JP2003055360A

JP2003055360A - Ｃ１０エステル置換タキサン

Info

Publication number: JP2003055360A
Application number: JP2001233149A
Authority: JP
Inventors: Robert A Holton; ロバート・エイ・ホルトン
Original assignee: Florida State University Research Foundation Inc
Current assignee: Florida State University Research Foundation Inc
Priority date: 2001-07-31
Filing date: 2001-08-01
Publication date: 2003-02-26
Also published as: CA2354471A1; EP1285920A1

Abstract

(57)【要約】【課題】新規タキサン類の提供。【解決手段】 C(10)におけるエステル置換基、C(7)に
おけるヒドロキシ置換基、ならびにC(2)、C(9)、C(14)
および側鎖における様々な置換基を有するタキサン類。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍剤として優
れた有用性を有する新規なタキサン類に関する。

【０００２】

【従来の技術】バカチン（baccatin）IIIおよびタキソ
ールがそのメンバーであるテルペンのタキサンファミリ
ーは、生物学的分野および化学的分野の両方において相
当注目されている対象である。タキソール自体はガンの
化学療法剤として用いられ、広範囲の腫瘍阻害活性を有
している。タキソールは2'R，3'Sの立体配置を有し、下
記の構造式を有する：

【化３】式中、Acはアセチルである。

【０００３】Colinらは、いくつかのタキソールアナロ
グがタキソールの活性よりも著しく大きな活性を有する
と米国特許第4,814,470号に報告した。ドセタキセル（d
ocetaxel）と広く呼ばれるこれらのアナログの1つは下
記の構造式を有する：

【化４】

【０００４】タキソールおよびドセタキセルは有用な化
学療法剤であるが、特定タイプのガンに対する限定され
た効力、および様々な用量で投与されたときの患者に対
する毒性などの故に、その有効性には限界がある。従っ
て、効力が改善され、かつ毒性がより低いさらなる化学
療法剤が依然として求められている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
には、抗腫瘍剤としての効力に関して、また毒性に関し
てタキソールおよびドセタキセルと比較して優れている
タキサン類を提供することが含まれる。

【０００６】

【課題を解決するための手段】一般に、これらのタキサ
ン類は、ギ酸エステル、酢酸エステルおよびヘテロ置換
酢酸エステルとは異なるC-10におけるエステル置換基、
C-7におけるヒドロキシ置換基、および一連のC-3'置換
基を有している。従って、簡単に記載すると、本発明
は、タキサン組成物、タキサンおよび薬学的に受容可能
なキャリアを含む薬学的組成物に関し、そして投与方法
に関する。本発明の他の課題および特徴は、本明細書中
下記において一部が明らかであり、一部が示されてい
る。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の1つの実施形態におい
て、本発明のタキサン類は下記の式(1)に対応する：

【化５】式中、R₂はアシルオキシであり；R₇はヒドロキシであ
り；R₉は、ケト、ヒドロキシ、またはアシルオキシであ
り；R₁₀はR_10aCOO-であり；R_10aは、ヒドロカルビル、
置換ヒドロカルビル、または複素環であり、該ヒドロカ
ルビルまたは置換ヒドロカルビルは、R_10aが置換基であ
る炭素に関するα位およびβ位に炭素原子を有し；R₁₄
はヒドリドまたはヒドロキシであり；X₃は、置換または
非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル
または複素環であり、該アルキルは少なくとも2個の炭
素原子を有し；X₅は、-COX₁₀、-COOX₁₀または-CONHX₁₀
であり；X₁₀は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビ
ル、または複素環であり；Acはアセチルであり；そして
R₇、R₉およびR₁₀は独立してαまたはβの立体化学的配
置を有する。

【０００８】1つの実施形態において、R₂は、エステル
（R_2aC(O)O-）、カルバマート（R_2aR _2bNC(O)O-）、カル
ボナート（R_2aOC(O)O-）またはチオカルバマート（R_2aS
C(O)O-）であり、この場合、R_2aおよびR_2bは独立して、
水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは複素
環である。好ましい実施形態において、R₂は、R_2aがア
リールまたは複素芳香族であるエステル（R_2aC(O)O-）
である。別の好ましい実施形態において、R₂は、R_2aが
置換または非置換のフェニル、フリル、チエニルまたは
ピリジルであるエステル（R_2aC(O)O-）である。1つの特
に好ましい実施形態において、R₂はベンゾイルオキシで
ある。

【０００９】R₉は本発明の１つの実施形態ではケトであ
るが、他の実施形態では、R₉は、αまたはβの立体化学
的配置（好ましくは、βの立体化学的配置）を有するこ
とができ、例えば、α−ヒドロキシまたはβ−ヒドロキ
シあるいはα−アシルオキシまたはβ−アシルオキシで
あり得る。例えば、R₉がアシルオキシである場合、R
₉は、R_9aおよびR_9bが独立して、水素、ヒドロカルビ
ル、置換ヒドロカルビルまたは複素環であるエステル
（R_9aC(O)O-）、カルバマート（R_9aR_9bNC(O)O-）、カル
ボナート（R_9aOC(O)O-）またはチオカルバマート（R_9aS
C(O)O-）であり得る。R₉がエステル（R_9aC(O)O-）であ
る場合、R_9aは、置換または非置換のアルキル、置換ま
たは非置換のアルケニル、置換または非置換のアリー
ル、あるいは置換または非置換の複素芳香族である。さ
らにより好ましくは、R₉は、R_9aが置換または非置換の
フェニル、置換または非置換のフリル、置換または非置
換のチエニル、あるいは置換または非置換のピリジルで
あるエステル（R_9aC(O)O-）である。１つの実施形態に
おいて、R₉は、R_9aがメチル、エチル、プロピル（直鎖
状、分枝状または環状）、ブチル（直鎖状、分枝状また
は環状）、ペンチル（直鎖状、分枝状または環状）また
はヘキシル（直鎖状、分枝状または環状）である（R_9aC
(O)O-）である。別の実施形態において、R₉は、R_9aが置
換メチル、置換エチル、置換プロピル（直鎖状、分枝状
または環状）、置換ブチル（直鎖状、分枝状または環
状）、置換ペンチル（直鎖状、分枝状または環状）また
は置換ヘキシル（直鎖状、分枝状または環状）である
（R_9aC(O)O-）であり、この場合、置換基（1つまたは複
数）は、複素環基、アルコキシ基、アルケンオキシ基、
アルキンオキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシ基、
保護ヒドロキシ基、ケト基、アシルオキシ基、ニトロ
基、アミノ基、アミド基、チオール基、ケタール基、ア
セタール基、エステル基およびエーテル基からなる群か
ら選択されるが、リン含有基ではない。

【００１０】1つの実施形態において、R₁₀はR_10aCOO-で
あり、R_10aが、（i）置換または非置換のC₂〜C₈アルキ
ル（直鎖状、分枝状または環状）、例えば、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルなど；（ii）
置換または非置換のC₂〜C₈アルケニル（直鎖状、分枝状
または環状）、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニ
ル、ペンテニルまたはヘキセニルなど；（iii）置換ま
たは非置換のC₂〜C₈アルキニル（直鎖状または分枝
状）、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペン
チニルまたはヘキシニルなど；（iv）置換または非置換
のフェニル；あるいは（v）置換または非置換の複素芳
香族、例えば、フリル、チエニルまたはピリジルなどで
ある。置換基は、ヒドロカルビルであり得るか、または
置換ヒドロカルビルについて本明細書中のどこかに示さ
れているヘテロ原子含有置換基のいずれかであり得る。
好ましい実施形態において、R_10aは、エチル、直鎖状ま
たは分枝状または環状のプロピル、直鎖状または分枝状
または環状のブチル、直鎖状または分枝状または環状の
ペンチル、直鎖状または分枝状または環状のヘキシル、
直鎖状または分枝状のプロペニル、イソブテニル、フリ
ルまたはチエニルである。別の実施形態において、R_10a
は、置換エチル、置換プロピル（直鎖状、分枝状または
環状）、置換プロペニル（直鎖状または分枝状）、置換
イソブテニル、置換フリルまたは置換チエニルであり、
この場合、置換基（1つまたは複数）は、複素環基、ア
ルコキシ基、アルケンオキシ基、アルキンオキシ基、ア
リールオキシ基、ヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、ケ
ト基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド
基、チオール基、ケタール基、アセタール基、エステル
基およびエーテル基からなる群から選択されるが、リン
含有基ではない。

【００１１】例示的なX₃置換基には、置換または非置換
のC₂〜C₈アルキル、置換または非置換のC₂〜C₈アルケニ
ル、置換または非置換のC₂〜C₈アルキニル、5個または6
個の環原子を含有する置換または非置換の複素芳香族、
および置換または非置換のフェニルが含まれる。例示的
な好ましいX₃置換基には、置換または非置換のエチル、
プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロヘキシル、イソブテニル、フリル、チエニルおよび
ピリジルが含まれる。

【００１２】例示的なX₅置換基には、-COX₁₀、-COOX₁₀
または-CONHX₁₀が含まれ、この場合、X₁₀は、置換また
は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニ
ルまたは複素芳香族である。例示的な好ましいX₅置換基
には、X₁₀が下記である-COX₁ ₀、-COOX₁₀または-CONHX₁₀
が含まれる：（i）置換または非置換のC₁〜C₈アルキ
ル、例えば、置換または非置換のメチル、エチル、プロ
ピル（直鎖状、分枝状または環状）、ブチル（直鎖状、
分枝状または環状）、ペンチル（直鎖状、分枝状または
環状）またはヘキシル（直鎖状、分枝状または環状）な
ど；（ii）置換または非置換のC₂〜C₈アルケニル、例え
ば、置換または非置換のエテニル、プロペニル（直鎖
状、分枝状または環状）、ブテニル（直鎖状、分枝状ま
たは環状）、ペンテニル（直鎖状、分枝状または環状）
またはヘキセニル（直鎖状、分枝状または環状）など；
（iii）置換または非置換のC₂〜C₈アルキニル、例え
ば、置換または非置換のエチニル、プロピニル（直鎖状
または分枝状）、ブチニル（直鎖状または分枝状）、ペ
ンチニル（直鎖状または分枝状）またはヘキシニル（直
鎖状または分枝状）など；（iv）置換または非置換のフ
ェニル；あるいは（v）置換または非置換の複素芳香
族、例えば、フリル、チエニルまたはピリジルなど。こ
の場合、置換基（1つまたは複数）は、複素環基、アル
コキシ基、アルケンオキシ基、アルキンオキシ基、アリ
ールオキシ基、ヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、ケト
基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、
チオール基、ケタール基、アセタール基、エステル基お
よびエーテル基からなる群から選択されるが、リン含有
基ではない。

【００１３】本発明の1つの実施形態において、本発明
のタキサン類は下記の構造式(2)に対応する：

【化６】式中、R₇はヒドロキシであり；R₁₀はR_10aCOO-であり；X
₃は、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アル
キニル、または複素環であり、該アルキルは少なくとも
2個の炭素原子を有し；X₅は、-COX₁₀、-COOX₁₀または-C
ONHX₁₀であり；X₁₀は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカ
ルビル、または複素環であり；R_10aは、ヒドロカルビ
ル、置換ヒドロカルビル、または複素環であり、該ヒド
ロカルビルまたは置換ヒドロカルビルは、R_10aが置換基
である炭素に関するα位およびβ位に炭素原子を有し；
Bzはベンゾイルであり；かつAcはアセチルである。

【００１４】例えば、タキサンが式(2)に対応するこの
好ましい実施形態において、R_10aは、置換または非置換
のエチル、プロピルまたはブチルであり得るし、より好
ましくは置換または非置換のエチルまたはプロピルであ
り得るし、さらにより好ましくは置換または非置換のエ
チルであり得るし、そしてさらにより好ましくは非置換
のエチルであり得る。R_10aはこれらの中から選択される
一方で、1つの実施形態において、X₃は、置換または非
置換のアルキル、アルケニル、フェニルまたは複素環か
ら選択され、より好ましくは置換または非置換のアルケ
ニル、フェニルまたは複素環から選択され、さらにより
好ましくは置換または非置換のフェニルまたは複素環か
ら選択され、そしてさらにより好ましくは、フリル、チ
エニルまたはピリジルなどの複素環から選択される。R
_10aおよびX₃はこれらの中から選択される一方で、1つの
実施形態において、X₅は、X₁₀がフェニル、アルキルま
たは複素環（より好ましくは、フェニル）である-COX₁₀
から選択される。あるいは、R_10aおよびX₃はこれらの中
から選択される一方で、1つの実施形態において、X
₅は、X₁₀がフェニル、アルキルまたは複素環（より好ま
しくは、フェニル）である-COX₁₀から選択されるか、あ
るいはX₅は、X₁₀がアルキル（好ましくは、t-ブチル）
である-COOX₁₀である。従って、これらのより好ましい
実施形態には、（i）X₅が-COOX₁₀（ただし、X₁₀はtert-
ブチルである）であるか、またはX₅が-COX₁ ₀（ただし、
X₁₀はフェニルある）であり、（ii）X₃が、置換または
非置換のシクロアルキル、アルケニル、フェニルまたは
複素環であり、より好ましくは置換または非置換のイソ
ブテニル、フェニル、フリル、チエニルまたはピリジル
であり、さらにより好ましくは非置換のイソブテニル、
フリル、チエニルまたはピリジルであり、そして（ii
i）R_7aが非置換のエチルまたはプロピルであり、より好
ましくはエチルである、式2に対応するタキサン類が含
まれる。

【００１５】タキサンが、R₁₀がR_10aCOO-である式(1)ま
たは式(2)に対応する好ましい実施形態において、R_10a
は、置換または非置換のエチルまたはプロピルであり得
るし、より好ましくは非置換のエチルまたはプロピルで
あり得る。R_10aはこれらの中から選択される一方で、1
つの実施形態において、X₃は、置換または非置換のシク
ロアルキル、フェニルまたは複素環から選択され、より
好ましくは置換または非置換のシクロアルキル、フェニ
ル、フリル、チエニルまたはピリジルから選択される。
R_10aおよびX₃はこれらの中から選択される一方で、1つ
の実施形態において、X₅は-COOX₁₀から選択され、この
場合、X₁₀は、tert-ブチル、tert-アミル、イソブチ
ル、イソプロピル、あるいは置換または非置換のシクロ
アルキルである。R₂、R₉およびR₁₄は、式1および式2に
おいて定義されている通りであり、好ましくは、それぞ
れ、ベンゾイルオキシ、ケトおよびヒドリドである。従
って、これらの好ましい実施形態には、（i）X₅が-COOX
₁₀（ただし、X₁₀は、tert-ブチル、tert-アミル、イソ
ブチル、イソプロピルまたは非置換のシクロアルキルで
あり、より好ましくはtert-ブチルである）であり、（i
i）X₃が置換または非置換のシクロアルキル、フェニ
ル、フリル、チエニルまたはピリジルであり、より好ま
しくは非置換のシクロアルキル、フェニル、フリル、チ
エニルまたはピリジルであり、そして（iii）R_10aが非
置換のエチルまたはプロピルである、式2に対応するタ
キサン類が含まれる。タキサンが式1を有する場合のこ
の実施形態のそれぞれにおいて、R₇およびR₁₀はそれぞ
れがβの立体化学的配置を有することができ、あるいは
R₇およびR₁₀はそれぞれがαの立体化学的配置を有する
ことができ、あるいはR₇がαの立体化学的配置を有する
ことができる一方で、R₁₀がβの立体化学的配置を有
し、あるいはR₇がβの立体化学的配置を有することがで
きる一方で、R₁₀がαの立体化学的配置を有する。

【００１６】従って、好ましい実施形態には、R₁₀がR
_10aCOO-（ただし、R_10aはエチルである）である式1また
は式2に対応するタキサン類が含まれる。この実施形態
において、X₃は、好ましくは、シクロアルキル、イソブ
テニル、または複素環であり、より好ましくは複素環で
あり、さらにより好ましくはフリル、チエニルまたはピ
リジルであり；X₅は、好ましくは、ベンゾイル、アルコ
キシカルボニルまたは複素環カルボニルであり、より好
ましくはベンゾイル、t-ブトキシカルボニルまたはt-ア
ミルオキシカルボニルである。この実施形態の1つにお
いて、X₃は複素環であり；X₅は、ベンゾイル、アルコキ
シカルボニルまたは複素環カルボニルであり、より好ま
しくはベンゾイル、t-ブトキシカルボニルまたはt-アミ
ルオキシカルボニルであり、さらにより好ましくはt-ブ
トキシカルボニルであり；R₂はベンゾイルで、R₉はケト
で、そしてR₁₄はヒドリドである。この実施形態の1つに
おいて、X₃は複素環であり；X₅は、ベンゾイル、アルコ
キシカルボニルまたは複素環カルボニルであり、より好
ましくはベンゾイル、t-ブトキシカルボニルまたはt-ア
ミルオキシカルボニルであり、さらにより好ましくはt-
ブトキシカルボニルであり；R₂はベンゾイルで、R₉はケ
トで、そしてR₁₄はヒドリドである。この実施形態の1つ
において、X₃は複素環であり；X₅は、ベンゾイル、アル
コキシカルボニルまたは複素環カルボニルであり、より
好ましくはベンゾイル、t-ブトキシカルボニルまたはt-
アミルオキシカルボニルであり、さらにより好ましくは
t-ブトキシカルボニルであり；R₂はベンゾイルで、R₉は
ケトで、そしてR₁₄はヒドロキシである。この実施形態
の1つにおいて、X₃は複素環であり；X₅は、ベンゾイ
ル、アルコキシカルボニルまたは複素環カルボニルであ
り、より好ましくはベンゾイル、t-ブトキシカルボニル
またはt-アミルオキシカルボニルであり、さらにより好
ましくはt-ブトキシカルボニルであり；R₂はベンゾイル
で、R₉はヒドロキシで、そしてR₁₄はヒドロキシであ
る。

【００１７】この実施形態の1つにおいて、X₃は複素環
であり；X₅は、ベンゾイル、アルコキシカルボニルまた
は複素環カルボニルであり、より好ましくはベンゾイ
ル、t-ブトキシカルボニルまたはt-アミルオキシカルボ
ニルであり、さらにより好ましくはt-ブトキシカルボニ
ルであり；R₂はベンゾイルで、R₉はヒドロキシで、そし
てR₁₄はヒドリドである。この実施形態の1つにおいて、
X₃は複素環であり；X₅は、ベンゾイル、アルコキシカル
ボニルまたは複素環カルボニルであり、より好ましくは
ベンゾイル、t-ブトキシカルボニルまたはt-アミルオキ
シカルボニルであり、さらにより好ましくはt-ブトキシ
カルボニルであり；R₂はベンゾイルで、R₉はアシルオキ
シで、そしてR₁₄はヒドロキシである。この実施形態の1
つにおいて、X₃は複素環であり；X₅は、ベンゾイル、ア
ルコキシカルボニルまたは複素環カルボニルであり、よ
り好ましくはベンゾイル、t-ブトキシカルボニルまたは
t-アミルオキシカルボニルであり、さらにより好ましく
はt-ブトキシカルボニルであり；R₂はベンゾイルで、R₉
はアシルオキシで、そしてR₁₄はヒドリドである。タキ
サンが式1を有する場合のこの実施形態のそれぞれにお
いて、R₇およびR₁₀はそれぞれがβの立体化学的配置を
有することができ、あるいはR₇およびR₁₀はそれぞれが
αの立体化学的配置を有することができ、あるいはR₇が
αの立体化学的配置を有することができる一方で、R₁₀
がβの立体化学的配置を有し、あるいはR₇がβの立体化
学的配置を有することができる一方で、R₁₀がαの立体
化学的配置を有する。

【００１８】好ましい実施形態には、R₁₀がR_10aCOO-
（ただし、R_10aはプロピルである）である式1または式2
に対応するタキサン類が含まれる。この実施形態におい
て、X₃は、好ましくは、シクロアルキル、イソブテニ
ル、フェニル、p-ニトロフェニルなどの置換フェニル、
または複素環であり、より好ましくは複素環であり、さ
らにより好ましくはフリル、チエニルまたはピリジルで
あり；X₅は、好ましくは、ベンゾイル、アルコキシカル
ボニルまたは複素環カルボニルであり、より好ましくは
ベンゾイル、t-ブトキシカルボニルまたはt-アミルオキ
シカルボニルである。この実施形態の1つにおいて、X₃
は複素環であり；X₅は、ベンゾイル、アルコキシカルボ
ニルまたは複素環カルボニルであり、より好ましくはベ
ンゾイル、t-ブトキシカルボニルまたはt-アミルオキシ
カルボニルであり、さらにより好ましくはt-ブトキシカ
ルボニルであり；R₂はベンゾイルで、R₉はケトで、そし
てR₁₄はヒドリドである。この実施形態の1つにおいて、
X₃は複素環であり；X₅は、ベンゾイル、アルコキシカル
ボニルまたは複素環カルボニルであり、より好ましくは
ベンゾイル、t-ブトキシカルボニルまたはt-アミルオキ
シカルボニルであり、さらにより好ましくはt-ブトキシ
カルボニルであり；R₂はベンゾイルで、R₉はケトで、そ
してR₁₄はヒドリドである。この実施形態の1つにおい
て、X₃は複素環であり；X₅は、ベンゾイル、アルコキシ
カルボニルまたは複素環カルボニルであり、より好まし
くはベンゾイル、t-ブトキシカルボニルまたはt-アミル
オキシカルボニルであり、さらにより好ましくはt-ブト
キシカルボニルであり；R₂はベンゾイルで、R₉はケト
で、そしてR₁₄はヒドロキシである。

【００１９】この実施形態の1つにおいて、X₃は複素環
であり；X₅は、ベンゾイル、アルコキシカルボニルまた
は複素環カルボニルであり、より好ましくはベンゾイ
ル、t-ブトキシカルボニルまたはt-アミルオキシカルボ
ニルであり、さらにより好ましくはt-ブトキシカルボニ
ルであり；R₂はベンゾイルで、R₉はヒドロキシで、そし
てR₁₄はヒドロキシである。この実施形態の1つにおい
て、X₃は複素環であり；X₅は、ベンゾイル、アルコキシ
カルボニルまたは複素環カルボニルであり、より好まし
くはベンゾイル、t-ブトキシカルボニルまたはt-アミル
オキシカルボニルであり、さらにより好ましくはt-ブト
キシカルボニルであり；R₂はベンゾイルで、R₉はヒドロ
キシで、そしてR₁₄はヒドリドである。この実施形態の1
つにおいて、X₃は複素環であり；X₅は、ベンゾイル、ア
ルコキシカルボニルまたは複素環カルボニルであり、よ
り好ましくはベンゾイル、t-ブトキシカルボニルまたは
t-アミルオキシカルボニルであり、さらにより好ましく
はt-ブトキシカルボニルであり；R₂はベンゾイルで、R₉
はアシルオキシで、そしてR₁₄はヒドロキシである。こ
の実施形態の1つにおいて、X₃は複素環であり；X₅は、
ベンゾイル、アルコキシカルボニルまたは複素環カルボ
ニルであり、より好ましくはベンゾイル、t-ブトキシカ
ルボニルまたはt-アミルオキシカルボニルであり、さら
により好ましくはt-ブトキシカルボニルであり；R₂はベ
ンゾイルで、R₉はアシルオキシで、そしてR₁₄はヒドリ
ドである。タキサンが式1を有する場合のこの実施形態
のそれぞれにおいて、R₇およびR₁₀はそれぞれがβの立
体化学的配置を有することができ、あるいはR₇およびR
₁₀はそれぞれがαの立体化学的配置を有することがで
き、あるいはR₇がαの立体化学的配置を有することがで
きる一方で、R₁₀がβの立体化学的配置を有し、あるい
はR₇がβの立体化学的配置を有することができる一方
で、R₁₀がαの立体化学的配置を有する。

【００２０】一般式1を有するタキサン類は、（Holton
の米国特許第5,466,834号にさらに詳しく記載されてい
るように）β-ラクタムを、タキサンの四環核およびC-1
3金属酸化物置換基を有するアルコキシドで処理して、C
-13にβ-アミドエステル置換基を有する化合物を形成
し、その後、ヒドロキシ保護基を除去することによって
得ることができる。このβ-ラクタムは下記の構造式(3)
を有する：

【化７】式中、P₂はヒドロキシ保護基であり、X₃およびX₅は前記
に定義されている通りである。

【００２１】また、アルコキシドは構造式(4)を有す
る：

【化８】式中、Mは金属またはアンモニウムであり、P₇はヒドロ
キシ保護基であり、R₁₀は前記に定義されている通りで
ある。

【００２２】アルコキシド4は、10-デアセチルバカチン
III（またはその誘導体）から、C(7)ヒドロキシル基の
選択的保護、次いでC(10)ヒドロキシル基のエステル
化、その後の金属アミドによる処理によって調製するこ
とができる。本発明の1つの実施形態において、10-デア
セチルバカチンIIIのC(7)ヒドロキシル基は、例えばDen
is他、J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917に記載され
ているようなシリル基で選択的に保護することができ
る。シリル化剤は通例、単独で使用することができ、あ
るいはアルカリ金属塩基などの塩基の触媒量と一緒に使
用することができる。

【００２３】また、タキサンのC(10)ヒドロキシル基
を、例えばHolton他、PCT出願番号WO 99/09021に記載さ
れているように、塩基の非存在下に選択的にアシル化す
ることもできる。タキサンのC(10)ヒドロキシル基の選
択的アシル化に使用し得るアシル化剤には、置換または
非置換のアルキルまたはアリール無水物が含まれる。タ
キサンのC(10)ヒドロキシル基のアシル化は多くのアシ
ル化剤に対して充分な速度で進行し得るが、反応混合物
中にルイス酸を含ませることによって反応速度を高め得
ることがわかった。好ましいルイス酸は、塩化亜鉛、塩
化第二スズ、三塩化セリウム、塩化第一銅、三塩化ラン
タン、三塩化ジスプロシウム、および三塩化イッテルビ
ウムを含む。アシル化剤が無水物である場合、塩化亜鉛
または三塩化セリウムが特に好ましい。

【００２４】C(2)、C(9)およびC(14)に代わりの置換基
を有する10-デアセチルバカチンIIIの誘導体およびその
調製方法はこの分野では知られている。ベンゾイルオキ
シ以外のアシルオキシ置換基をC(2)に有するタキサン誘
導体は、例えば、Holtonらの米国特許第5,728,725号ま
たはKingstonらの米国特許第6,002,023号に記載されて
いるようにして調製することができる。ケトの代わりに
アシルオキシ置換基またはヒドロキシ置換基をC(9)に有
するタキサン類は、例えば、Holtonらの米国特許第6,01
1,056号またはGunawardanaらの米国特許第5,352,806号
に記載されているようにして調製することができる。β
ヒドロキシ置換基をC(14)に有するタキサン類は、天然
に存在する14-ヒドロキシ-10-デアセチルバカチンIIIか
ら調製することができる。

【００２５】β-ラクタムの出発物質の調製方法および
分割方法は一般によく知られている。例えば、β-ラク
タムは、Holtonの米国特許第5,430,160号に記載されて
いるようにして調製することができ、β-ラクタムの得
られたエナンチオマー混合物は、例えば、Patelの米国
特許第5,879,929号、Patelの米国特許第5,567,614号に
記載されているようなリパーゼまたは酵素、あるいは例
えば、PCT特許出願第00/41204号に記載されているよう
な肝臓ホモジネートを使用する立体選択的な加水分解に
よって分割することができる。β-ラクタムがC(4)位に
おいてフリル置換されている好ましい実施形態におい
て、β-ラクタムは、下記の反応スキームに例示されて
いるようにして調製することができる。

【００２６】

【化９】

【００２７】式中、Acはアセチルであり、NEt₃はトリエ
チルアミンであり、CANは硝酸セリウムアンモニウムで
あり、p-TsOHはp-トルエンスルホン酸である。ウシ肝臓
による分割は、例えば、β-ラクタムのエナンチオマー
混合物をウシ肝臓懸濁物（例えば、20gの凍結ウシ肝臓
をブレンダーに加え、次いでpH8の緩衝液を加え、1Lの
総容量にすることによって調製）と一緒にすることによ
って行うことができる。

【００２８】本発明の式1の化合物は、ヒトを含む哺乳
動物における腫瘍増殖を阻害するこにおいて有用であ
り、好ましくは、少なくとも1つの薬学的または薬理学
的に受容可能なキャリアと組み合わせた効果的な抗腫瘍
量の本発明の化合物を含む薬学的組成物の形態で投与さ
れる。キャリアは、賦形剤、ビヒクル、補助剤、アジュ
バントまたは希釈剤としてもこの分野では知られている
が、キャリアは、薬学的に不活性であり、好適なコンシ
ステンシーまたは形状を組成物にもたらし、そして抗腫
瘍化合物の治療効力を損なわない任意の物質である。キ
ャリアは、哺乳動物またはヒトに投与されたときに有害
なアレルギー反応または他の望ましくない反応を生じさ
せない場合に「薬学的または薬理学的に受容可能」であ
る。

【００２９】本発明の抗腫瘍化合物を含有する薬学的組
成物は任意の従来の方法で調製することができる。適切
な調製は、選ばれた投与経路に依存する。本発明の組成
物は、標的組織に投与経路を介して達する限り、任意の
投与経路のために調製することができる。好適な投与経
路には、経口投与、非経口（例えば、静脈内、動脈内、
皮下、直腸内、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、髄腔内、
腹腔内または胸骨内）投与、局所（鼻腔、経皮、眼内）
投与、ぼうこう内投与、くも膜下投与、腸内投与、肺投
与、リンパ管内投与、洞内投与、膣投与、経尿道投与、
皮内投与、耳投与、乳房内投与、口内投与、正位投与、
気管内投与、病巣内投与、経皮投与、内視鏡的投与、経
粘膜投与、舌下投与および腸管投与が含まれるが、これ
らに限定されない。

【００３０】本発明の組成物において使用される薬学的
に受容可能なキャリアは当業者にはよく知られており、
下記のような多数の要因に基づいて選択される：使用さ
れる特定の抗腫瘍化合物、ならびにその濃度、安定性お
よび意図された生体利用性；組成物で処置される疾患、
障害または状態；患者、その年齢、大きさおよび全身の
健康状態；ならびに投与経路。好適なキャリアは当業者
によって容易に決定される（例えば、J.G.Nairn、Remin
gton's Pharmaceutical Science（A.Gennaro編）、Mack
Publishing Co.、Easton、Pa.（1985年）、1492頁〜15
17頁を参照のこと、その内容は参考として本明細書中に
組み込まれる）。

【００３１】本発明の組成物は、好ましくは、錠剤、分
散性粉末剤、ピル剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤、カ
プレット剤、ゲル剤、リポソーム剤、顆粒剤、溶液剤、
懸濁剤、エマルション剤、シロップ剤、エリキシル剤、
トローチ剤、糖衣剤、ロゼンジ剤、または経口投与され
得る任意の他の投薬形態物として調製される。本発明に
おいて有用な経口投薬形態物を作製するための技術およ
び組成物は下記の参考文献に記載されている：7 Modern
Pharmaceutics、9章および10章（Banker＆Rhodes編、1
979年）；Lieberman他、Pharmaceutical Dosage Forms:
Tablets（1981年）；Ansel、Introduction to Pharmac
eutical Dosage Forms、第2版（1976年）。

【００３２】経口投与される本発明の組成物は、効果的
な抗腫瘍量の本発明の化合物を、薬学的に受容可能なキ
ャリア内に含む。固体投薬形態物に好適なキャリアに
は、糖、デンプンおよび他の従来の物質が含まれる。そ
のような従来の物質には、ラクトース、タルク、スクロ
ース、ゼラチン、カルボキシルメチルセルロース、寒
天、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、
炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、カオリン、アルギン
酸、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ジャガイモ
デンプン、サッカリンナトリウム、炭酸マグネシウム、
トラガカント、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケ
イ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステア
リン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。さ
らに、そのような固体投薬形態物は非コーティングであ
ってもよく、あるいは知られている技術でコーティング
して、例えば、崩壊および吸収を遅らせることができ
る。

【００３３】本発明の抗腫瘍化合物はまた、好ましく
は、非経口投与するために調製され、例えば、静脈内経
路、動脈内経路、皮下経路、直腸内経路、皮下経路、筋
肉内経路、眼窩内経路、嚢内経路、髄腔内経路、腹腔内
経路または胸骨内経路で注射するために調製される。非
経口投与される本発明の組成物は、効果的な抗腫瘍量の
抗腫瘍化合物を薬学的に受容可能なキャリア内に含む。
非経口投与に好適な投薬形態物には、溶液剤、懸濁剤、
分散剤、エマルション剤、または非経口投与され得る任
意の他の投薬形態物が含まれる。非経口投与形態物を作
製するための技術および組成物はこの分野では知られて
いる。

【００３４】経口的または非経口的に投与される液体の
投薬形態物を調製する際に使用される好適なキャリアに
は、非水性の薬学的に受容可能な極性溶媒、例えば、オ
イル、アルコール、アミド、エステル、エーテル、ケト
ン、炭化水素およびこれらの混合物、ならびに水、生理
食塩液、デキストロース溶液（例えば、DW5）、電解質
溶液または任意の他の水性の薬学的に受容可能な液体が
含まれる。

【００３５】好適な非水性の薬学的に受容可能な極性溶
媒には、下記のものが含まれるが、それらに限定されな
い：アルコール（例えば、α-グリセロールホルマー
ル、β-グリセロールホルマール、1,3-ブチレングリコ
ール、2個〜30個の炭素原子を有する脂肪族アルコール
または芳香族アルコール、例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
t-ブタノール、ヘキサノール、オクタノール、アミレン
水和物、ベンジルアルコール、グリセリン（グリセロー
ル）、グリコール、へキシレングリコール、テトラヒド
ロフルフリルアルコール、ラウリルアルコール、セチル
アルコールまたはステアリルアルコール、ポリアルキレ
ングリコール（例えば、ポリプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール）などの脂肪アルコールの脂肪酸
エステル、ソルビタン、スクロースおよびコレステロー
ルなど）；アミド（例えば、ジメチルアセトアミド（DM
A）、ベンジルベンゾアートDMA、ジメチルホルムアミ
ド、N-(β-ヒドロキシエチル)ラクトアミド、N,N-ジメ
チルアセトアミド_アミド、2-ピロリジノン、1-メチル-
2-ピロリジノン、またはポリビニルピロリドン）；

【００３６】エステル（例えば、1-メチル-2-ピロリジ
ノン、2-ピロリジノン、アセタートエステル（モノアセ
チン、ジアセチンおよびトリアセチンなど）、脂肪族ま
たは酢酸ベンジルなど、ジメチルスルホキシド（DMS
O）、グリセリンのエステル（クエン酸モノグリセリ
ル、クエン酸ジグリセリルまたはクエン酸トリグリセリ
ル、あるいは酒石酸モノグリセリル、酒石酸ジグリセリ
ルまたは酒石酸トリグリセリル）、安息香酸エチル、酢
酸エチル、炭酸エチル、乳酸エチル、オレイン酸エチ
ル、ソルビタンの脂肪酸エステル、脂肪酸由来のPEGエ
ステル、グリセリルモノステアラート、グリセリドエス
テル（モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセ
リドなど）、ミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エ
ステル、PEGヒドロキシオレアートおよびPEGヒドロキシ
ステアラートなどの脂肪酸由来のPEGエステル、N-メチ
ルピロリジノン、プルロニック60、ポリオキシエチレン
ソルビトールオレイン酸ポリエステル（ポリ(エトキシ
ル化)_30〜60ソルビトールポリ(オレアート)_2〜4、ポリ
(オキシエチレン)_15〜20モノオレアートなど、ポリ(オ
キシエチレン)_15〜20モノ12-ヒドロキシステアラート、
およびポリ(オキシエチレン)_15〜 ₂₀モノレシノレアー
ト、ポリオキシエチレンソルビタンエステル（ポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノパルミタート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノステアラート、およびICI Americas社（Wilmin
gton、DE）から得られるPolysorbate（登録商標）20、4
0、60または80など）、ポリビニルピロリドン、ポリオ
キシル40水素化ひまし油およびポリオキシエチル化ひま
し油（例えば、Cremophor（登録商標）EL溶液またはCre
mophor（登録商標）RH40溶液）などのアルキレンオキシ
修飾脂肪酸エステル、

【００３７】サッカリド脂肪酸エステル（すなわち、単
糖（例えば、リボース、リブロース、アラビノース、キ
シロース、リキソースおよびキシルロースなどのペント
ース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マン
ノースおよびソルボースなどのヘキソース、ならびにト
リオース、テトロース、ヘプトースおよびオクトース）
または二糖（例えば、スクロース、マルトース、ラクト
ースおよびトレハロース）またはオリゴ糖またはこれら
の混合物とC₄〜C₂₂脂肪酸（例えば、カプリル酸、カプ
リン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸およ
びステアリン酸などの飽和脂肪酸、ならびにパルミトレ
イン酸、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸およびリ
ノレン酸などの不飽和脂肪酸）との縮合生成物）、また
はステロイドエステル）；2個〜30個の炭素原子を有す
るアルキルエーテル、アリールエーテルまたは環状エー
テル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノ
エチルエーテル）；グリコフロール（テトラヒドロフル
フリルアルコールポリエチレングリコールエーテル）；
3個〜30個の炭素原子を有するケトン（例えば、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）；
4個〜30個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素または環
状脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素（例えば、ベン
ゼン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジオキソラン
類、ヘキサン、n-デカン、n-ドデカン、n-ヘキサン、ス
ルホラン、テトラメチレンスルホン、テトラメチレンス
ルホキシド、トルエン、ジメチルスルホキシド（DMS
O）、またはテトラメチレンスルホキシド）；

【００３８】鉱物起源、植物起源、動物起源または合成
起源のオイル（例えば、鉱油、例えば脂肪族炭化水素ま
たはワックス型炭化水素、芳香族炭化水素、脂肪族系お
よび芳香族系の混合炭化水素、および精製パラフィン
油、植物油（亜麻仁油、きり油、紅花油、ダイズ油、ひ
まし油、綿実油、ラッカセイ油、ナタネ油、ココナッツ
油、パーム油、オリーブ油、コーン油、トウモロコシ胚
芽油、ゴマ油、杏仁油およびピーナツ油など）およびグ
リセリド（モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグ
リセリドなど）、動物油（魚油、海産油、マッコウ鯨
油、タラ肝油、ハリバ油、スクアレン油、スクアラン油
およびサメ肝油）、オレイック（oleic）油、およびポ
リオキシエチル化ひまし油）；1個〜30個の炭素原子お
よび必要に応じて1個以上のハロゲン置換基を有するハ
ロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリール；塩化メチ
レン；モノエタノールアミン；石油ベンジン；トロラミ
ン；ω-3多不飽和脂肪酸（例えば、α-リノレン酸、エ
イコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸またはドコサ
ヘキサエン酸）；12-ヒドロキシステアリン酸およびポ
リエチレングリコールのポリグリコールエステル（BASF
社（Ludwigshafen、ドイツ）から得られるSolutol（登
録商標）HS-15）；ポリオキシエチレングリセロール；
ラウリン酸ナトリウム；オレイン酸ナトリウム；または
ソルビタンモノオレアート。

【００３９】本発明において使用される他の薬学的に受
容可能な溶媒は当業者にはよく知られており、The Chem
otherapy Source Book（Williams＆Wilkens Publishin
g）、The Handbook of Pharmaceutical Excipients（Am
erican Pharmaceutical Association（Washington, D.
C.）およびThe Pharmaceutical Society of Great Brit
ain（London、英国）、1968年）、Modern Pharnmceutic
s（G. Banker他編、第3版）（Maecel Dekker, Inc.、Ne
w York、New York、1995年）、The Pharmacological Ba
sis of Therapeutics（Goodman＆Gilman、McGraw Hill
Publishing）、Pharmaceutical Dosage Forms（H. Lieb
erman他編）（Maecel Dekker, Inc.、NewYork、New Yor
k、1980年）、Remington's Pharmaceutical Sciences
（A. Gennaro編、第19版）（Mack Publishing、Easto
n、PA、1995年）、The United StatesPharmacopeia 2
4、The National Formulary 19（National Publishin
g、Philadelphia、PA、2000年）、A.J. Spiegel他、Use
of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products、JO
URNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES、第52巻、第10号、
917頁〜927頁（1963）において明らかにされている。

【００４０】好適な溶媒には、抗腫瘍化合物を安定化さ
せることが知られている溶媒が含まれ、トリグリセリド
が多いオイル（例えば、紅花油、ダイズ油またはそれら
の混合物）、およびアルキレンオキシ修飾脂肪酸エステ
ル（ポリオキシル40水素化ひまし油およびポリオキシエ
チル化ひまし油（例えば、Cremophor（登録商標）EL溶
液またはCremophor（登録商標）RH40溶液）など）など
が含まれる。市販のトリグリセリドには、Intralipid
（登録商標）乳化ダイズ油（Kabi-Pharmacia Inc.、Sto
ckholm、スェーデン）、Nutralipid（登録商標）エマル
ション（McGaw、Irvine、California）、Liposyn（登録
商標）II 20％エマルション（1mlの溶液あたり、100mg
の紅花油、100mgのダイズ油、12mgの卵ホスファチドお
よび25mgのグリセリンを含有する20％の脂肪エマルショ
ン溶液；Abbott Laboratories、Chicago、Illinois）、
Liposyn（登録商標）III 2％エマルション（1mlの溶液
あたり、100mgの紅花油、100mgのダイズ油、12mgの卵ホ
スファチドおよび25mgのグリセリンを含有する2％の脂
肪エマルション溶液；Abbott Laboratories、Chicago、
Illinois）、ドコサヘキサエノイル基を総脂肪酸含有量
に基づいて25重量％〜100重量％のレベルで含有する天
然または合成のグリセロール誘導体（Dhasco（登録商
標）（Martek Biosciences Corp.（Columbia、MD）から
得られる）、DHA Maguro（登録商標）（Daito Enterpri
ses（Los Angeles、CA）から得られる）、Soyacal（登
録商標）およびTravemulsion（登録商標）が含まれる。
エタノールは、抗腫瘍化合物を溶解して、溶液およびエ
マルションなどを作製する際に使用される好ましい溶媒
である。

【００４１】さらなる補助成分を、製薬業界でよく知ら
れている様々な目的で本発明の組成物に含ませることが
できる。このような成分の多くは、抗腫瘍化合物の投与
部位での保持を増強する性質、組成物の安定性を保護す
る性質、pHを制御する性質、抗腫瘍化合物の薬学的配合
物への加工を容易にする性質などをもたらす。好ましく
は、これらの成分はそれぞれが、個々に、組成物全体の
約15重量％未満で存在し、より好ましくは約5重量％未
満であり、最も好ましくは組成物全体の約0.5重量％未
満である。充填剤または希釈剤などのいくつかの成分
は、製剤分野ではよく知られているように組成物全体の
90重量％までを構成することができる。

【００４２】そのような添加剤には、タキサンの再沈殿
を防止するための凍結防止剤、表面活性剤、湿潤化剤ま
たは乳化剤（例えば、レシチン、ポリソルベート-80、T
ween（登録商標）80、プルロニック60、ポリオキシエチ
レンステアラート）、保存剤（例えば、p-ヒドロキシ安
息香酸エチル）、微生物防腐剤（例えば、ベンジルアル
コール、フェノール、m-クレゾール、クロロブタノー
ル、ソルビン酸、チメロサールおよびパラベン）、pH調
節剤または緩衝化剤（例えば、酸、塩基、酢酸ナトリウ
ム、ソルビタンモノステアラート）、浸透圧調節剤（例
えば、グリセリン）、増粘剤（例えば、モノステアリン
酸アルミニウム、ステアリン酸、セチルアルコール、ス
テアリルアルコール、グアーゴム、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、トリステアリン、セチ
ルワックスエステル、ポリエチレングリコール）、着色
剤、色素、流動補助剤、不揮発性シリコーン（例えば、
シクロメチコーン）、クレイ（例えば、ベントナイ
ト）、付着剤、増量剤、風味剤、甘味剤、吸着剤、充填
剤（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールま
たはソルビトールなどの糖、セルロースあるいはリン酸
カルシウム）、

【００４３】希釈剤（例えば、水、生理食塩水、電解質
溶液）、結合剤（例えば、トウモロコシデンプン、コム
ギデンプン、米デンプンまたはジャガイモデンプンなど
のデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、糖、ポリマー、アラビアゴム）、崩壊剤（例えば、
トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、
ジャガイモデンプンまたはカルボキシルメチルデンプン
などのデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、ア
ルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩、ク
ロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン）、
滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸または
ステアリン酸マグネシウムなどのその塩、あるいはポリ
エチレングリコール）、コーティング剤（例えば、アラ
ビアゴムを含む濃縮糖溶液、タルク、ポリビニルピロリ
ドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールまた
は二酸化チタン）、および酸化防止剤（例えば、メタ重
亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリ
ウム、デキストロース、フェノール類、およびチオフェ
ノール類）が含まれる。

【００４４】好ましい実施形態において、本発明の薬学
的組成物は、少なくとも1つの非水性の薬学的に受容可
能な溶媒と、エタノールにおける溶解性が少なくとも10
0mg/ml、200mg/ml、300mg/ml、400mg/ml、500mg/ml、60
0mg/ml、700mg/mlまたは800mg/mlである抗腫瘍化合物と
を含む。特定の理論にとらわれないが、抗腫瘍化合物の
エタノール溶解性はその効力に直接関連し得ると考えら
れる。抗腫瘍化合物はまた、溶液から結晶化させること
ができる。すなわち、化合物1393などの結晶性の抗腫瘍
化合物は、溶液を得るために溶媒に溶解され、その後、
何らかの非晶質の抗腫瘍化合物を形成させることなく、
溶媒を蒸発させたときに再結晶化させることができる。
抗腫瘍化合物が、実施例に示されるプロトコルに従って
測定されたときに、パクリタキセルの値の少なくとも1/
4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9または1/10であるID50値
（すなわち、コロニー形成の50％阻害を生じさせる薬物
濃度）を有することもまた好ましい。

【００４５】これらの経路による投薬形態物の投与は、
例えば、患者の生理学的状態、投与目的が治療的または
予防的であるかどうか、および医師に知られ、そして医
師によって評価される他の要因に依存して連続的または
間断的であり得る。

【００４６】本発明の薬学的組成物を投与するための投
薬量および方法は、ガン処置当業者によって容易に決定
され得る。抗腫瘍化合物の投薬量は、被投与体の年齢、
性別、健康状態および体重、併用される処置の種類（併
用される場合）、処置頻度、ならびに所望する効果の性
質に依存していることが理解される。どのような投与様
式の場合でも、送達される抗腫瘍化合物の実際の量、そ
して本明細書中に記載される好都合な効果を達成するた
めに必要な投薬スケジュールは、部分的には、抗腫瘍化
合物の生物利用性、処置される障害、所望の治療用量、
および当業者に明かな他の要因のような要因にも依存し
ている。動物（特にヒト）に投与される用量は、本発明
の範囲において、妥当な期間にわたって動物において所
望する治療的応答が達成されるのに十分でなければなら
ない。好ましくは、抗腫瘍化合物の効果的な量は、経口
的または別の経路で投与されたとしても、そのような経
路で投与されたときに所望する治療的応答を生じさせる
任意の量である。

【００４７】好ましくは、経口投与される組成物は、1
つまたはそれ以上の経口調製物における単回用量物が、
1m²の患者体表面積あたり少なくとも20mgの抗腫瘍化合
物を、あるいは1m²の患者体表面積あたり少なくとも50m
g、100mg、150mg、200mg、300mg、400mgまたは500mgの
抗腫瘍化合物を含有するような方法で調製される。この
場合、ヒトの平均体表面積は1.8m²である。好ましく
は、経口投与される組成物の単回用量物は、1m²の患者
体表面積あたり約20mg〜約600mgの抗腫瘍化合物を含有
し、より好ましくは約25mg/m²〜約400mg/m²、さらによ
り好ましくは約40mg/m²〜約300mg/m²、そしてさらによ
り好ましくは約50mg/m²〜約200mg/m²の抗腫瘍化合物を
含有する。好ましくは、非経口投与される組成物は、単
回用量物が、1m ²の患者体表面積あたり少なくとも20mg
の抗腫瘍化合物を、あるいは1m²の患者体表面積あたり
少なくとも40mg、50mg、100mg、150mg、200mg、300mg、
400mgまたは500mgの抗腫瘍化合物を含有するような方法
で調製される。好ましくは、1つまたはそれ以上の非経
口調製物における単回用量物は、1m²の患者体表面積あ
たり約20mg〜約500mgの抗腫瘍化合物を含有し、より好
ましくは約40mg/m²〜約400mg/m²、さらにより好ましく
は約60mg/m²〜約350mg/m²の抗腫瘍化合物を含有する。
しかし、投薬量は、所望する治療効果を達成するために
必要に応じて調節され得る投薬スケジュールに依存して
変化し得る。本明細書中に提供される効果的な用量の範
囲は、本発明を限定するものではなく、好ましい用量範
囲を表していることに留意しなければならない。最も好
ましい投薬量は、個々の対象者に対して調節され、そし
て過度な実験を行うことなく当業者によって理解および
決定される。

【００４８】液体の薬学的組成物における抗腫瘍化合物
の濃度は、好ましくは1mlの組成物あたり約0.01mg〜約1
0mgの間であり、より好ましくは約0.1mg/ml〜約7mg/ml
の間であり、さらにより好ましくは約0.5mg/ml〜約5mg/
mlの間であり、最も好ましくは約1.5mg/ml〜約4mg/mlの
間である。抗腫瘍化合物は低い濃度で溶液に最も溶解し
得るために、比較的低い濃度が一般には好ましい。経口
投与される固体の薬学的組成物における抗腫瘍化合物の
濃度は、組成物の総重量に基づいて、好ましくは約5重
量％〜約50重量％の間であり、より好ましくは約8重量
％〜約40重量％の間であり、最も好ましくは約10重量％
〜約30重量％の間である。

【００４９】1つの実施形態において、経口投与される
溶液剤が、抗腫瘍化合物を溶解し得る任意の薬学的に受
容可能な溶媒（例えば、エタノールまたは塩化メチレ
ン）に抗腫瘍化合物を溶解して、溶液を作製することに
よって調製される。Cremophor（登録商標）EL溶液など
の溶液であるキャリアの適量が攪拌下で溶液に加えら
れ、患者に経口投与される薬学的に受容可能な溶液が作
製される。所望する場合、経口用配合物においてある濃
度で投与されたときに有害な生理学的作用を生じさせる
ことが知られているエタノールを最少量で含むように、
あるいはそのようなエタノールを含まないように、その
ような溶液は調製され得る。

【００５０】別の実施形態において、経口投与される粉
末剤または錠剤が、抗腫瘍化合物を溶解し得る任意の薬
学的に受容可能な溶媒（例えば、エタノールまたは塩化
メチレン）に抗腫瘍化合物を溶解して、溶液を作製する
ことによって調製される。この溶媒は、溶液が真空下で
乾燥される場合には必要に応じて蒸発させることができ
る。Cremophor（登録商標）EL溶液などのさらなるキャ
リアを乾燥前の溶液に加えることができる。得られた溶
液は真空下で乾燥され、ガラス物にされる。その後、ガ
ラス物は結合剤と混合され、粉末剤にされる。粉末剤
は、患者に経口投与される錠剤を作製するために、充填
剤または他の従来の錠剤化剤と混合され、加工され得
る。粉末剤に上記のような任意の液体キャリアを加え
て、経口投与される溶液、エマルジョン、懸濁剤などを
作製してもよい。

【００５１】非経口投与されるエマルション剤は、抗腫
瘍化合物を溶解し得る任意の薬学的に受容可能な溶媒
（例えば、エタノールまたは塩化メチレン）に抗腫瘍化
合物を溶解して、溶液を作製することによって調製する
ことができる。Liposyn（登録商標）IIエマルションま
たはLiposyn（登録商標）IIIエマルションなどのエマル
ションであるキャリアの適量が攪拌下で溶液に加えら
れ、患者に非経口投与される薬学的に受容可能なエマル
ションが作製される。所望する場合、非経口用配合物に
おいてある濃度で投与されたときに有害な生理学的作用
を生じさせることが知られているエタノールまたはCerm
ophor（登録商標）溶液を最少量で含むように、あるい
はそれを含まないように、そのようなエマルションは調
製され得る。

【００５２】非経口投与される溶液剤は、抗腫瘍化合物
を溶解し得る任意の薬学的に受容可能な溶媒（例えば、
エタノールまたは塩化メチレン）に抗腫瘍化合物を溶解
して、溶液を作製することによって調製することができ
る。Cremophor（登録商標）溶液などの溶液であるキャ
リアの適量が攪拌下で溶液に加えられ、患者に非経口投
与される薬学的に受容可能な溶液が作製される。所望す
る場合、非経口用配合物においてある濃度で投与された
ときに有害な生理学的作用を生じさせることが知られて
いるエタノールまたはCremophor（登録商標）溶液を最
少量で含むように、あるいはそのようなエタノールまた
はCremophor（登録商標）溶液を含まないように、その
ような溶液は調製され得る。

【００５３】所望する場合、経口投与または非経口投与
される上記に記載されたエマルション剤または溶液剤
は、この分野で知られているように、濃縮された形態
で、IVバッグ、バイアルまたは他の従来の溶液に入れる
ことができ、そして使用前に受容可能なタキサン濃度が
得られるように、生理食塩水などの任意の薬学的に受容
可能な液体で希釈することができる。

【００５４】定義本明細書中で使用されている用語「炭化水素」または用
語「ヒドロカルビル」は、炭素および水素の元素のみか
らなる有機化合物または有機基を表す。このような基に
は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびア
リール基が含まれる。これらの基にはまた、アルカリー
ル、アルケンアリールおよびアルキンアリールなどの、
他の脂肪族炭化水素基または環状炭化水素基で置換され
たアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびアリ
ール基が含まれる。別途に示されていない限り、これら
の基は、好ましくは1個〜20個の炭素原子を含む。

【００５５】本明細書中に記載されている「置換ヒドロ
カルビル」基は、炭素以外の少なくとも1つの原子で置
換されているヒドロカルビル基であり、炭素鎖の原子
が、窒素原子、酸素原子、ケイ素原子、リン原子、ホウ
素原子、イオウ原子またはハロゲン原子などのヘテロ原
子で置換されている基を含む。これらの置換基には、ハ
ロゲン、複素環、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキ
ンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキ
シ、ケト、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、ア
ミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセター
ル、エステルおよびエーテルが含まれる。

【００５６】用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素で
ない原子を意味するものとする。本明細書中に記載され
ている「ヘテロ置換メチル」基は、炭素原子が少なくと
も1つのヘテロ原子に共有結合し、そして必要に応じて
水素と共有結合しているメチル基である。この場合、ヘ
テロ原子は、例えば、窒素原子、酸素原子、ケイ素原
子、リン原子、ホウ素原子、イオウ原子またはハロゲン
原子である。ヘテロ原子はさらに他の原子で置換され、
複素環基、アルコキシ基、アルケンオキシ基、アルキン
オキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシ基、保護ヒド
ロキシ基、オキシ基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミ
ノ基、アミド基、チオール基、ケタール基、アセタール
基、エステル基およびエーテル基を形成することができ
る。

【００５７】本明細書中に記載されている「ヘテロ置換
アセタート」基は、メチル基の炭素が少なくとも1つの
ヘテロ原子に共有結合し、そして必要に応じて水素と共
有結合しているアセタート基である。この場合、ヘテロ
原子は、例えば、窒素原子、酸素原子、ケイ素原子、リ
ン原子、ホウ素原子、イオウ原子またはハロゲン原子で
ある。ヘテロ原子はさらに他の原子で置換され、複素環
基、アルコキシ基、アルケンオキシ基、アルキンオキシ
基、アリールオキシ基、ヒドロキシ基、保護ヒドロキシ
基、オキシ基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、
アミド基、チオール基、ケタール基、アセタール基、エ
ステル基およびエーテル基を形成することができる。

【００５８】別途示されていない限り、本明細書中に記
載されているアルキル基は、好ましくは、1個〜8個の炭
素原子を主鎖に含み、そして20個までの炭素原子を含有
する低級アルキルである。そのようなアルキル基は、直
鎖または分枝鎖または環状であってもよく、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなど
を含む。

【００５９】別途示されていない限り、本明細書中に記
載されているアルケニル基は、好ましくは、2個〜8個の
炭素原子を主鎖に含み、そして20個までの炭素原子を含
有する低級アルケニルである。そのようなアルケニル基
は、直鎖または分枝鎖または環状であってもよく、エテ
ニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブ
テニル、ヘキセニルなどを含む。

【００６０】別途示されていない限り、本明細書中に記
載されているアルキニル基は、好ましくは、2個〜8個の
炭素原子を主鎖に含み、そして20個までの炭素原子を含
有する低級アルキニルである。そのようなアルキニル基
は、直鎖または分枝鎖であってもよく、エチニル、プロ
ピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを含
む。

【００６１】本明細書中で使用されている用語「アリー
ル」または用語「アラ（ar）」は、単独または別の基の
一部として、必要に応じて置換された同素環状芳香族基
を表し、好ましくは、6個〜12個の炭素を環部分に含有
する単環基または二環基であり、例えば、フェニル、ビ
フェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルま
たは置換ナフチルである。フェニルおよび置換フェニル
がより好ましいアリールである。本明細書中で使用され
ている用語「ハロゲン」または用語「ハロ」は、単独ま
たは別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨ
ウ素をいう。

【００６２】本明細書中で使用されている用語「複素
環」または用語「複素環状」は、単独または別の基の一
部として、少なくとも1個のヘテロ原子を少なくとも1つ
の環に有し、好ましくは各環において5個または6個の原
子を有する必要に応じて置換された完全飽和または不飽
和の単環または二環の芳香族基または非芳香族基を表
す。複素環基は、好ましくは、1個もしくは2個の酸素原
子、1個もしくは2個のイオウ原子、および／または1個
から4個の窒素原子を環に有し、炭素またはヘテロ原子
を介して分子の残部に結合し得る。例示的な複素環に
は、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロ
リル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルな
どの複素芳香族が含まれる。例示的な置換基には、下記
の基の1つまたはそれ以上が含まれる：ヒドロカルビ
ル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護ヒド
ロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケン
オキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、
アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケター
ル、アセタール、エステルおよびエーテル。

【００６３】本明細書中で使用されている用語「複素芳
香族」は、単独または別の基の一部として、少なくとも
1個のヘテロ原子を少なくとも1つの環に有し、好ましく
は各環において5個または6個の原子を有する必要に応じ
て置換された芳香族基を表す。複素芳香族基は、好まし
くは、1個もしくは2個の酸素原子、1個もしくは2個のイ
オウ原子、および／または1個から4個の窒素原子を環に
有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残部に結合
し得る。例示的なヘテロ芳香族には、フリル、チエニ
ル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、
キノリニルおよびイソキノリニルなどが含まれる。例示
的な置換基には、下記の基の1つまたは2つ以上が含まれ
る：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒド
ロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アル
コキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオ
キシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チ
オール、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテ
ル。

【００６４】本明細書中で使用されている用語「アシ
ル」は、単独または別の基の一部として、有機カルボン
酸の-COOH基からヒドロキシル基を除くことによって生
じる基、例えば、RC(O)-を表す。この場合、Rは、R¹、R
¹O-、R¹R²N-またはR¹S-であり、R¹は、ヒドロカルビ
ル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたは複素環であり、R²
は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルで
ある。本明細書中で使用されている用語「アシルオキ
シ」は、単独または別の基の一部として、酸素結合（-O
-）を介して結合した上記に記載されるアシル基、例え
ば、RC(O)O-を表す。この場合、Rは、用語「アシル」に
関連して定義された通りである。

【００６５】別途示されていない限り、本明細書中に記
載されているアルコキシカルボニルオキシ基は低級炭化
水素基または置換炭化水素基または置換炭化水素基を含
む。別途示されていない限り、本明細書中に記載されて
いるカルバモイルオキシ基は、アミン水素の1つまたは2
つが必要に応じてヒドロカルビル基、置換ヒドロカルビ
ル基または複素環基で置換されたカルバミン酸の誘導体
である。

【００６６】本明細書中で使用されている用語「ヒドロ
キシル保護基」および用語「ヒドロキシ保護基」は、保
護が用いられる反応に続いて、分子の残部を乱すことな
く除くことができる、遊離ヒドロキシル基（「保護ヒド
ロキシル」）を保護し得る基を表す。ヒドロキシル基の
様々な保護基およびその合成が「Protective Groupsin
Organic Synthesis」（T.W. Greene、John Wiley and S
ons、1981年）またはFieser＆Fieserに見出され得る。
例示的なヒドロキシル保護基には、メトキシメチル、1-
エトキシエチル、ベンジルオキシメチル、(β-トリメチ
ルシリルエトキシ)メチル、テトラヒドロピラニル、2,
2,2-トリクロロエトキシカルボニル、t-ブチル(ジフェ
ニル)シリル、トリアルキルシリル、トリクロロメトキ
シカルボニルおよび2,2,2-トリクロロエトキシルメチル
が含まれる。

【００６７】本明細書中で使用される場合、「Ac」はア
セチルを意味する；「Bz」はベンゾイルを意味する；
「Et」はエチルを意味する；「Me」はメチルを意味す
る；「Ph」はフェニルを意味する；「iPr」はイソプロ
ピルを意味する；「tBu」および「t-Bu」はtert-ブチル
を意味する；「R」は、別途定義されない場合には低級
アルキルを意味する；「py」はピリジンまたはピリジル
を意味する；「TES」はトリエチルシリルを意味する；
「TMS」はトリメチルシリルを意味する；「LAH」は水素
化アルミニウムリチウムを意味する；「10-DAB」は10-
デスアセチルバカチンIIIを意味する；「アミン保護
基」は、カルバマート、例えば、2,2,2-トリクロロエチ
ルカルバマートまたはtertブチルカルバマート（これら
に限定されない）を含む；「保護ヒドロキシ」は、Pが
ヒドロキシル保護基である-OPを意味する；「tBuOCO」
および「BOC」はtert-ブトキシカルボニルを意味する；
「tAmOCO」はtert-アミルオキシカルボニルを意味す
る；「PhCO」はフェニルカルボニルを意味する；「2-Fu
CO」は2-フリルカルボニルを意味する；「2-ThCO」は2-
チエニルカルボニルを意味する；「2-PyCO」は2-ピリジ
ルカルボニルを意味する；「3-PyCO」は3-ピリジルカル
ボニルを意味する；「4-PyCO」は4-ピリジルカルボニル
を意味する；「C₄H₇CO」はブテニルカルボニルを意味す
る；「EtOCO」はエトキシカルボニルを意味する；「ibu
eCO」はイソブテニルカルボニルを意味する；「iBuCO」
はイソブチルカルボニルを意味する；「iBuOCO」はイソ
ブトキシカルボニルを意味する；「iPrOCO」はイソプロ
ピルオキシカルボニルを意味する；「nPrOCO」はn-プロ
ピルオキシカルボニルを意味する；「nPrCO」はn-プロ
ピルカルボニルを意味する；「tC₃H₅CO」はtrans-プロ
ペニルカルボニルを意味する；「ibue」はイソブテニル
を意味する；「THF」はテトラヒドロフランを意味す
る；「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジンを意味する；
「LHMDS」はリチウムヘキサメチルジシラザニドを意味
する。

【００６８】

【実施例】下記の実施例は本発明を例示する。実施例１

【化１０】 10-プロピオニル-10-デアセチルバカチンIII。0.2g（0.
367mmol）の10-デアセチルバカチンIIIおよび0.272g
（1.10mmol）のCeCl₃を10mLのTHFに含む25℃の混合物
に、2.35mL（18.36mmol）の無水プロピオン酸を加え
た。30分後、この反応混合物を200mLのEtOAcで希釈し、
次いで50mLの飽和NaHCO₃水溶液およびブラインで3回洗
浄した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥し、真空下で濃縮し
た。粗固体を、溶出液として70％EtOAc／ヘキサンを使
用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、0.199g（90％）の10-プロピオニ
ル-10-デアセチルバカチンIIIを固体として得た。

【００６９】

【化１１】 7-ジメチルフェニルシリル-10-プロピオニル-10-デアセ
チルバカチンIII。0.200g（0.333mmol）の10-プロピオ
ニル-10-デアセチルバカチンIIIを12mLのTHFに含む-10
℃の溶液に、窒素雰囲気下、0.668mL（4.00mmol）のク
ロロジメチルフェニルシランおよび2.48mL（30.64mmo
l）のピリジンを滴下して加えた。90分後、混合物を酢
酸エチルおよびヘキサンの1：1混合物の100mLで希釈し
た。この混合物を20mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルおよびヘ
キサンの1：1混合物の30mLで抽出し、有機抽出物を一緒
にして、ブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、真空下で
濃縮した。粗固体を、溶出液として50％EtOAc／ヘキサ
ンを使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製して、0.242g（99％）の7-ジメチ
ルフェニルシリル-10-プロピオニル-10-デアセチルバカ
チンIIIを固体として得た。

【００７０】

【化１２】 7-ジメチルフェニルシリル-2'-O-トリエチルシリル-3'-
デスフェニル-3'-(2-チエニル)-10-プロピオニル-10-デ
アセチルタキソール。0.400g（0.544mmol）の7-ジメチ
ルフェニルシリル-10-プロピオニル-10-デアセチルバカ
チンIIIを5.5mLのTHFに含む-45℃の溶液に、窒素雰囲気
下、THFにおけるLHMDSの1M溶液の0.681ml（0.681mmol）
を加えた。1時間後、0.317g（0.818mmol）のcis-N-ベン
ゾイル-3-トリエチルシリルオキシ-4-(2-チエニル)アゼ
チジン-2-オンを3mLのTHFに含む溶液をゆっくり加え
た。この混合物を0℃に加熱し、3時間後、10mlの飽和重
炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を50mLの酢酸エチ
ルで3回抽出した。有機抽出物を一緒にして、ブライン
で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成
物を、溶出液として40％EtOAc／ヘキサンを使用するシ
リカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、0.531g（87％）の7-ジメチルフェニルシリ
ル-2'-O-トリエチルシリル-3'-デスフェニル-3'-(2-チ
エニル)-10-プロピオニル-10-デアセチルタキソールを
固体として得た。

【００７１】

【化１３】 3'-デスフェニル-3'-(2-チエニル)-10-プロピオニル-10
-デアセチルタキソール。0.521g（0.464mmol）の7-ジメ
チルフェニルシリル-2'-O-トリエチルシリル-3'-デスフ
ェニル-3'-(2-チエニル)-10-プロピオニル-10-デアセチ
ルタキソールを含む2mlのCH₃CNと2mLのピリジンとの0℃
の溶液に、H₂Oにおける30％HF溶液の0.5mLを加えた。3
時間後、20mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混
合物を50mLの酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を
一緒にし、ブラインで洗浄し、Na ₂SO₄で乾燥し、真空下
で濃縮した。粗生成物を、溶出液として70％EtOAc／ヘ
キサンを使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、0.405g（100％）の3'-
デスフェニル-3'-(2-チエニル)-10-プロピオニル-10-デ
アセチルタキソールを固体として得た。融点：154〜155
℃；[α]_D ²⁵＝-45.0（c 1.0、CHCl₃中）；分析、計算値
（C₄₆H₅₁NO₁₄S）：C、63.22；H、5.88；実測値：C、62.
94；H、5.97。

【００７２】

【表１】

【００７３】実施例２実施例1に記載された手順を繰り返したが、他の適切に
保護されたβ-ラクタムを実施例1のβ-ラクタムの代わ
りに使用して、構造式(13)および下記の表に示される置
換基の組合せを有する一連の化合物を調製した。

【化１４】

【００７４】

【表２】

【００７５】

【表３】

【００７６】

【表４】

【００７７】

【表５】

【００７８】

【表６】

【００７９】

【表７】

【００８０】実施例３実施例1および本明細書中のどこかに記載されているプ
ロセスに従って、構造式(14)を有する下記の特定のタキ
サン類を調製することができる。この場合、R₁ ₀は前記
に定義されている通りであり、これには、R₁₀がR_10aCOO
-で、R_10aが、（i）置換または非置換のC₂〜C₈アルキ
ル、例えば、エチル、直鎖状または分枝状または環状の
プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルなど；（i
i）置換または非置換のC₂〜C₈アルケニル、例えば、エ
テニル、直鎖状または分枝状または環状のプロペニル、
ブテニル、ペンテニルまたはヘキセニルなど；（iii）
置換または非置換のC₂〜C₈アルキニル、例えば、エチニ
ル、直鎖状または分枝状のプロピニル、ブチニル、ペン
チニルまたはヘキシニルなど；（iv）置換または非置換
のフェニル；あるいは（v）置換または非置換の複素芳
香族、例えば、フリル、チエニルまたはピリジルなどで
ある場合が含まれる。置換基は、置換ヒドロカルビルに
ついて本明細書中のどこかに示されている置換基であり
得る。1つの実施形態において、R₁₀は、R_10aがエチル、
直鎖状または分枝状または環状のプロピル、直鎖状また
は分枝状のプロペニル、イソブテニル、フリルまたはチ
エニルであるR_10aCOO-であり得る。

【化１５】

【００８１】

【表８】

【００８２】

【表９】

【００８３】

【表１０】

【００８４】

【表１１】

【００８５】

【表１２】

【００８６】

【表１３】

【００８７】

【表１４】

【００８８】

【表１５】

【００８９】

【表１６】

【００９０】

【表１７】

【００９１】実施例４実施例1および本明細書中のどこかに記載されているプ
ロセスに従って、構造式(15)を有する下記の特定のタキ
サン類を調製することができる。この場合、R₇はヒドロ
キシであり、そしてそれぞれのシリーズ（すなわち、シ
リーズ「A」〜「K」のそれぞれ）におけるR₁₀は前記に
定義されている通りであり、これには、R₁₀がR_10aCOO-
で、R_10aが、（i）置換または非置換（好ましくは、非
置換）のC₂〜C₈アルキル（直鎖状、分枝状または環
状）、例えば、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルま
たはヘキシルなど；（ii）置換または非置換（好ましく
は、非置換）のC₂〜C₈アルケニル（直鎖状、分枝状また
は環状）、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、
ペンテニルまたはヘキセニルなど；（iii）置換または
非置換（好ましくは、非置換）のC₂〜C₈アルキニル（直
鎖状または分枝状）、例えば、エチニル、プロピニル、
ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルなど；（iv）置
換または非置換（好ましくは、非置換）のフェニル；あ
るいは（v）置換または非置換（好ましくは、非置換）
の複素芳香族、例えば、フリル、チエニルまたはピリジ
ルなどである場合が含まれる。

【００９２】「A」シリーズの化合物において、X₁₀は、
本明細書中に別途定義されている通りである。好ましく
は、複素環は、置換または非置換のフリル、チエニルま
たはピリジルであり、X₁₀は、置換または非置換のフリ
ル、チエニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキル
（例えば、tert-ブチル）であり、R₇およびR₁₀はそれぞ
れβの立体化学的配置を有する。「B」シリーズの化合物において、X₁₀およびR_2aは、本
明細書中に別途定義されている通りである。好ましく
は、複素環は、好ましくは置換または非置換のフリル、
チエニルまたはピリジルであり、X₁₀は、好ましくは置
換または非置換のフリル、チエニル、ピリジル、フェニ
ルまたは低級アルキル（例えば、tert-ブチル）であ
り、R_2aは、好ましくは置換または非置換のフリル、チ
エニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキルであ
り、R₇およびR₁₀はそれぞれβの立体化学的配置を有す
る。「C」シリーズの化合物において、X₁₀およびR_9aは、本
明細書中に別途定義されている通りである。好ましく
は、複素環は、好ましくは置換または非置換のフリル、
チエニルまたはピリジルであり、X₁₀は、好ましくは置
換または非置換のフリル、チエニル、ピリジル、フェニ
ルまたは低級アルキル（例えば、tert-ブチル）であ
り、R_9aは、好ましくは置換または非置換のフリル、チ
エニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキルであ
り、R₇、R₉およびR₁₀はそれぞれβの立体化学的配置を
有する。

【００９３】「D」シリーズおよび「E」シリーズの化合
物において、X₁₀は、本明細書中に別途定義されている
通りである。好ましくは、複素環は、好ましくは置換ま
たは非置換のフリル、チエニルまたはピリジルであり、
X₁₀は、好ましくは置換または非置換のフリル、チエニ
ル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキル（例えば、
tert-ブチル）であり、R₇、R₉（シリーズDのみ）および
R₁₀はそれぞれβの立体化学的配置を有する。「F」シリーズの化合物において、X₁₀、R_2aおよびR
_9aは、本明細書中に別途定義されている通りである。好
ましくは、複素環は、好ましくは置換または非置換のフ
リル、チエニルまたはピリジルであり、X₁₀は、好まし
くは置換または非置換のフリル、チエニル、ピリジル、
フェニルまたは低級アルキル（例えば、tert-ブチル）
であり、R_2aは、好ましくは置換または非置換のフリ
ル、チエニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキル
であり、R₇、R₉およびR₁₀はそれぞれβの立体化学的配
置を有する。「G」シリーズの化合物において、X₁₀およびR_2aは、本
明細書中に別途定義されている通りである。好ましく
は、複素環は、好ましくは置換または非置換のフリル、
チエニルまたはピリジルであり、X₁₀は、好ましくは置
換または非置換のフリル、チエニル、ピリジル、フェニ
ルまたは低級アルキル（例えば、tert-ブチル）であ
り、R_2aは、好ましくは置換または非置換のフリル、チ
エニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキルであ
り、R₇、R₉およびR₁₀はそれぞれβの立体化学的配置を
有する。

【００９４】「H」シリーズの化合物において、X₁₀は、
本明細書中に別途定義されている通りである。好ましく
は、複素環は、好ましくは置換または非置換のフリル、
チエニルまたはピリジルであり、X₁₀は、好ましくは置
換または非置換のフリル、チエニル、ピリジル、フェニ
ルまたは低級アルキル（例えば、tert-ブチル）であ
り、R_2aは、好ましくは置換または非置換のフリル、チ
エニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキルであ
り、R₇およびR₁₀はそれぞれβの立体化学的配置を有す
る。「I」シリーズの化合物において、X₁₀およびR_2aは、本
明細書中に別途定義されている通りである。好ましく
は、複素環は、好ましくは置換または非置換のフリル、
チエニルまたはピリジルであり、X₁₀は、好ましくは置
換または非置換のフリル、チエニル、ピリジル、フェニ
ルまたは低級アルキル（例えば、tert-ブチル）であ
り、R_2aは、好ましくは置換または非置換のフリル、チ
エニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキルであ
り、R₇およびR₁₀はそれぞれβの立体化学的配置を有す
る。

【００９５】「J」シリーズの化合物において、X₁₀およ
びR_2aは、本明細書中に別途定義されている通りであ
る。好ましくは、複素環は、好ましくは置換または非置
換のフリル、チエニルまたはピリジルであり、X₁₀は、
好ましくは置換または非置換のフリル、チエニル、ピリ
ジル、フェニルまたは低級アルキル（例えば、tert-ブ
チル）であり、R_2aは、好ましくは置換または非置換の
フリル、チエニル、ピリジル、フェニルまたは低級アル
キルであり、R₇、R₉およびR₁₀はそれぞれβの立体化学
的配置を有する。「K」シリーズの化合物において、X₁₀、R_2aおよびR
_9aは、本明細書中に別途定義されている通りである。好
ましくは、複素環は、好ましくは置換または非置換のフ
リル、チエニルまたはピリジルであり、X₁₀は、好まし
くは置換または非置換のフリル、チエニル、ピリジル、
フェニルまたは低級アルキル（例えば、tert-ブチル）
であり、R_2aは、好ましくは置換または非置換のフリ
ル、チエニル、ピリジル、フェニルまたは低級アルキル
であり、R₇、R₉およびR₁₀はそれぞれβの立体化学的配
置を有する。

【００９６】X₃、X₅、R₂、R₉およびR₁₀のそれぞれの置
換基はいずれも、ヒドロカルビルであり得るか、あるい
は複素環基、アルコキシ基、アルケンオキシ基、アルキ
ンオキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシ基、保護ヒ
ドロキシ基、ケト基、アシルオキシ基、ニトロ基、アミ
ノ基、アミド基、チオール基、ケタール基、アセタール
基、エステル基およびエーテル基からなる群から選択さ
れる任意のヘテロ原子含有置換基であり得るが、リン含
有基ではない。

【化１６】

【００９７】

【表１８】

【００９８】

【表１９】

【００９９】

【表２０】

【０１００】

【表２１】

【０１０１】

【表２２】

【０１０２】

【表２３】

【０１０３】

【表２４】

【０１０４】

【表２５】

【０１０５】

【表２６】

【０１０６】

【表２７】

【０１０７】

【表２８】

【０１０８】実施例５細胞コロニー形成アッセイによって測定されるインビト
ロ細胞傷害性 400個の細胞（HCT116）を、2.7mLの培地（10％のウシ胎
児血清および100ユニット/mLのペニシリンおよび100mg/
mLのストレプトマイシンを含有する改変マッコイ5a培
地）を含有する60mmペトリ皿に置床した。細胞を、ペト
リ皿の底に接着させるためにCO₂インキュベーターにお
いて37℃で5時間インキュベーションした。実施例2に示
される化合物を、最終濃度の10倍で、培地で新しく作製
した。その後、この保存溶液の0.3mLをペトリ皿内の2.7
mLの培地に加えた。その後、細胞を薬物とともに37℃で
72時間インキュベーションした。インキュベーションが
終了したとき、薬物含有培地をデカントし、ペトリ皿を
4mLのハンクス平衡塩溶液（HBSS）で洗浄し、5mLの新し
い培地を加え、ペトリ皿をコロニー形成のためにインキ
ュベーターに戻した。細胞コロニーを、7日間のインキ
ュベーションを行った後、コロニーカウンターを使用し
て計数した。細胞生存率を計算し、ID50の値（コロニー
形成の50％阻害をもたらす薬物濃度）を試験した化合物
のそれぞれについて求めた。

【０１０９】

【表２９】

【０１１０】

【表３０】

【０１１１】

【表３１】

【０１１２】

【表３２】

【０１１３】

【表３３】

【０１１４】実施例６経口投与用溶液剤の調製溶液1：抗腫瘍化合物0499をエタノールに溶解して、1mL
の溶液あたり106mgの化合物を含有する溶液を作製し
た。等量のCremophor（登録商標）EL溶液を、攪拌しな
がらこの溶液に加え、53mg/mLの化合物0499を含有する
溶液を作製した。9重量部の生理食塩水を使用して、こ
の溶液を希釈し、患者に投与される薬学的に受容可能な
溶液を作製した。溶液2：抗腫瘍化合物0550をエタノールに溶解して、1mL
の溶液あたり140mgの化合物を含有する溶液を作製し
た。等量のCremophor（登録商標）EL溶液を、攪拌しな
がらこの溶液に加え、70mg/mLの化合物0550を含有する
溶液を作製した。9重量部の生理食塩水を使用して、こ
の溶液を希釈し、患者に投与される薬学的に受容可能な
溶液を作製した。

【０１１５】溶液3：抗腫瘍化合物0611をエタノールに
溶解して、1mLの溶液あたり150mgの化合物を含有する溶
液を作製した。等量のCremophor（登録商標）EL溶液
を、攪拌しながらこの溶液に加え、75mg/mLの化合物061
1を含有する溶液を作製した。9重量部の生理食塩水を使
用して、この溶液を希釈し、患者に投与される薬学的に
受容可能な溶液を作製した。溶液4：抗腫瘍化合物0748をエタノールに溶解して、1mL
の溶液あたり266mgの化合物を含有する溶液を作製し
た。等量のCremophor（登録商標）EL溶液を、攪拌しな
がらこの溶液に加え、133mg/mLの化合物0748を含有する
溶液を作製した。9重量部の生理食塩水を使用して、こ
の溶液を希釈し、患者に投与される薬学的に受容可能な
溶液を作製した。

【０１１６】実施例７経口投与用懸濁剤の調製本発明の抗腫瘍化合物の経口組成物を、1％カルボキシ
メチルセルロース（CMC）を脱イオン水に含有する1mlの
キャリアに25mgの化合物を微粉末として懸濁させること
によって調製することができる。

【０１１７】実施例８経口投与用錠剤の調製本発明の抗腫瘍化合物（100mg）を塩化メチレン（2ml）
に溶解し、Cremophor（登録商標）EL溶液（100mg）を加
えることができる。塩化メチレンを真空下で蒸発させ
て、ガラス状物を得ることができる。微結晶セルロース
（600mg）をこのガラス状物に加え、混合して、錠剤を
得るために加工され得る粉末を得ることができる。

【０１１８】実施例９非経口投与用エマルション剤の調製エマルション1：本発明の抗腫瘍化合物を100％エタノー
ルに溶解して、1mlの溶液あたり40mgの化合物を含有す
る溶液を作製することができる。この溶液を、攪拌しな
がら19重量部のLiposyn（登録商標）II（20％）で希釈
して、2mg/mlの化合物を含有する非経口投与用エマルシ
ョンを作製することができる。エマルション2：本発明の抗腫瘍化合物を100％エタノー
ルに溶解して、1mlの溶液あたり40mgの化合物を含有す
る溶液を作製することができる。この溶液を、攪拌しな
がら19重量部のLiposyn（登録商標）III（2％）で希釈
して、2mg/mlの化合物を含有する非経口投与用エマルシ
ョンを作製することができる。エマルション3：本発明の抗腫瘍化合物を100％エタノー
ルに溶解して、1mlの溶液あたり40mgの化合物を含有す
る溶液を作製することができるた。この溶液を、攪拌し
ながら9重量部のLiposyn（登録商標）III（2％）で希釈
して、4mg/mlの化合物を含有する非経口投与用エマルシ
ョンを作製することができる。

【０１１９】実施例１０本発明の化合物を含有する非経口投与用溶液剤の調製溶液1：本発明の抗腫瘍化合物を100％エタノールに溶解
して、140mg/mlの化合物を含有する溶液を作製すること
ができる。この溶液を、攪拌しながら等量のCremophor
（登録商標）EL溶液で希釈し、次いで9重量部の規定生
理食塩水で希釈して、1mlの溶液あたり7mgの化合物を含
有する非経口投与用溶液を作製することができる。溶液2：本発明の抗腫瘍化合物を100％エタノールに溶解
して、1mlの溶液あたり140mgの化合物を含有する溶液を
作製することができる。この溶液を、攪拌しながら等量
のCremophor（登録商標）EL溶液で希釈し、次いで4重量
部の規定生理食塩水で希釈して、1mlの溶液あたり11.7m
gの化合物を含有する非経口投与用溶液を作製すること
ができる。溶液3：本発明の抗腫瘍化合物を100％エタノールに溶解
して、1mlの溶液あたり140mgの化合物を含有する溶液を
作製することができる。この溶液を、攪拌しながら等量
のCremophor（登録商標）EL溶液で希釈し、次いで2.33
重量部の規定生理食塩水で希釈して、1mlの溶液あたり1
6.2mgの化合物を含有する非経口投与用溶液を作製する
ことができる。

【０１２０】実施例１１ヒト肺ガン異種移植片に対する抗腫瘍化合物のインビボ
評価抗腫瘍化合物を、下記ビヒクルにおいて調製されたi.v.
投薬法のために配合した：10％エタノール、10％Cremop
horおよび80％等張生理食塩水。化合物は、実施例10の
溶液2に記載されているように配合された。コントロー
ルとして使用されるタキソール（パクリタキセル（pacl
itaxel）、Bristol Meyers Squibb）を市販の製剤薬物
として得た。この研究で使用された2つの肺腫瘍異種移
植片は、タキソールに対して非常に感受性であるSK-MES
ガン、およびSK-MES腫瘍と比較してタキソールに対して
より耐性であるNCI-H1299（H1299）腫瘍であった。

【０１２１】SK-MES腫瘍またはH1299腫瘍のいずれかを
有する雌性NCrヌードマウス（1mm³のヒト肺ガン断片を
わき腹の皮下に移植）を、1日目に、それぞれが6匹のマ
ウスからなる対応した4グループに分けた。各グループ
の平均腫瘍サイズは241mg〜244mgの範囲であった。処置
群は、ビヒクルによる処置（グループ1）；タキソール
による処置（グループ2）；および抗腫瘍化合物0503に
よる処置（グループ3）からなった。タキソールおよび
抗腫瘍化合物0503は、それぞれの化合物について適切な
最大耐用量（MTD）で静脈内投与されたが、その用量の
半分がqdx1のスケジュールで1時間おいて投与された。
抗腫瘍化合物0503のMTDは、この化合物がi.v.投与され
たマウスの以前の単回用量データから計算された。タキ
ソール自体は、2回の18mg/kg用量が1時間離された36mg/
kgの分割i.v.用量として投与された。ビヒクルコントロ
ール動物には静脈内に2回投薬された（総容量の半分が1
時間隔てて投与された）。この研究は60日目に終了し
た。

【０１２２】結果を第1表にまとめる。結果には、平均
生存日数（MDS）、毒性死の数、生存体の数、完全応答
または部分応答の数、および安定疾患の数が含まれる。
平均生存日数は、腫瘍が1.5gのサイズに達し、動物を安
楽死させた日数である。完全応答は、腫瘍が研究の終了
時に触診できない場合に得られる。部分応答は、腫瘍が
研究の1日目のそのサイズよりも小さいサイズに収縮し
ている場合に得られる。「安定疾患」は、研究が終了す
るまでに1.5gのサイズに達していない小さいサイズに腫
瘍の成長が処置により制限されている場合に生じる。

【０１２３】腫瘍の評価システムは、異なるヒト固形腫
瘍異種移植片に対して評価される抗腫瘍化合物におい
て、効力（治療能）のより定量的な評価づけが得られる
ように設計された。研究におけるマウスはそれぞれ、研
究の終了時に1〜10のスコアが与えられた。スコアは下
記のようにまとめることができる：スコア説明＜1 重度の毒性 2〜3 腫瘍は限界サイズに達したが、著しい腫瘍増殖遅延が明かであった 4〜6 腫瘍増殖が著しく阻害された（安定疾患） 7〜9 部分的な腫瘍収縮（部分応答） 10 完全応答（満点のスコア）

【０１２４】各マウスの個々のスコアは、それぞれの処
置群について平均スコアに平均化された。この腫瘍評価
システムにより、処置結果（完全応答対部分応答）を定
量化することによって、異なる抗腫瘍化合物のより良好
な比較が得られた。

【表３４】

【０１２５】12.2日のMDS値が、ビヒクルで処置された
コントロールのグループ1について計算された。タキソ
ール（36mg/kg；グループ2）は、ビヒクルコントロール
と比較して、あまり大きくない30％の生存延長（16.6日
のMDS）をもたらしただけで、腫瘍の退行は認められな
かった。これに対して、抗腫瘍化合物0503は非常に有効
であった。化合物0503（72.1mg/kg；グループ3）は4匹
および3匹の完全応答をもたらし、残りの処置動物にお
いて、ビヒクルまたはタキソールコントロールのグルー
プと比較して明らかな生存延長が記録された。抗腫瘍化
合物0503は十分に許容された。

【０１２６】H1299の実験において、マウスを、1日目
に、それぞれが6匹の動物からなる対応したグループに
分けた。各グループの平均腫瘍サイズは229mg〜233mgの
範囲であった。H1299試験に関する処置プロトコルはSK-
MES試験プロトコルと同一であった。24.5日のMDS値が、
ビヒクルで処置されたコントロールのグループ1につい
て計算された。タキソール（36mg/kg；グループ2）はH1
299のモデルでは有効ではなく、ビヒクルで処置された
動物と比較して、5匹の動物において10％の生存延長（2
7.0日のMDS）をもたらしただけであった（これは統計学
的に有意ではない）。1匹の部分応答が、タキソールに
よる処置の後で認められた。

【０１２７】

【表３５】抗腫瘍化合物0503は、タキソール抵抗性のH1299腫瘍に
対する著しい効力が明らかにされた。化合物0503（72.1
mg/kg；グループ3）は、H1299試験において2匹の完全応
答をもたらした。この化合物で処置された他のマウス
は、ビヒクルで処置された動物またはタキソールで処置
された動物と比較して著しく増大した生存時間を有し
た。

【０１２８】1匹のマウスが、抗腫瘍化合物0503で処置
されたグループにおいて毒性のためにH1299試験で死亡
した。化合物の用量およびスケジュールは、毒性死が生
じなかったSK-MES実験の場合と同じであったので、この
ヌードマウスにもたらされた副作用は全身的な薬物毒性
のためではなかったことはほぼ確かである。H1299腫瘍
の抗腫瘍化合物0503に対する極端な反応（ガンの壊死お
よび出血を含む）に基づく1つの説明は、この化合物に
より腫瘍構造および間質の破壊がもたらされ、その結
果、腫瘍から毒性物質が宿主のマウスに放出されたとい
うことである。抗腫瘍化合物0503は、段階が進んだ（25
0mg）ヒト肺ガン異種移植片に対する単回ボーラスとし
て投与されたときに効果的であった。

【０１２９】実施例１２ HCT116ヒト結腸ガン異種移植片に対する抗腫瘍化合物の
インビボ評価抗腫瘍化合物をi.v.投薬法のために配合し、下記ビヒク
ルにおいて調製した：5％エタノール、5％Cremophorお
よび90％等張生理食塩水。化合物は、実施例10の溶液1
に記載されているように配合された。タキソール（パク
リタキセル、Bristol Meyers Squibb）を市販の製剤薬
物として得た。投与容量は20gのマウスあたり0.3mlであ
った。HCT116は代表的なヒト結腸腫瘍であり、一般に化
学療法薬に対して非感受性であり、従ってそのような腫
瘍は臨床的にはタキソールで処置されない。

【０１３０】HCT116腫瘍を有する雌性NCrヌードマウス
（1mm³のヒトガン断片をわき腹の皮下に移植）を、1日
目に、それぞれが5匹のマウスからなる対応したグルー
プに分けた。各グループの平均腫瘍サイズは254mg〜260
mgの範囲であった。ただし、グループ3（第2のタキソー
ルコントロール）の平均腫瘍サイズは1日目に104.8mgで
あった。処置群は、ビヒクルによる処置（グループ
1）；1日目に分割用量でのタキソールによるi.v.処置
（グループ2）；1日目〜5日目にわたる非分割のqdx5用
量でのタキソールによる腹腔内（i.p.）処置（グループ
3）；および抗腫瘍化合物0503、0536、0663、0670、068
7、0706、0908、0947、0951、0983、0999、1003および1
011による処置（それぞれグループ4〜16）からなった。
処置群は第3表にまとめる。

【０１３１】抗腫瘍化合物は、それぞれの化合物につい
て適切な単回最大耐用量（MTD）で静脈内投与された。
タキソールコントロールは2つの異なるグループに投与
された：グループ2には、1日目にi.v.分割用量としてqd
x1で投与され、グループ3には、5日間にわたり非分割ス
ケジュールで投与された（qdx5）。抗腫瘍化合物のMTD
は、これらの化合物がi.v.投与されたマウスの以前の単
回用量データから計算された。分割投薬法におけるすべ
てのビヒクルコントロール動物には静脈内に2回投薬さ
れた（総容量の半分が1時間隔てて投与された）。この
研究は60日目に終了した。

【０１３２】結果を第3表にまとめる。結果には、平均
生存日数（MDS）、毒性死の数、生存体の数、完全応答
または部分応答の数、および安定疾患の数が含まれる。
平均生存日数は、腫瘍が2.0gのサイズに達し、動物を安
楽死させた日数である。完全応答は、腫瘍が研究の終了
時に触診できない場合に得られる。部分応答は、腫瘍が
研究の1日目のそのサイズよりも小さいサイズに収縮し
ている場合に得られる。「安定疾患」は、研究が終了す
るまでに2.0gのサイズに達していない小さいサイズに腫
瘍の成長が処置により制限されている場合に生じる。

【０１３３】

【表３６】

【０１３４】ビヒクルコントロール群（グループ1）に
おける5匹のマウスのHCT116ガンはすべて、2.0gの限界
サイズに達するまで増殖し続けた。22.2日のMDSがグル
ープ1について計算された。36mg/kgの単回用量でi.v.投
与されたタキソール（グループ2）は、4匹のマウスにお
いて27.5日のMDSをもたらし、1例の安定疾患を生じさせ
た（第1表）。コントロールのグループ1における動物と
比較した場合、生存におけるこの24％の増大は、p＝0.0
48で統計学的に有意である（対応のないt検定）。qdx5
のスケジュールで18mg/kgの用量がi.p.投与されたタキ
ソール（グループ3）は4匹のマウスについて40.8日のMD
S値をもたらし、1匹の動物が研究の終了時に部分応答を
生じていた（60日目において12mgの腫瘍）。グループ1
のコントロールマウスと比較した場合、84％の生存延長
は有意であった（p＝0.001；対応のないt検定）。本発
明の抗腫瘍化合物は全般に、HCT116試験において非常に
有効であった（第3表）。いずれのマウスも、試験終了
時（60日目）に持続的な完全応答または部分応答を示し
た。腫瘍は、処置された動物のいずれにおいても2.0gの
終了点に達しなかった（化合物0670は例外）。抗腫瘍化
合物0670によって、腫瘍収縮がもたらされたケースと、
腫瘍が2.0gの限界サイズに達したケースとがあった。化
合物0670で処置されたマウス（グループ7）のうちの2匹
は完全応答を示し、1匹は部分応答を示した。このグル
ープの残り2匹の動物について、29.8日のMDS値が計算さ
れた（グループ1に対してp=0.038で有意；対応のないt
検定）。

【０１３５】60日目において、持続性の部分的なHCT116
収縮（部分応答）がもたらされた動物における小さな腫
瘍を切除して重量測定した。この小さな腫瘍の実測重量
と、mgの腫瘍重量に変換されるカリパス測定からの推定
重量との比較により、60日目の2組のHCT116重量が一致
していることが明らかにされた。第3表において部分応
答と示されたマウスはすべて、60日目の実際のHCT116重
量によって明かであるように、1日目のガン出発サイズ
からの実質的な腫瘍収縮を明らかに受けていた。

【０１３６】抗腫瘍化合物13種のうちの11種はこの研究
において十分に許容された。これら11種の化合物によ
り、毒性死は認められず、群平均体重減少は、6日目に
おいて、一般に8％〜12％の範囲内であった。これは、N
CIにより設定された、ガンの化学療法薬物の副作用に関
して十分に許容され得る範囲内である。第3表に示すよ
うに、抗腫瘍化合物0983は2匹の毒性死をもたらし、6〜
10日目に20％を越える群平均体重減少をもたらした。タ
キソールは両スケジュールにおいて十分に許容され、あ
まり大きくない体重減少をもたらしただけで、死亡をも
たらさなかった。HCT116ヒト結腸ガン異種移植片に対す
る試験に付した13種の抗腫瘍化合物はいずれも、該腫瘍
に対する著しい活性が明らかにされた。処置されたすべ
ての動物には、その腫瘍の持続的な部分収縮または完全
収縮がもたらされた。

【０１３７】化学療法薬物であるタキソールが、陽性薬
物コントロールとして研究に含められた。qdx1のスケジ
ュールでのタキソール自体は、生存を、コントロールマ
ウスよりも、それほど大きくない24％ほど延長させた
が、完全応答または部分応答をもたらさなかった。その
最適なqdx5スケジュールで投与されたタキソールは、コ
ントロール動物と比較して84％の生存延長をもたらし、
1匹の部分応答を生じさせた。従って、タキソールの投
与により達成される効力は、他の抗腫瘍化合物で達成さ
れる効力よりもはるかに小さかった。

【０１３８】実施例１３ MX-1ヒト乳ガン異種移植片に対する抗腫瘍化合物のイン
ビボ評価 13種の抗腫瘍化合物を、下記ビヒクルにおいて調製され
たi.v.投薬法（qdx1のスケジュールでの単回i.v.ボーラ
ス）のために配合した：5％エタノール、5％Cremophor
および90％等張生理食塩水。化合物は、実施例10の溶液
1に記載されているように配合された。コントロールと
して使用されるタキソール（パクリタキセル、Bristol
Meyers Squibb）を市販の製剤薬物として得た。投与容
量は20gのマウスあたり0.3mlであった。MX-1ガンは、代
表的なエストロゲン非依存性ヒト乳ガンであり、タキソ
ールを含む多数の化学療法薬に対して感受性である。実
際、タキソールは、その最適な5日間のスケジュール
で、MX-1を有するマウスにおいて腫瘍収縮をもたらし得
るが、この研究で示されているように、qdx1のスケジュ
ールではほとんど効果がなかった。

【０１３９】MX-1腫瘍を有する雌性NCrヌードマウス（1
mm³のMX-1ヒト乳ガン断片をわき腹の皮下に移植）を、1
日目に、それぞれが6匹のマウスからなる対応したグル
ープに分けた。平均腫瘍サイズは219mg〜226mgの範囲で
あった。処置群は、ビヒクルによる処置（グループ
1）；タキソールによる処置（グループ2）；および抗腫
瘍化合物0503、0536、0663、0670、0687、0706、0908、
0947、0951、0983、0999、1003および1011による処置
（それぞれグループ3〜15）からなった。処置群を第4表
にまとめる。抗腫瘍化合物は、それぞれの化合物につい
て適切な単回最大耐用量（MTD）で静脈内投与された。
タキソールコントロールは、1日目に分割用量物（qdx1
のスケジュール）で投与された。抗腫瘍化合物のMTD
は、これらの化合物がi.v.投与されたマウスの以前の単
回用量データから計算された。分割投薬療法におけるす
べてのビヒクルコントロール動物には静脈内に2回投薬
された（総容量の半分が1時間隔てて投与された）。こ
の研究は60日目に終了した。

【０１４０】結果を第4表にまとめる。結果には、平均
生存日数（MDS）、毒性死の数、生存体の数、完全応答
または部分応答の数、および安定疾患の数が含まれる。
平均生存日数は、腫瘍が2.0gのサイズに達し、動物を安
楽死させた日数である。完全応答は、腫瘍が研究の終了
時に触診できない場合に得られる。部分応答は、腫瘍が
研究の1日目のそのサイズよりも小さいサイズに収縮し
ている場合に得られる。「安定疾患」は、研究が終了す
るまでに2.0gのサイズに達していない小さいサイズに腫
瘍の成長が処置により制限されている場合に生じる。

【０１４１】

【表３７】

【０１４２】すべてのMX-1ガンは、ビヒクルが投与され
た6匹の動物のすべて（グループ1）において迅速に増殖
し続けた。これらのマウスが2.0gの腫瘍限界サイズに達
したMDSは19.7日であった。36mg/kgの単回用量でi.v.投
与されたタキソール（グループ2）はこの研究では十分
に許容されなかった：4匹の毒性死が認められた。1匹の
マウスには安定疾患の状態がもたらされ、それ以外の残
りの動物では27.8日のMDS（計算値）が達成された。従
って、タキソールは、重篤な副作用を受けなかった2匹
のマウスにおいて、あまり大きくない抗腫瘍活性が明ら
かにされた。

【０１４３】このMX-1試験において、13種の抗腫瘍化合
物により、著しい腫瘍応答が達成された。5種の抗腫瘍
化合物（0536、0687、0706、0983および1011）は、処置
したすべてのマウスに完全応答および持続的な腫瘍退行
をもたらした（4匹の毒性死も生じた）。別の3種の抗腫
瘍化合物（0503、0908、0951）は、処置された動物の10
0％において持続的な完全応答および部分応答をもたら
した。これら3種の化合物によって、全部で14匹の完全
応答および4匹の部分応答がもたらされ、強い毒性は認
められなかった。別の5種の抗腫瘍化合物（0663、067
0、0947、0999および1003）は、16匹の完全応答、2匹の
部分応答、1匹の安定疾患をもたらし、処置されたマウ
スの9匹において腫瘍が2.0gの限界に達したが、MDS値は
ビヒクルコントロール群において計算された値よりも大
きかった。化合物0947で処置されたマウスの2匹は毒性
死した。

【０１４４】実施例１４ DU145ヒト前立腺ガン異種移植片に対する抗腫瘍化合物
のインビボ評価抗腫瘍化合物を、実施例10の溶液1において記載されて
いるように、5％エタノール、5％Cremophorおよび90％
等張生理食塩水のビヒクルにおいて調製した。タキソー
ル（パクリタキセル、Bristol Meyers Squibb）を市販
の製剤薬物として得た。投与容量は20gのマウスあたり
0.3mlであった。

【０１４５】雄性NCrヌードマウス（1mm³のDU145前立腺
ガン断片をわき腹の皮下に移植）を、それぞれが5匹の
マウスからなる処置群に分けた。DU145の群平均サイズ
範囲は223mg〜228mgであった。投薬を1日目に開始し
た。抗腫瘍化合物は、qdx1のスケジュール（化合物の単
回投与）で、それぞれの化合物について適切な推定最大
耐用量（MTD）でi.v.投与された。i.v.投与のタキソー
ルは、qdx1のスケジュールで、1回の分割用量あたり12m
g/kgの2回の分割用量として（1時間の間隔で）投与され
た（総用量＝24mg/kg）。タキソールはまた、qdx5スケ
ジュールで、18mg/kgの日用量でi.p.投与された。ビヒ
クルは、qdx1のスケジュールで、グループ1のコントロ
ールマウスにi.v.投与された。この研究は91日目に終了
した。処置群は第5表に詳細が記載されている。

【０１４６】

【表３８】

【０１４７】結果を第6表にまとめる。結果には、平均
生存日数（MDS）、毒性死の数、生存体の数、完全応答
または部分応答の数、および安定疾患の数が含まれる。
平均生存日数は、腫瘍が1.5gのサイズに達し、動物を安
楽死させた日数である。完全応答は、腫瘍が研究の1日
目のそのサイズよりも小さいサイズに収縮している場合
に得られる。「安定疾患」は、研究が終了するまでに1.
5gのサイズに達していない小さいサイズに腫瘍の成長が
処置により制限されている場合に生じる。

【０１４８】

【表３９】

【０１４９】DU145腫瘍は、ビヒクルで処置された5匹の
マウス（グループ1）のうちの3匹において増殖し続け
た：34.3日のMDS値がこれらの動物について計算され
た。グループ1の1匹が40日目に原因不明で死亡し、グル
ープ1の別の1匹のガンが、腫瘍が71日目にもはや触診さ
れ得なくなるまで、対応した対の220mgの開始サイズか
らゆっくり退行した。この後者の例は、腫瘍が良好に取
り込まれなかった例であることが大いに考えられる。

【０１５０】24mg/kgでタキソールが（i.v.；qdx1）投
与された5匹のマウスのうちの3匹において前立腺ガンは
一様に増殖し、1.5gの終了点に達し、MDSは37.4日であ
った（グループ2）。グループ1と比較した場合、生存に
おけるこの9％の増大は、統計学的には異なっていない
（p＝0.82；対応のないt検定）。グループ2における1匹
の動物が32日目に死亡した。これは、薬物に関連する副
作用のためであると考えられる。グループ2における5番
目のマウスは91日間の研究にわたって正味の腫瘍増殖を
受けなかった：ガンは、6日目で91日目と同じサイズ（1
96mg）であった。18mg/kgの用量がqdx5スケジュールで
i.p.投与されたタキソール（グループ3）は非常に毒性
であった。5匹のマウスはすべて、実質的な（多くの場
合、20％を越える）体重減少を含む薬物関連副作用のた
めに死亡した。

【０１５１】抗腫瘍化合物0503および0838は、この実験
において50％以上の良好な総応答率をもたらした。抗腫
瘍化合物0838（グループ8）は、有効で、2匹の完全応答
および60％の完全応答率をもたらした。抗腫瘍化合物05
03（グループ5）は、完全応答、部分応答、安定疾患応
答、およびグループ1のコントロールと比較して延長し
たMDS値をもたらした。抗腫瘍化合物0499、0670および0
706は20％〜50％の間の総応答率をもたらした。化合物0
706（グループ7）は、2匹の完全応答および1匹の安定疾
患をもたらし、残り2匹のマウスのMDSは67.4日であった
（グループ1コントロールのMDS=34.3日よりもp=0.07で
有意に良好；対応のないt検定）。抗腫瘍化合物0706は
また、十分に許容された。これら4種の化合物は、完全
応答、部分応答、安定疾患応答、およびグループ1のMDS
（34.3日）と比較して十分に延長したMDS値をもたらし
た。

【０１５２】2種の化合物0854および1011は、各化合物
で処置された5匹の動物のうちの少なくとも2匹で、投与
用量での毒性死亡をもたらした（40％またはそれ以上の
死亡率）。抗腫瘍化合物0854は、投与用量で100％のマ
ウスを死亡させた。これらの化合物はいずれも、処置さ
れた多数のマウスにおいて、その死亡前に20％を越える
体重減少をもたらした。それ以外の化合物はこの実験で
十分に許容され、それぞれは、0匹または1匹の毒性死を
もたらし、試験の第2週において8％〜12％の最大平均体
重減少をもたらした。これらのそれほど大きくない副作
用は、化学療法薬物の投与により引き起こされるマウス
での許容され得る毒性に関するNCI指針の範囲に十分に
含まれる。

【０１５３】実施例１５ A2780ヒト卵巣ガン異種移植片に対する抗腫瘍化合物の
インビボ評価抗腫瘍化合物を、実施例10の溶液1において記載されて
いるように、5％エタノール、5％Cremophorおよび90％
等張生理食塩水のビヒクルにおいて調製した。タキソー
ル（パクリタキセル、Bristol Meyers Squibb）および
タキソテレ（taxotere）（ドセタキセル；Rhone-Poulen
c Rorer）を市販の製剤薬物として得た。投与容量は20g
のマウスあたり0.3mlであった。

【０１５４】雌性NCrヌードマウス（1mm³のA2780卵巣ガ
ン断片をわき腹の皮下に移植）を、6匹のマウスを含む
タキソテレ処置群を除いて、それぞれが5匹のマウスか
らなる処置群に分けた。A2780の群平均サイズ範囲は237
mg〜243mgであった。投薬を1日目に開始した。抗腫瘍化
合物は、qdx1のスケジュール（化合物の単回投与）で、
それぞれの化合物について適切な推定最大耐用量（MT
D）でi.v.投与された。i.v.投与のタキソールは、qdx1
のスケジュールで、1回の分割用量あたり12mg/kgの2回
の分割用量として（1時間の間隔で）投与された（総用
量＝24mg/kg）。タキソールはまた、qdx5のスケジュー
ルで、15mg/kgの日用量でi.p.投与された。タキソテレ
は、qdx1のスケジュールで、70mg/kgの用量でi.v.投与
された。ビヒクルは、qdx1のスケジュールで、グループ
1のコントロールマウスにi.v.投与された。この研究は6
0日目に終了した。処置群は第7表に詳細が記載されてい
る。

【０１５５】

【表４０】

【０１５６】結果を第8表にまとめる。結果には、平均
生存日数（MDS）、毒性死の数、生存体の数、完全応答
または部分応答の数、および安定疾患の数が含まれる。
平均生存日数は、腫瘍が2.0gのサイズに達し、動物を安
楽死させた日数である。完全応答は、腫瘍が研究の1日
目のそのサイズよりも小さいサイズに収縮している場合
に得られる。「安定疾患」は、研究が終了するまでに2.
0gのサイズに達していない小さいサイズに腫瘍の成長が
処置により制限されている場合に生じる。

【０１５７】

【表４１】ビヒクルが投与されたグループ1の5匹の全マウスにおけ
る卵巣ガンは増殖し続け、2.0gの限界に達し、MDS値は1
1.7日であった。従って、この卵巣ガン異種移植片は、
比較的短期間でその宿主を死亡させる成長が早い腫瘍で
ある。

【０１５８】qdx1のスケジュールで投与されたタキソー
ル（グループ2）は、それほど大きくない効力をこの試
験において有していた。グループ2のマウスについて計
算された21.9日のMDS値は、グループ1のコントロールマ
ウスと比較して87％の生存の延長を示している。これ
は、p＝0.13で有意ではない（対応のないt検定）。グル
ープ2の1匹の動物は、61日目に安定疾患が認められた例
であった。15mg/kgの用量がqdx5のスケジュールでi.p.
投与されたタキソール（グループ3）は非常に毒性であ
り、4匹のマウスが薬物関連副作用のために死亡した。
タキソテレ（70mg/kg；i.v.；qdx1）は、この実験では
タキソールよりも有効であった。グループ16における5
匹の全マウスに関する27.4日のMDSは、グループ1のコン
トロールと比較して134％の計算された生存延長を示し
ている。これは、p＝0.007で統計学的に有意である（対
応のないt検定）。

【０１５９】6種の抗腫瘍化合物（0663、0908、0947、0
999、1003および1011）は、A2780卵巣ガンを有するマウ
スにおいて少なくとも1匹の完全応答または部分応答を
もたらした（少なくとも20％の総応答率）。化合物1011
（グループ15）は、5匹の動物のうち3匹の部分応答およ
び1匹の完全応答をもたらした（総応答率80％）。抗腫
瘍化合物1011処置はまた、十分に許容され、毒性死を起
こさず、5日目の最大平均群体重減少は11.3％であっ
た。別の2種の化合物0947および1003はそれぞれ、処置
された5匹のマウスのうち2匹の部分応答をもたらした。
これらの化合物も、何例かの安定疾患をもたらし、グル
ープ1コントロールと比較して明らかな生存延長を達成
した。例えば、化合物0663（MDS=36.7日）および0908
（MDS=43.1日）は、グループ1コントロールと比較して
それぞれ214％および268％の生存延長をもたらした（そ
れぞれp値が0.006および0.003；対応のないt検定）。

【０１６０】化合物0951は、安定疾患および大きなMDS
値をもたらしたが、腫瘍収縮を生じさせなかった。抗腫
瘍化合物0951は、1例の安定疾患、およびグループ1コン
トロールと比較して269％の生存延長（MDS=43.2日）を
もたらした（p<0.0001；対応のないt検定）。4種の化合
物（0503、0536、0687および0706）は大きなMDS値を達
成したが、完全応答、部分応答または安定疾患例は生じ
なかった。これらの化合物による処置は、グループ1コ
ントロールと比較して約100％〜300％の生存延長をもた
らした。抗腫瘍化合物0536は、グループ1コントロール
と比較して264％の生存延長（MDS=42.6日）をもたらし
た（p<0.0001；対応のないt検定）。

【０１６１】化合物0983だけが強い毒性を示した。72.6
mg/kgの用量で化合物0983で処置された5匹のマウス（グ
ループ12）はすべて、その投与用量で毒性死した。この
試験において他に毒性死したのは、グループ9（0908）
およびグループ10（0947）で1匹ずつの2匹だけであっ
た。抗腫瘍化合物で処置された各グループ（グループ12
以外）は、11日目付近で3％〜19％の範囲にあ最大平均
群体重減少を受けたが、その後、動物の体重は元に戻っ
た。すべての抗腫瘍化合物（0983を除く）について認め
られた副作用は、NCIの許容され得る範囲内であり、A27
80実験における動物には適正なMTD投薬量が投与された
ことを示していた。

【０１６２】実施例１６ A375ヒト黒色腫異種移植片に対する抗腫瘍化合物のイン
ビボ評価抗腫瘍化合物を、実施例10の溶液1において記載されて
いるように、5％エタノール、5％Cremophorおよび90％
等張生理食塩水のビヒクルにおいて調製した。タキソー
ル（パクリタキセル、Bristol Meyers Squibb）および
タキソテレ（ドセタキセル；Rhone-Poulenc Rorer）を
市販の製剤薬物として得た。投与容量は20gのマウスあ
たり0.3mlであった。

【０１６３】雌性NCrヌードマウス（1mm³のA375黒色腫
をわき腹の皮下に移植）を、7匹のマウスを有するタキ
ソテレグループを除いて、それぞれが6匹のマウスから
なる処置群に分けた。A375腫瘍の群平均サイズ範囲は20
6mg〜212mgであった。投薬を1日目に開始した。抗腫瘍
化合物は、qdx1のスケジュール（化合物の単回投与）
で、それぞれの化合物について適切な推定最大耐用量
（MTD）でi.v.投与された。i.v.投与のタキソールは、q
dx1のスケジュールで、1回の分割用量あたり12mg/kgの2
回の分割用量として（1時間の間隔で）投与された（総
用量＝24mg/kg）。タキソールはまた、qdx5のスケジュ
ールで、18mg/kgの日用量でi.p.投与された。タキソテ
レは、qdx1のスケジュールで、70mg/kgの用量でi.v.投
与された。ビヒクルは、qdx1のスケジュールで、グルー
プ1のコントロールマウスにi.v.投与された。この研究
は60日目に終了した。処置群は第9表に詳細が記載され
ている。

【０１６４】

【表４２】

【０１６５】結果を第10表にまとめる。結果には、平均
生存日数（MDS）、毒性死の数、生存体の数、完全応答
または部分応答の数、および安定疾患の数が含まれる。
平均生存日数は、腫瘍が2.0gのサイズに達し、動物を安
楽死させた日数である。完全応答は、腫瘍が研究の1日
目のそのサイズよりも小さいサイズに収縮している場合
に得られる。「安定疾患」は、研究が終了するまでに2.
0gのサイズに達していない小さいサイズに腫瘍の成長が
処置により制限されている場合に生じる。

【０１６６】

【表４３】

【０１６７】A375黒色腫移植片は、ビヒクルで処置され
た6匹のすべてのマウス（グループ1）において迅速に増
殖し続けた。この腫瘍は2.0gの限界に達し、MDS値は14.
4日であった。qdx1のスケジュールでタキソールが（24m
g/kg；i.v.）投与された動物（グループ2）は、この化
学療法薬物からそれほど大きくない治療効果を受けた。
18.1日のMDS値は、グループ1のコントロールと比較して
26％の生存延長を示した。この生存延長は統計学的に有
意であった（p＝0.016；対応のないt検定）。qdx5スケ
ジュールで（18mg/kg；i.p.）投与されたタキソールは
マウスに対して非常に毒性であった。18mg/kgが投薬さ
れた6匹のマウスはすべて毒性のために死亡した。70mg/
kgの用量がi.v.投与されたタキソテレ（qdx1；グループ
11）は、21.5日のMDSをもたらした。グループ1のコント
ロールと比較して、49％のこの生存延長はp＜0.0001
（対応のないt検定）で有意であった。

【０１６８】抗腫瘍化合物（0499、0503および0838）
は、60日目（研究が終了した日）において、少なくとも
1例の完全応答、部分応答または安定疾患をもたらし、
そしてこの薬剤のMDS値が示しているように、それ以外
の処置マウスにおいて優れた生存延長をもたらした。抗
腫瘍化合物0503（グループ5）は、1匹の完全応答、およ
びグループ1のコントロールのMDSを95％上回る生存延長
（p=0.012で有意；対応のないt検定）をもたらした。抗
腫瘍化合物0838（グループ8）は1匹の完全応答をもたら
し、残りの5匹のマウスにおいてグループ1コントロール
を133％上回る生存延長をもたらした（p=0.0002；対応
のないt検定）。抗腫瘍化合物0499は1例の安定疾患およ
び大きいMDS値をもたらした。抗腫瘍化合物0706は、グ
ループ1コントロールと比較してp<0.05で生存を延長し
た（対応のないt検定）。抗腫瘍化合物0670は、この試
験において有効ではなかった。

【０１６９】2つの抗腫瘍化合物（0854および1011）は
それぞれ、これらの化合物が投与されたグループあた
り、6匹のマウスの少なくとも3匹の毒性死をもたらし
た。一般に、20％〜30％の平均群体重減少が、これらの
化合物で処置された動物について認められた。抗腫瘍化
合物が投与された他のグループに関する副作用プロフィ
ルは、一般にNCI指針の範囲内であった；各グループの
平均体重減少は試験の初期で5％〜19％の範囲であり、
その後、動物の体重は元に戻った。A375実験においてこ
れらの効力のある薬剤で認められた体重減少の許容され
得るレベルは、これらのマウスがこれらの抗腫瘍化合物
の妥当なMTDで処置されたことを示している。

【０１７０】実施例１７ Panc-1ヒト膵臓ガンに対する抗腫瘍化合物のインビボ評
価抗腫瘍化合物を、実施例10の溶液1において記載されて
いるように、5％エタノール、5％Cremophorおよび90％
等張生理食塩水のビヒクルにおいて調製した。タキソー
ル（パクリタキセル、Bristol Meyers Squibb）を市販
の製剤薬物として得た。投与容量は20gのマウスあたり
0.3mlであった。

【０１７１】雌性NCrヌードマウス（1mm³のPanc-1膵臓
ガン断片をわき腹の皮下に移植）を、それぞれが6匹の
マウスからなる処置群に分けた。Panc-1腫瘍グループ平
均サイズ範囲が215mg〜223mgであった。投薬を1日目に
開始した。抗腫瘍化合物は、qdx1のスケジュール（化合
物の単回投与）で、それぞれの化合物について適切な推
定最大耐用量（MTD）でi.v.投与された。i.v.投与のタ
キソールは、qdx1のスケジュールで、1時間隔てられた2
回の分割用量として、すなわち、1回の分割用量あたり1
8mg/kgの2回の分割用量として投与された（総用量＝36m
g/kg）。ビヒクルは、qdx1のスケジュールで、グループ
1のコントロールマウスにi.v.投与された。この研究は6
0日目に終了した。処置群は第11表に詳細が記載されて
いる。

【０１７２】

【表４４】

【０１７３】結果を第12表にまとめる。結果には、平均
生存日数（MDS）、毒性死の数、生存体の数、完全応答
または部分応答の数、および安定疾患の数が含まれる。
平均生存日数は、腫瘍が1.5gのサイズに達し、動物を安
楽死させた日数である。完全応答は、腫瘍が研究の1日
目のそのサイズよりも小さいサイズに収縮している場合
に得られる。「安定疾患」は、研究が終了するまでに1.
5gのサイズに達していない小さいサイズに腫瘍の成長が
処置により制限されている場合に生じる。

【０１７４】

【表４５】

【０１７５】ビヒクルが投与された6匹のマウス（グル
ープ1）のすべてにおいて、Panc-1腫瘍は増殖し続け
た。このコントロール群の計算されたMDSは18.5日であ
った。36mg/kgの用量（qdx1）がi.v.投与されたタキソ
ール（グループ2）は3匹のマウスにおいてグループ1の
コントロールと比較して126％の生存延長（MDS=41.9
日）をもたらした（p＝0.0009で有意；対応のないt検
定）。タキソールが投与された他の3匹のマウスは、毒
性のために死亡した。

【０１７６】3つの抗腫瘍化合物（0499、0670および070
6）は、20％〜50％の範囲の総応答率をもたらした。化
合物0499（グループ3）は、6匹の動物のうち2匹の完全
応答および1匹の部分応答（そして1匹の安定疾患）をも
たらした。他の2つの化合物（0503および0838）は、Pan
c-1実験において、完全応答または部分応答をもたらさ
なかったが、いずれも3例の安定疾患をもたらした。こ
の実験において、化合物（0854以外の0499、0503、067
0、0706および0838）について計算されたMDS値は、47日
〜56日の範囲であった。これは、グループ1のコントロ
ールマウスについて計算された18.5日のMDS値よりも実
質的に長かった（いずれの値もp≦0.05で有意；対応の
ないt検定）。

【０１７７】抗腫瘍化合物0854（グループ8）は、76.9m
g/kgの用量でマウスに対して非常に毒性であった。0854
を投与された6匹の動物はすべて、薬物関連副作用のた
めに死亡した。グループ5（0670）およびグループ7（08
38）のそれぞれにおいて、1匹の毒性死が認められた。
これら2匹の動物は、毒性死する前に大きな体重減少を
受けていた。それ以外は、平均群体重減少は2％〜12％
の範囲であり、このことは、この実験において（0854は
除いて）、すべての抗腫瘍化合物のMTDが妥当に選択さ
れていたことを示す。

【０１７８】実施例１８ Panc-1ヒト膵臓ガンに対する抗腫瘍化合物0854および10
11のインビボ評価抗腫瘍化合物を、実施例10の溶液1において記載されて
いるように、5％エタノール、5％Cremophorおよび90％
等張生理食塩水のビヒクルにおいて調製した。タキソー
ル（パクリタキセル、Bristol Meyers Squibb）を市販
の製剤薬物として得た。投与容量は20gのマウスあたり
0.3mlであった。

【０１７９】雌性NCrヌードマウス（1mm³のPanc-1膵臓
ガン断片をわき腹の皮下に移植）を、それぞれが6匹の
マウスからなる処置群に分けた。Panc-1ガングループ
は、平均腫瘍サイズ範囲が192mg〜213mgであった。投薬
を1日目に開始した。抗腫瘍化合物は、qdx1のスケジュ
ール（化合物の単回投与）で、それぞれの化合物につい
て適切な推定最大耐用量（MTD）でi.v.投与された。i.
v.投与のタキソールは、qdx1のスケジュールで、1時間
隔てられた2回の分割用量として、すなわち、1回の分割
用量あたり12mg/kgの2回の分割用量として投与された
（総用量＝24mg/kg）。タキソールはまた、qdx5のスケ
ジュールで、15mg/kg i.p.の用量で投与された。ビヒク
ルは、qdx1のスケジュールで、グループ1のコントロー
ルマウスにi.v.投与された。この研究は63日目に終了し
た。処置群は第13表に詳細が記載されている。

【０１８０】

【表４６】

【０１８１】結果を第14表にまとめる。結果には、平均
生存日数（MDS）、毒性死の数、生存体の数、完全応答
または部分応答の数、および安定疾患の数が含まれる。
平均生存日数は、腫瘍が1.5gのサイズに達し、動物を安
楽死させた日数である。完全応答は、腫瘍が研究の1日
目のそのサイズよりも小さいサイズに収縮している場合
に得られる。「安定疾患」は、研究が終了するまでに1.
5gのサイズに達していない小さいサイズに腫瘍の成長が
処置により制限されている場合に生じる。

【０１８２】

【表４７】

【０１８３】ビヒクルが投与されたマウス（グループ
1）のPanc-1腫瘍は1.5gの限界に達し、計算されたMDSは
23.0日であった。ビヒクルのコントロール群において1
つのガンは成長しなかった。これは、腫瘍の摂取が良好
でなかったためと考えられる。24mg/kgの用量（qdx1）
がi.v.投与されたタキソール（グループ2）は1例の安定
疾患をもたらし、他の4匹のマウスにおいて34.7日のMDS
をもたらした（p＝0.038で、グループ1のコントロール
とは有意に異なる；対応のないt検定）。1匹のマウス
は、この用量のタキソールがもたらす毒性のために死亡
した。15mg/kgの用量（qdx5）がi.p.投与されたタキソ
ールは、グループ3において、6匹のマウスのうち4匹の
毒性死をもたらした。

【０１８４】抗腫瘍化合物1011は100％の総応答率をも
たらした。抗腫瘍化合物1011は3匹の部分応答をもたら
し、また、投与用量で3匹の毒性死をもたらした。抗腫
瘍化合物0854は毒性であった：この薬剤が投与された動
物はすべて、薬物関連副作用により死亡した。

【０１８５】実施例１９ VM46ヒト結腸ガンに対する抗腫瘍化合物のインビボ評価抗腫瘍化合物を、実施例10の溶液1において記載されて
いるように、5％エタノール、5％Cremophorおよび90％
等張生理食塩水のビヒクルにおいて調製した。タキソー
ル（パクリタキセル、Bristol Meyers Squibb）および
タキソテレ（ドセタキセル、Rhone-Poulenc Rorer）を
市販の製剤薬物として得た。投与容量は20gのマウスあ
たり0.3mLであった。

【０１８６】雌性NCrヌードマウス（1mm³のVM46結腸ガ
ン断片をわき腹の皮下に移植）を、それぞれが6匹のマ
ウスからなる処置群に分けた。VM46ガン群は、平均腫瘍
サイズ範囲が181mg〜188mgであった。投薬を1日目に開
始した。抗腫瘍化合物は、qdx1のスケジュール（化合物
の単回投与）で、それぞれの化合物について適切な推定
最大耐用量（MTD）でi.v.投与された。i.v.投与のタキ
ソールは、qdx1のスケジュールで、1時間隔てられた2回
の分割用量として投与された（1回の分割用量12mg/kg、
総用量24mg/kg）。タキソールはまた、qd×5のスケジュ
ールで、15mg/kg i.p.の用量で投与された。タキソテレ
は、qdx1のスケジュールで、70mg/kgの用量でi.v.投与
された。ビヒクルは、qdx1のスケジュールで、グループ
1のコントロールマウスにi.v.投与された。このVM46研
究は64日目に終了した。処置群は第15表に詳細が記載さ
れている。

【０１８７】

【表４８】

【０１８８】結果を第16表にまとめる。結果には、平均
生存日数（MDS）、毒性死の数、生存体の数、完全応答
または部分応答の数、および安定疾患の数が含まれる。
平均生存日数は、腫瘍が1.5gのサイズに達し、動物を安
楽死させた日数である。完全応答は、腫瘍が研究の1日
目のそのサイズよりも小さいサイズに収縮している場合
に得られる。「安定疾患」は、研究が終了するまでに1.
5gのサイズに達していない小さいサイズに腫瘍の成長が
処置により制限されている場合に生じる。

【０１８９】

【表４９】

【０１９０】ビヒクルが投与された6匹の全マウス（グ
ループ1）の結腸ガンは成長し続け、1.5gの終了点に達
し、計算されたMDS値は31.0日であった。24mg/kgが（i.
v.；qdx1）投与されたタキソール（グループ2）は、1匹
の部分応答、1例の安定疾患、およびグループの残る4匹
のマウスについて43.3日のMDS（p＝0.086でコントロー
ルとの有意差はない；対応のないt検定）をもたらし
た。15mg/kgの用量（qdx5）がi.p.投与されたタキソー
ルは甚だしく毒性であり、6匹の処置されたマウスにお
いて3匹の死亡をもたらした。タキソテレは45.3日のMDS
値をもたらした（グループ1のコントロールと比較してp
≦0.05で有意；対応のないｔ検定）。

【０１９１】2つの抗腫瘍化合物0503および0706が、そ
れぞれ66.7％および56％の応答率をもたらし、試験した
化合物のなかで効果が高かった。抗腫瘍化合物0503は4
匹の部分応答および2匹の安定疾患をもたらし、抗腫瘍
化合物0706は1匹の完全応答および2匹の部分応答をもた
らした。別の3つの化合物（0670、0838および0854）
は、16.7％〜40％の範囲の応答率を達成した。化合物08
54により、コントロール群のMDS31.0日よりも11日〜20
日長い生存延長がもたらされた。化合物0983（応答率0
％）は、グループ1のコントロールと比較して統計学的
に有意な（p≦0.05）MDS値をもたらさなかった。これら
の7つの化合物のうち、5つ（0499、0503、0670、0706お
よび0838）はVM46研究において十分に許容され、毒性死
をもたらさず、8日目において3％〜14％の範囲の最大平
均群体重減少をもたらした。許容され得る毒性（グルー
プあたり1匹以下の死亡、および12％未満の最大平均体
重減少）が、抗腫瘍化合物0854についても認められた。
1つの抗腫瘍化合物（0983）は甚だしい毒性をもたら
し、グループ10において3匹の動物の死亡をもたらし
た。

【０１９２】実施例２０ SKMESヒト肺ガン異種移植片に対する抗腫瘍化合物0503
のインビボ評価抗腫瘍化合物0503を、SKMESヒト肺ガン異種移植片に対
するこの化合物の効力を調べるための研究において広い
用量範囲にわたるi.v.投与のために配合した。抗腫瘍化
合物は実施例9のエマルション3に記載されるように下記
ビヒクルにおいて調製された：10％エタノールおよび90
％Liposyn III。雌性Nu/Nuマウス（6週齢〜8週齢、1mm³
のSKMES肺ガン断片をわき腹に移植）を、それぞれが6匹
のマウスからなる5つの処置群に分けた。SKMESサイズ範
囲および群平均SKMESサイズ範囲は、それぞれ、126mg〜
405mgおよび235mg〜240mgであった。処置群は、ビヒク
ルのみ（グループ1）、および抗腫瘍化合物0503（104mg
/kg、72.8mg/kg、41.6mg/kgおよび10.4mg/kgの各投薬
量；それぞれ、グループ2〜5）からなった。処置は1日
目に単回i.v.ボーラス剤として施され、研究は60日目に
終了した。

【０１９３】結果を第17表にまとめる。結果には、平均
生存日数（MDS）、毒性死の数、生存体の数、完全応答
または部分応答の数、および安定疾患の数が含まれる。
平均生存日数は、SKMES腫瘍が2.0gのサイズに達し、動
物を安楽死させた日数である。完全応答は、腫瘍が研究
の終了時に触診できない場合に得られる。部分応答は、
腫瘍が研究の1日目のそのサイズよりも小さいサイズに
収縮している場合に得られる。「安定疾患」は、研究が
終了するまでに2.0gのサイズに達していない小さいサイ
ズに腫瘍の成長が処置により制限されている場合に生じ
る。

【０１９４】

【表５０】

【０１９５】3匹の完全腫瘍退行がグループ2において認
められた。1匹の完全応答および1匹の部分応答がグルー
プ3について認められた。グループ2および3の他のマウ
スに対するMDS値（それぞれ46.6日および37.4日）は、
ビヒクルのみで処置されたグループ（グループ1）のMDS
値よりも有意に高い（p=0.0001およびp=0.0019；対応の
ないp検定）。他のマウスの生存延長は、167％（グルー
プ2）および114％（グループ3）であった。

【０１９６】実施例２１ SKMESヒト肺ガン異種移植片に対する抗腫瘍化合物0687
の経口投与のインビボ評価抗腫瘍化合物0687を、SKMESヒト肺ガン異種移植片に対
するこの化合物の効力を調べるための研究において広い
用量範囲にわたる経口投与のために単回ボーラス剤とし
て配合した。抗腫瘍化合物は実施例6に記載されるよう
に下記ビヒクルにおいて調製された：5％エタノール、5
％Cremophorおよび90％等張生理食塩水。

【０１９７】雌性Nu/Nuマウス（6週齢〜8週齢、1mm³のS
KMES肺ガン断片をわき腹に移植）を、それぞれが6匹の
マウスからなる処置群に分けた。SKMESサイズ範囲およ
び群平均SKMESサイズ範囲は、それぞれ、126mg〜448mg
および238mg〜241mgであった。処置群は、処置なし（グ
ループ1）、ビヒクルのみ（グループ2）、タキソール
（40mg/kg；グループ3）、抗腫瘍化合物0687（228mg/k
g；グループ4）、および抗腫瘍化合物0503（73mg/kg、
グループ5）からなった。処置は1日目に単回経口ボーラ
ス剤として施され、研究は60日目に終了した。

【０１９８】結果を第18表にまとめる。結果には、平均
生存日数（MDS）、毒性死の数、生存体の数、完全応答
または部分応答の数、および安定疾患の数が含まれる。
平均生存日数は、SKMES腫瘍が2.0gのサイズに達し、動
物を安楽死させた日数である。完全応答は、腫瘍が研究
の終了時に触診できない場合に得られる。部分応答は、
腫瘍が研究の1日目のそのサイズよりも小さいサイズに
収縮している場合に得られる。「安定疾患」は、研究が
終了するまでに2.0gのサイズに達していない小さいサイ
ズに腫瘍の成長が処置により制限されている場合に生じ
る。

【０１９９】

【表５１】

【０２００】抗腫瘍化合物0687は、単回経口投与の場合
に非常に有効であった。総応答率は100％であった。総
応答率は、研究の終了時における完全応答または部分応
答を受けているグループ内の評価可能な動物（手順また
は毒性のための死亡体を除く）の割合として定義され
る。抗腫瘍化合物0503も3匹の完全応答をもたらした。
いずれの化合物も、統計学的に有意な応答をもたらさな
かったタキソールよりも有意に有効であった。

【０２０１】実施例２２ MX-1ヒト乳ガン異種移植片に対する抗腫瘍化合物の経口
投与のインビボ評価この研究は、MX-1ヒト乳ガン異種移植片に対して抗腫瘍
化合物を経口投与して、その効力を調べた。抗腫瘍化合
物0499は、実施例6における溶液1のように配合された。
抗腫瘍化合物0550は、実施例6における溶液2のように配
合された。抗腫瘍化合物0611は、実施例6における溶液3
のように配合された。抗腫瘍化合物0748は、実施例6に
おける溶液4のように配合された。他の抗腫瘍化合物も
同様に配合された。化合物は、5％エタノール、5％Crem
ophorおよび90％生理食塩水のビヒクルにおいて配合さ
れた。雌性nu/nuマウス（11週齢〜12週齢、1mm³のMX-1
ヒト乳ガン断片をわき腹の皮下に移植）を1つのコント
ロール群（n＝10）と処置群（n＝6）とに分けた（47mg
〜49mgの群平均腫瘍サイズ）。処置群は、第19表にまと
められているように1日目に単回経口ボーラス剤で処置
された。研究は63日目に終了した。

【０２０２】結果を第19表にまとめる。結果には、平均
生存日数（MDS）、毒性死の数、生存体の数、完全応答
または部分応答の数、および安定疾患の数が含まれる。
平均生存日数は、腫瘍が1.5gのサイズに達し、動物を安
楽死させた日数である。完全応答は、腫瘍が研究の終了
時に触診できない場合に得られる。部分応答は、腫瘍が
研究の1日目のそのサイズよりも小さいサイズに収縮し
ている場合に得られる。「安定疾患」は、研究が終了す
るまでに1.5gのサイズに達していない小さいサイズに腫
瘍の成長が処置により制限されている場合に生じる。

【０２０３】

【表５２】

【０２０４】評価された抗腫瘍化合物の大部分は、十分
に許容される用量でMX-1ヒト乳ガン異種移植片モデルに
おいて有効である。この研究において、抗腫瘍化合物05
50は有効で、処置された6匹の動物において6匹の完全腫
瘍退行をもたらした。化合物0611もほぼ有効で、処置さ
れた5匹のマウスにおいて4匹の完全腫瘍退行をもたらし
た（1匹の死亡は処置関連ではない）。化合物0499は、
処置された6匹のマウスにおいて2匹の完全腫瘍退行をも
たらし、この群の残りのマウスは、実験終点に達するま
での生存期間がコントロールに対して著しく延長されて
いた。抗腫瘍化合物0748により得られた応答は、ビヒク
ルのコントロールマウスと比較して、著しい生存延長を
特徴としていた。

【０２０５】生存応答および腫瘍退行応答に加えて、血
液細胞集団に対する処置の効果を評価した。これらの抗
腫瘍化合物の血液細胞集団に対する主要な効果は、好中
球細胞数の顕著な減少であった。同様に、単球の減少
は、それぞれの抗腫瘍化合物に対する好中球の減少とか
なり良く相関していた。これらの抗腫瘍化合物は、全体
的な白血球集団、リンパ球および血小板には影響しなか
った。抗腫瘍活性と減少した好中球数との間には相間が
あった。一般に、毒性（これは好中球の減少により明ら
かにされる）および体重減少は効力と相関していた。最
も有効な抗腫瘍化合物0550は、処置マウス6匹のすべて
において完全退行をもたらし、最大の体重減少（16.1
％、5日目）および最大の好中球減少（95.9％、4日目）
をもたらした。重要なことに、非常に大きな効力を有す
る抗腫瘍化合物で認められた毒性は、処置可能であり、
可逆的であった；好中球数および体重は、ほんの数日で
その低い値から元に戻った。第20表には、4日目におけ
る体重減少、好中球および単球の測定値が、18日目に計
算された腫瘍重量減少とともにまとめられている。

【０２０６】

【表５３】

【０２０７】腫瘍評価システムに対する結果の要約上記実施例に記載された動物研究において、抗腫瘍化合
物0503、0706、0838および1011は、試験された腫瘍に対
して優れた効力成績を一貫して示していた。示された腫
瘍モデルに対するすべての抗腫瘍化合物の75パーセンタ
イルを計算した。この4つの抗腫瘍化合物は、75パーセ
ンタイルの値またはそれ以上の値で評価された。抗腫瘍
化合物0947および1003もまた、試験が行われたモデルに
おいて良好な成績を示した。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 409/12 409/12 (72)発明者ロバート・エイ・ホルトンアメリカ合衆国32312フロリダ州タラハシー、アップランド・グレイド7125番Ｆターム(参考） 4C048 TT08 UU01 XX01 XX04 4C063 AA01 BB08 CC12 CC72 CC75 CC92 DD72 EE01 4C086 AA02 AA03 BA02 BA03 BB02 BC17 GA02 MA02 MA05 MA52 NA14 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式を有するタキサン：【化１】式中、 R₂はアシルオキシであり；R₇はヒドロキシであり；R
₉は、ケト、ヒドロキシ、またはアシルオキシであり；R
₁₀はR_10aCOO-であり；R_10aは、ヒドロカルビル、置換ヒ
ドロカルビル、または複素環であり、該ヒドロカルビル
または置換ヒドロカルビルは、R_10aが置換基である炭素
原子に関するα位およびβ位に炭素原子を有し；R₁₄は
ヒドリドまたはヒドロキシであり；X₃は、複素環、ある
いは置換または非置換のアルキル、アルケニル、または
アルキニルであり、該アルキルは少なくとも2個の炭素
原子を有し；X₅は、-COX₁₀、-COOX₁₀または-CONHX₁₀で
あり；X₁₀は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、
または複素環であり；Acはアセチルである。
【請求項２】 R_10aが、置換または非置換のC₂〜C₈アル
キル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニルであ
る、請求項１に記載のタキサン。
【請求項３】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項２に記載のタキサン。
【請求項４】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非置
換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チ
エニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜C₈
アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニルで
あるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈
アルキニルである、請求項２に記載のタキサン。
【請求項５】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX ₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項２に記載のタキサン。
【請求項６】 R₁₄がヒドリドである、請求項２に記載
のタキサン。
【請求項７】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項６に記載のタキサン。
【請求項８】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非置
換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チ
エニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜C₈
アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニルで
あるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈
アルキニルである、請求項６に記載のタキサン。
【請求項９】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX ₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項６に記載のタキサン。
【請求項１０】 R₂がベンゾイルオキシである、請求項
２に記載のタキサン。
【請求項１１】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項１０に記載のタキサン。
【請求項１２】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項１０に記載のタキサン。
【請求項１３】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項１０に記載のタキサン。
【請求項１４】 R₁₄がヒドリドであり、かつR₉がケト
である、請求項２に記載のタキサン。
【請求項１５】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項１４に記載のタキサン。
【請求項１６】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項１４に記載のタキサン。
【請求項１７】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項１４に記載のタキサン。
【請求項１８】 R₂がベンゾイルオキシであり、かつR₉
がケトである、請求項２に記載のタキサン。
【請求項１９】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項１８に記載のタキサン。
【請求項２０】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項１８に記載のタキサン。
【請求項２１】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項１８に記載のタキサン。
【請求項２２】 R₁₄がヒドリドであり、かつR₂がベン
ゾイルオキシである、請求項２に記載のタキサン。
【請求項２３】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項２２に記載のタキサン。
【請求項２４】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項２２に記載のタキサン。
【請求項２５】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項２２に記載のタキサン。
【請求項２６】 R₁₄がヒドリドであり、R₉がケトであ
り、かつR₂がベンゾイルオキシである、請求項２に記載
のタキサン。
【請求項２７】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項２６に記載のタキサン。
【請求項２８】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項２６に記載のタキサン。
【請求項２９】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項２６に記載のタキサン。
【請求項３０】 R_10aがC₂〜C₈アルキルである、請求項
１に記載のタキサン。
【請求項３１】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項３０に記載のタキサン。
【請求項３２】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項３０に記載のタキサン。
【請求項３３】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項３０に記載のタキサン。
【請求項３４】 R₁₄がヒドリドである、請求項３０に
記載のタキサン。
【請求項３５】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項３４に記載のタキサン。
【請求項３６】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項３４に記載のタキサン。
【請求項３７】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項３４に記載のタキサン。
【請求項３８】 R₂がベンゾイルオキシである、請求項
３０に記載のタキサン。
【請求項３９】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項３８に記載のタキサン。
【請求項４０】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項３８に記載のタキサン。
【請求項４１】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項３８に記載のタキサン。
【請求項４２】 R₁₄がヒドリドであり、かつR₉がケト
である、請求項３０に記載のタキサン。
【請求項４３】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項４２に記載のタキサン。
【請求項４４】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項４２に記載のタキサン。
【請求項４５】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項４２に記載のタキサン。
【請求項４６】 R₂がベンゾイルオキシであり、かつR₉
がケトである、請求項３０に記載のタキサン。
【請求項４７】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項４６に記載のタキサン。
【請求項４８】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項４６に記載のタキサン。
【請求項４９】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項４６に記載のタキサン。
【請求項５０】 R₁₄がヒドリドであり、かつR₂がベン
ゾイルオキシである、請求項３０に記載のタキサン。
【請求項５１】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項５０に記載のタキサン。
【請求項５２】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項５０に記載のタキサン。
【請求項５３】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項５０に記載のタキサン。
【請求項５４】 R₁₄がヒドリドであり、R₉がケトであ
り、かつR₂がベンゾイルオキシである、請求項３０に記
載のタキサン。
【請求項５５】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項５４に記載のタキサン。
【請求項５６】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項５４に記載のタキサン。
【請求項５７】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項５４に記載のタキサン。
【請求項５８】 R_10aがエチルである、請求項１に記載
のタキサン。
【請求項５９】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項５８に記載のタキサン。
【請求項６０】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項５８に記載のタキサン。
【請求項６１】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項５８に記載のタキサン。
【請求項６２】 R₁₄がヒドリドである、請求項５８に
記載のタキサン。
【請求項６３】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項６２に記載のタキサン。
【請求項６４】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項６２に記載のタキサン。
【請求項６５】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項６２に記載のタキサン。
【請求項６６】 R₂がベンゾイルオキシである、請求項
５８に記載のタキサン。
【請求項６７】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項６６に記載のタキサン。
【請求項６８】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項６６に記載のタキサン。
【請求項６９】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項６６に記載のタキサン。
【請求項７０】 R₁₄がヒドリドであり、かつR₉がケト
である、請求項５８に記載のタキサン。
【請求項７１】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項７０に記載のタキサン。
【請求項７２】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項７０に記載のタキサン。
【請求項７３】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項７０に記載のタキサン。
【請求項７４】 R₂がベンゾイルオキシであり、かつR₉
がケトである、請求項５８に記載のタキサン。
【請求項７５】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項７４に記載のタキサン。
【請求項７６】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項７４に記載のタキサン。
【請求項７７】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項７４に記載のタキサン。
【請求項７８】 R₁₄がヒドリドであり、かつR₂がベン
ゾイルオキシである、請求項５８に記載のタキサン。
【請求項７９】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項７８に記載のタキサン。
【請求項８０】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項７８に記載のタキサン。
【請求項８１】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項７８に記載のタキサン。
【請求項８２】 R₁₄がヒドリドであり、R₉がケトであ
り、かつR₂がベンゾイルオキシである、請求項５８に記
載のタキサン。
【請求項８３】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項８２に記載のタキサン。
【請求項８４】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項８２に記載のタキサン。
【請求項８５】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項８２に記載のタキサン。
【請求項８６】 X₅が-COOX₁₀であり、X₁₀がt-ブチルで
ある、請求項８２に記載のタキサン。
【請求項８７】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項８６に記載のタキサン。
【請求項８８】 X₃がフリルまたはチエニルである、請
求項８６に記載のタキサン。
【請求項８９】 X₃が2-フリルである、請求項８６に記
載のタキサン。
【請求項９０】 X₃が2-チエニルである、請求項８６に
記載のタキサン。
【請求項９１】 X₃がシクロアルキルである、請求項８
６に記載のタキサン。
【請求項９２】下記の式を有するタキサン：【化２】式中、 R₂はベンゾイルオキシであり；R₇はヒドロキシであり；
R₁₀はR_10aCOO-であり；X₃は、置換または非置換のアル
キル、アルケニル、アルキニル、または複素環であり、
該アルキルは少なくとも2個の炭素原子を有し；X₅は、-
COX₁₀、-COOX₁₀または-CONHX₁₀であり；X₁₀は、ヒドロ
カルビル、置換ヒドロカルビル、または複素環であり；
R_10aは、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、または
複素環であり、該ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカル
ビルは、R_10aが置換基である炭素に関するα位およびβ
位に炭素原子を有し；Acはアセチルである。
【請求項９３】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエニ
ル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項９２に記載のタキサン。
【請求項９４】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項９３に記載のタキサン。
【請求項９５】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項９３に記載のタキサン。
【請求項９６】 X₃がフリルまたはチエニルである、請
求項９２に記載のタキサン。
【請求項９７】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または非
置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-
チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁〜
C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニル
であるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜
C₈アルキニルである、請求項９６に記載のタキサン。
【請求項９８】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項９６に記載のタキサン。
【請求項９９】 X₃がシクロアルキルである、請求項９
３に記載のタキサン。
【請求項１００】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、
3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁
〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニ
ルであるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換また
は非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂
〜C₈アルキニルである、請求項９９に記載のタキサン。
【請求項１０１】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルであ
るか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、
請求項９９に記載のタキサン。
【請求項１０２】 X₃がイソブテニルである、請求項９
３に記載のタキサン。
【請求項１０３】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、
3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁
〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニ
ルであるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換また
は非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂
〜C₈アルキニルである、請求項１０２に記載のタキサ
ン。
【請求項１０４】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルであ
るか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、
請求項１０２に記載のタキサン。
【請求項１０５】 R_10aがエチルまたはプロピルであ
る、請求項９２に記載のタキサン。
【請求項１０６】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエ
ニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項１０５に記載のタキサン。
【請求項１０７】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、
3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁
〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニ
ルであるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換また
は非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂
〜C₈アルキニルである、請求項１０６に記載のタキサ
ン。
【請求項１０８】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルであ
るか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、
請求項１０６に記載のタキサン。
【請求項１０９】 X₃がフリルまたはチエニルである、
請求項１０５に記載のタキサン。
【請求項１１０】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、
3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁
〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニ
ルであるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換また
は非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂
〜C₈アルキニルである、請求項１０９に記載のタキサ
ン。
【請求項１１１】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルであ
るか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、
請求項１０９に記載のタキサン。
【請求項１１２】 X₃がシクロアルキルである、請求項
１０５に記載のタキサン。
【請求項１１３】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、
3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁
〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニ
ルであるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換また
は非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂
〜C₈アルキニルである、請求項１１２に記載のタキサ
ン。
【請求項１１４】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルであ
るか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、
請求項１１２に記載のタキサン。
【請求項１１５】 X₃がイソブテニルである、請求項１
０５に記載のタキサン。
【請求項１１６】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、
3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁
〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニ
ルであるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換また
は非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂
〜C₈アルキニルである、請求項１１５に記載のタキサ
ン。
【請求項１１７】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルであ
るか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、
請求項１１５に記載のタキサン。
【請求項１１８】 X₃がフリルまたはチエニルであり、
R_10aがエチルであり、そしてX₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェ
ニルであるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチル
である、請求項９２に記載のタキサン。
【請求項１１９】 X₃が置換または非置換のフリルであ
り、R_10aがエチルであり、そしてX₅が-COX₁₀で、X₁₀が
フェニルであるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブ
チルである、請求項９２に記載のタキサン。
【請求項１２０】 X₃が置換または非置換のチエニルで
あり、R_10aがエチルであり、そしてX₅が-COX₁₀で、X₁₀
がフェニルであるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-
ブチルである、請求項９２に記載のタキサン。
【請求項１２１】 X₃がイソブテニルであり、R_10aがエ
チルであり、そしてX₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルであ
るか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、
請求項９２に記載のタキサン。
【請求項１２２】 X₃がアルキルであり、R_10aがエチル
であり、そしてX₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項９２に記載のタキサン。
【請求項１２３】 X₃が2-フリルまたは2-チエニルであ
り、R_10aがエチルであり、X₅が-COOX₁₀であり、X₁₀がt-
ブチルである、請求項９２に記載のタキサン。
【請求項１２４】 X₃が2-フリルであり、R_10aがエチル
であり、X₅が-COOX₁ ₀であり、X₁₀がt-ブチルである、請
求項９２に記載のタキサン。
【請求項１２５】 X₃が2-チエニルであり、R_10aがエチ
ルであり、X₅が-COOX₁₀であり、X₁₀がt-ブチルである、
請求項９２に記載のタキサン。
【請求項１２６】 X₃がイソブテニルであり、X₅が-COO
X₁₀であり、X₁₀がt-ブチルである、請求項９２に記載の
タキサン。
【請求項１２７】 X₃がシクロアルキルであり、R_10aが
エチルであり、X₅が-COOX₁₀であり、X₁₀がt-ブチルであ
る、請求項９２に記載のタキサン。
【請求項１２８】請求項１に記載されるタキサンおよ
び少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含む
医薬組成物。
【請求項１２９】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエ
ニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項１２８に記載の医薬組成物。
【請求項１３０】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、
3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁
〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニ
ルであるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換また
は非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂
〜C₈アルキニルである、請求項１２９に記載の医薬組成
物。
【請求項１３１】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルであ
るか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、
請求項１２９に記載の医薬組成物。
【請求項１３２】 R_10aがエチルまたはプロピルであ
る、請求項１２８に記載の医薬組成物。
【請求項１３３】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエ
ニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₂〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項１３２に記載の医薬組成物。
【請求項１３４】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀が、置換または
非置換のフェニル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、
3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、C₁
〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈アルキニ
ルであるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀が、置換また
は非置換のC₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂
〜C₈アルキニルである、請求項１３３に記載の医薬組成
物。
【請求項１３５】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルであ
るか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、
請求項１３３に記載の医薬組成物。
【請求項１３６】 X₃がフリルまたはチエニルであり、
R_10aがエチルであり、そしてX₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェ
ニルであるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチル
である、請求項１２９に記載の医薬組成物。
【請求項１３７】 X₃が置換または非置換のフリルであ
り、R_10aがエチルであり、そしてX₅が-COX₁₀で、X₁₀が
フェニルであるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブ
チルである、請求項１２９に記載の医薬組成物。
【請求項１３８】 X₃が置換または非置換のチエニルで
あり、R_10aがエチルであり、そしてX₅が-COX₁₀で、X₁₀
がフェニルであるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-
ブチルである、請求項１２９に記載の医薬組成物。
【請求項１３９】 X₃がイソブテニルであり、R_10aがエ
チルであり、そしてX₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルであ
るか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、
請求項１２９に記載の医薬組成物。
【請求項１４０】 X₃がアルキルであり、R_10aがエチル
であり、そしてX₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルである
か、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、請
求項１２９に記載の医薬組成物。
【請求項１４１】 X₃が2-フリルまたは2-チエニルであ
り、R_10aがエチルであり、X₅が-COOX₁₀であり、かつX₁₀
がt-ブチルである、請求項１２９に記載の医薬組成物。
【請求項１４２】 X₃が2-フリルであり、R_10aがエチル
であり、X₅が-COOX₁ ₀であり、かつX₁₀がt-ブチルであ
る、請求項１２９に記載の医薬組成物。
【請求項１４３】 X₃が2-チエニルであり、R_10aがエチ
ルであり、X₅が-COOX₁₀であり、かつX₁₀がt-ブチルであ
る、請求項１２９に記載の医薬組成物。
【請求項１４４】 X₃がイソブテニルであり、X₅が-COO
X₁₀であり、かつX₁₀がt-ブチルである、請求項１２９に
記載の医薬組成物。
【請求項１４５】 X₃がシクロアルキルであり、R_10aが
エチルであり、X₅が-COOX₁₀であり、かつX₁₀がt-ブチル
である、請求項１２９に記載の医薬組成物。
【請求項１４６】請求項９２に記載されるタキサンお
よび少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含
む医薬組成物。
【請求項１４７】請求項９６に記載されるタキサンお
よび少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含
む医薬組成物。
【請求項１４８】請求項１に記載されるタキサンおよ
び少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含む
経口投与用の組成物。
【請求項１４９】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエ
ニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項１４８に記載の組成物。
【請求項１５０】 R_10aがエチルまたはプロピルであ
る、請求項１４９に記載の組成物。
【請求項１５１】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルであ
るか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、
請求項１５０に記載の組成物。
【請求項１５２】 R₁₄が水素であり、R₂がベンゾイル
オキシであり、そしてX₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルで
あるか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルであ
る、請求項１５０に記載の組成物。
【請求項１５３】 X₃がイソブテニルであり、R_10aがエ
チルであり、X₅が-COOX₁₀であり、X₁₀がt-ブチルであ
る、請求項１５２に記載の組成物。
【請求項１５４】 X₃がフェニルであり、R_10aがエチル
であり、X₅が-COOX₁ ₀であり、X₁₀がt-ブチルである、請
求項１５２に記載の組成物。
【請求項１５５】 X₃がフリルまたはチエニルであり、
R_10aがエチルであり、X₅が-COOX₁₀であり、X₁₀がt-ブチ
ルである、請求項１５２に記載の組成物。
【請求項１５６】 X₃がフリルである、請求項１５５に
記載の組成物。
【請求項１５７】 X₃がフェニルであり、R_10aがエチル
であり、X₅が-COX₁₀であり、X₁₀がフェニルである、請
求項１５２に記載の組成物。
【請求項１５８】哺乳動物における腫瘍増殖を阻害す
る方法であって、請求項１に記載されるタキサンおよび
少なくとも1つの薬学的に受容可能なキャリアを含有す
る医薬組成物の処置有効量を経口投与することを含む方
法。
【請求項１５９】 X₃が、2-フリル、3-フリル、2-チエ
ニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジ
ル、C₁〜C₈アルキル、C₂〜C₈アルケニルまたはC₂〜C₈ア
ルキニルである、請求項１５８に記載の方法。
【請求項１６０】 R_10aがエチルまたはプロピルであ
る、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】 X₅が-COX₁₀で、X₁₀がフェニルであ
るか、あるいはX₅が-COOX₁₀で、X₁₀がt-ブチルである、
請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】 R₁₄が水素であり、R₂がベンゾイル
オキシである、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】 X₃がイソブテニルであり、R_10aがエ
チルであり、X₅が-COOX₁₀であり、X₁₀がt-ブチルであ
る、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】 X₃がフェニルであり、R_10aがエチル
であり、X₅が-COOX₁ ₀であり、X₁₀がt-ブチルである、請
求項１６２に記載の方法。
【請求項１６５】 X₃がフリルまたはチエニルであり、
R_10aがエチルであり、X₅が-COOX₁₀であり、X₁₀がt-ブチ
ルである、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６６】 X₃がフリルである、請求項１６５に
記載の方法。
【請求項１６７】 X₃がフェニルであり、R_10aがエチル
であり、X₅が-COX₁₀であり、X₁₀がフェニルである、請
求項１６２に記載の方法。