JP2003038466A - 経皮的生物流体サンプリングおよび分析物測定の装置および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生物流体をサンプリングして当該生物流体内
における少なくとも１種類の目的の成分を測定するため
の装置を提供する。 【解決手段】 本発明の装置は同心状に離間している関
係にある内側電極および外側電極を有する少なくとも１
個の電気化学的セルを備えている。好ましい実施形態に
おいて、上記外側電極は開口状の先端部を有する円筒形
の形態を有しており、上記内側電極は上記外側電極の中
に同軸状に配置されている細長い形態および皮膚に刺し
孔を形成するように構成されている先端部を有してい
る。これらの電極の間の間隔は上記外側電極の開口状の
先端部において存在している生物流体に一定の毛細管作
用の力を加える。また、目的の成分の選択および測定を
制御するために上記電気化学的セルに対して電気的に連
絡している制御ユニットを備えているシステムも提供さ
れる。さらに、皮膚内における生物流体をサンプリング
して当該サンプリングした流体を測定するための方法、
ならびに、本発明の装置および／またはシステムの１個
以上を含むキットも提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は経皮的な生物流体サ
ンプリングおよび分析物測定の装置および方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】生物流体中の分析物の検出は常にその重
要性を高めつつある。分析物の検出アッセイは臨床的な
実験室用の試験、家庭用の試験等を含む種々の用途にお
いて有用であり、これらの試験結果は種々の病状の診断
および管理において傑出した役割を果たす。関係する一
般的な分析物は、例えば、糖尿病の管理におけるグルコ
ース、およびコレステロール等を含む。

【０００３】分析物の決定における血液サンプルの収集
のための一般的な技法は少なくとも皮下層の中まで皮膚
に刺し孔を形成して下層の血管に接触することにより身
体表面上に局在化した出血を生じる方法である。その
後、この接触した血液が供給用の小管内に集められて、
この血液サンプルが載置される試薬試験片を有する手持
ち式器具の形態の場合が多い試験設備により分析され
る。この場合に、多数の小血管が内部に存在しているこ
とにより、指先がこの血液収集の方法において最も頻繁
に利用される部位である。しかしながら、この方法は指
先の皮下組織に神経の終末部分が相当に集中しているた
めに極めて痛みを伴うという重要な不都合を有してい
る。一方、分析物の頻繁なモニターを必要とする患者が
自分の血液のサンプリングを回避することは一般的でな
い。例えば、糖尿病患者の場合において、一定の処方基
準に基づいて自分のグルコース・レベルの頻繁な測定を
行なわなければ、そのグルコース・レベルを適正に管理
するために必要な情報が得られなくなる。このようにグ
ルコース・レベルを無管理状態にすることは極めて危険
であり、生命を脅かす場合さえあり得る。また、上記の
ような血液サンプリングの技法は、特に高頻度の基準で
行なわれる場合に、患者に対する感染および病気の伝達
の危険性を伴う。このような技法の問題は厚い皮膚肥厚
を形成することなく頻繁な血液サンプリングを行なうた
めに使用できる皮膚表面の量が制限されているという事
実によりさらに深刻化している。

【０００４】重度の痛みを伴う上記の方法およびその他
の方法における不都合点を解消するために、皮膚内の間
質液に接触するための微小針（マイクロ−ニードル）ま
たはその類似構造を使用する特定の分析物の検出プロト
コルおよび装置が開発されている。これらの微小針は皮
下層よりも浅い一定の深さで皮膚内に侵入するので、患
者が感じる痛みを最少にできる。その後、間質液がサン
プリングされて試験されることにより、目的の分析物の
濃度が決定できる。この間質液内の成分濃度は血液等の
他の体液内におけるその成分の濃度を代表する。

【０００５】しかしながら、従来的な微小針式サンプリ
ング・システムは、人間の身体内の間質液が約６ｍｍＨ
ｇ（約８×１０² パスカル）の負圧状態であるためにこ
の微小穿孔部材と共に特定の種類の機械的なまたは減圧
用の手段を使用する場合が多いという欠陥を有してい
る。

【０００６】例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ ９９／２
７８５２号は真空または熱が供給される皮膚領域におい
て間質液の入手の可能性を高めるための減圧および／ま
たは熱の使用を開示している。この減圧により、その真
空領域の近くにおける皮膚の部分が引き伸ばされて間質
液で充たされるために、皮膚内に挿入した場合に流体の
抽出が容易になる。また、別の方法が開示されており、
この方法においては、局在化した加熱要素が皮膚上に配
置されて、この場所において間質液がさらに速く流れる
ことにより、一定の与えられた時間単位においてさらに
多くの間質液が収集できるようになる。

【０００７】さらに、皮膚への侵入を全く回避する別の
検出装置が開発されている。その代わりに、皮膚内の生
物流体に対する接触および抽出を可能にするために、角
質層と呼ばれる皮膚の最外層が比較的に受動的な手段に
より「破壊される（disrupted）」。このような手段は
振動エネルギーの使用、および皮膚表面への化学的試薬
の適用等を含む。例えば、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ ９８
／３４５４１号は針またはワイヤー等の振動集中手段の
使用を開示しており、当該手段は皮膚表面から一定の距
離に配置されて、電気−機械的なトランスデューサによ
り振動を生じる。この針は皮膚に接触して配置されてい
る液体媒体を入れた容器の中に浸漬される。これによ
り、この針の機械的な振動が液体に転移して、角質層の
細胞構造を破壊するために十分な流体力学的応力が皮膚
表面上に生じる。また、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ ９７／
４２８８８号および同第ＷＯ ９８／００１９３号は超
音波振動による間質液検出の方法を開示している。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】このように分析物試験
の分野において既に行なわれている研究にもかかわら
ず、関連市場における要望にさらに容易に適合する新規
な分析物の検出方法の確認に依然として関心が寄せられ
ている。特に重要なことは実用的で、製造が可能であ
り、高精度で、使用が容易であり、さらに安全で効率的
な最少侵襲性の分析物検出システムの開発である。

【０００９】関連の文献 関連の米国特許は米国特許第５，５８２，１８４号、同
第５，７４６，２１７号、同第５，８２０，５７０号、
同第５，９４２，１０２号、同第６，０９１，９７５
号、および同第６，１６２，６１１号を含む。他の関連
の特許文書および刊行物はＰＣＴ国際公開第ＷＯ ９７
／００４４１号、同第ＷＯ ９７／４２８８８号、同第
ＷＯ ９８／００１９３号、同第ＷＯ ９８／３４５４
１号、同第ＷＯ ９９／１３３３６号、同第ＷＯ ９９
／２７８５２号、同第ＷＯ ９９／６４５８０号、同第
ＷＯ ００／３５５３０号、同第ＷＯ ００／５７１７
７号、および同第ＷＯ ００／７４７６５Ａ１号を含
む。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明により最少侵襲性
の生物流体サンプリングおよび分析物測定の装置および
システム、ならびにこれらを使用するための方法が提供
される。

【００１１】一般に、本発明の装置は生物流体内におけ
る分析物の濃度を測定するための離間している外側の電
極および内側の電極を有する電気化学的セルを備えてい
る。この外側電極は開口状の先端部および少なくとも部
分的に開口状の基端部を有するチャンバー形成用の形態
を有している。さらに、特定的に且つ好ましくは、この
外側電極は一定の長さを有する内部の内孔またはチャン
バーを定めている連続的な壁部の形態を有している。こ
の壁部の先端側のエッジ部分は皮膚接触面部または押圧
面部を定めている。好ましい実施形態において、上記外
側電極はその先端部において環状の皮膚接触面部を定め
ている円筒形の形態を有していて、皮膚に対して操作可
能に適用される場合に、この環状の面部が皮膚表面上に
おいて押圧リングとして作用する。

【００１２】一方、内側電極は上記外側電極の内孔部ま
たはチャンバーの中に同軸状に配置されている一定の長
さを有する中実で細長い形態を有している。この内側電
極は基端部、および生物流体に接触するために皮膚表面
に刺し孔を形成するように構成されている先端部を有し
ている。この内側電極の上記外側電極に対する長さは当
該内側電極の侵入の深さの決定におけるファクターであ
る。これら外側の電極および内側の電極はそれぞれの先
端部が互いに均等であるように構成することができ、あ
るいは、これらが異なる先端側に延出する長さをそれぞ
れ有するようにすることもできる。

【００１３】上記各電極の間の間隔は上記電気化学的セ
ル内における反応のチャンバーまたは領域を定めてい
る。この間隔は上記開口状の先端部において接触した生
物流体に毛細管作用の力を加えて上記反応チャンバー内
にこの生物流体を保持する程度に十分に狭い。本発明の
電気化学的セルはさらに当該電気化学的セルの基端部に
おいて密封された係合状態で上記反応チャンバー内に配
置されている絶縁体を備えることができる。集合的に、
これらの構成要素はカップ状の形態を有するセンサー装
置を定めている。

【００１４】本発明のセンサー装置は上記皮膚穿孔用の
内側電極により接触された後に上記電気化学的セル内に
（毛細管作用により）輸送された生物流体のサンプル内
における分析物の電気化学的な測定を行なうために用い
られる。この電気化学的セルは電量分析式、電流測定式
の測定または電位差式の測定を行なうために設計でき
る。本発明の複数のセンサー装置をアレイの形態で備え
ることもできる。これらの複数のセンサー装置は同一の
形態、電極の長さおよび試薬の種類を有していてもよ
く、あるいは、異なる皮膚層への接触または異なる分析
物の試験のために、異なる形態、電極の長さおよび試薬
の種類を有することもできる。

【００１５】本発明の例示的な方法は既に説明した少な
くとも１個の本発明のセンサー装置を使用する方法を含
む。この装置の先端部は上記外側電極の皮膚接触面部が
皮膚表面に一致するように患者の皮膚の一定領域に配置
またはカップ状に取り付けられる。その後、このセンサ
ー装置の基端部にわずかな圧力が加えられて、上記皮膚
接触面部がその接触している皮膚に一定の押圧力を加え
ることにより、その被覆されている皮膚の部分が隆起し
て上記各電極の間の間隔に入る。これにより、上記皮膚
穿孔用の内側電極がその皮膚に所定の深さまで、好まし
くは神経終末部分および血管への接触を避ける一定の深
さまで非外傷的に侵入可能になる。次に、上記装置の開
口状の先端部において存在している生物流体のサンプル
が毛細管作用の力により上記電気化学的セル内に保持さ
れる。その後、電気化学的な測定が上記各電極の間にお
いて行なわれて、上記サンプル内における目的の各成分
の濃度を示す電気的な信号が生じる。その後、この患者
の血液内の各成分の濃度が得られた電気的な信号から導
き出される。

【００１６】酸化還元（レドックス）試薬のシステムま
たは材料が関係している各分析物の検出を容易にするた
めに上記電気化学的セル内において使用できる。この特
定の酸化還元試薬材料は測定において目的とされる分析
物に基づいて選択される。

【００１７】本発明の装置は当該本発明の装置を制御す
るための手段を備えている分析物感知システムの一部と
して機能できる。特に、制御ユニットが備えられてお
り、この制御ユニットにおいて、上記制御手段は電気的
にセンサー装置に連結されていて、入力信号を発生して
これを上記電気化学的セルに送り、当該セルからの出力
信号を受信するために機能する。これらの機能は、とり
わけ、上記制御ユニット内においてプログラムされてい
るソフトウェア・アルゴリズムにより実行可能であり、
このソフトウェア・アルゴリズムは上記電気化学的セル
からの出力信号を受信した時にその生物サンプル内にお
ける目的の分析物の濃度を自動的に計算して決定する。
さらに、この制御ユニットは上記分析物の濃度を示す数
値を表示するための表示装置を備えることができる。

【００１８】動作において、上記電気化学的セルの一方
の電極は基準電極として使用され、この基準電極により
一定の入力基準信号が信号発生手段からセンサーに供給
される。好ましくは、上記内側電極が、例えば、上記制
御ユニット等の信号発生供給源から電気的な信号を受信
するための基準電極として機能する。その後、上記外側
電極が作用電極として機能して、上記電気化学的セルか
らの出力信号を、例えば、制御ユニット等の信号受信手
段に供給する。この出力信号はサンプリングした流体内
における目的の分析物の能を示す。

【００１９】本発明の例示的な方法は少なくとも１個の
本発明の装置の使用方法を含む。上記センサー装置は皮
膚の目的の領域の上に配置されて、十分な圧力をかける
ことにより、上記内部電極／切開部材がその皮膚に所定
の深さまで、好ましくは神経終末部分および血管への接
触を避ける一定の深さまで侵入する。次に、上記センサ
ー装置の開口状の先端部において存在している生物流体
のサンプルが毛細管作用の力により上記内側の電極およ
び外側の電極の間における間隔または反応領域内に保持
される。その後、電気化学的な測定が上記作用電極と基
準電極との間において行なわれて、上記サンプル内にお
ける成分の濃度を示す電気的な信号が得られる。その
後、この患者の血液内の各成分の濃度がこの得られた電
気的な信号により導き出される。さらに、この濃度を示
す数値が表示装置上に表示できる。例えば、上記装置内
に存在している制御ユニットにおいてプログラムされて
いる当該装置の一部分であるソフトウェア・アルゴリズ
ムを用いることにより、上記制御ユニットにより送られ
る信号レベルを決定して目的の分析物の濃度レベルを導
き出すことができる。

【００２０】

【発明の実施の形態】本発明は血液および間質液等の生
物流体のサンプリング、および生物流体内における、例
えば、グルコース、コレステロール、電解質、薬剤、ま
たは不法薬物等の種々の異なる成分の検出および測定に
おいて有用である。特に、本発明は間質液のサンプリン
グおよびその中のグルコース濃度の測定において十分に
適合している。

【００２１】一般に、本発明の装置は電気化学的セルお
よび当該電気化学的セルにおける電極の一方の形態の皮
膚穿孔手段を備えている。この電気化学的セルは当該セ
ルに対して曝露している生物流体に毛細管作用の力を加
えるための形態を有している。好ましくは、これらの構
成要素は単一構造に一体化されている。

【００２２】本発明をさらに説明する前に、本発明が以
下において記載されている特定の各実施形態に制限され
ないこと、およびこれら特定の各実施形態の変形例が特
許請求の範囲およびその実施態様に従って作成可能であ
り、当該範囲内に含まれることを理解するべきである。
本明細書において採用した技術的用語が上記特定の各実
施形態を説明する目的のために用いられていて、これら
を制限することを目的としていないことも理解するべき
である。この代わりに、本発明の範囲は本明細書に記載
した特許請求の範囲およびその実施態様により定められ
る。

【００２３】一定の値の範囲が与えられる場合に、その
範囲およびそれ以外に述べられているあらゆる範囲の上
限値と下限値との間における各中間の値、または上記述
べられている範囲内の各中間の値は、その内容が特別に
明示しない限り、その下方の制限値の１／１０の単位ま
で、本発明に含まれる。これらの比較的に小さい範囲に
おける上限値および下限値はそれぞれの比較的に小さい
範囲内に独立して含まれることが可能であり、上記述べ
られている範囲において特定的に除外される制限値とし
て本発明の範囲に含まれることもある。また、述べられ
ている範囲が上記制限値の一方または両方を含む場合
に、これらの含まれている制限値のいずれかまたは両方
を含む範囲も本発明に含まれる。

【００２４】特別に定めない限り、本明細書において使
用されている全ての技術的および科学的な用語は本発明
が属する技術分野における通常の熟練者により一般的に
理解されている意味と同一の意味を有する。本明細書に
おいて記載されている方法および材料に対して類似また
は等価である任意の方法および材料も本発明の実施また
は試験において使用可能であるが、好ましい方法および
材料を以下に説明する。また、本明細書に記載した全て
の刊行物はこれらの刊行物が引用される各方法および／
または材料に関連する各方法および材料を開示および説
明するために本明細書に参考文献として含まれる。

【００２５】本明細書および特許請求の範囲において使
用されているように、単数の形態の「１個または一定の
（a），（an）」および「そのまたはこの（the）」はそ
の内容が特別に明示しない限り複数の表現も含む場合が
ある。従って、例えば、「試験片（a test strip）」は
複数の試験片を含む場合があり、「プロセッサ（thepro
cessor）」が１個以上のプロセッサおよび当該技術分野
における熟練者において知られているその等価物への言
及等を含む場合もある。

【００２６】本明細書に記載した各特許公告は本特許出
願の出願日よりも前におけるそれぞれの開示について引
用されているのみであり、（この引用を）、本発明が先
の発明の効力により当該公告よりも先行する権利がない
という承認として何ら解釈する必要はない。さらに、そ
れぞれに与えられている公告の期日は実際の公告日と異
なっている可能性があり、これらについてはそれぞれ別
個に確認する必要がある。

【００２７】センサー・装置の例示的な実施形態 一般に、本発明のセンサー装置は基準電極および作用電
極の電極構成を有する電気化学的セルを備えている。上
記２個の電極は一方の電極の表面が他方の電極の表面に
対向するように互いに離間している。これら２個の電極
の間の空間部分は反応のチャンバーまたは領域を定めて
いて、この領域の中にサンプリングされた生物流体が転
送されて、目的とされる分析物の濃度について試験され
る。上記基準電極は電気化学的セルに入力信号を供給
し、上記作用電極は電気化学的セルの中に転送されたサ
ンプリングした生物流体の分析物濃度を示す出力信号を
供給する。

【００２８】次に、本発明の例示的なセンサー装置の一
般的な形態を図１および図２に基づいて説明する。図１
（ａ），１（ｂ）および図２（ａ），図２（ｂ）はそれ
ぞれセンサー装置１００およびセンサー装置２００を示
しており、それぞれ図１（ｂ）および図２（ｂ）におい
て最良に示されている実質的に円形の上面の外観を有し
ている図である。しかしながら、楕円形または長円形等
の別の環状形状、または正方形および長方形等の多角形
の形状を含むがこれらに限らない任意の適当な断面形状
が採用できる。

【００２９】上記電気化学的セルは第１の電極または外
側の電極１０２，２０２および第２のまたは内側の電極
１０４，２０４によりそれぞれ定められていて、これら
の電極は同心状の関係を有しており、この関係は外周方
向に沿う関係または同軸状の関係としても説明できる。
この場合に、外側電極１０２，２０２は作用電極として
それぞれ機能し、内側電極１０４，２０４は基準電極ま
たは対向電極として機能する。さらに、それぞれの電気
化学的セルは各電極対の間にそれぞれ同心状に配置され
ている絶縁材料１０６，２０６を備えている。

【００３０】この場合に、上記第１の電極または外側の
電極１０２，２０２は基端部１１４および基端部２１
４、および先端部１１６および先端部２１６をそれぞれ
有する実質的に円筒形の壁部の形態の実質的に円筒形の
構成を有している。これらの電極１０２および電極２０
２は、それぞれ、好ましくは、皮膚表面に対して操作可
能に配置された時に押圧面部またはリングをそれぞれ構
成するための、鈍い先端側エッジ部分または皮膚接触面
部１１８および皮膚接触面部２１８を有している。ま
た、外側電極１０２の基端部１１４は内側に延出してい
る基部１１２であり、この基部１１２は装置１００が患
者の皮膚内に操作可能に挿入されている時に基端側また
は上部の被覆部分を少なくとも部分的に定める。一方、
外側電極２０２の円筒形の壁部は基端部２１４から先端
部２１６まで延在している開口状の内孔部を定めてい
る。

【００３１】第２の電極または内側の電極１０４および
２０４は先端部１０８および先端部２０８、および基端
部１１０および基端部２１０をそれぞれ有しており、さ
らにこれらの間において、上記第１の電極または外側の
電極１０２および２０２の各壁部の中に同軸状に配置さ
れている細長い形態の部分をそれぞれ有している。それ
ぞれの内側の電極および外側の電極の間の間隔は反応の
チャンバーまたは領域１２０，２２０を定めており、こ
れらの領域の中にサンプリングされた生物流体が電気化
学的な測定のために集められる。

【００３２】上記内側電極１０４および内側電極２０４
の各先端部１０８，２０８は切開部材の形態の鋭い先端
部分をそれぞれ有している。あるいは、この切開部材は
各内側電極の先端部に取り付けた別の構成要素でもよ
い。いずれの構成においても、図１（ａ）および図２
（ａ）においてそれぞれ示されているように、この切開
部材はベベル状または切り取られた形態を有していて、
装置１００および装置２００に圧力が加えられる時に皮
膚に比較的に容易に侵入できる。

【００３３】上記各先端部１０８，２０８は各外側電極
１０２および２０２の各先端部１１６，２１６に対して
均等な長さで延在できる。しかしながら、これらの先端
部１０８および先端部２０８は、各第２の電極１０４お
よび２０４の所望の長さに応じて、各外側電極１０２お
よび２０２の各先端部１１６，２１６よりもわずかに短
くあるいは長くできる。例えば、表皮を超えない比較的
に浅い深さで侵入することが望まれる場合に、内側の各
電極１０４，２０４はそれぞれ外側電極１０２，２０２
よりもわずかに短くできる。しかしながら、例えば、真
皮を超えない比較的に大きな深さで侵入することが望ま
れる場合には、各内側電極１０４，２０４はそれぞれ外
側電極１０２，２０２よりもわずかに長くできる。各内
側電極１０４，２０４の各基端部１１０および２１０は
それぞれ各外側電極１０２および２０２の各基端部１１
４および２１４よりも基端側に一定の短い距離だけ延出
して、電気的エネルギーの供給源（図示せず）に対する
導電性の接触点を構成している。

【００３４】本発明の各内側電極１０４，２０４は破壊
または曲がりを生じることなく角質層に侵入する程度に
機械的に安定で十分な強度を有するように構成されてい
る。好ましくは、これらは皮膚に対する刺激または不所
望な組織応答を生じないために生体相容性の金属により
作成されている。適当な金属材料はステンレス・スチー
ル、チタン、貴金属またはこれらの合金を含む。

【００３５】上記内側の電極および外側の電極における
各対向面部の間に絶縁材料または絶縁体１０６および絶
縁体２０６がそれぞれ挟まれており、これらの絶縁材料
は各内側電極および外側電極を互いに電気的に隔絶し
て、センサー装置の基端部をシールする。図１のセンサ
ー装置１００において、絶縁体１０６は内側電極１０４
の基端部１１０の外側で外側電極１０２の基部１１２の
内側に配置されている環状リングの形態を採っている
（しかしながら、各電極の形態により別の形態も採り得
る）。また、図２のセンサー装置２００において、絶縁
体２０６も内側電極２０４の基端部２１０の外側で外側
電極２０２の基端部２１４の内側に配置されている環状
リングの形態を採っている（しかしながら、各電極の形
態により別の形態も採り得る）。

【００３６】上記絶縁体はセラミック、ガラス、シリ
カ、ポリマーまたはプラスチック等の絶縁材料により形
成されているかコーティングされている。このセラミッ
クの例は酸化アルミニウム、炭化ケイ素および酸化ジル
コニウム等である。また、上記ポリマーの例はポリアク
リレート、エポキシ、ポリエステル、ポリオレフィン、
ポリウレタン、ポリシロキサン、ポリシアノアクリレー
ト、またはこれらの複合物等である。

【００３７】本発明の重要な態様はサンプリング処理中
に患者が経験する痛みおよび出血を無くすまたは少なく
とも大幅に減少することである。従って、上記内側電極
１０８，２０８のそれぞれの長さおよび直径はこの目的
を達成する特定の範囲内である必要がある。もちろん、
これらの値はサンプリングにおいて望まれる生物流体
（例えば、間質液、血液、またはこれらの両方）の種類
および試験される特定の患者の皮膚層の厚さにより変化
する。

【００３８】皮膚は３種類の異なる層、すなわち、表皮
と呼ばれる上部層、真皮と呼ばれる中間層、および皮下
層と呼ばれる下部層を含む。表皮は約６０μｍ乃至１２
０μｍ（ミクロン）の厚さであり、４種類の異なる層、
すなわち、１０μｍ乃至２０μｍの角質層と呼ばれる外
側層、次に顆粒層、さらにマルピーギ層および胚芽層を
含む。この角質層は脂質の細胞外基質により囲まれてい
る架橋したケラチンおよびケラトヒアリンの束により充
たされている細胞を含む。また、内側の３種類の層は生
活可能な表皮部分として総称的に呼ばれ、約５０μｍ乃
至１００μｍの範囲内の合計の厚さを有している。この
生活可能な表皮部分は真皮との間の代謝産物の拡散を司
っている。これらの表皮部分は血液細胞または神経終末
部分を全く含まない。一方、真皮は表皮よりもはるかに
厚く、約２，０００μｍ乃至３，０００μｍの範囲内の
厚さを有している。この真皮層は一般にコラーゲン線維
を含む結合組織の濃密な床、およびこれらの線維の間に
分散している間質液により構成されている。この真皮層
の下に皮下組織があり、この皮下組織はその皮膚内にお
ける毛細血管および多数の神経終末部分を含む。

【００３９】それゆえ、本発明の各内側電極１０８，２
０８は皮膚内に完全に侵入した時に真皮層よりも深く延
在しない侵入の長さを有していて患者により感じられる
痛みを最少にすると共に、当面の特定のサンプリング用
途における必要に応じてさらに長くすることが可能であ
る。皮膚に効果的に且つ非外傷的に侵入するために、上
記内側電極の長さは一般に当該内側電極の直径よりも少
なくとも約３倍ほどであるが、これよりも長くすること
も可能である。また、最小の内側電極の直径は約７５μ
ｍであり、上記内側電極を作成している材料の強度によ
り決まる。

【００４０】従って、本発明の各内側電極または切開部
材１０４，２０４は概ね約５００μｍ乃至４，０００μ
ｍ、一般的に約６００μｍ乃至３，０００μｍ、さらに
一般的に約１，０００μｍ乃至２，０００μｍの範囲内
の長さを有するが、これらの長さは試験される特定の患
者の皮膚層の厚さにより患者ごとに変化する。なお、上
記内側電極／切開部材は目的の皮膚層の深さよりも長い
長さを有することも可能であり、また当該内側電極／切
開部材がその内側電極／切開部材の長さよりも短い深さ
（侵入長（penetration length）と呼ばれる）で皮膚内
に侵入することも可能である。従って、患者に対する痛
みを最少にするために、上記内側電極／切開部材は好ま
しくは約５０μｍ乃至４，０００μｍ、さらに一般的に
約１００μｍ乃至３，０００μｍの範囲内の侵入長を有
している。例えば、表皮層のみの中に侵入することを必
要とするサンプリング用途において、上記内側電極／切
開部材の侵入長は一般的に５０μｍ乃至１２０μｍであ
る。また、真皮よりも深くない侵入を必要とするサンプ
リング用途の場合には、この内側電極／切開部材の侵入
長は一般的に約６００μｍ乃至３，０００μｍである。
また、この内側電極／切開部材の外径は約７５μｍ乃至
８００μｍであり、一般的に約１０００μｍを超えな
い。さらに、特定の実施形態において、この外径は一般
的に約５００μｍである。

【００４１】各外側電極１０２，２０２の内径は概ね約
１０００μｍ乃至５０００μｍの範囲内、一般的に約２
０００μｍ乃至４０００μｍの範囲内、さらに一般的に
約２５００μｍ乃至３５００μｍの範囲内である。ま
た、各外側電極は約１００Å乃至１０００Åの範囲内、
一般的に約１５０Å乃至３００Åの範囲内の厚さを有し
ている。このような薄い層は所望の内径を有する管状の
目的物の内表面部の上に電極材料を真空蒸着または電気
めっきすることにより作成できる。上記管状の目的物の
壁厚は約２０００μｍ乃至４０００μｍの範囲内であ
る。従って、上記反応領域１２０および反応領域２２０
はそれぞれ概ね約０．１μＬ乃至２μＬであり、一般的
に約１μＬを超えない容量を有している。さらに、上記
各センサー装置１００，２００は上記各電極間の間隔が
当該センサー装置の中において一定量の流体を基端側に
転送するために上記侵入部位から流入する生物流体に毛
細管作用の力を十分に与えるような寸法および形態を有
している。

【００４２】それぞれ、各センサー装置１００および２
００の各反応領域１２０および２２０に面している図１
および図２の各電極の少なくとも表面部分はパラジウ
ム、金、プラチナ、銀、イリジウム、炭素、ドーピング
したイリジウム−酸化錫、ステンレス・スチール等、ま
たはこれらの材料の組み合わせ物のような高度に導電性
の金属により構成されている。最も一般的には、上記金
属は金、プラチナまたはパラジウムである。また、上記
電極の全体を金属により作成できるが、各電極はその電
極における金属要素の薄い層（例えば、電気めっきした
金属層）である表面の上に、不活性な支持用または裏当
て用の支持体により構成することもできる。

【００４３】図１および図２の酸化還元試薬のシステム
または材料１２２および２２２がそれぞれ関係している
各分析物の検出を容易にするために上記電気化学的セル
内において使用できる。使用する特定の酸化還元試薬材
料は測定において目的とされる分析物に基づいて選択さ
れる。この試薬は上記電極の一方または両方に付着する
ことができ、好ましくは上記反応領域に面している各電
極表面部分の少なくとも一部分に付着されている。この
ような酸化還元試薬システムについて以下にさらに詳述
する。

【００４４】以上において、例示的な形態の各電気化学
的セルを説明したが、電流測定式（すなわち、測定電流
式）、電量分析式（すなわち、測定電荷式）または電位
差計式（すなわち、測定電圧式）の各システムを含む分
析物の検出および測定の技術分野において一般的に知ら
れている種々の電気化学的なシステムおよび方法が本発
明において採用できる。これらの種類の電気化学的測定
システムの例が米国特許第４，２２４，１２５号、同第
４，５４５，３８２号、および同第５，２６６，１７９
号、ならびに、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ ９７／１８４６
５号および同第ＷＯ ９９／４９３０７号において詳述
されており、これらの開示は本明細書に参考文献として
含まれる。

【００４５】試薬 サンプリングした生物流体中の別の成分から分析するた
めに選択した目的の分析物または成分を抽出して感知す
るために、上記電気化学的セル内の反応領域内において
酸化還元試薬を一般的に使用する。この酸化還元試薬材
料は一般的に上記２個の電極における各対向面部の少な
くとも一方に付着されていて、上記反応領域内に存在し
ている生物流体がこの試薬材料に化学的に反応できるよ
うになっている。このように、この試薬は浸漬塗布また
はインクジェット塗布の手段により上記各表面部分にコ
ーティングまたは付着されている。使用される試薬は検
出において目的とされる分析物に基づいて選択される。
すなわち、この試薬システムおよび対応する成分または
分析物の相互作用が上記セル内における目的の分析物ま
たは成分の濃度を決定するために電気化学的測定プロト
コルにおいて利用される。

【００４６】上記反応領域内の試薬システムは一般的に
少なくとも１種類の酵素および媒介成分を含有してい
る。多くの実施形態において、上記試薬システムにおけ
る酵素成分は一定の酵素または関係している分析物を酸
化するために協調して作用する複数の酵素である。言い
換えれば、上記試薬システムにおける酵素成分は単一の
分析物酸化酵素または関係している分析物を酸化するた
めに協調して作用する２種類以上の酵素の集合体により
構成されている。関連の酵素はオキシダーゼ、デヒドロ
ゲナーゼ、リパーゼ、キナーゼ、ジアホラーゼ、キノプ
ロテイン（quinoproteins）等を含む。上記反応領域内
に存在する特異的な酵素は電気化学的試験片が検出する
ために設計されている特定の分析物により決まり、この
場合の代表的な酵素はグルコース・オキシダーゼ、グル
コース・デヒドロゲナーゼ、コレステロール・エステラ
ーゼ、コレステロール・オキシダーゼ、リポタンパク質
リパーゼ、グリセロール・キナーゼ、グリセロール−３
−ホスフェート・オキシダーゼ、ラクテート・オキシダ
ーゼ、ラクテート・デヒドロゲナーゼ、ピルベート・オ
キシダーゼ、アルコール・オキシダーゼ、ビリルビン・
オキシダーゼ、ウリカーゼ等を含む。関係している分析
物がグルコースである多くの好ましい実施形態におい
て、上記試薬システムの酵素成分はグルコース酸化酵素
（例えば、グルコース・オキシダーゼまたはグルコース
・デヒドロゲナーゼ）である。

【００４７】上記試薬システムにおける第２の成分は１
種類以上の媒介物質により構成されている媒介成分であ
る。種々の異なる媒介物質が当業界において知られてお
り、フェリシアニド、フェナジン・エトサルフェート、
フェナジン・メトサルフェート、フェニレンジアミン、
１−メトキシ−フェナジン・メトサルフェート、２，６
−ジメチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジクロロ
−１，４−ベンゾキノン、フェロセン誘導体、オスミウ
ム・ビピリジル錯体、ルテニウム錯体等を含む。グルコ
ースが関係している分析物であり、グルコース・オキシ
ダーゼまたはグルコース・デヒドロゲナーゼが酵素成分
である実施形態において、特定の関連の媒介成分はフェ
リシアニドである。さらに、上記反応領域内に存在でき
る別の試薬は緩衝剤（例えば、シトラコネート、シトレ
ート、ホスフェート等）、「Good」緩衝液等を含む。

【００４８】この試薬は一般に乾燥状態で存在してい
る。種々の成分の量は変更可能であり、この場合の酵素
成分の量は一般的に約０．１重量％乃至１０重量％の範
囲である。

【００４９】センサー・システム 本発明のセンサー・システムにおいて、上記電気化学的
セルの基準電極および作用電極は制御手段に電気的に連
絡しており、この制御手段は電気化学的セルに送られる
上記入力基準信号を設定し、当該電気化学的セルからの
出力信号を受信した後にこの出力信号からサンプル内の
分析物濃度レベルを導き出す。言い換えれば、上記制御
手段が上記２個の電極間に一定の電流を供給して、経時
的にこの電流の変化を測定し、この観測された電流の変
化を電気化学的セル内に存在している分析物の濃度に関
係付けるための手段を提供する。その後、患者の血液内
の分析物の濃度がこの流体サンプル内の濃度レベルから
導き出され、この数値が好ましくは出力信号として一定
の表示手段に供給される。

【００５０】好ましくは、上記の制御手段および表示手
段は図３において示されている装置のような手持ち式の
制御ユニットの中に一体に収容されている。この制御ユ
ニットは好ましくは当面の特定のサンプリングおよび測
定の用途に適している配置および配列で１個以上のセン
サー装置または当該センサー装置のアレイを固定または
保持する手段も備えている。

【００５１】次に、図３において、本発明のセンサー・
システム５０の概略図が示されている。このセンサー・
システム５０は手持ち式制御ユニット５２および当該制
御ユニット５２の先端部５４に操作可能に取り付けられ
る、上述したセンサー装置１００およびセンサー装置２
００のような、センサー装置１０を備えている。制御ユ
ニット５２はハウジング５６を有しており、このハウジ
ング５６は、好ましくは医療品級のプラスチック材料等
により作成されていて、センサー装置１０における測定
手段を制御するため、すなわち、当該センサー装置１０
における電気化学的セルに対して入力基準信号を発生し
て伝達し、当該セルからの出力測定信号を受信するため
の手段（図示せず）を収容する低断面型の形態を有して
いる。制御ユニット５２においてプログラムされている
ソフトウェア・アルゴリズムは上記出力信号を受信する
と生物流体内の目的の分析物濃度を自動的に計算して決
定する。その後、この濃度レベル（とりわけ望まれてい
る情報）は使用者に対して情報を表示する外部表示手段
またはスクリーン５８に伝達される。各制御インターフ
ェイス・ボタン６０は使用者が測定において目的とされ
る分析物の種類等の情報を制御手段に入力可能にするた
めに備えられている。

【００５２】上記センサー装置１０は制御ユニット５２
に対して電気的且つ物理的に連結される。これら２個の
装置間の電気的な連絡は装置１０における各導電性の接
触部分（図示せず）、およびこれらに対応する制御ユニ
ット５２内の各電気的トレース（図示せず）により達成
される。好ましくは、装置１０および制御ユニット５２
はクイック・ロック−リリース機構（これらの多くは一
般的に知られている）により物理的に連結されていて、
使用済みのセンサー装置が容易に取り外せて交換でき
る。制御ユニット５２は好ましくは再使用可能であり、
本発明の任意数のセンサー装置に対して使用可能であ
る。これらの特徴により、多数のサンプルおよび測定を
効率的で迅速な様式で行なうことが容易になる。

【００５３】アレイの形態の任意の適当な数のセンサー
装置が本発明において使用できる。このアレイは上記制
御ユニット５２に対して電気的に且つ物理的に係合して
いる支持体等の支持手段の上に備えることができる。使
用するこれらセンサー装置の数は検出する物質、各セン
サー装置を挿入する身体表面の場所、サンプルの部位、
流体の容量等を含む種々のファクターにより決まる。さ
らに、このセンサー装置は種々の形状、長さ、幅および
先端部の形態を有する内側電極／切開部材を有すること
ができる。

【００５４】使用方法 さらに、本発明により、生理的サンプル内の分析物濃度
を決定するための本発明の装置およびセンサー・システ
ムを使用するための方法が提供される。種々の異なる分
析物が本発明のセンサー・システムにより検出可能であ
り、この場合の代表的な分析物はグルコース、コレステ
ロール、ラクテート、アルコール等を含む。

【００５５】本発明の方法の（各図面に基づく）実施に
おいて、第１の工程は、本発明のセンサー装置１０を供
給する工程である。好ましくは、このセンサー装置１０
は関係している各分析物を目標とするために特別に構成
されている（すなわち、適当な試薬を収容している）。
このセンサー装置１０は使用者により手動で保持および
制御できる制御ユニット５２に対して操作可能に係合可
能であり、インターフェイスを介して連結できる。制御
ユニット５２は目的とされる各分析物を試験するために
プログラムされている。

【００５６】使用者はセンサー装置１０を患者の皮膚の
所定の領域に位置決めして、図１の外側電極１０２およ
び図２の外側電極２０２の先端側のエッジ部を皮膚表面
に接触させる。僅かな圧力を加えることにより、上記内
側電極または切開部材を皮膚の中に侵入させる。この切
開用電極を挿入する深さはその長さと外側電極の長さと
の間の長さの差またはその挿入の深さを制限するために
センサー装置１０に付随する別の手段により決まる。特
に、センサー装置１０における内側電極および外側電極
の相対的な長さにより、このセンサー・システムにより
被覆されている皮膚領域が隆起可能になり、これによ
り、内側の切開用電極が最少の圧力供給により皮膚内に
侵入できる。これにより、上記外側電極の先端側エッジ
部分が押圧用の「リング部分（ring）」または表面部分
として機能する。

【００５７】患者の皮膚内への上記内側電極の挿入時
に、その孔あけ部位から一定量の生物流体（すなわち、
サンプル）が出現または流出して、毛管作用により上記
反応チャンバーの中に保持される。この反応領域内に流
入した後に、目的とされる分析物は選択された各試薬と
化学的に反応して電気的に活性な生成物または物質を形
成し、この生成物が媒介成分の作用により直接的にまた
は間接的に測定できる。すなわち、得られた生成物また
は物質が上記作用電極の表面において酸化または還元さ
れて、電流を生じる。この電流は上記生物流体内におけ
る目的の分析物の濃度に比例する。

【００５８】一定の電位等の電気的な入力信号が制御ユ
ニット５２により上記基準電極および作用電極に供給さ
れる。その後、上記の得られた生成物または物質により
発生される電流出力が作用電極により制御ユニット５２
に送られる。この制御ユニット５２内においてプログラ
ムされているソフトウェア・アルゴリズムが上記出力信
号と基準信号との間の差を自動的に決定して、この差の
値からサンプル内の分析物の濃度を導き出した後に、そ
の患者の血液内において選択された分析物の対応する濃
度レベルを導き出す。これらの任意または全ての値が表
示手段またはスクリーン５８上に表示できる。

【００５９】使用者が患者の皮膚内に本発明の皮膚穿孔
部材を挿入するだけで最終的な分析物濃度の読取が装置
のディスプレイにより得られるような、生物サンプル内
および／または患者の組織内において選択した分析物の
濃度を自動的に計算して決定する上記制御ユニット５２
のような装置は「電気化学的アッセイの時間的調節を開
始するためのサンプル検出（Sample Detection to Init
iate Timing of an Electrochemical Assay）」を発明
の名称とする米国特許第６，１９３，８７３号において
さらに説明されており、この開示は本明細書に参考文献
として含まれる。

【００６０】キット さらに、本発明により、上記本発明の方法の実施におい
て使用するためのキットが提供される。本発明のキット
は少なくとも１個の本発明のセンサー装置を備えてい
る。さらに、これらのキットは当該キットまたは本発明
の別のキットからの再使用可能なまたは廃棄可能なセン
サー装置と共に使用できる再使用可能なまたは廃棄可能
な制御ユニットを備えることができる。これらのキット
は同一または異なる長さを有する切開部材を備えている
センサー装置のアレイを含むことができる。さらに、特
定のキットはそれぞれが同一または異なる試薬を収容し
ている種々のセンサーを備えることができる。また、２
種類以上の試薬を単一のアレイ内に供給することが可能
であり、この場合における１個以上のセンサー装置は第
１の目的の分析物を試験するための第１の試薬が供給さ
れており、別の１個以上のセンサー装置は別の目的とさ
れる分析物を試験するための別の試薬が供給されてい
る。さらに、上記キットは好ましくは生理的サンプル内
の分析物濃度の決定において本発明のセンサーを使用す
る場合の指示を備えている。これらの指示は各キット内
に存在しているパッケージ、ラベル・インサート、また
は容器等の１個以上において存在させることができる。

【００６１】上記の説明により、本発明はその使用が容
易であり、痛みまたは出血を最少または皆無にした状態
で分析物の試験が行なえることが明らかである。従っ
て、本発明は当該技術分野に対して有意義な貢献を提供
する。

【００６２】以上、本明細書において、本発明をその最
も実用的で好ましい実施形態と思われる様式で図示し説
明した。しかしながら、本発明の範囲に含まれる種々の
変形および変更が可能であること、および本明細書にお
ける開示を参考にして当該技術分野における熟練者にお
いて明白な変更が考え出せることが当然に認識されると
考える。

【００６３】本発明は種々の生物流体のサンプリングお
よび多種類の成分の検出を含む多くの用途において有用
であるが、本発明は間質液内の分析物の検出の状況にお
いて主に説明されており、特に、間質液内のグルコース
の検出において有用であることが示されている。従っ
て、開示した特定の装置および方法、および本明細書に
おいて説明した各用途、生物流体および成分は例示的で
あって制限的ではないと考えるべきである。また、当該
技術分野における熟練者において容易に考え出せるよう
になる変更例のような、開示した各概念の等価物におけ
る意味および範囲に含まれる種々の変更例は本明細書に
記載した特許請求の範囲およびその実施態様に全て含ま
れると考えるべきである。

【００６４】本発明の実施態様は以下の通りである。 （１）前記第１の電極が開口状の先端部および先端側エ
ッジ部分を有する連続的な壁部構造を有している請求項
１に記載の電気化学的セル。 （２）前記連続的な壁部が円筒形の形態を有しており、
前記先端側エッジ部分が皮膚接触面部を定めている実施
態様（１）に記載の電気化学的セル。 （３）前記第２の電極が前記第１の電極に対して同軸状
の一定の長さを有する細長い形態を有している請求項１
に記載の電気化学的セル。 （４）さらに、前記第１の電極および第２の電極間にお
ける空間部分の少なくとも一部分の中に配置されている
絶縁体を備えている請求項１に記載の電気化学的セル。 （５）前記各電極間における空間部分が前記第１の電極
の開口状の先端部において存在している流体に毛細管作
用の力を加えるために十分な一定の厚さを有している実
施態様（１）に記載の電気化学的セル。 （６）前記電気化学的セルのアレイを備えている請求項
３に記載のシステム。

【００６５】

【発明の効果】従って、本発明によれば、実用的で、製
造が可能であり、高精度で、使用が容易であり、さらに
安全で効率的な最少侵襲性の分析物検出システムが提供
できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１（ａ）は本発明のセンサー装置の実施形態
の側断面図であり、図１（ｂ）は矢印ｂ−ｂに沿う図１
（ａ）のセンサー装置の上面図である。

【図２】図２（ａ）は本発明のセンサー装置の別の実施
形態の側断面図であり、図２（ｂ）は矢印ｂ−ｂに沿う
図２（ａ）のセンサー装置の上面図である。

【図３】本発明の制御ユニットに操作可能に取り付けら
れる本発明のセンサー装置の概略図である。

【符号の説明】

１０ センサー装置 ５０ センサー・システム ５２ 制御ユニット １００，２００ センサー装置 １０２，２０２ 外側電極 １０４，２０４ 内側電極 １０６，２０６ 絶縁材料 １１４，２１４ 基端部 １１６，２１６ 先端部 １１８，２１８ 皮膚接触面部 １２０，２２０ 反応チャンバー（領域）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｇ０１Ｎ 27/46 ３５３Ｚ (72)発明者 カイサー・アーネスト アメリカ合衆国、94024 カリフォルニア 州、ロス・アルトス、クレイ・ドライブ 1564 (72)発明者 レオン・クーン−ウォー アメリカ合衆国、94086 カリフォルニア 州、サニーベイル、ペスカデロ・テラス 377 Ｆターム(参考） 2G045 AA25 CA25 CB01 DA31 HA06 4C038 KK10 KL01 KL09 KX04 KY04

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 生物流体のサンプリングおよび当該生物
   流体内における分析物の測定に使用するための電気化学
   的セルにおいて、 （ａ）第１の電極、および（ｂ）前記第１の電極の中に
   同心状に配置されていて当該第１の電極から離間してお
   り、皮膚表面に刺し孔を形成するように構成されている
   先端部を有している第２の電極を備えている電気化学的
   セル。
2. 【請求項２】 生物流体をサンプリングして、当該生物
   流体内における目的の成分を測定するための装置におい
   て、 基端部、先端部およびこれらの間の一定の長さを有する
   内側電極、 基端部、開口状の先端部および前記内側電極から同軸状
   に離間している内孔部を有している円筒形の形態を有す
   る外側電極、 前記内側電極および外側電極の各基端部における一部分
   の間に同軸状に適合している絶縁材料、および前記内側
   電極の先端部から延出している皮膚切開部材を備えてい
   る装置。
3. 【請求項３】 患者の皮膚から生物流体をサンプリング
   して、当該生物流体内における目的の成分を測定するた
   めのシステムにおいて、 （ａ）互いに離間している第１の電極および第２の電極
   を有する電気化学的セルを備えており、前記第１の電極
   が前記第２の電極の周囲に同心状に配置されており、当
   該第２の電極が皮膚表面に刺し孔を形成するように構成
   されている先端部を有しており、さらに（ｂ）前記電気
   化学的セルに対して電気的に連絡している制御ユニット
   を備えており、当該制御ユニットが、 （１）前記第１の電極に電気的な基準信号を送り、前記
   第２の電極から電気的な出力信号を受信するための手
   段、および（２）前記電気的な出力信号の受信時に前記
   生物流体内における目的の成分の濃度を自動的に計算し
   て決定するソフトウェア・アルゴリズムを有しているシ
   ステム。
4. 【請求項４】 患者の皮膚内における生物流体を試験し
   て、当該生物流体内に含まれている目的の成分の濃度を
   決定するための方法において、 同心状に離間している内側電極および外側電極を有する
   電気化学的セルを供給する工程を含み、前記内側電極が
   切開部材を有しており、さらに前記切開部材を生物流体
   を皮膚から採取する場所において所定の深さに当該皮膚
   内に挿入する工程、 前記電気化学的セルの中に生物流体のサンプルを転送す
   る工程、 前記電気化学的セルに第１の電気的信号を供給する工
   程、および前記電気化学的セルにより発生された第２の
   電気的信号を受信する工程を含み、 前記第２の電気的信号が前記サンプル内における成分の
   濃度を示す方法。