[go: up one dir, main page]

JP2002530388A - キノリン及びキノキサリン化合物 - Google Patents

キノリン及びキノキサリン化合物

Info

Publication number
JP2002530388A
JP2002530388A JP2000583878A JP2000583878A JP2002530388A JP 2002530388 A JP2002530388 A JP 2002530388A JP 2000583878 A JP2000583878 A JP 2000583878A JP 2000583878 A JP2000583878 A JP 2000583878A JP 2002530388 A JP2002530388 A JP 2002530388A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
optionally substituted
compound
compound according
amine
diethoxyquinoxaline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000583878A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002530388A5 (ja
Inventor
マイケル アール マイヤーズ
アルフレッド ピー スパダ
ポール イー パーソンズ
マーティン ピー マグワイア
Original Assignee
アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド filed Critical アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
Publication of JP2002530388A publication Critical patent/JP2002530388A/ja
Publication of JP2002530388A5 publication Critical patent/JP2002530388A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/54—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、血小板由来成長因子チロシンキナーゼおよび／またはLckチロシンキナーゼを阻害するキノリン/キノキサリン化合物、これらの化合物含む医薬組成物、および細胞分化、増殖、細胞外マトリックス生産またはメディエータ放出および／またはT細胞活性化および増殖に関する疾患／症状に罹患するかまたは罹患しやすい患者を治療するためのこれらの化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
1.発明の分野 本発明は、有用なプロテインチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩｓ）であるキノ
リン／キノキサリン化合物を用いた、細胞増殖及び／又は細胞マトリクス生産及
び／又は細胞運動（化学走性）及び／又はＴ細胞活性化及び増殖の阻害に関する
。 細胞の情報伝達は、細胞−細胞接触又は細胞−マトリクス接触又は細胞外レセ
プタ−基質接触を含む相互作用系を介して行われる。細胞外シグナルは、細胞膜
結合情報伝達コンプレックスの下流の基質蛋白に影響を及ぼすチロシンキナーゼ
媒介リン酸化を介して細胞の他の部分としばしば情報伝達している。一連のレセ
プタ酵素、例えば、インスリンレセプタ、上皮成長因子レセプタ(EGF-R)又は血
小板由来成長因子レセプタ(PDGF-R)は、細胞の情報伝達に関与するチロシンキナ
ーゼ酵素の例である。酵素の自動リン酸化は、チロシン残基を有する基質蛋白の
効率的な酵素媒介リン酸化のために必要である。これらの基質は、いくつか例示
すれば、細胞増殖、細胞マトリクス生産、細胞移動、及びアポトーシスを含む多
種類の細胞事象に関与していることが知られている。
【０００２】 細胞の制御されない再生又はマトリクスの過生成又は制御不充分なプログラム
された細胞死(アポトーシス)により、多数の病的状態が起こることが理解される
。これらの病気の状態は、種々の細胞が関与し、例えば、白血病、癌、グリア芽
細胞腫、乾癬、炎症性疾患、骨疾患、線維性疾患、アテローム性動脈硬化症、冠
動脈、大腿動脈、腎臓動脈の血管形成術後に起こる再狭窄、又は繊維増殖性疾患
、例えば、関節炎、肺、腎臓及び肝臓の繊維形成等が挙げられる。さらに、不規
則な細胞増殖状態は、冠動脈バイパス手術後にも起こる。チロシンキナーゼ活性
の阻害は、細胞の制御されない再生又はマトリクスの過生成又は制御不充分なプ
ログラムされた細胞死(アポトーシス)の制御に有用であると考えられる。 ある種のチロシンキナーゼ阻害剤は、2種以上のチロシンキナーゼ酵素と相互
作用し得ることも知られている。数種のチロシンキナーゼ酵素は、体の正常な機
能にとって重要である。例えば、殆どの正常な環境においてインスリンの作用を
阻害することは好ましくない。従って、インスリンレセプタキナーゼを阻害する
のに有効な濃度よりも低い濃度でPDGF-Rチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物
は、細胞増殖及び/又は細胞マトリクス生成及び/又は細胞運動(化学走性)、例え
ば、再狭窄等の疾患の選択的な治療に有効な薬剤を提供し得る。 本発明は、細胞情報伝達、細胞増殖、細胞外マトリクス生産、化学走性の調節
及び/又は阻害、異常な細胞成長及び細胞炎症性応答の制御に関する。更に詳細
には、本発明は、血小板由来成長因子レセプタ(PDGF-R)チロシンキナーゼ活性及
び/又はLckチロシンキナーゼ活性を有効に阻害することにより、分化、増殖又は
メディエータ放出を選択的に阻害する置換キノキサリン化合物の使用に関する。
【０００３】 2.報告されている開発 EGF-R又はPDGF-R等のチロシンキナーゼレセプタ酵素や、v-abl, p56lck又はc-
src等の非-レセプタ細胞基質チロシンキナーゼ酵素に選択的なチロシンキナーゼ
阻害剤が多数の文献に報告されている。最近のSpadaとMyers (Exp. Opin. Ther.
Patents 1995, 5(8), 805) 及びBridges (Exp. Opin. Ther. Patents 1995, 5(
12), 1245) のレビューは、チロシンキナーゼ阻害剤及びEGF-R選択的阻害剤に関
する文献をそれぞれ要約している。更に、LawとLydonは、チロシンキナーゼ阻害
剤の制癌性を要約している (Emerging Drugs: The Prospect For Improved Med
icines 1996, 241-260). 公知のPDGF-Rチロシンキナーゼ活性阻害剤には、Maguire et al. (J. Med. Ch
em. 1994, 37, 2129)及びDolle et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 2627)が報告
しているキノリン系阻害剤がある。1種のフェニルアミノピリミジン系阻害剤が
最近、Traxler et al.(EP 564409)、Zimmerman, J.及びTraxler, P. et al. (Bi
org. & Med. Chem. Lett. 1996, 6(11), 1221-1226)、及びBuchdunger, E. et a
l. (Proc. Nat. Acad. Sci. 1995, 92, 2558)により報告された。この分野の進
歩にも関わらず、これらの化合物の中で、ヒトの増殖性疾患の処置に有用である
ことが証明された化合物はない。 再狭窄の多因子性疾患とPDGF及びPDGF-Rとの相関は、学術文献により、よく実
証されている。しかし、肺(Antoniades, H. N.; et al. J. Clin. Invest. 199
0, 86, 1055)、腎臓及び肝臓(Peterson, T. C. Hepatology, 1993, 17, 486) の
繊維性疾患に関する最近の理解の深まりにより、PDGFとPDGF-Rが役割を果たして
いることが分かってきた。例えば、糸球体腎炎は、腎臓疾患の主要な原因であり
、Shultz et al. (Am. J. Physiol. 1988, 255, F674)及びFloege, et al. (Cli
n. Exp. Immun. 1991, 86, 334)が証明したように、PDGFは、インビトロでメサ
ンギウム細胞の強力なマイトジェンであることが分かった。Thornton, S. C.; e
t al. (Clin. Exp. Immun. 1991, 86, 79)は、TNF-アルファ及びPDGF (ヒトのリ
ウマチ様関接炎患者から得られたもの)が、滑膜細胞の増殖に関与する主要なサ
イトカインであることを報告している。さらに、PDGF蛋白又はレセプタを過剰発
現して、自己分泌又はパラ分泌機構により癌細胞の制御されない成長をもたらす
グリア芽細胞腫及びカポジ肉腫のような特定の腫瘍細胞型が同定された(Silver,
B. J., BioFactors, 1992, 3, 217)。従って、PDGFチロシンキナーゼ阻害剤は
、病因学的にはPDGF及び/又はPDGF-Rの関与により特徴付けられる様々な一見す
ると関連が無いように見えるヒトの疾患状態の治療に有用であることが期待され
る。 炎症関連状態においてT細胞の活性化と増殖に関与するp56lck (以下"Lck")等
の非-レセプタチロシンキナーゼの役割は、Hanke, et al (Inflamm. Res. 1995,
44, 357)、及びBolen及びBrugge (Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371)により
レビューされている。これらの炎症状態には、アレルギー、自己免疫疾患、リウ
マチ様関節炎及び移植拒絶がある。最近の別のレビューでは、Lck阻害活性を有
する化合物を初めとする種々のチロシンキナーゼ阻害剤を要約している(Groundw
ater, et. al Progress in Medicinal Chemistry, 1996, 33, 233)。Lckチロシ
ンキナーゼ活性の阻害剤には、スタウロスポリン、ゲニステイン、ある種のフラ
ボン、及びエルブスタチン等の一般に非-選択的なチロシンキナーゼ阻害剤であ
る数種の天然物がある。ダマカントールはLckの低nM阻害剤であることが最近報
告された(Faltynek, et. al, Biochemistry, 1995, 34, 12404)。合成Lck阻害剤
としては、低マイクロモルないしサブマイクロモルの活性を持つことが報告され
た一連のジヒドロキシ-イソキノリン阻害剤(Burke, et. al J. Med. Chem. 1993
, 36, 425)及び610マイクロモルのLck IC50 を持ち、活性がはるかに低いキノリ
ン誘導体がある。研究者はさらに、低マイクロモルないしサブマイクロモルの範
囲でLckを阻害する一連の4-置換キナゾリンを開示している(Myers et al, WO95/
15758及びMyers, et. al Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 417)。ファイザ
ーの研究者は(Hanke, et. al J. Biol. Chem. 1996, 271, 695)、LckとFyn(他の
Src-系キナーゼ)に対して低ナノモル作用強度を有するPP1及びPP2として知られ
ている2種の特異的なピラゾロピリミジン阻害剤を開示している。キノリン及び
キノキサリン系化合物に関してLck阻害は報告されていない。従って、Lckチロシ
ンキナーゼ活性のキノリン又はキノキサリン系阻害剤は、病因学的にはLckチロ
シンキナーゼ情報伝達の関与により特徴付けられる様々な一見すると関連が無い
ように見えるヒトの疾患状態の治療に有用であることが期待される。
【０００４】
【発明の概略】
本発明は、次式Iの化合物、又はそれらのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プ
ロドラッグ又は塩を提供するものである。
【０００５】
【化５】 式中、R1a は、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシ、アシルオキシ、置
換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、
置換されていてもよいオキサヘテロシクリルオキシ、置換されていてもよいヘテ
ロシクリルカルボニルオキシ又はハロであり、 R1b は、水素、置換されていてもよいアルキル、アシルオキシ、ヒドロキシ、
アシルオキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロ
アルキルオキシ、置換されていてもよいオキサヘテロシクリルオキシ、置換され
ていてもよいヘテロシクリルカルボニルオキシ又はハロであり、 R1c は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリー
ル、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、置換さ
れていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換
されていてもよいヘテロシクリルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ
、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロシ
クリルカルボニルオキシ、ハロ、シアノ、R5R6N- 又はアシルR5N-であり、 R2 は、
【化６】 であり、 R3 は水素、又はオルト又はパラフルオロ、又はメタ低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロ又はカルバモイルであり、 R4 は水素又は低級アルキルであり、 R5 及び R6 は独立して、水素又はアルキル、又は R5とR6はR5とR6 が結合し
ている窒素原子とともアザヘテロシクリルを形成し、 Za は、N 又はCHであり、且つ Zb はNH又はOである、 但し、R1aとR1bが同時に置換されていてもよいアルキルであることはない。
【０００６】 本発明の他の態様は、薬学的に有効量の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担
体を含む医薬組成物である。本発明はさらに、式Ｉの化合物の製造に有用な中間
体、該中間体及び式Ｉの化合物の製法、細胞分化、増殖、細胞外マトリクス生成
又はメディエータ放出に関与する疾患又は状態にある患者を治療するために式Ｉ
の化合物を使用することに関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
上記、及び発明の詳細な説明において、以下の用語は、他に明記した場合を除
き、以下の意味を有するものとする。 定義 「患者」とは、ヒトを含む哺乳類動物を意味する。 「有効量」とは、PDGF-Rチロシンキナーゼ活性及び/又はLckチロシンキナーゼ活
性を阻害し、所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を意味す
る。 「アルキル」とは、約1ないし約10個の炭素原子を有する分岐又は直鎖であり得
る脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキルは、約1ないし約3個の炭素原
子を有する「低級アルキル」であり、更に好ましくはメチルである。分岐とは、
メチル、エチル又はプロピル等の低級アルキル基の少なくとも1つが、直鎖アル
キル鎖に結合していることを意味する。このアルキル基はまた、アルコキシ、ハ
ロ、カルボキシ、ヒドロキシ、又はR5R6N- (R5 及び R6 は独立して水素又はア
ルキルを示し、又はR5 及び R6 が R5 及び R6 が結合している窒素原子ととも
にアザヘテロシクリルを形成する)を示し、より好ましくは置換されていてもよ
いフルオロである。アルキルの例としては、メチル、フルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、トリフルオロメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、
sec-ブチル、t-ブチル、アミル及びヘキシルが挙げられる。 「シクロアルキル」は、約3ないし約7個の炭素原子を有する非-芳香族単環系を
意味する。好ましい単環シクロアルキル環としては、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、及びシクロヘプチルが挙げられ、シクロヘキシル及びシクロペンチルが
より好ましい。 「アリール」は、約6ないし約10個の炭素原子を有する芳香族炭素環式基を意味
する。アリールの例としては、フェニル又はナフチル、又は少なくとも1つのア
リール基置換基で置換されているフェニル又はナフチルを意味し、2つ以上のア
リール基置換基は同一でも異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、ハロ、アル
キル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はY1Y2NCO-(式中、Y1
及びY2 は独立して水素又はアルキルである)が挙げられる。 「ヘテロアリール」は、約5ないし約10員の芳香族単環又は多環炭化水素環系を
意味し、環系の少なくとも1個の炭素原子は、炭素以外の元素、例えば、窒素、
酸素又は硫黄である。「ヘテロアリール」は1つ以上の上記「アリール基置換基
」で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、置換ピラジニル、
フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラジニル、ピロリル、イミダゾ
[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズ
イミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル及びイソキノリニル
が挙げられる。 「ヘテロシクリル」は、約4ないし約7員の単環系を意味し、環系の原子の少なく
とも1つが窒素、酸素又は硫黄から選ばれる炭素以外の元素である。ヘテロシク
リルの前の接頭語であるアザ又はオキサは、環原子として少なくとも窒素又は酸
素原子がそれぞれ存在することを意味している。単環ヘテロシクリル基の例とし
ては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、チアゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられ
る。ヘテロシクリル基の例としては、キヌクリジル、ペンタメチレンスルフィド
、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒ
ドロフラニル又は4-ピペリジノピペリジンが挙げられる。 「ヘテロシクリルカルボニルオキシ」は、ヘテロシクリル-C(O)O- 基(ここでヘ
テロシクリルは上記定義の通りである)を意味する。ヘテロシクリルカルボニル
オキシ基の例としては、[1,4']-ビピペリジン-1'-イルカルボニルオキシ(4-ピペ
リジノピペリド-1-イルカルボニルオキシ)が挙げられる。
【０００８】 「アシル」は、H-CO- 又はアルキル-CO- 基を意味し、アルキル基は先に説明し
たとおりである。好ましいアシルは、低級アルキルを含む、アシル基の例として
は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、ブタノイル、
及びカプロイルが挙げられる。 「アルコキシ」は、アルキル-O- 基を意味し、アルキル基は先に説明したとおり
である。好ましいアルコキシは約1ないし約3個の炭素原子を有する「低級アルコ
キシ」であり、より好ましくはメトキシである。アルコキシは、1つ以上のアル
コキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアリール又はR5R6N- (
式中、R5 及びR6 は上記定義のとおりである)により置換されていてもよい。ア
ルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、
n-ブトキシ、ヘプトキシ、2ー(モルホリノ-4-イル)エトキシ及び2-(エトキシ)エ
トキシが挙げられる。 「シクロアルキルオキシ」はシクロアルキル-O- 基を意味し、シクロアルキル基
は先に説明したとおりである。シクロアルキルオキシ基の例としてはシクロペン
チルオキシ又はシクロヘキシルオキシが挙げられる。 「ヘテロシクリルオキシ」は、ヘテロシクリル-O- 基を意味し、ヘテロシクリル
基は先に説明したとおりである。ヘテロシクリルオキシ基の例としては、ペンタ
メチレンスルフィドオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチオフ
ェニルオキシ、ピロリジニルオキシ又はテトラヒドロフラニルオキシが挙げられ
る。 「アリールオキシ」は、アリール-O- 基を意味し、アリール基は先に説明したと
おりである。 「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール-O- 基を意味し、ヘテロアリール
基は先に説明したとおりである。 「アシルオキシ」はアシル-O- 基を意味し、アシル基は先に説明したとおりであ
る。 「カルボキシ」は、HO(O)C- (カルボン酸)基を意味する。 「R5R6N-」は、置換又は無置換のアミノ基を意味し、R5 及びR6 は先に説明した
とおりである。例としては、アミノ (H2N-)、メチルアミノ、エチルメチルアミ
ノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが挙げられる。 「R5R6NCO-」は、置換又は無置換のカルバモイル基を意味し、R5 及び R6 は先
に説明したとおりである。例としてはカルバモイル (H2NCO-)及びジメチルアミ
ノカルバモイル(Me2NCO-)が挙げられる。 「アシルR5 N-」は、アシルアミノ基を意味し、R5 及びアシルは先に説明したと
おりである。 「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。好ましいもの
は、フルオロ、クロロ又はブロモであり、より好ましいものはフルオロ又はクロ
ロである。 「プロドラッグ」は、患者に、耐え難い毒性、刺激、アレルギー応答等を与える
ことなく投与するのに適した式Ｉの化合物の、その用途に有効な形態を意味し、
ケタール、エステル及び両性イオン型を含む。プロドラッグは、生体内で、例え
ば、血液中で加水分解されて上記式の親化合物を生成する。詳細な説明がT. Hig
uchi 及び V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the
A. C. S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible C arriers in Drug Design , American Pharmaceutical Association and Pergamon
Press, 1987になされているので参照されたい。 「溶媒和物」は、本発明の化合物と1分子以上の溶媒の物理的会合を意味する。
この物理的会合は、水素結合を含む、種々の程度のイオン結合及び共有結合を含
む。ある場合には、溶媒和物は、例えば、1分子以上の溶媒分子が結晶固体の結
晶格子に導入されている場合には、単離することができる。「溶媒和物」は、溶
液-相及び単離可能な溶媒和物の両者を含む。典型的な溶媒和物は、エタノール
和物、メタノール和物等を含む。「水和物」は、溶媒分子が水(H2O)であるもの
である。
【０００９】
【好ましい実施態様】
本発明の好ましい実施態様は、式Ｉにおいて、R1a が、置換されていてもよい
低級アルコキシ、置換されていてもよい単環シクロアルキルオキシ、置換されて
いてもよいヘテロシクリルカルボニルオキシ、又は置換されていてもよい単環オ
キサヘテロシクリルオキシである化合物;より好ましくはR1a が、置換されてい
てもよい低級アルコキシ又は置換されていてもよい単環オキサヘテロシクリルオ
キシである化合物;さらにより好ましくはR1a が、メトキシ、エトキシ、2-(エト
キシ)エトキシ、2-(4-モルホリノ)エトキシ、又はフラニルオキシである化合物
である。
【００１０】 本発明の他の実施態様は、式Ｉにおいて、R1b が水素、置換されていてもよい
低級アルコキシ、置換されていてもよい単環シクロアルキルオキシ、置換されて
いてもよいヘテロシクリルカルボニルオキシ、又は置換されていてもよい単環オ
キサヘテロシクリルオキシである化合物;より好ましくはR1bが、水素、置換され
ていてもよい低級アルコキシである化合物;更に好ましくは、R1bが、メトキシ又
はエトキシである化合物である。 本発明の他の実施態様は、式Ｉにおいて、R1a 及びR1bが低級アルコキシであ
る化合物;より好ましくは低級アルコキシが、メトキシ又はエトキシである化合
物である。 本発明の他の実施態様は、式Ｉにおいて、R1c が水素、又は置換されていても
よい低級アルコキシである化合物;より好ましくはR1c が水素、メトキシ又はエ
トキシである化合物である。 本発明の他の実施態様は、式Ｉにおいて、R2 が下記の基である化合物である
。
【００１１】
【化７】 本発明の他の実施態様は、式Ｉにおいて、R2 が下記の基である化合物である
。
【００１２】
【化８】 本発明の他の実施態様は、式Ｉにおいて、R3 が水素、オルト又はパラフルオ
ロ、又はメタメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、又はカルバモイルである化合物である。 本発明の他の実施態様は、式Ｉにおいて、R4 が水素又はメチルである化合物
である。 本発明の他の実施態様は、式Ｉにおいて、Za がNである化合物である。 本発明の他の実施態様は、式Ｉにおいて、Za がCHである化合物である。 本発明の他の実施態様は、式Ｉにおいて、Zb がNHである化合物である。 本発明の他の実施態様は、式Ｉにおいて、Zb がOである化合物である。 本発明の好ましい化合物は、以下のものから選択される。 2-アニリノ-6-キノキサリノール、 2-((R)-α-メチルベンジル-アミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン、 2-アニリノ-6-イソプロポキシキノキサリン、 2-フェノキシ-6-メトキシキノキサリン、 (3-ブロモベンジル)-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン、 2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-6-メトキシキノキサリン、 2-(2-フルオロフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン、 2-(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン、 フェニル-[6-(テトラヒドロフラン-3-(R)-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]ア
ミン、 ベンジル-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)アミン、 2-((S)-α-メチルベンジル-アミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン、 2-ベンジルアミノー6,7-ジエトキシキノキサリン、 (6-メトキシキノキサリン-2-イル)-(3-メチルフェニル)-アミン、 6-メトキシ-2-フェニルアミノ-キノキサリン、 2-アニリノ-6-エトキシキノキサリン、 2-(3-メトキシフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン、 2-(4-フルオロフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン、 6,7-ジエトキシ-2-フェノキシキノキサリン、 2-フェニルアミノ-6,7-ジエトキシキノキサリン、 (6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-(3-フルオロフェニル)-アミン、 2-(3-フルオロフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン、 (3-ブロモフェニル)-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン、 (6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-フェニル-アミン、及び (3-クロロフェニル)-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン。
【００１３】 さらに好ましいものは以下のとおりである。 フェニル-[6-(テトラヒドロフラン-3(R)-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]アミ
ン、 ベンジル-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン、 2-((S)-α-メチルベンジル-アミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン、 2-ベンジルアミノー6,7-ジエトキシキノキサリン、 (6-メトキシキノキサリン-2-イル)-(3-メチルフェニル)-アミン、 6-メトキシ-2-フェニルアミノ-キノキサリン、 2-アニリノ-6-エトキシキノキサリン、 2-(3-メトキシフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン、 2-(4-フルオロフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン、 6,7-ジエトキシ-2-フェノキシキノキサリン、 2-フェニルアミノ-6,7-ジエトキシキノキサリン、 (6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-(3-フルオロフェニル)-アミン、 2-(3-フルオロフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン、 (3-ブロモフェニル)-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン、 (6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-フェニル-アミン、及び (3-クロロフェニル)-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン。
【００１４】 本発明は、ここに言及した特定のもののあらゆる適切な組合せも包含するもの
であることが理解されなければならない。 本発明の化合物は、既知化合物又は容易に合成可能な中間体から文献公知の方
法により合成できる。一般的な方法の例を以下に示す。 さらに、式Ｉの化合物は、以下のスキームI-VIに従って合成できる。スキーム
中の符号は当業者がこの方法には不適当であると認識するものを除き、上記定義
のとおりである。
【００１５】
【化９】
【００１６】
【化１０】
【００１７】
【化１１】
【００１８】
【化１２】
【００１９】 I. 一般操作 1. 2-クロロ置換キノキサリンとアミン又はアニリンのカップリング 2-クロロ-6,7-ジメトキシキノキサリン(1eq.)とアミン(約1ないし約5eq.)の混
合物を約160ないし180℃で約3時間ないし一晩加熱する。暗褐色残渣をメタノー
ル/メチレンクロライド(0%-10%)に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーにか
け、ヘキサン/酢酸エチル又はメタノール/メチレンクロライド(0%ー100%)で溶離
し、目的物を得る。目的物はメタノール、メチレンクロライド又はメタノール/
水で再結晶することにより更に精製できる。
【００２０】 2. 2-クロロ置換キノキサリンとアルコール又はフェノールとのカップリング アルコール又はメルカプタン(1eq.)と水素化ナトリウム(約1ないし約3eq.)の
無水DMF/THF(0%-50%)懸濁液を1時間還流し、2-クロロ-6,7-ジメトキシキノキサ
リン(1eq.)を添加する。得られる混合物を約1ないし約4時間還流する。懸濁液を
pH約5-8に中和し、メチレンクロライドとブライン間で分配する。メチレンクロ
ライドを濃縮後の残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸
エチル又はメタノール/メチレンクロライド(0%-100%)で溶離し、目的物を得る。
【００２１】 3. アミノキノキサリンとアルデヒド又はケトンの還元的アミノ化反応 適当に置換された3-アミノキノリン(1eq.)を、適当なアルデヒド又はケトン(1
eq.)とメタノール(又は他の適当な溶媒混合物)中で、TLCがイミン生成が完了し
たことを示すまで攪拌する。過剰のNaCNBH又はNaBH又は他の適当な還元剤を加え
、混合物をTLCが中間体イミンの消費を示すまで攪拌する。混合物を濃縮し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン/酢酸エチル(0%-100%)又は
クロロホルム/メタノール(0%-20%)で溶離し、目的物を得る。
【００２２】 4. 3-アミノ置換キノリンとブロモフェニル化合物のカップリング反応 適当に置換された3-アミノキノリン(1eq.)を、〜1.4eq.の強塩基(例えば、ナ
トリウムt-ブトキシド)、適当なブロモフェニル化合物 (1eq.)、及び触媒量の2,
2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(S-BINAP)及びビス(ジベンジリ
デンアセトン)と共に攪拌する。パラジウム(Pd(dba)2)をアルゴン等の不活性雰
囲気下、トルエン等の不活性有機溶媒中で混合し、約80℃に一晩加熱する。混合
物を冷却し、エーテル等の溶媒で希釈し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー
にかけ、50%EtOAc/ヘキサンで溶離し、目的物を得る。
【００２３】 5. 光延条件による3-ヒドロキシ置換キノリンからのエーテル生成 適当に置換されたヒドロキシキノキサリンのTHF溶液(約0ないし約25℃)を各1
eq.の所望のアルコール、トリフェニルホスフィン、及び最後にジエチルアゾジ
カルボキシレート(DEAD)又は適当な均等物で処理する。反応の進行はTLCでモニ
ターし、反応が完了したら(約1ないし約24時間)、混合物を濃縮し、残渣を、シ
リカゲルクロマトグラフィーにかけ、目的物を得る。
【００２４】 6. 低級アルコキシ置換キノリンまたはキノキサリンの脱アルキル化、及び続く
アルキル化 DMF中の適する低級アルコキシ置換キノリンまたはキノキサリン(1当量)を過剰
のエタンチオール酸ナトリウム(通常約2当量以上)で処理し、反応混合物を約1〜
約24時間加熱しながら攪拌する。混合物を水及び酢酸エチルに分割する。抽出処
理に続くクロマトグラフィー（必要な場合）により相当する目的のヒドロキシ置
換キノリンまたはキノキサリン生成物を得る。 ヒドロキシ置換キノリンまたはキノキサリン生成物を、上述したようにミツノ
ブ反応条件を用いてアルキル化を行うことが出来る。または、当業分野で周知の
方法により、アルキル-またはベンジルハロゲン化物とNaHまたは他の適当な塩基
を用いて適する溶媒中で単純にアルキル化し、目的アルキル化生成物を得ること
が出来る。
【００２５】 7. キノリンまたはキノキサリンの窒素原子の、相当するＮ−オキシド物への酸
化 式（I）のキノリンまたはキノキサリン化合物のイミン(=N-)部分を酸化するこ
とによりＮ−オキシド化合物に、好ましくは過酸（例えば酢酸中の過酢酸または
ジクロロメタン等の不活性溶媒中のm-クロロ過安息香酸）と、室温から還流温度
（好ましくは高い温度）で反応させることにより、相当する化合物に変換しても
良い。 本発明の化合物は遊離塩基または遊離酸の形態または薬学的に許容される塩形
態が有用である。全ての形態は本発明の範囲内である。
【００２６】 本発明の化合物が、塩基性基により置換されると、酸付加塩が形成され、使用
により便利な形態である。実際問題として塩形態の使用は、遊離塩基形態の使用
に実質的に等しい。酸付加塩を調製するために使用可能な酸は、遊離塩基と混合
した場合に薬学的に許容される塩、すなわちそのアニオンがその塩の薬学的投与
量において患者に非毒性である塩を産生し、遊離塩基固有のPDGFへの有益な阻害
効果がアニオンに起因する副作用により損われないようなものであることが好ま
しい。前記塩基化合物の薬学的に許容される塩は好ましいが、全ての酸付加塩は
、特定の塩自体が単に中間生成物として（例えば塩が単に精製または確認の目的
で形成されるか、またはイオン交換法による薬学的に許容される塩を調製する際
の中間体として使用される場合）望ましいとしても、遊離塩基形態のソースとし
て有用である。本発明における薬学的に許容される塩は、以下の酸由来のもので
ある： 鉱酸（例、塩酸, 硫酸, リン酸及びスルファミン酸）; 及び有機酸（例
、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミ
ン酸、キニン酸等）。相当する酸付加塩はそれぞれ以下のものを含む： ハロゲ
ン化水素（例、塩化水素及び臭化水素）、サルフェート、ホスフェート、ナイト
レート、スルファメート、アセテート、シトレート、ラクテート、タータレート
、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、サクシネート、
フマレート、マレエート、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲン
チセート（gentisates）、メシレート、イセチオネート、及びジ-p-トルイルタ
ートラテスメタンスルホネート（di-p-toluoyltartratesmethanesulfonate）、
エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネート、シクロ
ヘキシルスルファメート及びキネート（quinate）。
【００２７】 さらに本発明において、本発明の化合物の酸付加塩は遊離塩基と適する酸を、
既知の方法を適用して反応させることにより、調製される。例えば、本発明の化
合物の酸付加塩は、遊離塩基を適する酸を含有する水溶液または水溶性アルコー
ル溶液または他の適する溶媒に溶解し、その溶液を蒸発させることにより塩を単
離するか、または遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させ、その場合には塩分離を
直接行うか、溶液の濃縮により行うことにより、調製される。 本発明の化合物は既知の方法を適用または適応させることにより酸付加塩から
再生成させることが出来る。例えば、本発明の親化合物をその酸付加塩からアル
カリ処理（例、炭酸水素ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液）することに
より再生成することが出来る。
【００２８】 本発明の化合物が酸基により置換されると、塩基付加塩が形成されても良く、
使用においてより便利な形態である。実際問題として塩形態の使用は、遊離酸形
態の使用に実質的に等しい。塩基付加塩を調製するために使用可能な塩基は、遊
離酸と混合した場合に薬学的に許容される塩、すなわちそのカチオンがその塩の
薬学的投与量において動物の器官に非毒性である塩を産生し、遊離酸固有のPDGF
への有益な阻害効果がカチオンに起因する副作用により損われないようなもので
あることが好ましい。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えばアルカリ
及びアルカリ土類金属塩が挙げられるが、以下の塩基由来のものが挙げられる：
水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水
酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモ
ニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、n-メ
チルグルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、クロリン、N,N'-ジベンジ
ルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、n-
ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシ
メチル)-アミノメタン, テトラメチルアンモニウムヒドロキシド等。
【００２９】 本発明の化合物の金属塩は、水性または有機溶媒中の選択された金属の水素化
物、水酸化物、炭酸化物または同様の反応化合物を、化合物の遊離酸と接触させ
ることにより合成してもよい。使用される水性溶媒は水でも良く、または有機溶
媒、好ましくはメタノールまたはエタノールのようなアルコール、アセトンのよ
うなケトン、テトラヒドロフランのような脂肪族エーテル、または酢酸エチルの
ようなエステル、と水との混合物でも良い。そのような反応は通常周囲温度で行
うが、もし必要ならば、加熱して行ってもよい。 本発明の化合物のアミン塩は、水性または有機溶媒中のアミンと本化合物の遊
離酸形態とを接触させることにより得ることが出来る。適する水性溶媒としては
、水及び水とアルコール（例、メタノールまたはエタノール）、エーテル（例、
テトラヒドロフラン）、ニトリル（例、アセトニトリル）またはケトン（例、ア
セトン）との混合物が挙げられる。アミノ酸塩は同様に調製しても良い。 本発明の化合物は既知の方法を適用または適応することにより塩基付加塩から
再生成することが出来る。例えば、本発明の親化合物をその塩基付加塩から酸処
理（例、塩酸）することにより再生成することが出来る。
【００３０】 活性化合物として有用であると共に、本発明の化合物の塩は、例えば、当業分
野において周知の技術による、塩と親化合物、副生成物および／または出発物質
の間の溶解性の差異の利用により化合物を精製する目的において有用である。 本発明の化合物は不斉中心を含んでいてもよい。これらの不斉中心はRまたはS
配置のいずれかであってもよい。また特定の式Iの化合物が幾何学的異性体を示
してもよいものであることは当業者に明らかである。幾何学的異性体は、本発明
の化合物のシス及びトランス体、すなわちアルケニル基または環上置換基を有す
る化合物である。更に、ビシクロ環システムは、エンド及びエキソ異性体を含む
。本発明は、個々の幾何学的異性体、立体異性体、エナンチオマー及びこれらの
混合物を含む。 そのような異性体はその混合物から、既知の方法、例えばクロマトグラフィー
法及び再結晶法を適用または適応させることにより分離することができ、あるい
はこれらはその中間体の適する異性体から（例えば、本明細書に記載される方法
により）別々に製造することが出来る。 出発物質及び中間体は既知の方法（例えば、参照実施例に記載される方法、ま
たはその明らかな化学的等価方法、または本明細書に記載される方法）により製
造される。 本発明の化合物の製造を述べる以下の具体的実施例により（しかしこれらに限
定されないが）、本発明についてさらに具体的に述べる。 また、以下の実施例は、本発明の化合物を豪勢するのに使用される代表的な方
法である。
【００３１】実施例1 2-(3-フルオロフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン 0.25 g (0.989 mmol)の2-クロロ-6,7-ジエトキシキノキサリンに、2 mLのm-フ
ルオロアニリンを添加する。この混合物を窒素雰囲気下、一晩120℃に加熱する
。得られた混合物をクロマトグラフィーを行い(30:1 CH2Cl2: EtOH)、部分的に
精製された生成物を得る。この固体を酢酸エチルで固化し、0.175 gの生成物を
茶色がかった黄色固体として54.1%収率で得た(m.p. 193℃)。 Anal. Calcd for C18H18N3O2F0.25 H2O: C, 65.15; H, 5.62; N, 12.66. Found: C, 65.30; H, 5.30; N, 12.41.
【００３２】実施例2 2-アニリノ-6-メトキシ-キノキサリン 塩酸塩 2-クロロ-6-メトキシ-キノキサリン (0.93 g, 4.8 mmol)にアルゴン雰囲気下
、アニリン(1.3 mL, 14.3 mmol)を添加する。反応混合物を120℃に2時間加熱し
、次に150℃で1.5時間加熱する。混合物を冷却し、CH2Cl2を添加する。得られた
懸濁液を攪拌し、オレンジ色の固体を濾取し、CH2Cl2/Et2Oで洗浄し、次にH2O中
で40分間激しく攪拌し、濾過し、Et2Oで洗浄して、明るい黄色固体を得る。 下記化合物も、適する出発物質から同様に製造した。
【００３３】 2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-6-メトキシキノキサリン, m.p. 247℃, Ana
l. Calcd for C16H14N4O20.25 H2O: C, 64.31; H, 4.89; N, 18.75. Found: C
, 64.24; H, 5.04; N, 18.75; 2-(2-フルオロフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン, m.p. 184℃, Ana
l. Calcd for C18H18FN3O2: C, 66.04; H, 5.54; F, 5.80; N, 12.84. Found:
C, 65.75; H, 5.61; N, 12.68; 2-(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン, m.p.
158℃, Anal. Calcd for C19H18F3N3O2: C, 60.47; H, 4.81;F, 15.10; N, 11.1
4. Found: C, 60.27; H, 4.84; N, 10.97; (6-メトキシキノキサリン-2-イル)-(3-メチルフェニル)-アミン, m.p. 133-135
℃, Anal. Calcd for C16H15N3O: C, 72.43; H, 5.70; N, 15.84. Found: C,
72.43; H, 5.79; N, 15.77; 6-メトキシ-2-フェニルアミノ-キノキサリン, m.p. 152-153℃, Anal. Calcd fo
r C15H13N3O: C, 71.70; H, 5.21; N, 16.72. Found: C, 71.70; H, 5.16; N,
16.80; 2-アニリノ-6-エトキシキノキサリン, m.p. 118-120℃, Anal. Calcd for C16H1 5 N3O0.63 H2O: C, 69.48; H, 5.92; N, 15.19. Found: C, 69.24; H, 5.97; N
, 15.14; 2-(3-メトキシフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン, m.p. 173℃, Ana
l. Calcd for C19H21N3O3: C, 67.24; H, 6.24; N, 12.38. Found: C, 67.02;
H, 6.23; N, 12.21; 2-(4-フルオロフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン, m.p. 242℃, Ana
l. Calcd for C18H18FN3O20.50 H2O: C, 64.27; H, 5.69; N, 12.49. Found:
C, 64.21; H, 5.39; N, 12.24; 2-フェニルアミノ-6,7-ジエトキシキノキサリン, m.p. 239℃; (6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-(3-フルオロフェニル)-アミン, m.p. 99
-100℃, Anal. Calcd for C16H14FN3O2: C, 64.21; H, 4.71;F, 6.35; N, 14.04
. Found: C, 64.35; H, 4.61; N, 13.84; 2-(3-フルオロフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン, m.p. 193℃, Ana
l. Calcd for C18H18FN3O20.25 H2O: C, 65.15; H, 5.62; N, 12.66. Found:
C, 65.30; H, 5.30; N, 12.41; (3-ブロモフェニル)-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン, m.p. 197-
198℃, Anal. Calcd for C16H14BrN3O2: C, 53.35; H, 3.92; Br, 22.18; N, 11
.67. Found: C, 53.39; H, 3.82; N, 11.64; (6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-フェニル-アミン, m.p. 88-90℃, Anal.
Calcd for C16H15N3O2: C, 68.31; H, 5.37; N, 14.94. Found: C, 68.02; H,
5.52; N, 14.91; and (3-クロロフェニル)-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン, m.p. 187-
188℃, Anal. Calcd for C18H14ClN3O2: C, 60.86; H, 4.47; Cl, 11.23; N, 13
.31. Found: C, 60.85; H, 4.59; N, 13.26.
【００３４】実施例3 2-ベンジルアミノ-6,7-ジエトキシキノキサリン 0.3 g (1.19 mmol)の2-クロロ-6,7-ジエトキシキノキサリンに2 mLのベンジル
アミンを添加する。この混合物を窒素雰囲気下120℃で一晩攪拌する。得られた
混合物をCH2Cl2及び飽和NaHCO3溶液に分割する。有機相を濃縮し、残渣をクロマ
トグラフィー (30:1 CH2Cl2; EtOH)を行い、0.337 gの生成物を黄色固体として8
7.6%収率で得た(m.p. 136℃)。 Anal. Calcd for C19H21N3O2: C, 70.57; H, 6.54; N, 12.99. Found: C, 70.54; H, 6.66; N, 12.80.
【００３５】 以下の化合物を、適する化合物を出発物質として用いて同様に製造する。 (3-ブロモベンジル)-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン, m.p. 199-
206℃, Anal. Calcd for C17H16BrN3O2: C, 54.56; H, 4.31; Br, 21.35; N, 11
.23. Found: C, 49.90; H, 4.00; N, 10.14; ベンジル-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン, m.p. 210-214℃, Ana
l. Calcd for C17H17N3O2: C, 69.14; H, 5.80; N, 14.23. Found: C, 61.78;
H, 5.47; N, 12.64; 及び 2-ベンジルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン, n.p. 136℃, Anal. Calcd fo
r C19H21N3O2: C, 70.57; H, 6.55; N, 12.99. Found: C, 70.54; H, 6.66; N
, 12.80.
【００３６】実施例４ 2-((R)-α-メチルベンジルアミノ-6,7-ジエトキシキノキサリン 0.3ｇ（1.19ミリモル）の2-クロロ-6,7-ジエトキシキノキサリンへ２mlの(R)-
(+)-α-メチルベンジルミンを添加する。この混合物を３日間窒素下で120℃に加
熱する。得られた混合物をCHCl3と飽和NaHCO3溶液の間で分配する。その有機相
を濃縮し、その残査をクロマトグラフにかけて（30:1 CH2Cl2:EtOH）、0.118ｇ
の黄色固体として生成物が29.4％の収率で得られる（m.p.53-56℃）。 C20H23N3O2・0.25 H2Oの分析計算値: C, 70.26; H, 6.93; N, 12.29. 実測値:
C, 70.56; H, 6.80; N, 12.35. 次の化合物は、適当な出発材料を用いて同様に開始して調製する。 2-((S）-α-メチルベンジル−アミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン、m.p.55-58
℃、C20H23N3O2・0.25 H2Oの分析計算値: C, 70.26; H, 6.93; N, 12.29. 実測
値: C, 70.49; H, 6.89; N, 12.23.
【００３７】実施例５ 2,7-ビス-シクロヘキシルオキシ-6-キノキサリン NaH（0.32g、８ミリモル）DMF溶液（５ml）へ、アルゴン下で、シクロヘキサ
ノール（0.7ml、6.7ミリモル）を滴下添加する。その混合物を室温下で25分間攪
拌し、その後2-クロロ-6,7-ジエトキシキノキサリンを少しずつ分けて添加する
。室温で１５分間、90℃で２時間、及び110℃で1時間、反応物を攪拌する。その
混合物を冷却し、H2Oで急冷し、EtOAc/H2Oで分配する。その有機相をH2O及びブ
ラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、及びクロマトグラフにかけて（10% EtOAc/
ヘキサン）、ワックス状の白色固体を得た（m.p.75-78℃）。C21H28N2O3の分析
計算値: C, 70.76; H, 7.92; N, 7.86; 実測値: C, 70.81; H, 7.79; N, 7.70
. 次の化合物は、適当な出発材料を用いて同様に開始して調製する。 2-フェノキシ-6-メトキシキノキサリン、m.p.79-81℃；及び 6,7-ジエトキシ-2-フェノキシキノキサリン、m.p.130-131℃、C18H18N2O3の分析
計算値: C, 69.66; H, 5.85; N, 9.03. 実測値: C, 69.53; H, 5.82; N, 8.91
.
【００３８】 実施例６ シクロヘキシル-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イルメチル)-アミ
ン 2:1 MeOH/1,2-ジクロロエタン（7.5ml、0.5ミリモル）中の6,7-ジメトキシ-2-
キノキサリンカルボキシアルデヒドの0.067M溶液へ、シクロヘキルアミン（0.11
ml、0.9ミリモル）を添加する。その反応物を室温で一晩攪拌し、その後NaBH4（
0.038g、１ミリモル）をt根かし、反応混合物を一晩攪拌した。混合物をその後
濃縮し、クロマトグラフにかけた（50% EtOAc/ヘキサン-50% EtOAc/ヘキサン中
、約５％MeOH）。そのオイルをEtOAc/ヘキサンに溶解し、EtOH中HClで処理する
。得られた溶液を濃縮し、固体をイソプロパノールで磨砕して60℃で真空乾燥後
、白色固体を得た（m.p.185-190℃、分解）。C17H23N3O2・HClの分析計算値: C,
60.44; H, 7.16; N, 12.44; 実測値: C, 60.48; H, 6.88; N, 12.07.
【００３９】 実施例７ シクロヘキシル-(6-メトキシ-7-モロホリン-4-イル-キノキサリン-
2-イル)アミン この調製は、Buchwaldら、J. Am.Chem. Soc., 1996, 118, 7215に記載された
方法の適用に基づいている。2-シクロヘキルアミノ-6-メトキシ-7-ブロモキノキ
サリン（0.1g、0.3ミリモル）のトルエン溶液へアルゴン下で、モルホリン（0.1
g、0.3ミリモル）、ナトリウムtert-ブトキシド（0.04g、0.42ミリモル）、S-(-
)-BINAP(触媒、0.001g)、およびPd(dba)2(触媒、0.001g)を添加する。反応混合
物を８０℃で一晩加熱する。その混合物を冷却し、Et20で希釈し、濾過し、濃縮
し、およびクロマトグラフをかける（50% EtOAc/ヘキサン）。生成物をEtOAc/ヘ
キサンから再結晶化して、黄色固体を得た（m.p.194-196℃）。C19H26N4O2の分
析計算値: C, 66.64; H, 7.65; N, 16.36; 実測値: C, 66.60; H, 7.60; N, 1
6.51.
【００４０】 実施例８ 3-シクロヘキロキシ-6,7-ジメトキシキノリン THF溶液（30ml）に０℃で3-ヒドロキシ-6,7-ジメトキシキノリン（0.237g、1.
15ミリモル）、シクロヘキサノール（0.347g、3.46ミリモル）、Ph3P(0.908g, 3
.46ミリモル)を添加する。ジエチルアゾジカルボキシレートを少しずつ分けて、
溶液が深い赤色を維持するまで添加する（0.663g、3.81ミリモル）。４時間後、
溶液を濃縮し、残査をクロマトグラフにかける（ヘキサン中50% EtOAc）。生成
物をイソプロパノール／ヘキサンからHCl塩として白色固体として再結晶化した
（m.p.229-232℃、分解）。
【００４１】 実施例９ 2-アニリノ-6-キノキサリノール Feutrill, G.I.; Mirrigton, R.N. Tet. Lett. 1970, 1327; の方法によって
、アリルメチルエーテルをフェノール誘導体に変換する。アルゴン下、DMF中2-
アニリノ-6-メトキシ-キノキサリン（0.27g、1.07ミリモル）へ、エタンチオー
ル（0.19g、２ミリモル）のナトリウム塩を添加する。反応混合物を一晩110℃に
加熱する。その混合物を濃縮し、EtOAc及びH2O/5%酒石酸の間で分配し水相のｐH
が約４となるようにする。有機相を水で洗浄（４×）し、そのご、2.5%NaOHで（
４×）洗浄する。塩基相を合わせてEtOAc(２×)で洗浄し、５％酒石酸で再酸性
化し、EtOAcで複数回洗浄する。有機相を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（M
gSO4）し、濃縮した。得られた固体をクロマトグラフにかけた（50% EtOAc/ヘキ
サン）。分析サンプルを、Et2Oで生成物を磨砕して得て、黄色の粉末を得た（m.
p.211-213℃）。C14H11N3Oの分析計算値: C, 70.88; H, 4.67; N, 17.71; 実測
値: C, 70.64; H, 4.85; N, 17.58.
【００４２】実施例１０ フェニル-[6-(テトラヒドロフラン-3-(R)-イル-オキシ)キノキサ
リン-2-イル]アミン THF溶液に0℃でアルゴン下、2-アニリノ-6-キノキサリノール(0.23 g, 0.97 m
mol), (S)-(+)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(0.086 mL, 1.3 mmol),及びト
リフェニルホスリン(0.31 g,1.2 mmol)を添加する。DEAD(0.18 ml, 1.2 mmol)を
少しずつ添加する。反応物を室温に温め、1.5時間攪拌する。その混合物を濃縮
し、EtOAcとH2Oの間で分配する。有機相をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO 4 )、及び濃縮する。得られた黄色のオイルをクロマトグラフにかけ(50% EtOAc/
ヘキサン)、及びEt2O/IPA (イソプロパノール)に溶解させる。HCl/ Et2O溶液を
滴下添加し、及び得られた赤-橙粉末を真空で乾燥させる。該粉末をメタノール
中で、洗浄済み(3× H2O, 5× MeOH)塩基性イオン交換樹脂とともに攪拌して遊
離塩基とする。その混合物を３０分間攪拌して、濾過し、濃縮して、及びEtOAc/
ヘキサンから再結晶化して生成物を得た(m.p. 173-175℃)。C18H17N3O2の分析計
算値: C, 70.35; H, 5.57; N, 13.67; 実測値: C, 70.19; H, 5.60; N, 13.66.
【００４３】実施例１１ 2-アニリノ-6-イソプロポキシ-キノキサリン ヒドロクロライド アルゴン下、NaH (0.033 g, 0.84 mmol)に 1 mLのDMFを添加する。1.5 mL DMF
中の2-アニリノ-6-キノキサリノール(0.1 g, 0.42 mmol)を滴下添加する。30分
後、2-ブロモプロパンを滴下添加し、その溶液を1.5時間50℃に加熱する。冷却
した反応混合物を水で急冷し、及びEtOAcとH2O間で分配し、H2O (3X)、ブライン
で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、及び濃縮した。得られた残査をクロマトグラフにか
けて(30% EtOAc/ヘキサン)、0.05 gのジアルキル化生成物と0.1g の標題の化合
物を得た。塩酸塩の分析用サンプルは、遊離塩基のEt2O/IPA溶液にIPA/HClを添
加することによって塩酸塩を得る(m.p. 205-210℃分解)。C17H17N3O・HClの分析
計算値: C, 64.65; H, 5.74; N, 13.31; 実測値: C, 64.51; H, 5.90; N, 13.
09.
【００４４】実施例１２ 3-シクロヘキシルオキシ-6,7-ジメトキシキノキサリン 1-オキシ
ド 10mLのメチレンクロライド中の2-シクロヘキシルオキシ-6,7-ジメトキシキノ
キサリン(110 mg, 0.38 mmol)及びメタ-クロロ安息香酸過酸(70%, 113 mg, 0.46
mmol) の混合物を、室温で1日攪拌する。その溶液を濾過後、濃縮し、その残査
をシリカゲルでクロマトグラフにかけ(20% エチルアセテート/ヘキサン)、所望
する生成物を得る(m.p. 167-169℃)。 trans-4-(6,7-ジメトキシ-4-オキシ-キノキサリン-2-イルアミノ)-シクロヘキサ
ノール(m.p. 220-222℃)を同様に調製する。C16H21N3O4・0.2 H2Oの分析計算値:
C, 59.42; H, 6.69; N, 12.99; 実測値: C, 59.43; H, 6.64; N, 12.95.
【００４５】中間体実施例１ 4-ブロモ-5-メトキシ-ベンゼン-1,2-ジアミン ジヒドロクロ
ライド アルゴン下で、EtOAc(50mL)及び5-ブロモ-4-メトキシ-2-ニトロ-フェニルアミ
ン(2.5 g, 10 mmol)の溶液に5% Pd/C (0.5 g)を添加した。得られた反応混合物
を50psiで１時間、水素化した。その混合物をHCl/IPA/EtOAc溶液中へセライトを
介して濾過し、そのパッドを追加のEtOAcで洗浄する。得られた沈殿物を濾過し
て取り出し白色の固体を得た。
【００４６】中間体実施例２ 7-ブロモ-6-メトキシ-キノキサリン-2-オール及び6-ブロモ-
7-メトキシ-キノキサリン-2-オール アルゴン下でメタノール(15 mL)溶液へ、粉砕した水酸化ナトリウムペレット(
0.86g, 21mmol)及び4-ブロモ-5-メトキシ-ベンゼン-1,2-ジアミン ジヒドロクロ
ライド(2.7g, 9.3mmol)を添加する。その混合物を10分間攪拌し、その後、トル
エン中、45% エチルグリオキシレートの溶液(2.7 g, 12 mmol)を少しずつ添加す
る。反応混合物を１時間還流し、次いで冷却する。水を添加して、その後、懸濁
液を濾過する。得られた固体を順番に、水、メタノール、イソプロパノール、及
びエチルエーテルで洗浄して、黄色の粉末を得る。
【００４７】中間体実施例３ 7-ブロモ-2-クロロ-6-メトキシ-キノキサリン及び6-ブロモ-
2-クロロ-7-メトキシ-キノキサリン 7-ブロモ-6-メトキシ-キノキサリン-2-オール及び6-ブロモ-7-メトキシ-キノ
キサリン-2-オール(1g, 3.9mmol)の混合物に、POCl3 (５mL)を加える。反応混合
物を１時間還流し、氷水中へ注ぎ、濾過し、次いで水で洗浄し淡い黄褐色の固体
を得る。7-ブロモ-2-クロロ-6-メトキシ-キノキサリン: 6-ブロモ-2-クロロ-7-
メトキシ-キノキサリンの比は、1H NMRによって約 7:1であった。
【００４８】中間体実施例４ 5-クロロ-4-メトキシ-2-ニトロアニリン 5N HCl(20mL)中のN-(5-クロロ-4-メトキシ-2-ニトロフェニル)-アセトアミド(
2g, 8.2 mmol)溶液へ、1,4-ジオキサン(10 mL)を添加し、及びその混合物を60℃
で1.5時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、及びEtOAc/2 N NaOH間で分配し
た。水相をEtOAc(3X)、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、シリカゲルへ吸着さ
せ、クロマトグラフにかけて(70% EtOAc/ヘキサン)、橙色の粉末を得る。
【００４９】中間体実施例５ 4-クロロ-5-メトキシ-ベンゼン-1,2-ジアミン ジヒドロクロ
ライド アルゴン下、EtOAc (25 mL)及び5-クロロ-4-メトキシ-2-ニトロ-フェニルアミ
ン(1.6 g, 7.9 mmol)の溶液へ、5% Pd/C (0.5 g)を添加した。反応混合物を50ps
iで１時間、水素化した。その混合物を窒素下で、セライトを介して、1N 塩酸/
エチルエーテルのEtOAc溶液中へ濾過し、次いでそのパッドを追加のEtOAcで洗浄
する。得られた沈殿物を濾過して取り出し、白色の固体を得る。
【００５０】中間体実施例６ 7-クロロ-6-メトキシ-キノキサリン-2-オール及び 6-クロロ-7-メトキシ-キノキサリン-2-オール アルゴン下、EtOH(15 mL)中の4-クロロ-5-メトキシ-ベンゼン-1,2-ジアミン
ジヒドロクロライド(1.8 g, 7.2 mmol)の溶液へ、TEA (2.5 mL, 18 mmol)を0℃
で添加する。その混合物を20分間、攪拌し、次いで45% エチルグリオキシレート
のトルエン溶液(2.1 g, 9.3 mmol)を少しずつ分けて添加する。その反応混合物
を室温に温め、1.5時間還流し、次いで冷却する。水を加えて、懸濁液を濾過し
、順番にH2O、IPA、及びEt2Oで洗浄して、淡黄色の粉末を得た。生成物をトルエ
ンで数回、共沸させて、使用前に真空で乾燥する。
【００５１】中間体実施例７ 2,7-ジクロロ-6-メトキシ-キノキサリン及び 2,6-ジクロロ-7-メトキシ-クノキサリン CaCl2 乾燥チューブの下で、7-クロロ-6-メトキシ-キノキサリン-2-オール及
び6-クロロ-7-メトキシ-キノキサリン-2-オール(1g, 4.7mmol)の混合物へ、POCl 3 (5mL)を添加する。反応混合物を３０分間、還流し、冷飽和NaHCO3 溶液へ注ぎ
、濾過し、次いで水で洗浄して固体を得た。2,7-ジクロロ-6-メトキシ-キノキサ
リン:2,6-ジクロロ-7-メトキシ-キノキサリンの比は、1H NMRによって約 6:1で
あった。
【００５２】 ここで記載する式Ｉの化合物は、PDGF-R チロシンキナーゼ活性の阻害を介し
て、細胞増殖及び／又は細胞マトリクス生成及び／又は細胞移動（化学走性）の
阻害を阻止する。疾病の状況の多くは、未制御の細胞の再生、マトリクスの過剰
産生、又は細胞死のプログラム（アポトーシス）の乏しい統制のいずれかによっ
て引き起こされる。これらの疾病の状況は細胞型の多様性に関与していて、白血
病、ガン、グリア芽細胞腫、乾癬、炎症性疾病、骨の病気、繊維性の病気、アテ
ローム性動脈硬化、および冠動脈、大腿又は腎の血管形成に続いて起こるような
疾病、又は、関節炎、肺、腎臓及び肝臓の繊維症といった繊維増殖性の疾病が挙
げられる。特に、PDGF及びPDGF-Rは、脳のガン、卵巣ガン、大腸ガン、前立腺ガ
ン、肺ガン、カポシ肉腫、及び悪性黒色腫といった、特定のタイプのガン及び腫
瘍に関係があると報告されている。加えて、変調した細胞増殖条件が大腸のバイ
パス手術から起こる。チロシンキナーゼ活性の阻害は、細胞の未制御の再生、又
はマトリックスの過剰産生、又は細胞死のプログラム（アポトーシス）の乏しい
統制のコントロールに有用性を持つと信じられる。
【００５３】 本発明は、細胞のシグナル伝達、細胞増殖及び／又は細胞マトリックスの産生
及び／又は細胞移動（化学走性）の調節及び／又は阻害、異常な細胞増殖及び細
胞炎症性応答のコントロールに関する。より具体的には、本発明は、血小板−誘
導成長因子レセプター(PDGF-R)チロシンキナーゼ活性を有効に阻害することによ
って分化、増殖、マトリックス産生、化学走性又はメディエーター放出の選択的
阻害を示す置換キノリン及びキノキサリン化合物の使用に関する
【００５４】 自己リン酸化反応、即ち成長因子レセプター自身のリン酸化反応の開始、およ
び細胞内基質の宿主のリン酸化反応の開始は、細胞のシグナル伝達、細胞増殖、
細胞マトリックスの産生、化学走性及びメディエーター放出を包含する生化学的
な事象の幾つかである。
【００５５】 Lckチロシンキナーゼの活性を有効に阻害することによって、本発明の化合物
はまた、移植抵抗性、リウマチ性動脈炎、多発性硬化症及び全身性エリテマトー
デスといった自己免疫疾患、移植拒絶、移植片対宿主病、腫瘍及び乾癬といった
過剰増殖性異常、細胞が喘息、炎症性腸疾患及び膵炎といった前−炎症シグナル
を受け取る疾病の治療に有用である。移植抵抗性の治療において、本発明の化合
物は、予防的にも、又は移植された器官又は組織に対するヒト患者による有害な
反応に対しても、いずれにも使用することができる。予防的に使用されるときは
、本発明の化合物は、患者、又は移植される組織又は器官へ移植手術にさきがけ
て投与される。予防的治療はまた、移植手術後で且つ移植への悪い反応の兆候が
観察される前に、医薬を投与することを含む。悪い反応に対して投与されるとき
、本発明の化合物は、抵抗の表面上の兆候が明らかになった後に、移植への抵抗
を処置するために患者に直接投与する。
【００５６】 本発明のさらなる特徴によれば、PDGFチロシンキナーゼ活性を阻害する方法を
提供することであり、その方法は、請求項１による化合物をPDGFチロシンキナー
ゼを含む組成物に接触させることを含む、PDGFチロシンキナーゼ活性を阻害する
方法を提供することがある。 本発明のさらなる特徴によれば、請求項１による化合物をLck チロシンキナー
ゼを含む組成物に接触させることを含む、Lck チロシンキナーゼ活性を阻害する
方法を提供することがある。 本発明のさらなる特徴によれば、PDGF-Rチロシンキナーゼ活性及び／又はLck
チロシンキナーゼ活性の阻害剤の投与によって、改善又は防ぐことができる、例
えば上記に記載したような状態をわずらっていか、又は受け易い患者を治療する
方法であって、患者に、有効量の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含む組成物
、又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供することがあ
る。
【００５７】 本明細書中で治療に関する言及は、予防的治療及び確立した病状の治療を含む
と解されるべきである。 本発明はまた、医薬的に許容される量の式Ｉの少なくとも１種の化合物ととも
に医薬的に許容されるキャリヤー、例えば佐剤、希釈剤及び賦形剤などを含む医
薬組成物がその範囲に含まれる。 実用において、本発明による処置用の化合物及び組成物は、適当な剤形でいず
れの剤形でも投与することができ、例えば吸引、局所的、非経口、直腸経由、又
は傾向で投与することができる。投与のより具体的な経路は、静脈内、筋肉内、
皮下、眼内、滑液内、腸内、腹膜内、経皮を含む経上皮、眼科、舌下、バッカル
、皮膚、眼、ガス注入を介する鼻吸入、及びエアゾルなどがある。
【００５８】 式Ｉの化合物は、最も適当な経路による投与を可能にする形状で存在させるこ
とができ、本発明はまた、患者において医薬としての使用に適した本発明の少な
くとも１の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、慣用の方法で
、１又は２以上の医薬的に許容される佐剤又は賦形剤を使用して調製することが
できる。該佐剤は、希釈剤、無菌の水性媒体、及び多様な無毒性の有機溶剤を含
む。該組成物は錠剤、ピル、顆粒、粉末、水性溶液又は懸濁液、注射可能な溶液
、エリキシル、又はシロップの形態でよく、医薬的に可能な調剤とするために、
スクロース、ラクトース、フルクトース、サッカリン、又はニュートラスイート
（登録商標）、ペパーミントオイル、サリチル酸メチル油（oil of wintergreen
）、チェリー又はオレンジ香料といった香料類、着色剤、又はメチル-又はプロ
ピルパラベンといった安定剤を含む群から選ばれる１又は複数の剤を含んでもよ
い。
【００５９】 ベヒクルの選択及びベヒクルにおける活性物質の量は、一般的に、生成物の溶
解性及び化学的特性、投与の具体的なモード、および医薬的な実用において見ら
れる規定によって決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸
カルシウム、リン酸ジカルシウムといった賦形剤、スターチ、アルギン酸及びス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤と組
み合わされたある種の複合体シリカゲルなどの崩壊剤が、錠剤、トローチ、ピル
、カプセルなどを製造するのに使用することができる。カプセルを製造するのに
、ラクトース及び液体キャリヤー、例えば高分子ポリエチレングリコールを使用
するのが有利である。多様な他の材料がコーティングとして存在でき、また、用
量単位の物理的な剤形を修飾してもよい。例えば、錠剤、ピル、又はカプセルは
、セラック、糖類、およびその双方で被覆してもよい。水性懸濁液が使用される
ときは、それらは乳化剤又は懸濁を容易にするような剤が含まれてもよい。スク
ロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール及びグリ
セロールなどのポリオール類、及びクロロホルム又はそれらの混合物のような希
釈剤もまた、使用できる。加えて、活性物質を徐放調剤及び製剤に組み込むこと
ができる。
【００６０】 経口投与のために、活性物質を、例えば不活性希釈剤、又は同化可食性のキャ
リヤーとともに投与でき、又は、硬い又は軟らかいシェルゼラチンカプセルに封
入してもよく、又は、錠剤に圧縮してもよく、又、治療食に直接組み込んでもよ
く、又は、賦形剤とともに混ぜて、摂食可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、
カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用しても
よい。
【００６１】 非経口投与のために、植物油、例えばゴマ油、ナッツオイル又はオリーブオイ
ル、又は水性有機溶液、例えば水及びプロピレングリコール、注射用有機エステ
ル、例えばエチルオレート、医薬的に許容される塩類の滅菌水性溶液中の、本発
明の化合物の乳化液、懸濁液または溶液が使用される。注射可能な剤形は、容易
に注射できる程度に流体であって、例えばレシチンのようなコーティングの使用
、分散液の場合に要求される粒度の維持及び界面活性剤の使用によって適当な流
動性を維持できなければならない。注射用組成物の長期の吸収は、例えばアルミ
ニウムモノステアレート及びゼラチンといった吸収を遅らせる剤の使用によって
達成することができる。本発明の生成物の塩の溶液は、特に、筋肉内又は皮下注
射による投与に有用である。遊離塩基としての活性化合物又は医薬的に許容され
る塩の溶液は、水中でヒドロキシプロピル−セルロースのような界面活性剤と適
当に混合して調製することができる。分散液をグリセロール、液体ポリエチレン
グリコール、及びその混合物中で、及び油中で調製することができる。純粋な蒸
留水中の塩溶液を含む水溶液も、静脈内投与に使用することができ、但し、その
ｐＨを適当に調節して思慮深く緩衝化し、充分な量のグルコース又は塩化ナトリ
ウムで等張化し、それらを加熱、照射、微量濾過、及び／又は多様な抗菌剤及び
抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメ
ロサール等によって滅菌する。
【００６２】 滅菌注射用溶液は、活性化合物を要求される量で適当な溶剤へ上記した他の成
分とともに組み込んで、要求されるように次いで濾過滅菌して調製することがで
きる。一般的に、分散液は、多様な滅菌活性成分を、基礎となる分散媒体及び上
記に挙げた要求される他の成分を含む滅菌ベヒクルへ組み込むことによって調製
する。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、先
に滅菌濾過した溶液から活性成分の粉末にいずれかの追加の望ましい成分を足し
て調製する真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
【００６３】 局所的な投与として、本発明の化合物を含むゲル（水又はアルコールをベース
にする）、クリーム又は軟膏などが使用できる。本発明の化合物はまた、ゲル又
はバッチ適用のためのマトリックスベースに組み込むことができ、それは、経皮
バリヤーを通して化合物の制御放出を可能にする。
【００６４】 吸入による投与のために、本発明の化合物は適当なキャリヤー中に溶解又は懸
濁することができ、ネブライザー又は懸濁又は溶液エアロゾルで使用でき、又は
乾燥粉末インヘラーに使用するために適当な固体キャリヤー上に吸着させること
ができる。 直腸投与のための固形組成物には、既知の方法によって調製され、式Ｉの化合
物の少なくとも１を含む坐薬が含まれる。
【００６５】 本発明の組成物はまた、伝達又は拡散によって血管（動脈、静脈）壁からの迅
速なクリアランスに抵抗するような態様で処方されてもよく、それによって作用
が望まれる部位にウイルス粒子の滞留時間を増加させることができる。本発明の
化合物を含む副外膜デポットを徐放のために使用することができる。本発明の化
合物を投与するのに有用なデポットの１つは、コポリマーマトリックスであり、
例えばエチレン−ビニルアセテート、又はシラスチックシェルで囲んだポリビニ
ルアルコールゲルである。又は、本発明の化合物は、外膜に埋め込んだシリコン
ポリマーから局所に運ぶことができる。
【００６６】 経皮運搬中の本発明の化合物の流出を最少化する別のアプローチは、非拡散性
の薬剤−溶出微粒子の使用を含む。該微粒子は多様な合成ポリマー、例えばポリ
ラクチド、天然物質、例えば蛋白質又はポリサッカリドを含む。そのような微粒
子は、薬剤の総用量及びその放出の動態を含む変動要素の戦略的な取り扱いを可
能とする。微粒子は、動脈又は静脈壁へ多孔性バルーンカテーテル又はバルーン
オーバーステントを介して充分に注入することができ、少なくとも２週間は血管
壁及び副外膜組織中に保持される。局所のための処方及び方法、治療剤の血管内
部位−具体的な運搬は、Reissenら (J. Am. Coll. Cardiol. 1994; 23: 1234-12
44)で論じられていて、その全体的な内容はここに参照として組み込まれている
。
【００６７】 本発明の組成物はまた、いずれかの生体適合性又は非細胞毒性の（ホモ又はヘ
テロ）ポリマーから調製されるヒドロゲルを含んでもよく、例えば薬剤吸着スポ
ンジとして作用できる親水性ポリアクリル酸ポリマーである。そのようなポリマ
ーは、例えば出願 WO93/08845に記載されていて、その全体的な内容はここに参
照として組み込まれている。それらの幾つかは、エチレン及び／又はプロピレン
オキシドから得られ市場で入手できる。
【００６８】 過剰増殖性疾患に関連した病理治療のための本発明の化合物の使用において、
本発明の化合物は種々の方法で投与することができる。再狭窄の治療のためには
、本発明の化合物は、血管壁へ直接、親水性フィルム（例えばヒドロゲル）でコ
ートした血管形成術バルーンによって投与することができ、該フィルムは当該化
合物で飽和されていて、又は、当該化合物のための注入チャンバーを含む他のい
ずれかのカテーテルで投与されてもよく、それは治療するべき部位へ適用される
ように正確な態様で、該化合物を局所に、治療される細胞の所在に充分に遊離さ
れることを可能にする。この投与方法は有利に、該化合物を速く治療が必要とさ
れる細胞に接触させることを可能にする。
【００６９】 本発明の治療方法は、好ましくは本発明の化合物を治療すべき部位に導入する
ことからなる。例えば、手術処置の間に組成物を含むヒドロゲルを治療すべき組
織の表面へ直接堆積することである。有利には、例えばバルーンカテーテルとい
ったカテーテルをコートすることによって、ヒドロゲルを所望する血管内部位に
導入し、好ましくは血管形成術の時に血管壁へ運ぶ。具体的に有利な態様におい
て、飽和されたヒドロゲルはバルーンカテーテルによって処理されるべき部位へ
導入される。該バルーンは、カテーテルが血流に導入された後、薬剤の流出を最
少化するために、カテーテルが標的の血管へ進むにつれて保護鞘によって付き添
われる。
【００７０】 本発明の別の実施態様は、灌流バルーンによって投与されるべき本発明の化合
物を提供する。これらの灌流バルーンは、血流を保持して、バルーンの膨張によ
る心筋の虚血の危険を減らし、また、その最適な作用にとって必要な２０分以上
の比較的長い時間、通常の圧で局所に化合物が運ばれることを可能にする。また
は、チャンネル化バルーンカテーテル（チャンネル化バルーン血管形成術カテー
テル、Mansfield Medical, Boston Scientific Corp., Watertown, MA）を使用
することができる。後者は、追加の注入オリフィスを介して独立したルーメンで
灌流される２４の穴を開けたチャンネルの層でカバーされた慣用のバルーンから
なる。多様なタイプのバルーンカテーテル、例えばダブルバルーン、多孔性バル
ーン、微多孔性バルーン、チャンネルバルーン、バルーンオーバーステント、お
よびヒドロゲルカテーテルなどであり、そのすべてを本発明の実施に使用するこ
とができ、Reissen ら(1994)に開示されていて、その全体的な内容はここに参照
として組み込まれる。
【００７１】 灌流バルーンカテーテルの使用は特に有利であって、容易なスライディングの
特性を維持することによって長時間にわたってバルーンを膨らませて維持できる
ことと、ヒドロゲルの部位特異性という利点を有し、同時にそれらが得られるか
らである。
【００７２】 本発明の別の観点は、本発明の化合物、および例えばポロキサマー407(BASF,
Parsippany, NJ).といった無毒性の生体適合性ポリオールで市場で入手可能なも
のを含む医薬組成物に関連する。 本発明の化合物に含浸させるポロキサマーは、例えば手術中に治療すべき組織
の表面に直接堆積させることができる。ポロキサマーは本質的に、低い粘度を有
するヒドロゲルと同じ利点を有する。 本発明の化合物とともに含浸したポロキサマーのチャンネルバルーンカテーテ
ルの使用は、本質的に有利である。この場合、長時間バルーンを膨らませておけ
ることと一方で容易なスライディング特性の保持することの双方の利点、および
ポロキサマーの部位特異性は、同時に得られる。
【００７３】 本発明の組成物中の活性成分のパーセンテージは、必要により、適切な投与量
が得られるような割合を構成するように変えることができる。いくつかの単位投
与形態を同時に投与することもできることはいうまでもない。使用される投与量
は医師、又は薬剤師が決定でき、これは、目的の治療効果、投与経路、治療期間
、及び患者の状態により変化する。成人の場合、投与量は一般に、約0.001ない
し約50、好ましくは約0.001ないし約5mg/kg体重/日(吸入)、約0.01ないし約100
、好ましくは約0.1ないし70、さらに好ましくは約0.5ないし約10mg/kg体重/日(
経口)、約0.001ないし約10、好ましくは0.001ないし約10、好ましくは0.01ない
し約10mg/kg体重/日(静注)である。それぞれの場合において、投与量は、治療を
受ける患者の固有の条件、例えば、年齢、体重、一般的な健康状態、本発明の化
合物の有効性に影響を及ぼし得る他の特性により決定される。 本発明の化合物/組成物は、所望の治療効果が得られるように必要により頻繁
に投与することができる。ある患者はより高い又は低い投与量で速やかに応答し
、より弱い維持投与量が適当であることがあり得る。他の患者には、各特定の患
者の生理的要求に従って、1日当たり1-4投与量の割合で長期治療を行うことが必
要かもしれない。一般に、活性化合物は経口的に1日当たり1-4倍投与する。勿論
、他の患者に対しては、1日当たり1又は2回投与以内を処方する必要があろう。
【００７４】 本発明の化合物は、以下に示すように、式Ｉの化合物の適用により改善される
薬理学的状態をアドレスするための治療技術の適用と共に、又は他の治療薬と共
に、使用するように処方することができる。 本発明の化合物は、バルーン、アブレーション、又はレーザー技術等の装置を
用いた血管形成術後の再狭窄の治療に使用できる。本発明の化合物は、脈管構造
のステント配置に続く再狭窄の治療に、1)血管妨害の主治療として、又は2)装置
を用いた血管形成術が強力な血管を与えることができない場合に、使用すること
ができる。本発明の化合物は、経口的に、非経口投与により使用することができ
、又は本発明の化合物は、特定の装置を介して局所的に適用することができ、ま
たステント装置に適切に処方したコーティングとして使用することができる。 ステント装置にコーティングした局所適用のためのコーティングしたステント
装置は、本発明の化合物をステント装置の少なくとも一面に導入したポリマー材
料を適用することにより製造することができる。
【００７５】 本発明の化合物を結合させるのに適切なポリマー材料は、比較的低い加工温度
を有するポリマーを含み、例えば、ポリカプロラクトン、ポリ（エチレン−コ−
ビニルアセテート）又はポリ（ビニルアセテート又はシリコーンゴムラバー及び
比較的低い加工温度を同様に有するポリマーである。他の適切なポリマーは、輸
送及び送達治療薬の可能な非分解性ポリマーを含み、例えば、ラテックス、ウレ
タン、ポリシロキサン、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロック共重
合体（ＳＥＢＳ）であり、及び輸送及び送達治療薬の可能な生物分解性、生物吸
収性ポリマーを含み、例えばポリ−ＤＬ−乳酸（ＤＬ−ＰＬＡ）、及びポリ−Ｌ
−乳酸（Ｌ−ＰＬＡ）、ポリオルトエステル、ポリイミノカーボネート、脂肪族
ポリカーボネート、及びポリリン酸塩である。
【００７６】 また、ポロシゲン（ｐｏｒｏｓｉｇｅｎ）は、治療薬と一緒に、ポリマーにポ
ロシゲンを添加することによって、薬物装入ポリマーに組み込んでもよく、多孔
性の、薬物装入重合体メンブランを形成する。「ポロシゲン」とは、成分を意味
し、例えば、塩化ナトリウム、ラクトース、又はヘパリンナトリウムの微粒剤で
あり、例えば、体液に浸されると溶解し、さもなければ減少し、重合体材料の多
孔質網を通り去る。このようなポロシゲンによって残された細孔は、一般的に１
０ミクロンの大きさである。また、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）
、ポリエチレン酸化物／ポリプロピレン酸化物（ＰＥＯ／ＰＰＯ）共重合体とい
ったポロシゲンによって形成される細孔は、１ミクロンよりも小さいが、持続的
薬物装入重合体マトリックスからの相分離を形成し、体液によって後に浸出させ
ることができる他の同様な材料も、１ミクロンよりも小さい細孔を形成するのに
適切である。重合体材料は、ステントに適用でき、一方、治療薬及びポロシゲン
材料は、重合体材料に含まれ、ステントが血管に配置される場合に、体液によっ
て溶解され、減少されることができ、または代わりに、ポロシゲンは、溶解され
、重合体材料から除去され、血管中のステントと結合した重合体材料の配置の前
に、重合体材料に細孔を形成する。
【００７７】 もし望むのであれば、速度コントロールメンブランは、薬物装入ポリマーの上
に付着でき、本発明の化合物の放出速度を制限する。速度コントロールメンブラ
ンは、溶液をコーティングフォームに又はラミネーションに適用することによっ
て添加できる。重合体材料の上に付着された速度コントロールメンブランは、速
度コントロールメンブランのポロシゲンの均質な分散を含むように形成され、速
度コントロールメンブランのポロシゲンは、溶解されて、速度コントロールメン
ブランに、一般的に大きいものは１０ミクロン、又は小さいものは１ミクロンと
同等の大きさの細孔を残すが、例えば、細孔は、１ミクロンよりも小さいものも
ある。速度コントロールメンブランのポロシゲンは、例えば、塩化ナトリウム、
ラクトース、へパリンナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリエチレン酸化
物／ポリプロピレン酸化物の共重合体及びこれらの混合物である。
【００７８】 別の態様において、ステントデバイスのコーティングは、少なくともステント
デバイスの表面に本発明の化合物を適用することによって形成され、生物活性層
を形成し、次に、生物活性層の上に多孔性の重合体材料の１以上のコートを付着
することで、多孔性重合体材料は、化合物のコントロールされた放出を提供する
のに十分な厚さを有する。
【００７９】 多孔性重合体材料は、ポリアミド、パリレン又はパリレン誘導体から構成され
、触媒フリー蒸着によってステントデバイスに付着される。「パリレン」は、ｐ
−キシレンをベースにしたポリマーをいい、参考としてここに組み込まれる、米
国特許第５８２４０４９号明細書に記述された、気相重合によって作られる。
【００８０】 それに代わって、多孔性重合体材料は、プラズマ蒸着によって付着される。プ
ラズマ蒸着に適切な代表的なポリマーは、ポリ（エチレン酸化物）、ポリ（エチ
レングリコール）、ポリ（プロピレン酸化物）及びメタン、シリコーン、テトラ
フルオロエチレンテトラメチルジシロキサン、及び同様のもののポリマーを含む
。
【００８１】 他の適切なポリマー系は、光重合可能なモノマーから誘導されるポリマーを含
み、例えば、好ましくは、少なくとも２つ架橋できるＣ−Ｃ（炭素と炭素）２重
結合を有するリキッドモノマーを含み、非ガス状付加重合性エチレン性不飽和化
合物であり、大気圧で、１００℃より上の沸点を有し、約１００〜１５００の分
子量を有し、難なく高分子量付加重合体を形成できる。より好ましくは、モノマ
ーは、付加光重合性ポリエチレン性不飽和アクリル又はメタクリル酸エステルで
あり、分子又はそれらの混合物当たり２つ以上のアクリレート又はメタクリレー
ト基を含む。このような多機能のアクリレートの代表的な例は、エチレングリコ
ールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、トリメチロプロパ
ントリアクリレート、トリメチロプロパントリメタクリレート、ペンタエリスリ
トールテトラアクリレート又はペンタエリスリトールテトラメタクリレート、１
，６−ヘキサンジオールジメチタクリレート及びジエチレングリコールジメタク
リレートである。
【００８２】 また、ある特定の例に有用なのは、モノアクリレートで、例えば、ｎ−ブチル
−アクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート
、ラウリル−アクリレート、及び２−ヒドロキシ−プロピルアクリレートである
。Ｎ−メチロールメタクリルアミドブチルエーテルといった少量の（メタ）アク
リル酸のアミドも適切であり、Ｎ−ビニルピロリドンといったＮ−ビニル化合物
、ビニルオレイン酸塩といった脂肪族モノカルボキシ酸のビニルエステル、ブタ
ネジオール−１，４−ジビニルエーテル及びアリルエーテルといったジオールの
エーテル及びアリルエステルも適切である。また、他のモノマー、例えば、（メ
タ）アクリル酸を持つブタネジオール−１，４−ジグリシジルエーテル又はビス
フェノールＡジグリシジルエーテルといった、ジ−又はポリエポキシドの反応生
成物が含まれる。光重合性液体分散媒体の特性において、モノマー又はそれらの
混合物の適切な選択によって、特定の目的を変更できる。
【００８３】 他の有用なポリマー系には、生体共存性であって、ステントが埋め込まれた場
合に血管壁への刺激を最小にするポリマーが含まれる。このポリマーは生体安定
性または生吸収性ポリマーであってよく、所望の放出速度または所望のポリマー
安定性に依存する。使用し得る生吸収性ポリマーには、ポリ(L-乳酸)、ポリカプ
ロラクトン、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）
、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ-バルレート）、ポリジオキサノン、ポリオ
ルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸）、ポリ(D,L-乳酸)、ポ
リ（グリコール酸-コトリメチレンカルボネート）、ポリホスホエステル、ポリ
ホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリ
メチレンカルボネート）、ポリ（イミノカルボネート）、コポリ（エーテル-エ
ステル）（例えば(PEO/PLA)、ポリアルキレンオキシレート、ポリホスホオスフ
ァゼンおよびフィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、スターチ、コラーゲ
ンおよびヒアルロン酸のような生体分子が含まれる。
【００８４】 また、ポリウレタン、シリコーンおよびポリエステルのような比較的低い慢性
的組織応答を有する生体安定性ポリマーも使用することができ、他のポリマーも
、それらが溶解およびステント上で硬化または重合できるのであれば使用できる
。例えば、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン-アルファオレフ
ィンコポリマー；アクリルポリマーおよびコポリマー、ポリビニルクロリドのよ
うなハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリビニルメチルエーテルの
ようなポリビニルエーテル；ポリビニリデンフルオリドおよびポリビニリデンク
ロリドのようなハロゲン化ポリビニリデン；ポリアクリロニトリル、ポリビニル
ケトン、ポリスチレンのようなポリビニル芳香族、ポリビニルアセテートのよう
なポリビニルエステル；各々のビニルモノマーとオレフィンのコポリマー、例え
ば、エチレン-メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル-スチレンコ
ポリマー、ABSレジン、およびエチレン-ビニルアセテートコポリマー；Nylon66
のようなポリアミドおよびポリカプロラクタム；アルキルレジン、ポリカーボネ
ート；ポリオキシメチレン；ポリイミド、ポリエーテル；エポキシレジン、ポリ
ウレタン；レーヨン；レーヨン-トリアセテート；セルロース、セルロースアセ
テート、セルロースブチレート；セルロースアセテートブチレート；セロファン
、硝酸セルロース；プロピオニルセルロース；セルロースエーテル；およびカル
ボキシメチルセルロースが挙げられる。
【００８５】 プラズマ蒸着および蒸気相蒸着に加えて、種々のコーティングをステント表面
に施す他の技術を使用してよい。例えば、ポリマー溶液をステント上に適用し、
溶媒を蒸発させ、それによって、ステント表面上にポリマーおよび治療用物質の
コーティングが残される。典型的には、溶液は、その溶液のステント上への噴霧
またはステントをその溶液に浸漬することによってステント上に適用される。 本発明の化合物はどんな抗凝血剤、抗血小板剤、抗血栓剤またはプロ繊維素溶
解剤との組合せで再狭窄の治療に使用してよい。しばしば、この介入手続を安全
に行なうために、または血栓形成の有害な効果を防止するために、患者は同時に
介入手続以前、その間およびその後にこれらのクラスの薬剤で治療される。抗凝
血剤、抗血小板剤、抗血栓剤またはプロ繊維素溶解剤として知られる薬剤のクラ
スの例には、ヘパリン、低分子量ヘパリン、５炭糖、フィブリノーゲンレセプタ
ーアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、第Xa因子阻害剤、または第ＶIIa因子阻
害剤が含まれる。
【００８６】 本発明の化合物はどんな抗高血圧剤またはコレステロールまたは脂質制御剤と
組み合せて、同時に高血圧またはアテローム性動脈硬化症の治療と共に、再狭窄
またはアテローム性動脈硬化症の治療に使用されてよい。高血圧の治療に有用な
薬剤の例には、以下のクラスの化合物が含まれる：βブロッカー、ACE阻害剤、
カルシウムチャンネルアンタゴニストおよびα-レセプターアンタゴストが含ま
れる。コレステロールレベル上昇または制御を外れた脂質レベルの治療に有用な
薬剤の例には、HMGCoAレダクターゼ阻害剤として知られる化合物、ファイブレー
ト(fibrate)クラスの化合物が含まれる。 本発明の化合物は種々の形態の癌に、単独または癌の治療に有用であると知ら
れる化合物と組み合せて使用してよい。 本発明には、本発明の化合物と前述した治療的クラスの薬剤の１以上との組合
せを含むことは当然である。 本発明の範囲内の化合物は、その結果がヒトおよび他の動物で薬理活性と相関
すると考えられている文献に記載の試験によれば、驚くべき薬理的活性を示す。
以下のin vitroおよびin vivoの薬理テスト結果は本発明の化合物を特徴づける
ために典型的なものである。
【００８７】医薬組成物の製造および薬理学試験の部 本発明の化合物はプロテインチロシンキナーゼ阻害剤として顕著な活性を示し
、細胞抗増殖剤として、乾癬、アテローム性動脈硬化症、再狭窄傷害を含む特定
の症状の処置において治療的価値を有する。本発明の化合物は、細胞情報伝達お
よび／または細胞増殖および／またはマトリックス生産および／または走化作用
および／または細胞性炎症応答の調節および／または阻害を示し、また、そのよ
うな症状の発生若しくは再発生の防止若しくは遅延またはそのような症状の治療
に用いることができる。 本発明の化合物の効果を測定するために、当業分野において承認されており、
かつ哺乳類における薬理学的活性と相関することが認められている、下記に述べ
る薬理学的試験を用いた。本発明の化合物についてこれらの各種の試験を行った
。得られた結果は有用な細胞分化メディエータ活性に相関すると考えられる。こ
れらの試験の結果は、薬理および医薬化学分野の当業者に対して、本明細書にお
いて述べる一またはそれ以上の治療において、試験された化合物を用いるための
パラメーターを決定するのに十分な情報を提供するものと考えられる。
【００８８】 1. PDGF-R チロシンキナーゼ自己リン酸化ELISAアッセイ 標題のアッセイを、下記に述べるようにヒト大動脈平滑筋細胞（Human aortic
smooth muscle cells (HAMSC)）由来の細胞溶解物を使用した点を除いて、Doll
eら(J. Med. Chem. 1994, 37, 2627)（参考文献としてここに引用する）に報告
されたように行った。 2. 有糸分裂誘発アッセイの一般的手法 a. 細胞培養 ヒト大動脈平滑筋細胞(継代4-9)を生育支持媒体中96ウェルプレートに6000細
胞／ウェルの割合でプレートし、2-3日間生育させる。 ほぼ85%の集密度において、細胞を血清フリー媒体(SFM)により生育を静止させ
る。 b. 有糸分裂誘発アッセイ 血清除去24時間後、媒体を除去し、SFM中の試験化合物／ビヒクル（200μl／
ウェル）により置換する。化合物を10mM濃度において細胞培養DMSO中に可溶化し
、さらにSFMにより希釈する。 化合物とともに30分間プレインキュベートした後、細胞を10 ng/mL濃度のPDGF
により刺激を行う。各化合物濃度において刺激した場合および刺激しない場合に
ついて二回測定を行う。 4時間後、1 μCi 3Hチミジン／ウェルを添加する。 成長因子添加24時間後、培養を終止させる。細胞をトリプシンにより切り離し
（lift）、自動細胞採取機(Wallac MachII96)を用いてフィルターマット上に採
取する。そのフィルターマットをシンチレーション計数器(Wallac Betaplate)中
で計数し、DNA-取り込み標識を測定する。
【００８９】 3. 走化作用アッセイ 初期継代におけるヒト大動脈平滑筋細胞(HASMC)をATCCより入手する。細胞をC
lonetics SmGM 2 SingleQuots (媒体および継代4-10の細胞を使用した)中で生育
させる。細胞が80％の集密度のとき、蛍光プローブ、カルセインAM（5 mM、Mole
cular Probe)を媒体に添加し、細胞を30分間インキュベートする。ヘペスバッフ
ァー食塩水で洗浄後、細胞をトリプシンで切り離し、0.1％BSA、10 mMグルタミ
ンおよび10%ウシ胎児血清を含むMCDB131バッファー(Gibco)で中和する。遠心分
離後、細胞を再度洗浄し、ウシ胎児血清を含まない同じバッファー中に30000細
胞/50 mLで再懸濁する。細胞を式Iの化合物の異なる濃度(最終DMSO濃度 = 1%)で
30分間、37℃にてインキュベートする。走化作用試験のため、96ウェル変更ボイ
デンチャンバー（modified Boyden chambers）(Neuroprobe、Inc.)および8 ｍｍ
ポアサイズのポリカーボネート膜(Poretics、CA)を用いた。その膜をコラーゲン
(Sigma C3657、0.1 mg/mL)で被覆する。バッファー中のPDGF-ββ (3 ng/mL)を
、式Iの化合物と共に、または式Iの化合物なしで、下方チャンバー中に置く。細
胞(30,000)を阻害剤と共に、または阻害剤なしで、上方チャンバー中に置く。細
胞を4時間インキュベートする。フィルター膜を除去し、上方膜側上の細胞を除
去する。乾燥後、Cytofluor II(Millipore)を用いて、485／530の励起／発光波
長における膜上の蛍光を測定する。各実験において、平均細胞遊走を６複製から
得る。阻害百分率をDMSO処理コントロール値より決定する。５つの濃度-依存抑
制からIC50値を計算する。結果を、５つの実験からの平均±SEMとして表示する
。
【００９０】 4. EGF-レセプターの精製 EGF-レセプターの精製をYardenおよびSchlessingerの方法に基づいて行う。A4
31細胞を80cm2ボトル中で集密(ボトルあたり2 x 107細胞)となるまで生育させる
。細胞をPBSで二回洗浄し、11.0 mmol EDTAを含むPBSを用いて採取し（37℃、1
時間）、600gで30分間遠心分離を行う。細胞を、2 x 107細胞あたり、1 mLの冷
却可溶化バッファー(50 mmolヘペスバッファー、pH 7.6、1% トリトンX-100、15
0 mmol NaCl、5 mmol EGTA、1 mmol PMSF、50 mg/mLアプロチニン、25 mmolベン
ズアミジン、5 mg/mLロイペプチン、and 10 mg/mLダイズトリプシン阻害剤)中に
、20分間、4℃にて可溶化させる。100,000gで30分間遠心分離後、上澄みをWGA-
アガロースカラム(100 mLのパックレジン／2 x 107細胞)上に積載し、2時間、4
℃にて振とうする。吸収されない物質を除去し、樹脂をHTNバッファー(50 mmol
ヘペス、pH 7.6、0.1%トリトンX-100、150 mmol NaCl)で二回、1 M NaCl含有HTN
バッファーで二回、およびHTNGバッファー(50 mmolヘペス、pH 7.6、0.1%トリト
ンX-100、150 mmol NaCl、および10% グリセロール)洗浄する。EGFレセプターを
0.5 M N-アセチル-D-グルコサミン含有HTNGバッファー(200 mL／2 x 107細胞)で
バッチ式に溶出する。溶出した物質を一定分量-70℃で保存し、使用前にTMTNG
バッファー (50 mmol Tris-Mesバッファー、pH 7.6、0.1%トリトンX-100、150 m
mol NaCl、10%グリセロール)で希釈する。
【００９１】 5. EGF-R自己リン酸化の阻害 A431細胞をヒトフィブロネクチン被覆組織培養シャーレ上で集密となるまで生育
させる。氷冷PBSで二回洗浄後、細胞を500 mL／溶解バッファーシャーレ(50 mmo
l ヘペス、pH 7.5、150 mmol NaCl、1.5 mmol MgCl2、1 mmol EGTA、10%グリセ
ロール、1%トリトンX-100、1 mmol PMSF、1 mg/mL アプロチニン、1 mg/mL ロイ
ペプチン)の添加により溶解し、4℃にて5分間インキュベートする。EGF刺激(500
mg/mL、10分、37℃)後、免疫沈降を抗EGF-R (Ab 108)を用いて行い、自己リン
酸化反応(50 mLアリコート、3 mCi [g-32P]ATP)サンプルを、2または10ｍMの本
発明の化合物の存在下で、4℃にて2分間行う。この反応を熱した電気泳動サンプ
ルバッファーを添加して停止させる。SDA-PAGE分析(7.5% els)をオートラジオグ
ラフィーにより行い、この反応をＸ線フィルムの濃度測定走査により定量化する
。 a. 細胞培養 HER14およびK721Aと呼ばれる細胞を、NIH3T細胞(クローン2.2) (C. Fryling提
供、NCI、NIH)（これは内在性EGF-レセプターが欠如している）をチロシンキナ
ーゼ活性が欠如する野生型EGF-レセプターまたは変異型EGF-レセプターのcDNA構
築物(ATP-結合部位におけるLys721はAla残基によりそれぞれ置換されている)に
よりトランスフェクションすることにより調製する。全ての細胞を10%ウシ血清
を含むDMEM(Hyclone、Logan、Utah)中で生育させる。
【００９２】 6. 市販キットを用いたPKAおよびPKCに対する選択性の測定: a. Pierce Colorimetric PKA アッセイキット、Spinzyme Format プロトコールの要約: PKA酵素(ウシ心臓) 1U/アッセイチューブ Kemptideペプチド(染料ラベル化物)基質 45分、30℃ 570 nmにおける吸光度 b. Pierce Colorimetric PKCアッセイキット、Spinzyme Format プロトコールの要約: PKC酵素(ラット脳)0.025U/アッセイチューブ Neurograninペプチド(染料ラベル化物)基質 30分、30℃ 570 nmにおける吸光度
【００９３】 7. p56lckチロシンキナーゼ阻害活性の測定 p56lckチロシンキナーゼ阻害活性を米国特許第5,714,493明細書（ここに参考
文献として引用する）に記載される方法に従い測定する。 または、チロシンキナーゼ阻害活性を次の方法により測定する。基質(チロシ
ン含有基質、P56lckにより認識されるBiot-(β Ala)3-Lys-Val-Glu-Lys-Ile-Gly
-Glu-Gly-Thr-Tyr-Glu-Val-Val-Tyr-Lys-(NH2)、1 μM)を初めに、所定濃度の試
験化合物の存在下、または非存在下に、10分間、周囲温度にて、ヘペス(50mM、p
H 7.5)中ATP(10μM)、MgCl2( 2.5mM)、MnCl2(2.5mM)、NaCl(25mM)、DTT(0.4mM)
存在下、クローン化酵素から精製した所定量の酵素(酵素は酵素構築物中P56lck
遺伝子の発現により生産される)により、リン酸化する。全反応容積は50μlであ
り、また反応はブラック96ウェルフッ素化プレート中で行う。反応を、ユーロピ
ウムクリプタート(PY20-K)（0.8μg/ml）でラベルされた選択された抗チロシン
抗体およびアロフィコシアニン(allophycocyanine)ラベル化ストレプトアビジン
(XL665)（4μg/ml）含む停止バッファー(100mM ヘペス pH7.5、KF 400mM、EDTA
133 mM、BSA 1g/l.)の添加により停止する。ストレプトアビジンおよび抗チロシ
ン抗体のラベル化はCis-Bio International (France)により行われた。混合物を
、時間分解（time-resolved）均一蛍光伝達（337nmにおける発光、620nmおよび6
65nmにおける読み出し）を測定することができるパッカードディスカバリー(Pac
kard Discovery)計測器を用いて計測した。665nmシグナル／620nmシグナルの比
はリン酸化チロシン濃度の程度である。ブランクは酵素をバッファーに置き換え
ることにより得る。比シグナルは阻害剤なしで得られる比とブランクによる比と
の差異である。比シグナルの百分率は計算される。IC50は阻害剤の10の濃度をXl
fitソフトを用いて二回計算する。参照化合物はスタウロスポリン（Sigma）を用
い、このIC50は30±6ｎM(n=20)である。
【００９４】 8. インビトロ腫瘍阻害の測定 本発明の化合物による、インビトロにおける腫瘍成長の阻害を下記に示すよう
に測定する。 C6ラットグリオーム細胞系(ATCC提供)を2 mM L-グルタミン、200 U/mlペニシ
リン、200 μg/mlストレプトマイシンを含み、かつ10% (v/v)熱不活性化ウシ胎
児血清で補充されたダルベコ変性イーグル媒体中で、単層として生育させる。対
数期増殖中の細胞をトリプシン処理し、PBSで洗浄し、最終濃度6500細胞／mlま
で完全培地で希釈する。試験する薬剤またはコントロール溶媒を、細胞懸濁液(2
.5 ml)に、50 μlの容量で添加し、45℃に維持された0.4 mlの2.4%ノーブルディ
フコ（Noble Difco）アガーを添加し、混合する。混合物を迅速にペトリ皿にあ
け、4℃で5分間放置する。細胞クローン数(>60細胞)を、37℃にて5％CO2雰囲気
下で12日間インキュベートした後、測定する。各薬剤を10、1、0.1、および0.01
μg/ml(アガー中の最終濃度)の濃度で二回測定する。結果を、非処理コントロ
ールに対するクローン原性の阻害百分率で表示する。IC50を各薬剤について測定
した平均値の片対数プロットのグラフから決定した。
【００９５】 9. インビボ腫瘍阻害測定 本発明の化合物による、インビボ腫瘍成長阻害を、米国特許第5,700,823号明
細書および5,760,066号明細書に記載されるように、皮下キセノグラフトモデル
を用いて測定する。この方法においてマウスはC6グリオーム細胞を移植され、ノ
ギス（venier calipers）を用いて腫瘍成長を測定する。 上記実験方法により得られた結果から、本発明の化合物は、有用なPDGFレセプ
タープロテインチロシンキナーゼ阻害性、またはp56lckチロシンキナーゼ阻害性
を有し、従って治療学的価値を有することが明らかである。上記薬理学的試験結
果は特定の治療的探索において投与量や投与モードを決定するために用いても良
い。 本発明はその精神および本質から逸脱することなく他の特定の形態に具体化さ
れても良い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 241/44 Ｃ０７Ｄ 241/44 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ ，ＧＭ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スパダ アルフレッド ピー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19446 ランスデール ペインター ウェ イ 473 (72)発明者 パーソンズ ポール イー アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 01581 ウェストボロー チャールストン メドウ ドライヴ 526 (72)発明者 マグワイア マーティン ピー アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 01801 ケンブリッジ モンサイナー オ ブライエン ハイウェイ 169 アパート メント 507 Ｆターム(参考） 4C031 DA04 4C086 BC28 BC52 NA14 ZA36 ZB11 ZB26

Claims (51)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Iの化合物： 【化１】 式中、 R1aは任意に置換されたアルキル、ヒドロキシ、アシルオキシ、任意に置換さ
    れたアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキルオキシ、任意に置換されたオ
    キサヘテロシクリルオキシ、任意に置換されたヘテロシクリルカルボニルオキシ
    またはハロゲン; R1bは水素、任意に置換されたアルキル、ヒドロキシ、アシルオキシ、任意に
    置換されたアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキルオキシ、任意に置換さ
    れたオキサヘテロシクリルオキシ、任意に置換されたヘテロシクリルカルボニル
    オキシまたはハロゲン; R1cは水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に
    置換されたヘテロアリール、ヒドロキシ、アシルオキシ、任意に置換されたアル
    コキシ、任意に置換されたシクロアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシク
    リルオキシ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリー
    ルオキシ、任意に置換されたヘテロシクリルカルボニルオキシ、ハロゲン、シア
    ノ、R5R6N-またはアシルR5N-; R2は 【化２】 R3は水素、またはオルト若しくはパラフルオロ、またはメタ低級アルキル、低級
    アルコキシ、ハロゲンまたはカルバモイル; R4は水素または低級アルキル; R5およびR6は独立に水素またはアルキル、またはR5およびR6は、R5およびR6が
    結合している窒素原子と共に、アザヘテロシクリルを形成する; ZaはNまたはCH; および ZbはNHまたはO、または これらのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、または塩化合物、 但し、R1aおよびR1bは同時に任意に置換されたアルキルを表さない。
  2. 【請求項２】 R1aは任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換された
    モノサイクリックシクロアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクリルカル
    ボニルオキシまたは任意に置換されたモノサイクリックオキサヘテロシクリルオ
    キシである、請求項1記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R1aは任意に置換された低級アルコキシまたは任意に置換さ
    れたモノサイクリックオキサヘテロシクリルオキシである、請求項2記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 R1aはメトキシ、エトキシ、2-(エトキシ)エトキシ、2-(4-モ
    ルホリニル)エトキシまたはフラニルオキシである、請求項3記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R1bは水素、任意に置換された低級アルコキシ、任意に置換
    されたモノサイクリックシクロアルキルオキシ、任意に置換されたヘテロシクリ
    ルカルボニルオキシまたは任意に置換されたモノサイクリックオキサヘテロシク
    リルオキシである、請求項1記載の化合物。
  6. 【請求項６】 R1bは水素または任意に置換された低級アルコキシである、
    請求項5記載の化合物。
  7. 【請求項７】 R1bはメトキシまたはエトキシである、請求項6記載の化合物
    。
  8. 【請求項８】 R1aおよびR1bは低級アルコキシである、請求項1記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 R1aおよびR1bはメトキシまたはエトキシである、請求項８記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】 R1cは水素または任意に置換された低級アルコキシである
    、請求項1記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 R1cは水素、メトキシまたはエトキシである、請求項10記
    載の化合物。
  12. 【請求項１２】 R2は 【化３】 である、請求項1記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 R2は 【化４】 である、請求項1記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 R3は水素、オルトまたはパラ s フルオロ、またはメタメ
    チル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはカルバ
    モイルである、請求項1記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 R4は水素またはメチルである、請求項1記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ZaはNである、請求項1記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ZaはCHである、請求項1記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ZbはNHである、請求項1記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ZbはOである、請求項1記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 下記の種から選択される、請求項1記載の化合物： 2-アニリノ-6-キノキサリノール; 2-((R)-α-メチルベンジル-アミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン; 2-アニリノ-6-イソプロポキシキノキサリン; 2-フェノキシ-6-メトキシキノキサリン; (3-ブロモベンジル)-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン; 2-(3-カルバモイルフェニルアミノ)-6-メトキシキノキサリン; 2-(2-フルオロフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン; 2-(3-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン; フェニル-[6-(テトラヒドロフラン-3(R)-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]アミ
    ン; ベンジル-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン; 2-((S)-α-メチルベンジル-アミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン; 2-ベンジルアミノ-6,7-ジエトキシキノキサリン; (6-メトキシキノキサリン-2-イル)-(3-メチルフェニル)-アミン; 6-メトキシ-2-フェニルアミノ-キノキサリン; 2-アニリノ-6-エトキシキノキサリン; 2-(3-メトキシフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン; 2-(4-フルオロフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン; 6,7-ジエトキシ-2-フェノキシキノキサリン; 2-フェニルアミノ-6,7-ジエトキシキノキサリン; (6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-(3-フルオロフェニル)-アミン; 2-(3-フルオロフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン; (3-ブロモフェニル)-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン; (6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-フェニル-アミン; および (3-クロロフェニル)-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン、 またはこれらのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬学的
    に許容される塩。
  21. 【請求項２１】 下記の種から選択される請求項1記載の化合物： フェニル-[6-(テトラヒドロフラン-3(R)-イルオキシ)キノキサリン-2-イル]アミ
    ン; ベンジル-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン; 2-((S)-α-メチルベンジル-アミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン; 2-ベンジルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン; (6-メトキシキノキサリン-2-イル)-(3-メチルフェニル)-アミン; 6-メトキシ-2-フェニルアミノ-キノキサリン; 2-アニリノ-6-エトキシキノキサリン; 2-(3-メトキシフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン; 2-(4-フルオロフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン; 6,7-ジエトキシ-2-フェノキシキノキサリン; 2-フェニルアミノ-6,7-ジエトキシキノキサリン; (6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-(3-フルオロフェニル)-アミン; 2-(3-フルオロフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサリン; (3-ブロモフェニル)-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン; (6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-フェニル-アミン; および (3-クロロフェニル)-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン、 またこれらのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬学的に
    許容される塩。
  22. 【請求項２２】 フェニル-[6-(テトラヒドロフラン-3(R)-イルオキシ)キノ
    キサリン-2-イル]アミン、またはそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラ
    ッグ、若しくは薬学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ベンジル-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-アミン
    、またはそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬学的に
    許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 2-((S)-α-メチルベンジル-アミノ)-6,7-ジエトキシキノ
    キサリン、またはそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは
    薬学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 2-ベンジルアミノ-6,7-ジエトキシキノキサリン、または
    そのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容され
    る塩である、請求項１記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 (6-メトキシキノキサリン-2-イル)-(3-メチルフェニル)-
    アミン、またはそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬
    学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 6-メトキシ-2-フェニルアミノ-キノキサリン、またはその
    N-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される塩
    である、請求項１記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 2-アニリノ-6-エトキシキノキサリン、またはそのN-オキ
    シド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される塩である
    、請求項１記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 2-(3-メトキシフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサ
    リン、またはそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬学
    的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 2-(4-フルオロフェニルアミノ)-(6,7-ジエトキシキノキサ
    リン、またはそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬学
    的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 6,7-ジエトキシ-2-フェノキシキノキサリン、またはそのN
    -オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される塩
    である、請求項１記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 2-フェニルアミノ-6,7-ジエトキシキノキサリン、または
    そのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容され
    る塩である、請求項１記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 (6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-(3-フルオロフェ
    ニル)-アミン、またはそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若し
    くは薬学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 2-(3-フルオロフェニルアミノ)-6,7-ジエトキシキノキサ
    リン、またはそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬学
    的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 (3-ブロモフェニル)-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イ
    ル)-アミン、またはそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しく
    は薬学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 (6,7-ジメトキシキノキサリン-2-イル)-フェニル-アミン
    、またはそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは薬学的に
    許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 (3-クロロフェニル)-(6,7-ジメトキシキノキサリン-2イル
    )-アミン、またはそのN-オキシド、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、若しくは
    薬学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含
    む医薬組成物。
  39. 【請求項３９】 請求項1に記載の化合物をPDGFチロシンキナーゼを含む組
    成物と接触させることを含む、PDGFチロシンキナーゼ活性を阻害する方法。
  40. 【請求項４０】 請求項1に記載の化合物をLckチロシンキナーゼを含む組成
    物と接触させることを含む、Lckチロシンキナーゼ活性を阻害する方法。
  41. 【請求項４１】 細胞増殖および／または分化および／またはメディエータ
    放出により特徴付けられる疾病に罹患する患者において細胞増殖、分化またはメ
    ディエータ放出を阻害する方法であって、前記患者に薬学的に有効量の請求項１
    に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む上記方法
    。
  42. 【請求項４２】 過剰増殖疾患に関連する病気に罹患する患者を治療する方
    法であって、前記患者に請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される
    塩を投与することを含む上記方法。
  43. 【請求項４３】 前記病気が再狭窄である、請求項42記載の方法。
  44. 【請求項４４】 患者における再狭窄を治療する方法であって、そのような
    治療を必要とする前記患者に薬学的に有効量の請求項１に記載の化合物を、所定
    部位において投与することを含む上記方法。
  45. 【請求項４５】 前記過剰増殖疾患が、アテローム性動脈硬化症病変の血管
    形成術による治療の結果生じた動脈の機械的損傷部位におけるものである、請求
    項42記載の方法。
  46. 【請求項４６】 請求項1に記載の化合物により飽和された親水性フィルム
    でコートされた血管形成バルーンを用いる方法により、請求項1に記載の化合物
    を投与することを含む、請求項44記載の方法。
  47. 【請求項４７】 請求項１に記載の化合物の溶液を含む注入チャンバーを有
    するカテーテルを用いる方法により、請求項1に記載の化合物を投与することを
    含む、請求項44記載の方法。
  48. 【請求項４８】 ステント装置上に請求項１に記載の化合物を含むコーティ
    ングを設ける方法により、請求項１に記載の化合物を投与することを含む、請求
    項44記載の方法。
  49. 【請求項４９】 過剰増殖疾患に関連する病気がPDGFチロシンキナーゼの阻
    害による治療に感受性の癌である、請求項42記載の方法。
  50. 【請求項５０】 癌が脳腫瘍、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、肺癌、カポジ肉
    腫または悪性黒色腫である、請求項49記載の方法。
  51. 【請求項５１】 患者における炎症を治療する方法であって、前記患者に有
    効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与すること
    を含む上記方法。
JP2000583878A 1998-11-24 1999-11-23 キノリン及びキノキサリン化合物 Pending JP2002530388A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/198,716 1998-11-24
US09/198,716 US6159978A (en) 1997-05-28 1998-11-24 Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
PCT/US1999/027761 WO2000031050A1 (en) 1998-11-24 1999-11-23 Quinoline and quinoxaline compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002530388A true JP2002530388A (ja) 2002-09-17
JP2002530388A5 JP2002530388A5 (ja) 2007-01-18

Family

ID=22734505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000583878A Pending JP2002530388A (ja) 1998-11-24 1999-11-23 キノリン及びキノキサリン化合物

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6159978A (ja)
EP (1) EP1133479A1 (ja)
JP (1) JP2002530388A (ja)
KR (1) KR100784290B1 (ja)
CN (1) CN100390155C (ja)
AU (1) AU771527B2 (ja)
BG (1) BG65256B1 (ja)
BR (1) BR9915654A (ja)
CA (1) CA2352584A1 (ja)
CZ (1) CZ20012275A3 (ja)
EE (1) EE200100279A (ja)
HU (1) HUP0104725A3 (ja)
ID (1) ID29591A (ja)
IL (1) IL143405A (ja)
NO (1) NO319866B1 (ja)
NZ (1) NZ512095A (ja)
PL (1) PL349032A1 (ja)
RO (1) RO121901B1 (ja)
SK (1) SK8952001A3 (ja)
UA (1) UA74536C2 (ja)
WO (1) WO2000031050A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002530387A (ja) * 1998-11-24 2002-09-17 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノリン及びキノキサリン化合物

Families Citing this family (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6776792B1 (en) 1997-04-24 2004-08-17 Advanced Cardiovascular Systems Inc. Coated endovascular stent
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US20050238686A1 (en) * 1999-12-23 2005-10-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US20050271701A1 (en) * 2000-03-15 2005-12-08 Orbus Medical Technologies, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US20160287708A9 (en) * 2000-03-15 2016-10-06 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
JP2003533454A (ja) * 2000-05-12 2003-11-11 スプラテック ファーマ インコーポレイテッド 自己免疫、増殖性、及び炎症性疾患を処置するための非イオン性ブロック共重合体の組成物およびその使用方法
US6953560B1 (en) * 2000-09-28 2005-10-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same
US6783793B1 (en) 2000-10-26 2004-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selective coating of medical devices
US7807210B1 (en) 2000-10-31 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hemocompatible polymers on hydrophobic porous polymers
GB0100761D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
JP2002348235A (ja) * 2001-03-23 2002-12-04 Clinical Supply:Kk 再狭窄予防剤
US6780424B2 (en) 2001-03-30 2004-08-24 Charles David Claude Controlled morphologies in polymer drug for release of drugs from polymer films
SK287686B6 (sk) * 2001-04-10 2011-06-06 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Izolačná kompozícia na strednonapäťové a vysokonapäťové káble a spôsob jej výroby
US6743462B1 (en) * 2001-05-31 2004-06-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus and method for coating implantable devices
US8741378B1 (en) 2001-06-27 2014-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of coating an implantable device
US6695920B1 (en) 2001-06-27 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Mandrel for supporting a stent and a method of using the mandrel to coat a stent
US6565659B1 (en) 2001-06-28 2003-05-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent mounting assembly and a method of using the same to coat a stent
US7682669B1 (en) 2001-07-30 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for covalently immobilizing anti-thrombogenic material into a coating on a medical device
US8303651B1 (en) 2001-09-07 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymeric coating for reducing the rate of release of a therapeutic substance from a stent
US6753071B1 (en) * 2001-09-27 2004-06-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate-reducing membrane for release of an agent
US7056523B1 (en) 2002-06-21 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine
US8506617B1 (en) 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
US6994867B1 (en) 2002-06-21 2006-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible carrier containing L-arginine
US7011842B1 (en) 2002-06-21 2006-03-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
US7794743B2 (en) 2002-06-21 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US7070798B1 (en) 2002-06-21 2006-07-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices incorporating chemically-bound polymers and oligomers of L-arginine
US7033602B1 (en) 2002-06-21 2006-04-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices
US6896965B1 (en) 2002-11-12 2005-05-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate limiting barriers for implantable devices
JP4607419B2 (ja) * 2002-11-14 2011-01-05 日本エンバイロケミカルズ株式会社 キノキサリン系化合物またはその塩、および、工業用殺菌組成物
US7758880B2 (en) 2002-12-11 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible polyacrylate compositions for medical applications
US7776926B1 (en) 2002-12-11 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible coating for implantable medical devices
US7074276B1 (en) 2002-12-12 2006-07-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Clamp mandrel fixture and a method of using the same to minimize coating defects
US20060002968A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Gordon Stewart Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders
US7758881B2 (en) 2004-06-30 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US7094256B1 (en) 2002-12-16 2006-08-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical device containing polycationic peptides
US8435550B2 (en) 2002-12-16 2013-05-07 Abbot Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US7063884B2 (en) 2003-02-26 2006-06-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating
US7279174B2 (en) 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US20050021127A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Kawula Paul John Porous glass fused onto stent for drug retention
US7785512B1 (en) 2003-07-31 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and system of controlled temperature mixing and molding of polymers with active agents for implantable medical devices
KR101501870B1 (ko) 2003-08-27 2015-03-12 옵쏘테크 코포레이션 안구의 혈관신생성 장애를 치료하기 위한 조합 치료법
US7198675B2 (en) 2003-09-30 2007-04-03 Advanced Cardiovascular Systems Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent
US7261946B2 (en) * 2003-11-14 2007-08-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers of acrylates and methacrylates with fluoroalkenes
US9114198B2 (en) 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
US8192752B2 (en) 2003-11-21 2012-06-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices including biologically erodable polyesters and methods for fabricating the same
US7220816B2 (en) 2003-12-16 2007-05-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on poly(ester amides) and methods for fabricating the same
US7435788B2 (en) 2003-12-19 2008-10-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biobeneficial polyamide/polyethylene glycol polymers for use with drug eluting stents
US7563324B1 (en) 2003-12-29 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems Inc. System and method for coating an implantable medical device
US8685431B2 (en) 2004-03-16 2014-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same
US8778014B1 (en) 2004-03-31 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents
US7553377B1 (en) 2004-04-27 2009-06-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus and method for electrostatic coating of an abluminal stent surface
US8293890B2 (en) 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
US20050265960A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Pacetti Stephen D Polymers containing poly(ester amides) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
US7820732B2 (en) 2004-04-30 2010-10-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices
US9561309B2 (en) 2004-05-27 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Antifouling heparin coatings
US20050271700A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-08 Desnoyer Jessica R Poly(ester amide) coating composition for implantable devices
US7563780B1 (en) 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20050287184A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Hossainy Syed F A Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque
US8357391B2 (en) 2004-07-30 2013-01-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages
US7494665B1 (en) 2004-07-30 2009-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing siloxane monomers
US7311980B1 (en) 2004-08-02 2007-12-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyactive/polylactic acid coatings for an implantable device
US7648727B2 (en) 2004-08-26 2010-01-19 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for manufacturing a coated stent-balloon assembly
US7244443B2 (en) 2004-08-31 2007-07-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers
US8110211B2 (en) 2004-09-22 2012-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Medicated coatings for implantable medical devices including polyacrylates
US9011831B2 (en) 2004-09-30 2015-04-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methacrylate copolymers for medical devices
US7166680B2 (en) 2004-10-06 2007-01-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Blends of poly(ester amide) polymers
US20070197538A1 (en) * 2004-10-07 2007-08-23 Mark Nesbit Anti-vascular and anti-proliferation methods, therapies, and combinations employing specific tyrosine kinase inhibitors
US20060089485A1 (en) * 2004-10-27 2006-04-27 Desnoyer Jessica R End-capped poly(ester amide) copolymers
US8603634B2 (en) 2004-10-27 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. End-capped poly(ester amide) copolymers
US7390497B2 (en) 2004-10-29 2008-06-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) filler blends for modulation of coating properties
US20060095122A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices comprising biologically absorbable star polymers and methods for fabricating the same
US7481835B1 (en) 2004-10-29 2009-01-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Encapsulated covered stent
US7214759B2 (en) 2004-11-24 2007-05-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same
US8609123B2 (en) 2004-11-29 2013-12-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Derivatized poly(ester amide) as a biobeneficial coating
US7892592B1 (en) 2004-11-30 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating abluminal surfaces of stents and other implantable medical devices
US20060115449A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial, tyrosine-based polymers for use in drug eluting stent coatings
US7632307B2 (en) 2004-12-16 2009-12-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal, multilayer coating constructs for drug-delivery stents
US7604818B2 (en) 2004-12-22 2009-10-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrocarbon monomers
US7419504B2 (en) 2004-12-27 2008-09-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) block copolymers
US8007775B2 (en) 2004-12-30 2011-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
US7202325B2 (en) 2005-01-14 2007-04-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(hydroxyalkanoate-co-ester amides) and agents for use with medical articles
US7700659B2 (en) 2005-03-24 2010-04-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices formed of non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US9381279B2 (en) 2005-03-24 2016-07-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable devices formed on non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US7795467B1 (en) 2005-04-26 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial polyurethanes for use in medical devices
US8778375B2 (en) 2005-04-29 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Amorphous poly(D,L-lactide) coating
US7637941B1 (en) 2005-05-11 2009-12-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Endothelial cell binding coatings for rapid encapsulation of bioerodable stents
US7622070B2 (en) 2005-06-20 2009-11-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of manufacturing an implantable polymeric medical device
US7823533B2 (en) 2005-06-30 2010-11-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture and method for reducing coating defects
US8021676B2 (en) 2005-07-08 2011-09-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Functionalized chemically inert polymers for coatings
US7785647B2 (en) * 2005-07-25 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of providing antioxidants to a drug containing product
US7735449B1 (en) 2005-07-28 2010-06-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture having rounded support structures and method for use thereof
US20070128246A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-07 Hossainy Syed F A Solventless method for forming a coating
US20070135909A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Desnoyer Jessica R Adhesion polymers to improve stent retention
US7976891B1 (en) 2005-12-16 2011-07-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal stent coating apparatus and method of using focused acoustic energy
US7591841B2 (en) 2005-12-16 2009-09-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices for accelerated healing
US7867547B2 (en) 2005-12-19 2011-01-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selectively coating luminal surfaces of stents
US7638156B1 (en) 2005-12-19 2009-12-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus and method for selectively coating a medical article
US20070196428A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Thierry Glauser Nitric oxide generating medical devices
US7601383B2 (en) 2006-02-28 2009-10-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating construct containing poly (vinyl alcohol)
US7713637B2 (en) 2006-03-03 2010-05-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating containing PEGylated hyaluronic acid and a PEGylated non-hyaluronic acid polymer
US20070231363A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Yung-Ming Chen Coatings formed from stimulus-sensitive material
US20070259101A1 (en) * 2006-05-02 2007-11-08 Kleiner Lothar W Microporous coating on medical devices
US7985441B1 (en) 2006-05-04 2011-07-26 Yiwen Tang Purification of polymers for coating applications
US8304012B2 (en) 2006-05-04 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for drying a stent
US8069814B2 (en) 2006-05-04 2011-12-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent support devices
US7775178B2 (en) 2006-05-26 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating apparatus and method
US8568764B2 (en) 2006-05-31 2013-10-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of forming coating layers for medical devices utilizing flash vaporization
US9561351B2 (en) 2006-05-31 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug delivery spiral coil construct
US8703167B2 (en) 2006-06-05 2014-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices for controlled release of a hydrophilic drug and a hydrophobic drug
US20080124372A1 (en) * 2006-06-06 2008-05-29 Hossainy Syed F A Morphology profiles for control of agent release rates from polymer matrices
US8778376B2 (en) 2006-06-09 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Copolymer comprising elastin pentapeptide block and hydrophilic block, and medical device and method of treating
US20070286882A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Yiwen Tang Solvent systems for coating medical devices
US8603530B2 (en) 2006-06-14 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshell therapy
US20080095918A1 (en) * 2006-06-14 2008-04-24 Kleiner Lothar W Coating construct with enhanced interfacial compatibility
US8114150B2 (en) 2006-06-14 2012-02-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. RGD peptide attached to bioabsorbable stents
US8048448B2 (en) 2006-06-15 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshells for drug delivery
US8017237B2 (en) 2006-06-23 2011-09-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanoshells on polymers
US8956640B2 (en) * 2006-06-29 2015-02-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Block copolymers including a methoxyethyl methacrylate midblock
US20080008736A1 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 Thierry Glauser Random copolymers of methacrylates and acrylates
US9028859B2 (en) 2006-07-07 2015-05-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices
US8703169B1 (en) 2006-08-15 2014-04-22 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a coating comprising carrageenan and a biostable polymer
US20080085293A1 (en) * 2006-08-22 2008-04-10 Jenchen Yang Drug eluting stent and therapeutic methods using c-Jun N-terminal kinase inhibitor
CN100460397C (zh) * 2006-11-07 2009-02-11 浙江大学 含硫喹喔啉二氧化物及其制备和在制备低氧选择性抗肿瘤药物中的应用
US20080118541A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-22 Abbott Laboratories Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings on medical devices
US7713541B1 (en) 2006-11-21 2010-05-11 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Zwitterionic terpolymers, method of making and use on medical devices
WO2008064058A2 (en) 2006-11-21 2008-05-29 Abbott Laboratories Use of a terpolymer of tetrafluoroethylene, hexafluoropropylene, and vinylidene fluoride in drug eluting coatings
US8597673B2 (en) 2006-12-13 2013-12-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating of fast absorption or dissolution
US8017141B2 (en) 2006-12-15 2011-09-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings of acrylamide-based copolymers
US20080286332A1 (en) 2007-05-14 2008-11-20 Pacetti Stephen D Implantable medical devices with a topcoat layer of phosphoryl choline acrylate polymer for reduced thrombosis, and improved mechanical properties
US8147769B1 (en) 2007-05-16 2012-04-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent and delivery system with reduced chemical degradation
US9056155B1 (en) 2007-05-29 2015-06-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings having an elastic primer layer
US8048441B2 (en) 2007-06-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanobead releasing medical devices
US8109904B1 (en) 2007-06-25 2012-02-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Drug delivery medical devices
US20090041845A1 (en) * 2007-08-08 2009-02-12 Lothar Walter Kleiner Implantable medical devices having thin absorbable coatings
US8114429B2 (en) 2008-09-15 2012-02-14 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8128951B2 (en) 2008-09-15 2012-03-06 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US9198968B2 (en) 2008-09-15 2015-12-01 The Spectranetics Corporation Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
US8257722B2 (en) 2008-09-15 2012-09-04 Cv Ingenuity Corp. Local delivery of water-soluble or water-insoluble therapeutic agents to the surface of body lumens
BRPI1013640A2 (pt) 2009-02-13 2019-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh composicao farmaceutica, metodos para o tratamento e usos dos mesmos
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2241557A1 (de) 2009-04-02 2010-10-20 Æterna Zentaris GmbH Chinoxalin-Derivate und deren Anwendung zur Behandlung gutartiger und bösartiger Tumorerkrankungen
GB0908905D0 (en) 2009-05-26 2009-07-01 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US8685433B2 (en) 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
CN102093421B (zh) * 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2013091722A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Innora Gmbh Drug-coated medical devices
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE058731T2 (hu) 2013-04-18 2022-09-28 Boehringer Ingelheim Int Gyógyászati készítmények, kezelési eljárások és ezek alkalmazásai
ES2721441T3 (es) 2013-10-25 2019-07-31 Kuraray Co Composición adhesiva termofusible
US10525171B2 (en) 2014-01-24 2020-01-07 The Spectranetics Corporation Coatings for medical devices
KR20170108020A (ko) 2015-01-27 2017-09-26 주식회사 쿠라레 아크릴계 블록 공중합체 및 점접착제 조성물
CN109922813A (zh) 2016-11-10 2019-06-21 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CN107935944B (zh) * 2017-10-31 2021-12-21 广西师范大学 具有抗肿瘤活性双芳基脲喹喔啉衍生物及其合成方法
US20250122185A1 (en) * 2021-11-23 2025-04-17 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Compositions and methods comprising substituted n-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-((6-(6-membered heterocycloalkyl)-2-methylpyrimidin-4-yl)amino)thiazole-5-carboxamide analogues

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05502179A (ja) * 1990-02-28 1993-04-22 メドトロニック　インコーポレーテッド 管状器官内薬剤溶出装具
JPH06507643A (ja) * 1991-05-01 1994-09-01 ローヌ−プーラン　ローラー　インターナショナル　（ホウルディングス）　インコーポレイテッド Ｅｇｆおよび／又はｐｄｇｆ受容体チロシンキナーゼを阻害するビスモノ−および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物
JPH08224297A (ja) * 1994-12-13 1996-09-03 Advanced Cardeovascular Syst Inc ステント構造体に巻くための高分子フィルム
JPH0956807A (ja) * 1995-08-22 1997-03-04 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 薬剤を付着・コーティングしたステント及びその製造方法
WO1998036784A1 (en) * 1997-02-20 1998-08-27 Cook Incorporated Coated implantable medical device

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272824A (en) * 1962-12-06 1966-09-13 Norwich Pharma Co 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
DE2913728A1 (de) 1979-04-05 1980-10-16 Bayer Ag 2-sulfonyl-chinoxaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als mikrobizide
NZ194883A (en) * 1979-10-02 1983-05-31 Ici Australia Ltd -(quinoxalin-2-ylaminophen (oxy or ylthio) alkanoic acid derivatives
US4462994A (en) * 1981-05-19 1984-07-31 Nissan Chemical Industries, Inc. N-Containing heterocyclic ring-substituted O-arylphosphate derivatives, preparation thereof, and insecticides, acaricides and nematocides containing said derivatives
US4661499A (en) * 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines
US4888427A (en) * 1987-04-07 1989-12-19 University Of Florida Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain
GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5336518A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Cordis Corporation Treatment of metallic surfaces using radiofrequency plasma deposition and chemical attachment of bioactive agents
AU5686794A (en) * 1992-12-15 1994-07-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The (2-quinoxalinyloxy)phenoxypropanoic acids and related derivatives as anticancer agents
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
WO1995024190A2 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DE4426373A1 (de) * 1994-07-26 1996-02-01 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolin-5-carbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5605696A (en) * 1995-03-30 1997-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug loaded polymeric material and method of manufacture
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
AU716005B2 (en) * 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
AU5574798A (en) * 1997-01-21 1998-08-07 Nissan Chemical Industries Ltd. Industrial antimicrobial/mildew-proofing agents, algicides and antifouling agents containing n-quinoxalylanilines
US6159978A (en) * 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
WO1998054157A1 (en) * 1997-05-28 1998-12-03 Rhône-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR p561ck TYROSINE KINASES
US6245760B1 (en) * 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05502179A (ja) * 1990-02-28 1993-04-22 メドトロニック　インコーポレーテッド 管状器官内薬剤溶出装具
JPH06507643A (ja) * 1991-05-01 1994-09-01 ローヌ−プーラン　ローラー　インターナショナル　（ホウルディングス）　インコーポレイテッド Ｅｇｆおよび／又はｐｄｇｆ受容体チロシンキナーゼを阻害するビスモノ−および二環式アリールおよびヘテロアリール化合物
JPH08224297A (ja) * 1994-12-13 1996-09-03 Advanced Cardeovascular Syst Inc ステント構造体に巻くための高分子フィルム
JPH0956807A (ja) * 1995-08-22 1997-03-04 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 薬剤を付着・コーティングしたステント及びその製造方法
WO1998036784A1 (en) * 1997-02-20 1998-08-27 Cook Incorporated Coated implantable medical device

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6009008635, Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, 1994, Ｖｏｌ．３７，Ｎｏ．１４, ｐ２１２９−２１３７ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002530387A (ja) * 1998-11-24 2002-09-17 アヴェンティス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノリン及びキノキサリン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
NO319866B1 (no) 2005-09-26
CZ20012275A3 (cs) 2002-02-13
NO20012579D0 (no) 2001-05-25
KR100784290B1 (ko) 2007-12-11
RO121901B1 (ro) 2008-07-30
CA2352584A1 (en) 2000-06-02
IL143405A0 (en) 2002-04-21
NO20012579L (no) 2001-07-19
SK8952001A3 (en) 2002-07-02
PL349032A1 (en) 2002-07-01
ID29591A (id) 2001-09-06
WO2000031050A1 (en) 2000-06-02
HUP0104725A3 (en) 2002-07-29
NZ512095A (en) 2003-12-19
US6159978A (en) 2000-12-12
KR20010080565A (ko) 2001-08-22
CN100390155C (zh) 2008-05-28
BR9915654A (pt) 2002-01-29
AU1828900A (en) 2000-06-13
US20050182054A1 (en) 2005-08-18
EE200100279A (et) 2002-12-16
UA74536C2 (en) 2006-01-16
HUP0104725A2 (hu) 2002-05-29
US6524347B1 (en) 2003-02-25
EP1133479A1 (en) 2001-09-19
CN1342151A (zh) 2002-03-27
BG65256B1 (bg) 2007-10-31
US20030144284A1 (en) 2003-07-31
AU771527B2 (en) 2004-03-25
US7550597B2 (en) 2009-06-23
US6846815B2 (en) 2005-01-25
BG105629A (en) 2002-02-28
IL143405A (en) 2008-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002530388A (ja) キノリン及びキノキサリン化合物
CN100357276C (zh) 用作pdgf－受体和/或lck酪氨酸激酶抑制剂的喹啉和喹喔啉化合物
CN100390154C (zh) 用作pdgf-受体和/或lck酪氨酸激酶抑制剂的喹啉和喹喔啉化合物
EP0991628B1 (en) QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES
MXPA01005319A (en) Quinoline and quinoxaline compounds
MXPA99011026A (en) Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
KR20010013059A (ko) 혈소판-유도된 성장 인자 및/또는 ｐ56ｌｃｋ 티로신 키나제를 억제하는 퀴놀린 및 퀴녹살린 화합물, 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061121

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061121

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100701

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110209