[go: up one dir, main page]

JP2003034649A - 心臓機能障害の改善剤または予防剤 - Google Patents

心臓機能障害の改善剤または予防剤

Info

Publication number
JP2003034649A
JP2003034649A JP2001218654A JP2001218654A JP2003034649A JP 2003034649 A JP2003034649 A JP 2003034649A JP 2001218654 A JP2001218654 A JP 2001218654A JP 2001218654 A JP2001218654 A JP 2001218654A JP 2003034649 A JP2003034649 A JP 2003034649A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
agent
phenyl
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001218654A
Other languages
English (en)
Inventor
Mizuo Miyazaki
瑞夫 宮▲崎▼
Keiichi Kamoshita
恵一 鴨下
Yoshikazu Sukenaga
義和 助永
Ryoichi Suzuki
良一 鈴木
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Co Ltd filed Critical Nippon Kayaku Co Ltd
Priority to JP2001218654A priority Critical patent/JP2003034649A/ja
Priority to PCT/JP2002/007269 priority patent/WO2003007964A1/ja
Publication of JP2003034649A publication Critical patent/JP2003034649A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】より特異的且つ有効に作用する心臓機能障害の
改善剤または予防剤が要望されている。 【解決手段】ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活
性を有する化合物、またはその薬理学上許容される塩を
含有する心臓機能障害の改善剤または予防剤、特に血流
障害に起因する心臓機能障害の改善剤または予防剤を提
供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、心臓が血流障害等
による虚血等の原因により起こる心臓の機能障害を改善
または予防する薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】レニン−アンジオテンシン−アルドステ
ロン系は体内の血圧調節機構として存在し、アンジオテ
ンシンＩＩはこの系において抹消部位に働き強い昇圧作
用を示すことが知られている。このアンジオテンシンＩ
Ｉは、肝臓で作られるアンジオテンシノーゲンがアンジ
オテンシンＩを経由し、アンジオテンシン変換酵素（Ａ
ＣＥ）により分解されることで産生され、全身性に作用
すると考えられている。しかし、近年各組織においても
この系に関わる分子が発現され、組織内において全身性
のものとは別に独立して存在し働いていることが明らか
となった。こうした組織内のアンジオテンシンＩＩは昇
圧反応よりむしろ、心臓においては心筋細胞の肥大等の
組織リモデリングに関与していると考えられている。
【０００３】臨床において、血圧に影響を及ぼさない低
濃度のＡＣＥ阻害薬が他の抗慢性心不全薬に比較して多
少有効であることが示されているが（Ｄａｈｌｏｆら、
Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，５，９５〜１１０
（１９９２））、その作用は例えばＪｏｈｎｓｔｏｎら
がＡｍ．Ｈｅａｒｔ Ｊ．，１２６，７５６〜７６０
（１９９３）に報告した通り、全身性のアンジオテンシ
ンＩＩではなく組識内のアンジオテンシンＩＩを不完全
ではあるが抑制することによる。
【０００４】一方、Ｕｒａｔａらはヒト心臓組織におけ
るアンジオテンシンＩＩは、ＡＣＥよりもむしろキマー
ゼで産生されていることをＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，
２６５，２２３４８〜２２３５７（１９９０）に報告し
ている。ＡＣＥ阻害薬やアンジオテンシンＩＩ１型受容
体（ＡＴ１Ｒ）拮抗薬の臨床効果から、心臓組識のアン
ジオテンシンＩＩを抑制することで、様々な心臓障害や
その慢性期の障害が予防または治療されることが示され
ているが、それらＡＴ１Ｒ拮抗薬は、全身性の昇圧反応
に関わるアンジオテンシンＩＩと組織特異的なアンジオ
テンシンＩＩを区別することができず、血圧低下等の副
作用を伴い、また、ＡＣＥ阻害薬では組織アンジオテン
シンＩＩの産生を完全には抑制できず、不完全な効果し
か示さない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明はキマーゼ活性
を阻害することにより、心臓の機能障害を改善または予
防、特に血流障害に起因する心臓の機能障害を改善また
は予防する薬剤を提供する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは既に国際公
開ＷＯ９８／０９９４９号公報に示した通り、本発明に
用いた化合物が試験管内でキマーゼを強く抑制すること
を見出していたが、さらに鋭意研究を進めた結果、該化
合物が心臓の障害、特に血流障害に起因する心臓機能障
害の改善または予防に対して有効に作用することを見出
し、本発明に至った。
【０００７】即ち、本発明は、次の（１）〜（１２）に
関するものである。 （１）ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有
する化合物、またはその薬理学上許容される塩を含有す
る心臓機能障害の改善剤または予防剤。 （２）ピリミドン骨格が、下記式（ＩＩ）
【０００８】
【化３】
【０００９】で表される骨格である上記（１）に記載の
心臓機能障害の改善剤または予防剤。 （３）ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有
する化合物が一般式（Ｉ）
【００１０】
【化４】
【００１１】［式中、Ｒ０はアリール基を示し、Ｒ１は
水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアシ
ル基、単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルオキシカルボニル基、アリール基で置換さ
れていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、
アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キルアミノスルホニル基または飽和複素環カルボニル基
を示し、Ｄは酸素原子または−ＮＨ−を示し、ｍは０乃
至３のいずれかの整数を示す。Ｒ２は置換基を有してい
てもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルオキシ基を示す。］で表される化合物であ
る上記（１）に記載の心臓機能障害の改善剤または予防
剤。 （４）Ｒ０におけるアリール基が、置換基として（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキル基またはハロゲン原子を有していても
よいフェニル基であり、Ｒ１における単環芳香族基で置
換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカル
ボニル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基
またはピリジル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニ
ル基であり、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルスルホニル基がフェニル基で置換され
た（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基であり、アリー
ル基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルア
ミノスルホニル基がフェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルアミノスルホニル基であり、飽和複素環カ
ルボニル基が酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基
であり、Ｒ２における置換基を有していてもよい（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、
アリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、窒
素原子を有する複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキル基または窒素原子を有する複素環基で置換
された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である上記（３）に記
載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【００１２】（５）Ｒ１の飽和複素環カルボニル基にお
ける酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基がテトラ
ヒドロフロイル基であり、Ｒ２の置換基を有していても
よい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基におけるアリール基で置
換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がフェニル基で置換
された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、窒素原子を有
する複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ル基が窒素原子を有する６員複素環オキシ基で置換され
た（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、窒素原子を有する
複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が窒素
原子を有する６員複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキル基である上記（４）に記載の心臓機能障害の改
善剤または予防剤。 （６）Ｒ０がフェニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
フェニル基であり、Ｒ１が水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルオキシカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基、
フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、ピリジ
ル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、フェニ
ル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、ｍが０または１であ
り、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基で
ある上記（３）に記載の心臓機能障害の改善剤または予
防剤。
【００１３】（７）Ｒ０がフェニル基であり、Ｒ１が
（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキルアミノスルホニル基であり、Ｄが−ＮＨ−であ
り、ｍが０であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキル基である上記（３）に記載の心臓機能障害
の改善剤または予防剤。 （８）Ｒ１がホルミル基、アセチル基またはベンジルア
ミノスルホニル基であり、Ｒ２が２−ピリジルオキシプ
ロピル基である上記（６）または（７）に記載の心臓機
能障害の改善剤または予防剤。 （９）ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有
する化合物が、２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ
−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イ
ル）−Ｎ−[２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−
６−（２−ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミド、２
−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−
１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−[２，
３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジ
ルオキシ）]ヘキシルアセタミドまたは２−（５−ベン
ジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニ
ル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−
[２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−
ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミドである上記
（１）に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【００１４】（１０）２−（５−ホルミルアミノ−６−
オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−
１−イル）−Ｎ−[２，３−ジオキソ−１−フェニルメ
チル−６−（２−ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミ
ド、またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする
心臓機能障害の改善剤または予防剤。 （１１）心臓機能障害が、狭心症、心筋梗塞、心肥大、
心不全である上記（１）乃至（１０）のいずれか１項に
記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。 （１２）心臓機能障害が血流障害に起因する心臓機能障
害である上記（１）乃至（１１）のいずれか１項に記載
の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明はピリミドン骨格、特に上
記式（ＩＩ）で表される骨格構造を有し且つキマーゼ阻
害活性を有する化合物、またはその薬理学上許容される
塩を含有する心臓機能障害の改善剤または予防剤、特に
血流障害に起因する心臓機能障害の改善剤または予防剤
を提供する。ここでいう血流障害に起因する心臓機能障
害とは、血栓や血管内肥厚が原因となって起こる血流障
害による心筋虚血によってもたらされる狭心症や心筋梗
塞、さらにそれが慢性期に移行した場合の心不全や心肥
大を意味する。本発明におけるピリミドン骨格を有し且
つキマーゼ阻害活性を有する化合物としては、具体的に
は上記一般式（Ｉ）で表されるアセトアミド誘導体が挙
げられる。
【００１６】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ０はアリー
ル基を示す。アリール基としては、例えば置換基を有し
ていてもよいフェニル基があげられ、より好ましくは置
換基として（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはハロゲン原
子を有していてもよいフェニル基であり、さらに好まし
くは無置換のフェニル基である。
【００１７】置換基としての（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基
としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ｎ−ヘ
キシル基、１，２−ジメチル−ブチル基等が挙げられ，
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基等の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好
ましい。
【００１８】ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等があげられる。（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キル基で置換されたフェニル基としては、例えばトリル
基、キシリル基等があげられ、ハロゲン原子で置換され
たフェニル基としては例えばフルオロフェニル基があげ
られる。
【００１９】Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル
基、Ｃ１〜Ｃ６のアシル基、単環芳香族基で置換されて
いてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル
基、アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキルスルホニル基、アリール基で置換されていても
よい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または
飽和複素環カルボニル基である。
【００２０】Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基としては、例えば
上記置換基としての（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と同様の
基があげられ、上記置換基としての（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル基と同様の基が好ましい。Ｃ１〜Ｃ６のアシル基と
しては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基等が挙げ
られ、ホルミル基、アセチル基が特に好ましい。
【００２１】（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル
基に置換する単環芳香族基としては、例えばフェニル
基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジ
ル基、フリル基、ピロリル基等があげられ、ピリジル基
が好ましい。また、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカル
ボニル基における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとしては、例
えば上記置換基としての（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と同
様の基があげられ、上記置換基としての（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキル基と同様の基が好ましい。
【００２２】単環芳香族基で置換されていてもよい（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基としては、例え
ばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−
プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシ
カルボニル基、ｓｅｃ−ペンチルオキシカルボニル基、
２，２−ジメチル−プロポキシカルボニル基、ｎ−ヘキ
シルオキシカルボニル基、１，２−ジメチル−ブチルオ
キシカルボニル基、ピリジルメトキシカルボニル基、ピ
リジルエトキシカルボニル基、ピリジルプロポキシカル
ボニル基、ピリジルブトキシカルボニル基、ピリミジル
メトキシカルボニル基、ピリミジルプロポキシカルボニ
ル基、ピラジルメトキシカルボニル基、ピラジルブトキ
シカルボニル基、ピリダジルメトキシカルボニル基、フ
リルメトキシカルボニル基、ピロリルエトキシカルボニ
ル基等が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基等の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアルキルオキシカルボニ
ル基，ピリジルメトキシカルボニル基等のピリジル（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００２３】（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基に置
換するアリール基としては、例えばＲ０のアリール基と
同様の基があげられ、フェニル基が好ましい。また、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基における（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキル基としては、例えば上記置換基としての
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と同様の基があげられ、上記
置換基としての（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基と同様の基が
好ましい。
【００２４】アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルスルホニル基としては、例えばベンジ
ルスルホニル基、フェネチルスルホニル基、フェニルブ
チルスルホニル基等が挙げられ、ベンジルスルホニル基
が好ましい。
【００２５】（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル
基に置換するアリール基としては、例えばＲ０のアリー
ル基と同様の基があげられ、フェニル基が好ましい。ま
た、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基における（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えば上記置換基とし
ての（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と同様の基があげられ、
上記置換基としての（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基と同様の
基が好ましい。
【００２６】アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基としては、例えば
フェニル基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ
スルホニル基が挙げられ、ベンジルアミノスルホニル
基、フェネチルアミノスルホニル基、フェニルプロピル
アミノスルホニル基等のフェニル基で置換された（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキルアミノスルホニル基が好ましく、ベン
ジルアミノスルホニル基がより好ましい。
【００２７】飽和複素環カルボニル基としては、例えば
酸素、窒素及び硫黄からなるグループから選択される１
から４個の複素原子を含む５または６員環の飽和複素環
カルボニル基が好ましく、例えばチオリルカルボニル
基、ジオキサニルカルボニル基、オキソチアニルカルボ
ニル基、ジチアジニルカルボニル基、オキサチオリルカ
ルボニル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジルカル
ボニル基、４−アルキル−ピペラジニルカルボニル基、
モルホリルカルボニル基、テトラヒドロフロイル基等が
挙げられ、酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基が
好ましく、テトラヒドロフロイル基等の酸素原子を含む
飽和５員複素環カルボニル基がより好ましく、特に。３
−テトラヒドロフロイル基が好ましい。
【００２８】Ｄは酸素原子または−ＮＨ−、ｍは０乃至
３のいずれかの整数であり、ｍは０乃至２が好ましく、
より好ましくはＤが酸素原子でｍが１、またはＤが−Ｎ
Ｈ−でｍが０である。
【００２９】Ｒ２は置換基を有していてもよい（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ
基である。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えば
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチ
ル基、ｔｅｒｔ−アミル基、ｎ−ヘキシル基、１，２−
ジメチル−ブチル基等が挙げられ，メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基等の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基が好ましい。Ｒ２にお
ける置換基を有する（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基として
は、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキル基、アリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキル基、窒素原子を有する複素環オキシ基で置
換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、窒素原子を有する
複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基等があ
げられる。
【００３０】（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基及び置換
基としての（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基としては、
例えば上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と同様の基が結合
した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基があげられ、上記
置換基としての（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と同様の基が
結合した（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基が好ましい。
好ましいアルキルオキシ基としては、例えばメトキシ
基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシル
基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等
の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシ基があげられる。
【００３１】アリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキル基におけるアリール基としては、例えば置換基を
有していてもよいフェニル基があげられ、より好ましく
はフェニル基である。好ましいアリール（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル
基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニル
ペンチル基、フェニルヘキシル基等があげられ、フェニ
ル置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基がより好ましい。特に
好ましくは、フェネチル基やフェニルプロピル基が挙げ
られる。
【００３２】複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキル基における複素環オキシ基としてはヘテロ
アリールオキシが好ましく、例えばピリジルオキシ基、
ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ、ピリダジルオキ
シ基、フリルオキシ基、ピロリルオキシ基等があげら
れ、窒素原子を有する複素環オキシ基が好ましく、ピリ
ジルオキシ基等の窒素原子を有する６員複素環オキシ基
が好ましい。複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキル基としては、例えばピリジルオキシメチル
基、ピリジルオキシプロピル基、ピリミジルオキシメチ
ル基、ピリミジルオキシプロピル基、ピラジルオキシメ
チル基、ピラジルオキシブチル基、ピリダジルオキシエ
チル基、フリルオキシメチル基、ピロリルオキシエチル
基等のヘテロアリールオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基
があげられ、窒素原子を有する６員複素環オキシ（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキル基が好ましく、ピリジルオキシプロピ
ル基等のピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が特
に好ましい。
【００３３】複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キル基における複素環基としては、例えばモルホリニル
基、オキソジヒドロピリジニル基、ピペリジニル基、ピ
ペラジニル基、ジオキサニル基等が挙げられ、４−モル
ホリニル基、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−
１−イル基が好ましく、２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−１−イル基等のヘテロ原子として窒素原子を
有する６員複素環基がより好ましい。複素環基で置換さ
れた（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、例えば、ピリ
ジルメチル基、ピリジルプロピル基、ピリミジルメチル
基、ピリミジルプロピル基、ピラジルメチル基、ピラジ
ルブチル基、ピリダジルエチル基、フリルメチル基、ピ
ロリルエチル基、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−１−イル−メチル基等が挙げられ、２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジン−１−イル−メチル基が好ま
しい。
【００３４】Ｒ０、Ｒ１、Ｄ、ｍ、Ｒ２の好ましい組み
合わせとしては、作用の強さを考慮すると、例えばＲ０
がフェニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルフェニル基
であり、Ｒ１が水素原子、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキ
シカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基、フェニル
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、ピリジル（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキルオキシカルボニル基、フェニル（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基または（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキル基であり、Ｄが酸素原子または−ＮＨ−で
あり、ｍが０または１であり、Ｒ２がピリジルオキシ
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。
【００３５】Ｒ０、Ｒ１、Ｄ、ｍ、Ｒ２のより好ましい
組み合わせとしては、ヒトでの作用を考慮すると、Ｒ０
がフェニル基であり、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アシル基ま
たはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル
基であり、Ｄが−ＮＨ−であり、ｍが０であり、Ｒ２が
ピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である。
【００３６】Ｒ０、Ｒ１、Ｄ、ｍ、Ｒ２のさらにり好ま
しい組み合わせとしては、経口吸収性を考慮すると、Ｒ
０がフェニル基であり、Ｒ１がホルミル基、アセチル基
またはベンジルアミノスルホニル基であり、Ｄが−ＮＨ
−であり、ｍが０であり、Ｒ２が２−ピリジルオキシプ
ロピル基である。
【００３７】以下に、本発明で使用される一般式（Ｉ）
で表せる化合物の代表例を表１に具体的に示すが、本発
明はこれらの化合物に限定されない。なお、表１中Ｐｈ
はフェニル基を、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル基を、Ａｃはアセチル基を、Ｍｅはメチル基を意味す
る。
【００３８】表１
【００３９】これらの化合物のうち、より好ましいもの
としては、例えばNo.3、4、8、9、10、11、15、16、1
7、18、19があげられ、さらに好ましいものとしては、
例えばNo.10、11、15があげられ、特にNo.10、11があげ
られる。
【００４０】上記から明らかなように、ピリミドン骨
格、特に上記式（ＩＩ）で表される骨格構造を有し且つ
キマーゼ阻害活性を有する化合物を心臓機能障害の改善
剤または予防剤、特に血流障害に起因する心臓機能障害
の改善剤または予防剤に使用する点に本発明の特徴があ
る。
【００４１】本発明で使用される化合物は、その薬理学
上許容される塩であってもよく、塩基性化合物の場合は
例えばカルボン酸、スルホン酸、鉱酸等との塩が、酸性
化合物の場合は例えばアルカリ金属、アルカリ土類金
属、有機塩基等との塩が挙げられる。カルボン酸、スル
ホン酸、鉱酸等としては、例えば酢酸、アジピン酸、安
息香酸、クエン酸、、フマール酸、アスパラギン酸、乳
酸、リンゴ酸、パルミチン酸、サリチル酸、酒石酸、ベ
ンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、トルエンス
ルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等が挙げら
れる。アルカリ金属、アルカリ土類金属、有機塩基等と
しては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、バリウム、テトラメチルアンモ
ニウム、テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
【００４２】本発明で使用される化合物は光学活性体、
あるいはラセミ体、ジアステレオマー、あるいはジアス
テレオマーの混合物、個々のエナンチオマーからエナン
チオマーの混合物までを全て包含するものである。ま
た、置換基の結合位置等は特に限定しない限り、結合可
能な位置異性体すべてを含む。さらに、水和物等の溶媒
和物、溶媒和物の互変異性体等のように様々な多型も本
発明で使用される化合物に含まれる。
【００４３】本発明における一般式（Ｉ）で表される一
連の化合物群は、国際公開ＷＯ９８／０９９４９号公報
や国際公開ＷＯ９９／４１２７７号公報において開示さ
れたように試験管内でアンジオテンシンＩＩの産生を強
く抑制し、また、該公報記載の製造法によって製造され
るが、それらの方法に限定されるものではない。
【００４４】本発明は、ピリミドン骨格を有して且つキ
マーゼ阻害活性を有する化合物またはその薬理学上許容
される塩を有効成分とする血流障害に起因する心臓機能
障害の改善及び予防に用いる製剤である。本発明でいう
キマーゼとは、セリンプロテアーゼの中のキモトリプシ
ンタイプのプロテアーゼに属し、主に肥満細胞中の分泌
顆粒等に蓄積されており、組織に放出されることにより
作用する酵素（蛋白質）である。キマーゼ阻害活性は公
知の方法で測定可能であるが、例えば国際公開ＷＯ９８
／０９９４９号公報や国際公開ＷＯ９９／４１２７７号
公報において開示した方法で測定できる。キマーゼ阻害
活性を有するとは、該公報の測定方法においてＩＣ５０
が１００ｎＭ以下のものであり、好ましくは５０ｎＭ以
下であり、特に好ましくは２０ｎＭ以下である。
【００４５】本発明においてキマーゼ阻害剤が用いられ
る場合は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注
射剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、貼付
剤、軟膏剤、スプレ−剤、坐剤等の製剤とし、経口的
に、若しくは非経口的に投与される。賦形剤または担体
等の添加剤としては薬剤学的に許容されるものが選ば
れ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によって決
まる。例えば注射剤の場合、一般に食塩、グルコ−ス、
マンニト−ル等の糖類が望ましい。経口剤の場合、でん
ぷん、乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウ
ム等が望ましい。投与方法は経口的に若しくは非経口的
に全身性に投与される他、軟膏や貼付剤、スプレー剤に
より経皮的に投与する、薬剤を塗布したステントを体内
に留置する等により徐放性に投与する、カテーテル等に
より体内の患部に直接投与する、臓器に直接塗布する等
患部に有効に化合物が到達し作用する方法が選ばれる。
特に、経口的に投与する方法が好ましい。
【００４６】製剤中における本化合物の含量は製剤によ
り種々異なるが通常０．１〜１００重量％好ましくは１
〜９８重量％である。例えば注射剤の場合には、通常
０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％の有効
成分を含むようにすることがよい。経口剤の場合には、
添加剤とともに錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液
剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル
剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に５〜１００重量％、好ま
しくは２５〜９８重量％の有効成分を含む。投与量は、
患者の年令、体重、症状等により決定されるが、治療量
は一般に、非経口投与で１〜１００ｍｇ／ｋｇ・日、経
口投与で５〜５００ｍｇ／ｋｇ・日である。溶液で用い
る場合は、１０〜１０００ｎＭの濃度で用いる。
【００４７】本発明で使用する化合物は低毒性であり、
また、いずれの化合物も連続投与による毒性の蓄積性が
小さいことが特徴的である。例えば、本化合物をラット
に１ｍｇ／ｋｇの投与量で１日１回、４週間経口投与し
ても何ら毒性の徴候はみられなかった。また、血管狭窄
治療または予防に用いる経口投与が可能な製剤である点
も特徴的である。
【００４８】
【実施例】以下に本発明を実施例にてさらに詳しく説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない．
【００４９】実施例１ ハムスター心筋梗塞後の死亡率
に対するキマーゼ阻害化合物の効果 （Ａ）方法 日本ＳＬＣより購入した雄ハムスター（６週齢）をペン
トバルビタール３５ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与により麻酔を
施した後に開胸し、左冠動脈を結紮して胸部を縫合し心
筋梗塞モデルとした。覚醒後は通常飼育し、ハムスター
の生存率を観察した。冠動脈結紮３日前より化合物投与
群には０．５％カルボキシメチルセルロースに懸濁した
２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル
−１−６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−
[２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−
ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミド（化合物No.10）
３０ｍｇ／ｋｇを１日１回ゾンデにより経口投与した。
対照群には同量の水を投与した。 （Ｂ）結果 化合物No.10または水投与による梗塞後１４日までの生
存ハムスター数の変化を示した図１から、水のみ投与す
る対照群では１８匹中１１匹が死亡したが、化合物No.1
0の投与群では死亡は１７匹中３匹のみであった。即ち
化合物No.10の経口投与により６１．１％であった梗塞1
4日後の死亡率が１７．６％にまで有意に低下し、心臓
機能障害が改善された。
【００５０】実施例２ ハムスター梗塞心における化合
物の心筋保護作用 実施例１で死亡率の改善を認めたが、本発明化合物が心
筋保護作用を有するか梗塞心臓を用いて、その機能を調
べた。 （Ａ）方法 実施例１と同様に左冠動脈を結紮した。同様に梗塞３日
前より３０ｍｇ／ｋｇの化合物No.10または水を連日経
口投与した。梗塞３日後麻酔下にハムスター頚動脈にカ
ニューレを挿入し、圧測定用アンプにて血圧（ＭＡＢ
Ｐ）を測定した。その後、人工呼吸下で開胸し、心尖部
よりカテーテルを左心室へ挿入し、圧トランスデューサ
ーにて左心室収縮期圧（ＬＶＳＰ）及び左室拡張末期圧
（ＬＶＥＤＰ）を測定し、微分ユニット装置にて＋ｄＰ
／ｄｔ及び−ｄＰ／ｄｔを測定した。心拍数（ＨＲ）は
左心室圧の脈波により心拍計にて測定した。
【００５１】 （Ｂ）結果 表２ 梗塞３日後のハムスター心臓機能に対する経口投与された化合物No.10の 作用 対照群（水投与群） 化合物投与群 正常心臓＊＊ -dP/dt １４４０±１８９ ２０８０±２００ ２３５０±３９５ +dP/dt １９６０±１８０ ２９６０±７１５＊ ３９３０±７１５ LVEDP ５．５±１．５ ３．９±１．４＊ １．３±１．７ LVSP ８２．５±６．２９ １１５±５．５９ １３５±１５．４ MABP ８７．５±３．７７ ９５．８±４．３８ Ｎ．Ｄ．＊＊＊ HR ３２５±１１．５ ３６０±１７．２ １３５±１５．８ ＊ 梗塞対照群に対して有意に機能を改善した（Ｐ＜０．０５） ＊＊ 比較対照として別実験で測定した正常心臓の値を示した ＊＊＊ Ｎ．Ｄ．；測定していない 実験結果が示す通り、キマーゼ阻害化合物の投与により
ハムスターの心臓は、心筋梗塞によるダメージを免れ正
常に近い状態で機能することが明らかとなった。
【００５２】実施例１及び２から、キマーゼ阻害化合物
の投与によりハムスター心筋梗塞後の死亡率が有意に改
善されたことは顕著であり、キマーゼ阻害化合物が心筋
梗塞による心臓血管障害に起因する心臓機能障害の抑制
及びその予後改善と心不全への病態進行阻止に有用であ
ることが示された。
【００５３】製剤例 ５０．０ｍｇの化合物No.10に対して、低置換度ヒドロ
キシプロピルセルロース８０．０ｍｇ、乳糖５７．０ｍ
ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２．０ｍｇ、及びス
テアリン酸マグネシウム１．０ｍｇの割合で混合し、３
号カプセルに封入して経口カプセル剤を得た。
【００５４】
【本発明の効果】本発明では、ピリミドン骨格を有し且
つキマーゼ阻害活性を有する化合物、またはその薬理学
上許容される塩を投与することにより、心筋梗塞・狭心
症等後の心臓機能の保護が可能となり死亡率を改善する
ことができる。これらは組織アンジオテンシンＩＩの産
生を特異的に抑制することを機序とすることが考えら
れ、このことから判断して本発明は、ＡＣＥ阻害薬やＡ
Ｔ１Ｒ拮抗薬が有効性を示した心臓疾患に対し、より副
作用なく有効に作用を示すことが期待され有効性および
特異性に優れた心臓機能障害の治療剤または予防剤とし
て有用である。
【００５５】
【図面の簡単な説明】
【図１】キマーゼ阻害化合物の投与時のハムスター心筋
梗塞後の死亡率
【００５６】
【符号の説明】
○ 対照（水投与）群ハムスター生存率 ● 化合物No.10投与群ハムスター生存率
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 239/36 Ｃ０７Ｋ 5/06 // Ｃ０７Ｋ 5/06 Ａ６１Ｋ 37/02 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA361 ZA401 ZC202 4H045 AA10 AA30 BA11 EA23 FA10

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活
    性を有する化合物、またはその薬理学上許容される塩を
    含有する心臓機能障害の改善剤または予防剤。
  2. 【請求項２】ピリミドン骨格が、下記式（ＩＩ） 【化１】 で表される骨格である請求項１に記載の心臓機能障害の
    改善剤または予防剤。
  3. 【請求項３】ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活
    性を有する化合物が一般式（Ｉ） 【化２】 ［式中、Ｒ０はアリール基を示し、Ｒ１は水素原子、Ｃ
    １〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアシル基、単環芳
    香族基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
    オキシカルボニル基、アリール基で置換されていてもよ
    い（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、アリール基で
    置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノス
    ルホニル基または飽和複素環カルボニル基を示し、Ｄは
    酸素原子または−ＮＨ−を示し、ｍは０乃至３のいずれ
    かの整数を示す。Ｒ２は置換基を有していてもよい（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオ
    キシ基を示す。］で表される化合物である請求項１に記
    載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
  4. 【請求項４】Ｒ０におけるアリール基が、置換基として
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基またはハロゲン原子を有して
    いてもよいフェニル基であり、Ｒ１における単環芳香族
    基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキ
    シカルボニル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボ
    ニル基またはピリジル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカ
    ルボニル基であり、アリール基で置換されていてもよい
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基がフェニル基で置
    換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基であり、
    アリール基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    キルアミノスルホニル基がフェニル基で置換された（Ｃ
    １〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基であり、飽和複
    素環カルボニル基が酸素原子を有する飽和複素環カルボ
    ニル基であり、Ｒ２における置換基を有していてもよい
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
    基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アル
    キル基、アリール基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ル基、窒素原子を有する複素環オキシ基で置換された
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または窒素原子を有する複素
    環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基である請求
    項３に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
  5. 【請求項５】Ｒ１の飽和複素環カルボニル基における酸
    素原子を有する飽和複素環カルボニル基がテトラヒドロ
    フロイル基であり、Ｒ２の置換基を有していてもよい
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基におけるアリール基で置換さ
    れた（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基がフェニル基で置換され
    た（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、窒素原子を有する
    複素環オキシ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基
    が窒素原子を有する６員複素環オキシ基で置換された
    （Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、窒素原子を有する複
    素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基が窒素原
    子を有する６員複素環基で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルキル基である請求項４に記載の心臓機能障害の改善剤
    または予防剤。
  6. 【請求項６】Ｒ０がフェニル基または（Ｃ１〜Ｃ６）ア
    ルキルフェニル基であり、Ｒ１が水素原子、（Ｃ１〜Ｃ
    ６）アルキルオキシカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アシ
    ル基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル基、
    ピリジル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、
    フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノスルホニル基ま
    たは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、ｍが０または１
    であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
    基である請求項３に記載の心臓機能障害の改善剤または
    予防剤。
  7. 【請求項７】Ｒ０がフェニル基であり、Ｒ１が（Ｃ１〜
    Ｃ６）アシル基またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル
    アミノスルホニル基であり、Ｄが−ＮＨ−であり、ｍが
    ０であり、Ｒ２がピリジルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
    ル基である請求項３に記載の心臓機能障害の改善剤また
    は予防剤。
  8. 【請求項８】Ｒ１がホルミル基、アセチル基またはベン
    ジルアミノスルホニル基であり、Ｒ２が２−ピリジルオ
    キシプロピル基である請求項６または７に記載の心臓機
    能障害の改善剤または予防剤。
  9. 【請求項９】ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活
    性を有する化合物が、２−（５−ホルミルアミノ−６−
    オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−
    １−イル）−Ｎ−[２，３−ジオキソ−１−フェニルメ
    チル−６−（２−ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミ
    ド、２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェ
    ニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−
    [２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−
    ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミドまたは２−（５
    −ベンジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−
    フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−
    Ｎ−[２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−
    （２−ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミドである請
    求項１に記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
  10. 【請求項１０】２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ
    −２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イ
    ル）−Ｎ−[２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−
    ６−（２−ピリジルオキシ）]ヘキシルアセタミド、ま
    たはその薬理学上許容される塩を有効成分とする心臓機
    能障害の改善剤または予防剤。
  11. 【請求項１１】心臓機能障害が、狭心症、心筋梗塞、心
    肥大、心不全である請求項１乃至１０のいずれか１項に
    記載の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
  12. 【請求項１２】心臓機能障害が血流障害に起因する心臓
    機能障害である請求項１乃至１１のいずれか１項に記載
    の心臓機能障害の改善剤または予防剤。
JP2001218654A 2001-07-18 2001-07-18 心臓機能障害の改善剤または予防剤 Pending JP2003034649A (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001218654A JP2003034649A (ja) 2001-07-18 2001-07-18 心臓機能障害の改善剤または予防剤
PCT/JP2002/007269 WO2003007964A1 (en) 2001-07-18 2002-07-17 Remedial or preventive agent for cardiopathy or aneurysm containing chymase inhibitory compound

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001218654A JP2003034649A (ja) 2001-07-18 2001-07-18 心臓機能障害の改善剤または予防剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003034649A true JP2003034649A (ja) 2003-02-07

Family

ID=19052811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001218654A Pending JP2003034649A (ja) 2001-07-18 2001-07-18 心臓機能障害の改善剤または予防剤

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JP2003034649A (ja)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI786089B (zh) 4-嘧啶磺醯胺衍生物之結晶形式
WO2004067003A1 (ja) 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬
JP4173098B2 (ja) キマーゼ阻害剤及びａｃｅ阻害剤を有効成分として含有する薬剤
BR122018015003B1 (pt) kit compreendendo composições farmacêuticas de inibidor da nep e de valsartan ou seus sais
PL193365B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania lub zwalczania chorób związanych z angiotensyną II oraz zastosowanie związków do wytwarzania leku do zapobiegania lub zwalczania chorób związanych z angiotensyną II
WO2002017913A1 (en) Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
PT1487424E (pt) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-il-amino)fenil]-benzamida para o tratamento doenças mediadas por ang ii
JP2012500222A (ja) 金属酵素阻害剤の設計および開発のための組成物および方法
CN112390782B (zh) 一种特异性增强TRPV4-KCa2.3复合体的空间耦联度的化合物及其用途
US9492437B2 (en) Otamixaban for treatment of elderly and renal impaired non-ST elevation myocardial infarction patients
WO2001054726A1 (en) REMEDIES FOR REPERFUSION INJURY CONTAINING INTEGRIN αvβ3 ANTAGONIST
JP2003034649A (ja) 心臓機能障害の改善剤または予防剤
JP4175887B2 (ja) 新規血管狭窄治療剤または予防剤
JPH0529209B2 (ja)
JPWO2011162390A1 (ja) 徐放性高血圧および腎機能障害治療剤
WO2003007964A1 (en) Remedial or preventive agent for cardiopathy or aneurysm containing chymase inhibitory compound
JP2002145770A (ja) 心不全の予防又は治療のための医薬組成物
KR20060130619A (ko) 유기 화합물의 조합물
JP4783152B2 (ja) 血管内膜肥厚抑制薬
US20060094731A1 (en) New medicament
Raddatz Overview Cardiovascular & Renal: Recent developments in renin inhibitors: part II
JP2004123558A (ja) 片頭痛の予防、治療剤
JP2001524522A (ja) トロンビン阻害剤
JPS6379831A (ja) １，４−ジビドロピリジン誘導体およびアシル化１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を含有する医薬組成物
CN1809353B (zh) 一种预防和治疗动脉硬化及高血压的药剂