JP2002535361A

JP2002535361A - サイクリックｇｍｐｐｄｅインヒビターの投与による、座瘡を有する患者の治療法

Info

Publication number: JP2002535361A
Application number: JP2000595675A
Authority: JP
Inventors: カースティンビーメナンダー; マークジェフリーメイル
Original assignee: セルパスウェイズインコーポレイテッド
Priority date: 1999-01-29
Filing date: 2000-01-25
Publication date: 2002-10-22
Also published as: AU2629500A; WO2000044372A1; CA2360676C; CA2360676A1; ES2277828T3; EP1146866A4; EP1146866B1; ATE346596T1; DE60032114D1; DE60032114T2; EP1146866A1; DK1146866T3

Abstract

(57)【要約】【課題】座瘡の治療法及び座瘡の治療用組成物を提供すること。【解決手段】サイクリックGMP (cGMP) ホスホジエステラーゼ(PDE)インヒビターの治療有効量を患者に投与することを特徴とする座瘡の治療法及びサイクリックGMP (cGMP) ホスホジエステラーゼ(PDE)インヒビターの治療有効量を含有する座瘡の治療用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、35 U.S.C. §120の下で、1999年8月20日提出米国特許出願シリアル
番号09/378,660 および1999年1月 29日提出米国特許出願シリアル番号 09/239,8
40 の優先権を主張するものである。

【０００２】発明の背景座瘡（にきび）は、しばしば患者に瘢痕を残す皮膚疾患であって、若年層、特
に自己像に最も敏感な十代の患者に苦痛をもたらし得る疾患である。症状は薬物
で治療できても、瘢痕は通常、永久に残る。患者によっては、成人後かなりにな
っても発症する。通常、座瘡は、皮脂腺が皮膚細胞破片や過剰な特種タイプの皮膚細菌によって
詰った場合に起きると考えられている。皮脂腺は、皮膚の真皮層内に毛幹に沿っ
て位置している。皮膚に関連するケラチンおよび他の化学物質は毛幹および皮脂
腺を詰らせ得る。細菌のPropionibacterium acnes (P. acnes)は常在するが、腺
が詰った場合に生じる嫌気的環境を好むために、皮脂腺が詰った場合により激し
く増殖する。 P. acnes は、皮脂腺のトリグリセリドを遊離の脂肪酸に加水分解する酵素で
あるリパーゼを産生する。脂肪酸は細菌タンパク質およびケラチンとともに、皮
膚組織を刺激する。これが炎症反応および座瘡病変の形成をもたらし得る。座瘡の正確な原因は不明であるが、ホルモン、遺伝および環境的要因の全てが
役割を果たすようである。テストステロンなどのアンドロゲンが座瘡病変の発生
に重要な役割を果たす。これは、思春期の始まりと座瘡の発生との相関および座
瘡が一般に女性よりも男性において重篤である事実によって証明される。

【０００３】今日推奨される座瘡治療のタイプは、座瘡の型および重篤度によって異なる。
二、三の一般市販薬（例えば、過酸化ベンゾイルおよびサリチル酸）は、軽度の
座瘡に用い得るが、中程度および重度の座瘡には効果がない。トレチノイン（レチン−A）は、過酸化ベンゾイルと組合わせて、またはその
代わりとして治療のためにしばしば用いられる。トレチノインは、ビタミンAの
誘導体であり、局所使用に用い得る。これは、その抗角質化作用によって、コメ
ド（中心部が黒いニキビ）の形成を妨げる。トレチノインの副作用には、日光曝
露への感受性の亢進および局所的刺激が含まれる。局所抗生物質は、軽度から中程度の炎症性座瘡の治療に時に使用されるが、よ
り重度の炎症性座瘡には無効である。抗生物質がより重度な座瘡（すなわち、炎
症性）に対して効果的である範囲まで、抗生物質は系統的に、通常、高用量（例
えば、500〜2,000 mg/日）で始めて、次いで維持用量（例えば、250〜500 mg/日
）を投与しなければならない。最も普通に処方される抗生物質はテトラサイクリ
ンであるが、エリスロマイシンおよびミノサイクリンもまた用いられる。そのよ
うな抗生物質は、とくに高用量において、吐き気、嘔吐、腹痛、下痢、発疹およ
び他のアレルギー性反応などの胃腸管症状を含む副作用を起こし得る。テトラサ
イクリンはまた、妊娠中に用いると、胎児に害を起こし得る。

【０００４】ホルモン療法は、座瘡の発生におけるアンドロゲンの関与に基づく座瘡治療へ
の他のアプローチである。エストロゲン治療は有効であり得るが、その有用性は
、女性化乳房、睾丸抑制、および骨格成長への不確かな影響などの副作用のた
めに、とくに男性においては制限される。イソトレチノイン (Accutane) は、重度の小節嚢胞性(nodulocystic)座瘡の治
療に用いられてきた。Accutane 療法は座瘡の改善をもたらすことができ、場合
によっては、炎症性座瘡によるほとんどの永久性瘢痕を予防し得る。しかし、Ac
cutaneの重度の副作用によって、しばしば使用が禁止される。皮膚乾燥、目の乾
燥、頭痛、薄毛、筋肉骨格痛、その他の合併症がAccutaneによる治療の結果、起
き得る。Accutaneは催奇性であるために、妊婦または妊娠する可能性のある女性
には使用すべきではない。このように、今日までのところ、とくにより重症の座瘡の治療において、効果
と副作用との矛盾が一般にある。したがって、座瘡、とくにより重症の座瘡に効
果的で、臨床的に重大な副作用を伴なわない治療法が望まれている。

【０００５】発明の概要本発明は、サイクリックGMP (cGMP) ホスホジエステラーゼ(PDE)インヒビター
、好ましくはPDE5 および/またはPDE2の治療有効量を患者に投与することによる
座瘡治療法に関する。そのようなインヒビターによって、従来の座瘡薬物治療に
伴なう副作用を最小にして、座瘡を治療し得る。

【０００６】発明の詳細な説明そのようなcGMP PDE インヒビターの一例は、式Iの化合物、式Ｉ

【化２】［式中R₁ は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、
低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ、ジ低
級アルキルアミノ、アミノ、ニトロ、ニトリル、低級アルキルカルボキシラート
、-CO₂H、およびスルホンアミドからなる群からそれぞれ独立して選択され、 R₂ は、水素および低級アルキルからなる群から選択され、 R₃ は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択さ
れ、 R₄ は-COM およびCH₂OHからなる群から選択され、ここで M はヒドロキシ、置換
された低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、N-モルホ
リノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ポリヒドロキシアミノ、ジアルキルアミノア
ルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、およびOMe基（ここでMe は陽イオン）か
らなる群から選択されるものであって、 R₅ はアルキルスルホニルであり、n は0 から４までの整数である］または薬物学的に許容できるそれらの塩である。

【０００７】式 I の範囲の好ましい化合物には、R₁ がハロゲンであり、n が 1であり、 R ₂ が低級アルキルであり、 M がヒドロキシであり、そして R₃ が水素または低
級アルキルである化合物が含まれる。本発明の治療法において有用なより好まし
い化合物には、R₁ が 5-フルオロであり、n が1であり、R₂ がメチルであり、M
がヒドロキシであり、そしてR₃ が水素である化合物が含まれる。座瘡治療のための式Iの最も好ましい化合物は、エキシスリンドである。エキ
シスリンドの化学式は、 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(p-メチルスルホニルベン
ジリデン)-3-インデニル酢酸である。エキシスリンドのcGMP-特異性 PDE 阻害特
性は米国特許第5,858,694号に報告されている。臨床的研究は、エキシスリンド
は一般に患者に十分に寛容であり、臨床的関連副作用の報告はなく、ヒトに安全
に使用できることを示している。

【０００８】ここで用いる用語「座瘡」には、種々の公知の型の座瘡および関連皮膚障害が
含まれ、これには尋常性座瘡、集簇性座瘡、劇症座瘡、顔面膿皮症、ケロイド座
瘡、塩素座瘡、およびステロイド座瘡が含まれる。最も一般的な型の座瘡は尋常
性座瘡であって、これは炎症および非炎症性の二つの型の病変で特徴づけられる
。非炎症性病変には、開口コメド（中心部が黒いニキビ）および閉口コメド（表
面が白いニキビ）があり、リンパ球性浸潤で特徴づけられる。炎症性病変は、皮
層または深層のものがある。皮層炎症性病変には丘疹および膿疱が含まれ、深層
炎症性病変は嚢胞および小節からなる。炎症性病変には、濾胞壁の破裂および好
中球および単核細胞の凝集によって特徴づけられるものが含まれる。治療有効量
の式Iの化合物の投与によって治療され得る尋常性座瘡および他の型の座瘡につ
いては、Principles and Practice of Dermatology, Chapter 70: Acne and Rel
ated Disorders, W. Mitchell Sams, Jr. and Peter J. Lynch eds., 1990（こ
こに参考文献として添付する）により詳細に記載がある。

【０００９】ここで用いる用語「アルキル」は、直鎖、分岐鎖または環状アルキル基および
、置換されたアリールアルキル基を意味する。用語「低級アルキル」はC₁ − C₈ アルキル基を意味する。用語「低級アルコキシ」は、 1 〜 8 個の炭素を有するアルコキシ基を意味し
、直鎖、分岐鎖または環状のものを含む。用語「低級アルキルメルカプト」は、低級アルキル基で置換されたスルフィド
基を意味し、用語「低級アルキルスルホニル」は、低級アルキル基で置換された
スルホン基を意味する。用語「低級アルキルカルボキシラート」は、低級アルキル基で置換されたカル
ボキシラート基を意味する。用語「薬学的に許容され得る塩」とは、式Iの化合物の非毒性酸付加塩および
アルカリ土類金属塩を意味する。塩は、そのような化合物の最終分離および精製
過程でその場で調製するか、または、例えば、遊離塩基または酸官能基を適当な
有機酸または塩基と反応させることによって別に調製することができる。代表的
な酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、吉草酸
塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩
、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、メシラート、クエン酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、グルコヘプトナート、ラクトビ
オナート、ラウリル硫酸塩などがある。代表的なアルカリおよびアルカリ土類金
属塩には、ナトリウム、カルシウム、カリウムおよびマグネシウム塩がある。

【００１０】式Iの化合物のあるものは、不斉炭素原子を有し、したがって鏡像異性体とし
て存在し得ることが理解されよう。特記がなければ、本発明はラセミ体を含むそ
のような鏡像異性体も含む。分離した鏡像異性体はキラル出発物質から合成し得
るか、またはラセミ体をキラルクロマトグラフィー、ジアステレオマー塩の分別
結晶化などの化学分野で公知の従来法によって分割することができる。式Iの化合物はまた、幾何異性体 (Z およびE)で存在することもできるが、Z異
性体が好ましい。上記したように、式 I の範囲の好ましい化合物には、R₁ がハロゲンであり、
n が 1であり、 R₂ が低級アルキルであり、 M がヒドロキシであり、そして R₃ が水素または低級アルキルである化合物が含まれる。座瘡の治療において有用
なより好ましい化合物には、R₁ が 5-フルオロであり、n が1であり、R₂ がメチ
ルであり、Mがヒドロキシであり、そしてR₃ が水素である化合物が含まれる。座瘡治療のための式I の最も好ましい化合物は、エクシスリンド、すなわち (
Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(p-メチルスルホニルベンジリデン)-3-インデニル酢
酸または薬学的に許容され得るその塩である。

【００１１】サイクリックGMP PDEには、ホスホジエステラーゼ遺伝子ファミリー5イソ酵素
(「以下、「PDE5」と記する」)であるGMP-結合サイクリック GMP-特異性ホスホ
ジエステラーゼ(cGB-PDEと称す) が含まれる。PDE5 に関する詳細はBeavoらによ
って米国特許第 5,652,131 および 5,702, 936号に記載があり、それらはここに
参考文献として添付する。別のcGMP PDEは、ホスホジエステラーゼ遺伝子ファミ
リー2イソ酵素(「以下、「PDE２」と記する」)であるcGMP-刺激 PDE (cGS-PDEと
称する) である。PDE2 に関する詳細はMartinsらによって J. Biol. Chem., 257 : 1973-1979, 1982に、そしてYangらによってBiochem. Biophys. Res. Comm., 2 05 : 1850-1858, 1994に記載があり、それらはここに参考文献として添付する。ここで用いる用語「cGMP PDE」は、PDE2 およびPDE5 などの酵素およびそれら
のあらゆるイソ型を意味する。用語「cGMP PDE 阻害」とは、少なくともPDE2の阻害、または少なくともPDE5
の阻害、または少なくとも二つの型の酵素の組合わせの阻害を意味する。用語「cGMP PDEインヒビター」は、少なくとも PDE2の活性を阻害するか、少
なくとも PDE5の活性を阻害するか、または少なくとも二つの型の酵素の組合わ
せの活性を阻害するインヒビターを意味する。

【００１２】座瘡以外の使用に関する臨床研究において、エキシスリンドはヒト患者に安全
に投与し得ることが示された。成人患者を用いた研究において、健全な結腸を有
する患者に400 mg/日のエキシスリンドを投与し、結腸切除した患者に600 mg/日
のエキシスリンドを投与した。成人患者を用いた別の研究では、患者に500 mg/
日のエキシスリンドを投与した。小児患者の研究においては、用いたエキシス
リンドの投与量は１日当たり250〜350 mgの範囲であった。これらの研究において、エキシスリンドは一般に患者によく受け入れられた。
臨床的関連副作用は報告されなかった。最大許容量(MTD) は結腸切除した患者に
おいて600 mg/日、健全結腸を有する患者において400 mg/日と決定された。健全
結腸を有する患者における MTD がより低いのは、肝機能試験で中程度の可逆的
無症状性上昇を示す幾人かの患者によるものである。これらの上昇は、薬物を止
めることで完全にもとに戻った。加えて、上昇した肝臓酵素を有する一患者で薬
物投与を約1週間停止した後、次いで、その患者は上記の治療用量と同じまたは
より少ない用量で安全に治療を開始することができる。上昇は用量と関連してい
るようであって、ほとんどは最大許容量以上の用量で見られた。600 mg/日のエ
キシスリンドを長期にわたって投与した 18人の患者からなる1グループでは、そ
のような臨床的に有意な副作用は認められなかった。これら患者のうちの13人は
3年間以上エキシスリンド投与を受けた。

【００１３】 cGMP-特異性 PDEインヒビターの他の例としては、 MY-5445 およびジピリダ
モルがある。本発明の実施に有用と思われるさらなる化合物は、 GB 2 063 249 A、GB 2 06
3 249 A、EP 0 607 439 A1, US 4,101,548、US 4,001,238、US 4,001,237、US 3
,920,636、US 4,060,615、WO 97/03985、EP 0 607 439 A1、US 4,101,548、US 4
,001,238、US 4,001,237、US 3,920,636、US 4,060,615、WO 97/03985、EP 0 39
5 328、US 4,209,623、EP 0 395 328、US 4,209,623、US 5,354,571、EP 0 428
268 A2、US 5,354,571、EP 0 428 268 A2、EP 0 807 826、US 3,031,450、US 3,
322,755、US 5,401,774、EP 0 807 826、US 3,031,450、US 3,322,755、US 5,40
1,774、US 5,147,875、PCT WO 93/12095、US 5,147,875、PCT WO 93/12095、US
4,885,301、WO 93/07149、EP 0 349 239 A2、EP 0 352 960 A2、EP 0 526 004 A
1、EP 0 463 756 A1、US 4,885,301、WO 93/07149、EP 0 349 239 A2、EP 0 352
960 A2、EP 0 526 004 A1、EP 0 463 756 A1、EP 0 607 439 A1、EP 0 607 439
A1、WO 94/05661、EP 0 351 058、US 4,162,316、EP 0 347 146、US 4,047,404
、US 5,614,530、US 5,488,055、WO 97/03985、 WO 97/03675、WO 95/19978、US
4,880,810、 WO 98/08848、US 5,439,895、US 5,614,627、PCT US94/01728、WO
98/16521、EP 0 722 943 A1、EP 0 722 937 A1、EP 0 722 944 A1、WO 98/1766
8、WO 97/24334、WO 97/24334、WO 97/24334、WO 97/24334、WO 97/24334、WO 9
8/06722、PCT/JP97/03592、WO 98/23597、WO 94/29277、WO 98/14448、WO 97/03
070、WO 98/38168、WO 96/32379、および PCT/GB98/03712に開示されたものが含
まれ、これらはここに参考文献として添付する。

【００１４】本発明の実施に有用な化合物は、固体または液体型の経口投与用、静脈注射、
筋肉内、皮下、経皮、または局所投与用に、薬学的に許容され得る担体とともに
薬剤組成物に調製し得るが、経口投与用の担体が最も好ましい。経口投与用の薬学的に許容され得る担体には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤、
トローチおよび顆粒が含まれる。そのような固体剤型において、担体は、蔗糖、
乳糖または澱粉などの不活性希釈剤の少なくとも一つを含んでなることができる
。そのような担体はまた、一般慣例として、ステアリン酸マグネシウムのような
潤滑剤などの希釈剤以外の追加物質を含み得る。カプセル、錠剤、トローチおよ
び丸薬の場合、担体はまた、緩衝剤を含み得る。錠剤、丸薬および顆粒のような
担体は、錠剤、丸薬または顆粒の表面に腸溶性剤皮を施して調製し得る。あるい
はまた、腸溶性剤皮で被覆した化合物を錠剤、丸薬または顆粒にプレスして、そ
の錠剤、丸薬または顆粒を患者に投与することができる。好ましい腸溶性剤皮に
は、セラックまたはEudraget S などの結腸pHで溶解または分解するようなもの
が含まれる。

【００１５】薬学的に許容され得る担体には経口投与用の液体剤型が含まれ、例えば、薬学
的に許容され得る乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、および水などの当分野で通常
使用される不活性希釈剤を含むエリキシル剤があげられる。そのような不活性希
釈剤の他に、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などの補助剤および甘
味剤、風味剤および芳香剤を含むことができる。局所投与用の薬学的に許容され得る担体は、DMSO、アルコールまたはプロピレ
ングリコールなど、パッチ（貼付吸収薬）または他の液体保持物質とともに用い
て薬剤を皮膚上の所定位置に保持して薬物が乾燥しないようにするものなどを含
む。静脈投与用の薬学的に許容され得る担体は、薬学的に許容され得る塩または糖を
含む溶液を含む。筋肉内または皮下注射用の薬学的に許容され得る担体は、薬学
的に許容され得る塩、油脂または糖を含む。

【００１６】本発明の実施に有用な式１の化合物を酸型で用いる場合は、薬学的に許容され
得る酸の塩のかたちで用い得る。例えば、ナトリウムまたはカリウム塩は、等量
の塩基（アルカリ）金属水酸化物、メシラートまたはトシラートを用いて中和す
ることによって得ることができる。活性化学物質が塩基の場合、それを塩酸など
の適切な酸で中和することによって許容され得る調製物として用い得る。溶媒、
水、緩衝剤、アルカノール、シクロデキストランおよびアルアルカノールなどの
担体を用いることができる。ポリエチレングリコール、抗微生物剤および湿潤剤
などの他の補助的非毒性剤を含ませてもよい。薬学的に許容され得る担体および本発明の化合物は、患者への投与のための単
位調剤型に調製することができる。単位調剤中の活性成分(すなわち、本発明の
化合物)の投薬量レベルをいろいろ変化させて、所望の投与方法（すなわち、経
口や静脈投与）によって活性を達成するに有効な活性成分量を得ることができる
。したがって、選択された投薬量レベルは投与される活性化合物の性質、投与経
路、所望の治療持続期間および他の因子によって異なる。必要であれば、単位投
薬量を、活性化合物の１日必要量を一つの調剤にするか複数調剤に分けて（例え
ば、一日2〜4回）投与することができる。本発明の薬剤組成物は、適応症、使用法などを含む適当な印刷物（例えば包装
挿入物）とともに好ましくは容器 (例えば、箱もしくは瓶またはその両方) に包
装される。実施例1〜3 は、権利主張する本発明の実施に有用な化合物を例示する。実施
例4は、尋常性座瘡を有する16歳の患者をエキシスリンドで治療した臨床結果を
示す。実施例5および6は、本発明の種々の化合物のcGMP PDE 阻害活性を示す。

【００１７】実施例1 α-(1-p-メチルスルホニルベンジリデン)-2-メチル-5-フルオロ-3-インデニル-l -酢酸 (A) p フルオロ-α-メチル桂皮酸. p-フルオロベンズアルデヒド (200 g、1.61 モル)、プロピオン酸無水物 (3.
5 g、2.42 モル) およびプロピオン酸ナトリウム (155 g、1.61 モル) を窒素を
通した1リットルの三つ首フラスコ中で混合する。混合物を油槽中で徐々に140℃
に加熱する。 20 時間後、フラスコを100℃に冷却して、8 リットルの水に注ぐ
。沈殿を、水2リットル中の水酸化カリウム(302 g) を添加することによって溶
解する。水溶液をエーテルで抽出して、エーテル抽出物を水酸化カリウム溶液で
洗浄する。合わせた水相を濾過して、濃HClで酸性にして、濾過して、集めた固
体を水で洗浄して、そのままで使用されるp-フルオロ-α-メチル桂皮酸を得る。
(B) p-フルオロ-α-メチルヒドロ桂皮酸 3.6 リットルのエタノール中のp-フルオロ-α-メチル桂皮酸 (177.9 g、0.987 モル) に、11.0 g の 5% Pd/C を加えて、混合物を40 p.s.i.の水素圧下で室温
で還元して、31-32 lbs. (理論値：97%)の収量を得る。触媒を濾過した後、濾過
物を真空中で濃縮して、 p-フルオロ-α-メチルヒドロ桂皮酸を得る。これを重
量測定することなく次の工程に用いる。

【００１８】 (C) 6-フルオロ-2-メチルインダノン蒸気槽上の70℃のポリ燐酸 (932 g) に、p-フルオロ-α-メチルヒドロ桂皮酸(
93.2 g、0.5 モル) を攪拌しながら徐々に加える。温度を徐々に95℃に上げて
、混合物をその温度で1時間保持する。混合物を自然冷却し、 2 リットルの水に
加える。水相をエーテルで抽出して、エーテル溶液を飽和塩化ナトリウム溶液、
5% Na₂CO₃ 溶液、水で2回洗浄して、次いで乾燥する。エーテル濾過物を 200 g
シリカゲルで濃縮して、5% エーテル-石油エーテルで充填した5ポンドのシリカ
ゲルカラムに加える。カラムを5-10% エーテル-石油エーテルで溶出して、次い
でTLC を行って6-フルオロ-2-メチルインダノンを得る。 (D) 5-フルオロ-2-メチルインデニル-3-酢酸 6-フルオロ-2-メチルインダノン (18.4 g、0.112 gモル)、シアノ酢酸 (10.5
g、0.123 モル)、酢酸 (6.6 g)および酢酸アンモニウム (1.7 g) のドライトル
エン (15.5 ml) 中混合物を、攪拌しながら21時間還流し、遊離する水をDean St
ark トラップに集める。トルエンを濃縮して、残渣を60 ml の熱エタノールおよ
び14 ml の2.2N 水酸化カリウム水溶液中に溶解する。水150 ml 中の22 g の 8.
5% KOH を加えて、混合物を窒素下で13時間還流する。エタノールを真空下で除
去して、水 (500 ml) を加えて、水溶液をエーテルでよく洗浄してから、木炭と
ともに煮沸する。水性濾過物を50% 塩酸でpH 2まで酸性にして、冷却し、沈殿を
集める。このようにして、乾燥した 5-フルオロ-2-メチルインデニル-3-酢酸(融
点 164-166℃) を得る。

【００１９】 (E) 5-フルオロ-2-メチル-1-(p-メチルチオベンジリデン)-3-インデニル酢酸 5-フルオロ-2-メチル-3-インデニル酢酸 (15 g、0.072 モル)、 p-メチルチオ
ベンズアルデヒド (14.0 g、0.091 モル) およびナトリウムメトキシド (13.0 g
、0.24 モル) を、60℃のメタノール(200 ml) 中で窒素下で攪拌しながら6時間
加熱する。冷却後、反応混合液を氷水 (750 ml)中に注ぎ、 2.5N 塩酸で酸性に
して、集めた固体を少量のエーテルで粉末化して、5-フルオロ-2-メチル-1-(p-
メチルチオベンジリデン)-3-インデニル酢酸 (融点 187-188.2℃)を得る。メタ
ノール中U.V.; λmax. 348 (E % 500)、258 (557)、258 (495)、353 (513)、262
.5 (577)、242.5 (511)。 (F) 5-フルオロ-2-メチル-1-(p-メチルスルフィニルベンジリデン)-3-インデニ
ル酢酸メタノール(250 ml) およびアセトン(100 ml) の混合物中の5-フルオロ-2-メ
チル-1-(p-メチルチオベンジリデン)-3-インデニル酢酸 (3.4 g、0.01 モル) に
、過ヨウ素酸ナトリウム(3.8 g、 0.018 モル) の水溶液(50 ml) を攪拌しなが
ら加える。水 (450 ml) を 18 時間後に加えて、有機溶媒を30℃以下で真空下で
除去する。沈殿する産生物を濾過して、乾燥して、酢酸エチルから再結晶化して
、5-フルオロ-2-メチル-1-( ロー-メチルスルフィニルベンジリデン)-3-インデ
ニル酢酸を得る。酢酸エチル上での反復再結晶化で、シス-5-フルオロ-2-メチル
-1-(p-メチルスルフィニルベンジリデン)-3-インデニル酢酸（融点 184-186℃）
を得る。メタノール中の U.V.; λmax 328 (E % 377)、286 (432)、257.5 shldr
. (413)、227 (548)。さらに繰り返すと、シス-5-フルオロ-2-メチル-1-(p-メチ
ルスルフィニルベンジリデン)-3-インデニル酢酸の第二の同質異像体（融点179-
181℃）の存在が認められる。

【００２０】 (G) 5-フルオロ-2-メチル-1-(p-メチルスルホニルベンジリデン)-3-インデニル
酢酸 5-フルオロ-2-メチル-1-(p-メチルスルホニルベンジリデン)-3-インデニル酢
酸を、ナトリウムメトキシド (MeOH中4.4M 、68.5 ml、0.3 モル) を5-フルオロ
-2-メチル-1-(p-メチルスルフィニルベンジリデン)-3-インデニル酢酸 (100 g、
0.281 モル)をメタノール(250 ml) およびアセトニトリル (500 ml)中に混合し
て攪拌冷却したものに滴下して加えることによって調製する。重炭酸ナトリウム
(0.56 モル) および過酸化水素 (水中30% 、0.56 モル) を加えて、−10℃ で18
時間反応させる。過剰の重炭酸ナトリウムを濾過除去して、冷却した濾過物(0
℃) を1M 塩酸 (350 ml)を滴下してpH 7に中和する。次いで、得られる産生物を
濾過して、メタノールで洗浄する。純度を調べるための薄層クロマトグラフィー
システムには、クロロホルム:メチルイソブチルケトン (8:2)を用い、R_f 値は
0.21である。テトラヒドロフラン/ジイソプロピルエーテルの組合わせを産生物
再結晶化に用いることができる。反応収率は 89%である。(R₁ = 5-フルオロ、R ₂ = CH₃ 、R₃ = 水素、R₄ = COOH、R₅ = CH₃ SO₂、n = 1)。式: C₂₀H₁₇FO₄S 分子質量: 372.41 g/モル融点: 204-206℃¹ H-NMR [ppm] (DMSO-d₆): 2.16 (s,3,-CH₃); 3.30 (s,3,-SO₂-CH₃); 3.59 (s,2
,-CH₂-C=O); 6.70-7.17 (m,3,ar.); 7.38 (s,1,=CH-); 7.78-8.04 (AB,4,-Ph-SO ₂ -) HPLC (C-18 カラム、 50% 酢酸 (2%) / 50% アセトニトリル、1.5 ml/分): 3.21
分 IR [cm^-1] (KBr): 1710 C=O; 1310 S=O; 1180 C-F; 1140 S=O α-[1-(p メチルスルホニルベンジリデン)-2-メチル-5-フルオロ-3-インデニル]
-プロピオン酸を、当業者に公知の同様の方法によって調製する。

【００２１】実施例 2 α-(1-p-メチルスルホニルベンジリデン)-2-メチル-5-フルオロ-3-インデニル-l -酢酸メチルエステル 5-フルオロ-2-メチル-1-(p-メチルスルホニルベンジリデン)-3-インデニル酢
酸を実施例1の方法で調製して、次の工程によってメチルエステル誘導体に変換
する。ナトリウムメトキシド (メタノール中4.4M 、1.36 ml、 0.006 モル) を5
-フルオロ-2-メチル-1-(p-メチルスルホニルベンジリデン)-3-インデニル酢酸 (
1.04 g、0.0028モル)のメタノール(5 ml) およびアセトニトリル (10 ml)中の攪
拌冷却溶液(0℃)に加える。30分後、反応混合物を濃塩酸(50 ml) 中に滴下して
、塩化メチレン (3 x 25 ml)で抽出する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム(3 x 2
5 ml)で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空下で濃縮する。得られる油
を、テトラヒドロフラン/ヘキサンから結晶化して、所望の化合物を0.2 g の収
量で得る。融点は165-166℃である(R₁ = 5-フルオロ、 R₂ = CH₃、R₃ = 水素、
R₄ = COO CH₃、R₅ = CH₃ SO₂、n =1 )。本発明に有用な式Iの化合物の他のメチルエステルは、同様にして調製できる

【００２２】実施例 3 (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(4-メチルスルホニルベンジリデン)-1H-3-インデニル-(2-ヒドロキシ) エタン (A) メチル-5-フルオロ-2-メチル-1H-3-インデニル酢酸ニトロソメチル尿素(99.5 ミリモル) を分けて、0℃で水性50% KOH (50 ml)
およびジメチルエーテル (150 ml)の冷 (0℃) 混合物に加える。ジアゾメタンの
黄色エーテル溶液(注意: 爆発性) を分離して、水で洗浄し、 5-フルオロ-2-メ
チリデン-3-酢酸 (90 ミリモル) のジクロロメタン溶液 (200 ml)に分けて加え
る。N₂ の発生が終わったときに、反応は完了する。溶媒蒸発後、残渣をヘキサ
ンから再結晶化して、メチル-5-フルオロ-2-メチル-3-インデニル酢酸を得る(収
率 93%、融点53℃）。 (B) 5-フルオロ-2-メチル-1H-3-インデニル-(2-ヒドロキシ) エタンメチル-5-フルオロ-2-メチル-3-インデニル酢酸 (24 g) のドライ THF (300 ml) 溶液に、水素化アルミニウムリチウム (6.9 g) を加える。混合物を室温で 1.5 時間攪拌する。過剰のLiAlH₄ を飽和 NaHSO₄ 水溶液で破壊する。有機相を真空
下で濃縮して、粗産生物を塩化メチレンによるシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー溶出によって精製する。残渣をヘキサンから再結晶化して、 5-フルオロ-2-
メチル-1H-3-インデニル-(2-ヒドロキシ) エタンを得る(収率 63%、融点65-66.5
℃)。

【００２３】 (C) (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(4-メチルスルホニルベンジリデン)-1H-3-インデニル-(2-ヒドロキシ) エタン 5-フルオロ2-メチル-1H-3-インデニル-(2-ヒドロキシ) エタン (15 g、0.072
モル)、p-メチルスルホニルベンズアルデヒド (14.0 g、0.091 モル) およびナ
トリウムメトキシド (13.0 g、0.24 モル) を、メタノール (200 ml) 中で窒素
下で60℃ で攪拌しながら6 時間加熱する。反応混合物を氷水(750 g)上に注ぎ
、2.5N 塩酸で酸性にする。集めた固体を少量のエーテルで粉末にして、(Z)-5-
フルオロ-2-メチル-1-(p-メチルスルホニルベンジリデン)-1H-3-インデニル-(2-
ヒドロキシ) エタンを得る。粗反応産生物の再結晶化によって、幾何異性体の
混合物 (Z/E) が分割されて、表題化合物が得られる (R₁ = 5-フルオロ、 R₂ =
CH_3、R₃ = H、R₄ = CH₂OH、 n = 1、R₅ =CH₃ SO₂)。式: C₂₀H₁₉FO₃S 分子質量: 358.43 g/モル融点: 118℃¹ H-NMR [ppm] (DMSO-d₆): 2.14 (s,3,-CH₃); 2.71 (t, 2,-CH₂-); 3.29 (s,3,
-SO₂-CH₃); 3.55 (m,3,-CH₂-O); 4.70 (m,1,-OH); 6.68-7.14 (m,3,ar.);7.30 (
s,1,=CH); 7.76-8.03 (AB,4,-Ph-SO₂-); IR [cm^-1] (KBr): 3440 OH; 1300 S=O; 1170 C-F; 1140 S=O

【００２４】実施例 4 尋常性座瘡を有する患者の臨床結果尋常性座瘡を有する16 歳の男性患者に、 125 mg の cGMP-特異性 PDE インヒ
ビターのエキシスリンド (実施例 1の化合物)を含む薬剤組成物を1日2回で8 週
間与えた。その期間の終わりに、患者の座瘡は顕著にその程度が軽減されて観
察された。患者がその日用量によく耐えていたので、追加の8週間はエキシスリ
ンドの用量を150 mg に増して1日2回与えた。この第二の8週間の終わりまでには
患者の座瘡は完全に消失して、副作用も臨床的に意義があるものもないものも、
全く報告されなかった。患者に投薬を6ヶ月間続けたが、その間、有意な座瘡は
生じなかった。この患者に投与した薬物組成物150 mgを含む薬剤調製物は、エキシスリンド (
150 mg)、乳糖一水和物 (207 mg)、クロスカルメロースナトリウム (15 mg)、コ
ロイド状シリコン二酸化物 (1 mg)、ステアリン酸マグネシウム (6.3 mg)および
ラウリル硫酸ナトリウム (0.7 mg) を、#1ゼラチンカプセル中に含むものを用い
た。エキシスリンドは、イタリアのミラノの Zambon Group、S.p.A.から得た。組成物 125 mgを含む薬剤調製物は、エキシスリンドを少なくして、賦形剤を増
やしてカプセルに充填して調製した。より高年齢大人用のより多用量の剤型は、単に、より多くの活性成分を含み、
より少ない賦形剤を含むものである。小児または成人用の薬剤はまた、適切な用
量で錠剤型に調製できる。

【００２５】実施例5 cGMP-特異性 PDE 阻害活性 cGMP-特異性ホスホジエステラーゼ活性は、PDE5酵素の基質として放射能活性³ H サイクリック GMP (サイクリック3',5'-グアノシン一燐酸) を用いる方法 (Th
ompson, W.J., Teraski, W.L., Epstein, P.M., Strada, S.J., Advances in Cy
clic Nucleotide Research, 10:69-92, 1979, これはここに参考文献として添付
する)などの当業者に公知の方法を用いて決定することができる。そのような技
術を用いて、表1に示す cGMP-特異性阻害の値を上記化合物に関して決定した。
表１

【００２６】実施例 6 cGMP-刺激したPDE 阻害活性 cGMP ホスホジエステラーゼ活性は、上記実施例5の方法を用いて決定できる。そ
のような技術を用いて、実施例1の化合物のエキシスリンドによるPDE2の阻害に
関するIC₅₀ 値を、表2に示すように決定した。表２本発明の精神を逸脱することなく、とくに次の特許請求の範囲に定義するように
、工程、調製および使用の詳細において、種々の変更および修飾が可能であるこ
とは理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 17/10 Ａ６１Ｐ 17/10 // Ｃ０７Ｄ 213/56 Ｃ０７Ｄ 213/56 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者メイルマークジェフリーアメリカ合衆国テキサス州 78240 サンアントニオダニーケイ＃2402 6020 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA01 DA05 DA06 DA08 DA34 DA39 DB01 DB02 4C084 AA17 NA06 NA14 ZA891 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC17 MA01 MA04 NA06 NA14 ZA89 4C206 AA01 AA02 JA32 MA01 MA04 NA06 NA14 ZA89

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式Ｉの化合物、式Ｉ【化１】［式中R₁ は、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキル、
低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ、ジ低
級アルキルアミノ、アミノ、ニトロ、ニトリル、低級アルキルカルボキシラート
、-CO₂H、およびスルホンアミドからなる群からそれぞれ独立して選択され、 R₂ は、水素および低級アルキルからなる群から選択され、 R₃ は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、およびアミノからなる群から選択さ
れ、 R₄ は-COM およびCH₂OHからなる群から選択され、ここで M はヒドロキシ、置換
された低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、N-モルホ
リノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ポリヒドロキシアミノ、ジアルキルアミノア
ルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、およびOMe基（ここでMeは陽イオン）か
らなる群から選択されるものであって、 R₅ はアルキルスルホニルであり、n は0 から４までの整数である］または薬物学的に許容され得るそれらの塩の、座瘡治療のための薬物の製造にお
ける使用。
【請求項２】 R₁ がハロゲンであり、 n が 1である請求項1に記載の使用。
【請求項３】 R₁ が5-フルオロである請求項2に記載の使用。
【請求項４】 R₂ が低級アルキルである請求項2に記載の使用。
【請求項５】 R₂ がメチルである請求項4に記載の使用。
【請求項６】 M がヒドロキシであり、 R₃ が水素または低級アルキルからなる
群から選択される請求項4に記載の使用。.
【請求項７】 R₃が水素である請求項6に記載の使用。
【請求項８】化合物が (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(p-メチルスルホニルベン
ジリデン)-3-インデニル酢酸または薬学的に許容され得るその塩である請求項1
に記載の使用。
【請求項９】 α-(1-p-メチルスルホニルベンジリデン)-2-メチル-5-フルオロ-
3-インデニル-l-酢酸、 α-(1-(p-メチルスルホニルベンジリデン)-2-メチル-5-フルオロ-3-インデニル)
-プロピオン酸、 α-(1-p-メチルスルホニルベンジリデン)-2-メチル-5-フルオロ-3-インデニル-l
-酢酸メチルエステル、そして (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(4-メチルスルホニルベンジリデン)-1H-3-インデニ
ル-(2-ヒドロキシ) エタン、の群から選択される化合物、または薬学的に許容され得るその塩の、生理学的有効量の、座瘡を有する患者の治療のための使用。
【請求項１０】座瘡治療のための薬物の製造におけるcGMP PDE インヒビター
の使用。
【請求項１１】 cGMP PDE インヒビターが PDE5の活性を阻害する請求項10に記
載の使用。
【請求項１２】 cGMP PDE インヒビターが (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(p-メ
チルスルホニルベンジリデン)-3-インデニル酢酸である請求項11に記載の使用。
【請求項１３】 cGMP PDE インヒビターが (Z)-5-フルオロ-2-メチル-(4-ピリ
ジリデン)-3-(N-ベンジル)インデニルアセトアミド塩酸塩である請求項11に記載
の使用。
【請求項１４】 cGMP PDE インヒビターが PDE2の活性を阻害する請求項10に記
載の使用。
【請求項１５】 cGMP PDE インヒビターが (Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(p-メ
チルスルホニルベンジリデン)-3-インデニル酢酸である請求項14に記載の使用。
【請求項１６】 cGMP PDE インヒビターが (Z)-5-フルオロ-2-メチル-(4-ピリ
ジリデン)-3-(N-ベンジル)インデニルアセトアミド塩酸塩である請求項14に記載
の使用。