JP2003038198A - 精神分裂病により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸を解析する方法 - Google Patents
精神分裂病により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸を解析する方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、遺伝子発現を指標とした精神分裂
病の客観的診断に資すために、精神分裂病により発現量
が変化する遺伝子を規定する核酸の発現量を統計学的に
評価する方法をを提供することを目的とする。 【解決手段】 本発明により、被験者において精神分裂
病により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の発現
量が、統計学的に健常人の発現量の範囲内にあるかを解
析する方法が提供された。本方法は、被験者から採取し
た試料において、精神分裂病により発現量が変化する遺
伝子を規定する核酸及び／又は前記精神分裂病により発
現量が変化する遺伝子を規定する核酸がコードするタン
パク質の発現量を定量する工程を含むことを特徴として
いる。
病の客観的診断に資すために、精神分裂病により発現量
が変化する遺伝子を規定する核酸の発現量を統計学的に
評価する方法をを提供することを目的とする。 【解決手段】 本発明により、被験者において精神分裂
病により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の発現
量が、統計学的に健常人の発現量の範囲内にあるかを解
析する方法が提供された。本方法は、被験者から採取し
た試料において、精神分裂病により発現量が変化する遺
伝子を規定する核酸及び／又は前記精神分裂病により発
現量が変化する遺伝子を規定する核酸がコードするタン
パク質の発現量を定量する工程を含むことを特徴として
いる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、精神分裂病により
発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の発現量が、統
計学的に健常人の発現量の範囲内にあるかを解析する方
法に関する。
発現量が変化する遺伝子を規定する核酸の発現量が、統
計学的に健常人の発現量の範囲内にあるかを解析する方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】精神分裂病は、人口の約0.8%が青年期に
発症する精神疾患であり、病歴も長期にわたるために、
精神分裂病による社会的損失は計り知れないものとなっ
ている。このため、これまでに、世界中の多くの研究室
で、精神分裂病の治療法及び診断法が盛んに研究されて
おり、治療については、クロルプロマジン等のドーパミ
ン受容体拮抗薬が開発されて以来、長足の進歩を遂げて
いる。これに対して、精神分裂病の診断法は、最新のア
メリカでの診断基準であるDSMIV においても、妄想型、
解体型、緊張型、鑑別不能型といった心理症候学でのみ
規定されているので、最終的な診断は担当医の主観に依
存せざるを得ず、診断の精度は十全ではない。このよう
な現状の下、現在、精神分裂病の原因遺伝子の染色体マ
ッピング、及びその同定が盛んに繰り広げられている
が、確定的な報告はない。
発症する精神疾患であり、病歴も長期にわたるために、
精神分裂病による社会的損失は計り知れないものとなっ
ている。このため、これまでに、世界中の多くの研究室
で、精神分裂病の治療法及び診断法が盛んに研究されて
おり、治療については、クロルプロマジン等のドーパミ
ン受容体拮抗薬が開発されて以来、長足の進歩を遂げて
いる。これに対して、精神分裂病の診断法は、最新のア
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解体型、緊張型、鑑別不能型といった心理症候学でのみ
規定されているので、最終的な診断は担当医の主観に依
存せざるを得ず、診断の精度は十全ではない。このよう
な現状の下、現在、精神分裂病の原因遺伝子の染色体マ
ッピング、及びその同定が盛んに繰り広げられている
が、確定的な報告はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記課題を
解決するためになされたものであり、核酸を測定するこ
とにより、遺伝子発現を指標とした精神分裂病の客観的
診断に資することを目的とする。
解決するためになされたものであり、核酸を測定するこ
とにより、遺伝子発現を指標とした精神分裂病の客観的
診断に資することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】前記課題を解決するため
に、本発明は被験者において精神分裂病により発現量が
変化する遺伝子を規定する核酸の発現量が、統計学的に
健常人の発現量の範囲内にあるかを解析する方法を提供
する。本方法は、被験者から採取した試料において、精
神分裂病により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸
及び／又は前記精神分裂病により発現量が変化する遺伝
子を規定する核酸がコードするタンパク質の発現量を定
量する工程を含む。
に、本発明は被験者において精神分裂病により発現量が
変化する遺伝子を規定する核酸の発現量が、統計学的に
健常人の発現量の範囲内にあるかを解析する方法を提供
する。本方法は、被験者から採取した試料において、精
神分裂病により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸
及び／又は前記精神分裂病により発現量が変化する遺伝
子を規定する核酸がコードするタンパク質の発現量を定
量する工程を含む。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明は、精神分裂病患者におい
て、下記の表１に記載された14種のタンパク質の遺伝
子、つまりメッセンジャーRNA の発現量が、統計学的に
有意に変化しているという本発明者らの発見に基いてな
されたものである。下記実験例で詳述されているよう
に、本発明者らは、精神分裂病患者と正常者の剖検脳に
おける約3000種の遺伝子の発現量を比較することによっ
て、これらの遺伝子を見出した。尚、本願明細書におい
て、「精神分裂病により発現量が変化する遺伝子を規定
する核酸」とは、表１に示す遺伝子を規定する核酸を意
味する。
て、下記の表１に記載された14種のタンパク質の遺伝
子、つまりメッセンジャーRNA の発現量が、統計学的に
有意に変化しているという本発明者らの発見に基いてな
されたものである。下記実験例で詳述されているよう
に、本発明者らは、精神分裂病患者と正常者の剖検脳に
おける約3000種の遺伝子の発現量を比較することによっ
て、これらの遺伝子を見出した。尚、本願明細書におい
て、「精神分裂病により発現量が変化する遺伝子を規定
する核酸」とは、表１に示す遺伝子を規定する核酸を意
味する。
【０００６】
【表１】
【０００７】表１に記載の遺伝子は、 (１) シグナル強
度、（２）遺伝子発現変化率（「患者群の平均発現量／
正常群の平均発現量」と「正常群の平均発現量／患者群
の平均発現量」のうち何れか大きい方、実験例参照）、
及び（３）患者群と正常群における遺伝子の平均発現量
の差の検定で得られたp 値を全て参酌することによっ
て、精神分裂病の診断指標として特に有用であると判断
された遺伝子である。なお、「p 値」とは、帰無仮説の
下で、ある統計量が計測される確率のことをいう。しか
しながら、診断の精度によっては、かかる厳密な基準
（詳細については、実験例を参照）以外の基準を用いて
指標遺伝子を選定してもよい。具体的には、p 値のみ、
又は遺伝子発現変化率のみを基準にして、指標とすべき
核酸を選定してもよい。
度、（２）遺伝子発現変化率（「患者群の平均発現量／
正常群の平均発現量」と「正常群の平均発現量／患者群
の平均発現量」のうち何れか大きい方、実験例参照）、
及び（３）患者群と正常群における遺伝子の平均発現量
の差の検定で得られたp 値を全て参酌することによっ
て、精神分裂病の診断指標として特に有用であると判断
された遺伝子である。なお、「p 値」とは、帰無仮説の
下で、ある統計量が計測される確率のことをいう。しか
しながら、診断の精度によっては、かかる厳密な基準
（詳細については、実験例を参照）以外の基準を用いて
指標遺伝子を選定してもよい。具体的には、p 値のみ、
又は遺伝子発現変化率のみを基準にして、指標とすべき
核酸を選定してもよい。
【０００８】p 値のみを基準にする場合、p 値が0.5 以
下、好ましくは0.4 以下、より好ましくは0.3 以下、よ
り好ましくは0.25以下、より好ましくは0.2 以下、より
好ましくは0.15以下、より好ましくは0.10以下、より好
ましくは0.05以下である遺伝子を指標として選定し得
る。さらに好ましくは、p 値が0.02以下、0.01以下、0.
005 以下、0.025 以下、0.002 以下、又は0.001 以下の
遺伝子を指標として選定してもよい。遺伝子発現変化率
のみを基準にする場合、遺伝子発現変化率が1.1 以上、
好ましくは1.2 以上、より好ましくは1.25以上、より好
ましくは1.3 以上、より好ましくは1.4 以上、より好ま
しくは1.5 以上、より好ましくは1.6 以上、より好まし
くは1.7 以上、より好ましくは1.75以上、より好ましく
は1.8 以上、より好ましくは1.9 以上、より好ましくは
2.0 以上の遺伝子を指標として選択し得る。さらに、好
ましくは、遺伝子発現変化率が2.1 以上、2.2 以上、2.
25以上、2.5 以上、3 以上、4 以上、5 以上、6 以上、
7 以上、7.5 以上、8 以上、9 以上、10以上、15以上、
20以上、25以上、30以上、40以上、50以上、60以上、70
以上、75以上の遺伝子を指標として選択し得る。例え
ば、診断精度によっては、表１に記載の遺伝子に代え
て、又はこれらの遺伝子と共に、下表２の遺伝子の発現
量も指標とし得る。
下、好ましくは0.4 以下、より好ましくは0.3 以下、よ
り好ましくは0.25以下、より好ましくは0.2 以下、より
好ましくは0.15以下、より好ましくは0.10以下、より好
ましくは0.05以下である遺伝子を指標として選定し得
る。さらに好ましくは、p 値が0.02以下、0.01以下、0.
005 以下、0.025 以下、0.002 以下、又は0.001 以下の
遺伝子を指標として選定してもよい。遺伝子発現変化率
のみを基準にする場合、遺伝子発現変化率が1.1 以上、
好ましくは1.2 以上、より好ましくは1.25以上、より好
ましくは1.3 以上、より好ましくは1.4 以上、より好ま
しくは1.5 以上、より好ましくは1.6 以上、より好まし
くは1.7 以上、より好ましくは1.75以上、より好ましく
は1.8 以上、より好ましくは1.9 以上、より好ましくは
2.0 以上の遺伝子を指標として選択し得る。さらに、好
ましくは、遺伝子発現変化率が2.1 以上、2.2 以上、2.
25以上、2.5 以上、3 以上、4 以上、5 以上、6 以上、
7 以上、7.5 以上、8 以上、9 以上、10以上、15以上、
20以上、25以上、30以上、40以上、50以上、60以上、70
以上、75以上の遺伝子を指標として選択し得る。例え
ば、診断精度によっては、表１に記載の遺伝子に代え
て、又はこれらの遺伝子と共に、下表２の遺伝子の発現
量も指標とし得る。
【０００９】
【表２】
【００１０】本発明の方法は、かかる基準に合致する遺
伝子若しくはその断片、及び／又はこれらの遺伝子がコ
ードするタンパク質若しくはその断片の発現量を指標と
することにより、被験者が精神分裂病に罹患しているか
否かを客観的に診断する目的にも使用する事ができる。
本発明の方法を実施するためには、まず、精神分裂病に
罹患しているか否かを診断すべき被験者から核酸又はタ
ンパク質を含有する試料を採取する。本明細書におい
て、「精神分裂病」なる語には、妄想型精神分裂病、解
体型精神分裂病、緊張型精神分裂病、及び鑑別不能型精
神分裂病を含む任意の型の精神分裂病が含まれる。本明
細書において、「被験者」とはヒトであり、特に本発明
の方法の診断対象である患者を意味する。本明細書にお
いて、「被験動物」とはヒト以外の動物であり、特に実
験動物として好適なマウス、ラット、モルモット、イ
ヌ、ウサギ、サル、チンパンジー等を意味する。
伝子若しくはその断片、及び／又はこれらの遺伝子がコ
ードするタンパク質若しくはその断片の発現量を指標と
することにより、被験者が精神分裂病に罹患しているか
否かを客観的に診断する目的にも使用する事ができる。
本発明の方法を実施するためには、まず、精神分裂病に
罹患しているか否かを診断すべき被験者から核酸又はタ
ンパク質を含有する試料を採取する。本明細書におい
て、「精神分裂病」なる語には、妄想型精神分裂病、解
体型精神分裂病、緊張型精神分裂病、及び鑑別不能型精
神分裂病を含む任意の型の精神分裂病が含まれる。本明
細書において、「被験者」とはヒトであり、特に本発明
の方法の診断対象である患者を意味する。本明細書にお
いて、「被験動物」とはヒト以外の動物であり、特に実
験動物として好適なマウス、ラット、モルモット、イ
ヌ、ウサギ、サル、チンパンジー等を意味する。
【００１１】本発明の方法では、上記表１及び表２に記
載のタンパク質、最も好ましくは上表１に記載のタンパ
ク質若しくはその断片、及び／又はこれらのタンパク質
若しくはその断片をコードする核酸若しくは該核酸の断
片から選択される少なくとも１つのタンパク質及び／又
は核酸を定量する。「表１に記載のタンパク質をコード
する遺伝子を規定する核酸及び該核酸と相補的な核酸」
とは、典型的には、これらのタンパク質のメッセンジャ
ーRNA 及びcDNAを意味する。また、これらのメッセンジ
ャーRNA 又はcDNAの翻訳領域の末端及び／又は内部に調
節配列やポリアデニル配列等の任意のポリヌクレオチド
が含まれていてもよい。表１に記載のタンパク質が複数
の対立遺伝子によってコードされ得る場合には、全ての
対立遺伝子、それらの転写産物及びcDNAが「表１に記載
のタンパク質をコードする遺伝子を規定する核酸及び該
核酸と相補的な核酸」に含まれる。核酸の「断片」と
は、タンパク質をコードする遺伝子を規定する核酸又は
該核酸の一部を含むポリヌクレオチドを意味し、典型的
には、表１に記載のタンパク質のメッセンジャーRNA 又
はcDNAの制限断片であり得る。指標とすべき遺伝子の発
現量を定量するためには、まず、被験者から、「核酸又
はタンパク質を含有する試料」を採取する。核酸及びタ
ンパク質は体内に広く含まれており、また、同一遺伝子
である限り、同じ制御を受けていることが多いので、脳
以外にも、被験者から採取した組織、細胞、体液を含む
任意の試料が「核酸又はタンパク質を含有する試料」に
なり得る。好ましい試料は、生検脳、剖検脳、脳脊髄
液、血液が含まれる。
載のタンパク質、最も好ましくは上表１に記載のタンパ
ク質若しくはその断片、及び／又はこれらのタンパク質
若しくはその断片をコードする核酸若しくは該核酸の断
片から選択される少なくとも１つのタンパク質及び／又
は核酸を定量する。「表１に記載のタンパク質をコード
する遺伝子を規定する核酸及び該核酸と相補的な核酸」
とは、典型的には、これらのタンパク質のメッセンジャ
ーRNA 及びcDNAを意味する。また、これらのメッセンジ
ャーRNA 又はcDNAの翻訳領域の末端及び／又は内部に調
節配列やポリアデニル配列等の任意のポリヌクレオチド
が含まれていてもよい。表１に記載のタンパク質が複数
の対立遺伝子によってコードされ得る場合には、全ての
対立遺伝子、それらの転写産物及びcDNAが「表１に記載
のタンパク質をコードする遺伝子を規定する核酸及び該
核酸と相補的な核酸」に含まれる。核酸の「断片」と
は、タンパク質をコードする遺伝子を規定する核酸又は
該核酸の一部を含むポリヌクレオチドを意味し、典型的
には、表１に記載のタンパク質のメッセンジャーRNA 又
はcDNAの制限断片であり得る。指標とすべき遺伝子の発
現量を定量するためには、まず、被験者から、「核酸又
はタンパク質を含有する試料」を採取する。核酸及びタ
ンパク質は体内に広く含まれており、また、同一遺伝子
である限り、同じ制御を受けていることが多いので、脳
以外にも、被験者から採取した組織、細胞、体液を含む
任意の試料が「核酸又はタンパク質を含有する試料」に
なり得る。好ましい試料は、生検脳、剖検脳、脳脊髄
液、血液が含まれる。
【００１２】特に好ましい試料は、脳中枢のドーパミン
作動性ニューロンの起始部及び投射領域から採取した生
検試料であり、より具体的には尾状核、被殻等の生検試
料である。本明細書において、「核酸」なる語には、任
意の単純ヌクレオチド及び／又は修飾ヌクレオチドから
なるポリヌクレオチド、例えばcDNA、メッセンジャーRN
A、全RNA 、hnRNA 、等が含まれる。「修飾ヌクレオチ
ド」には、イノシン、アセチルシチジン、メチルシチジ
ン、メチルアデノシン、メチルグアノシンを含むリン酸
エステルの他、紫外線や化学物質の作用で後天的に発生
し得るヌクレオチドも含まれる。核酸を定量する場合、
被験者から試料を採取した後、通常は、該試料から核酸
を抽出する操作を行う。生体成分から核酸を抽出する方
法としては、例えばフェノール抽出、エタノール沈殿の
他、任意の抽出方法を使用し得る。メッセンジャーRNA
を抽出する場合には、オリゴdTカラムにかけてもよい。
核酸の量が少ないときには、必要に応じて、核酸を増幅
する操作を行ってもよい。増幅操作は、例えば、逆転写
ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)等のポリメラーゼ連鎖反
応( 以下PCR と略記する) によって行い得る。また、以
下に記載するように、増幅操作は、定量操作として、又
は定量操作を兼ねて行ってもよい。
作動性ニューロンの起始部及び投射領域から採取した生
検試料であり、より具体的には尾状核、被殻等の生検試
料である。本明細書において、「核酸」なる語には、任
意の単純ヌクレオチド及び／又は修飾ヌクレオチドから
なるポリヌクレオチド、例えばcDNA、メッセンジャーRN
A、全RNA 、hnRNA 、等が含まれる。「修飾ヌクレオチ
ド」には、イノシン、アセチルシチジン、メチルシチジ
ン、メチルアデノシン、メチルグアノシンを含むリン酸
エステルの他、紫外線や化学物質の作用で後天的に発生
し得るヌクレオチドも含まれる。核酸を定量する場合、
被験者から試料を採取した後、通常は、該試料から核酸
を抽出する操作を行う。生体成分から核酸を抽出する方
法としては、例えばフェノール抽出、エタノール沈殿の
他、任意の抽出方法を使用し得る。メッセンジャーRNA
を抽出する場合には、オリゴdTカラムにかけてもよい。
核酸の量が少ないときには、必要に応じて、核酸を増幅
する操作を行ってもよい。増幅操作は、例えば、逆転写
ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)等のポリメラーゼ連鎖反
応( 以下PCR と略記する) によって行い得る。また、以
下に記載するように、増幅操作は、定量操作として、又
は定量操作を兼ねて行ってもよい。
【００１３】必要に応じて、抽出操作及び／又は増幅操
作を行った後には、表１又は表２に記載のタンパク質を
コードする遺伝子を規定する核酸からなる群から選択さ
れる少なくとも１つの核酸又はその断片を定量する。核
酸を定量するためには、定量的PCR 、サザンブロット
法、ノーザンブロット法、RNA 消化酵素保護マッピング
法及びそれらの組み合わせを含む本分野で周知の任意の
方法を使用し得る。定量的PCR としては、典型的には、
放射性物質、例えば32P でラベルされたヌクレオチドを
用いて増幅産物を内部標識する方法を使用し得る。ま
た、放射性物質でラベルされたプライマーを用いて増幅
産物をエンドラベルする方法も使用し得る。標識された
増幅産物は、ゲル濾過、アルコール沈澱、トリクロロ酢
酸沈澱、グラスフィルター等への物理的吸着を含む周知
の方法を用いて、遊離の放射性ヌクレオチド又はプライ
マーと分離することができる。続いて、電気泳動やハイ
ブリダイゼーションを行って、又は行わずに、液体シン
チレーション、オートラジオグラフィー、イメージング
プレート（バイオイメージングアナライザー(BAS; 富士
写真フィルム) 等）等の操作によって、増幅産物を定量
する。放射性物質の代わりに、蛍光物質や発光物質を標
識物質として使用し、分光蛍光光度計、蛍光用マイクロ
プレートリーダー、CCD カメラを用いて増幅産物を定量
してもよい。また、PCR 操作中に標識物質を取り込ませ
ない場合には、エチジウムブロマイド、SYBR Green IT
M、PicoGreenTM （Molecular Probes社）等のインター
カレート蛍光色素を用いて増幅産物を検出することもで
きる。
作を行った後には、表１又は表２に記載のタンパク質を
コードする遺伝子を規定する核酸からなる群から選択さ
れる少なくとも１つの核酸又はその断片を定量する。核
酸を定量するためには、定量的PCR 、サザンブロット
法、ノーザンブロット法、RNA 消化酵素保護マッピング
法及びそれらの組み合わせを含む本分野で周知の任意の
方法を使用し得る。定量的PCR としては、典型的には、
放射性物質、例えば32P でラベルされたヌクレオチドを
用いて増幅産物を内部標識する方法を使用し得る。ま
た、放射性物質でラベルされたプライマーを用いて増幅
産物をエンドラベルする方法も使用し得る。標識された
増幅産物は、ゲル濾過、アルコール沈澱、トリクロロ酢
酸沈澱、グラスフィルター等への物理的吸着を含む周知
の方法を用いて、遊離の放射性ヌクレオチド又はプライ
マーと分離することができる。続いて、電気泳動やハイ
ブリダイゼーションを行って、又は行わずに、液体シン
チレーション、オートラジオグラフィー、イメージング
プレート（バイオイメージングアナライザー(BAS; 富士
写真フィルム) 等）等の操作によって、増幅産物を定量
する。放射性物質の代わりに、蛍光物質や発光物質を標
識物質として使用し、分光蛍光光度計、蛍光用マイクロ
プレートリーダー、CCD カメラを用いて増幅産物を定量
してもよい。また、PCR 操作中に標識物質を取り込ませ
ない場合には、エチジウムブロマイド、SYBR Green IT
M、PicoGreenTM （Molecular Probes社）等のインター
カレート蛍光色素を用いて増幅産物を検出することもで
きる。
【００１４】定量的PCR を行わない場合、最も一般的に
は、核酸を含む試料を電気泳動にかけ、サザンブロット
やノーザンブロットを行った後、検出可能な標識物質で
ラベルされたプローブを用いて定量する。また、多種類
の核酸を同時に定量する場合には、これらの手法と共
に、又はこれらの手法に代えて、DNA チップやDNA マイ
クロアレイを用いてもよい。核酸の定量に代えて、又は
核酸の定量と共に、メッセンジャーRNA （遺伝子）から
産生されるタンパク質を定量することにより、遺伝子の
発現量を間接的に推定してもよい。本発明の方法によっ
て、精神分裂病を診断するには、核酸よりも、核酸がコ
ードするタンパク質を定量することが有用であることも
多いであろう。
は、核酸を含む試料を電気泳動にかけ、サザンブロット
やノーザンブロットを行った後、検出可能な標識物質で
ラベルされたプローブを用いて定量する。また、多種類
の核酸を同時に定量する場合には、これらの手法と共
に、又はこれらの手法に代えて、DNA チップやDNA マイ
クロアレイを用いてもよい。核酸の定量に代えて、又は
核酸の定量と共に、メッセンジャーRNA （遺伝子）から
産生されるタンパク質を定量することにより、遺伝子の
発現量を間接的に推定してもよい。本発明の方法によっ
て、精神分裂病を診断するには、核酸よりも、核酸がコ
ードするタンパク質を定量することが有用であることも
多いであろう。
【００１５】タンパク質を組織から抽出する方法、及び
タンパク質を定量する方法としては、本分野において周
知である任意の方法を使用し得る。タンパク質を定量す
る場合には、ウエスタンブロット法、固相酵素免疫検定
法を含む酵素免疫検定法、免疫細胞化学法、免疫組織化
学法を使用し得る。なお、本明細書では、最も一般的な
操作の概略を例示したにすぎないので、上記方法の様々
な変法や全く異なる方法も使用できる。現在、電気泳動
装置やPCR 装置等を組み合わせて、核酸の抽出、増幅、
分離、定量を全自動で行う装置が市販されているので、
このような装置を用いることも好ましい。このような装
置を用いれば、通常の臨床検査と同じように、精神分裂
病の診断を行うことが可能となる。所定の核酸の定量及
び／又はタンパク質の定量に続いて、その定量値を指標
として、被験者が精神分裂病に罹患しているか否かを判
定する。単一の核酸及び／又はタンパク質の定量値を指
標として診断する場合、正常値を参考にして適切な閾値
を設定し、該閾値を上回っているか、又は下回っていれ
ば、精神分裂病である可能性が高い。例えば、精神分裂
病患者内で量が増加する場合には、設定した閾値を上回
っていれば、精神分裂病である可能性が高いと判定し得
る。
タンパク質を定量する方法としては、本分野において周
知である任意の方法を使用し得る。タンパク質を定量す
る場合には、ウエスタンブロット法、固相酵素免疫検定
法を含む酵素免疫検定法、免疫細胞化学法、免疫組織化
学法を使用し得る。なお、本明細書では、最も一般的な
操作の概略を例示したにすぎないので、上記方法の様々
な変法や全く異なる方法も使用できる。現在、電気泳動
装置やPCR 装置等を組み合わせて、核酸の抽出、増幅、
分離、定量を全自動で行う装置が市販されているので、
このような装置を用いることも好ましい。このような装
置を用いれば、通常の臨床検査と同じように、精神分裂
病の診断を行うことが可能となる。所定の核酸の定量及
び／又はタンパク質の定量に続いて、その定量値を指標
として、被験者が精神分裂病に罹患しているか否かを判
定する。単一の核酸及び／又はタンパク質の定量値を指
標として診断する場合、正常値を参考にして適切な閾値
を設定し、該閾値を上回っているか、又は下回っていれ
ば、精神分裂病である可能性が高い。例えば、精神分裂
病患者内で量が増加する場合には、設定した閾値を上回
っていれば、精神分裂病である可能性が高いと判定し得
る。
【００１６】以下のように、閾値は、所望の診断精度に
応じて選定すればよい。非精神分裂病健常者群（以下、
正常群と称する）と精神分裂病患者群（以下、単に患者
群と称する）における遺伝子発現量の分布が何れも明ら
かになっているときには、例えば、定量すべき核酸又は
タンパク質を採取した個体が正常群に属する確率が10%
、5%、又は1%であるように閾値を設定する。正常群の
遺伝子発現量の分布のみが明らかになっているときに
は、定量すべき核酸又はタンパク質を採取した個体が正
常群に属するという仮定の下で、該核酸又はタンパク質
についてそのような定量値が得られる確率（以下p 値と
いう、典型的には両側確率であるが、片側確率でもよ
い）が、10% 、又は5%、又は1%であるような核酸又はタ
ンパク質の量又は濃度を閾値として設定し得る。患者群
の遺伝子発現量の分布のみが明らかなときにも、同様の
統計手法によって解析し得る。p 値の計算は、例えば、
t 検定やノンパラメトリック検定等の検定手法によって
算出することができる。正常群及び／又は患者群におけ
る遺伝子の発現量の統計学的分布を明らかにするには、
典型的には、少なくとも5 個体、好ましくは10個体、よ
り好ましくは20個体、さらに好ましくは50個体、最も好
ましくは100 個体の発現量を測定すべきである。
応じて選定すればよい。非精神分裂病健常者群（以下、
正常群と称する）と精神分裂病患者群（以下、単に患者
群と称する）における遺伝子発現量の分布が何れも明ら
かになっているときには、例えば、定量すべき核酸又は
タンパク質を採取した個体が正常群に属する確率が10%
、5%、又は1%であるように閾値を設定する。正常群の
遺伝子発現量の分布のみが明らかになっているときに
は、定量すべき核酸又はタンパク質を採取した個体が正
常群に属するという仮定の下で、該核酸又はタンパク質
についてそのような定量値が得られる確率（以下p 値と
いう、典型的には両側確率であるが、片側確率でもよ
い）が、10% 、又は5%、又は1%であるような核酸又はタ
ンパク質の量又は濃度を閾値として設定し得る。患者群
の遺伝子発現量の分布のみが明らかなときにも、同様の
統計手法によって解析し得る。p 値の計算は、例えば、
t 検定やノンパラメトリック検定等の検定手法によって
算出することができる。正常群及び／又は患者群におけ
る遺伝子の発現量の統計学的分布を明らかにするには、
典型的には、少なくとも5 個体、好ましくは10個体、よ
り好ましくは20個体、さらに好ましくは50個体、最も好
ましくは100 個体の発現量を測定すべきである。
【００１７】また、必要に応じて、任意の様々な統計手
法を用いて、被験者が精神分裂病に罹患しているか否か
をさらに正確に判定することも可能であるが、そのよう
な手法を用いた診断方法も、当然、本発明の方法の範囲
に属する。本願明細書において、「定量値が正常群の範
囲内であるかを統計学的に解析する工程」とは、以下に
具体的に記載する様な統計学的な工程を意味する。単一
の核酸及び／又はタンパク質の定量値を指標として判定
する場合には、以下の実験例で詳述されているように、
患者群の発現量が多く（シグナルが10以上；実験例参
照）、両者の絶対遺伝子発現変化率（実施例参照）が1.
5 倍以上で、且つ平均の差の検定におけるp 値が5%以下
である核酸及び／又はタンパク質を指標とすることが好
ましい。複数の核酸及び／又はタンパク質の定量値を指
標として判定する場合には、それぞれの核酸及び／又は
タンパク質について適切な閾値を設定し、単一の核酸及
び／又はタンパク質を指標とする場合と同様に、各遺伝
子の発現量が閾値を上回っているか、又は下回っている
かを調べる。所望の判定精度に応じて、１つの核酸及び
／又はタンパク質の定量値が閾値を上回っているか、又
は下回っていれば、精神分裂病の可能性があると判定し
得る。２以上の核酸及び／又はタンパク質の定量値が閾
値を上回っているか、又は下回っていれば、精神分裂病
の可能性がさらに高いと判定し得る。確定的な判定を下
したい場合には、より多くの核酸及び／又はタンパク質
の定量値が閾値を上回っているか、下回っているとき
に、精神分裂病であると判定する。さらに、本発明の判
定方法は、従来の主観的診断方法と併用することもでき
る。
法を用いて、被験者が精神分裂病に罹患しているか否か
をさらに正確に判定することも可能であるが、そのよう
な手法を用いた診断方法も、当然、本発明の方法の範囲
に属する。本願明細書において、「定量値が正常群の範
囲内であるかを統計学的に解析する工程」とは、以下に
具体的に記載する様な統計学的な工程を意味する。単一
の核酸及び／又はタンパク質の定量値を指標として判定
する場合には、以下の実験例で詳述されているように、
患者群の発現量が多く（シグナルが10以上；実験例参
照）、両者の絶対遺伝子発現変化率（実施例参照）が1.
5 倍以上で、且つ平均の差の検定におけるp 値が5%以下
である核酸及び／又はタンパク質を指標とすることが好
ましい。複数の核酸及び／又はタンパク質の定量値を指
標として判定する場合には、それぞれの核酸及び／又は
タンパク質について適切な閾値を設定し、単一の核酸及
び／又はタンパク質を指標とする場合と同様に、各遺伝
子の発現量が閾値を上回っているか、又は下回っている
かを調べる。所望の判定精度に応じて、１つの核酸及び
／又はタンパク質の定量値が閾値を上回っているか、又
は下回っていれば、精神分裂病の可能性があると判定し
得る。２以上の核酸及び／又はタンパク質の定量値が閾
値を上回っているか、又は下回っていれば、精神分裂病
の可能性がさらに高いと判定し得る。確定的な判定を下
したい場合には、より多くの核酸及び／又はタンパク質
の定量値が閾値を上回っているか、下回っているとき
に、精神分裂病であると判定する。さらに、本発明の判
定方法は、従来の主観的診断方法と併用することもでき
る。
【００１８】また、何らかの方法によって、確定的に精
神分裂病であることが明らかな患者から、本発明の診断
方法において指標として使用し得る核酸及び／又はタン
パク質の定量値についてのデータを収集することができ
れば、本発明の診断方法のみによって確定的な判定を下
すことも可能となる。本発明の主題は、精神分裂病の客
観的診断方法を提供することに存するのであって、本明
細書に具体的に記載した個々の抽出操作、増幅操作、及
び解析操作に存するのではない。従って、上記各操作以
外の操作を用いた診断方法も本発明の範囲に属すること
に留意しなければならない。以上のごとく、本発明の方
法を用いれば、核酸（遺伝子）の発現量及び核酸(遺伝
子) に由来する生物学的産物( タンパク質) を指標とす
ることにより、被験者が精神分裂病に罹患しているか否
かを客観的に診断することができる。それ故、本発明の
方法は、ヒトを除く精神分裂病のモデル動物の有用性を
判定する方法、及びこのようなモデル動物を用いた薬物
スクリーニングにおいて、薬物の有効性を判定する方法
に応用し得る。精神分裂病のモデル動物の有用性を判定
するには、前記診断方法と同様に、所定の遺伝子の発現
に基いて、被験動物が精神分裂病を発症しているか否か
を診断し、該動物が精神分裂病を発症していれば、精神
分裂病のモデル動物として有用であると判定する。
神分裂病であることが明らかな患者から、本発明の診断
方法において指標として使用し得る核酸及び／又はタン
パク質の定量値についてのデータを収集することができ
れば、本発明の診断方法のみによって確定的な判定を下
すことも可能となる。本発明の主題は、精神分裂病の客
観的診断方法を提供することに存するのであって、本明
細書に具体的に記載した個々の抽出操作、増幅操作、及
び解析操作に存するのではない。従って、上記各操作以
外の操作を用いた診断方法も本発明の範囲に属すること
に留意しなければならない。以上のごとく、本発明の方
法を用いれば、核酸（遺伝子）の発現量及び核酸(遺伝
子) に由来する生物学的産物( タンパク質) を指標とす
ることにより、被験者が精神分裂病に罹患しているか否
かを客観的に診断することができる。それ故、本発明の
方法は、ヒトを除く精神分裂病のモデル動物の有用性を
判定する方法、及びこのようなモデル動物を用いた薬物
スクリーニングにおいて、薬物の有効性を判定する方法
に応用し得る。精神分裂病のモデル動物の有用性を判定
するには、前記診断方法と同様に、所定の遺伝子の発現
に基いて、被験動物が精神分裂病を発症しているか否か
を診断し、該動物が精神分裂病を発症していれば、精神
分裂病のモデル動物として有用であると判定する。
【００１９】「被験動物」には、マウス、ラット、及び
サルが含まれるが、ヒト以外の動物であれば、任意の動
物が「被験動物」になり得る。ヒト以外の動物では、精
神分裂病の診断は、さらに困難であったので、該方法は
極めて有用である。さらに、このようなモデル動物に、
抗精神分裂病薬の候補物質を投与した後、上記のごとく
所定の核酸及び／又はタンパク質を定量し、精神分裂病
が治癒又は改善されていれば、前記候補物質は抗精神分
裂病作用を有していると判断し得る。すなわち、本発明
の診断方法を応用すれば、抗精神分裂病薬の候補物質を
容易且つ正確にスクリーニングすることができる。「抗
精神分裂病薬の候補物質」は、試験者が所望する任意の
物質であり得る。
サルが含まれるが、ヒト以外の動物であれば、任意の動
物が「被験動物」になり得る。ヒト以外の動物では、精
神分裂病の診断は、さらに困難であったので、該方法は
極めて有用である。さらに、このようなモデル動物に、
抗精神分裂病薬の候補物質を投与した後、上記のごとく
所定の核酸及び／又はタンパク質を定量し、精神分裂病
が治癒又は改善されていれば、前記候補物質は抗精神分
裂病作用を有していると判断し得る。すなわち、本発明
の診断方法を応用すれば、抗精神分裂病薬の候補物質を
容易且つ正確にスクリーニングすることができる。「抗
精神分裂病薬の候補物質」は、試験者が所望する任意の
物質であり得る。
【００２０】また、本発明の診断方法は、法的責任能力
の有無を調べる目的で、又はその他の目的で行われる精
神鑑定に適用することも可能である。以下、実験例及び
実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、いか
なる意味においても本発明の範囲を限定するものではな
い。
の有無を調べる目的で、又はその他の目的で行われる精
神鑑定に適用することも可能である。以下、実験例及び
実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、いか
なる意味においても本発明の範囲を限定するものではな
い。
【００２１】
【実施例】本発明者らによって同定された、診断指標と
なり得る遺伝子について説明する。本研究では、精神分
裂病患者の死後の線条体の剖検脳（サンプル群Ｓ）と精
神疾患を持たない人の線条体の剖検脳（サンプル群Ｃ）
を用いて、組織からRNA を抽出し、まずその品質を検定
した。
なり得る遺伝子について説明する。本研究では、精神分
裂病患者の死後の線条体の剖検脳（サンプル群Ｓ）と精
神疾患を持たない人の線条体の剖検脳（サンプル群Ｃ）
を用いて、組織からRNA を抽出し、まずその品質を検定
した。
【００２２】高品質と判定されたRNA を各群6 サンプル
選定し、個々のRNA より( 計12例)逆転写反応で放射化
リンのラベルを入れ、これをプローブとして用いて、ク
ローンテック社のDNA マイクロアレイ、3 種類と反応さ
せることで、複数の遺伝子の発現量の一括測定とパター
ン化（分子発現プロファイリング）を行った。用いた3
種類のDNA マイクロアレイは、アトラスヒト1.2 アレ
イ、アトラスヒト1.2 アレイII、及びアトラスヒト癌1.
2 アレイで（各アレイ共、1176遺伝子を含有）ある。こ
れら３種類のアレイを用いることで、合計約３０００に
も及び遺伝子の発現変化が評価、検定される。
選定し、個々のRNA より( 計12例)逆転写反応で放射化
リンのラベルを入れ、これをプローブとして用いて、ク
ローンテック社のDNA マイクロアレイ、3 種類と反応さ
せることで、複数の遺伝子の発現量の一括測定とパター
ン化（分子発現プロファイリング）を行った。用いた3
種類のDNA マイクロアレイは、アトラスヒト1.2 アレ
イ、アトラスヒト1.2 アレイII、及びアトラスヒト癌1.
2 アレイで（各アレイ共、1176遺伝子を含有）ある。こ
れら３種類のアレイを用いることで、合計約３０００に
も及び遺伝子の発現変化が評価、検定される。
【００２３】高温摂氏65度で低温濃度(0.3xSSC) 下、１
時間以上に及ぶ洗浄により、非特異的なハイブリダイゼ
ーションシグナルを用いたDNA アレイより除去した。そ
の後、各遺伝子スポットに対応する放射能シグナルは、
富士写真フィルム社のBAS5000 イメージアナライザーで
測定、定量した。各サンプルに対応するDNA マイクロア
レイのシート間に生ずる実験手技によるシグナル強度の
ばらつきを補正するために、アレイ上の全ての遺伝子発
現シグナルの総和を計算し、その総和がアレイ、サンプ
ルRNA によらず一定（総計３００００）と仮定すること
で、シグナルの標準化を行った（通称、グローバルノー
マライゼーションと呼ばれる）。
時間以上に及ぶ洗浄により、非特異的なハイブリダイゼ
ーションシグナルを用いたDNA アレイより除去した。そ
の後、各遺伝子スポットに対応する放射能シグナルは、
富士写真フィルム社のBAS5000 イメージアナライザーで
測定、定量した。各サンプルに対応するDNA マイクロア
レイのシート間に生ずる実験手技によるシグナル強度の
ばらつきを補正するために、アレイ上の全ての遺伝子発
現シグナルの総和を計算し、その総和がアレイ、サンプ
ルRNA によらず一定（総計３００００）と仮定すること
で、シグナルの標準化を行った（通称、グローバルノー
マライゼーションと呼ばれる）。
【００２４】各遺伝子スポットに対応するシグナルは、
富士写真フィルム社のBAS5000 イメージアナライザーで
測定、定量した。各RNA サンプルに対応するDNA マイク
ロアレイのシート間のシグナル強度のばらつきを補正す
るために、シート上の全ての遺伝子発現シグナルの総和
を計算し、その総和がシート、サンプルRNA によらず一
定と仮定することで、シグナル強度の標準化を行った。
富士写真フィルム社のBAS5000 イメージアナライザーで
測定、定量した。各RNA サンプルに対応するDNA マイク
ロアレイのシート間のシグナル強度のばらつきを補正す
るために、シート上の全ての遺伝子発現シグナルの総和
を計算し、その総和がシート、サンプルRNA によらず一
定と仮定することで、シグナル強度の標準化を行った。
【００２５】複数の精神分裂病患者に共通性をもって量
的変化を示す遺伝子を確定するために、精神分裂病患者
（サンプル群Ｓ；N=6 ）と非精神患者（サンプル群Ｃ；
N=6）から得られた発現シグナルのデータを解析した。
また、スチューデントのt 検定による有意差検定を用い
て、シグナル強度のデータの統計解析を行った。
的変化を示す遺伝子を確定するために、精神分裂病患者
（サンプル群Ｓ；N=6 ）と非精神患者（サンプル群Ｃ；
N=6）から得られた発現シグナルのデータを解析した。
また、スチューデントのt 検定による有意差検定を用い
て、シグナル強度のデータの統計解析を行った。
【００２６】本実験例では、精神分裂病群のシグナル強
度の平均値が10を超える遺伝子については、遺伝子発現
変化率（「Ｓ群の平均発現量／Ｃ群の平均発現量」と
「Ｃ群の平均発現量／Ｓ群の平均発現量」のうち何れか
大きい方）が1.5 倍以上で、且つp 値が0.05以下のも
の、10以下の中程度シグナルについては、遺伝子発現変
化率が2.0 倍以上で、p 値が0.01以下の値をもって、該
当遺伝子の発現量が、精神分裂病で有意に変化している
と判定した。上記の表１は前者の遺伝子を記載したリス
トであり、上記の表２は後者の遺伝子を記載したリスト
である。この基準で選定された表１に記載の遺伝子は、
精神分裂病の診断指標として特に有用であり、表２に記
載の遺伝子もまた、精神分裂病の診断指標として有用で
ある。表１の遺伝子について、遺伝子発現変化率やp 値
等の詳細な統計学的データを示したものが表３である。
また、表２の遺伝子について、遺伝子発現変化率やp 値
等の詳細な統計学的データを示したものが表４である。
度の平均値が10を超える遺伝子については、遺伝子発現
変化率（「Ｓ群の平均発現量／Ｃ群の平均発現量」と
「Ｃ群の平均発現量／Ｓ群の平均発現量」のうち何れか
大きい方）が1.5 倍以上で、且つp 値が0.05以下のも
の、10以下の中程度シグナルについては、遺伝子発現変
化率が2.0 倍以上で、p 値が0.01以下の値をもって、該
当遺伝子の発現量が、精神分裂病で有意に変化している
と判定した。上記の表１は前者の遺伝子を記載したリス
トであり、上記の表２は後者の遺伝子を記載したリスト
である。この基準で選定された表１に記載の遺伝子は、
精神分裂病の診断指標として特に有用であり、表２に記
載の遺伝子もまた、精神分裂病の診断指標として有用で
ある。表１の遺伝子について、遺伝子発現変化率やp 値
等の詳細な統計学的データを示したものが表３である。
また、表２の遺伝子について、遺伝子発現変化率やp 値
等の詳細な統計学的データを示したものが表４である。
【００２７】
【表３】
【００２８】
【表４】
【００２９】例えば、ここではアトラスヒト1.2 アレイ
IIの位置A-01-nに存在して、以下の解析で有意に精神分
裂病に伴って遺伝子発現が変化していた、リソゾーム結
合膜糖蛋白質２前駆体（lysosome-associated membrane
glycoprotein 2 precursor;Gen Bank#J04183 ）mRNAの
定量とその処理、診断可能性について解説する。
IIの位置A-01-nに存在して、以下の解析で有意に精神分
裂病に伴って遺伝子発現が変化していた、リソゾーム結
合膜糖蛋白質２前駆体（lysosome-associated membrane
glycoprotein 2 precursor;Gen Bank#J04183 ）mRNAの
定量とその処理、診断可能性について解説する。
【００３０】（１）複数の精神分裂病患者に共通性をも
って量的変化を示す遺伝子を確定するために、精神分裂
病患者（サンプル群Ｓ；N=6 ）と非精神患者（サンプル
群Ｃ；N=6 ）から得られた発現シグナルのデータを以下
の例に従い解析した。この遺伝子シグナルを含む本DNA
アレイ上のすべての遺伝子RNA シグナルをBAS5000 イメ
ージアナライザーで測定、定量した。ハイブリダイゼー
ションによって得た、発現シグナルのデータを図１に示
す。結果、リソソーム結合性膜糖蛋白２前駆体mRNAの測
定シグナル強度は各サンプルで； 精神分裂病患者（サンプル群Ｓ；N=6 ）；S1=46, S2=3
6, S3=40, S4=68, S5=90,S6=58 非精神病者（サンプル群Ｃ；N=6 ）；C1=67, C2=118, C
3=131, C4=97, C5=97, C6=77 となった。
って量的変化を示す遺伝子を確定するために、精神分裂
病患者（サンプル群Ｓ；N=6 ）と非精神患者（サンプル
群Ｃ；N=6 ）から得られた発現シグナルのデータを以下
の例に従い解析した。この遺伝子シグナルを含む本DNA
アレイ上のすべての遺伝子RNA シグナルをBAS5000 イメ
ージアナライザーで測定、定量した。ハイブリダイゼー
ションによって得た、発現シグナルのデータを図１に示
す。結果、リソソーム結合性膜糖蛋白２前駆体mRNAの測
定シグナル強度は各サンプルで； 精神分裂病患者（サンプル群Ｓ；N=6 ）；S1=46, S2=3
6, S3=40, S4=68, S5=90,S6=58 非精神病者（サンプル群Ｃ；N=6 ）；C1=67, C2=118, C
3=131, C4=97, C5=97, C6=77 となった。
【００３１】（２）グローバルノーマライぜーションに
より、遺伝子発現シグナルの総和がアレイ、サンプルに
よらず一定（総計３００００）と仮定することで、アレ
イ間のシグナル強度の標準化を行うと、リソゾーム結合
性膜蛋白２前駆体mRNAの補正シグナル強度は各サンプル
で； 精神分裂病患者（サンプル群Ｓ）；S1=117, S2=116, S3
=94, S4=114, S5=197, S6=195 非精神病者（サンプル群Ｃ）；C1=312, C2=222, C3=32
8, C4=233, C5=202, C6=261 となった。
より、遺伝子発現シグナルの総和がアレイ、サンプルに
よらず一定（総計３００００）と仮定することで、アレ
イ間のシグナル強度の標準化を行うと、リソゾーム結合
性膜蛋白２前駆体mRNAの補正シグナル強度は各サンプル
で； 精神分裂病患者（サンプル群Ｓ）；S1=117, S2=116, S3
=94, S4=114, S5=197, S6=195 非精神病者（サンプル群Ｃ）；C1=312, C2=222, C3=32
8, C4=233, C5=202, C6=261 となった。
【００３２】（３）スチューデントのt 検定による有意
差検定を用いて、シグナルデータ強度に関する解析を精
神分裂病患者（群Ｓ１からＳ６）６例と非精神病患者
（群Ｃ１からＣ６）６例に対して行うと平均値と標準偏
差は； 精神分裂病患者（サンプル群Ｓ）；１５２+/- ４２ 非精神病患者（サンプル群Ｃ）；２６０+/- ５０でスチ
ューデントｔ検定によるとこれら２群の平均値が異なる
ことが判明する（Ｐ＜0.002 ）。実際、本実施例では、
シグナル強度２００以下のものは全て精神分裂病のもの
で、２００以下のものは非精神分裂病となり、この基準
で判定してよいことがわかる。
差検定を用いて、シグナルデータ強度に関する解析を精
神分裂病患者（群Ｓ１からＳ６）６例と非精神病患者
（群Ｃ１からＣ６）６例に対して行うと平均値と標準偏
差は； 精神分裂病患者（サンプル群Ｓ）；１５２+/- ４２ 非精神病患者（サンプル群Ｃ）；２６０+/- ５０でスチ
ューデントｔ検定によるとこれら２群の平均値が異なる
ことが判明する（Ｐ＜0.002 ）。実際、本実施例では、
シグナル強度２００以下のものは全て精神分裂病のもの
で、２００以下のものは非精神分裂病となり、この基準
で判定してよいことがわかる。
【００３３】（４）実際に、未知の検体から上記DNA ア
レイ解析によって得られたリソゾーム結合性膜糖蛋白２
前駆体（lysosome-associated membrane glycoprotein
2 precursor;Gen Bank#J04183 ）mRNAの標準化シグナル
強度が152+42x1.64=221 以上である場合、正規分布を仮
定した精神分裂病患者（サンプル群Ｓ）の分布と対照し
て９５％以上の統計学的有意性をもって、「正常」と判
定され、また、260-50x1.64=178 以下である場合、正規
分布を仮定した非精神分裂病患者（サンプル群Ｃ）の分
布と対照して９５％以上の統計学的有意性をもって「精
神分裂病」と判定される。２２１未満、１７８以上のシ
グナルが得られた場合は、擬陽性と判定される。
レイ解析によって得られたリソゾーム結合性膜糖蛋白２
前駆体（lysosome-associated membrane glycoprotein
2 precursor;Gen Bank#J04183 ）mRNAの標準化シグナル
強度が152+42x1.64=221 以上である場合、正規分布を仮
定した精神分裂病患者（サンプル群Ｓ）の分布と対照し
て９５％以上の統計学的有意性をもって、「正常」と判
定され、また、260-50x1.64=178 以下である場合、正規
分布を仮定した非精神分裂病患者（サンプル群Ｃ）の分
布と対照して９５％以上の統計学的有意性をもって「精
神分裂病」と判定される。２２１未満、１７８以上のシ
グナルが得られた場合は、擬陽性と判定される。
【００３４】同様の基準で選定された表１に記載の遺伝
子は、上記のように精神分裂病の診断指標として特に有
用であり、ここに得られた複数の遺伝子発現量を検定す
ることで、精神分裂病に対する診断の信頼性は更に向上
する。
子は、上記のように精神分裂病の診断指標として特に有
用であり、ここに得られた複数の遺伝子発現量を検定す
ることで、精神分裂病に対する診断の信頼性は更に向上
する。
【００３５】
【発明の効果】本発明の方法によれば、被験者が精神分
裂病に罹患しているか否かを客観的に診断することがで
きる。該方法は、従来の主観的な診断方法に比べて、極
めて精度が高い。
裂病に罹患しているか否かを客観的に診断することがで
きる。該方法は、従来の主観的な診断方法に比べて、極
めて精度が高い。
【図１】図１は、リソゾーム結合膜糖蛋白質２前駆体の
発現パターンを、精神分裂病患者と非精神病者において
比較を行った結果を示す、BAS5000 により検出したハイ
ブリダイゼーション後のシグナルの写真である。
発現パターンを、精神分裂病患者と非精神病者において
比較を行った結果を示す、BAS5000 により検出したハイ
ブリダイゼーション後のシグナルの写真である。
フロントページの続き
Ｆターム(参考） 2G045 AA29 AA35 CB01 CB19 DA13
DA36 FB02
4B024 AA11 CA09 CA11 HA14
4B063 QA12 QA19 QQ02 QQ52 QR55
QR82 QS12 QS34 QS39 QX07
Claims (5)
- 【請求項１】 被験者において精神分裂病により発現量
が変化する遺伝子を規定する核酸の発現量が、統計学的
に健常人の発現量の範囲内にあるかどうかを解析する方
法であって、 被験者から採取した試料において、精神分裂病により発
現量が変化する遺伝子を規定する核酸（その断片及びそ
の核酸と相補的な核酸を含む）及び／又は前記精神分裂
病により発現量が変化する遺伝子を規定する核酸がコー
ドするタンパク質（その断片を含む）の発現量を測定し
て定量値を求める工程、及び前記定量値が正常群の範囲
内であるかを統計学的に解析する工程を含み、 前記精神分裂病により発現量が変化する遺伝子を規定す
る核酸が、以下のタンパク質群： （１）血管内皮成長因子前駆体（GenBank No.M32977 ） （２）jun-B （GenBank No.M29039 ） （３）ets 領域蛋白質elk-3 （GenBank No.Z36715 ） （４）WSL 蛋白質（GenBank No.Y09392 ） （５）２型細胞骨格８ケラチン（GenBank No.M34225 ） （６）酸性繊維芽細胞成長因子（GenBank No.X65778 ） （７）アポリポ蛋白質E 前駆体（GenBank No.M12529 ） （８）リソゾーム結合膜糖蛋白質２前駆体（GenBank N
o.J04183 ） （９）β−キマエリン（GenBank No.L29126 ） （10）γ−アミノブチル酸受容体α３サブユニット前駆
体（GenBank No.S62908） （11）ras 関連蛋白質RAP-1A（GenBank No.M22995 ） （12）ガンマ・グルタミルシステイン合成酵素（GenBan
k No.M90656 ） （13）リンパ球機能関連抗原３前駆体（GenBank No.Y00
636 ） （14）ミリストイル化アラニン豊富C キナーゼ基質（Ge
nBank No.M68956 ） をコードして上記括弧内にGenBank 受付番号が示された
核酸群に含まれる核酸であることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 被験者が精神分裂病に罹患しているか否
かを診断する診断方法であって、 核酸及び／又はタンパク質を含有する試料を前記被験者
から採取する工程と、 前記試料中における、精神分裂病により発現量が変化す
る遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補
的な核酸を含む）である少なくとも１つの核酸、及び／
又は前記核酸がコードするタンパク質（その断片を含
む）である少なくとも１つのタンパク質の含量を定量す
る工程と、 前記精神分裂病により発現量が変化する遺伝子を規定す
る核酸、及び／又は前記精神分裂病により発現量が変化
する遺伝子を規定する核酸によりコードされるタンパク
質の定量値を指標として、前記被験者が精神分裂病に罹
患しているか否かを診断する工程とを具備し、 前記精神分裂病により発現量が変化する遺伝子を規定す
る核酸が、以下のタンパク質群： （１）血管内皮成長因子前駆体（GenBank No.M32977 ） （２）jun-B （GenBank No.M29039 ） （３）ets 領域蛋白質elk-3 （GenBank No.Z36715 ） （４）WSL 蛋白質（GenBank No.Y09392 ） （５）２型細胞骨格８ケラチン（GenBank No.M34225 ） （６）酸性繊維芽細胞成長因子（GenBank No.X65778 ） （７）アポリポ蛋白質E 前駆体（GenBank No.M12529 ） （８）リソゾーム結合膜糖蛋白質２前駆体（GenBank N
o.J04183 ） （９）β−キマエリン（GenBank No.L29126 ） （10）γ−アミノブチル酸受容体α３サブユニット前駆
体（GenBank No.S62908） （11）ras 関連蛋白質RAP-1A（GenBank No.M22995 ） （12）ガンマ・グルタミルシステイン合成酵素（GenBan
k No.M90656 ） （13）リンパ球機能関連抗原３前駆体（GenBank No.Y00
636 ） （14）ミリストイル化アラニン豊富C キナーゼ基質（Ge
nBank No.M68956 ） をコードして上記括弧内にGenBank 受付番号が示された
核酸群に含まれる核酸であることを特徴とする方法。 - 【請求項３】 被験動物が精神分裂病に罹患しているか
否かを診断する診断方法であって、 核酸及び／又はタンパク質を含有する試料を前記被験動
物から採取する工程と、 前記試料中における、精神分裂病により発現量が変化す
る遺伝子を規定する核酸（その断片及びその核酸と相補
的な核酸を含む）である少なくとも１つの核酸、及び／
又は前記核酸がコードするタンパク質（その断片を含
む）である少なくとも１つのタンパク質の含量を定量す
る工程と、 前記精神分裂病により発現量が変化する遺伝子を規定す
る核酸、及び／又は前記精神分裂病により発現量が変化
する遺伝子を規定する核酸によりコードされるタンパク
質の定量値を指標として、前記被験動物が精神分裂病に
罹患しているか否かを診断する工程とを具備し、 前記精神分裂病により発現量が変化する遺伝子を規定す
る核酸が、以下のタンパク質群： （１）血管内皮成長因子前駆体（GenBank No.M32977 ） （２）jun-B （GenBank No.M29039 ） （３）ets 領域蛋白質elk-3 （GenBank No.Z36715 ） （４）WSL 蛋白質（GenBank No.Y09392 ） （５）２型細胞骨格８ケラチン（GenBank No.M34225 ） （６）酸性繊維芽細胞成長因子（GenBank No.X65778 ） （７）アポリポ蛋白質E 前駆体（GenBank No.M12529 ） （８）リソゾーム結合膜糖蛋白質２前駆体（GenBank N
o.J04183 ） （９）β−キマエリン（GenBank No.L29126 ） （10）γ−アミノブチル酸受容体α３サブユニット前駆
体（GenBank No.S62908） （11）ras 関連蛋白質RAP-1A（GenBank No.M22995 ） （12）ガンマ・グルタミルシステイン合成酵素（GenBan
k No.M90656 ） （13）リンパ球機能関連抗原３前駆体（GenBank No.Y00
636 ） （14）ミリストイル化アラニン豊富C キナーゼ基質（Ge
nBank No.M68956 ） をコードして上記括弧内にGenBank 受付番号が示された
核酸群に含まれる核酸であることを特徴とする方法。 - 【請求項４】 被験動物が精神分裂病のモデル動物とし
て有用であるか否かを判定する方法であって、 請求項３に記載の方法により、前記被験動物が精神分裂
病に罹患しているか否かを診断する過程と、 前記被験動物が精神分裂病に罹患していれば、前記被験
動物が精神分裂病のモデル動物として有用であると判定
する過程を備えることを特徴とする方法。 - 【請求項５】 抗精神分裂病薬の候補物質をスクリーニ
ングを行う方法であって、 精神分裂病のモデル動物に前記被験物質を与える過程
と、 請求項３に記載の方法により、前記モデル動物の精神分
裂病が治癒又は改善されたか否かを診断する過程と前記
モデル動物の精神分裂病が治癒又は改善していれば、前
記被検物質が抗精神分裂病薬の候補物質であると判定す
る過程を備えることを特徴とする方法。
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