に投与した場合、該
ワクチンは野生型ＤＦ２ＦＩＰＶに対してネコを防御
するが、感作しない。しかし、このワクチンは強い株間
反応を誘起しない。

【０００７】不均質発現系において産生されたＦＩＰＶ
遺伝子産物からなる組み換えワクチンが産生されてい
る。ヴェンネマ（Vennema）らは、ジャーナル・オブ・
ウイロロジー（J.Virol.）、６４：１４０７−１４０９
（１９９０）においてＦＩＰＶ（ＩＩ型、ＷＳＵ１１４
６株）のＳ、ＭおよびＮ遺伝子を発現するワクシニアウ
イルス組み換え体を構築した。Ｓ遺伝子を発現する組み
換えワクチンウイルスで免疫化したネコはＦＩＰを発病
し、ＦＩＰＶ攻撃の後ワクチン接種をしていない動物よ
りも早く死亡した。ＦＩＰＶＭまたはＮ蛋白質を発現
するワクシニア組み換え体は、結果的に、ネコをＦＩＰ
Ｖに対して防御しないし、感作もしない。攻撃からの防
御は何ら観察されないが、これらの結果からＳ遺伝子が
ＦＩＰ病の発病に関係していることは明らかである。Ｆ
ＩＰＶおよび血清学的に関連した感染症に対する動物の
治療およびワクチン接種において用いるための効果的な
組成物についての要求が依然としてある。

【０００８】発明の要約一態様において、本発明はコロナウイルス感染症の治療
および予防において有用なキメラコロナウイルススパイ
ク（Ｓ）蛋白質を提供する。本発明のキメラＳ蛋白質
は、単一のコロナウイルス株に対する応答の強化を誘発
するか、または１以上のコロナウイルス株および／また
は種に対する免疫応答を誘起することができる。別の態
様において、本発明は、本発明のキメラＳ蛋白質または
Ｓフラグメントをコードするポリヌクレオチド配列を提
供する。別の態様において、本発明は選択された宿主細
胞においてその複製および発現を行う調節配列と操作上
関連したキメラＳ遺伝子ポリヌクレオチド配列を含む組
み換えポリヌクレオチド分子を提供する。

【０００９】さらに別の態様において、本発明は前記の
組み換えポリヌクレオチド分子で形質転換された宿主細
胞を提供する。さらに別の態様において、本発明は、有
効量または免疫原性量の１またはそれ以上の本発明のキ
メラコロナウイルスＳ蛋白質またはＳ蛋白質フラグメン
トあるいはそのフラグメントを適当な担体中に含む医薬
組成物またはワクチン組成物を提供する。これらのキメ
ラコロナウイルスＳ蛋白質はそのフラグメントが由来
し、株間および種間応答を誘発するコロナウイルスによ
り引き起こされる病気の治療および予防において有用で
ある。従って、別の態様において、本発明はコロナウイ
ルスに対する投薬を受けていない動物のワクチン接種
法、またはコロナウイルス感染症に感染した動物の治療
法を提供するものであり、両方とも有効量の本発明の医
薬組成物を動物に投与することによる。

【００１０】別の態様において、本発明は、臨床検査室
において、本発明のキメラＳ蛋白質でワクチン接種した
動物とキメラＳ蛋白質からなるコロナウイルス（または
複数）に自然に暴露した動物を区別するための方法およ
び診断キットを提供する。本発明の他の態様および利点
は、さらに、以下の発明の詳細な記載および好ましい具
体例において記載する。

【００１１】発明の詳細な記載本発明は、コロナウイルス感染症に対するワクチン接種
および治療に有用な新規キメラコロナウイルスＳ蛋白
質、ならびにこれらの蛋白質およびこれらを含有する医
薬組成物の製造法を提供する。これらの新規キメラ蛋白
質をコロナウイルススパイク蛋白質の免疫感作および防
御エピトープの同定において用いる方法も開示する。

【００１２】Ｉ．定義本明細書において定義する場合、「キメラコロナウイル
スＳ蛋白質」、「本発明のキメラ蛋白質」「キメリク
ス」などの語は、選択されたコロナウイルス由来のＳ遺
伝子配列の全部または一部によりコードされる１または
それ以上の別のアミノ酸配列といずれかの順序で融合し
た選択されたコロナウイルス由来のＳ遺伝子配列の全部
または一部によりコードされるアミノ酸配列からなる蛋
白質を包含する。所望により、これらのキメラ蛋白質は
また、キメラ蛋白質、Ｓ蛋白質アミノ酸配列またはその
フラグメントと融合した１またはそれ以上の非Ｓ蛋白質
または非コロナウイルス蛋白質配列を含有してもよい。

【００１３】一具体例において、本発明のキメラコロナ
ウイルスＳ蛋白質は、選択されたコロナウイルスからの
第一コロナウイルスＳ蛋白質フラグメントおよび選択さ
れたコロナウイルスからの少なくとも１個の別のコロナ
ウイルスＳ蛋白質フラグメントを含有し、該フラグメン
トは任意のアミノ酸リンカーにより所望の順序で融合
し、所望のキメラ蛋白質を形成する蛋白質フラグメント
は少なくとも２つのコロナウイルスの異なる株または種
より単離されたかまたは由来のものである。別の具体例
において、本発明のキメラコロナウイルスＳ蛋白質は、
同じ選択されたコロナウイルスからの少なくとも１個の
非連続コロナウイルスＳ蛋白質フラグメント（即ち、フ
ラグメントはＳ遺伝子の異なる領域によりコードされ
る）といずれかの順序で融合した選択されたコロナウイ
ルスからの第一コロナウイルスＳ蛋白質フラグメントを
含有し、該フラグメントに関与するコロナウイルスは、
Ｉ型ＦＩＰＶ株、ＩＩ型ＦＩＰＶ株、ＦＥＣＶ株、ＣＣ
Ｖ株、ＰＲＣＶ株、トリコロナウイルス株、ヒトコロナ
ウイルス株、ウシコロナウイルス株およびネズミコロナ
ウイルス株である。

【００１４】望ましくは、キメラ蛋白質を形成するこれ
らのアミノ酸配列は、同じ解読フレーム中に翻訳され、
蛋白質を形成するように融合される、即ちフレーム中に
融合される。例えば、エイ・シャッツマンおよびエム・
ローゼンベルク（A.ShatzmanおよびM.Rosenberg）、ヘ
パトロジー（Hepatology）、７（１）：３０Ｓ−３５Ｓ
（１９８７）およびジイ・エム・ワインストック（G.M.
Weinstock）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナ
ル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Proc.Natl.Aca
d.Sci.）、８０：４４３２−４４３６（１９８３年７
月）参照。融合は、直接的、即ち、Ｓ蛋白質アミノ酸配
列をＳ蛋白質アミノ酸配列に、または間接的、即ち、ス
ペーサーまたはリンカーの供することができる他のアミ
ノ酸配列を介してすることができる。

【００１５】本明細書において定義する場合、アミノ酸
フラグメントはＳ蛋白質のアミノ酸配列に関する場合、
少なくとも約８アミノ酸の長さから約全長Ｓ遺伝子蛋白
質（約１４５４アミノ酸）までのあらゆるアミノ酸配列
のことを言う。ヌクレオチドフラグメントは、コロナウ
イルスＳ遺伝子のヌクレオチド配列に関する場合、少な
くとも約８個のアミノ酸の長さから、約全長Ｓ遺伝子蛋
白質までのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列
と定義する。好ましくは、これらのフラグメントは免疫
原性である。本明細書において用いる場合、「免疫原
性」なる語は、導入された宿主において防御免疫応答を
誘起することができるあらゆる分子、蛋白質、ペプチ
ド、炭水化物、ウイルスまたはその領域を意味する。
「抗原性」なる語は、分子、蛋白質、ペプチド、炭水化
物、ウイルスまたはその領域の、宿主において抗体形成
を誘起することができる能力（必ずしも防御的である必
要はない）だけを意味する。本明細書において用いる場
合、「領域」なる語は、遺伝子または蛋白質の全部また
は一部を意味する。このような領域は、前記定義の１ま
たはそれ以上のフラグメントを含有していてもよい。本
明細書において用いる場合、「エピトープ」なる語は、
その免疫原性に関与する蛋白質の領域をいい、Ｂ細胞お
よび／またはＴ細胞応答を誘発する領域を包含すること
ができる。本明細書において用いる場合、「Ｂ細胞部位
またはＴ細胞部位」なる語は、Ｂ細胞またはＴ細胞結合
についての部位である蛋白質領域を定義する。好ましく
は、この語は蛋白質の免疫原性に関与する部位をいう。
本明細書において用いる場合、感作領域は、免疫原とし
て用いる場合、攻撃の後に、理論的には強い体液性応答
を起こすことにより、病気を悪化させるコロナウイルス
Ｓ遺伝子の領域であると定義される。

【００１６】ＩＩ．本発明のキメラ蛋白質において用い
るためのＳ蛋白質配列源防御（または治療）することが望ましい病気の種類およ
びコロナウイルスの種に応じて、当業者は適当なＳ蛋白
質フラグメントを所望のコロナウイルスから選択して本
発明のキメラ蛋白質を構築することができる。本発明の
キメラ蛋白質へのＳ蛋白質フラグメントの供給における
使用に関して特に望ましいコロナウイルスは、ＦＥＣ
Ｖ、およびＤＦ２、ＤＦ２−ＨＰ、ＴＳ−ＢＰ、ＴＳ、
ＴＮ４０６、ＵＣＤ−２、ＵＣＤ−１、ＵＣＤ−３、Ｕ
ＣＤ−４と称するＦＩＰＶ株を包含する。

【００１７】他のＦＩＰＶ株もまたＳ蛋白質フラグメン
トを提供するのに有用である。加えて、ＣＣＶ、ＴＧＥ
Ｖ、ＰＲＣＶ、ＢＣＶ、ＡＣＶ、ＭＣＶまたはＨＣＶを
包含する他のコロナウイルス種は本発明のキメラＳ蛋白
質にＳ蛋白質フラグメントを供給するのに有用であると
考えられる。本発明の教示を考慮した場合、当業者は、
本明細書において同定されたのと類似の免疫原性フラグ
メントを用いることにより、適当なキメラコロナウイル
スＳ蛋白質を構築することができる。前記コロナウイル
スのいくつかのＳ蛋白質配列または部分Ｓ蛋白質配列お
よび対応するヌクレオチド配列ならびにそれぞれの配列
番号を以下の第Ｉ表に示す。対応点を得るために、各株
について得られるＳ蛋白質配列のアミノ酸位を第Ｉ表の
第２列に示す。アミノ酸１はＳ蛋白質の１番目のアミノ
酸を意味する。１４５４（またはイヌＣＣＶの場合、１
４５２）のアミノ酸を有する蛋白質は、完全長Ｓ蛋白質
である。残りの蛋白質は部分Ｓ蛋白質である。

【００１８】第Ｉ表Ｓ蛋白質／遺伝子配列番号寄与株ＡＡＡＡヌクレオチドＦＥＣＶ１−１４５４１２１１ＦＩＰＶＤＦ２１−１４５４２１ＦＩＰＶＤＦ２−ＨＰ１−７４８４３ＦＩＰＶＴＳ−ＢＰ１−７４８６５ＦＩＰＶＴＳ１−１４５４８７ＦＩＰＶＴＮ４０６１０２−２２３１０９ＦＩＰＶＵＣＤ−２１−１２５１４１３コンセンサス配列１−１４５４１６１５イヌＣＶ１−１４５２１８１７

【００１９】本発明者らは本発明のキメラ蛋白質におい
て用いるため、ＤＦ２ＦＩＰＶＳ蛋白質上に数個の免
疫原性部位を決め、同様に有用であると考えられる他の
関連したコロナウイルス中に対応する領域を同定した。
本明細書の配列表および表を含む以下の情報により、本
明細書に示すコロナウイルススパイク遺伝子の免疫原性
領域が推定される。本開示および推定される領域によ
り、当業者は容易に望ましいコロナウイルスから本発明
のキメラ蛋白質において用いるための適当な免疫原性領
域を選択することができる。読みやすくするために、ア
ミノ酸位置に基づくフラグメントおよびフラグメント由
来のＳ蛋白質の配列番号を第ＩＩ表においてＢ細胞およ
びＴ細胞部位フラグメントについて示す。

【００２０】Ａ．Ｂ細胞部位ＦＩＰＶへあらかじめ暴露することにより病気が悪化す
るので、Ｂ細胞または体液性応答を誘発するＳ蛋白質上
のエピトープはウイルス誘起性病原性に関連すると考え
られる。保存されたアミノ酸残基の大部分は本明細書に
おいて記載され、第ＩＩ表および添付の配列表において
示すコロナウイルスのＳ蛋白質の２／３のカルボキシ末
端、例えば、アミノ酸位置の約３５０から４５０、およ
び約６５０から１４５４に位置する。不均質性は主にＮ
末端残基、およそコロナウイルスの始めの３５０個のア
ミノ酸に限定される（第ＩＩ表参照）。他の中程度の異
種領域は、アミノ酸位置の約４５０から約６５０間に位
置する。ネコに関するコロナウイルスＳ遺伝子上ならび
に他の種類のコロナウイルスの感作領域は無毒性ＦＥＣ
Ｖおよび毒性ＦＩＰＶ間に位置する抗原性領域内にある
と考えられる。この領域に対する抗体が防御性であると
判明すれば、これらの領域はワクチン組成物において有
用とすることができる。

【００２１】１つの抗原性領域はＤＦ２ＦＩＰＶのア
ミノ酸残基＃５２５〜６５０の領域中の主要な中和部位
である。この配列およびＦＥＣＶ、ＦＩＰＶ（ＤＦ２−
ＨＰ、ＴＳおよびＴＳ−ＢＰ）、ＣＣＶおよび他のコロ
ナウイルス上の類似の配列は、本発明のキメラ蛋白質に
おいて用いるのに望ましいＳ蛋白質フラグメントであ
る。他の主要な抗原性部位は、ＤＦ２−ＦＩＰＶの＃３
５０〜５５０および＃１１７０〜１１９０のアミノ酸に
位置付けされた。また、ＦＩＰＶ（ＤＦ２−ＨＰ、ＴＳ
およびＴＳ−ＢＰ）、ＦＥＣＶおよび他のコロナウイル
スは、これらの領域中に抗原性部位を含有すると考えら
得る。したがって、これらの配列は、本発明のキメラ蛋
白質において用いるＳ蛋白質フラグメントに関する別の
望ましい領域である。加えて、ネコ、イヌまたは関連す
るコロナウイルスの他の適当なフラグメントを、本発明
のキメラ分子において用いてもよい。これらの部位は抗
原性であり、単クローン性抗体により位置付けされたの
で、Ｂ細胞部位であると考えられる。

【００２２】本発明者らは、これらの部位の全部または
一部に対する抗体がＦＩＰＶ感染症の免疫感作特性に関
与すると考える。ＴＧＥＶとの類比により、ＦＩＰＶ
Ｓ上の抗原性部位の一部のみがウイルス中和抗体の形成
を引き起こす。ウイルス中和（ＶＮ）はウイルス複製の
制御に重要であることが多いので、ＶＮ抗体の誘起は感
染ウイルスの浄化に重要で、感作に寄与しない。非中和
抗原エピトープに対する抗体は、病気の悪化の原因であ
る。中和であっても非中和であっても、感作に関与する
いずれの部位も本発明のキメラＳ遺伝子から削除するの
に望ましい領域である。

【００２３】Ｂ．Ｔ細胞部位本発明のある種のキメラ蛋白質は抗体産生を刺激しない
で、むしろＴ細胞免疫を誘起することができるエピトー
プ、即ちＴ細胞部位を含有する。本発明者らにより予想
され、以下の第ＩＩ表において同定するＴ細胞部位の大
部分は表面糖蛋白質のＣ末端に位置する。他のコロナウ
イルスはほぼこれらの領域中にＴ細胞部位を有すると考
えられる。当業者は、本発明のキメラＳ蛋白質において
用いるのに適した他のＳフラグメントを、本開示におい
て示される情報および数個のパラメータを用いた蛋白質
上のＴ細胞を予想する通常のコンピュータープログラム
を用いて選択できる。適当なプログラムの例としては、
EpiPlot（Louis Menendez−Arias，University ofMadri
d）、ＧＣＧプログラム、およびRobert Lew（マサチュ
ーセッツ大学）より入手可能なＴ細胞予想プログラムが
挙げられる。

【００２４】第ＩＩ表と関連させて添付した配列表から
わかるように、示したＳ蛋白質Ｔ細胞部位において、Ｄ
Ｆ２−ＨＰ配列はＤＦ２−ＨＰが配列決定されている範
囲においてＤＦ２と同一であり；ＴＳ−ＢＰ配列はＴＳ
−ＢＰが配列決定されている範囲においてＴＳと同一で
ある。全ての株に関して（以下に示したＴＮ４０６を除
いては）示したアミノ酸位置はＳ蛋白質および配列番号
と一致する。ＴＮ−４０６に関しては、配列番号:１０
において報告されているＳ蛋白質フラグメントは実際は
Ｓ蛋白質のアミノ酸１０２〜２２３である。しかし、配
列番号:１０において、これらのアミノ酸位置は１〜１
２２であると報告されている。したがって、配列番号:
１０のアミノ酸３８〜５０と同定されるフラグメントは
ＴＮ４０６Ｓ蛋白質のアミノ酸１３９〜１５１に対応
する。配列番号:１０のアミノ酸５９〜７２と同定され
るフラグメントはＴＮ４０６Ｓ蛋白質のアミノ酸１６
０〜１７３に対応する。

【００２５】

【表１】

【００２６】

【表２】

【００２７】

【００２８】

【表３】

【００２９】

【００３０】

【表４】

【００３１】

【表５】

【００３２】Ｃ．コロナウイルスＳ遺伝子蛋白質の他の
免疫原性フラグメント前記したように、別のＢおよびＴ細胞部位は本発明の配
列との類比に基づいて予想できる。例えば、これらのフ
ラグメントはネココロナウイルスの予め増幅された領域
から選択される。増幅法および適当なフラグメントは共
有の係属中のアメリカ合衆国特許出願第０７／６９８９
２７号およびこれに対応する国際特許出願公開第ＷＯ９
２／０８４８７号（１９９２年５月２９日公開）により
詳細に記載されている。本発明のキメラ蛋白質を形成す
るのに有用なフラグメントの他の例は、実施例中に同定
されているフラグメントおよび他のフラグメントを包含
し、これら全てを以下の第ＩＩＩ表に示す。第ＩＩＩ表
のフラグメントに類似のフラグメントは、他の関連した
コロナウイルスにおいて同定できる。

【００３３】

【表６】

【００３４】

【表７】

【００３５】

【００３６】ＩＩＩ．本発明のキメラ蛋白質本発明のキメラ蛋白質は、前記したように、１つのコロ
ナウイルス株に対する免疫応答の強化および／または１
以上のコロナウイルス株または種に対する免疫応答を誘
発できる。これらのキメラ蛋白質はまた、１以上の動物
種において免疫応答を誘起できると考えられる。現在、
本発明のキメラ蛋白質の産生において、キメラ蛋白質が
完全長Ｓ蛋白質であるのが望ましい。しかし、本発明の
キメラ蛋白質は約１６個のアミノ酸長であってもよく、
または少なくとも２倍の完全長Ｓ蛋白質の大きさであっ
てもよい。有用なキメラ蛋白質は前記下限および上限の
アミノ酸長の範囲内であると考えられる。

【００３７】キメラ蛋白質の一例は、ＦＥＣＶＳ蛋白
質の１またはそれ以上の蛋白質またはペプチドセグメン
トと融合して完全長のキメラＳ蛋白質を形成するＦＩＰ
ＶＳ蛋白質の１またはそれ以上の蛋白質またはペプチド
セグメントを含む。関連する配列番号については第Ｉ
表、第ＩＩ表または第ＩＩＩ表参照。キメラ蛋白質の一
例は、ＦＩＰＶＳ蛋白質の選択された株の１〜３１１
アミノ酸由来のＳ遺伝子蛋白質フラグメントと、ＦＥＣ
ＶＳ蛋白質の３１１〜１４５４カルボキシ末端アミノ
酸の融合により形成される。別のこのようなキメラ蛋白
質は、ＦＥＣＶＳ蛋白質のＮ末端フラグメント（アミノ
酸約１〜３１１）と選択されたＦＩＰＶ株のカルボキシ
末端蛋白質配列（アミノ酸約３１１〜１４５４）の融合
により形成される。このような融合において、アミノ酸
３１１は１回だけ存在する（即ち、全キメラ蛋白質は長
さが１４５４個のアミノ酸である）。これらのキメラ構
造物は以下の実施例３において説明する。他の例におい
て本発明のキメラ蛋白質はＦＩＰＶＳ蛋白質中にその
相同性フラグメントと置き換えるために挿入されたＦＥ
ＣＶＳ蛋白質のフラグメントを含むので、両方のアミ
ノおよびカルボキシ末端領域は両方ともＦＩＰＶＳ蛋
白質フラグメントである。さらに別の例においては、逆
の構造が形成でき、アミノおよびカルボキシ末端Ｓ蛋白
質フラグメントは両方ともＦＥＣＶＳ遺伝子蛋白質フ
ラグメントである。このようなキメラ構造は以下の実施
例４において説明する。

【００３８】別の本発明のキメラ蛋白質の好ましい例
は、前記したように、望ましいＢおよびＴ細胞部位の融
合からなる。特に適したネコまたはイヌコロナウイルス
の領域は前記第ＩＩ表に示したＢ細胞部位を含む。この
ように、キメラＳ遺伝子の例は、ＦＥＣＶ５９８〜１４
５４と融合した、選択されたＦＩＰＶ株アミノ酸５４２
〜５９７と融合したＦＥＣＶアミノ酸１〜５４２を含
む。前記のように、キメラ蛋白質は１４５４アミノ酸の
長さである。他のキメラ蛋白質は１個のコロナウイルス
由来の１またはそれ以上の前記アミノ酸領域を他のコロ
ナウイルスの対応する領域に挿入することにより構築さ
れる。他の本発明のキメラＳ蛋白質は、本明細書に記載
のいかなるネココロナウイルス株を用いても形成でき、
あるいは前記の構築物のいずれかのコロナウイルスＳ蛋
白質フラグメントを他のコロナウイルス種と置換するこ
とにより形成される。

【００３９】さらに別の例において、本発明のキメラＳ
蛋白質は第ＩＩ表に記載の以下の１以上のＴ細胞アミノ
酸領域と融合したＦＩＰＶアミノ酸１〜３１１の選択さ
れた株を含む。これらのＴ細胞領域は大部分が保存され
たＣ末端に由来するので、特にＴ細胞部位がＢ細胞部位
と融合した場合、強い種間のＴ細胞応答が誘起されると
考えられる。このように、これらのＢおよびＴ細胞部位
が同じコロナウイルス株由来の場合であっても、キメラ
蛋白質は種間応答を誘起する。

【００４０】完全長より短いＳ蛋白質からなる本発明の
他のキメラ蛋白質は、１以上のＢ細胞部位に対応する欠
失、感作領域、または他の本明細書記載のＳ蛋白質の非
限界フラグメントを含むものである。あるいは、Ｓ遺伝
子蛋白質の免疫原性が失われたと仮定すると、本発明の
キメラＳ蛋白質はアミノまたはカルボキシ末端で切断さ
れたＳ蛋白質である。例えば、蛋白質が細胞外媒体中に
分泌されるのを促進し、精製を容易にするために、Ｓ遺
伝子のトランスメンブラン領域を除去するのが望まし
い。これらのキメラ蛋白質の例は：ＦＩＰＶ５９４〜１
４５４（例えば、ＤＦ２またはＴＳ）と融合したＦＥＣ
Ｖアミノ酸１〜５４２（その結果、５４２〜５９７アミ
ノ酸残基領域に欠失を有するＳ蛋白質が得られる）；Ｆ
ＩＰＶ３８７〜１４５４と融合した、ＣＣＶ１５２〜３
７６と融合したＦＥＣＶアミノ酸１〜１３８（その結
果、１３９〜１５１および３７７〜３８６領域に欠失を
有するＳ蛋白質が得られる）；アミノ酸１４０５〜１４
５２と融合したＣＣＶアミノ酸１〜１３４３（その結
果、１３４４〜１４０４アミノ酸残基領域に欠失を有す
るＳ蛋白質が得られる);およびＦＩＰＶアミノ酸６５１
〜１４５２と融合したＦＩＰＶアミノ酸３５２〜３９９
（その結果、１〜３５０および４００〜６５０アミノ酸
残基領域に欠失を有するＳ蛋白質が得られる）を包含す
る。

【００４１】現在、好ましいキメラコロナウイルスＳ蛋
白質は、ＦＩＰＶ（Ｉ型、ＩＩ型または両方）およびＦ
ＥＣＶＳ蛋白質フラグメントの融合により得られ、ネ
コに投与する組成物に用いられる。他の有用と考えられ
る組成物はキメラネコ／イヌコロナウイルスＳ蛋白質で
ある。このようなキメラ蛋白質はフレーム中ＣＣＶ蛋白
質と融合したＦＩＰＶおよび／またはＦＥＣＶ蛋白質か
らなる。動物、特に１種以上の動物においての病気の予
防（種間防御）に有用である他のキメラ蛋白質は、ＦＩ
ＰＶ／ＴＧＥＶ、ＦＥＣＶ／ＴＧＥＶ、ＦＥＣＶ／ＣＣ
Ｖ、ＦＩＰＶ／ＦＥＣＶ／ＴＧＥＶ、ＦＩＰＶ／ＴＧＥ
Ｖ／ＰＲＣＶ、ＡＣＶ／ＴＧＥＶ、ＰＲＣＶ／ＡＣＶ／
ＴＧＥＶ、またはＢＣＶ／ＡＣＶ／ＴＧＥＶ由来のＳ蛋
白質フラグメントの融合物を包含する。しかし、本発明
の範囲において、当業者は以下に記載するような所望の
治療またはワクチンの使用に関して適当な他のキメラコ
ロナウイルスＳ蛋白質を構築できる。

【００４２】本発明の他の例において、本発明のキメラ
Ｓ蛋白質は融合相手、例えばより大きなキャリア分子と
融合できる。融合相手は、好ましいシグナル配列、即ち
選択された宿主系において分泌の向上を特徴とする配
列、またはＳ−誘導ペプチドの安定性を向上する配列で
あってもよい。このような融合相手は、例えば、酵母発
現系については、ユビキノンおよびα−交配因子、およ
び細菌系についてはβ−ガラクトシダーゼおよびインフ
ルエンザＮＳ−１蛋白質を包含するが、これに限定され
ない。当業者は容易に適当な融合相手を選択できる。本
発明は、特定の融合相手の使用に限定されない。

【００４３】キメラ蛋白質において有用である前記Ｓ蛋
白質は、所望により、相互に、あるいは通常のリンカー
配列（即ち約１〜５０個のアミノ酸、より好ましくは約
２〜約２０個のの長さのアミノ酸を含む）を介して融合
相手と融合してもよい。この任意のリンカーは２個の結
合した配列間にスペースを与える。あるいは、このリン
カー配列は、所望により、通常の化学的または酵素的方
法により選択的に開裂可能なまたは消化可能なポリペプ
チドをコードできる。例えば、選択された開裂部位は、
蛋白質分解酵素、例えばエンテロキナーゼ、ファクター
Ｘa、トリプシン、コラゲナーゼおよびトロンビンなど
による開裂部位を含む酵素開裂部位であってもよい。あ
るいは、リンカーにおける開裂部位は、選択された化学
物質、例えば臭化シアンまたはヒドロキシルアミンへの
暴露により開裂されうる部位である。開裂部位は、本発
明の融合配列中で有用なリンカー中に挿入された場合、
本発明を制限しない。いかなる所望の開裂部位も、その
大部分は当業者には公知であるが、この目的に用いられ
る。

【００４４】ＩＶ．修飾アミノ酸およびヌクレオチド配列本明細書中に記載し、添付の配列表に例示した本発明の
キメラ蛋白質のアミノ酸配列および対応するヌクレオチ
ド配列に加えて、本発明は他の本発明のキメラ蛋白質の
他のＤＮＡおよびアミノ酸配列も包含する。このような
他の核酸配列は本明細書に開示した関連するＳ遺伝子フ
ラグメントと少なくとも８５％の厳密性、即ちキメラ蛋
白質の一部をコードする選択されたＳ遺伝子フラグメン
トと少なくとも８５％の相同性、より好ましくは少なく
とも９０％の相同性、最も好ましくは９５％の相同性で
ハイブリダイゼーション可能な配列を含む。例えば、例
示したコロナウイルスから種々のＳ遺伝子アミノ酸また
はＤＮＡ配列をコードするＤＮＡ配列のアレリック変種
（自然発生的種集団中の塩基の変化であり、アミノ酸の
変化を起こす場合も起こさない場合もある）も、その類
似体または誘導体と共に本発明に包含される。

【００４５】同様に、本発明の蛋白質をコードするが、
点突然変異または誘起された修飾により起こり、その結
果活性、半減期またはこれによりコードされるペプチド
の産生を向上するこれらの蛋白質をコードするＤＮＡ配
列における遺伝子コードまたは変種の縮重のためにコド
ン配列が異なるＤＮＡ配列も本発明に包含される。

【００４６】本発明のアミノ酸配列における変種は典型
的にはヌクレオチドレベルで１〜約４個のコドンの変化
により異なる類似体を含む。類似体の他の例は、Ｓ遺伝
子蛋白質の天然のアミノ酸配列および／または融合相
手、特に保存的アミノ酸置換による若干のアミノ酸変化
を有するポリペプチドを包含する。保存的置換は、その
側鎖において関連するアミノ酸の種類中において起こ
る。遺伝学的にコードされたアミノ酸は一般に４種類：
（１）酸性＝アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩；
（２）塩基性＝リシン、アルギニン、ヒスチジン；
（３）非極性＝アラニン、バリン、ロイシン、イソロイ
シン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリ
プトファン；および（４）非荷電極性＝グリシン、アス
パラギン、グルタミン、システイン、セリン、トレオニ
ン、チロシンに分けられる。フェニルアラニン、トリプ
トファン、およびチロシンは芳香族アミノ酸として分類
される場合もある。例えば、ロイシンの、イソロイシン
またはバリンとの置換、アスパラギン酸塩のグルタミン
酸塩との置換、トレオニンのセリンとの置換、あるいは
アミノ酸の構造的に関連したアミノ酸との同様の置換
は、特に置換が本発明のポリペプチドのエピトープでの
アミノ酸が関与しない場合、その活性に関して著しい効
果を示さない。

【００４７】Ｖ．キメラ蛋白質およびフラグメントの産
生方法本発明のキメラ蛋白質またはコロナウイルスフラグメン
トは、化学的合成技術により調製できる。しかし、好ま
しくは、これらは公知の組み換えＤＮＡ技術を用いて、
宿主微生物または細胞中選択されたキメラ蛋白質に関す
るコーディング配列を有するＤＮＡフラグメントをクロ
ーニングまたは発現することにより調製される。コロナ
ウイルスのＳ遺伝子蛋白質フラグメントおよび他のウイ
ルス蛋白質、例えば融合相手などに関するコーディング
配列は、合成により調製されるか公知の技術によりウイ
ルスＲＮＡから、または入手可能なｃＤＮＡ−含有プラ
スミドから誘導される。

【００４８】種々のウイルスベクター、微生物および細
胞中のワクチンポリペプチドのクローニングおよび発現
系は公知であり、私立および公立研究所および寄託所な
らびに商業機関から入手可能である。現在、最も好まし
い発現系はウイルスベクター、特に牛痘または豚痘等の
ポックスウイルスベクターを含むものを包含する。ネコ
ヘルペスウイルスベクターも有用である［例えば、アー
ル・ワードリー（R.Wardley)ら、ジャーナル・オブ・ジ
ェネラル・ウイロロジー(J.Gen.Virol.),７３（７）：
１８１１−１８１８（１９９２）およびジェイ・ヌンバ
ーグ（J.Nunberg）ら，ワクチンズ（Vaccines），９
１：１９１−１９６（１９９１）参照］。他の好ましい
発現系は、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ)
またはＣＯＳ−１細胞などの哺乳類細胞を包含する。他
の望ましい発現系は、バクロウイルス発現系など昆虫細
胞系を包含する。他の適当な宿主細胞および形質転換、
培養、増幅、スクリーニングおよび生成物の産生および
精製方法の選択は、公知の技術にしたがって当業者によ
り行うことができる。例えば、ゲーシングおよびサムブ
ルック（GethingおよびSambrook）、ネイチャー（Natur
e)，２９３：６２０〜６２５（１９８１）参照。

【００４９】通常の組み換え手段により産生した場合、
キメラ蛋白質は、通常の溶解技術により細胞内容物から
単離されるかまたは通常の方法、例えばクロマトグラフ
ィーにより細胞培地から単離される。例えば、サムブル
ック（Sambrook）ら、モレキュラ・クローニング・ア・
ラボラトリー・マニュアル（Molecular Cloning．A Lab
oratory Manual.）、第２版、コールド・スプリング・
ハーバー・ラボラトリー（Cold Spring Harbor Laborat
ory），New York）（１９８９）参照。得られたキメラ
蛋白質を、選択されたコロナウイルスの遺伝子産物を毒
性ＦＩＰＶ株を用いて発現するワクシニア組み換え体で
免疫化した動物に抗原投与することを含む動物モデル系
におけるワクチンまたは治療薬としての効果的であるよ
うにスクリーニングする［ヴェンネマ（Vennema）ら、
ジャーナル・オブ・ウイロロジー（J.Virol.),６４：１
４０７−１４０９（１９９０）参照］。

【００５０】ＶＩ．ワクチン組成物本発明は、免疫原性量のキメラ蛋白質を投与に適した担
体と一緒に含む、コロナウイルス感染症の予防的治療薬
用組成物としてのワクチン組成物を提供する。本発明の
蛋白質は、単独で用いることもできるし、あるいは別の
抗原、例えば他の本発明のキメラまたは組み換えコロナ
ウイルスＳ遺伝子蛋白質、適当なコロナウイルス由来の
他の蛋白質、あるいは他の病原体由来の他の蛋白質また
はペプチドを含むワクチン組成物中で用いることもでき
る。別法として、選択されたコロナウイルスキメラＳ遺
伝子またはフラグメントを生ベクター、例えばアデノウ
イルス、ワクシニアウイルスなどに組み込むこともでき
る。このような生ベクター中のワクチン蛋白質の発現は
当該分野において周知である［例えば、アメリカ合衆国
特許第４９２０２０９号参照］。また、以下の実施例７
〜９も参照。

【００５１】例えば、ＦＩＰＶ／ＦＥＣＶキメラＳ蛋白
質を含有するワクチン組成物は、さらに共有の同時係属
中の出願である続出願中のアメリカ合衆国特許出願第０
７／４２８７９６号（１９８９年１０月３０日出願）に
詳細に記載されている温度感受性ＦＩＰＶワクチンを含
むように処方されてもよい。また、このようなワクチン
は、さらに、例えばネコ白血病に対する抗原も含んでも
よい。他の適当なネコ抗原は、狂犬病、ネコカリチウイ
ルス、クラミジア、ネコ免疫不全症ウイルス、ネコパー
ボウイルスおよびネコ鼻気管炎を包含する。ブタのワク
チン接種に用いられるキメラ蛋白質の場合、他の適当な
抗原は、例えば偽性狂犬病、ブタパーボウイルス、およ
び細菌抗原を包含する。イヌのワクチン接種に用いられ
るキメラ蛋白質の場合、他の適当な抗原は、中でも狂犬
病、イヌジステンパー、ボレリア・ブルグドルフェリ
（Borrelia burgdorferi）、イヌボルデテラ、イヌパー
ボウイルス、イヌロタウイルス、イヌパラインフルエン
ザ、イヌアデノウイルスおよびレプトスピラ種を包含す
る。

【００５２】適当なpＨ等張性、安定性および他の通常
の特性を有する、医薬上許容されるワクチン組成物の調
製は、当業者の技術範囲内である。従って、このような
ワクチンは他の通常の成分、例えばアジュバントおよび
／または担体、例えば水酸化アルミニウムおよび水酸化
マグネシウムの水性懸濁液、リポソームなどを含有する
のが最適である。本発明のコロナウイルスキメラＳ蛋白
質を含有するワクチン組成物は特定の実験を受けていな
い動物（即ち、あらかじめコロナウイルスに暴露してい
ない動物）を、最低キメラ蛋白質が由来するるコロナウ
イルスに関連した症状に対してワクチン接種するのに用
いることができる。例えば、ＦＩＰＶ／ＣＣＶキメラ蛋
白質は、ＦＩＰまたはイヌコロナウイルスでの感染症に
対するワクチン接種において有用である。しかし、本発
明のキメラ蛋白質は、また、コロナウイルス感染症に対
して種間防御を与える。本発明のワクチンは、適当な経
路、例えば、経口、鼻腔内、皮下、腹腔内または筋肉内
経路などにより投与することができる。現在好ましい投
与方法は、皮下および鼻腔内経路である。

【００５３】各ワクチン用量内に存在する本発明のキメ
ラコロナウイルスＳ蛋白質の量は、動物の年令、体重、
性別、全般的体調などを考慮して選択される。動物内で
著しい副作用を起こすことなく免疫防御応答を誘起する
のに要する量は、免疫原として用いた組み換え体蛋白質
および任意のアジュバントの存在により変化する。一般
に、各容量は、滅菌溶液１ｍＬあたり０.０５〜５００
０マイクログラム、好ましくは０.１〜１００マイクロ
グラムの本発明の免疫原性量の蛋白質またはペプチドを
含有する。初回投与の後、所望により繰り返し追加抗原
投与をする。

【００５４】本発明のワクチン組成物は特定の実験を受
けていない動物をコロナウイルス感染症に対して防御す
るのに用いられる。これらのワクチン組成物は、１また
はそれ以上のコロナウイルスでの感染症に対してネコを
防御できるのが望ましい。さらに、これらのワクチン組
成物は他の種、特にイヌおよびブタにおいてコロナウイ
ルスに関連した病気に対して防御できることが期待され
る。本発明の他のワクチン剤は、キメラ蛋白質の配列に
対して生成したアンチセンスＲＮＡ配列である。この配
列は、当業者であれば容易に合成または組み換えにより
産生できる。適当な技術は公知である［例えば、エス・
クルーク(S.Crooke)、バイオテクノロジー（Biotechnol
ogy），１０：８８２−８８６（１９９２年８月）参
照］。適当なデリバリーにより、感染動物に投与した場
合のこのようなアンチセンスＲＮＡ配列は、選択された
コロナウイルスとのＲＮＡ結合能を有し、それにより細
胞中のウイルス複製を防止する。

【００５５】ＶＩＩ．医薬組成物本発明はまた本発明に従って調製されたキメラコロナウ
イルスＳ蛋白質および医薬上有効な担体を含むコロナウ
イルスで感染した動物の治療において有用な医薬組成物
を提供する。また、あるいはさらに、これらの医薬組成
物は本明細書において定義した、あるいは同時係属中の
出願であるアメリカ合衆国特許出願第０７／６９８９２
７号および対応する公開ＰＣＴ出願第ＷＯ９２０８４８
７号に記載の組み換えＳ遺伝子蛋白質を含有してもよ
い。内部投与に適した医薬上有効な担体は、当業者には
周知である。選択された担体の一例は滅菌食塩水であ
る。他の抗ウイルス剤もコロナウイルス感染症の治療用
組成物に用いることができる。医薬組成物は適当ないか
なる経路での投与にも適用できるが、注射または鼻腔内
投与による投与に優先的にデザインされる。

【００５６】ＶＩＩＩ．本発明の抗体本発明は、選択されたキメラＳ蛋白質またはＳ蛋白質フ
ラグメントに対する抗体を提供する。これらの抗体は通
常の単クローン［ダブリュー・ディー・ヒューズ（W.D.
Huse）、サイエンス（Science）、２４６：１２７５−
１２８２（１９８９）；コーラーおよびミルシュタイン
（KohlerおよびMilstein）］または多クローン抗体の産
生法を用いて産生できる。診療の目的で、抗体をそれぞ
れ標識と結合させ、また診断法において１以上の抗体を
用いる場合、標識は、検出可能なシグナルを産生できる
ように相互作用するのが望ましい。標識は視覚的に検出
可能であるのが最も好ましい。本発明の診断検定におい
て有用な抗体と結合させるための検出可能な標識は、ま
た診断検定の分野の熟練者により容易に選択できる。視
覚的に検出可能な標識は、シグナルが迅速であり、読み
取りが容易であるので臨床的用途に用いるのに好まし
い。熱量法での検出のために、種々の酵素系が記載され
ている。測熱酵素系は、例えば、西洋ワサビペルオキシ
ダーゼ（ＨＲＰ）またはアルカリホスファターゼ（Ａ
Ｐ）を包含する。グルコース−６−ホスフェートデヒド
ロゲナーゼおよびヘキソキナーゼを含む他の近接した酵
素系は当業者には周知である。また、生物発光または化
学発光は、それぞれＮＡＤ酸化還元酵素とルシフェラー
ゼおよび基質ＮＡＤＨおよびＦＭＮまたはペルオキシダ
ーゼとルミノールおよび基質過酸化物を用いて検出でき
る。他の通常の用いられる標識系は、蛍光化合物、放射
性化合物または放射性元素、またはイムノエレクトロー
ドを包含する。これらのおよび他の適当な標識系および
これらの抗体またはペプチドとのカップリング法は当業
者には公知である。

【００５７】抗体はまた、ウイルス毒性または感染細胞
毒性剤を感染細胞にデリバリーする治療薬として治療に
用いられる。診断用標識と結合させるよりは、治療薬
は、ウイルスの複製メカニズムを不可能にするか、ウイ
ルス感染細胞を破壊することができる物質またはリガン
ドと結合した抗体を用いることができる。毒性リガンド
は本発明を制限するものではない。本明細書に記載のキ
メラＳ蛋白質によりコードされるペプチドに対する好ま
しい抗体は、感染細胞中に内部移行し、リガンドを細胞
中にデリバリーする能力についてスクリーンできる。

【００５８】ＩＸ．診断キット本発明は、自然のコロナウイルス暴露および本発明のキ
メラまたは組み換え分子でワクチン接種した動物間の区
別を可能にする診断キットも提供する。このようなキッ
トは十分な量の少なくとも１種のキメラＳ蛋白質または
少なくとも１種の本発明の組み換えＳ蛋白質を含有し、
このような成分は検定を実施するのに必要である。キメ
ラＳ蛋白質のうち、完全長より短いＳ蛋白質を含み、１
またはそれ以上のエピトープの欠失を有するものが、こ
のようなキットにおいては特に有用であると考えられ
る。このような検定は常習され、このようなキットに必
要な試薬および他の成分は当業者には周知である。この
ようなキット、および本発明のキメラＳ蛋白質または組
み換えＳ蛋白質フラグメントを用いた診断様式は本発明
のキメラ蛋白質をワクチン接種した動物およびコロナウ
イルスまたはキメラＳ蛋白質を含むコロナウイルスに自
然にさらされた動物間の区別に有用である。

【００５９】以下の実施例で本発明のキメラ分子を調製
するのに好ましい方法を例示する。これらの実施例は例
示のためだけのものであって、本発明の範囲を限定する
ものではない。例えば、これらの実施例ではＦＥＣＶを
用いるが、他の無毒性または非感作コロナウイルス、即
ち、ＦＩＰＶＵＣＤ−２、ＰＲＣＶ、ＢＣＶ、または
ＡＣＶ株をこれらのキメラ蛋白質の代わりに用いること
ができる。あるいは、ＣＣＶまたはＴＧＥＶ等のコロナ
ウイルスをこれらのキメラ蛋白質において用いることが
できる。さらに、Ｉ型ＦＩＰＶ配列（即ち、ＴＮ４０
６）をＷＴＤＦ２ＦＩＰＶ（ＩＩ型）と置き換え
て、株間防御を拡大してもよい。

【００６０】実施例１−ＰＣＲ増幅Ａ．細胞およびウイルス源ノーデンラボラトリーズネコ腎臓（ＮＬＦＫ）［クリス
チャンソン（Christianson）ら、アーカイブズ・オブ・
ウイロロジー（Arch.Virol.）、１０９：１８５−１９
６（１９８９）］細胞を５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）お
よび１０ｍＭＨepesを追加した基礎イーグル培地（ＢＭ
Ｅ）中で成育させる。ワクシニアウイルス感染症に関し
ては、ヒトチミジン-キナーゼ陰性（ＨuＴＫ−）［ＡＴ
ＣＣＣＲＬ８３０３］およびアフリカミドリザル腎臓
（ＣＶ−１）細胞系［ＡＴＣＣＣＣＬ７０］を用い、
１０％ウシ胎仔血清を含むＤulbecco修飾イーグル培地
（ＤＭＥＭ）中に維持する。

【００６１】ＤＦ２野生型ＦＩＰＶウイルスが、ネコ肝
臓移植片からＳＢＡＨ（Lincoln）で最初に単離され
た。特異性病原体不含（ＳＰＦ）ネコにおける組織ホモ
ジネートを数回継代した後、ウイルスを感染一次脾臓と
の共培養によりＮＬＦＫ細胞に加え、その後プラーク精
製した。ネコ小腸コロナウイルス、ＦＥＣＶ（ＷＳＵ−
１６８３）はワシントン州立大学から入手した。ワクシ
ニアウイルスＷＲ株をバーナード・モス（Dr.Bernard M
oss）博士（ＮＩＨ）より入手した。

【００６２】Ｂ．オリゴヌクレオチド設計および合成１．ＡＡ１−３５２／ＡＡ３５２−１４５４キメラ蛋白
質のクローニング用プライマーＤＦ２ＦＩＰＶスパイク遺伝子配列はアミノ酸３５２
にＰstＩサイトを含有するが、ＦＥＣＶおよびＣＣＶス
パイク遺伝子は含有しなかった。アミノ酸領域１〜３５
２および３５２〜１４５４でＦＥＣＶおよびＣＣＶスパ
イク蛋白質のＰＣＲ増幅ができるようにオリゴヌクレオ
チドプライマーを特異的に設計する。ＰＣＲプライマー
は、長さが３０〜４０個の塩基対で、上流（５'）プラ
イマー中にＳmaＩサイトおよび下流（３'）プライマー
（１〜３５２アミノ酸）中にＰstＩサイトおよび上流プ
ライマー中にＰstＩサイトおよび下流プライマー（３５
２〜１４５４アミノ酸）中にＳtuＩサイトを含有する。
これらのサイトをプライマー中に組み込むと、ＰstＩサ
イトの結紮により完全長のキメラＦＥＣＶ／ＦＩＰＶ
Ｓ遺伝子が再構築される。

【００６３】オリゴヌクレオチドプライマーは、アプラ
イド・バイオシステム３８０Ｂ型ＤＮＡシンセサイザー
（Applied Biosystem Model 380B DNA Synthesizer）上
でホスホルアミジト法を用いて合成する。プライマーを
使用前にゲル精製する。使用したプライマーは以下のと
おりである。完全長ＦＥＣＶＳの増幅に関して特異的
なトップ／レフトストランドＰＣＲプライマーはＸmaＩ
の認識部位に融合したアミノ酸１〜９を含有する。この
初めの６ｂｐは制限部位であり、非特異性配列である。
７番目の塩基対は、プライマーが確実に正確に翻訳され
るようにするためのスペーサーである。ＦＥＣＶ特異性
配列はプライマーの第８番目のｂｐ位置から始まり、こ
れは以下に示す配列番号:１９である 5'-CCCGGGCATG ATTGTGCTCG TAACTTGCC TCTTGTTGTTA TGC

【００６４】ＦＥＣＶＳに関して特異的なトップ／レ
フトストランドＰＣＲプライマーはまたＳmaＩ／ＸmaＩ
部位の上流に消化を助けるために別の安定化配列を含有
し、このプライマーは、配列番号:２０である 5'-GTGCCCCGGG CATGATTGTG CTCGTAACTT GCCTCTTGTT GTT
ATGC

【００６５】以下の２個のプライマーはＦＥＣＶＰst
プライマーであり、ＦＥＣＶおよびＣＣＶ中にＰstＩ部
位を再生するために用いられ、これによりＷＴＷＳＵ
１１４５株と比べた場合にアミノ酸に変化は起こらな
い。これらのプライマーは、真中にＰstＩ部位を含有
し、ＦＥＣＶ特異性塩基対を１個含有する。トップスト
ランドプライマーは配列番号:２１ 5'-CAATCTTAAT TTCACTGCAG ATGTACAATC TGGTATGGGT GCT であり、ＳtuＩボトムプライマーと一緒に用いられる。
ボトムストランドプライマーは、配列番号:２２ 5'-AGCACCCATA CCAGATTGTA CATCTGCAGT GAAATTAAGA TTG であり、ＸmaＩトッププライマーと共に用いられる。

【００６６】以下のＦＥＣＶＰstプライマーは、ＦＥ
ＣＶおよびＣＣＶにおいてＰstＩ部位を再生するのにも
有用で、ＷＳＵ株と比較した場合にアミノ酸変化は起こ
さない。ＰstＩ部位を含有するトップストランドプライ
マーは配列番号:２３ 5'-CTGCAGATGT ACAATCTGGT ATGGGTGCTであり、ＳtuＩボトムプライマーと共に用いられる。ＰstＩ含有
のボトムストランドプライマーは、配列番号:２４ 5'-CTGCAGTGAA ATTAAGATTG AATCTAATA であり、ＸmaＩトッププライマーと共に用いられる。

【００６７】２．ＡＡ１−３１１／ＡＡ３１１−８７２
／ＡＡ８７２−１４５４キメラ蛋白質のクローニング用
プライマー親出願（アメリカ合衆国特許出願第０７／６９８９２７
号）中に同定されている以下の第ＩＶ表のプライマーも
有用である。以下の第ＩＶ表のプライマーはＤＦ２ＦＩ
ＰＶおよびＦＥＣＶから完全長Ｓ遺伝子をＰＣＲ増幅す
るのに用いられる（第Ｉ表参照）。完全長ＤＦ２ＦＩ
ＰＶＳ遺伝子の増幅用トップストランドプライマーは
ＸmaＩの認識部位に融合したアミノ酸１〜９をコードす
るヌクレオチド配列［配列番号:２５］を含有する。Ｆ
ＥＣＶＳのトップストランドプライマーは、前記の配
列番号:１９である。完全長ＦＩＰＶＳおよびＦＥＣＶ
Ｓボトムストランドプライマーは、各Ｓ配列に関して
ＳtuＩの認識部位に融合したアミノ酸１４５０〜１４５
４の配列を含有する［配列番号:４２］。

【００６８】第ＩＶ表５'（Ｘma部位を含む、ＷＳＵ１１４６と同じポーラリティーの配列）位置（ＢＰ）位置（ＡＡ）配列５'Ｘma／３'Ｘma Xma 65-69/70-96(開始) 1-9 GTGCCCCCGGGTATGATTGTGCTCGTAACTTGCCTCTTG 配列番号:25 開始コドン・ 351-355/356-380 95-104 AATACCCGGGGCACTGGTAATGCACGTGGTAAACC 配列番号:26 ・ 705-709/710-733 213-219 GTATTCCCGGGCACGCTCAAGCACTGCTACCTGGG 配列番号:27 ・ 1121-1125/1126-1150 352-360 CAGATCCCGGGGTACAATCTGGTATGGGTGCTACAG 配列番号:28 ・ 1698-1702/1703-1730 544-554 GCTTACCCGGGGTGGTTATGGTCAACCCATAGCCTCGAC 配列番号:29 ・ 2277-2281/2282-2309 737-746 TGTGACCCGGGCGCCATGTGATGTAAGCGCACAAGCGGC 配列番号:30 2749-2753/2754-2779 894-903 GCAATCCCGGGGGGTGCCAGACTTGAAAACATGGAGG 配列番号:31 ・ 3155-3159/3160-3185 1030-1038 CATTACCCGGGGGTGCACTTGGTGGTGGCGCCGTGGC 配列番号:32 ・ 3642-3646/3647-3674 1192-1201 TAGGTCCCGGGCTCAGTCTCAGAGATTCGGATTCTGTG G 配列番号:33

【００６９】３'（StuＩ部位を含む、ＷＳＵ１１４６と逆の補体の配列）位置（ＢＰ）位置（ＡＡ）配列５'StuＩ／３'StuＩ StuI 385-381/380-356 97-105 ATAATAGGCCTGGTTTACCACGTGCATTACCAGTGC 配列番号:34 738-734/733-710 213-223 GTATTAGGCCTCCCAGGTAGCAGTGCTTGAGCGTG 配列番号:35 1155-1151/1150-1126 353-362 AAATAAGGCCTCTGTAGCACCCATACCAGATTGTAC 配列番号:36 1735-1731/1730-1703 546-555 TTAGTAGGCCTGTCGAGGCTATGGGTTGACCATAACCAC 配列番号:37 2314-2310/2309-2282 739-748 TAACAAGGCCTGCCGCTTGTGCGCTTACATCACATGGCG 配列番号:38 2784-2780/2779-2754 896-905 ATCAAAGGCCTCCTCCATGTTTTCAAGTCTGGCACCC 配列番号:39 3190-3186/3185-3160 1031-1040 GTATAAGGCCTGCCACGGCGCCACCACCAAGTGCACC 配列番号:40 3679-3675/3674-3647 1194-1203 CATTAAGGCCTCCACAGAATCCGAATCTCTGAGACTGA G 配列番号:41 4433-4429/4428-4405 1444-1452 TAAATAGGCCTTTAGTGGACATGCACTTTTTCAATTGG （停止）・停止コドン配列番号:42

【００７０】Ｃ．ＲＮＡ精製ローラーボトルの融合ＮＬＦＫ細胞を以下の方法を用い
てＦＩＰＶまたはＦＥＣＶウイルスのいずれかに感染さ
せる。増殖培地を除去し、ウイルス（ＭＯＩ＝０.１）
を５０ｍＬの２％ＦＢＳを追加したＢＭＥ中に吸着させ
る。ＦＩＰＶ感染は血清不含培地中で行う。ウイルスを
２時間吸収させ、つぎに２５０ｍＬの増殖培地を添加す
る。培養を細胞変性効果（ＣＰＥ）に関してモニター
し、感染後２４〜３６時間に収穫する。全細胞質RNAを
感染単分子層からグアニジンイソチシアネート抽出によ
り調製する［チャーグィン（Chirgwin）ら、バイオケミ
ストリー（Biochem.）、１８：５２９４（１９７
９）］。

【００７１】Ｄ．ＰＣＲ増幅フラグメントの生成全ＰＣＲ試薬はPerkin Elmer-Cetus（Norwalk,CT）に
より製造されたものである。ＰＣＲ増幅フラグメントを
以下の方法を用いて産生する。特定のコロナウイルスに
感染した細胞から単離した全ＲＮＡからのｃＤＮＡの合
成は、各ウイルスに関して行う。最終容積２０μＬの１
ＸＰＣＲ緩衝液（１０ＸＰＣＲ緩衝液；１００ｍＭＴ
ris−ＨＣl、５００ｍＭＫＣl、１５ｍＭＭｇＣｌ
２、０.０１％（ｗ／ｖ）ゼラチン）中で、以下の成分
をＲＮＡse不含のシリコーン加工した５００μＬの微遠
心管中で混合する：１.０ｍＭの各ｄＮＴＰ、２０単位
のＲＮＡsin（Promega Corporation, Madiosn, WI）、
１００ピコモルのランダムヘキサマーオリゴヌクレオチ
ド（Pharmacia, Milwaukee, WI)、１００ピコモル／μ
ＬのＴＥ緩衝液（１０ｍＭＴris−ＨＣl、１ｍＭＥ
ＤＴＡ、pＨ７.５）中溶液、２００単位の逆転写酵素
（Moloney MuLV,Bethesda Research Labs,Gaithersbur
g,MD）および１.０μｇの前記のようにして単離した各
ＲＮＡ。ピペット誤差および汚染を避けるために、全溶
液をジエチルピロカルボネート（ＤＥＰＣ）処理水を用
いて調製し、最後に添加するＲＮＡを除いた全反応成分
を含有するマスターミックスから分割する。混合物をプ
ログラム可能なサーマルサイクラー（Perkin-ElmerCetu
s,Norwalk,CT）中で２０℃で１０分間、続いて４２℃で
１時間、次に９５℃で５時間培養し、最後にＰＣＲ増幅
まで４℃に維持する。

【００７２】ｃＤＮＡの増幅は、基本的にサイキ（Saik
i）ら、サイエンス（Science），２３０：１３５０−１
３５４（１９８５）の方法にしたがって、Ｔaqポリメラ
ーゼを用いて行う。簡単には、２０μＬの前記のｃＤＮ
Ａ反応ミックスに以下のものを添加する：８.０μＬの
１０ＸＰＣＲ緩衝液、各１.０μＬの水中で予め３０ピ
コモル／マイクロリットルに希釈した上流および下流プ
ライマーおよび５.０単位のＴaqポリメラーゼ（Perkin-
Elmer Cetus,Norwalk,CT）。最終容積を鉱油で１００μ
Ｌにする。前記のように、マスターミックスを調製して
汚染を避ける。反応はPerkin-Elmer Cetusサーマルサイ
クラー中で、９５℃で１分間変性し、３７℃で２秒間ア
ニールし、続いて７２℃で４０分間エクステンションす
る１サイクル行う。この初回サイクルを一次鎖ＤＮＡ合
成ができるまで増やす。標準的ＰＣＲプロフィルを次に
９５℃で１分間変性、３７℃で２分間アニール、７２℃
で３分間エクステンションを４０サイクルすることによ
り行う。最終のエクステンションサイクルを９５℃で１
分間変性、３７℃で２分間アニール、７２℃で１５分間
エクステンションすることにより行い、分析するまで４
℃に維持する。

【００７３】Ｅ．ＰＣＲ生成物の分析ＰＣＲ生成物を１.２％アガロースゲル上で５.０μＬの
反応物を１６−１７時間電気泳動に付すことにより分析
する。増幅されたフラグメントをクローニングに使用す
る前に、PrimeErase Quik法（Stratagene, LaJolla, C
A）を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。ゲルの臭化エチジウム染色および２５６ｎｍでのＵ
Ｖ照射による蛍光によりバンドを可視化する。ポラロイ
ド（登録商標）５５型フイルムを用いた写真により、各
ゲル上のサンプルの凝集距離を計測し、マーカーに対し
て比較できるネガを得る。バンドの実際の寸法を、ＩＢ
ＭＡＴで動作させるBeckman Microgenie softwareを
用いて計算する。

【００７４】実施例２−ＤＦ２ＦＩＰＶおよびＦＥＣ
ＶＳ蛋白質のクローニング攻撃モデルにおいて用いる場合、完全長の野生型（Ｗ
Ｔ）ＤＦ２ＦＩＰＶＳ蛋白質を感作の正の対照として
用い、完全長ＦＥＣＶＳ蛋白質も試験する。完全長の
ＤＦ２ＦＩＰＶおよびＦＥＣＶＳ遺伝子をワクシニア
ベクターｐＳＣ１１［Chakrabarti et al, Mol. and Ce
ll Biol.,５：３４０３−３４０９（１９８５）］中で
以下のようにしてクローンする：

【００７５】Ａ．ｐＳＣ１１クローニング法は、前記サムブルック（Sambrook）ら
により記載されたとおりであり、全プラスミドをイー・
コリ宿主株ＨＢ１０１中に形質転換する。ｐＳＣ１１は
ワクシニアウイルスのｐ７.５プロモーターのＳmaＩ部
位下流に挿入されたクローンされた遺伝子の発現を可能
にするようデザインされた対象となるベクターである。
ｐＳＣ１１はウイルス中への相同性組み換えのためのワ
クシニアＴＫ遺伝子配列およびイー・コリ中での選択の
ためのアンピシリン遺伝子を含有する。このベクターは
イー・コリｌａｃＺ遺伝子を調節する、ｐ１１ワクシニ
アプロモーターも含有する。このプロモーターからの発
現により、ベータ−ガラクトシダーゼ蛋白質が合成され
る。ｐＳＣ１１プラスミドを含有する組み換えウイルス
は、したがってＸ−ｇａｌまたはＢｌｕｏ−ｇａｌ［Si
gma］の存在下で青色のプラークに見える。全てのクロ
ーンを平滑末端フラグメントとしてこのベクターのＳma
Ｉサイトに導入し、得られたクローンは、ｐ７.５プロ
モーターに関して配向する。

【００７６】Ｂ．ｐＯＴＳＫＦ３３クローニング法は、前記サムブルック（Sambrook）らに
より記載されたとおりである。本出願の第１図に略図を
示した細菌発現ベクターｐＯＴＳＫＦ３３はスミスクラ
イン・ビーチャム・ラボラトリーズ（SmithKline Beecham
Laboratories）に保存されており、該社を通して入手
可能である。このプラスミドは、ｐＢＲ３２２［Bethes
da Research Laboratories］の誘導体であり、バクテリ
オファージラムダ由来の調節シグナルを有する。この系
により、調節可能なプロモータ（λＰＬ）が得られ、ま
た全ての遺伝子挿入物にわたる有効な転写を確実にする
アンチターミネーション機構、高いベクター安定性、抗
生物質選択、および調節配列のあらゆる遺伝子下流の挿
入用の可変部位が得られる。ｐＯＴＳＫＦ３３ベクター
はまたλＰＬプロモーターのすぐとなりの酵素ガラクト
シダーゼの５２個のアミノ酸のコーディング配列を含有
する。この酵素の配列は、外来遺伝子の挿入および融合
蛋白質の構築を可能にするように操作されている。

【００７７】３個の解読フレームのいずれかにおける融
合に関する制限部位、各フレームに関する停止コドンお
よび３個の解読フレームいずれかにおける融合用の別の
クローニング部位を含有するリンカーを、ガラクトシダ
ーゼの最初の５２個のアミノ酸の後に導入する。ＰＬプ
ロモーターからの転写は、ｃ１＋受容蛋白質を発現する
バクテリア中にプラスミドを維持することにより厳密に
制御される。外来蛋白質発現の導入は、リプレッサー蛋
白質を除去することにより得られる。本研究において用
いる細菌株において、リプレッサー蛋白質は温度感受性
である。許容温度、３２℃では、リプレッサーは普通Ｐ
Ｌ調節配列からの転写を抑制するように機能する。成長
温度の上昇（４２℃まで）の結果、リプレッサーは減成
し、融合ポリペプチドの発現が誘起される。

【００７８】完全長のＤＦ２ＦＩＰＶおよびＦＥＣＶ
スパイク蛋白質１〜１４５４アミノ酸挿入物は、確立さ
れたｐＯＴＳＫＦ３３プラスミドクローンから、プラス
ミドＤＮＡのＳmaＩ／ＳtuＩ消化により単離され（前記
親出願中に記載）、切断された遺伝子をｐＳＣ１１／Ｓ
maＩ消化された、脱ホスホリル化ベクター中に通常の技
術を用いてクローン化する。挿入物を担うクローンをmi
ni-prep ＤＮＡのＢamＨＩ消化により同定する。完全長
のクローンをＸbaＩ（ＦＥＣＶ）およびＮcoＩ（ＦＩＰ
Ｖ）での消化によりベクターに関して配向させる。

【００７９】以下の実施例における全てのキメラ蛋白質
の記載に関して、各フラグメントの融合は重複アミノ酸
が一度だけ現われるように行う。例えば、以下の実施例
３の配列番号:４５において、ＦＩＰＶおよびＦＥＣＶ
の３１１の位置の重複アミノ酸は、キメラ蛋白質中に一
度だけ現われ、ＦＩＰＶおよびＦＥＣＶの８７２位のア
ミノ酸も同様であり、その結果、１４５４個のアミノ酸
の長さのキメラ蛋白質が得られる。

【００８０】実施例３−ｐＳＣ１１中のＡＡ１−３１１
／ＡＡ３１１−１４５４ＦＩＰＶ／ＦＥＣＶをコード
するキメラＳ遺伝子のクローニング完全長のキメラＳ遺伝子を（ａ）ＷＴＤＦ２ＦＩＰＶ
の３１１〜１４５４個のアミノ酸と融合したＦＥＣＶの
１〜３１１個のアミノ酸（キメラ蛋白質は配列番号:４
３により同定される）；および（ｂ）ＦＥＣＶの３１１
〜１４５４個のアミノ酸と融合したＷＴＤＦ２ＦＩＰ
Ｖの１〜３１１個のアミノ酸（キメラ蛋白質は配列番
号:４４により同定される）をコードするように操作す
る。アミノ酸３１１はキメラ蛋白質中１度だけ現われ、
したがって、Ｓ遺伝子は全長で１４５４個のアミノ酸で
ある。

【００８１】ＦＥＣＶおよびＤＦ２ＦＩＰＶＳmaＩ／
ＭscＩ１〜３１１挿入物およびＳmaＩ／ＭscＩ１〜３１
１アミノ酸プラスミドＤＮＡフラグメントを完全長のＤ
Ｆ２ＦＩＰＶまたはＦＥＣＶスパイク遺伝子を含有する
確立されたｐＳＣ１１プラスミドから単離する。消化物
を調製したアガロースゲルにかけ、Ｔris−Ｂorate−Ｅ
ＤＴＡ緩衝液中で操作する。ＤＮＡフラグメントを単離
し、ＧeneＣlean（Bio101 Inc.,La Jolla,CA）を用いて
製造業者の指示にしたがって溶出する。対応するプラス
ミドおよびＡＡ１〜３１１挿入フラグメントを一夜１５
℃にて結紮する。ＨＢ１０１宿主細胞［ＡＴＣＣ］を結
紮ミックスで形質転換し、完全長クローンをmini prep
ＤＮＡのＢamＨＩ消化により同定する。キメラクローン
中のＦＩＰＶおよびＦＥＣＶ特異性スパイク遺伝子領域
を診断制限酵素消化により同定する：（１）１〜３１１
アミノ酸ＦＩＰＶ、ＮcoＩ；（２）３１１〜１４５４ア
ミノ酸ＦＩＰＶ、ＸbaＩ；（３）１〜３１１アミノ酸Ｆ
ＥＣＶ、ＸbaＩ；および（４）３１１〜１４５４アミノ
酸ＦＥＣＶ、ＸmnＩ。制限酵素は、ニューイングランド
・バイオラブズ（New England Biolabs（Beverly, M
A））またはベゼスダ・リサーチ・ラブズ（Bethesda Re
sarch Labs（Gaithersburg, MD））より購入し、製造業
者の説明書にしたがって用いる。

【００８２】実施例４−ｐＳＣ１１中のＡＡ１−３１１
／ＡＡ３１１−８７２／ＡＡ８７２−１４５４ＦＩＰ
Ｖ／ＦＥＣＶ／ＦＩＰＶおよびＦＥＣＶ／ＦＩＰＶ／Ｆ
ＥＣＶをコードするキメラＳ遺伝子のクローニングＡＡ８７２−１４５４ＦＩＰＶと融合したＡＡ３１１
−８７２ＦＥＣＶと融合したＡＡ１−３１１ＤＦ２
ＦＩＰＶを有するキメラ蛋白質を配列番号:４５により
同定する。ＡＡ８７２−１４５４ＦＥＣＶと融合し
た、ＡＡ３１１−８７２ＤＦ２ＦＩＰＶと融合したＡ
Ａ１−３１１ＦＥＣＶを有するキメラ蛋白質を本明細
書において配列番号:４６により同定する。前記実施例
３と同様に、キメラ蛋白質は全長１４５４アミノ酸であ
る。ＦＩＰＶおよびＦＥＣＶＭscＩ／ＢstＥＩＩＡＡ
３１１−８７２アミノ酸挿入フラグメントおよびＭscＩ
／ＢstＥＩＩＡＡ１−３１１／８７２−１４５４プラ
スミドフラグメントをコードするヌクレオチドフラグメ
ントをｐＳＣ１１中完全長のＦＩＰＶまたはＦＥＣＶス
パイク遺伝子を含有する確立されたクローンから単離す
る。

【００８３】適当な単離されたフラグメントを次に１５
℃で一夜結紮する。完全長のクローンをmini prep ＤＮ
ＡのＢamＨＩ消化により同定する。これらのクローンを
次にベクター中で７.５Ｋプロモーターに関して配向さ
せ、ＰstＩ（ＦＩＰＶ中のヌクレオチド位置１０５６、
アミノ酸位置３５２に存在するが、ＦＥＣＶ中では存在
しない）消化により交換した３１１−８７２アミノ酸の
存在に関して確認する。キメラクローン中のＦＩＰＶお
よびＦＥＣＶ挿入領域の特異性を診断制限酵素消化によ
り同定する：（１）１〜３１１アミノ酸ＦＩＰＶ、Ｎco
Ｉ；（２）８７２〜１４５４アミノ酸ＦＩＰＶ、Ｘba
Ｉ；（３）１〜３１１アミノ酸ＦＥＣＶ、ＸbaＩ；およ
び（４）８７２〜１４５４アミノ酸ＦＥＣＶ、ＸmnＩ。

【００８４】実施例５−ｐＳＣ１１中のＡＡ１−８７２
／８７２−１４５４ＦＩＰＶ／ＦＥＣＶをコードする
キメラＳ遺伝子のクローニングＤＦ２ＦＩＰＶおよびＦＥＣＶＳmaＩ／ＢstＥII１−
８７２アミノ酸挿入物およびＳmaＩ／ＢstＥII８７２−
１４５４アミノ酸プラスミドフラグメントをそれぞれ完
全長のＦＩＰＶおよびＦＥＣＶスパイク遺伝子を含有す
る確立されたｐＳＣ１１遺伝子から単離する。適当な単
離フラグメントを次に１５℃で一夜結紮する。完全長の
クローンをmini prep ＤＮＡのＢamＨＩ消化により同
定する。これらのクローンを次に配向させ、特異的挿入
領域をＰstＩ（ＤＦ２ＦＩＰＶＡＡ１−８７２）、Ａc
cＩ（ＦＥＣＶＡＡ１−８７２）、ＸbaＩ（ＤＦ２Ｆ
ＩＰＶＡＡ８７２−１４５４）、およびＸmnＩ（ＦＥ
ＣＶＡＡ８７２−１４５４）制限酵素消化物により同
定する。８７２−１４５４アミノ酸ＤＦ２ＦＩＰＶと
融合した１−８７２ＦＥＣＶを有するキメラ蛋白質を配
列番号:４７により同定する。８７２−１４５４ＤＦ２
ＦＩＰＶと融合した１−８７２アミノ酸ＦＥＣＶを有す
るキメラ蛋白質を配列番号:４８により同定する。これ
らのキメラ蛋白質は長さが１４５４個のアミノ酸であ
る。

【００８５】実施例６−ｐＳＣ１１中のＴ細胞に富む領
域のクローニングおよび組み換え体発現１．ＦＩＰＶＡＡ８９４−１０４０、ＡＡ８９４−１
２０３およびＡＡ１０２９−１４５４のクローニング以下の実施例は、アミノ酸領域８９４−１０４０（ＤＦ
２、ＴＳ、ＦＥＣＶ）および８９４−１２０３が、細胞
免疫応答を刺激できるＴ細胞部位に富むことを示す。Ｆ
ＩＰＶＳmaＩ／ＳtuＩ挿入物をＤＦ２ＦＩＰＶスパイ
ク蛋白質の８９４−１０４０アミノ酸領域を含有する確
立されたプラスミド［ｐＯＴＳＫＦ３３］から単離し
た。単離されたフラグメントをＧeneＣlean（Bio 101 I
nc., LaJolla,CA）を用いて製造業者の指示に従って精
製する。精製された挿入物をｐＳＣ１１ＳmaＩ消化し、
脱ホスホリルしたベクターと１５℃で一夜結紮する。挿
入物を有するクローンをmini prep ＤＮＡのＢamＨＩ消
化により同定する。完全長のクローンをベクター中の
７.５Ｋプロモーターに関してＤraIII、ＸhoＩ／ＤraII
I、およびＢamＨＩ／ＤraIII消化物により配向させる。
ＤＦ２ＳＦＩＰＶ８９４−１２０３アミノ酸フラグ
メントをコードするＰＣＲＤＮＡをＰrime ＥraseＱui
ck Ｃolumns（Stratagene Cloning Systems, LaJolla,
CA）を用いて精製する。精製したＰＣＲＤＮＡを次に
ＳmaＩ／ＳtuＩ消化し、アガロースゲルから切断し、Ｇ
eneＣleanで精製する。精製された挿入物をｐＳＣ１１
／ＳmaＩ消化し、脱ホスホリルしたベクターと１５℃で
一夜結紮する。完全長のクローンをmini prep ＤＮＡの
ＢamＨＩ消化により同定し、ベクターに関して、ＨindI
IIおよびＸhoＩ／ＨindIII消化物により配向させる。

【００８６】ｇａｌＫ融合蛋白質として発現され、マウ
スを免役するのに用いられるＴＳＦＩＰＶ１０２９−
１４５４アミノ酸領域は、これらの動物からの脾細胞を
不活化ＴＳＦＩＰＶウイルスで刺激した場合、強いＣ
ＭＩ応答を誘発する。ＳmaＩ／ＳtuＩ挿入物を、ＴＳ
ＦＩＰＶＳ遺伝子の１０２９〜１４５４アミノ酸領域
を含有する確立されたプラスミド（ｐＯＴＳＫＦ３３）
から単離する。フラグメントをＧeneＣleanを用いて精
製し、ｐＳＣ１１ＳmaＩ消化し、脱ホスホリルしたベ
クターと前記のように結紮する。完全長のクローンをそ
れぞれmini prepＤＮＡのＢamＨＩおよびＨindIII消化
により同定し、配向させる。

【００８７】２．予想されるＴ細胞部位のみの発現本出願の親出願において記載されているように、ＴＳ
ＦＩＰＶの８９４〜１０４０アミノ酸を含有するイー・
コリ融合蛋白質に関する前記実験によりマウスにおいて
細胞免疫応答が誘発され、ＦＩＰＶ攻撃から５０％のネ
コが防御された。他の領域、ＴＳＦＩＰＶＡＡ１０２
９〜１４５４も、不活化ワクチンウイルス（ＴＳ）で刺
激されたマウスにおいて強いＣＭＩ応答を示す。したが
って、以下の組み換えウイルスは、細胞免疫応答が、ワ
クシニアウイルス組み換え体中に発現されたＤＦ２Ｆ
ＩＰＶＳ遺伝子上の１以上の予想される主要Ｔ細胞部
位でネコを免疫化することにより選択的に刺激すること
ができるかどうか調べるためのものである。予想される
ＦＩＰＶＴ細胞部位をコードするＷＴＤＦ２Ｓ遺
伝子の選択された領域を含有するように組み換えワクシ
ニアウイルスを操作する：（ａ）８９４〜１０４０アミ
ノ酸（９２２〜１０４０アミノ酸にＴ細胞部位を含有す
ると考えられる）；（ｂ）８９４〜１２０３アミノ酸
（前記クローンを拡大して、１１３３〜１１４７残基に
強いＴ細胞部位を添加する）；および（ｃ）ＴＳ１０２
９〜１４５４アミノ酸。

【００８８】実施例７−組み換えワクシニアウイルスの
産生標準的ワクシニアウイルストランスフェクション法を用
いて、完全長ＤＦ２ＦＩＰＶＳ、ＦＥＣＶＳ、ＤＦ２
およびＦＩＰＶＳの選択された領域およびキメラＦＩ
ＰＶ／ＦＥＣＶスパイク遺伝子を発現する組み換えウイ
ルスを単離する［ディー・エム・グロバー（D.M.Glove
r）、ディー・エヌ・エイ・クローニング、ア・プラク
ティカル・アプローチ（DNA Cloning, A Practical App
roach）、第２巻，ＩＲＬＰress（１９８５）］。簡単
には、部分的（実施例６）、完全長（実施例２）または
キメラＳ（実施例３〜５）／ｐＳＣ１１クローンから調
製したプラスミドＤＮＡを用いて、ワクシニアウイルス
のＷＲ株に感染したＣＶ−１［ＡＴＣＣＣＣＬ７０］
単分子層をトランスフェクションする。トランスフェク
ションされた単分子層を感染後（p.i.）２日目に収穫
し、６０ｍｍディッシュ中ＨuＴＫ−細胞［ＡＴＣＣＣ
ＲＬ８３０３］単分子層に関してプラーク検定する。
感染後３日目に、皿を３００μｇ／ｍｌのＢｌｕｏ−ｇ
ａｌ［Ｓigma］を含有するアガロース重層で染色する。
４〜６時間後、ｂｌｕｅ βＧａｌ＋プラークを同定
し、滅菌パスツールピペットで０.５ｍｌＤＭＥＭ＋５
％ウシ胎仔血清中に移す。初回プラークをＨuＴＫ−細
胞に関して２回以上プラーク精製し、Ｔ２５フラスコ中
ＣＶ−１およびＨuＴＫ-単分子層を感染させるのに用い
る。感染単分子層を感染後２日目に収穫し、粗ウイルス
ストックとして用いるために―２０℃で凍結する。

【００８９】実施例８−組み換えワクシニアウイルスの
特質化３回プラーク精製したウイルスストック中のＤＮＡの存
在をＤＮＡドットブロットにより標準的方法を用いて特
定する［ディー・エム・グロバー（D.M.Glover）、ディ
ー・エヌ・エイ・クローニング、ア・プラクティカル・
アプローチ（DNACloning, A Practical Approach）、第
２巻、ＩＲＬＰress（１９８５）］。組み換えＳ遺伝
子の発現をウェスタンブロットにより評価する。組み換
えウイルスに感染したＨuＴＫ−またはＣＶ−１単分子
層を感染後２日目に培地中にかきおとすことにより収穫
する。ペレット化した細胞をＰＢＳで洗浄し、０.６
ｍｌのＲＩＰＡ緩衝液（０.１５ｍＭＮaＣl、０.１％
ＳＤＳ、１.０％デオキシコール酸Ｎa、１.０％Ｔriton
Ｘ−１００、５ｍＭＥＤＴＡ、２０ｍＭＴris、pＨ
７.４）中に再懸濁する。ＲＩＰＡリゼートを３回凍結
／解凍し、短期間超音波処理する。非還元サンプル緩衝
液（２％ＳＤＳ、８０ｍＭＴris、pＨ６.８、１０％
グリセロール、０.０２％ブロモフェノールブルー）
を添加し、サンプルをＬaemmliにより記載されているよ
うに１０％ＳＤＳ-ポリアクリルアミドゲル上で電気泳
動する前に１０分間煮沸する。蛋白質をＴris／グリシ
ン／メタノール緩衝液中２０〜２５ｍＡで１８時間Ｉm
mobilon−Ｐ（Millipore）に移す。フィルターを２％脱
脂粉乳、１％ゼラチンおよびＴＢＳ（２０ｍＭＴris、
pＨ７.５、５００ｍＭＮaＣl）で１〜２時間室温（Ｒ
Ｔ）でブロックし、ＴＴＢＳ（ＴＢＳ＋０.０５％Ｔw
een−２０）ですすぎ、抗ネコ血清と共にＴＴＢＳおよ
び１％ゼラチン中１：５０の希釈度で１〜２時間室温で
培養する。

【００９０】抗ＦＩＰＶ血清をＳmithKline Ｂeecham
Ａnimal Ｈealth, Ｌincoln, Ｎebraskaで２回温度感受
性ＤＦ２ＦＩＰＶを含有するＰrimcell（SmithKline
Ｂeecham）ワクチンを３週間間隔で鼻腔内接種し、３回
目のワクチン接種の２週間後に１ｍＬのＤＦ２ＦＩＰ
Ｖを経口投与したネコにおいて産生する。動物を通常の
手段で採血する。フィルターをＴＴＢＳ中３回、各１０
分ずつ洗浄し、１：１０００の希釈度で１時間ヤギ抗ネ
コアルカリホスファターゼ標識ＩｇＧともに培養する
［Ｋirkegaard−Ｐerry Ｌaboratories, Ｉnc.］。フィ
ルターを前記のようにして洗浄し、製造業者の指示［Ｋ
irkegaard−Ｐerry Ｌaboratories, Ｉnc.］に従ってＢ
ＣＩＰ／ＮＢＴ基質中で５〜１５分間培養する。フィル
ターを次に水中ですすぎ、風乾する。

【００９１】実施例９−キメラＦＥＣＶ／ＦＩＰＶＳ
遺伝子を発現するワクシニア組み換え体で免疫化したネ
コこれらの分子の免疫原性を評価するために、ＦＩＰＶ
Ｓ（ｖ／ＦＩＰＶＳ）、ＦＥＣＶＳ（ｖ／ＦＥＣＶ
Ｓ）、またはＦＩＰＶ／ＦＥＣＶキメラＳ遺伝子（ｖ／
ＦＩＰＶ＋ＦＥＣＶＳ）を用いて仔ネコを免疫する。
１４週令の特異的病原体をもたない仔ネコを、１群１０
匹（５匹はＬiberty Ｌabsから、５匹はＳprague Ｄawl
eyから入手）を５×１０^７ＰＦＵの組み換えワクシニア
ウイルスで皮下投与により免疫化する。１０匹の仔ネコ
の１群は、負の対照として野生型ＷＲワクシニアウイル
ス（ｖ／ＷＲ）を受ける。仔ネコを毎日臨床的に検査
し、直腸温度を調べる。同量のウイルスでの２回目の免
疫化を３週間後に行う。第２免疫化の２週間後、仔ネコ
に、１.２５×１０^４ＰＦＵ（低）または１×１０^６Ｐ
ＦＵ（高）のいずれかのＷＴＤＦ２ＦＩＰＶを経口
投与し、生存率をモニターする。ウイルス中和価を抗原
投与の日および抗原投与の１および２週間後に測定す
る。血清サンプルを第１および第２回ワクチン接種の
日、抗原投与の日、および抗原投与の３、７、１４、２
１、および２８日後に採取する。

【００９２】結果を以下の第Ｖ表に示す。

【表８】

【００９３】実施例１０−キメラＦＥＣＶ／ＦＩＰＶ遺
伝子ネココロナウイルスＳ上の主な中和エピトープの予想さ
れる位置は、およそアミノ酸５２５〜６５０（ＤＦ２、
ＤＦ２−ＨＰ、ＴＳ、ＴＳ−ＢＰ、ＦＥＣＶ）である。
ＦＩＰＶに対する免疫における中和エピトープの役割を
評価するために、アミノ酸３１１〜８７２ＦＩＰＶＤ
Ｆ２がＦＥＣＶの類似の領域と置換するかまたは逆にＦ
ＥＣＶのアミノ酸３１１〜８７２がＦＩＰＶＤＦ２の
アミノ酸３１１〜８７２と交換した、完全長の「キメ
ラ」Ｓ蛋白質を構築する。

【００９４】（ａ）ＦＥＣＶの８７２〜１４５４アミノ
酸と融合した、ＷＴＤＦ２ＦＩＰＶの３１１〜８７
２アミノ酸と融合したＦＥＣＶの１〜３１１アミノ酸、
このキメラ蛋白質は配列番号:４６により同定される；
および（ｂ）ＷＴＤＦ２ＦＩＰＶの８７２〜１４５４
アミノ酸と融合した、ＦＥＣＶの３１１〜８７２アミノ
酸と融合したＷＴＤＦ２ＦＩＰＶの１〜３１１アミ
ノ酸、このキメラ蛋白質は配列番号:４５により同定さ
れるを含有する完全長Ｓ蛋白質を構築し、処理する。ア
ミノ酸６５０および８７２間の交互クローニング部位を
ＢstＥＩＩ（即ち、ＰvuＩＩ、ＨgaＩ）の代わりに用い
て、ＶＮエピトープを含むＳ遺伝子の中間部を切断する
ことができる。

【００９５】実施例１１−キメラＣＣＶ／ＦＩＰＶ遺伝
子ＣＣＶＳ蛋白質のＡＡ１〜３５２およびＤＦ２ＦＩＰ
Ｖスパイク蛋白質の３５２〜１４５４をそれぞれをコー
ドする完全長キメラＳ遺伝子を以下のようにして構築す
る。簡単にｈａ、１０μｌのＣＣＶＳ蛋白質のアミノ
酸１〜３５２をコードするＰＣＲＤＮＡをＸmaＩ／Ｐs
tＩで消化し、ＤＦ２ＦＩＰＶスパイク遺伝子プラスミ
ドから単離したＡＡ３５２〜１４５４をコードする精製
挿入フラグメントＰstＩ／ＳtuＩと１５℃で一夜結紮す
る。ＤＦ２ＦＩＰＶＳ遺伝子クローンは、これより３
５２〜１４５４個のアミノ酸ＰstＩおよびＳtuＩ挿入物
が単離されるが、ＤＦ２ＦＩＰＶＳＡＡ１〜１４５
４をコードするＰＣＲＤＮＡを、ＸmaＩおよびＳtuＩ
で消化することによりこれをクローンする。結紮生成物
を次に４時間室温でｐＯＴＳＫＦ３３ベクター［Ｓmith
Kline Ｂeecham Ｐharmaceuticals, Ｓwedeland, PA］
と結紮し、ＸmaＩ／ＳtuＩで消化し、脱ホスホリル化す
る。イー・コリＡＲ１２０株における形質転換体［Ｓmi
thKline Ｂeecham］をmini prep ＤＮＡのＢamＨＩおよ
びＳphＩ消化物によりスクリーンして挿入物を担うクロ
ーンを同定する。ＣＣＶおよびＤＦ２ＦＩＰＶ結紮の
結紮生成物を前記と同様の条件下でｐＯＴＳＫＦ３３ベ
クター中に結紮する。ＡＲ１２０形質転換体をmini pre
pＤＮＡのＢamＨＩ／ＳphＩおよびＰstＩ消化物により
スクリーンする。ＣＣＶＳ遺伝子の＃１２８アミノ酸で
のユニークなＳtuＩ部位の存在をＳｔｕＩ消化により確
かめる。クローン＃２３２４はＣＣＶのＡＡ１〜３５２
およびＤＦ２ＦＩＰＶのＡＡ３５２〜１４５４をコー
ドする完全長キメラスパイク遺伝子を含有すると確認さ
れる。

【００９６】実施例１２−in vitro Ｔ細胞増殖検定免疫化抗原を同時係属中の共有出願であるアメリカ合衆
国特許出願第０７／６９８９２７号の実施例７に記載の
ように、ｐＯＴＳＫＦ３３ｇａｌＫ／ＴＳＦＩＰＶ
Ｓ融合蛋白質のペレット３−バクテリアリゼートを投与
する。対応する出願は１９９２年５月２９日に公開され
（公開番号第ＷＯ９２／０８４８７号）、本明細書にお
いて引例とする。ペレット３フラクションを基本的に以
下に記載したようにして得る。不活化抽出物を２７００
０×ｇで３０分間（ＪＡ２０）遠心分離する。上清を捨
て、ペレットを１０分間２００ｍｌの緩衝液Ａ＋０.２
％デオキシコール酸ナトリウムおよび１％Ｔriton Ｘ−
１００中で１０分間撹拌することにより再懸濁する。緩
衝液Ａは５０ｍＭＴris−ＨＣl、pＨ８.５、５ｍＭＥ
ＤＴＡ、１ｍＭＤＴＴ、および５％グリセロールを含
有する。抽出物を２７０００×ｇで３０分間（ＪＡ２
０）遠心分離し、再び得られた上清を捨てる。ペレット
を、１０分間２００ｍｌのＴriton Ｘ−１００（１％）
および０.５ＭＫＣlを含有する緩衝液Ａ中で１０分間
撹拌することにより再懸濁する。遠心分離（２７０００
×ｇ、３０分間）の後、ペレットを撹拌し、５〜１０ｍ
ｌのＰＢＳ中で短時間均質化（１.１５ｇ二塩基性燐酸
ナトリウム、０.２ｇ一塩基性燐酸ナトリウムおよび
８.５ｇＮaＣl／Ｌ pＨ７.４）することにより再懸濁
する。これによりペレット−３抗原が完成する。各ペレ
ット−３リゼート中の特異性ｇａｌＫ／ＴＳＦＩＰＶ
融合蛋白質の量をｇａｌＫ蛋白質標準に対するウェスタ
ンブロットにより定量する。

【００９７】Ｂａｌｂ／Ｃマウス（１群１０匹、１２週
令）を２５μｇのＱuil Ａおよび５％アルヒドロゲル
［Ｓuperfos Ｂiosectorals, Ｄenmark］を含有するア
ジュバントエマルジョン中に配合した１５〜４０μｇの
ペレット３抗原で免疫する。これらの抗原はアミノ酸１
〜１０５、９４〜３６２、３５２〜７４８、７３７〜１
０４０、８９４〜１０４０および１０２９〜１４５４か
らのＴＳＦＩＰＶＳ遺伝子を表わす。２回の免疫を、
１および２１日に０.１ｍＬの量腹腔内投与（i.p.）し
て行う。（ＡＡ３５２〜７４８ペレット−３抗原を接種
したマウスに各服用量あたり１０μｇの融合蛋白質を投
与する。）第２免疫化の１０日後（３１日）、脾臓を滅菌的に前記
抗原で免疫化したマウスから摘出する。各群につき５匹
のマウスからの脾臓をプールする。脾細胞を９６ウェル
ポリスチレンプレートの各ウェル中に３セット、合計２
００μＬＲＰＭＩ１６４０［Ｓigma］＋１０％ウシ胎
仔血清、２０ｍｍＨＥＰＥＳ、Ｐen Ｓtrep（１００単
位／ｍＬペニシリン；１００μｇ／ｍＬストレプトマイ
シン）、０.１％ＩＴＳ増殖培地（インシュリン５μ
ｇ／ｍＬ、トランスフェリン５μｇ／ｍＬ、セレニアス
酸５μｇ／ｍＬ）、および２ｇ炭酸水素ナトリウム／
Ｌ、およびマイトジェンまたは特定の抗原（ビエチルイ
ミン不活化ＴＳＦＩＰＶまたはペレット−３抗原）中に
接種する（５×１０^６細胞／ｍＬ）。マイトジェンは、
コンカナバリンＡ（ＣonＡ）、リポポリサッカライド
（ＬＰＳ）を含み、ポークウィードマイトジェンを対照
として用いる。

【００９８】培養物を３７℃で５％ＣＯ２雰囲気中で培
養する。７２時間（マイトジェン）または９６時間（抗
原）後、培養物を三重水素で標識したチミジン（０.５
μＣi／ウェル）［Ｎew Ｅngland Ｎuclear（ＮＥ
Ｎ）、２ｃｉ／ｍｍｏｌ］で標識化する。培養物をさら
に１８および２４時間培養する。培養物をガラス繊維紙
上に収穫し、βカウンターで計測する。結果を各培養物
に関して１分あたりの３回のカウントの平均値（ｃｐ
ｍ）として表わし、定量値を以下に示す。（ｐＯＴＳＫ
Ｆ３３負対照ペレット−３リゼートから計算される基底
数を引く。）以下の第ＶＩ表は、in vitro増殖検定におけるマウス脾
臓細胞の、ＢＥＩ処理またはペレット−３抗原により不
活化されたＴＳＦＩＰＶに対する反応性を示す。第Ｖ
Ｉ表の第１列の免疫化抗原は、前記の配列番号:８のＳ
蛋白質フラグメントを含有するｇａｌＫ融合蛋白質であ
る。第３、４および５列の刺激抗原は、ペレット−３抗
原において同定されるＳ蛋白質領域を示す。１個のプラ
ス（＋）は１０〜１５０００ｃｐｍを表わし、２個のプ
ラス（＋＋）は１５〜２００００ｃｐｍを表わし、＋＋
＋は３００００ｃｐｍ、＋＋＋＋は３５〜５００００ｃ
ｐｍ、―は≦１０Ｋｃｐｍを表わす。

【００９９】

【表９】

【０１００】ＦＩＰＶＴＳＡＡ２１３〜３６２、ＡＡ
８９４〜１０４０およびＡＡ１０２９〜１４５４融合蛋
白抗原を投与したマウスから得た脾臓細胞は、Ｔ細胞増
殖検定においてＴＳＦＩＰＶ抗原によく応答した。こ
れらの抗原の後者の２つは、強いＴ細胞エピトープを含
有すると考えられるＴＳＦＩＰＶスパイク遺伝子の領
域を表わす。Ｔ細胞エピトープを予想するのに用いられ
るコンピュータープログラムは典型的には８０％の精度
である。ＡＡ２１３〜３６２融合蛋白質でのワクチン接
種は明らかに増殖性Ｔ細胞応答を刺激し、したがってＴ
細胞部位も含有する。ワクチン接種したマウスのＥＬＩ
ＳＡ、ＶＮおよびウェスタンブロットにより測定される
血清学的応答も評価する。本発明の多くの修飾および変
形も本明細書に含まれ、これは当業者には明らかであ
る。このような本発明の組成物および方法の修飾および
変法も請求の範囲に含まれるものである。

【０１０１】

【配列表】（１）一般的情報： (i) 出願人：ミラー，ティモシー・ジェイ（Miller, Timothy J.）クレプファー，シャロン（Klepfer, Sharon）リード，アルバート・ポール（Reed, Albert Paul）ジャーンズ，エレイン・ブイ（Jones, Elaine V.） (ii) 発明の名称：コロナウイルスに対するワクチン接種用組成物および方法 (iii) 配列の数：４８ (iv) 連絡先： (A) 名称：スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション−コーポレート・パテンツ（SmithKline Beecham Corporation - Corporate Patents） (B) 通り名：スウェードランド・ロード（Swedeland Road）７０９番 (C) 都市名：キング・オブ・プルシア（King of Prussia） (D) 州名：ペンシルベニア州 (E) 国名：アメリカ合衆国 (F) 郵便番号：１９４０６−２７９９ (v) コンピューター・リーダブル・フォーム（COMPUTER READABLE FORM）： (A) 媒体形態：フロッピー・ディスク (B) コンピューター：互換性のＩＢＭＰＣ (C) 操作システム：ＰＣ−ＤＯＳ／ＭＳ−ＤＯＳ (D) ソフトウェア：パテントイン・リリース（PatentIn Release）#1 .0, バージョン#1.25 (vi) 現出願データ： (A) 出願番号：ＵＳ (B) 出願日： (C) 分類： (vii) 先の出願データ： (A) 出願番号：ＵＳ０７／８８２，１７１ (B) 出願日：１９９２年５月８日 (vii) 先の出願データ： (A) 出願番号：ＵＳ０７／６９８，９２７ (B) 出願日：１９９１年５月１３日 (vii) 先の出願データ： (A) 出願番号：ＵＳ０７／６１３，０６６ (B) 出願日：１９９０年１１月１４日 (viii) 代理人情報： (A) 氏名：シュレック，パトリカ・エイ（Schreck, Patrica A.） (B) 登録番号：３３,７７７ (C) 処理番号：ＳＢＣＨ８５００９−１ (ix) 電気電信情報： (A) 電話番号：（２１５）２７０−５０１５ (B) ファックス番号：（２１５）２７０−５０９０（２）配列番号：１についての情報 (i) 配列の特徴： (A) 配列の長さ：４３６５塩基対 (B) 配列の型：核酸 (C) 鎖の数：２本鎖 (D) トポロジー：不明 (ii) 分子の型：ＤＮＡ（ゲノム） (ix) 特徴： (A) 名称／キー：ＣＤＳ (B) 存在位置：１．．４３６２ (xi) 配列の記載：配列番号:１： ATG ATT GTG CTC GTA ACT TGC CTC TTG TTG TTA TGT TCA TAC CAC ACA 48 Met Ile Val Leu Val Thr Cys Leu Leu Leu Leu Cys Ser Tyr His Thr 1 5 10 15 GTT TTG AGT ACA ACA AAT AAT GAA TGC ATA CAA GTT AAC GTA ACA CAA 96 Val Leu Ser Thr Thr Asn Asn Glu Cys Ile Gln Val Asn Val Thr Gln 20 25 30 TTG GCT GGC AAT GAA AAC CTT ATC AGA GAT TTT CTG TTT AGT AAC TTT 144 Leu Ala Gly Asn Glu Asn Leu Ile Arg Asp Phe Leu Phe Ser Asn Phe 35 40 45 AAA GAA GAA GGA AGT GTA GTT GTT GGT GGT TAT TAC CCT ACA GAG GTG 19 2 Lys Glu Glu Gly Ser Val Val Val Gly Gly Tyr Tyr Pro Thr Glu Val 50 55 60 TGG TAC AAC TGC TCT AGA ACA GCA CAA ACT ACT GCC TTT CAG TAT TTT 240 Trp Tyr Asn Cys Ser Arg Thr Ala Gln Thr Thr Ala Phe Gln Tyr Phe 65 70 75 80 AAT AAT ATA CAT GCC TTT TAT TTT GTT ATG GAA GCC ATG GAA AAT AGC 288 Asn Asn Ile His Ala Phe Tyr Phe Val Met Glu Ala Met Glu Asn Ser 85 90 95 ACT GGT AAT GCA CGT GGT AAA CCA TTA TTA TTT CAT GTG CAT GGT GAG 336 Thr Gly Asn Ala Arg Gly Lys Pro Leu Leu Phe His Val His Gly Glu 100 105 110 CCT GTT AGT GTT ATT ATA TAT ATA TCG GCT TAT AGG GAT GAT GTG CAA 384 Pro Val Ser Val Ile Ile Tyr Ile Ser Ala Tyr Arg Asp Asp Val Gln 115 120 125 CAA AGG CCC CTT TTA AAA CAT GGG TTA GTG TGC ATA ACT AAA AAT CGC 432 Gln Arg Pro Leu Leu Lys His Gly Leu Val Cys Ile Thr Lys Asn Arg 130 135 140 CAT ATT AAC TAT GAA CAA TTC ACC TCC AAC CAG TGG AAT TCC ACA TGT 480 His Ile Asn Tyr Glu Gln Phe Thr Ser Asn Gln Trp Asn Ser Thr Cys 145 150 155 160 ACG GGT GCT GAC AGA AAA ATT CCT TTC TCT GTC ATA CCC ACG GAC AAT 528 Thr Gly Ala Asp Arg Lys Ile Pro Phe Ser Val Ile Pro Thr Asp Asn 165 170 175 GGA ACA AAA ATC TAT GGT CTT GAG TGG AAT GAT GAC TTT GTT ACA GCT 576 Gly Thr Lys Ile Tyr Gly Leu Glu Trp Asn Asp Asp Phe Val Thr Ala 180 185 190 TAT ATT AGT GGT CGT TCT TAT CAC TTG AAC ATC AAT ACT AAT TGG TTT 624 Tyr Ile Ser Gly Arg Ser Tyr His Leu Asn Ile Asn Thr Asn Trp Phe 195 200 205 AAC AAT GTC ACA CTT TTG TAT TCA CGC TCA AGC ACT GCT ACC TGG GAA 672 Asn Asn Val Thr Leu Leu Tyr Ser Arg Ser Ser Thr Ala Thr Trp Glu 210 215 220 TAC AGT GCT GCA TAT GCT TAC CAA GGT GTT TCT AAC TTC ACT TAT TAC 72 0 Tyr Ser Ala Ala Tyr Ala Tyr Gln Gly Val Ser Asn Phe Thr Tyr Tyr 225 230 235 240 AAG TTA AAT AAC ACC AAT GGT CTA AAA ACC TAT GAA TTA TGT GAA GAT 768 Lys Leu Asn Asn Thr Asn Gly Leu Lys Thr Tyr Glu Leu Cys Glu Asp 245 250 255 TAT GAA CAT TGC ACT GGC TAT GCT ACC AAT GTA TTT GCT CCG ACA TCA 816 Tyr Glu His Cys Thr Gly Tyr Ala Thr Asn Val Phe Ala Pro Thr Ser 260 265 270 GGT GGT TAC ATA CCT GAT GGA TTT AGT TTT AAC AAT TGG TTC TTG CTT 864 Gly Gly Tyr Ile Pro Asp Gly Phe Ser Phe Asn Asn Trp Phe Leu Leu 275 280 285 ACA AAT AGT TCC ACT TTT GTT AGT GGC AGG TTT GTA ACA AAT CAA CCA 912 Thr Asn Ser Ser Thr Phe Val Ser Gly Arg Phe Val Thr Asn Gln Pro 290 295 300 TTA TTG ATT AAT TGC TTG TGG CCA GTG CCC AGT TTT GGT GTA GCA GCA 960 Leu Leu Ile Asn Cys Leu Trp Pro Val Pro Ser Phe Gly Val Ala Ala 305 310 315 320 CAA GAA TTT TGT TTT GAA GGT GCA CAG TTT AGC CAA TGT AAT GGT GTG 1008 Gln Glu Phe Cys Phe Glu Gly Ala Gln Phe Ser Gln Cys Asn Gly Val 325 330 335 TCT TTA AAT AAC ACA GTG GAT GTT ATT AGA TTC AAC CTT AAT TTC ACT 105 6 Ser Leu Asn Asn Thr Val Asp Val Ile Arg Phe Asn Leu Asn Phe Thr 340 345 350 GCA GAT GTA CAA TCT GGT ATG GGT GCT ACA GTA TTT TCA CTG AAT ACA 1104 Ala Asp Val Gln Ser Gly Met Gly Ala Thr Val Phe Ser Leu Asn Thr 355 360 365 ACA GGT GGT GTC ATT CTT GAA ATT TCA TGT TAT AGT GAC ACA GTG AGT 1152 Thr Gly Gly Val Ile Leu Glu Ile Ser Cys Tyr Ser Asp Thr Val Ser 370 375 380 GAG TCT AGT TCT TAC AGT TAT GGT GAA ATC CCG TTC GGC ATA ACT GAC 1200 Glu Ser Ser Ser Tyr Ser Tyr Gly Glu Ile Pro Phe Gly Ile Thr Asp 385 390 395 400 GGA CCA CGA TAC TGT TAT GTA CTT TAC AAT GGC ACA GCT CTT AAA TAT 1248 Gly Pro Arg Tyr Cys Tyr Val Leu Tyr Asn Gly Thr Ala Leu Lys Tyr 405 410 415 TTA GGA ACA TTA CCA CCC AGT GTA AAG GAA ATT GCT ATT AGT AAG TGG 1296 Leu Gly Thr Leu Pro Pro Ser Val Lys Glu Ile Ala Ile Ser Lys Trp 420 425 430 GGC CAT TTT TAT ATT AAT GGT TAC AAT TTC TTT AGC ACA TTT CCT ATT 1344 Gly His Phe Tyr Ile Asn Gly Tyr Asn Phe Phe Ser Thr Phe Pro Ile 435 440 445 GGT TGT ATA TCT TTT AAT TTA ACC ACT GGT GCT AGT GGA GCT TTT TGG 1392 Gly Cys Ile Ser Phe Asn Leu Thr Thr Gly Ala Ser Gly Ala Phe Trp 450 455 460 ACA ATT GCT TAC ACA TCG TAT ACT GAA GCA TTA GTA CAA GTT GAA AAC 1440 Thr Ile Ala Tyr Thr Ser Tyr Thr Glu Ala Leu Val Gln Val Glu Asn 465 470 475 480 ACA GCT ATT AAA AAT GTG ACG TAT TGT AAC AGT CAC ATT AAT AAC ATT 1488 Thr Ala Ile Lys Asn Val Thr Tyr Cys Asn Ser His Ile Asn Asn Ile 485 490 495 AAA TGT TCT CAA CTT ACT GCT AAT TTG AAT AAT GGA TTT TAT CCT GTT 1536 Lys Cys Ser Gln Leu Thr Ala Asn Leu Asn Asn Gly Phe Tyr Pro Val 500 505 510 GCT TCA AGT GAA GTA GGT TTC GTT AAT AAG AGT GTT GTG TTA TTA CCT 1584 Ala Ser Ser Glu Val Gly Phe Val Asn Lys Ser Val Val Leu Leu Pro 515 520 525 AGC TTT TTC ACA CAC ACC GCT GTC AAT ATA ACC ATT GAT CTT GGT ATG 1632 Ser Phe Phe Thr His Thr Ala Val Asn Ile Thr Ile Asp Leu Gly Met 530 535 540 AAG CTT AGT GGT TAT GGT CAA CCC ATA GCC TCG ACA CTA AGT AAC ATC 1680 Lys Leu Ser Gly Tyr Gly Gln Pro Ile Ala Ser Thr Leu Ser Asn Ile 545 550 555 560 ACA CTA CCA ATG CAG GAT AAC AAT ACT GAT GTG TAC TGT ATT CGT TCT 1728 Thr Leu Pro Met Gln Asp Asn Asn Thr Asp Val Tyr Cys Ile Arg Ser 565 570 575 AAC CAA TTC TCA GTT TAT GTT CCT TCC ACT TGC AAA AGT TCT TTA TGG 1776 Asn Gln Phe Ser Val Tyr Val Pro Ser Thr Cys Lys Ser Ser Leu Trp 580 585 590 GAC AAT ATT TTT AAT CAA GAC TGC ACG GAT GTT TTA GAG GCT ACA GCT 1824 Asp Asn Ile Phe Asn Gln Asp Cys Thr Asp Val Leu Glu Ala Thr Ala 595 600 605 GTT ATA AAA ACT GGT ACT TGT CCT TTC TCA TTT GAT AAA TTG AAC AAT 1872 Val Ile Lys Thr Gly Thr Cys Pro Phe Ser Phe Asp Lys Leu Asn Asn 610 615 620 TAC TTG ACT TTT AAC AAG TTC TGT TTG TCG TTG AGT CCT GTT GGT GCT 1920 Tyr Leu Thr Phe Asn Lys Phe Cys Leu Ser Leu Ser Pro Val Gly Ala 625 630 635 640 AAT TGC AAG TTT GAT GTT GCT GCA CGT ACA AGA ACC AAT GAG CAG GTT 1968 Asn Cys Lys Phe Asp Val Ala Ala Arg Thr Arg Thr Asn Glu Gln Val 645 650 655 GTT AGA AGT CTA TAT GTA ATA TAT GAA GAA GGA GAC AAC ATA GTG GGT 2016 Val Arg Ser Leu Tyr Val Ile Tyr Glu Glu Gly Asp Asn Ile Val Gly 660 665 670 GTA CCG TCT GAT AAT AGC GGT CTG CAC GAT TTG TCT GTG CTA CAC CTA 2064 Val Pro Ser Asp Asn Ser Gly Leu His Asp Leu Ser Val Leu His Leu 675 680 685 GAC TCC TGT ACA GAT TAC AAT ATA TAT GGT AGA ACT GGT GTT GGT ATT 2112 Asp Ser Cys Thr Asp Tyr Asn Ile Tyr Gly Arg Thr Gly Val Gly Ile 690 695 700 ATT AGA CGA ACT AAC AGT ACG CTA CTT AGT GGC TTA TAT TAC ACA TCA 2160 Ile Arg Arg Thr Asn Ser Thr Leu Leu Ser Gly Leu Tyr Tyr Thr Ser 705 710 715 720 CTA TCA GGT GAT TTG TTA GGC TTT AAA AAT GTT AGT GAT GGT GTC ATT 2208 Leu Ser Gly Asp Leu Leu Gly Phe Lys Asn Val Ser Asp Gly Val Ile 725 730 735 TAT TCT GTG ACG CCA TGT GAT GTA AGC GCA CAA GCG GCT GTT ATT GAT 2256 Tyr Ser Val Thr Pro Cys Asp Val Ser Ala Gln Ala Ala Val Ile Asp 740 745 750 GGT GCC ATA GTT GGA GCT ATG ACT TCC ATT AAC AGT GAA CTG TTA GGT 2304 Gly Ala Ile Val Gly Ala Met Thr Ser Ile Asn Ser Glu Leu Leu Gly 755 760 765 CTA ACA CAT TGG ACA ACG ACA CCT AAT TTT TAT TAC TAC TCT ATA TAT 2352 Leu Thr His Trp Thr Thr Thr Pro Asn Phe Tyr Tyr Tyr Ser Ile Tyr 770 775 780 AAT TAC ACA AGT GAG AGG ACT CGT GGC ACT GCA ATT GAC AGT AAC GAT 2400 Asn Tyr Thr Ser Glu Arg Thr Arg Gly Thr Ala Ile Asp Ser Asn Asp 785 790 795 800 GTT GAT TGT GAA CCT GTC ATA ACC TAT TCT AAT ATA GGT GTT TGT AAA 2448 Val Asp Cys Glu Pro Val Ile Thr Tyr Ser Asn Ile Gly Val Cys Lys 805 810 815 AAT GGT GCT TTG GTT TTT ATT AAC GTC ACA CAT TCT GAC GGA GAC GTG 2496 Asn Gly Ala Leu Val Phe Ile Asn Val Thr His Ser Asp Gly Asp Val 820 825 830 CAA CCA ATT AGC ACT GGT AAT GTC ACG ATA CCT ACA AAT TTT ACC ATA 2544 Gln Pro Ile Ser Thr Gly Asn Val Thr Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile 835 840 845 TCT GTG CAA GTT GAA TAC ATG CAG GTT TAC ACT ACA CCA GTA TCA ATA 2592 Ser Val Gln Val Glu Tyr Met Gln Val Tyr Thr Thr Pro Val Ser Ile 850 855 860 GAT TGT GCA AGA TAC GTT TGT AAT GGT AAC CCT AGA TGT AAC AAA TTG 2640 Asp Cys Ala Arg Tyr Val Cys Asn Gly Asn Pro Arg Cys Asn Lys Leu 865 870 875 880 TTA ACA CAA TAT GTG TCT GCA TGT CAA ACT ATT GAA CAA GCA CTT GCA 2688 Leu Thr Gln Tyr Val Ser Ala Cys Gln Thr Ile Glu Gln Ala Leu Ala 885 890 895 ATG GGT GCC AGA CTT GAA AAC ATG GAG GTT GAT TCC ATG TTG TTT GTC 2736 Met Gly Ala Arg Leu Glu Asn Met Glu Val Asp Ser Met Leu Phe Val 900 905 910 TCG GAA AAT GCC CTT AAA TTG GCA TCT GTT GAG GCG TTC AAT AGT ACA 2784 Ser Glu Asn Ala Leu Lys Leu Ala Ser Val Glu Ala Phe Asn Ser Thr 915 920 925 GAA AAT TTA GAT CCT ATT TAC AAA GAA TGG CCT AGC ATA GGT GGT TCT 2832 Glu Asn Leu Asp Pro Ile Tyr Lys Glu Trp Pro Ser Ile Gly Gly Ser 930 935 940 TGG CTA GGA GGT CTA AAA GAT ATA CTA CCG TCC CAT AAT AGC AAA CGT 2880 Trp Leu Gly Gly Leu Lys Asp Ile Leu Pro Ser His Asn Ser Lys Arg 945 950 955 960 AAG TAT GGT TCT GCT ATA GAA GAT TTG CTT TTT GAT AAA GTT GTA ACA 2928 Lys Tyr Gly Ser Ala Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asp Lys Val Val Thr 965 970 975 TCT 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配列の記載：配列番号:７： ATG ATT GTG CTC GTA ACT TGC CTC TTG TTG TTA TGT TCA TAC CAC ACA 48 Met Ile Val Leu Val Thr Cys Leu Leu Leu Leu Cys Ser Tyr His Thr 1 5 10 15 GTT TTG AGT ACA ACA AAT AAT GAA TGC ATA CAA GTT AAC GTT ACA CAA 96 Val Leu Ser Thr Thr Asn Asn Glu Cys Ile Gln Val Asn Val Thr Gln 20 25 30 TTG GCT GGC AAT GAA AAC CTT ATC AGA GAT TTT CTG TTT AGT AAC TTT 144 Leu Ala Gly Asn Glu Asn Leu Ile Arg Asp Phe Leu Phe Ser Asn Phe 35 40 45 AAA GAA GAA GGA AGT GTA GTT GTT GGT GGT TAT TAC CCT ACA GAG GTG 192 Lys Glu Glu Gly Ser Val Val Val Gly Gly Tyr Tyr Pro Thr Glu Val 50 55 60 TGG TAC AAC TGC TCT AGA ACA GCT CGA ACT ACT GCC TTT CAG TAT TTT 240 Trp Tyr Asn Cys Ser Arg Thr Ala Arg Thr Thr Ala Phe Gln Tyr Phe 65 70 75 80 AAT AAT ATA CAT GCC TTT TAT TTT GTT ATG GAA GCC ATG GAA AAT AGC 288 Asn Asn Ile His Ala Phe Tyr Phe Val Met Glu Ala Met Glu Asn Ser 85 90 95 ACT GGT AAT GCA CGT GGT AAA CCA TTA TTA TTT CAT GTG CAT GGT GAG 336 Thr Gly Asn Ala Arg Gly Lys Pro Leu Leu Phe His Val His Gly Glu 100 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配列の特徴： (A) 配列の長さ：３５塩基対 (B) 配列の型：核酸 (C) 鎖の数：１本鎖 (D) トポロジー：不明 (ii) 分子の型：ＤＮＡ（ゲノム） (xi) 配列の記載：配列番号:３５： GTATTAGGCC TCCCAGGTAG CAGTGCTTGA GCGTG 3 5 （２）配列番号:３６についての情報： (i) 配列の特徴： (A) 配列の長さ：３６塩基対 (B) 配列の型：核酸 (C) 鎖の数：１本鎖 (D) トポロジー：不明 (ii) 分子の型：ＤＮＡ（ゲノム） (xi) 配列の記載：配列番号:３６： AAATAAGGCC TCTGTAGCAC CCATACCAGA TTGTAC 3 6 （２）配列番号:３７についての情報： (i) 配列の特徴： (A) 配列の長さ：３９塩基対 (B) 配列の型：核酸 (C) 鎖の数：１本鎖 (D) トポロジー：不明 (ii) 分子の型：ＤＮＡ（ゲノム） (xi) 配列の記載：配列番号:３７： TTAGTAGGCC TGTCGAGGCT ATGGGTTGAC CATAACCAC 3 9 （２）配列番号:３８についての情報： (i) 配列の特徴： (A) 配列の長さ：３９塩基対 (B) 配列の型：核酸 (C) 鎖の数：１本鎖 (D) トポロジー：不明 (ii) 分子の型：ＤＮＡ（ゲノム） (xi) 配列の記載：配列番号:３８： TAACAAGGCC TGCCGCTTGT GCGCTTACAT CACATGGCG 3 9 （２）配列番号:３９についての情報： (i) 配列の特徴： (A) 配列の長さ：３７塩基対 (B) 配列の型：核酸 (C) 鎖の数：１本鎖 (D) トポロジー：不明 (ii) 分子の型：ＤＮＡ（ゲノム） (xi) 配列の記載：配列番号:３９： ATCAAAGGCC TCCTCCATGT TTTCAAGTCT GGCACCC 3 7 （２）配列番号:４０についての情報： (i) 配列の特徴： (A) 配列の長さ：３７塩基対 (B) 配列の型：核酸 (C) 鎖の数：１本鎖 (D) トポロジー：不明 (ii) 分子の型：ＤＮＡ（ゲノム） (xi) 配列の記載：配列番号:４０： GTATAAGGCC TGCCACGGCG CCACCACCAA GTGCACC 3 7 （２）配列番号:４１についての情報： (i) 配列の特徴： (A) 配列の長さ：３９塩基対 (B) 配列の型：核酸 (C) 鎖の数：１本鎖 (D) トポロジー：不明 (ii) 分子の型：ＤＮＡ（ゲノム） (xi) 配列の記載：配列番号:４１： CATTAAGGCC TCCACAGAAT CCGAATCTCT GAGACTGAG 3 9 （２）配列番号:４２についての情報： (i) 配列の特徴： (A) 配列の長さ：３８塩基対 (B) 配列の型：核酸 (C) 鎖の数：１本鎖 (D) トポロジー：不明 (ii) 分子の型：ＤＮＡ（ゲノム） (xi) 配列の記載：配列番号:４２： TAAATAGGCC TTTAGTGGAC ATGCACTTTT TCAATTGG 3 8 （２）配列番号:４３についての情報： (i) 配列の特徴： (A) 配列の長さ：１４５４アミノ酸 (B) 配列の型：アミノ酸 (D) トポロジー：不明 (ii) 分子の型：蛋白質 (xi) 配列の記載:配列番号:４３： Met Ile Val Leu Val Thr Cys Leu Leu Leu Leu Cys Ser Tyr His Thr 1 5 10 15 Val Ser Ser Thr Ser Asn Asn Asp Cys Arg Gln Val Asn Val Thr Gln 20 25 30 Leu Ala Gly Asn Glu Asn Leu Ile Arg Asp Phe Leu Phe Gln Ser Phe 35 40 45 Lys Glu Glu Gly Ile Val Val Val Gly Gly Tyr Tyr Pro Thr Glu Val 50 55 60 Trp Tyr Asn Cys Ser Arg Thr Ala Thr Thr Thr Ala Tyr Glu Tyr Phe 65 70 75 80 Asn Asn Ile His Ala Phe Tyr Phe Asp Met Glu Ala Met Glu Asn Ser 85 90 95 Thr Gly Asn Ala Arg Gly Lys Pro Leu Leu Phe His Val His Gly Glu 100 105 110 Pro Val Ser Ile Ile Ile Tyr Ile Ser Ala Tyr Gly Asp 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Ser Cys Cys His Ser Met Cys Ser Arg Arg 1425 1430 1435 1440 Gln Phe Glu Asn Tyr Glu Pro Ile Glu Lys Val His Val His 1445 1450 （２）配列番号:４８についての情報： (i) 配列の特徴： (A) 配列の長さ：１４５４アミノ酸 (B) 配列の型：アミノ酸 (D) トポロジー：不明 (ii) 分子の型：蛋白質 (xi) 配列の記載：配列番号:４８: Met Ile Val Leu Val Thr Cys Leu Leu Leu Leu Cys Ser Tyr His Thr 1 5 10 15 Val Ser Ser Thr Ser Asn Asn Asp Cys Arg Gln Val Asn Val Thr Gln 20 25 30 Leu Ala Gly Asn Glu Asn Leu Ile Arg Asp Phe Leu Phe Gln Ser Phe 35 40 45 Lys Glu Glu Gly Ile Val Val Val Gly Gly Tyr Tyr Pro Thr Glu Val 50 55 60 Trp Tyr Asn Cys Ser Arg Thr Ala Thr Thr Thr Ala Tyr Glu Tyr Phe 65 70 75 80 Asn Asn Ile His Ala Phe Tyr Phe Asp Met Glu Ala Met Glu Asn Ser 85 90 95 Thr Gly Asn Ala Arg Gly Lys Pro Leu Leu Phe His Val His Gly Glu 100 105 110 Pro Val Ser Ile Ile Ile Tyr Ile Ser Ala Tyr Gly Asp Asp Val Gln 115 120 125 Gln Arg Pro Leu Leu Glu His Gly Leu Leu Cys Ile Thr Lys Asn Arg 130 135 140 Asn Ile Asp Tyr Asn Thr Phe Thr Ser Asn Gln Trp Asp Ser Ile Cys 145 150 155 160 Thr Gly Asn Asp Arg Lys Ile Pro Phe Ser Val Ile Pro Arg Asp Asn 165 170 175 Gly Thr Lys Ile Tyr Gly Leu Glu Trp Asn Asp Glu Phe Val Thr Ala 180 185 190 Tyr Ile Ser Gly Arg Ser Tyr Asn Trp Asn Ile Asn Asn Asn Trp Phe 195 200 205 Asn Asn Val Thr Leu Leu Tyr Ser Arg Ser Ser Thr Ala Thr Trp Glu 210 215 220 Tyr Ser Ala Ala Tyr Val Tyr Gln Gly Val Ser Asn Phe Thr Tyr Tyr 225 230 235 240 Lys Leu Asn Asn Thr Asn Gly Leu Lys Thr Tyr Glu Phe Cys Glu Asp 245 250 255 Tyr Glu Tyr Cys Thr Gly Tyr Ala Thr Asn Val Phe Ala Pro Thr Val 260 265 270 Gly Gly Tyr Ile Pro Asp Gly Phe Ser Phe Asn Asn Trp Phe Leu Leu 275 280 285 Thr Asn Ser Ser Thr Phe Val Ser Gly Arg Phe Val Thr Asn Gln Pro 290 295 300 Leu Leu Val Asn Cys Leu Trp Pro Val Pro Ser Phe Gly Val Ala Ala 305 310 315 320 Gln Glu Phe Cys Phe Glu Gly Ala Gln Phe Ser Gln Cys Ser Gly Val 325 330 335 Ser Leu Asn Asn Thr Val Asp Val Ile Arg Phe Asn Leu Asn Phe Thr 340 345 350 Ala Asp Val Gln Ser Gly Met Gly Ala Thr Val Phe Ser Leu Asn Thr 355 360 365 Thr Gly Gly Val Ile Leu Glu Val Ser Cys Tyr Asn Asp Thr Val Ser 370 375 380 Glu Ser Ser Phe Tyr Ser Tyr Gly Glu Ile Pro Phe Gly Ile Thr Asp 385 390 395 400 Gly Pro Arg Tyr Cys Tyr Val Leu Tyr Asn Gly Thr Ala Leu Lys Tyr 405 410 415 Leu Gly Thr Leu Pro Pro Ser Val Lys Glu Ile Ala Ile Ser Lys Trp 420 425 430 Gly His Phe Tyr Ile Asn Gly Tyr Asn Phe Phe Ser Thr Phe Pro Ile 435 440 445 Asp Cys Ile Ser Phe Asn Leu Thr Thr Gly Asp Ser Gly Ala Phe Trp 450 455 460 Thr Ile Ala Tyr Thr Ser Tyr Thr Glu Ala Leu Val Gln Val Glu Asn 465 470 475 480 Thr Ala Ile Lys Lys Val Thr Tyr Cys Asn Ser His Ile Asn Asn Ile 485 490 495 Lys Cys Ser Gln Leu Thr Ala Asn Leu Asn Asn Gly Phe Tyr Pro Val 500 505 510 Ala Ser Ser Glu Val Gly Leu Val Asn Lys Ser Val Val Leu Leu Pro 515 520 525 Ile Phe Phe Ala His Thr Ala Ile Asn Ile Thr Ile Asp Leu Gly Met 530 535 540 Lys Arg Ser Gly Tyr Gly Gln Pro Ile Ala Ser Thr Leu Ser Asn Ile 545 550 555 560 Thr Leu Pro Met Gln Asp Asn Asn Thr Asp Val Tyr Cys Ile Arg Ser 565 570 575 Asn Gln Phe Ser Val Tyr Val His Ser Ile Cys Lys Ser Ser Leu Trp 580 585 590 Asp Asn Ile Phe Asn Gln Glu Cys Thr Asp Val Leu Asp Ala Thr Ala 595 600 605 Val Ile Lys Thr Gly Thr Cys Pro Phe Ser Phe Asp Lys Leu Asn Asn 610 615 620 Tyr Leu Thr Phe Asn Lys Phe Cys Leu Ser Leu Ser Pro Val Gly Ala 625 630 635 640 Asn Cys Lys Phe Asp Val Ala Ala Arg Thr Arg Thr Asn Glu Gln Val 645 650 655 Val Arg Ser Leu Tyr Val Ile Tyr Glu Glu Gly Asp Asn Ile Val Gly 660 665 670 Val Pro Ser Asp Asn Ser Gly Leu His Asp Leu Ser Val Leu His Leu 675 680 685 Asp Ser Cys Thr Glu Tyr Asn Ile Tyr Gly Arg Thr Gly Val Gly Ile 690 695 700 Ile Arg Gln Thr Asn Ser Thr Leu Leu Ser Gly Leu Tyr Tyr Thr Ser 705 710 715 720 Leu Ser Gly Asp Leu Leu Gly Phe Lys Asn Val Ser Asp Gly Val Ile 725 730 735 Tyr Ser Val Thr Pro Cys Asp Val Ser Ala Gln Ala Ala Val Ile Asp 740 745 750 Gly Ala Ile Val Gly Ala Met Thr Ser Ile Asn Ser Glu Leu Leu Gly 755 760 765 Leu Lys His Trp Thr Thr Thr Pro Asn Phe Tyr Tyr Tyr Ser Ile Tyr 770 775 780 Asn Tyr Thr Asn Glu Arg Thr Arg Gly Thr Ala Ile Asp Ser Asn Asp 785 790 795 800 Val Asp Cys Glu Pro Ile Ile Thr Tyr Ser Asn Ile Gly Val Cys Lys 805 810 815 Asn Gly Ala Leu Val Phe Ile Asn Val Thr His Ser Asp Gly Asp Val 820 825 830 Gln Pro Ile Ser Thr Gly Thr Val Thr Ile Pro Thr Asn Phe Thr Ile 835 840 845 Ser Val Gln Val Glu Tyr Ile Gln Val Tyr Thr Thr Pro Val Ser Ile 850 855 860 Asp Cys Ala Arg Tyr Val Cys Asn Gly Asn Pro Arg Cys Asn Lys Leu 865 870 875 880 Leu Thr Gln Tyr Val Ser Ala Cys Gln Thr Ile Glu Gln Ala Leu Ala 885 890 895 Met Gly Ala Arg Leu Glu Asn Met Glu Val Asp Ser Met Leu Phe Val 900 905 910 Ser Glu Asn Ala Leu Lys Leu Ala Ser Val Glu Ala Phe Asn Ser Thr 915 920 925 Glu Asn Leu Asp Pro Ile Tyr Lys Glu Trp Pro Ser Ile Gly Gly Ser 930 935 940 Trp Leu Gly Gly Leu Lys Asp Ile Leu Pro Ser His Asn Ser Lys Arg 945 950 955 960 Lys Tyr Gly Ser Ala Ile Glu Asp Leu Leu Phe Asp Lys Val Val Thr 965 970 975 Ser Gly Leu Gly Thr Val Asp Glu Asp Tyr Lys Arg Cys Thr Gly Gly 980 985 990 Tyr Asp Ile Ala Asp Leu Val Cys Ala Gln Tyr Tyr Asn Gly Ile Met 995 1000 1005 Val Leu Pro Gly Val Ala Asn Ala Asp Lys Met Thr Met Tyr Thr Ala 1010 1015 1020 Ser Leu Ala Gly Gly Ile Thr Leu Gly Ala Leu Gly Gly Gly Ala Val 1025 1030 1035 1040 Ala Ile Pro Phe Ala Val Ala Val Gln Ala Arg Leu Asn Tyr Val Ala 1045 1050 1055 Leu Gln Thr Asp Val Leu Asn Lys Asn Gln Gln Ile Leu Ala Asn Ala 1060 1065 1070 Phe Asn Gln Ala Ile Gly Asn Ile Thr Gln Ala Phe Gly Lys Val Asn 1075 1080 1085 Asp Ala Ile His Gln Thr Ser Gln Gly Leu Ala Thr Val Ala Lys Ala 1090 1095 1100 Leu Ala Lys Val Gln Asp Val Val Asn Thr Gln Gly Gln Ala Leu Ser 1105 1110 1115 1120 His Leu Thr Val Gln Leu Gln Asn Asn Phe Gln Ala Ile Ser Ser Ser 1125 1130 1135 Ile Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Leu Asp Glu Leu Ser Ala Asp Ala Gln 1140 1145 1150 Val Asp Arg Leu Ile Thr Gly Arg Leu Thr Ala Leu Asn Ala Phe Val 1155 1160 1165 Ser Gln Thr Leu Thr Arg Gln Ala Glu Val Arg Ala Ser Arg Gln Leu 1170 1175 1180 Ala Lys Asp Lys Val Asn Glu Cys Val Arg Ser Gln Ser Gln Arg Phe 1185 1190 1195 1200 Gly Phe Cys Gly Asn Gly Thr His Leu Phe Ser Leu Ala Asn Ala Ala 1205 1210 1215 Pro Asn Gly Met Ile Phe Phe His Thr Val Leu Leu Pro Thr Ala Tyr 1220 1225 1230 Glu Thr Val Thr Ala Trp Ser Gly Ile Cys Ala Ser Asp Gly Asp Arg 1235 1240 1245 Thr Phe Gly Leu Val Val Lys Asp Val Gln Leu Thr Leu Phe Arg Asn 1250 1255 1260 Leu Asp Asp Lys Phe Tyr Leu Thr Pro Arg Thr Met Tyr Gln Pro Arg 1265 1270 1275 1280 Val Ala Thr Ser Ser Asp Phe Val Gln Ile Glu Gly Cys Asp Val Leu 1285 1290 1295 Phe Val Asn Ala Thr Val Ile Asp Leu Pro Ser Ile Ile Pro Asp Tyr 1300 1305 1310 Ile Asp Ile Asn Gln Thr Val Gln Asp Ile Leu Glu Asn Tyr Arg Pro 1315 1320 1325 Asn Trp Thr Val Pro Glu Phe Thr Leu Asp Ile Phe Asn Ala Thr Tyr 1330 1335 1340 Leu Asn Leu Thr Gly Glu Ile Asp Asp Leu Glu Phe Arg Ser Glu Lys 1345 1350 1355 1360 Leu His Asn Thr Thr Val Glu Leu Ala Ile Leu Ile Asp Thr Ile Asn 1365 1370 1375 Asn Thr Leu Val Asn Leu Glu Trp Leu Asn Arg Ile Glu Thr Tyr Val 1380 1385 1390 Lys Trp Pro Trp Tyr Val Trp Leu Leu Ile Gly Leu Val Val Val Phe 1395 1400 1405 Cys Ile Pro Leu Leu Leu Phe Cys Cys Phe Ser Thr Gly Cys Cys Gly 1410 1415 1420 Cys Ile Gly Cys Leu Gly Ser Cys Cys His Ser Ile Cys Ser Arg Arg 1425 1430 1435 1440 Gln Phe Glu Tyr Tyr Glu Pro Ile Glu Lys Val His Val His 1445 1450

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｋ 14/165 Ｃ０７Ｋ 19/00 16/08 Ｃ１２Ｑ 1/68 Ａ 19/00 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡＣ１２Ｑ 1/68 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者シャロン・クレプファーアメリカ合衆国ペンシルベニア州19008、ブルーモール、リンドバーグ・アベニュー 113番 (72)発明者アルバート・ポール・リードアメリカ合衆国ペンシルベニア州19341、エクストン、ベイカー・サークル117番 (72)発明者エレイン・ブイ・ジョーンズアメリカ合衆国ペンシルベニア州19096、ウィンウッド、アンドーバー・ロード1217 番Ｆターム(参考） 4B024 AA01 AA11 BA80 CA04 CA05 DA02 EA04 GA11 HA01 4B063 QA01 QA05 QA19 QQ42 QR32 QR77 4C084 AA02 AA03 AA07 BA01 BA13 BA41 CA01 CA53 CA59 MA13 MA17 MA22 MA23 MA24 MA52 MA59 MA66 NA14 ZB332 ZC612 4C085 AA03 BA71 CC01 CC32 DD62 EE01 EE03 EE06 FF02 GG02 GG03 GG04 GG06 4H045 AA10 AA11 AA30 BA10 BA41 CA01 DA86 EA31 EA53 FA74

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】選択されたコロナウイルス由来の少なく
とも１個の非連続コロナウイルスＳ蛋白質フラグメント
と融合した同じ選択されたコロナウイルス由来の第一コ
ロナウイルスＳ蛋白質フラグメントからなるキメラコロ
ナウイルスＳ蛋白質であって、該フラグメントが任意の
アミノ酸リンカーによりいかなる順序でも融合され、該
コロナウイルスがＩ型ＦＩＰＶ株、ＩＩ型ＦＩＰＶ株、
ＦＥＣＶ株、ＣＣＶ株、ＰＲＣＶ株、トリコロナウイル
ス株、ヒトコロナウイルス株、ウシコロナウイルス株お
よびネズミコロナウイルス株からなる群より選択される
キメラコロナウイルスＳ蛋白質。
【請求項２】２以上のコロナウイルスＳ蛋白質フラグ
メントからなるＳ蛋白質であって、該フラグメントのう
ち少なくとも１個が免疫応答を誘起する能力を有する請
求項１記載の蛋白質。
【請求項３】該蛋白質フラグメントの融合により完全
長Ｓ蛋白質が形成される請求項１記載の蛋白質。
【請求項４】該蛋白質フラグメントの融合により完全
長よりも大きなＳ蛋白質が形成される請求項１記載の蛋
白質。
【請求項５】該蛋白質フラグメントの融合により少な
くとも１６個のアミノ酸の長さの蛋白質が形成される請
求項１記載の蛋白質。
【請求項６】該ＦＩＰＶ株コロナウイルスが、ＷＴ
ＦＩＰＶＤＦ２、ＷＴＦＩＰＶＷＳＵ１１４６、Ｔ
ＳＦＩＰＶ、ＷＴＦＩＰＶＵＣＤ−２、ＷＴＦＩＰ
ＶＵＣＤ−３、ＷＴＦＩＰＶＵＣＤ−４、ＷＴＦＩ
ＰＶＴＮ４０６、ＷＴＦＩＰＶＵＣＤ−１、ＦＩＰ
ＶＤＦ２−ＨＰおよびＦＩＰＶＴＳ−ＢＰからなる群
より選択される請求項１記載のキメラコロナウイルスＳ
遺伝子。
【請求項７】ワクチン接種した動物において１種以上
のコロナウイルスに対する免疫応答を誘起できる能力を
特徴とする請求項１記載の蛋白質。
【請求項８】該第一コロナウイルスＳ蛋白質フラグメ
ントが、配列番号:１２、２、４、６、８、１４、１６
および１８のアミノ酸残基７７〜８９、４０８〜４２
７、４８２〜４９６、９２２〜９３４、１１３３〜１１
４７、１３０８〜１３２２、１３６８〜１３９１、１３
７９〜１３９１、３５２〜１４５４、１〜３５２、８７
２〜１４５４、８９４〜１２０３、１１１５〜１２３
８、１〜３１および３１１〜８７２からなる群より選択
される請求項１記載のキメラコロナウイルスＳ蛋白質。
【請求項９】該第一蛋白質フラグメントが、選択され
たコロナウイルス株のアミノ酸残基５２５〜６５０、３
５０〜５５０および１１７０〜１１９０からなる群より
選択される請求項１記載のキメラコロナウイルスＳ蛋白
質。
【請求項１０】該蛋白質フラグメントが、Ｓ蛋白質Ｂ
細胞部位およびＳ蛋白質Ｔ細胞部位から選択される請求
項１記載のキメラコロナウイルスＳ蛋白質。
【請求項１１】該Ｔ細胞部位が、配列番号:１２、
２、４、６、８または類似のコロナウイルス株の７７〜
８９、４０８〜４２７、４８２〜４９６、９２２〜９３
４、１１３３〜１１４７、１３０８〜１３２２および１
３７９〜１３９１からなるアミノ酸残基の群から選択さ
れる請求項１０記載のキメラコロナウイルスＳ蛋白質。
【請求項１２】該Ｂ細胞部位が、配列番号:１２、
２、４、６、８、１６、１８または類似のコロナウイル
ス株の５４２〜５９７、３４４〜３８６、１３９〜１５
１、３７７〜３８６、１４２６〜１４３８、１４０９〜
１４１８、１３４４〜１４０４、１〜３５０、４００〜
６５０からなるアミノ酸残基の群から選択される請求項
１０記載のキメラコロナウイルスＳ蛋白質。
【請求項１３】キメラコロナウイルスＳ蛋白質をコー
ドする配列からなるヌクレオチド配列であって、該蛋白
質が同じ選択されたコロナウイルス由来の少なくとも１
個の非連続コロナウイルスＳ蛋白質フラグメントと融合
した選択されたコロナウイルス由来の第一コロナウイル
スＳ蛋白質フラグメントからなり、該フラグメントが任
意のアミノ酸リンカーによりいずれかの順序で融合し、
該コロナウイルスがＩ型ＦＩＰＶ株、ＩＩ型ＦＩＰＶ
株、ＦＥＣＶ株、ＣＣＶ株、ＰＲＣＶ株、トリコロナウ
イルス株、ヒトコロナウイルス株、ウシコロナウイルス
株およびネズミコロナウイルス株からなる群より選択さ
れることを特徴とするヌクレオチド配列を含むポリヌク
レオチド。
【請求項１４】免疫原性量の請求項１に記載のキメラ
コロナウイルスＳ蛋白質からなる、動物におけるコロナ
ウイルス感染症を予防するのに有用なワクチン組成物。
【請求項１５】さらに、１またはそれ以上の別の抗原
からなる請求項１４記載のワクチン組成物。
【請求項１６】有効な免疫原性量の請求項１記載のキ
メラコロナウイルスＳ蛋白質をヒトを除く動物に内部投
与することからなる、コロナウイルスに対する動物のワ
クチン接種方法。
【請求項１７】有効量の請求項１に記載のキメラコロ
ナウイルスＳ蛋白質からなる、動物におけるコロナウイ
ルス感染症の治療用医薬組成物。
【請求項１８】請求項１に記載のキメラコロナウイル
スＳ蛋白質に対する抗体。
【請求項１９】コロナウイルスに自然に曝露されてい
る動物と、請求項１に記載のキメラコロナウイルスＳ蛋
白質でワクチン接種されている動物とを区別するための
診断キットであって、該キメラコロナウイルスＳ蛋白質
または該蛋白質をコードするヌクレオチド配列を含む、
診断キット。