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JP2002527488A - メントールを含有する肺送達のためのインスリン製剤 - Google Patents

メントールを含有する肺送達のためのインスリン製剤

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JP2002527488A
JP2002527488A JP2000576872A JP2000576872A JP2002527488A JP 2002527488 A JP2002527488 A JP 2002527488A JP 2000576872 A JP2000576872 A JP 2000576872A JP 2000576872 A JP2000576872 A JP 2000576872A JP 2002527488 A JP2002527488 A JP 2002527488A
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JP
Japan
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insulin
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human
human insulin
lys
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Withdrawn
Application number
JP2000576872A
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English (en)
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ハベルント、スベント
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Novo Nordisk AS
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Novo Nordisk AS
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Publication date
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    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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Abstract

(57)【要約】 肺送達に適切な安定な水溶性組成物が開示される。当該組成物は、ヒトインスリンまたはその類似体、６分子のインスリン当たり２から５のＺｎ２＋イオン、６分子のインスリン当たり３から１８のフェノール分子、およびメントールを含有する。メントールの特徴的な臭いは、当該組成物の化学的且つ物理的な安定性に影響を与えずにフェノールの存在を作り出す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
発明の分野 本発明は、患者のために高い利便性があり且つインスリンの生物学的利用能が
向上された肺送達に適した安定した水溶性インスリン組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
発明の背景 糖尿病は、真性糖尿病および尿崩症のような過度の尿排出を有するヒトにおけ
る疾患を示す一般的な用語である。真性糖尿病は、グルコースを利用する能力が
殆ど完全に喪失される代謝性疾患である。全人間の約２％が糖尿病に罹患してい
る。
【０００３】 １９２０年代におけるインスリンの導入からの継続的な研究は、真性糖尿病の
治療を改善した。異常な血糖値を予防するために、糖尿病患者は、頻繁に複数回
注射治療(マルチプルインジェクションセラピー)を行い、それによりインスリン
が各食事に伴って投与される。
【０００４】 溶液中でのインスリンの自己会合様式は、タンパク質濃度、金属イオン、ｐＨ
、イオン強度および溶媒組成物の複合した相関関係である。Ｕ１００インスリン
、亜鉛イオン、等張剤およびフェノール防腐剤を含有する、現在使用される可溶
性製剤には、以下の平衡が考慮されるべきである：
【数１】
【０００５】 インスリンの公知の分解様式は、ａ）微小繊維の形成；ｂ）Ａ１８、Ａ２１お
よびＢ３での脱アミド化；ｃ）アミド基転移またはシッフ塩基形成を経る二量体
化；ｄ）ジスルフィド交換反応、を含む。
【０００６】 ブレンジに従うと、これらの各分解反応は、６量体の状態にあるよりも単量体
の状態にある方が、非常により早く進行する(Brange,Stability of Insulin,Klu
wer Academic Press,1994)。そのため、インスリン製剤の安定化の最も効果的な
手段は、上記平衡を可能なだけ右側に押し進めることである。この質量作用の一
般的な効果に加えて、選択された残基の反応性は、Ｔ→Ｒの配座変化におけるそ
れらの直接的な関係に依存して更に変更される。従って、Ｂ３Ａｓｎの反応性は
、Ｔ状態にあるよりも、Ｒ状態（当該残基がα−ヘリックスに存在する場合）に
ある方が大いに低いものとなる。
【０００７】 ２つの亜鉛インスリン６量体のＴ６、Ｔ３Ｒ３およびＲ６配座間の相互転換は
、Ｔ３Ｒ３とＲ６フォームとに対するリガンド結合によって調節される。クロラ
イド(chloride)等の陰イオンは、Ｔ３Ｒ３とＲ６の金属イオンにおける第４の配
位位置に対して親和性を有しており、同時にフェノールのような防腐剤はＴ３Ｒ ３ およびＲ６フォームの表面の近くに位置する疎水性のポケットに結合する(Der
ewenda,Nature 338,594,1989,およびBizovic,Biochemistry 33,130557,1994)。
Ｃｏ２＋インスリンの使用により、陰イオンとフェノールの結合を組合わせた効
果が、Ｒ６状態の安定化において特に効率がよいことが示されている(Brader,Tr
ends Biochem.Sci.30,6636,1991およびBloom,J.Biol.245,324,1995)。更に、Ｚ
ｎ２＋およびＣｏ２＋インスリンの両方にとって、インスリン６量体におけるＲ
状態を誘導することにおいて、フェノールはｍ−クレゾールよりも非常に効率的
であることが示されている(Wollmer,Biol.Chem.Hoppe-Seyler 368,903,1987およ
びChoi,Biochemistry 32,11638,1993)。Ｒ状態を誘導する高親和性フェノール誘
導体は７−ヒドロキシ−インドール(Dodson,Phil.Trans.R.Soc.Lond.A345,153,1
993)、レソルシノールおよび２，６−および２，７−ジヒドロキシ−ナフタレン
(Bloom,J.Mol.Biol.245,324,1995)である。インスリンの物理的分解は、微小繊
維化が知られている。微小繊維化状態においては、伸長されたペプチド鎖が平行
にまたは非平行に存在し、且つ互いに水素結合されており、所謂β−構造または
β−プリーツシート(β-pleated sheets)と呼ばれる。微小繊維は、一般的には
タンパク質の最も低エネルギー状態を示し、強塩基は、この状態から本来の正し
く折り畳まれたタンパク質の状態に再生でき得るような単なる粗い状態を表す。
微小繊維の形成速度を助長する因子は、温度の上昇、液体相と空気相との間の表
面積の増加、亜鉛非含有インスリンでは濃度の上昇である。６量体亜鉛インスリ
ンでは、微小繊維形成の速度は濃度の上昇により減少する。微小繊維の形成は、 インスリンの単量体化を経て進行すると考えられる。インスリンの微小繊維は、 ゲルまたは沈殿物の外観を有する。
【０００８】 Ｂ鎖のＣ末端におけるトランケーションを有するインスリン誘導体、例えば、
デス−ペンタペプチド（Ｂ２６−Ｂ３０）インスリンおよびデス−オクタペプチ
ド（Ｂ２３−Ｂ３０）インスリンは、ヒトインスリンよりも微小繊維を形成する
傾向が強い。６量体ユニットから単量体形態に容易に解離するインスリン類似体
、例えば、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリンおよびＬｙｓＢ２８−ＰｒｏＢ２９ヒト
インスリンも同様に、ヒトインスリンよりも微小繊維を形成する傾向が強い。イ
ンスリンの天然状態は、当該６量体ユニットが安定化される条件の周辺に導くこ
とによって、即ち、亜鉛イオン(2-4亜鉛/６量体)、フェノール(0.1-0.5% w/v)お
よび塩化ナトリウム(5-150mM)の存在によって安定化される。
【０００９】 空気−液体界面での表面張力を減少する薬剤の添加は、更に、微小繊維形成の
傾向を減少する。従って、約１８００の平均分子量を有するポリエチレングリコ
ール、ポリプロピレングリコールおよびそのコポリマーを、注射用ポンプのため
の濃縮インスリン溶液における安定化剤として使用することが見出された(Grau,
1982,In:Neue Insuline,(Eds.Petersen,Schluter & Kerp),Freiburger Graphisc
he Betriebe,pp.411-419 およびThurow,1981:patent DE2952119A1)。インスリン
の物理的安定化に関する総括的な説明は、ブレンジの「インスリンの安定性」を
参照されたい(Brange 1994,Stabitily of Insulin,Kluwer Academic Publisher,
pp.18-23)。製剤中のインスリンの化学的分解の殆どは、アスパラギン残基、特
に残基Ｂ３およびＡ２１、のカルボキシアミド基に関連する反応に起因する。ア
ミド基の加水分解は、脱アミド誘導体を導き、もう１つの分子からのアミノ基に
関連するアミド基転移は、共有結合された二量体を導き、引き続く同様の反応の
後には三量体およびそれ以上の重合体が導かれる。
【００１０】 酸溶液では、ＡｓｎＡ２１が最も反応性が高く、ＡｓｐＡ２１インスリンが導
かれる(Sundby,J.Biol.Chem.237,3406,1962)。酸エタノール抽出により得られた
ウシおよびブタ起源の粗インスリンにおいて、単離される最も豊富な二量体は、
結合されたＡｓｐＡ２１−ＧｙａＡ１とＡｓｐＡ２１−ＰｈｅＢ１であった(Hel
gig 1976,Insulindimere aus der B-Komponente von Insulinpraparationen,The
sis at the Rheinisch-Westfalischen Technischen Hochschule, Aachen)。注射
療法のためのインスリン製剤の好ましい態様である中性溶液では、ＡｓｎＢ３が
最も影響を受けやすい残基である。分解産物は、ＡｓｐＢ３インスリン、Ａｓｐ
Ｂ３−ＧｌｎＢ４イソペプチドインスリン、並びに二量体およびそれ以上のポリ
マーを含み、ＡｓｐＢ３は、他の分子のアミノ基と結合したペプチドのカルボニ
ルモイエティを提供する。インスリンの化学的安定化の総括的な説明は、ブレン
ジの「インスリンの安定性」を参照されたい(Brange 1994,Stabitily of Insuli
n,Kluwer Academic Publisher,pp.23-36)。物理的安定性に関して、６量体ユニ
ットを安定化する条件、即ち、亜鉛イオン(2-4亜鉛/６量体)、フェノール(0.1-5
% w/v)および塩化ナトリウム(5-150mM)の存在する条件は、中性ｐＨでの保管に
おける分解産物の形成の速度を減少する。
【００１１】 該６量体ユニットを安定化する条件が軽視される場合に、異なる種類の重合化
反応が観察される。従って、亜鉛、フェノールおよび塩化ナトリウムが不在であ
り、且つ５０℃の温度が使用される場合、ジスルフィド結合された二量体および
高分子量ポリマーが主な形成産物である。形成のメカニズムは、ジスルフィド交
換反応であり、ジスルフィドのβ脱離から生じる(Brems,Protein Engineering 5
,519,1992)。
【００１２】 インスリンの溶解度は、ｐＨ、金属イオン濃度、イオン強度、フェノール物質
類、溶媒組成物(ポリオール類、エタノールおよび他の溶媒類)、純度および種(
ウシ、ブタ、ヒト、他の類似体)の相関関係である。概説としてブレンジの文献
を参照されたい(Brange:Galenics of Insulin,Springer-Verlag 1987,p.18およ
び46)。
【００１３】 インスリンの溶解度は、その等電点のｐＨに近いｐＨ値、即ち、４．０−７．
０の範囲のｐＨにおいて低い。高度に濃縮されたブタインスリンの溶液(5000U/m
L〜30mM)は、酸性ｐＨ付近に導かれるが(Galloway,Diabetes Care4, 366,1981)
、当該配合剤におけるインスリンは、ＡｓｎＡ２１での脱アミド化のために極め
て不安定である。中性ｐＨで亜鉛非含有インスリンの高度に濃縮された溶液は作
られるが、これらは、ＡｓｎＢ３での高速度の重合化と脱アミド化のために不安
定である。フェノールを含有する中性ｐＨでのブタ亜鉛インスリン溶液は、高い
温度で１０００Ｕ／ｍＬの濃度での物理的安定性が報告されているが、その温度
が４℃まで下げられる場合には過飽和になる(Brange and Havelund in Artifici
al Systems for Insulin Delivery,Brunetti et al.eds,Raven Press 1983)。
【００１４】 インスリン注射の不都合を減らすために、代替え可能な投与経路に対して多く
の注意が注がれてきている(大要は以下を参照されたい；Brange and Langkjaer
in Protein Delivery:Physical Systems,Sanders and Hendren,eds.,Plenum Pre
ss 1997)。肺送達(pulmonary delivery)は、これらのうちでも最も前途有望のよ
うに思われる(Service,Science 277,1199.1997)。インスリンは乾燥粉末の形態
で空気化されて、またはインスリン溶液から霧状にされた小滴として与えられ得
る。その有効性は、呼吸の指導(Gonda,US Patent5,743,250)、および吸収強化剤
(Baekstroem,US Patent 5,747,445)またはプロテアーゼインヒビター(Okumura,I
nt.J.Pharm.88,63,1992)の添加によって高めることが可能である。
【００１５】 霧状化された濃縮インスリン溶液(500U/mL)の生物学的利用能は、皮下注射と
比較すると２０−２５％であることが示されている(Elliot,Aust.Paediatr.J.23
,293,1987)。１吹き当たり３０−５０μＬのインスリン溶液を使用することによ
り、当該インスリン溶液は、慣例の０．６ｍＭの濃度よりも５−２０倍に更に濃
縮される必要がある。単回投与量の容器、例えば、ブリスターパック(blister p
ack, Gonda,US Patent 5,743,250)等を使用することにより、保存剤の必要性は
なくなる。毒性と粘膜刺激性があり且つ不愉快な臭いのフェノールおよびｍ−ク
レゾールによって、大抵のインスリン組成物は保存される。しかしながら、フェ
ノールを省くことは、安定性の問題をもたらすであろう。静菌効果に加え、亜鉛
イオンとの組合せにおいて、フェノール類はインスリンの物理化学的安定剤とし
て機能する。そのため、吸入用のインスリン組成物は最低限の濃度のフェノール
を用いて製造されるか、または、フェノールがもっと許容性の高い代替物により
置き換えられることが好ましい。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
発明の簡単な説明 本発明の目的は、その物理的および化学的安定性を低下することなく、患者の
ために高い利便性を有する肺送達のためのインスリン組成物(formulation)を提
供することである。
【００１７】 また、本発明の目的は、インスリンが改善された生物学的利用能を有する肺用
のインスリン組成物を提供することである。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
以外にも、これらの目的は、有毒且つ粘膜刺激性のフェノール類の量が最小限
化され、且つメントールが添加されたインスリン組成物の提供により達成された
。
【００１９】 従って、本発明は、ヒトインスリン若しくは類似体またはその誘導体、６分子
のインスリン当たり２から５Ｚｎ２＋イオン、６分子のインスリン当たり３から
１８のフェノール分子、およびメントールを具備する水性インスリン組成物に関
する。
【００２０】 メントールに特有の臭いが、当該組成物中の不愉快なフェノールの存在を覆い
隠し、驚くべきことに、化学的および物理的安定性はメントールによって不都合
な変化は受けない。
【００２１】 その上、メントールの存在は、吸入の動作に関連する呼吸器官の不快さの感覚
を軽減し、吸入および呼気量を改善し、並びに鎮咳性効果も提供する。
【００２２】 更に、インスリンの生物学的利用能の増加は、メントールなしの組成物との比
較において観察できる。
【００２３】 メントールの代わりに、ユーカリプトールおよび関連物質が本発明に従って使
用され得る。更に、その臭いは、これらの化合物の混合によって調節され得る。
【００２４】
【発明の実施の形態】
定義 ここで使用される「ヒトインスリンの類似体」（および同様な表現）により、
１以上のアミノ酸が欠失および／または他のアミノ酸（コード化の不可能なアミ
ノ酸も含む）により置換されているヒトインスリン、または更なるアミノ酸を含
む、即ち、５１アミノ酸以上のヒトインスリンが意味される。
【００２５】 ここで使用される「ヒトインスリンの誘導体」（および同様な表現）により、
少なくとも１の有機の置換基が該アミノ酸の１以上に対して結合しているヒトイ
ンスリンまたはその類似体が意味される。
【００２６】 ここで使用される「フェノール類」または「フェノール分子類」により、フェ
ノールまたはその誘導体、例えばｍ−クレゾール若しくはクロロ−クレゾール等
、が意味される。
【００２７】 「メントール」により（−）−メントールおよびその誘導体、並びにラセミの
メントールが意味される。
【００２８】 好ましい態様 本発明に従うインスリン組成物は、好ましくは０．５から４ｍＭのメントール
を含有する。
【００２９】 当該インスリン組成物におけるフェノール物質類の量は、好ましくは６分子の
インスリン当たり４から９のフェノール分子類、より好ましくは６分子のインス
リン当たり約６のフェノール分子類に相当する。
【００３０】 フェノール分子類は、フェノール、ｍ−クレゾール、クロロ−クレゾール、チ
モールまたはその何れかの混合物からなる群より好ましく選択される。
【００３１】 該インスリン組成物は、好ましくは０．３から２０ｍＭ、より好ましくは０．
６から１５ｍＭ、更に好ましくは３から１２ｍＭのヒトインスリン若しくは類似
体またはその誘導体を含有する。
【００３２】 該インスリン組成物の安定性は、クロライドの濃度が５０ｍＭ未満で、好まし
くは３０ｍＭ未満、より好ましくは５から２０ｍＭの範囲内に維持される場合に
、更に改善される。
【００３３】 クロライドおよびアセテート以外の何れかの陰イオンを１０ｍＭ未満で含有す
る場合に、該インスリン組成物の顕著な安定性が得られる。
【００３４】 詳細な態様において、当該インスリンは、少量のホスフェート緩衝剤、好まし
くは５ｍＭまでのホスフェートを含有し得る。
【００３５】 ６分子のインスリン当たり２から４Ｚｎ２＋イオン、好ましくは２．２から３
．２Ｚｎ２＋イオンを含有する本発明のインスリン組成物が、非常に安定である
。
【００３６】 ６分子のインスリン当たり３から５Ｚｎ２＋イオン、好ましくは３．５から５
Ｚｎ２＋イオンを含有する本発明のインスリン組成物もまた有利である。
【００３７】 驚いたことに、インスリンの溶解度を低下させることなく、本発明のインスリ
ン組成物に対してグリシルグリシンおよびグリシンのような両性イオンを比較的
高濃度で添加することが可能である。グリシルグリシンは、中性のｐＨで緩衝剤
として機能し、更に、適度な亜鉛のキレート作用のために、中性から塩基性のｐ
Ｈでは、亜鉛インスリンの分解速度が増加する。また、グリシルグリシンは、貯
蔵時におけるアミン反応のためのスカベンジャーとしても機能し得る。従って、
好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、更に、５から１５０ｍＭ
の両性イオン性アミン、好ましくはグリシルグリシンまたはグリシンを含有する
。
【００３８】 好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、更に、５から５０ｍＭ
のトリスヒドロキシメチルアミノメタンを含有し、これは中性のｐＨで緩衝剤と
して機能し、且つアミン反応性化合物のためのスカベンジャーとして機能する。
【００３９】 もう１つの好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、陽イオンと
してナトリウムイオンを含有する。該ナトリウムイオンは、弱い塩析作用を有す
る。
【００４０】 もう１つの好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、カリウムま
たはカリウムとナトリウムイオンとの混合物を陽イオンとして含有する。４−５
ｍＭの血漿濃度よりも高濃度のカリウムイオンは、肺を経てのインスリン輸送を
増加する。
【００４１】 もう１つの好ましい態様において、４−５ｍＭ以上の濃度のカリウムイオンは
、メントール等の穏やかな気管支拡張薬との組合せにおいて使用される。
【００４２】 もう１つの好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、０．００１
重量％から１重量％の非イオン性界面活性剤、好ましくはトゥイン２０(tween 2
0)またはポロックス１８８(Polox 188)を含有する。非イオン性の洗浄剤を添加
し、貯蔵および霧状化の間の微小繊維化に対してインスリンを安定化することが
可能である。
【００４３】 もう１つの好ましい態様において、本発明のインスリン組成物は、インスリン
の生物学的利用能を更に上昇させるために、１ｍＭから１０ｍＭの陰イオン性界
面活性剤、好ましくはタウロコール酸ナトリウムを含有する。
【００４４】 好ましい態様において、該インスリンはヒトインスリンが使用される。
【００４５】 もう１つの好ましい態様において、使用されるインスリンは、ヒトインスリン
の類似体であり、ここで、Ｂ２８位はＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌまたはＡ
ｌａであり、Ｂ２９位はＬｙｓ若しくはＰｒｏであり；またはデス（Ｂ２８−Ｂ
３０）、デス（Ｂ２７）若しくはデス（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００４６】 ヒトインスリンの好ましい類似体は、Ｂ２８位がＡｓｐまたはＬｙｓであり、
およびＢ２９位がＬｙｓまたはＰｒｏであり、好ましくはＡｓｐＢ２８ヒトイン
スリンまたはＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンである類似体である。
【００４７】 もう１つの好ましい態様において、該インスリンは、１以上の親油性置換基を
有するヒトインスリンの誘導体のように、可溶性で長時間作用型のインスリン誘
導体類の群から選択され、好ましくはアシル化インスリン類である。
【００４８】 この態様に従うインスリン誘導体は、好ましくは、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイ
ル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−パルミトイル−デス（Ｂ３
０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイルヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎ ε −パルミトイルヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎε−ミリストイルＬｙｓＢ２８Ｐ
ｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎε−パルミトイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ ２９ ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎε−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎε−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒト
インスリン、Ｂ２９−Ｎε−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ
３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−
デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（ω−カルボキシヘプタデカノ
イル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＢ２９−Ｎε−（ω−カルボキシ
ヘプタデカノイル）ヒトインスリンからなる群より好ましく選択される。
【００４９】 最も好ましいインスリン誘導体は、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイル−デス（Ｂ３
０）ヒトインスリンまたはＢ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル−
デス（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００５０】 上述の可溶性長時間作用型インスリン誘導体は、アルブミン結合性であり、一
定した最小量のインスリンを提供するように設計されている(Markussen,Diabeto
logia 39,281,1996)。１日に１回または２回の皮下投与がインスリンの所望の最
小量の送達を保証するのに対して、好ましくは食事に関連した、肺投与を用いた
１日数回の吸入は推奨されるものである。
【００５１】 該インスリン誘導体は、作用の開始が延長されており、従って、通常の肺投与
に関連する血漿インスリンの非常に迅速な増加を補い得る。インスリンの種類を
慎重に選択することにより、本発明は、該タイミングを調整することが可能でな
り、所望のインスリンプロファイルを得ることが可能になる。
【００５２】 本発明の詳細な態様において、インスリン組成物は、インスリン類似体または
ヒトインスリン、並びにインスリン誘導体を含有する。
【００５３】 本発明のインスリン組成物は、最適な安定性を確保するために、好ましくは、
７から８．５、より好ましくは７．４から７．９の範囲のｐＨ値を有する。
【００５４】 更に、本発明は、以下の例により説明されるが、これは本発明を制限するもの
であると解釈されるべきではない。「当量」の語は、インスリンの相対的な化学
量論的な量として使用される。
【００５５】
【実施例】
例１ 氷浴上において、ヒト亜鉛インスリンを水に分散した(1:10(w/w))。穏やかな
撹拌の後、グリシルグリシン(7/15当量)と水酸化ナトリウム(3.1当量)を添加し
、インスリンが溶解されるまで、その混合物を５℃でゆっくりと撹拌した。０．
１当量の塩化亜鉛と洗浄剤を添加した。０．８当量の塩酸によってそのｐＨを７
．５に調整し、フェノール(インスリン当たり0、0.67、1および1.33当量)または
クロロクレゾール(1当量)若しくはクレゾール(1当量)、メントール(エタノール
中で1Mのストック溶液から0、1および2mM)、並びに水を添加する前にその容量を
調整した。塩化ナトリウム、グリシルグリシン、洗浄剤およびメントールを含有
する媒体を用いて、最終的に１５ｍＭの製剤を希釈して、１２、９、６および３
ｍＭのヒトインスリンを得た(表１)。
【００５６】 当該溶液の臭いは、１ｍＬの９ｍＭのインスリンの最終溶液の上方で直接に臭
いをかぐことにより評価した。フェノールの臭いは、インスリン当たり０．６７
当量のフェノールで非常に弱く、１．３３当量で僅かに増加した。１ｍＭのメン
トールの添加は、その３つの濃度のフェノールの臭いを覆い隠し、２ｍＭのメン
トールでは、メントールの臭いが発せられていた。また、１ｍＭのメントールは
、インスリン当たり１当量のクロロクレゾールの臭いも覆い隠した。クレゾール
の臭いは、１ｍＭのメントールではっきりと認識でき、２ｍＭのメントールで殆
ど相殺された。
【００５７】 インスリンの化学的安定性は、共有結合的重合化の速度として測定した。イン
スリンの該重合は、メントールによる不都合な影響を受けなかった。
【００５８】 結果は以下の表１に示す。
【００５９】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｋ 37/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB27 CC21 DD08 DD23 DD30 DD37Q DD50 DD51 DD63 DD65 EE41 FF63 4C084 AA03 AA17 BA01 BA44 DB34 MA05 MA13 MA17 MA70 NA03 NA09 ZA622 ZC031 ZC032 ZC331 ZC332

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトインスリン若しくは類似体またはその誘導体、６分子の
    インスリン当たり２から５のＺｎ２＋イオン、６分子のインスリン当たり３から
    １８のフェノール分子、およびメントールを含有する水溶性インスリン組成物。
  2. 【請求項２】 ０．５から４ｍＭのメントールを含有する請求項１に記載の
    インスリン組成物。
  3. 【請求項３】 ６分子のインスリン当たり４から９フェノール分子類、好ま
    しくは６分子のインスリン当たり約６フェノール分子類を含有する請求項１また
    は２に記載のインスリン組成物。
  4. 【請求項４】 請求項１から３の何れか１項に記載のインスリン組成物であ
    って、該フェノール分子が、フェノール、ｍ−クレゾール、クロロクレゾール、
    チモールまたはその何れかの混合物からなる群より選択される組成物。
  5. 【請求項５】 ０．３から２０ｍＭ、好ましくは０．６から１５ｍＭ、より
    好ましくは３から１２ｍＭのヒトインスリン若しくは類似体またはその誘導体を
    含有する請求項１から４の何れか１項に記載のインスリン組成物。
  6. 【請求項６】 ５０ｍＭ未満、好ましくは３０ｍＭ未満のクロライド、より
    好ましくは５から２０ｍＭのクロライドを含有する請求項１から５の何れか１項
    に記載のインスリン組成物。
  7. 【請求項７】 クロライドまたはアセテート以外の何れかの陰イオンを１０
    ｍＭ未満で含有する請求項１から６の何れか１項に記載のインスリン組成物。
  8. 【請求項８】 ５ｍＭまでのフォスフェートを含有する１から７の何れか１
    項に記載のインスリン組成物。
  9. 【請求項９】 ６分子のインスリン当たり２から４のＺｎ２＋イオン、好ま
    しくは２．２から３．２Ｚｎ２＋イオンを含有する請求項１から８の何れか１項
    に記載のインスリン組成物。
  10. 【請求項１０】 ５から１５０ｍＭの両性イオン性アミン、好ましくはグリ
    シルグリシンまたはグリシンを更に含有する請求項１から９の何れかに１項に記
    載のインスリン組成物。
  11. 【請求項１１】 ５から５０ｍＭのトリスヒドロキシメチルアミノメタンを
    更に含有する請求項１から１０の何れか１項に記載のインスリン組成物。
  12. 【請求項１２】 ナトリウムイオン、カリウムイオンまたはその混合物を陽
    イオンとして含有する請求項１から１１の何れか１項に記載のインスリン組成物
    。
  13. 【請求項１３】 ０．００１重量％から１重量％の界面活性剤、好ましくは
    トゥイーン２０またはポロックス１８８を更に含有する請求項１から１２の何れ
    か１項に記載のインスリン組成物。
  14. 【請求項１４】 ヒトインスリンを含有する請求項１から１３の何れか１項
    に記載のインスリン組成物。
  15. 【請求項１５】 ヒトインスリンの類似体を含有する請求項１から１３の何
    れか１項に記載のインスリン組成物であって、Ｂ２８位がＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅ
    ｕ、ＶａｌまたはＡｌａであり、Ｂ２９位がＬｙｓまたはＰｒｏ；またはデス（
    Ｂ２８−３０）、デス（Ｂ２７）若しくはデス（Ｂ３０）ヒトインスリンである
    インスリン組成物。
  16. 【請求項１６】 ヒトインスリンの類似体を含有する請求項１５に記載され
    るインスリン組成物であって、Ｂ２８位がＡｓｐまたはＬｙｓ、およびＢ２９位
    がＬｙｓまたはＰｒｏ、好ましくはＡｓｐＢ２８ヒトインスリンまたはＬｙｓＢ ２８ ＰｒｏＢ２９ヒトインスリンであるインスリンの組成物。
  17. 【請求項１７】 １以上の親油性置換基を有するヒトインスリンの誘導体、
    好ましくはアシル化インスリンを含有する請求項１から１３の何れか１項に記載
    されるインスリン組成物。
  18. 【請求項１８】 請求項１７に記載のインスリン組成物であって、当該イン
    スリン誘導体がＢ２９−Ｎε−ミリストイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、
    Ｂ２９−Ｎε−パルミトイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−
    ミリストイルヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−パルミトイルヒトインスリン、Ｂ
    ２８−Ｎε−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ２８−
    Ｎε−パルミトイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎε−
    ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎε−パル
    ミトイルＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（Ｎ−パル
    ミトイル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−
    （Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９
    −Ｎε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン
    およびＢ２９−Ｎε−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンから
    なる群より選択されるインスリン組成物。
  19. 【請求項１９】 請求項１８に記載のインスリン組成物であって、前記イン
    スリン誘導体がＢ２９−Ｎε−ミリストイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリンま
    たはＢ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒト
    インスリンであるインスリン組成物。
  20. 【請求項２０】 インスリン類似体またはヒトインスリン並びにインスリン
    誘導体を含有する請求項１から１９の何れか１項に記載のインスリン組成物。
  21. 【請求項２１】 ７から８．５、好ましくは７．４から７．９の範囲のＰＨ
    値を有する請求項１から２０の何れか１項に記載のインスリン組成物。
  22. 【請求項２２】 請求項１から２１の何れか１項に記載のインスリン組成物
    を、そのような治療を必要とする患者に対して投与することを具備するＩ型また
    はＩＩ型の糖尿病の治療方法。
  23. 【請求項２３】 請求項２２の方法であって、インスリンが食事と関係して
    投与される方法。
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