JP2003160570A

JP2003160570A - ピペラジン誘導体およびそれを含有する生活習慣病用医薬

Info

Publication number: JP2003160570A
Application number: JP2002252306A
Authority: JP
Inventors: Toshisada Yano; 利定矢野; Yasunori Aoyama; 恭規青山; Shuhei Koshida; 周平越田
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2001-09-13
Filing date: 2002-08-30
Publication date: 2003-06-03

Abstract

(57)【要約】【課題】糖尿病や肥満等の生活習慣病の予防または治療
薬を提供する。【解決手段】式：【化１】（式中、Ａ¹はハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低
級アルコキシ、または式：【化２】（Ｘ¹はＯまたはＳＯ₂；Ｒ¹はハロゲン化低級アルキ
ル、またはハロゲン化低級アルコキシ）で示される基；
Ｘ²はＯまたはＳＯ₂；ｎは２〜６の整数；ＺはＯまたは
Ｓ；Ｘ³は単結合、低級アルキレン、または低級アルケ
ニレン；Ｘ⁴は単結合、ＮＲ²（Ｒ²は水素、低級アルキ
ルまたは低級アルコキシ）、ＣＯ、ＮＨＳＯ₂、ＮＨＣ
Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、またはＮＨＣＳＮＨ；Ｂ¹は置換さ
れていてもよいアリール、置換されていてもよいアリー
ル低級アルキル、置換されていてもよいアリール低級ア
ルケニル、または置換されていてもよいヘテロアリー
ル）で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ピペラジン誘導体
およびそれを含有する医薬組成物、特に生活習慣病用の
医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】今日、食生活が豊かになり、生活環境が
便利になる中で、肥満患者は増加の一途をたどってい
る。また肥満の増加に伴い、糖尿病、高血圧症、高脂血
症等の種々の循環器系疾患も生活習慣病として増えつつ
ある。糖尿病は一般に、インスリン産生細胞の減少を伴
うインスリン依存性（I型，IDDM）とインスリン感受性
の低下によって生じるとされるインスリン非依存性（II
型．NIDDM）とに分類される。今日、糖尿病患者の９０
％以上は後者である。インスリン非依存性糖尿病（以
下、II型糖尿病ともいう）では、血中インスリン濃度は
高いがインスリンに対する体細胞の感受性が低下してい
る（インスリン抵抗性）ために、血中グルコースの体細
胞への取り込みが阻害されている。現在、インスリン抵
抗性を改善するII型糖尿病の治療薬としては、チアゾリ
ジン誘導体等が開発されている。またＷＯ０１／２４
７８６号には、糖尿病や肥満の治療薬として有用なピペ
ラジン誘導体を含む種々のヘテロ環誘導体が記載されて
いる。特開昭５９−８０６７１（ＥＰ１０２２１３
Ａ）には、抗肥満症や抗高血糖症に対する活性を有する
エタノールアミン誘導体が記載されている。ＦＲ２６
８１３１９Ａにはピペリジン誘導体が記載され、また
特開平５−１９４４５１（ＥＰ５３３５７９Ａ）、Ｗ
Ｏ９９／６７２０８、ＷＯ９８／５６７７１、ＷＯ９０
／１３５３９、ＤＥ３４１００７０Ａ、および特開昭
６１−１２２２８６（ＥＰ１８２５４０Ａ）等にはピ
ペラジン誘導体が記載されているが、これらは肥満症や
糖尿病の治療とは何ら関係ない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】糖尿病、特にII型糖尿
病の新規な予防または治療薬の開発が要望されている。
また肥満の予防または治療薬の開発も望まれている。さ
らに生活習慣病として両方の作用を有する医薬品の開発
も望まれている。特に、経口吸収性がよく、および／ま
たは中枢や消化器官等への副作用がない医薬品の提供が
望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記状況に鑑み本発明者
らは鋭意検討した結果、ピペラジン誘導体が糖尿病や肥
満等の生活習慣病の予防または治療薬として有用である
ことを見出し、以下に示す本発明を完成した。（１）式：

【化３】（式中、Ａ¹はハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低
級アルコキシ、または式：

【化４】（Ｘ¹はＯまたはＳＯ₂；Ｒ¹はハロゲン化低級アルキ
ル、またはハロゲン化低級アルコキシ）で示される基；
Ｘ²はＯまたはＳＯ₂；ｎは２〜６の整数；ＺはＯまたは
Ｓ；Ｘ³は単結合、低級アルキレン、または低級アルケ
ニレン；Ｘ⁴は単結合、ＮＲ²（Ｒ²は水素、低級アルキ
ルまたは低級アルコキシ）、ＣＯ、ＮＨＳＯ₂、ＮＨＣ
Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、またはＮＨＣＳＮＨ；Ｂ¹は置換さ
れていてもよいアリール、置換されていてもよいアリー
ル低級アルキル、置換されていてもよいアリール低級ア
ルケニル、または置換されていてもよいヘテロアリー
ル）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上
許容される塩、またはそれらの溶媒和物。（２）Ａ¹が（ａ）で示される基である、上記１記載の
化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、
またはそれらの溶媒和物。（３）Ａ¹が（ａ）で示される基；Ｘ¹がＯである、上記
１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容さ
れる塩、またはそれらの溶媒和物。（４）Ａ¹が（ａ）で示される基；Ｘ¹がＯ；Ｘ²がＯで
ある、上記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製
薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。（５）Ｂ¹が置換されていてもよいフェニルである、上
記１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容
される塩、またはそれらの溶媒和物。（６）置換されていてもよいフェニルにおける置換基
が、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ４低級アルキレン、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、低級ア
ルキル、低級アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ２低級アルキレン
ジオキシ、および置換されていてもよいアミノからなる
群から選択される同一または異なる１〜３個の基であ
る、上記５記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬
上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。（７）Ｘ³が単結合；Ｘ⁴が単結合またはＮＨである、上
記１〜６のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッ
グ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和
物。（８）Ｘ³がＣＨ₂；Ｘ⁴がＮＨＳＯ₂、ＮＨＣＯ、ＮＨＣ
ＯＮＨ、またはＮＨＣＳＮＨである、上記１〜６のいず
れかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許
容される塩、またはそれらの溶媒和物。（９）Ｘ³がＣＨ＝ＣＨ；Ｘ⁴が単結合である、上記１〜
６のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その
製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。（１０）ＺがＯである、上記１〜９のいずれかに記載の
化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、
またはそれらの溶媒和物。（１１）ＺがＳである、上記１〜９のいずれかに記載の
化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、
またはそれらの溶媒和物。（１２）上記１〜１１のいずれかに記載の化合物、その
プロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれら
の溶媒和物を含有する、医薬組成物。（１３）上記１〜１１のいずれかに記載の化合物、その
プロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれら
の溶媒和物を含有する、糖尿病の予防または治療薬。（１４）上記１〜１１のいずれかに記載の化合物、その
プロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれら
の溶媒和物を含有する、肥満の予防または治療薬。

【０００５】本明細書中で用いる用語を以下に説明す
る。各用語は特に断りのない限り、単独または他の用語
との併用のいずれの場合も以下の通りの意味を有するも
のとする。低級アルキルは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ
６アルキルを包含し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎｅｏ
−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例
示される。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、特
にメチルである。低級アルコキシは、上記低級アルキル
が結合したオキシを包含し、例えばメトキシ、エトキ
シ、ｉ-プロポキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等が例示される。好ましくはメトキ
シである。ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを意味す
る。好ましくは、ＦまたはＣｌである。ハロゲン化低級
アルキルにおいて、ハロゲンの数は特に限定されない
が、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個、特
に好ましくは３個である。好ましいハロゲン化低級アル
キルは、トリフルオロ低級アルキル（例：−ＣＦ₃、−
ＣＨ₂ＣＦ₃）であり、より好ましくはトリハロゲン化メ
チル（例：−ＣＦ₃）である。ハロゲン化低級アルコキ
シにおいて、ハロゲンの数は特に限定されないが、好ま
しくは１〜５個、より好ましくは１〜３個、特に好まし
くは３個である。好ましいハロゲン化低級アルコキシ
は、トリフルオル低級アルコキシ（例：−ＯＣＦ ₃、−
ＯＣＨ₂ＣＦ₃）であり、より好ましくはトリハロゲン化
メトキシ（例：−ＯＣＦ₃）である。

【０００６】低級アルキレンは、直鎖又は分枝状のＣ１
〜Ｃ６アルキレンを包含し、メチレン、エチレン、ｎ−
プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチ
レン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレ
ン、ｉ−ペンチレン、ｎｅｏ−ペンチレン、ｔｅｒｔ−
ペンチレン、ｎ−ヘキシレン等が例示される。好ましく
はＣ１〜Ｃ４アルキレン、より好ましくはメチレン、エ
チレンである。低級アルケニルは、直鎖又は分枝状のＣ
２〜Ｃ６アルケニルを包含味し、ビニル、アリル、１−
プロペニル、ｉ−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、１−ｉ−ブテニル、２−ｉ−ブテ
ニル、ペンテニル、ヘキセニル等が例示される。好まし
くはＣ２〜Ｃ４アルケニル、より好ましくは、ビニルで
ある。低級アルケニレンは、直鎖又は分枝状のＣ２〜Ｃ
６アルケニレンを包含し、より好ましくはＣ２〜Ｃ４ア
ルケニレンであり、特に好ましくはビニレン、プロペニ
レンである。アリールとは、単環性または縮合性の芳香
族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、α−ナフチ
ル、β−ナフチル、アントリル、インデニル、フェナン
トリル等が挙げられる。好ましくはフェニル、α−ナフ
チル、β−ナフチルであり、特に好ましくはフェニルで
ある。ヘテロアリールとは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され
る同一又は異なるヘテロ原子を含有する芳香族性の単環
基又は多環基を意味する。該単環基はヘテロ原子を１〜
４個含有する５〜６員環基を包含し、その芳香族環基と
しては、ピリジル、フリル、チエニル、テトラゾリル、
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、
チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジニル、トリアジ
ニル等が例示されるが、好ましくはフリル（例：２−フ
リル）、チエニル（例：２−チエニル）、チアゾール
（例：２−チアゾール）である。

【０００７】該多環基は、ヘテロ原子を１〜５個含む２
又は３環性ヘテロ環基を包含し、好ましくは８〜１４員
環であり、例えば、キノリル、イソキノリル、インドリ
ル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリジニ
ル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、アクリジニル、フ
ェナントリジニル等が例示される。アリールまたはヘテ
ロアリールが置換基を有する場合、該置換基としては、
ハロゲン（例：Ｆ，Ｃｌ）、Ｃ３〜Ｃ４低級アルキレン
（例：トリメチレン）、ヒドロキシ、低級アルコキシ
（例：メトキシ）、ハロゲン化低級アルキル（例：ＣＣ
Ｆ₃）、低級アルキル（例：メチル，イソプロピル）、
低級アルキルチオ（例：メチルチオ）、Ｃ１〜Ｃ２低級
アルキレンジオキシ（例：メチレンジオキシ）、置換さ
れていてもよいアミノ（例：アミノ、モノまたはジ低級
アルキルアミノ（例：ジメチルアミノ）、低級アルコキ
シカルボニルアミノ（例：BocＮＨ））からなる群から
選択される同一または異なる１〜３個の基が例示され
る。より好ましくは、ハロゲンや低級アルコキシであ
る。フェニル上の置換位置としては、特にｐ位及びm位
が好ましい。アリール低級アルキルとして好ましくは、
フェニルＣ１〜Ｃ４アルキルである。アリール低級アル
ケニルとして好ましくは、２-フェニルビニルである。
Ａ¹は好ましくは（ａ）で示される基である。Ｘ¹は好ま
しくはＯである。Ｒ¹は好ましくはハロゲン化低級アル
キル、特にトリハロゲン化メチルである。Ｘ²は好まし
くはＯである。ｎは好ましくは３〜５である。Ｚは好ま
しくはＯである。Ｘ³およびＸ⁴は好ましくは以下の場合
を包含する。（１）Ｘ³が単結合；Ｘ⁴が単結合またはＮＨである場
合。（２）Ｘ³がＣＨ₂；Ｘ⁴がＮＨＳＯ₂、ＮＨＣＯ、ＮＨＣ
ＯＮＨ、またはＮＨＣＳＮＨである場合。（３）Ｘ³がＣＨ＝ＣＨ；Ｘ⁴が単結合である場合。

【０００８】本発明の化合物の製法を以下に例示する。
化合物（Ｉ）は、好ましくは周知のアミド結合形成反応
により合成できる。その原料としては、Ａ¹-ｐｈ−Ｘ²
−（ＣＨ₂）ｎ−基を有するピペラジン誘導体と、−Ｃ
Ｚ−Ｘ³−Ｘ⁴−Ｂ¹部分に対応するカルボン酸またはチ
オカルボン酸やその反応性誘導体またはイソシアネート
類、チオイソシアネート類等が使用され、これらは市販
品を利用するかまたは容易に合成可能である。（製法１）

【化５】（式中、ＲはＯＨ、ハロゲン、アセチル等の脱離基，そ
の他の記号は前記と同意義）化合物（II）と化合物（III）を、所望により塩基存在
下で反応させることにより化合物（Ｉ）が得られる。反
応温度は好ましくは約0℃〜70 ℃、より好ましくは約10
〜35℃である。溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、ジメチルフォルムアミド等が
使用できる。反応時間は数時間から数十時間である。塩
基としては、トリエチルアミン、ピリジン、無機塩基
（例：アルカリ金属、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩な
ど）等が使用できる。

【０００９】（製法２）化合物（II）と化合物（III）
を周知の縮合剤：カーボジイミド（例：Ｎ，Ｎ'−ジエ
チルカーボジイミド、Ｎ，Ｎ'−ジシクロカーボジイミ
ドなど）、カルボニル化合物（例：カルボニルジイミダ
ゾールなど）、アシルアミノ化合物（例：2−エトキシ
−１−エトキシカルボニル−１、2−ジヒドロキノリン
など）等の存在下で反応させる。反応温度は好ましくは
約0℃〜70 ℃、より好ましくは約10 〜 35℃である。溶
媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロ
フラン、ジメチルフォルムアミド等が使用できる。反応
時間は数時間から数十時間である。所望により塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、無機塩基（例：ア
ルカリ金属、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）等が使
用できる。

【００１０】（製法３）

【化６】（式中、各記号は前記と同意義）化合物（II）とイソシアネートまたはチオイソシアネー
ト（IV）とを、所望により塩基存在下で反応させること
により化合物（Ｉ-１）（化合物（Ｉ）において、Ｘ³＝
単結合、Ｘ⁴＝ＮＨの場合）が得られる。反応温度は好
ましくは約0℃〜70℃、より好ましくは約0〜35℃であ
る。溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルフォルムアミド等が使用でき
る。反応時間は数時間から数十時間である。塩基として
は、トリエチルアミン、ピリジンなどが使用できる。な
お上記の各反応前には所望により、当業者に周知の方法
に従い官能基に対して適当な保護反応を行い、また反応
後は脱保護反応を行ってもよい。化合物（Ｉ）の製薬上
許容される塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩
基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン
等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無
機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ，Ｋ等）、アルカ
リ土類金属（Ｃａ，Ｍｇ等）、有機塩基としては、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、コリン、プロカイ
ン、エタノールアミン等が例示される。無機酸として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示さ
れるが、塩酸塩が好ましい。有機酸としては、ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオ
ロ酢酸、マレイン酸、シュウ酸等が例示される。塩基性
アミノ酸としては、リジン、アルギン、オルニチン、ヒ
スチジン等が例示される。また化合物（Ｉ）は、水やア
ルコール等の溶媒和物であってもよい。

【００１１】プロドラッグは、化学的または代謝的に分
解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶
媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて
薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当
なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方
法は、Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam 1985に
記載されている。本化合物がカルボキシル基を有する場
合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応
させることによって製造されるエステル誘導体、または
もとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させること
によって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグ
が例示され、例えばメチルエステル、エチルエステル、
ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブ
チルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチル
エステル、モルホリノエチルエステル等が挙げられる。
本化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒド
ロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまた
は適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシ
ルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示され、例え
ば−ＯＣＯＣ₂Ｈ₅、−ＯＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ
₁₅Ｈ₃₁、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯ
ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₃、
−ＯＣＯＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂等が挙げられる。本化合物
がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と
適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反
応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプ
ロドラッグが例示され、例えば−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）₂₀
ＣＨ₃、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ₂）ＣＨ₃等が挙げられ
る。

【００１２】本化合物は、医薬、特に糖尿病や肥満等の
生活習慣病の予防または治療薬として、人を含む動物に
経口又は非経口的に投与可能であるが、好ましくは経口
投与される。投与剤形としては、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤等が例示される。製剤化に際しては、所望
により種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、
滑沢剤、安定化剤、着色剤、コーティング剤を使用でき
る。投与量は、被験体の年齢、体重、症状や投与方法な
どにより異なり特に限定されないが、通常、成人１日当
たり、経口投与の場合、約20ｍｇ〜約1000ｍｇであり、
非経口投与の場合、約2ｍｇ〜約100ｍｇである。化合物
（Ｉ）を投与することにより、グルコースの利用率が増
加して、その結果、血中グルコースが低下する。この作
用メカニズムとしては、(1)各臓器でのインスリンに対
する反応性の増加（インスリン抵抗性の改善）、(2)膵
臓でのグルコースに対する感受性の高まりによるインス
リン分泌の亢進、(3)膵臓でのインスリン合成の抗進等
の可能性が考えられる。すなわち化合物（Ｉ）は、Ｉ型
またはＩＩ型糖尿病、好ましくはＩＩ型糖尿病の予防ま
たは治療薬として有用である。化合物（Ｉ）において特
に好ましい化合物は、経口吸収性がよく、血中濃度や生
物学的利用率（ＡＵＣ）等の体内動態に優れ、および／
または中枢や消化器官等における副作用の発現も見られ
ない。（実施例）（略号） Me：メチル，Et：エチル，Boc：t-ブトキシカルボニル以下の実施例化合物において“Ｅｘ”の番号は、各実施
例番号に対応する。実施例１〜３５の化合物の構造式を
以下に示す。

【化７】

【化８】実施例１

【化９】化合物1（3.50g, 7.72 mmol）とトリエチルアミン（3.7
7 ml, 27 mmol）の塩化メチレン（50 ml）溶液に、イソ
シアン酸4-メトキシフェニル（1.0 ml, 7.72mmol）の塩
化メチレン（50 ml）溶液を氷冷下１０分間かけて滴下
し、その後室温で窒素気流下２時間攪拌した。酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗、飽和食塩水洗いし、有機層
をMgSO₄にて乾燥し減圧下で溶媒を留去する。得られた
油状物をシリカケ゛ルクロマトク゛ラフィー(酢酸エチル/2−プロパノール=2
0/1にて精製し、目的物3.5ｇを得る。酢酸エチル／エチ
ルエーテルで再結晶を行う。 NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.007(2H, quint, J = 6.6 Hz), 2.531(4H, t, J = 4.8
Hz), 2.596(2H, t, J =7.3 Hz), 3.515(4H, t, J = 4.
8 Hz), 3.780(3H, s), 4.030(2H, t, J = 6.3 Hz), 6.3
03(1H,s), 6.838(2H, dd, J = 6.7 Hz, 2.1 Hz), 6.90-
7.01(6H, m), 7.249(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.536(2H,d,
9.2 Hz) 元素分析（％）：C28H30F3N3O4 計算値：C =63.51, H =5.71, N =7.94, F =10.76 実験値：C =63.50, H =5.80, N =7.95, F =10.68

【００１３】実施例１に準じて、実施例２〜３５の化合
物（Ex２〜３５）またはその塩（例：塩酸塩）を得た。
物性を以下に示す。実施例２ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.007(2H, quint, J = 6.6 Hz), 2.526(4H, t, J = 4.8
Hz), 2.590(2H, t, J =7.3 Hz), 3.516(4H, t, J = 4.
9 Hz), 4.037(2H, t, J = 6.2 Hz), 6.335(1H,s), 6.90
-7.01(8H, m), 7.27-7.32(2H, m), 7.535(2H, d, J =
8.6Hz) 元素分析（％）：C27H27F4N3O3 計算値：C =62.66, H =5.26, N =8.12, F =14.68 実験値：C =62.50, H =5.19, N =8.01, F =14.80 実施例３ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.002(2H, quint, J = 6.6 Hz), 2.524(4H, t, J = 5.1
Hz), 2.590(2H, t, J =7.3 Hz), 3.518(4H, t, J = 5.
1 Hz), 4.035(2H, t, J = 6.3 Hz), 6.381(1H,s), 6.90
-7.02(6H, m), 7.238(2H, d, J = 6.7 Hz), 7.315(2H,
d, J = 6.7 Hz),7.537(2H, d, J = 8.5 Hz) 元素分析（％）：C27H27ClF3N3O3・0.2H₂O 計算値：C =60.32, H =5.14, N =7.82, Cl =6.60, F =1
0.60 実験値：C =60.42, H =5.05, N =7.76, Cl =6.57, F =1
0.59 実施例４ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.006(2H, quint, J = 7.2 Hz), 2.543(4H, t, J = 4.9
Hz), 2.606(2H, t, J =7.3 Hz), 3.542(4H, t, J = 4.
8 Hz), 4.022(2H, t, J =6.1Hz), 6.472(1H,s),6.911(2
H, dd, J = 6.9 Hz, 2.6 Hz), 6.96-7.06(6H, m), 7.26
-7.31(1H, m),7.362(2H, dd, J = 8.7 Hz, 1.4 Hz), 7.
537(2H,d, 8.5 Hz) 元素分析（％）：C27H28F3N3O3・0.2EtOAc 計算値：C =64.57, H =5.77, N =8.13, F =11.02 実験値：C =64.71, H =5.55, N =8.25, F =10.85

【００１４】実施例５ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.235(2H, s), 3.071(2H, t), 3.314(4H, s), 3.581(2
H, d, J = 10.7 Hz),4.094(2H, t, J = 5.7 Hz), 4.292
(2H, d, J = 13.7 Hz), 7.048(4H, dd, J = 8.8 Hz, 5.
1 Hz), 7.126(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.29-7.38(2H, m),
7.63-7.68(1H, m), 7.712(2H, d, J = 8.5 Hz), 9.166
(1H, s), 11.028(1H, s) 元素分析（％）：C27H26F5N3O3・HCl 計算値：C =56.70, H =4.76, N =7.35, Cl =6.20, F =1
6.61 実験値：C =56.55, H =4.63, N =7.32, Cl =6.18, F =1
6.81 実施例６ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 1.173(6H, d, J = 7.0 Hz), 2.235(2H, s), 2.818(1H,
quint, J = 6.9 Hz),3.054(2H, s), 3.291(4H, s), 3.5
73(2H, d, J = 10.7 Hz), 4.094(2H, t, J =5.7 Hz),
4.260(2H, d, J = 14.3 Hz), 7.048(4H, dd, J = 8.8 H
z, 4.8 Hz), 7.123(4H, d, J = 8.2 Hz), 7.370(2H, d,
J = 8.5 Hz), 7.711(2H, d, J = 8.5Hz), 8.774(1H,
s), 11.050(1H, s) 実施例７ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.237(2H, s), 3.084(2H, t), 3.347(4H, s), 3.594(2
H, d, J = 10.0 Hz),4.097(2H, t, J = 5.9 Hz), 4.314
(2H, d, J = 13.5 Hz), 7.047(4H, dd, J = 8.8 Hz, 4.
6 Hz), 7.124(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.617(2H, d, J =
8.6 Hz), 7.716(4H, dd, J = 8.4 Hz, 3.1 Hz), 9.282
(1H, s), 10.946(1H, s) 元素分析（％）：C28H27F6N3O3・HCl 計算値：C =55.68, H =4.67, N =6.96, Cl =5.87, F =1
8.87 実験値：C =55.58, H =4.47, N =7.00, Cl =6.10, F =1
9.15

【００１５】実施例８ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.493(2H, s), 2.919(2H, s), 3.277(2H, s), 3.668(2
H, d, J = 12.0 Hz), 4.112(4H, t, J = 5.2 Hz), 4.77
4(2H, d, J = 13.8 Hz), 6.544(1H, dd, J = 3.3Hz, 1.
8 Hz), 6.882(2H, d, J = 9.2 Hz), 6.990(4H, t, J =
8.1 Hz), 7.156(1H, d, J = 3.4 Hz), 7.53-7.56(3H,
m), 13.476(1H, s) 実施例９ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 1.149(3H, t, J = 7.6 Hz), 2.222(2H, s), 2.545(2H,
s), 3.057(2H, t), 3.336(4H, s), 3.577(2H, d, J = 1
3.1 Hz), 4.089(2H, t, J = 5.7 Hz), 4.257(2H,d, J =
12.0 Hz), 7.02-7.17(8H, m), 7.358(2H, d, J = 8.1
Hz), 7.708(2H,d, J = 8.6 Hz), 8.726(1H, s), 10.636
(1H, s) 元素分析（％）：C29H32F3N3O3・HCl 計算値：C =61.75, H =5.90, N =7.45, Cl =6.29, F =1
0.10 実験値：C =61.59, H =5.78, N =7.51, Cl =6.34, F =
9.84 実施例１０ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.236(2H, s), 3.063(2H, s), 3.301(4H, s), 3.575(2
H, d, J = 11.0 Hz), 3.713(3H, s), 4.096(2H, t, J =
5.8 Hz), 4.272(2H, d, J = 13.1 Hz), 6.549(1H, dd,
J = 8.1 Hz, 2.3 Hz), 7.03-7.17(9H, m), 7.711(2H,
d, J = 8.9 Hz), 8.832(1H, s), 11.005(1H, s) 元素分析（％）：C28H30F3N3O4・HCl 計算値：C =59.42, H =5.52, N =7.42, Cl =6.26, F =1
0.07 実験値：C =59.32, H =5.42, N =7.47, Cl =6.43, F =
9.87

【００１６】実施例１１ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.221(2H, s), 3.044(2H, s), 3.288(4H, s), 3.564(2
H, d, J = 10.1 Hz), 3.746(3H, s), 3.775(3H, s), 4.
093(2H, t, J = 6.1 Hz), 4.184(2H, d, J = 14.6Hz),
6.468(1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.7 Hz), 6.592(1H, d, J
= 2.4 Hz), 7.03-7.14(6H, m), 7.268(1H, d, J = 8.5
Hz), 7.713(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.928(1H, s), 10.68
8(1H, s) 元素分析（％）：C29H32F3N3O5・HCl 計算値：C =58.44, H =5.58, N =7.05, Cl =5.95, F =
9.56 実験値：C =58.26, H =5.44, N =7.09, Cl =6.05, F =
9.42 実施例１２ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.229(2H, s), 3.063(2H, t, J = 10.2 Hz), 3.288(4H,
s), 3.568(2H, d, J =12.0 Hz), 3.807(3H, s), 4.094
(2H, t, J = 5.9 Hz), 4.196(2H, d, J = 14.1Hz), 6.8
6-6.91(1H, m), 7.046(6H, dd, J = 9.0 Hz, 4.3 Hz),
7.124(2H, dd,J = 6.9 Hz, 2.2 Hz), 7.547(1H, d, J =
7.8 Hz), 7.709(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.021(1H, s), 10.822(1H, s) 元素分析（％）：C28H30F3N3O4・HCl 計算値：C =59.42, H =5.52, N =7.42, Cl =6.26, F =1
0.07 実験値：C =59.26, H =5.35, N =7.49, Cl =6.39, F =
9.93 実施例１３ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.222(2H, s), 3.060(2H, t, J = 10.3 Hz), 3.296(4H,
s), 3.580(2H, d, J =11.6 Hz), 3.700(3H, s), 3.708
(3H, s), 4.091(2H, t, J = 5.9 Hz), 4.251(2H, d, J
= 13.3 Hz), 6.843(1H, d, J = 8.8 Hz), 6.97-7.19(8
H, m), 7.710(2H,d, J = 8.8 Hz), 8.658(1H, s), 10.6
91(1H, s) 元素分析（％）：C29H32F3N3O5・HCl 計算値：C =58.44, H =5.58, N =7.05, Cl =5.95, F =
9.56 実験値：C =58.36, H =5.37, N =7.13, Cl =5.96, F =
9.33 実施例１４ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 1.075(3H, t, J = 6.9 Hz), 2.001(2H, s), 2.826(2H,
s), 3.084(4H, s),3.339(2H, d, J = 10.5 Hz), 3.736
(2H, q, J = 6.9 Hz), 3.864(2H, t, J = 5.8 Hz), 4.0
20(2H, d, J = 13.3 Hz), 6.600(2H, d, J = 8.9 Hz),
6.819(4H, dd, J = 8.9 Hz, 5.8 Hz), 6.895(2H, d, J
= 9.1 Hz), 7.110(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.483(2H, d,
J = 8.9 Hz), 8.440(1H, s), 10.633(1H, s) 元素分析（％）：C29H32F3N3O4・HCl 計算値：C =60.05, H =5.73, N =7.24, Cl =6.11, F =
9.83 実験値：C =59.95, H =5.69, N =7.26, Cl =6.29, F =
9.67

【００１７】実施例１５ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.205(2H, s), 2.429(3H, s), 3.065(2H, s), 3.302(4
H, s), 3.583(2H, d, J =12.4 Hz), 4.086(2H, t, J =
5.6 Hz), 4.263(2H, d, J = 12.7 Hz), 7.042(4H, dd,
J = 8.7 Hz, 5.1 Hz), 7.123(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.1
92(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.436(2H, d, J = 8.6 Hz),
7.710(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.822(1H, s),10.560(1H,
s) 元素分析（％）：C28H30F3N3O3S・HCl 計算値：C =57.78, H =5.37, N =7.22, Cl =6.09, F =
9.79, S =5.51 実験値：C =57.73, H =5.44, N =7.20, Cl =6.28, F =
9.67, S =5.49 実施例１６ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.218(2H, s), 3.051(2H, s), 3.311(4H, s), 3.548(2
H, s), 4.089(2H, t, J =6.0 Hz), 4.238(2H, d, J = 1
3.9 Hz), 5.957(2H, s), 6.79-6.86(2H, m),7.045(4H,
dd, J = 8.2 Hz, 5.2 Hz), 7.107(1H, s), 7.138(2H,
s),7.710(2H, d, J = 8.9 Hz), 8.725(1H, s), 10.668
(1H, s) 元素分析（％）：C28H28F3N3O5・HCl 計算値：C =57.98, H =5.04, N =7.24, Cl =6.11, F =
9.83 実験値：C =57.99, H =5.12, N =7.28, Cl =6.14, F =
9.58 実施例１７ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.222(2H, s), 3.074(2H, s), 3.338(4H, s), 3.558(2
H, s), 4.091(2H, t, J =5.8 Hz), 4.283(2H, d, J = 1
2.2 Hz), 7.045(4H, dd, J = 8.4 Hz, 5.0 Hz),7.121(2
H, d, J = 8.8 Hz), 7.266(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.586
(2H, d, J = 8.9Hz), 7.709(2H, d, J = 8.6 Hz), 9.07
3(1H, s), 10.768(1H, s) 元素分析（％）：C28H27F6N3O4・HCl 計算値：C =54.24, H =4.55, N =6.78, Cl =5.72, F =1
8.39 実験値：C =53.99, H =4.51, N =6.82, Cl =5.96, F =1
8.31

【００１８】実施例１８ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.242(2H, s), 3.050(2H, s), 3.284(4H, s), 3.559(2
H, s), 3.806(3H, s),4.095(2H, t, J = 5.8 Hz), 4.26
3(2H, d, J = 12.0 Hz), 7.03-7.14(7H, m),7.380(1H,
dd, J = 9.1 Hz, 2.5 Hz), 7.633(1H, d, J = 2.7 Hz),
7.711(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.894 (1H, s), 10.940(1
H, s) 元素分析（％）：C28H29ClF3N3O4・HCl・0.3H₂O 計算値：C =55.51, H =5.09, N =6.94, Cl =11.70, F =
9.41 実験値：C =55.56, H =4.94, N =6.97, Cl =11.70, F =
9.40 実施例１９ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.144(3H,s), 2.249(2H, s), 3.028(2H, d, J = 11.3 H
z), 3.299(4H, s),3.565(2H, d, J = 11.3 Hz), 3.719
(3H, s), 4.096(2H, t, J = 6.0 Hz),4.206(2H, d, J =
13.5 Hz), 6.709(1H, dd, J = 8.9 Hz, 2.8 Hz), 6.78
1(1H,d, J = 2.8 Hz), 7.03-7.14(7H, m), 7.709(2H,
d, J = 8.6 Hz), 8.254(1H, s) , 11.082(1H, s) 元素分析（％）：C29H32F3N3O4・HCl 計算値：C =60.05, H =5.73, N =7.24, Cl =6.11, F =
9.83 実験値：C =59.95, H =5.72, N =7.20, Cl =6.16, F =
9.69 実施例２０ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.219(2H, s), 2.967(2H, d, J = 8.5 Hz), 3.244(4H,
s), 3.526(2H, d, J = 11.3 Hz), 4.06-4.14(4H, m),
4.235(2H, d, J = 5.5 Hz), 7.02-7.17(8H, m),7.312(2
H, dd, J = 8.4 Hz, 5.7 Hz), 7.427(1H, s), 7.710(2
H, d, J = 8.5 Hz), 10.981(1H, s) 元素分析（％）：C28H29F4N3O3・HCl・0.3H₂O 計算値：C =58.65, H =5.38, N =7.33, Cl =6.18, F =1
3.25 実験値：C =58.64, H =5.24, N =7.30, Cl =6.23, F =1
3.20

【００１９】実施例２１ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.230(2H, s), 3.041(2H, d, J = 11.6 Hz), 3.294(4H,
d, J = 12.0 Hz),3.573(2H, d, J = 10.5 Hz), 3.783
(3H, s), 4.090(2H, d, J = 5.9 Hz), 4.257(2H, d, J
= 14.5 Hz), 7.02-7.19(8H, m), 7.442(1H, dd, J = 1
4.0 Hz, 2.3 Hz), 7.709(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.867(1
H, s), 10.838(1H, s) 元素分析（％）：C28H29F4N3O4・HCl 計算値：C =57.59, H =5.18, N =7.20, Cl =6.07, F =1
3.01 実験値：C =57.42, H =5.04, N =7.15, Cl =6.10, F =1
2.84 実施例２２ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.214(2H, s), 2.959(2H, d, J = 11.7 Hz), 3.17-3.26
(4H, m),3.519(2H, d, J = 11.6 Hz), 3.724(3H, s),
4.06-4.13(4H, m),4.184(2H, d, J = 5.8 Hz), 6.869(2
H, d, J = 8.6 Hz), 7.02-7.07(4H, m),7.118(2H, d, J
= 9.1 Hz), 7.196(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.309(1H,
s),7.708(2H, d, J = 8.4 Hz), 10.849(1H, s) 元素分析（％）：C29H32F3N3O4・HCl 計算値：C =60.05, H =5.73, N =7.24, Cl =6.11, F =
9.83 実験値：C =59.77, H =5.57, N =7.19, Cl =6.27, F =
9.64 実施例２３ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 1.722(2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.202(2H, s), 2.578
(2H, t, J = 7.8 Hz),2.88-3.25(8H, m), 3.512(2H, d,
J = 11.1 Hz), 4.073(4H, t, J = 6.3 Hz),6.808(1H,
s), 7.041(4H, t, J = 7.9 Hz), 7.118(2H, d, J = 9.2
Hz),7.192(3H, t, J = 6.6 Hz), 7.283(2H, d, J = 7.
5 Hz), 7.708(2H, d, J = 9.1Hz), 10.641(1H, s) 元素分析（％）：C30H34F3N3O3・HCl 計算値：C =62.33, H =6.10, N =7.27, Cl =6.13, F =
9.86 実験値：C =62.10, H =6.11, N =7.20, Cl =6.19, F =
9.75

【００２０】実施例２４ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.187(2H, s), 2.705(2H, t, J = 7.5 Hz), 2.897(2H,
s), 3.12-3.26(6H, m),3.482(2H, d, J = 11.3 Hz), 4.
012(2H, s), 4.055(2H, t, J = 5.7 Hz), 6.926(1H,
s), 7.021(4H, dd, J = 8.7 Hz, 6.3 Hz), 7.099(2H,
d, J = 9.1 Hz), 7.17-7.19(3H, m), 7.277(2H, t, J =
7.3 Hz), 7.687(2H, d, J = 8.9 Hz), 10.778(1H, s) 元素分析（％）：C29H32F3N3O3・HCl 計算値：C =61.75, H =5.90, N =7.45, Cl =6.29, F =1
0.10 実験値：C =61.51, H =5.77, N =7.41, Cl =6.17, F =1
0.02 実施例２５ NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.218(2H, s), 3.040(2H, s), 3.281(4H, s), 3.560(2
H, d, J = 11.3 Hz),4.085(2H, t, J = 5.9 Hz), 4.227
(2H, d, J = 12.4 Hz), 6.659(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.
043(4H, dd, J = 8.5 Hz, 5.4 Hz), 7.121(2H, d, J =
9.1 Hz), 7.193(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.708(2H, d, J
= 8.8 Hz), 8.537(1H, s), 9.100(1H,s), 10.738(1H,
s) 元素分析（％）：C27H28F3N3O4・HCl・1.3MeOH 計算値：C =57.26, H =5.81, N =7.08, Cl =5.97, F =
9.60 実験値：C =57.47, H =5.51, N =6.98, Cl =5.67, F =
9.31 実施例２６ NMR (CDCL3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.007(2H, quint, J = 6.6 Hz), 2.46-2.56(4H, m), 2.
596(2H, t, J = 7.5 Hz), 3.50 - 3.60(4H, m), 4.035
(2H,t, J = 6.0Hz), 6.585(1H,s), 6.85 - 7.30(9H,m),
7.398(1H, s), 7.536(2H,d, J = 8.4 Hz) 元素分析（％）：C28H27F6N3O4・HCl 計算値：C = 54.24, H = 4.55, N = 6.78, Cl = 5.72,
F = 18.39, 実験値：C = 54.17, H = 4.39, N = 6.81, Cl = 5.54,
F = 18.35, 実施例２７ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.736(2H, quint, J = 7.2Hz), 1.843(2H, quint, J =
6.9Hz), 2.40-2.55(6H,m), 3.40-3.55(4H,m), 3.778(3
H,s), 3.990(2H, t, J =6.0Hz), 6.278(1H,brs),6.80-
7.04(8H,m), 7.240(2H,d,J = 9.0Hz), 7.488(2H,d,J =
9.0Hz), 元素分析（％）：C29H32F3N3O4・HCl 計算値：C =60.05, H =5.73, N =7.24, Cl =6.11, F =
9.66 実験値：C =60.07, H =5.78, N =7.32, Cl =6.73, F =
9.66

【００２１】実施例２８ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.45-1.80(4H,m), 1.832(2H, quint, J = 7.2Hz), 2.42
4(2H, t, J = 7.8Hz),2.45-2.60(4H,m), 3.46-3.56(4H,
m), 3.781(3H,s), 3.966(2H, t, J = 6.3Hz),6.228(1H,
brs), 6.839(1H,d, J = 8.7Hz),6.87-7.03(7H,m),7.24
4(2H,d, J = 9.0Hz), 7.534(2H,d,J = 9.0Hz), 元素分析（％）：C30H34F3N3O4・HCl 計算値：C =60.65, H =5.94, N =7.07, Cl =5.97, F =
9.59 実験値：C =60.58, H =5.93, N =7.12, Cl =6.58, F =
9.45 実施例２９ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.665(2H, quint, J = 6.9 Hz), 1.812(2H, quint, J =
6.3 Hz), 2.30 - 2.55(6H, m), 3.44 - 3.56(4H, m),
4.033(2H, t, J = 6.3 Hz), 6.557(1H, s), 6.971(2H,
d,J = 9.0 Hz), 7.122(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.372(2H,
d, J = 8.7 Hz),7.746(2H, d, J = 8.7Hz), 7.868(2H,
d, J = 9.0 Hz), 8.031(2H, d, J = 9.0Hz) 元素分析（％）：C29H29N3F6O5S・HCl 計算値：C = 51.07, H = 4.43, N = 6.16, Cl = 5.20,
F = 16.71, S = 4.70, 実験値：C = 50.75, H = 4.26, N = 6.16, Cl = 5.68,
F = 16.64, S = 4.78,

【００２２】実施例３０ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.697(2H, quint, J = 6.9Hz), 1.841(2H, quint, J =
8.4Hz), 2.431(2H, t, J= 7.5Hz), 2.44-2.60(4H,m),
3.44-3.54(4H,m), 3.779(3H,s), 4.032(2H, t, J= 6.3H
z), 6.283(1H,brs), 6.834(2H,d, J = 9.0Hz), 6.975(2
H,d, J = 9.3Hz), 7.240(2H,d, J = 9.0Hz), 7.749(2H,
d, J = 8.4Hz), 7.875(2H,d,J = 9.3Hz),8.037(2H,d,J
= 8.4Hz), 元素分析（％）：C29H32F3N3O5S・HCl・1/4H2O 計算値：C =55.15, H =5.19, N =6.65, Cl =5.61, F =
9.02, S =5.08 実験値：C =55.09, H =5.20, N =6.63, Cl =5.74, F =
8.91, S =4.94 実施例３１ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.602(2H, quint, J = 7.2Hz), 1.792(2H, quint, J =
8.4Hz), 2.349(2H, t, J= 7.2Hz), 2.30-2.50(4H,m),
3.164(2H, t, J = 7.8Hz),3.37-3.52(4H,m), 3.775(3H,
s),6.311(1H,brs), 6.826(2H,d, J = 9.0Hz), 7.230(2
H,d, J = 9.0Hz),7.855(2H,d, J = 8.4Hz), 8.055(2H,
d,J = 8.4Hz), 元素分析（％）：C23H28F3N3O4S・HCl 計算値：C =51.54, H =5.45, N =7.84, Cl =6.61, F =1
0.63, S =5.98 実験値：C =51.51, H =5.42, N =7.80, Cl =6.70, F =1
0.62, S =5.92 実施例３２ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.609(2H, quint, J = 7.5 Hz), 1.804(2H, quint, J =
8.1 Hz), 2.359(2H, t,J = 6.9 Hz), 2.35 - 2.50(4H,
m), 3.168(2H, t, J = 7.8 Hz), 3.35 - 3.55(4H, m),
6.479(1H, s), 7.134(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.369(2H,
d, J = 8.7 Hz),7.863(2H, d, J = 8.7Hz), 8.062(2H,
d, J = 8.7 Hz) 元素分析（％）：C23H25N3F6O4S・HCl 計算値：C = 46.82, H = 4.44, N = 7.12, Cl = 6.01,
F =19.32, S = 5.43, 実験値：C = 46.78, H = 4.27, N = 7.14, Cl = 6.28,
F =19.42, S = 5.52,

【００２３】実施例３３ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.608(2H, quint, J = 7.2 Hz), 1.796(2H, quint, J =
8.4 Hz), 2.358(2H, t,J = 7.2 Hz), 2.35 - 2.55(4H,
m), 3.170(2H, t, J = 8.1 Hz), 3.42 - 3.52(4H, m),
3.779(3H, s), 3.842(3H, s), 6.42 - 6.50(2H, m),
6.800(1H, s), 7.855(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 - 7.9
9(1H, m) 8.058(2H, d, J = 8.7Hz), 元素分析（％）：C24H30N3F3O5S・HCl 計算値：C = 50.93, H = 5.52, N = 7.42, Cl = 6.26,
F = 10.07, S = 5.67, 実験値：C = 50.72, H = 5.30, N = 7.33, Cl = 5.89,
F = 10.18, S = 5.65, 実施例３４ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.601(2H, quint, J = 6.9 Hz), 1.793(2H, quint, J =
8.4 Hz), 2.352(2H, t,J = 7.2 Hz), 2.30 - 2.50(4H,
m), 3.145(2H, t, J = 8.1 Hz), 3.38 - 3.50(4H, m),
3.776(3H, s), 6.320(1H, s), 6.826(2H, d, J = 9.0
Hz), 7.233(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.403(2H, d, J = 8.
7 Hz), 7.968(2H, d, J = 8.7 Hz) 元素分析（％）：C23H28N3F3O5S・HCl 計算値：C = 50.05, H = 5.30, N = 7.61, Cl = 6.42,
F = 10.32, S = 5.81, 実験値：C = 49.94, H = 5.17, N = 7.57, Cl = 6.31,
F = 10.46, S = 5.77, 実施例３５ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.678(2H, quint, J = 6.9 Hz), 1.822(2H, quint, J =
6.6 Hz), 2.30 - 2.52(6H, m), 3.40 - 3.54(4H, m),
3.767(3H, s), 3.968(2H, t, J = 6.3 Hz), 6.406(1H,
),6.821(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.866(2H, d, J = 8.7
Hz), 7.130(2H, d,J = 9.0Hz), 7.234(2H, d, J = 9.0
Hz) 元素分析（％）：C23H28N3F3O4・HCl 計算値：C = 54.82, H = 5.80, N = 8.34, Cl = 7.04,
F =11.31, 実験値：C = 54.81, H = 5.75, N = 8.32, Cl = 6.95,
F =11.18,

【００２４】実施例３６〜５７の化合物（Ex３６〜５
７）の構造式を以下に示す。

【化１０】実施例３６

【化１１】 500mLフラスコに化合物２(3.15 g, 19.0 mmol)、酢酸エ
チル(200mL)、塩化チオニル(2.00 mL, 27.4 mmol)、ジ
メチルフォルムアミド(5滴)を加え、室温下１時間攪拌
した後、反応溶液を減圧濃縮することにより結晶性残査
を得た。この残査をテトラヒドロフラン(300 mL)に溶解
させ、その溶液に化合物１(8.58 g, 18.9 mmol)、トリ
エチルアミン(16.0 mL, 115 mmol)を加え、室温下２時
間攪拌した。反応液を飽和食塩水(200 mL)に注ぎ、酢酸
エチル(200 mL x 2)で抽出、飽和食塩水(200 mL)で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去した。抽出残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、目的化合物(7.66 g, 77%)を得た。 NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.006(2H, quintet, J = 6.8Hz), 2.45-2.60(4H, m),
2.586(2H, t, J = 7.2Hz), 3.60-3.83(4H, m), 4.040(2
H, t, J = 6.3Hz), 6.809(1H, d, J = 15.0Hz), 6.921
(2H, d, J = 8.7Hz), 6.976(2H, d, J = 8.7Hz), 7.003
(2H, d, J = 9.0Hz), 7.067(2H, dd, J = 8.7Hz, 8.7H
z), 7.512(2H, dd, J = 9.0Hz, 5.1Hz), 7.539(2H, d,
J = 9.0Hz), 7.646(1H, d, J = 15.6Hz) 元素分析（％）：C29H28F4N2O3・HCl 計算値：C =61.65, H =5.17, N =4.96, Cl =6.28, F =1
3.45 実験値：C =61.37, H =4.98, N =5.03, Cl =6.21, F =1
3.41

【００２５】実施例３６に準じて実施例３７〜５７の化
合物（Ex３７〜５７）またはその塩（例：塩酸塩）を得
た。物性を以下に示す。実施例３７ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.006(2H,quint, J = 6.6Hz), 2.46-2.60(4H,m), 2.587
(2H, t, J = 7.2Hz),3.60-3.85(4H,m), 4.038(2H, t, J
= 6.3Hz), 6.85-7.38(11H,m),7.531(2H, d, J = 8.4H
z), 7.627(1H,d,J = 15.6Hz) 元素分析（％）：C29H28F4N2O3・HCl 計算値：C =61.65, H =5.17, N =4.96, Cl =6.27, F =1
3.45 実験値：C =61.52, H =5.00, N =4.98, Cl =6.41, F =1
3.52 実施例３８ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.006(2H,quint, J = 6.6Hz), 2.46-2.58(4H,m), 2.586
(2H, t, J = 7.2Hz),3.60-3.84(4H,m), 4.039(2H, t, J
= 6.3Hz), 6.90-7.58(13H,m),7.726(2H, d, J = 15.6H
z), 元素分析（％）：C29H28F4N2O3・HCl 計算値：C =61.65, H =5.17, N =4.96, Cl =6.27, F =1
3.45 実験値：C =61.31, H =4.97, N =5.00, Cl =6.90, F =1
3.12

【００２６】実施例３９ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.002(2H,quint, J = 6.6Hz), 2.46-2.56(4H,m), 2.580
(2H, t, J = 6.9Hz),3.50-3.84(4H,m), 4.036(2H, t, J
= 6.3Hz), 6.55-7.04(8H,m), 7.40-7.65(5H,m), 元素分析（％）：C27H27F3N2O4・HCl 計算値：C =60.39, H =5.26, N =5.22, Cl =6.60, F =1
0.61 実験値：C =60.13, H =5.23, N =5.17, Cl =6.75, F =1
0.38 実施例４０ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.005(2H,quint, J = 6.6Hz), 2.44-2.60(4H,m), 2.584
(2H, t, J = 7.2Hz),3.60-3.85(4H,m), 4.038(2H, t, J
= 6.3Hz), 6.680(1H, d, J = 15.3Hz),6.87-7.34(9H,
m), 7.537(2H, d, J = 8.4Hz), 7.816(1H,d, J = 15.3H
z) 元素分析（％）：C27H27F3N2O3S・HCl 計算値：C =57.10, H =5.20, N =4.98, Cl =6.31, F =1
0.14, S =5.71 実験値：C =57.00, H =5.02, N =4.90, Cl =6.56, F =1
0.00, S =5.70

【００２７】実施例４１

【化１２】塩化メチレン25ｍLに、実施例３０記載の化合物1（1.5
g）と化合物3（0.77g）を加え、更にWSCD・HCl(水溶性
カーボジイミド) 0.95g、１−ヒドロオキシベンゾトリ
アゾール 0.58ｇトリエチルアミン2.31ｍLを加えて、室
温で15時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有
機層を水洗、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を減圧留去した。抽出残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノ
ール=50/1）により精製し、目的物1.9ｇを得る。 NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.010(2H,quint, J = 6.6Hz), 2.46〜2.60(4H,m), 2.59
4(2H, t, J = 7.2Hz),3.60〜3.84(4H,m), 4.042(2H, t,
J = 6.6Hz), 6.898(1H, d, J = 15.3Hz),6.90〜7.46(1
0H,m), 7.536(2H, d, J = 8.4Hz), 7.641(1H,d,J = 15.
3Hz) 元素分析（％）：C30H28F6N2O4・HCl 計算値：C =57.10, H =4.63, N =4.44, Cl =5.62, F =1
8.06, 実験値：C =57.00, H =4.59, N =4.44, Cl =5.90, F =1
8.21, 実施例４２ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.017(2H,quint, J = 7.5Hz), 2.40-2.60(4H,m), 2.598
(2H, t, J = 7.8Hz),3.50-3.90(4H,m), 3.936(3H,s),
4.040(2H, t, J = 6.0Hz), 5.80-5.95(1H,brs), 6.728
(1H, d, J = 15.6Hz), 6.88-7.14(9H,m), 7.536(2H, d,
J = 8.7Hz), 7.614(1H,d,J = 15.6Hz) 元素分析（％）：C30H31F3N2O5・HCl・1/2H2O 計算値：C =59.85, H =5.52, N =4.65, Cl =5.89 , F =
9.47 実験値：C =60.00, H =5.38, N =4.65, Cl =6.01 , F =
9.37

【００２８】実施例４３ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.011(2H,quint, J = 6.9Hz), 2.40-2.65(6H,m), 3.55-
3.90(4H,m),3.920(3H,s), 4.037(2H, t, J = 6.3Hz),
5.772(1H,brs), 6.731(1H, d, J = 15.6Hz), 6.832(1H,
d, J = 8.1Hz), 6.90-7.18(8H,m), 7.534(2H, d, J =
8.4Hz), 7.594(1H,d,J = 15.6Hz) 元素分析（％）：C30H31F3N2O5・1.35 HCl・H2O 計算値：C =57.76, H =5.55, N =4.49, Cl =7.67 , F =
9.14 実験値：C =57.52, H =5.30, N =4.37, Cl =7.27 , F =
8.69 実施例４４ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.014(2H,quint, J = 7.2 Hz), 2.40-2.65(4H,m), 2.60
5(2H, t, J = 6.9Hz),3.60-3.90(4H,m), 4.029(2H, t,
J = 6.3Hz), 6.713(1H, d, J = 15.3Hz),6.82-7.04(8H,
m), 7.381(2H, d, J = 8.7Hz), 7.531(2H, d, J = 8.7H
z),7.623(1H,d,J = 15.3Hz) 元素分析（％）：C29H29F3N2O4・HCl・1/4H2O 計算値：C =61.38, H =5.42, N =4.94, Cl =6.25 , F =
10.04 実験値：C =61.37, H =5.33, N =4.85, Cl =6.12 , F =
9.75 実施例４５ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.014(2H, quintet, J = 6.6Hz), 2.48-2.58(4H, m),
2.598(2H, t, J = 7.2Hz), 3.62-3.84(4H, m), 4.044(2
H, t, J = 6.2Hz), 6.813(1H, d, J = 15.6Hz), 6.921
(2H, d, J = 9.3Hz), 6.975(2H, d, J = 7.8Hz), 7.004
(2H, d, J = 9.3Hz), 7.162(1H, ddd, J = 7.8Hz, J=
9.9Hz, 7.8Hz), 7.19-7.30(1H, m), 7.353(1H, ddd, J
= 2.1Hz, J = 11.0Hz, 7.8Hz), 7.538(2H, d, J = 9.0H
z), 7.581(1H, d, J = 16.5Hz) 元素分析（％）：C29H27F5N2O3・HCl 計算値：C =59.75, H =4.84, N =4.81, Cl =6.08, F =1
6.29 実験値：C =59.45, H =4.66, N =4.90, Cl =5.80, F =1
6.06 実施例４６ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.006(2H, quintet, J = 6.6Hz), 2.47-2.57(4H, m),
2.588(2H, t, J = 7.4Hz), 3.61-3.82(4H, m), 4.038(2
H, t, J = 6.3Hz), 6.80-7.03(9H, m), 7.44-7.54(1H,
m), 7.530(2H, d, J = 9.0Hz), 7.667(1H, d, J = 15.6
Hz) 元素分析（％）：C29H27F5N2O3・HCl・H2O 計算値：C =59.38, H =4.88, N =4.78, Cl =6.04, F =1
6.19 実験値：C =59.38, H =4.68, N =4.84, Cl =6.03, F =1
6.23

【００２９】実施例４７ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.009(2H, quintet, J = 6.6Hz), 2.50-2.57(4H, m),
2.595(2H, t, J = 7.2Hz), 3.60-3.88(4H, m), 4.042(2
H, t, J = 6.3Hz), 6.795(1H, tt, J = 2.3Hz, 9.0Hz),
6.890(1H, d, J = 15.3Hz), 6.89-7.08(8H, m), 7.532
(2H, d, J = 8.4Hz), 7.560(1H, d, J = 15.6Hz) 実施例４８ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.000(2H, quintet, J = 6.8Hz), 2.47-2.55(4H, m),
2.577(2H, t, J = 7.2Hz), 3.61-3.81(4H, m), 4.036(2
H, t, J = 6.3Hz), 5.988(2H, s), 6.715(1H, d,J = 1
5.3Hz), 6.798(1H, d, J = 8.1Hz), 6.89-7.06(8H, m),
7.531(2H, d, J =8.7Hz), 7.597(1H, d, J = 15.6Hz) 元素分析（％）：C30H29F3N2O5・HCl 計算値：C =60.97, H =5.12, N =4.74, Cl =6.00, F =
9.64 実験値：C =60.90, H =5.05, N =4.78, Cl =6.17, F =
9.44 実施例４９ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.004(2H, quintet, J = 6.8Hz), 2.374(3H, s), 2.48-
2.56(4H, m), 2.582(2H,t, J = 7.4Hz), 3.62-3.84(4H,
m), 4.039(2H, t, J = 6.2Hz), 6.865(1H, d,J = 15.3
Hz), 6.918(2H, d, J = 9.3Hz), 6.973(2H, d, J = 7.8
Hz), 7.001(2H,d, J = 8.7Hz), 7.14-7.37(4H, m), 7.5
37(2H, d, J = 8.7Hz), 7.649(1H, d,J = 15.3Hz) 元素分析（％）：C30H31F3N2O3・HCl 計算値：C =64.23, H =5.75, N =4.99, Cl =6.32, F =1
0.16 実験値：C =64.04, H =5.71, N =5.03, Cl =6.39, F =1
0.05

【００３０】実施例５０ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.002(2H, quintet, J = 6.8Hz), 2.368(3H, s), 2.46-
2.56(4H, m), 2.580(2H,t, J = 7.4Hz), 3.62-3.82(4H,
m), 4.037(2H, t, J = 6.3Hz), 6.833(1H, d,J = 15.6
Hz), 6.916(2H, d, J = 9.3Hz), 6.973(2H, d, J = 8.4
Hz), 6.998(2H,d, J = 9.3Hz), 7.178(2H, d, J = 7.8H
z), 7.422(2H, d, J = 8.1Hz), 7.534(2H, d, J = 8.4H
z), 7.653(1H, d, J = 15.3Hz) 元素分析（％）：C30H31F3N2O3・HCl 計算値：C =64.23, H =5.75, N =4.99, Cl =6.32, F =1
0.16 実験値：C =64.08, H =5.73, N =5.01, Cl =6.33, F =1
0.02 実施例５１ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.004(2H, quintet, J = 6.8Hz), 2.48-2.55(4H, m),
2.583(2H, t, J = 6.9Hz), 3.62-3.82(4H, m), 4.038(2
H, t, J = 6.3Hz), 6.880(1H, d, J = 15.6Hz), 6.916
(2H, d, J = 9.3Hz), 6.974(2H, d, J = 9.0Hz), 6.998
(2H, d, J = 9.0Hz), 7.33-7.42(3H, m), 7.49-7.57(2
H, m), 7.675(1H, d, J = 15.3Hz) 元素分析（％）：C29H29F3N2O3・HCl・0.6H2O 計算値：C =62.44, H =5.64, N =5.02, Cl =6.36, F =1
0.22 実験値：C =62.32, H =5.44, N =5.05, Cl =6.21, F =1
0.08 実施例５２ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.007(2H, quintet, J = 6.6Hz), 2.48-2.56(4H, m),
2.588(2H, t, J = 7.2Hz), 3.64-3.81(4H, m), 3.838(3
H, s), 4.039(2H, t, J = 6.2Hz), 6.863(1H, d,J = 1
5.6Hz), 6.88-7.06(6H, m), 7.126(1H, d, J = 7.8Hz),
7.297(1H, t, J =7.8Hz), 7.538(2H, d, J = 8.1Hz),
7.638(1H, d, J = 15.6Hz) 元素分析（％）：C30H31F3N2O4・HCl 計算値：C =62.44, H =5.59, N =4.86, Cl =6.14, F =
9.88 実験値：C =62.18, H =5.56, N =4.83, Cl =6.01, F =
9.68

【００３１】実施例５３ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.998(2H, quintet, J = 6.9Hz), 2.46-2.56(4H, m),
2.574(2H, t, J = 7.2Hz), 3.61-3.81(4H, m), 3.821(3
H, s), 4.032(2H, t, J = 6.3Hz), 6.759(1H, d,J = 1
5.3Hz), 6.888(2H, d, J = 8.7Hz), 6,917(2H, d, J =
8.7Hz), 6.967(2H,d, J = 8.7Hz), 6.994(2H, d, J =
9.0Hz), 7.473(2H, d, J = 9.0Hz), 7.527(2H, d, J =
8.7Hz), 7.648(1H, d, J = 15.3Hz) 元素分析（％）：C30H31F3N2O4・HCl 計算値：C =62.44, H =5.59, N =4.86, Cl =6.14, F =
9.88 実験値：C =62.30, H =5.57, N =4.84, Cl =6.36, F =
9.79 実施例５４ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.010(2H, quintet, J = 6.9Hz), 2.46-2.56(4H, m),
2.583(2H, t, J = 7.2Hz), 3.008(6H, s), 3.63-3.83(4
H, m), 4.038(2H, t, J = 6.3Hz), 6.669(1H, d,J = 1
5.0Hz), 6.670(2H, d, J = 9.0Hz), 6.919(2H, d, J =
9.0Hz), 6.973(2H,d, J = 7.2Hz), 7.000(2H, d, J =
9.0Hz), 7.357(2H, d, J = 8.1Hz), 7.428(2H, d, J =
9.0Hz), 7.642(1H, d, J = 15.3Hz), 実施例５５ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.021(2H, quintet, J = 7.2Hz), 2.50-2.59(4H, m),
2.606(2H, t, J = 7.4Hz), 3.64-3.85(4H, m), 4.045(2
H, t, J = 6.2Hz), 6.920(2H, d, J = 9.0Hz), 6.962(1
H, d, J = 16.2Hz), 6.978(2H, d, J = 8.1Hz), 7.004
(2H, d, J = 9.0Hz), 7.539(2H, d, J = 8.7Hz), 7.628
(4H, s), 7.687(1H, d, J = 15.3Hz) 元素分析（％）：C30H28F6N2O3・HCl 計算値：C =58.59, H =4.75, N =4.55, Cl =5.76, F =1
8.53 実験値：C =58.52, H =4.69, N =4.59, Cl =6.06, F =1
8.68

【００３２】実施例５６ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.021(2H, quintet, J = 6.6Hz), 2.50-2.60(4H, m),
2.608(2H, t, J = 6.9Hz), 3.66-3.88(4H, m), 4.044(2
H, t, J = 6.3Hz), 6.89-7.03(7H, m), 7.47-7.80(7H.
m), 6.962(1H, d, J = 16.2Hz), 6.978(2H, d, J = 8.1
Hz), 7.004(2H, d,J = 9.0Hz), 7.539(2H, d, J = 8.7H
z), 7.628(4H, s), 7.687(1H, d, J = 15.3Hz) 元素分析（％）：C30H28F6N2O3・HCl 計算値：C =58.59, H =4.75, N =4.55, Cl =5.76, F =1
8.53 実験値：C =58.52, H =4.69, N =4.59, Cl =6.06, F =1
8.68 実施例５７ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.013(2H, quint, J = 6.6 Hz), 2.46 - 2.60(4H, m),
2.598(2H, t, J = 6.9 Hz), 3.66 - 3.84(4H, m), 4.04
2(2H, t, J = 6.6 Hz), 6.86 - 7.46(11H, m), 7.536(2
H, d, J = 8.4 Hz), 7.643(1H, d, J = 15.6 Hz), 元素分析（％）：C30H28N2F6O4・HCl 計算値：C = 57.10, H = 4.63, N = 4.44, Cl = 5.62,
F = 18.06, 実験値：C = 56.99, H = 4.51, N = 4.44, Cl = 5.59,
F = 18.15,

【００３３】実施例５８〜７２の化合物（Ex５８〜７
２）またはその塩（例：塩酸塩）を合成した。構造およ
び物性を以下に示す。

【化１３】実施例５８ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.62-1.89(4H,m), 2.438(2H, t, J = 7.5 Hz), 2.44-2.
52(4H,m),3.60-3.80(4H,m), 3.031(3H, s), 3.973(2H,
t, J = 6.3 Hz), 6.745(1H,d,J = 15.3Hz), 6.866(2H,
d,J = 9.3Hz), 6.891(2H,d,J = 9Hz),7.133(2H,d,J = 9
Hz) 7.471(2H, d,J = 9 Hz),7.638(1H,d,J = 15.3Hz) 元素分析（％）：C25H29F3N2O4 計算値：C =62.75, H =6.11, N =5.85, F =11.91 実験値：C =62.67, H =6.09, N =5.95, F =12.08 実施例５９ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.62 - 1.80(2H, m), 1.838(2H, quint, J = 6.3 Hz),
2.450(2H, t, J = 7.5Hz), 2.44 - 2.58(4H, m), 3.58
- 3.84(4H, m), 3.977(2H, t, J = 6.6 Hz),6.84 - 7.4
8(9H, m), 7.629(1H, d, J = 15.3 Hz) 元素分析（％）：C25H26N2F6O4・HCl 計算値：C = 52.78, H = 4.78, N = 4.92, Cl = 6.23,
F = 20.04, 実験値：C = 52.74, H = 4.78, N = 4.97, Cl = 6.28,
F = 20.60, 実施例６０ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.60〜1.90(4H,m), 2.40〜2.54(6H,m), 3.55〜3.80(4H,
m),3.975(2H, t, J = 6.0 Hz), 6.796(1H,d,J = 15.3H
z),.6.867(2H,d,J = 9.3Hz)7.02〜7.17(4H,m), 7.46〜
7.55(2H,m),7.634(1H,d,J = 15.3Hz), 元素分析（％）：C24H26F4N2O3・HCl 計算値：C =57.32, H =5.41, N =5.57, Cl =7.05, F =1
5.11, 実験値：C =57.32, H =5.29, N =5.59, Cl =7.19, F =1
5.29,

【００３４】実施例６１ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.54〜1.95(4H,m), 2.362(2H,t,J = 7.5Hz),2.38〜2.50
(4H,m),3.151(2H, t, J = 7.5 Hz), 3.55〜3.80(4H,m),
6.786(1H,d,J = 15.3Hz),.7.00〜7.60(4H,m),7.632(1
H,d,J = 15.3Hz),7.978(2H,d,J = 8.7Hz) 元素分析（％）：C24H26F4N2O4S・HCl 計算値：C =52.32, H =4.94, N =5.08, Cl =6.43, F =1
3.79, S =5.82 実験値：C =52.25, H =4.79, N =5.05, Cl =6.65, F =1
3.77, S =5.81 実施例６２ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.611(2H,quint, J = 7.5Hz), 1.816(2H,quint, J = 8.
1Hz), 2.358(2H,t,J = 7.2Hz), 2.35〜2.46(4H,m), 3.1
71(2H, t, J = 7.8 Hz), 3.50〜3.80(4H,m),6.787(1H,
d, J = 15.6Hz),.7.00〜7.10(2H,m), 7.46〜7.54(2H,
m),7.631(1H,d, J = 15.6Hz), 7.863(2H,d,J = 8.4Hz),
8.068(2H,d,J = 8.4Hz) 元素分析（％）：C24H26F4N2O3S・HCl 計算値：C =53.88, H =5.09, N =5.24, Cl =6.63, F =1
4.20, S =5.99 実験値：C =53.76, H =4.91, N =5.19, Cl =6.82, F =1
4.13, S =5.96 実施例６３ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.50 - 1.90(4H, m), 2.367(2H, t, J = 7.5 Hz), 2.35
- 2.50(4H, m), 3.169(2H, t, J = 7.5 Hz), 3.50 -
3.80(4H, m), 6.867(1H, d, J = 15.3 Hz), 7.16- 7.50
(4H, m), 7.622(1H, d, J = 15.3 Hz), 7.860(2H, d, J
= 8.4 Hz), 8.063(2H, d, J = 8.4Hz) 元素分析（％）：C25H26N2F6O4S・HCl 計算値：C = 49.96, H = 4.53, N = 4.66, Cl = 5.90,
F = 18.97, S = 5.34, 実験値：C = 49.88, H = 4.26, N = 4.63, Cl = 5.82,
F = 19.26, S = 5.28,

【００３５】実施例６４ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.618(2H, quint, J = 7.2 Hz), 1.70 - 1.90(4H, m),
2.369(2H, t, J = 7.2Hz), 2.35 - 2.50(4H, m), 3.172
(2H, t, J = 7.5 Hz) 3.50 - 3.80(4H, m), 6.936(1H,
d, J = 15.3 Hz), 7.169(4H, brs), 7.705(1H, d, J =
15.3 Hz), 7.861(2H, d, J = 8.4 Hz), 8.065(2H, d, J
= 8.4Hz) 元素分析（％）：C25H26N2F6O3S・HCl 計算値：C = 51.33, H = 4.65, N = 4.79, Cl = 6.06,
F = 19.49, S =5.48, 実験値：C = 51.17, H = 4.54, N = 4.76, Cl = 6.07,
F = 19.42, S =5.29, 実施例６５ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.627(2H, quint, J = 6.9 Hz), 1.815(2H, quint, J =
8.4 Hz), 2.380(2H, t,J = 7.2 Hz), 2.34 - 2.52(4H,
m), 3.170(2H, t, J = 7.8 Hz) 3.55 - 3.80(4H, m),
6.917(1H, d, J = 15.3 Hz), 7.46 - 7.72(3H, m), 7.6
75(1H, d, J = 15.3 Hz), 7.760(1H, brs), 7.861(2H,
d, J = 8.7 Hz), 8.064(2H, d, J = 8.7Hz) 元素分析（％）：C25H26N2F6O3S・HCl 計算値：C = 51.33, H = 4.65, N = 4.79, Cl = 6.06,
F = 19.49, S =5.48, 実験値：C = 51.17, H = 4.49, N = 4.82, Cl = 5.75,
F = 20.51, S =5.38, 実施例６６ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.60〜1.90(4H,m), 2.458(2H,t,J = 7.2Hz),2.46〜2.56
(4H,m),3.60〜3.80(4H,m), 3.994(2H, t, J = 6.0 Hz),
6.806(1H,d,J = 15.6Hz),.6.88〜7.10(8H,m), 7.47〜
7.56(4H,m),7.642(1H,d,J = 15.6Hz) 元素分析（％）：C30H30F4N2O3・HCl 計算値：C =62.23, H =5.40, N =4.84, Cl =6.12, F =1
3.12 実験値：C =62.04, H =5.23, N =4.88, Cl =6.45, F =1
2.95

【００３６】実施例６７ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.44〜1.66(4H,m), 1.831(2H,quint, J = 6.9Hz), 2.41
1(2H,t,J = 7.5Hz),2.44〜2.54(4H,m), 3.58〜3.84(4H,
m), 3.965(2H, t, J = 6.3Hz),6.803(1H,d,J = 15.6H
z),.6.86〜7.10(8H,m), 7.46〜7.58(4H,m),7.638(1H,d,
J= 15.6Hz) 元素分析（％）：C31H32F4N2O3・HCl 計算値：C =62.78, H =5.61, N =4.72, Cl =5.98, F =1
2.81 実験値：C =62.76, H =5.66, N =4.80, Cl =6.34, F =1
2.78 実施例６８ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.679(2H,quint, J = 6.3Hz), 1.847(2H,quint, J = 6.
0Hz), 2.30〜2.60(6H,m), 3.55〜3.80(4H,m), 4.034(2
H,d,J = 6.3Hz),6.794(1H,d, J = 15.6Hz), 6.93〜7.56
(6H,m), 7.637(1H,d, J = 15.6Hz), 7.749(2H,d,J = 8.
4Hz), 7.879(2H,d,J = 8.7Hz),8.040(2H,d,J = 8.4Hz) 元素分析（％）：C30H30F4N2O4S・HCl 計算値：C =57.46, H =4.98, N =4.47, Cl =5.65, F =1
2.12, S =5.11 実験値：C =57.23, H =4.99, N =4.44, Cl =5.66, F =1
1.95, S =5.10 実施例６９ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.679(2H, quint, J = 7.8 Hz), 1.848(2H, quint, J =
6.6 Hz), 2437(2H, t,J = 7.5 Hz), 2.40 - 2.60(4H,
m), 3.55 - 3.85(4H, m), 4.036(2H, t, J = 6.0 Hz),
6.891(1H, d, J = 15.6 Hz), 6.94 7.50(6H, m), 7.63
3(1H, d, J = 15.3 Hz), 7.750(2H, d, J = 8.4 Hz),
7.880(2H, d, J = 9.0 Hz), 8.042(2H, d,J = 8.4 Hz), 元素分析（％）：C31H30N2F6O5S・HCl・1/2H2O 計算値：C = 53.03, H = 4.59, N = 3.99, Cl = 5.05,
F = 16.24, S = 4.57, 実験値：C = 53.12, H = 4.33, N = 3.98, Cl = 4.97,
F = 16.31, S = 4.57,

【００３７】実施例７０ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.684(2H,quint, J = 6.9Hz), 1.826(2H,quint, J = 6.
6Hz), 2.30〜2.60(6H,m), 3.55〜3.82(4H,m), 3.968(2
H, t, J = 6.3Hz), 6.56〜6.76(3H,m), 6.800(1H,d,J =
15.3Hz), 7.00〜7.60(9H,m),7.634(1H,d,J = 15.3Hz) 元素分析（％）：C30H30F4N2O3・HCl 計算値：C =62.23, H =5.40, N =4.84, Cl =6.12, F =1
3.12 実験値：C =62.17, H =5.25, N =4.87, Cl =6.18, F =1
3.00 実施例７１ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.005(2H, quintet, J = 6.9Hz), 2.43-2.58(4H, m),
2.585(2H, t, J = 7.2Hz), 2.794(2H, t, J = 6.6Hz),
3.321(2H, t, J = 6.5Hz), 3.57-3.70(4H, m), 4.034(2
H, t, J = 6.2Hz), 6.914(2H, d, J = 9.3Hz), 6.975(2
H, d, J = 9.0Hz),6,999(2H, d, J = 9.3Hz), 7.132(2
H, dd, J = 8.7Hz, 8.7Hz),7.535(2H, d, J = 8.4Hz),
8.049(2H, dd, J = 9.0Hz, 5.4Hz) 元素分析（％）：C29H30F4N2O3・HCl・0.4H2O 計算値：C =60.66, H =5.58, N =4.88, Cl =6.17, F =1
3.23 実験値：C =60.68, H =5.39, N =4.94, Cl =6.41, F =1
3.10 実施例７２ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.928(2H, quintet, J = 6.9Hz), 2.08-2.17(2H, m),
2.40-2.52(4H, m), 3.32-3.41(2H, m), 3.65-3.74(2H,
m), 3.982(2H, t, J = 6.3Hz), 6.019(1H, d, J =12.6H
z), 6.641(1H, d, J = 12.3Hz), 6.884(2H, d, J = 9.0
Hz), 6.965(2H, d, J = 8.4Hz), 6.983(2H, d, J = 9.0
Hz), 7.017(2H, dd, J = 8.7Hz, 8.7Hz),7.357(2H, dd,
J = 8.7Hz, 5.4Hz), 7.531(2H, d, J = 8.4Hz), 元素分析（％）：C29H28F4N2O3・HCl 計算値：C =61.65, H =5.18, N =4.96, Cl =6.28, F =1
3.45 実験値：C =61.47, H =5.09, N =4.92, Cl =6.27, F =1
3.33

【００３８】実施例７３〜９５の化合物またはその塩
（例：塩酸塩）を合成した。構造および物性を以下に示
す。

【化１４】

【化１５】実施例７３ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.991(2H, quintet, J = 7.1Hz), 2.38-2.59(4H, m),
2.583(2H, t, J = 7.2Hz), 3.36-3.59(2H, m)，3.66-3.
88(2H, m), 4.030(2H, t, J = 6.0Hz), 6.912(2H,d, J
= 9.6Hz), 6.970(2H, d, J = 9.3Hz), 6.998(2H, d, J
= 9.6Hz), 7.101(2H, dd, J = 8.9Hz, 8.9Hz), 7.425(2
H, dd, J = 8.7Hz, 5.1Hz), 7.536(2H, d,J = 9.0Hz) 元素分析（％）：C27H26F4N2O3・HCl・0.3H2O 計算値：C =59.57, H =5.11, N =5.15, Cl =6.51, F =1
3.96 実験値：C =59.58, H =5.03, N =5.23, Cl =6.26, F =1
4.06 実施例７４ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.986(2H, quintet, J = 6.8Hz), 2.35-2.63(4H, m),
2.578(2H, t, J = 7.2Hz), 3.34-3.55(2H, m)，3.64-3.
88(2H, m), 4.025(2H, t, J = 6.2Hz), 6.907(2H,d, J
= 9.3Hz), 6.969(2H, d, J = 9.0Hz), 6.993(2H, d, J
= 9.0Hz), 7.362(2H, d, J = 9.0Hz),7.382(2H, d, J =
8.7Hz), 7.530(2H, d, J = 8.4Hz) 元素分析（％）：C27H26Cl1F3N2O3・HCl・0.2H2O 計算値：C =58.01, H =4.94, N =5.01, Cl =12.68, F =
10.20 実験値：C =57.96, H =4.73, N =5.06, Cl =12.39, F =
10.13 実施例７５ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.990(2H, quintet, J = 6.7Hz), 2.42-2.56(4H, m),
2.576(2H, t, J = 7.2Hz), 3.42-3.83(4H, m)，3.832(3
H, s), 4.027(2H, t, J = 6.3Hz), 6.911(4H, d,J = 8.
1Hz), 6.969(2H, d, J = 8.7Hz), 6.992(2H, d, J = 9.
0Hz), 7.389(2H,d, J = 9.0Hz), 7.530(2H, d, J = 9.0
Hz) 元素分析（％）：C28H29F3N2O4・HCl 計算値：C =61.04, H =5.49, N =5.08, Cl =6.43, F =1
0.34 実験値：C =61.08, H =5.20, N =5.16, Cl =6.40, F =1
0.19

【００３９】実施例７６ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.989(2H, quintet, J = 6.8Hz), 2.34-2.54(4H, m),
2.579(2H, t, J = 7.2Hz), 3.34-3.57(2H, m), 3.68-3.
91(2H, m), 4.027(2H, t, J = 6.2Hz), 6.909(2H,d, J
= 8.7Hz), 6.970(2H, d, J = 9.0Hz), 6.993(2H, d, J
= 9.0Hz), 7.39-7.43(5H, m), 7.531(2H, d, J = 9.0H
z) 実施例７７ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.980(2H, quint, J = 6.9Hz), 2.128(2H, quint, J =
7.8Hz), 2.40〜2.70(6H,m), 2.90〜3.06(4H,m), 3.32〜
3.45(2H,m), 3.74〜3.88(2H,m),4.022(2H, t, J= 6.3H
z), 6.86〜7.05(6H,m), 7.349(1H,d,J = 7.8Hz), 7.534
(1H,d,J = 8.4Hz), 7.746(1H,d, J = 8.1Hz), 7.802(1
H,s) 元素分析（％）：C31H31F3N2O4・HCl 計算値：C =63.21, H =5.48, N =4.76, Cl =6.02, F =
9.68 実験値：C =62.83, H =5.44, N =4.79, Cl =6.45, F =
9.48 実施例７８元素分析（％）：C30H33F3N4O6S・HCl・1/4H2O 計算値：C =53.33, H =5.15, N =8.29, Cl =5.25, F =
8.44, S = 4.75 実験値：C =53.25, H =4.85, N =8.23, Cl =5.45, F =
8.35, S = 4.64 実施例７９元素分析（％）：C31H36F3N5O6S・HCl 計算値：C =53.18, H =5.33, N =10.00, Cl =5.06, F =
8.14, S = 4.58 実験値：C =53.07, H =5.10, N =9.87, Cl =5.11, F =
7.84, S = 4.53

【００４０】実施例８０ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.990(2H, quint, J = 7.2Hz), 2.42〜2.70(6H,m), 3.3
4〜3.46(2H,m),3.74〜3.86(2H,m), 4.016(2H, t, J =
6.0Hz), 6.815(2H,d, J = 9.0Hz),6.85〜7.03(6H,m),
7.530(2H,d, J = 8.7Hz), 7.759(2H,d, J = 8.7Hz), 元素分析（％）：C28H27F3N2O5・HCl 計算値：C =59.52, H =5.00, N =4.96, Cl =6.27, F =1
0.09 実験値：C =59.45, H =4.78, N =5.02, Cl =6.15, F =
9.84 実施例８１ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.992(2H, quint, J = 6.9Hz), 2.45〜2.65(6H,m), 3.4
6〜3.58(2H,m),3.72〜3.84(2H,m), 4.024(2H, t, J =
6.3Hz), 6.86〜7.06(7H,m), 7.534(2H,d,J = 9.0Hz),
7.640(2H,d, J = 4.5Hz), 元素分析（％）：C28H26BrF3N2O4・HCl・1/5H2O 計算値：C =53.26, H =4.37, N =4.44, Br =12.65, Cl
=5.61, F =9.03 実験値：C =53.19, H =4.24, N =4.41, Br =12.81, Cl
=5.72, F =8.85 実施例８２ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.005(2H, quintet, J = 6.9Hz), 2.43-2.58(4H, m),
2.585(2H, t, J = 7.2Hz), 2.794(2H, t, J = 6.6Hz),
3.321(2H, t, J = 6.5Hz), 3.57-3.70(4H, m), 4.034(2
H, t, J = 6.2Hz), 6.914(2H, d, J = 9.3Hz), 6.975(2
H, d, J = 9.0Hz),6.999(2H, d, J = 9.3Hz), 7.132(2
H, dd, J = 8.7Hz, 8.7Hz),7.535(2H, d, J = 8.4Hz),
8.049(2H, dd, J = 9.0Hz, 5.4Hz) 元素分析（％）：C30H30F4N2O4・HCl・0.5H2O 計算値：C =59.65, H =5.34, N =4.64, Cl =5.87, F =1
2.58 実験値：C =59.56, H =5.27, N =4.68, Cl =5.89, F =1
2.49 実施例８３ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.004(2H, quintet, J = 7.1Hz), 2.50-2.57(4H, m),
2.595(2H, t, J = 7.4Hz), 3.64-3.70(2H, m), 3.75-3.
81(2H, m), 4.037(2H, t, J = 6.2Hz), 6.917(2H,d, J
= 9.6Hz), 6.977(2H, d, J = 9.0Hz), 7.003(2H, d, J
= 9.0Hz), 7.188(2H, dd, J = 8.7Hz, 8.7Hz), 7.154(1
H, d, J = 14.7Hz), 7.539(2H, d, J = 9.0Hz), 7.932
(1H, d, J = 15.0Hz), 8.085(2H, dd, J = 8.9Hz, = 5.
6Hz)

【００４１】実施例８４ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.012(2H, quin
tet, J = 6.6Hz), 2.44-2.60(4H, m), 2.597(2H, t, J
= 7.2Hz), 3.60-3.75(4H, m), 4.041(2H, t, J =6.6H
z), 4.089(2H, s), 6.89-7.04(6H, m), 7.160(2H, dd,
J = 8.4Hz, 8.4Hz), 7.537(2H, d, J = 8.4Hz), 8.094
(2H, dd, J = 8.7Hz, 5.4Hz) 実施例８５ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.004(2H,quint, J = 7.2Hz), 2.38〜2.84(8H,m), 3.30
〜3.75(7H,m),4.019(2H, t, J = 6.0Hz), 4.504(1H, d,
J = 15.3Hz), 4.780(1H, d, J = 15.3Hz), 6.85〜7.25
(9H,m),7.531(2H, d, J = 8.4Hz), 元素分析（％）：C30H32F3N3O4S・HCl 計算値：C =57.73, H =5.33, N =6.73, Cl =5.68, F =
9.13, S =5.14 実験値：C =57.64, H =5.23, N =6.66, Cl =5.87, F =
8.99, S =5.18 実施例８６ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.983(2H,quint, J = 7.2Hz), 2.38〜2.84(8H,m), 3.30
〜3.75(7H,m),4.024(2H, t, J = 6.3Hz), 4.352(1H, d,
J = 15.3Hz), 4.582(1H, d, J = 15.3Hz), 6.25〜6.40
(2H,m), 6.85〜7.40(7H,m),7.534(2H, d, J = 8.4Hz), 元素分析（％）：C30H32F3N3O5・HCl 計算値：C =59.26, H =5.47, N =6.91, Cl =5.83, F =
9.37 実験値：C =59.27, H =5.36, N =6.92, Cl =6.02, F =
9.26

【００４２】実施例８７ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.964(2H, quint, J = 6.9Hz), 2.35〜2.60(6H,m), 3.2
4〜3.36(2H,m), 3.50〜3.62(2H,m), 3.72〜3.80(2H,m),
4.007(2H, t, J = 6.3Hz), 5.78〜5.90(1H,m),6.896(2
H,d,J = 9.0Hz), 6.92〜7.04(4H,m), 7.485(2H,d, J =
8.7Hz), 7.531(2H,d, J = 8.4Hz), 7.814(2H,d, J = 8.
7Hz), 元素分析（％）：C28H29F3N3O5S・HCl 計算値：C =51.86, H =4.66, N =6.48, Cl =10.93, F =
8.79, S =4.94 実験値：C =51.50, H =4.47, N =6.40, Cl =10.87, F =
8.50, S =4.83 実施例８８ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.968(2H, quint, J = 6.9Hz), 2.34〜2.64(6H,m), 3.2
4〜3.36(2H,m), 3.50〜3.64(2H,m), 3.734(2H,d, J =
4.2Hz), 3.866(3H,s), 4.006(2H,t, J = 6.0Hz),5.60〜
5.70(1H,m), 6.895(2H,d, J = 9.0Hz), 6.93〜7.04(6H,
m), 7.531(2H,d,J = 9.0Hz), 7.803(2H,d, J = 9.0Hz),
7.814(2H,d, J = 8.7Hz), 元素分析（％）：C29H32F3N3O6S・HCl 計算値：C =54.08, H =5.16, N =6.52, Cl =5.50, F =
8.85, S =4.98 実験値：C =53.96, H =5.09, N =6.51, Cl =5.69, F =
8.70, S =5.13 実施例８９ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.961(2H, quint, J = 6.6Hz), 2.30〜2.50(4H,m), 2.5
48(2H,t, J = 6.9Hz),3.26〜3.38(2H,m), 3.52〜3.63(2
H,m),3.797(2H,d, J = 4.5Hz), 4.005(2H,t, J= 6.0H
z), 5.90〜6.03(1H,m), 6.94〜7.04(6H,m), 7.534(2H,
d, J = 8.7Hz),7.787(2H,d, J = 8.4Hz),8.016(2H,d, J
= 8.4Hz), 元素分析（％）：C29H29F6N3O5S・HCl 計算値：C =51.07, H =4.43, N =6.16, Cl =5.20, F =1
6.71, S =4.70 実験値：C =50.93, H =4.38, N =6.15, Cl =5.56, F =1
6.91, S =4.59

【００４３】実施例９０ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.976(2H, quint, J = 6.9Hz), 2.30〜2.60(4H,m), 2.5
63(2H,t, J = 7.2Hz),3.37〜3.52(2H,m), 3.58〜3.68(2
H,m), 3.770(3H,s), 4.013(2H,t, J = 6.0Hz),4.127(2
H,d, J = 4.2Hz), 6.06〜6.18(1H,m), 6.832(2H,d, J =
9.0Hz), 6.86〜7.02(6H,m), 7.100(1H,brs), 7.218(2
H,d, J = 9.0Hz), 7.531(2H,d, J = 9.0Hz), 元素分析（％）：C30H33F3N4O5・HCl 計算値：C =57.83, H =5.50, N =8.99, Cl =5.69, F =
9.15 実験値：C =57.73, H =5.45, N =9.02, Cl =5.84, F =
9.03 実施例９１ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.979(2H, quint, J = 6.9 Hz), 2.40 - 2.60(4H, m),
2.568(2H, t, J = 7.2 Hz), 3.40 - 3.70(4H, m), 3.76
6(3H, s), 4.017(2H, t, J = 6.0 Hz), 4.166(2H, d,J
= 4.2 Hz), 6.30 - 6.60(2H, m), 6.77 - 7.18(10H,
m), 7.50 - 7.60(2H, m), 元素分析（％）：C30H33N4F3O5 計算値：C = 61.43, H = 5.67, N = 9.55, F = 9.72, 実験値：C = 61.09, H = 5.68, N = 9.53, F = 9.35, 実施例９２ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.962(2H, quint, J = 6.9Hz), 2.35〜2.50(4H,m), 2.5
48(2H,t, J = 7.2Hz),3.24〜3.36(2H,m), 3.50〜3.63(2
H,m), 3.764(2H,d, J = 4.2Hz)), 4.005(2H,t,J = 6.0H
z), 5.75〜5.87(1H,m), 6.84〜7.24(8H,m),7.531(2H,d,
J = 8.4Hz),7.84〜7.94(2H,m), 元素分析（％）：C28H29F4N3O5S・HCl 計算値：C =53.21, H =4.78, N =6.65, Cl =5.61, F =1
2.02, S =5.07 実験値：C =53.03, H =4.62, N =6.54, Cl =5.80, F =1
1.93, S =5.23

【００４４】実施例９３ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.003(2H, quint, J = 6.9Hz), 2.35〜2.60(4H,m), 2.5
96(2H,t, J = 6.9Hz),3.42〜3.56(2H,m), 3.62〜3.76(2
H,m), 4.033(2H,t, J = 6.3Hz)), 4.194(2H,d,J = 3.9H
z), 6.436(1H,d, J = 15.9Hz), 6.75〜7.14(9H,m), 7.4
4k〜7.64(5H,m), 元素分析（％）：C31H31F4N3O4・HCl 計算値：C =59.86, H =5.19, N =6.76, Cl =5.70, F =1
2.22 実験値：C =59.70, H =5.02, N =6.77, Cl =5.86, F =1
2.28 実施例９４ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 2.004(2H, quint, J = 6.9 Hz), 2.40 - 2.66(6H, m),
3.38 - 3.80(4H, m),4.035(1H, t, J = 6.3 Hz), 4.203
(2H, d, J =3.9 Hz), 6.589(1H, d, J = 15.9Hz), 6.85
- 7.04(7H, m), 7.537(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.58 -
7.70(5H, m), 元素分析（％）：C32H31N3F6O4・HCl 計算値：C =57.19, H = 4.80, N = 6.25, Cl = 5.28, F
= 16.96, 実験値：C =57.03, H = 4.55, N = 6.26, Cl = 5.24, F
= 17.34, 実施例９５ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.989(2H, quint, J = 6.9 Hz), 2.38 - 2.83(8H, m),
3.132(1H, quint, J = 8.7 Hz), 3.34 - 3.74(4H, m),
3.534(2H, quint, J = 9.9 Hz), 3.94 - 4.08(4H, m),
4.523(1H, d, J = 15.3 Hz), 4.751(1H, d, J = 15.3 H
z), 6.70 - 6.78(1H, m), 6.86 - 7.26(9H, m), 7.536
(2H, d, J = 8.4 Hz), 元素分析（％）：C32H35N4F3O5S・HCl 計算値：C = 56.43, H = 5.33, N = 8.23, Cl = 5.21,
F = 8.37, S = 4.71, 実験値：C = 56.25, H = 5.09, N = 8.20, Cl = 5.20,
F = 8.39, S = 4.65,

【００４５】実施例９６〜９７の化合物（Ex９６〜９
７）の構造式を以下に示す。

【化１６】実施例９６

【化１７】化合物1（1.00 g, 2.21 mmol）とトリエチルアミン（0.
92 ml, 6.60 mmol）のテトラヒドロフラン（10 ml）溶
液に、イソチオシアン酸4-メトキシフェニル（0.37 ml,
2.65 mmol）を氷冷下加え、その後室温で窒素気流下３
時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル（10 ml）に溶かし、４規定塩化
水素含有酢酸エチル（1.10 ml, 4.40mmol）を加え、減
圧濃縮した。残渣をメタノール／ジエチルエーテルで結
晶化することにより、目的物（0.832 g, 収率64.8%）を
得た。 NMR (DMSO-d6)δ ppm (300 MHZ) (HCl salt) 2.234(2H, s), 3.129(2H, s), 3.311(2H, s), 3.48-3.6
2(4H, m), 3.750(3H, s), 4.102(2H, t, J = 5.5 Hz),
4.901(2H, d, J = 13.4 Hz), 6.896(2H, d, J =8.2 H
z), 7.055(4H, dd, J = 8.9 Hz, 4.6 Hz), 7.127(2H,
d, J = 8.2 Hz), 7.199(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.714(2
H, d, J = 8.5 Hz), 9.589(1H, s), 11.023(1H, s) 元素分析（％）：C28H30F3N3O3S・HCl 計算値：C =57.78, H =5.37, N =7.22, Cl =6.09, F =
9.79, S =5.51 実験値：C =57.68, H =5.30, N =7.14, Cl =6.17, F =
9.68, S =5.65

【００４６】実施例９６に準じて、実施例９７の化合物
(Ex97)またはその塩（例：塩酸塩）を得た。物性を以下
に示す。実施例９７ NMR (CDCl3)δ ppm (300 MHZ) (Free) 1.999(2H, quint, J = 6.6 Hz), 2.45 - 2.75(6H, m),
3.83 - 3.94(4H, m), 4.029(2H, t, J = 6.0 Hz), 6.8
6 - 7.24(6H, m), 7.535(2H,d, 8.4 Hz) 元素分析（％）：C28H27F6N3O3S 計算値：C = 56.09, H = 4.54, N = 7.01, F = 19.01,
S = 5.35 実験値：C = 55.73, H = 4.40, N = 6.94, F = 18.77,
S = 5.43

【００４７】試験例１ 7-8週齢の雄性KK-Ayマウス(日本クレア)に本化合物を7日間経
口投与し（投与量：80mg/kg）、24時間絶食後に経口ク゛ル
コース負荷試験(OGTT)を行った。OGTTは、ク゛ルコース(3g/kg)を
経口投与し、15分後に50 Uヘハ゜リンを含む注射筒で腹部大
動脈から採血し、12,000 x gで5分間遠心し、血漿を採
取した。血中ク゛ルコース濃度（：Glucose）は新フ゛ラット゛・シュカ゛
ー・テスト(ヘ゛ーリンカ゛ー・マンハイム)を用いて、血中インスリン濃度(:Insu
lin)はInsulin-EIA Test(ク゛ラサ゛イム)を用いて測定した。
また実験直後のマウスの体重(Bodyweight)も調べた。マウ
ス6匹の平均値を、化合物を事前に投与しなかった対照群
における各値の平均値を100とした場合の相対値として
以下に示す。

【表１】本化合物は、肥満のモデルマウスにおいて、経口投与で
顕著に血中のグルコース濃度を低下させかつインスリン
抵抗性を改善した。よって本化合物は、糖尿病、特にII
型糖尿病の予防または治療薬として有用である。また同
マウスの体重を軽減したので、肥満の予防または治療薬
としても有用である。試験例２「グルコースクランプ試験」11週齢の雄性Zucker fatty
ratに本化合物7日間経口反復投与し、24時間絶食後に
チューブを挿入しグルコースクランプ試験を行った。右
股静脈より Insulin ( 18mU/kg/min) [ノボリンR注40
(Novo Nordisk社製)]を持続注入する。また、左股静脈
より50％ Glucose [大塚製薬（株）]を持続注入する。
右股動脈より採血を行い血糖値が、120〜130mg/dlにな
るように注入量を調節する。その時のグルコース注入速
度 (GIR) を算出する。（インスリン抵抗性の指標）

【表２】

【００４８】

【発明の効果】本化合物は、糖尿病や肥満等の生活習慣
病の予防または治療薬としても有用である。好ましい化
合物は経口投与でも吸収性および体内動態に優れている
ので、経口剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 277/48 Ｃ０７Ｄ 277/48 ４Ｃ０８６ 307/54 307/54 307/66 307/66 317/60 317/60 317/66 317/66 333/24 333/24 405/06 405/06 409/06 409/06 (72)発明者越田周平大阪府大阪市福島区鷺洲５丁目12番４号塩野義製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C022 DA03 4C023 EA02 4C033 AD15 AD17 AD20 4C037 HA30 4C063 AA01 BB03 CC04 CC75 CC92 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 BC82 GA02 GA03 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA70 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】（式中、Ａ¹はハロゲン化低級アルキル、ハロゲン化低
級アルコキシ、または式：【化２】（Ｘ¹はＯまたはＳＯ₂；Ｒ¹はハロゲン化低級アルキ
ル、またはハロゲン化低級アルコキシ）で示される基；
Ｘ²はＯまたはＳＯ₂；ｎは２〜６の整数；ＺはＯまたは
Ｓ；Ｘ³は単結合、低級アルキレン、または低級アルケ
ニレン；Ｘ⁴は単結合、ＮＲ²（Ｒ²は水素、低級アルキ
ルまたは低級アルコキシ）、ＣＯ、ＮＨＳＯ₂、ＮＨＣ
Ｏ、ＮＨＣＯＮＨ、またはＮＨＣＳＮＨ；Ｂ¹は置換さ
れていてもよいアリール、置換されていてもよいアリー
ル低級アルキル、置換されていてもよいアリール低級ア
ルケニル、または置換されていてもよいヘテロアリー
ル）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上
許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】Ａ¹が（ａ）で示される基である、請求項
１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容さ
れる塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】Ａ¹が（ａ）で示される基；Ｘ¹がＯであ
る、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製
薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】Ａ¹が（ａ）で示される基；Ｘ¹がＯ；Ｘ²
がＯである、請求項１記載の化合物、そのプロドラッ
グ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和
物。
【請求項５】Ｂ¹が置換されていてもよいフェニルであ
る、請求項１記載の化合物、そのプロドラッグ、その製
薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】置換されていてもよいフェニルにおける置
換基が、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ４低級アルキレン、ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、ハロゲン化低級アルキル、低級
アルキル、低級アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ２低級アルキレ
ンジオキシ、および置換されていてもよいアミノからな
る群から選択される同一または異なる１〜３個の基であ
る、請求項５記載の化合物、そのプロドラッグ、その製
薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】Ｘ³が単結合；Ｘ⁴が単結合またはＮＨであ
る、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、そのプロ
ドラッグ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶
媒和物。
【請求項８】Ｘ³がＣＨ₂；Ｘ⁴がＮＨＳＯ₂、ＮＨＣＯ、
ＮＨＣＯＮＨ、またはＮＨＣＳＮＨである、請求項１〜
６のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、その
製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】Ｘ³がＣＨ＝ＣＨ；Ｘ⁴が単結合である、請
求項１〜６のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッ
グ、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和
物。
【請求項１０】ＺがＯである、請求項１〜９のいずれか
に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容さ
れる塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】ＺがＳである、請求項１〜９のいずれか
に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容さ
れる塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】請求項１〜１１のいずれかに記載の化合
物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、また
はそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
【請求項１３】請求項１〜１１のいずれかに記載の化合
物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、また
はそれらの溶媒和物を含有する、糖尿病の予防または治
療薬。
【請求項１４】請求項１〜１１のいずれかに記載の化合
物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、また
はそれらの溶媒和物を含有する、肥満の予防または治療
薬。