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JP2002525361A - オキサゾール化合物 - Google Patents

オキサゾール化合物

Info

Publication number
JP2002525361A
JP2002525361A JP2000572204A JP2000572204A JP2002525361A JP 2002525361 A JP2002525361 A JP 2002525361A JP 2000572204 A JP2000572204 A JP 2000572204A JP 2000572204 A JP2000572204 A JP 2000572204A JP 2002525361 A JP2002525361 A JP 2002525361A
Authority
JP
Japan
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optionally substituted
alkyl
hydroxy
aryl
carboxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2000572204A
Other languages
English (en)
Inventor
浩二 服部
明 田中
裕 河野
祥子 仲里
Original Assignee
藤沢薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPP6176A external-priority patent/AUPP617698A0/en
Priority claimed from AUPP9822A external-priority patent/AUPP982299A0/en
Application filed by 藤沢薬品工業株式会社 filed Critical 藤沢薬品工業株式会社
Publication of JP2002525361A publication Critical patent/JP2002525361A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 プロスタグランジンE2作用薬または拮抗薬として有用なオキサゾール化合物及び医薬として許容されるその塩類を提供する。 【解決手段】 下式（Ｉ）： 【化１】 （式中、R1 はハロゲンで置換されていても良いアリール、R2 はハロゲンで置換されていても良いアリール、X は単結合等、R3 及びR4 は同一または異なって夫々、水素または適当な置換基等、R5 は水素等、A1 は低級アルキレンまたは単結合、 【化２】 はシクロ(C3-C9)アルカンまたはシクロ(C5-C9)アルケンであるで表される化合物若しくはそのプロドラッグ、または医薬として許容されるその塩である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、医薬として有用なオキサゾール化合物及び医薬として許容される
その塩類等のプロスタグランジンE2 作用薬または拮抗薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
オキサゾール化合物の幾つかは、例えば国際公開公報WO 95/17393、WO 95/243
93及びWO 97/03973に記載されている様に周知である。
【０００３】
【発明の目的】
この発明はオキサゾール化合物に関するものである。詳細にはこの発明は、プ
ロスタグランジンE2(以下、PGE2と記載する)作用薬または拮抗薬として有用なオ
キサゾール化合物及び医薬として許容されるその塩類に関するものである。
【０００４】 従って、この発明の一つの目的は、新規且つ有用なオキサゾール化合物及び医
薬として許容されるその塩類に関するものである。
【０００５】 更にこの発明の他の目的は、オキサゾール化合物または医薬として許容される
その塩類の製造方法を提供することにある。
【０００６】 更にこの発明のもう一つの目的は、有効成分としてオキサゾール化合物または
医薬として許容されるその塩類を含有する医薬組成物を提供することにある。
【０００７】 更にこの発明のもう一つの目的は、オキサゾール化合物及び医薬として許容さ
れるその塩類を、PGE2関連疾患の治療薬または予防薬を製造する為に使用する方
法を提供することにある。
【０００８】 更にこの発明のもう一つの目的は、オキサゾール化合物及び医薬として許容さ
れるその塩類等のプロスタグランジンE2拮抗薬(特にEP4レセプターのブロッカー
)を、メサンギウム増殖性糸球体腎炎の治療薬または予防薬を製造する為に使用
する方法を提供することにある。
【０００９】
【発明の構成】
この発明のオキサゾール化合物は下式(I）:
【００１０】
【化４３】
【００１１】 式中、 R1はハロゲンで置換されていても良いアリール、 R2はハロゲンで置換されていても良いアリール、 X は単結合、
【００１２】
【化４４】
【００１３】 またはSO2、 R3 及びR4 は同一または異なって夫々、水素または適当な置換基、 (式中、Xは
【００１４】
【化４５】
【００１５】 のとき、R3 及びR4 は水素でない)、 R3 及びR4 は結合して
【００１６】
【化４６】
【００１７】 を形成しても良く、
【００１８】
【化４７】
【００１９】 は、1個以上の適当な置換基を有していても良いN含有複 素環基、 R5 は (1) 水素、 (2) ヒドロキシ、 (3) カルボキシ、または (4) 保護されたカルボキシ、 A1 は低級アルキレンまたは単結合、
【００２０】
【化４８】
【００２１】 はシクロ(C3-C9)アルカンまたはシクロ(C5-C9)アルケン である で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、または医薬として許容されるその
塩である。
【００２２】 上式(I)の化合物は、１個以上の非対称中心を有しているので、鏡像異性体ま
たはジアステレオ異性体として存在することができる。更に式(I)の化合物がア
ルケニル基を有するときは、シス異性体またはトランス異性体として存在するこ
とができる。その場合、これらの混合物及び個々の独立した異性体もこの発明の
範囲内に包含される。
【００２３】 更に上式(I)の化合物は、互変異性体の形態で存在することもでき、これらの
混合物及び個々の独立した互変異性体もこの発明の範囲内に包含される。
【００２４】 上式(I)の化合物及びその塩類が溶媒和物の形態で存在するものも、この発明
の範囲内に包含される。上記溶媒和物としては、好ましくは水和物及びエタノー
ル塩が挙げられる。 また、上式(I)の化合物を放射性同位元素で標識した誘導体も生物学的研究の
目的で好適に用いられ、当該化合物(I)の結晶形態もこの発明の範囲内に包含さ
れる。
【００２５】 この発明によれば、上記オキサゾール化合物(I）または医薬として許容される
その塩を、下記製造法1〜5の方法によって製造することができる。
【００２６】
【化４９】
【００２７】
【化５０】
【００２８】
【化５１】
【００２９】
【化５２】
【００３０】
【化５３】
【００３１】 式中、 R1はハロゲンで置換されていても良いアリール、 R2はハロゲンで置換されていても良いアリール、 X は単結合、
【００３２】
【化５４】
【００３３】 またはSO2、 R3 及びR4 は同一または異なって夫々、水素または適当な 置換基、 (式中、Xは
【００３４】
【化５５】
【００３５】 のとき、R3 及びR4 は水素でない)、 R3 及びR4 は結合して
【００３６】
【化５６】
【００３７】 を形成しても良く、
【００３８】
【化５７】
【００３９】 は、1個以上の適当な置換基を有していても良いN含有複 素環基、 R4aはアリールで置換されていても良いアシル、 R5 は (1) 水素、 (2) ヒドロキシ、 (3) カルボキシ、または (4) 保護されたカルボキシ、 R6 はアシルまたはヒドロキシ、 R7 は低級アルキル、アル（低級）アルキルまたは アリール A1 は低級アルキレンまたは単結合、
【００４０】
【化５８】
【００４１】 はシクロ(C3-C9)アルカンまたはシクロ(C5-C9)アルケン である。
【００４２】 出発化合物 (II）またはその塩はWO 95/17393、後記する製造例等と同様の方
法によって製造することができる。
【００４３】 この明細書の上記および後記の説明において、この発明の範囲内に包含される
種々の定義の好適な例および具体例を、以下詳細に説明する。
【００４４】 好適な「アリール」、並びに「アル(低級)アルキル」、「アリールオキシ」、
「アル(低級)アルケニル」、「アリールスルホニル」、「アル(低級)アリールス
ルホニル」、「アル(低級)アルキルスルホニル」、及び「アリールオキシスルホ
ニル」の用語における好適なアリール部分としては、フェニル、低級アルキルフ
ェニル(例えばトリル、エチルフェニル、 プロピルフェニル等)、ナフチル等が
挙げられる。
【００４５】 好適な「ハロゲン」としては、フッ素、 塩素、臭素またはヨウ素が挙げられ
る。
【００４６】 「低級」の用語は、特に指示がない限り、炭素原子数1〜6個を意味する。
【００４７】 好適な「低級アルキル」、並びに「低級アルキルアミノ」、「アル(低級)アル
キル」、「カルボキシ(低級)アルキル」、「ヒドロキシ(低級)アルキル」、「ア
ル(低級)アルキルスルホニル」、 及び「低級アルキルスルホニル」の用語にお
ける好適な低級アルキル部分としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、t-ペンチル、ヘキ
シル等の炭素原子数1〜6個の直鎖または分岐鎖のものが挙げられる。好ましくは
炭素原子数1〜4個のものである。
【００４８】 好適な「低級アルキルアミノ」としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エ
チルアミノ、ジエチルアミノ等のモノ-またはジ-(低級)アルキルアミノが挙げら
れる。
【００４９】 好適な「低級アルコキシ」、及び「ヒドロキシ(低級)アルコキシ」の用語にお
ける好適な低級アルコキシ部分としては、メトキシ、エトキシ プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、t-ブトキシ、ペンチルオキシ、t-ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシである。
【００５０】 好適な「複素環基」としては、少なくとも１個の窒素原子を含む飽和または不
飽和の単環式複素環基あるいは多環式複素環基が挙げられる。このうち特に好適
な窒素含有複素環としては、 １〜４個の窒素原子を含有する３〜８員の不飽和複素単環基、例えばピロリル
、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ-オキシド、
ピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル
、トリアゾリル（例えば1H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1
,2,3-トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば1H-テトラゾリル、2H-テトラゾ
リル等）、ジヒドロトリアジニル（例えば4,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジニル、2
,5-ジヒドロ-1,2,4-トリアジニル等）等； １〜４個の窒素原子を含有する３〜８員の飽和複素単環基、例えばピロリジニ
ル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザシクロヘプチル、ア
ザシクロオクチル等、ペルヒドロアゼピニル等； １〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えばインドリル、2,3-
ジヒドロインドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、イソイン
ドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、1,2,3,4-テトラヒ
ドロキノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロ
ピリジル、テトラゾロピリダジニル(例えばテトラゾロ［1,5-b］ピリダジニル等
)、ジヒドロトリアゾロピリダジニル等； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含有する３〜８員の不飽和複素単
環基、例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、ジヒドロイソキサゾリル、オキサ
ジアゾリル（例えば1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、2,5-オ
キサジアゾリル等）等； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含有する３〜８員の飽和複素単環
基、例えばモルホリノ等； １〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例
えばベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル等； １〜２個の硫黄原子を含有する３〜８員の不飽和複素単環基、例えばチエニル
、チエピニル等； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含有する３〜８員の不飽和複素単
環基、例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル（例
えば1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,
2,3-チアジアゾリル）等； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含有する３〜８員の飽和複素単環
基、例えばチアゾリジニル等； １〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素単環基、
例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等；等が挙げられる。
【００５１】 好適なアシル、並びに「アシルアミノ」及び「アシルオキシ」の用語における
好適なアシル部分としては、脂肪族アシル基および芳香族環または複素環を含む
アシル基が挙げられる。
【００５２】 このうち上記アシルの好適な例としては、低級アルカノイル（例えばホルミル
、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル
、オキサリル、スクシニル、ピバロイル等）；低級アルケノイル（例えばプロピ
オニル、2-メチルプロピオニル、ブテノイル等、好ましくは炭素原子数が3〜4個
のもの）；低級アルコキシアロイル（例えばメトキシフェニルカルボニル、エト
キシフェニルカルボニル、プロポキシフェニルカルボニル、イソプロポキシフェ
ニルカルボニル、メトキシナフチルカルボニル、エトキシナフチルカルボニル、
プロポキシナフチルカルボニル、イソプロポキシナフチルカルボニル等)；複素
環式カルボニル（「複素環式カルボニル」における「複素環式部分」については
上記を参照のこと）；架橋された環式（低級）アルカンカルボニル（例えばビシ
クロ[2.2.1]ヘプト-2-イル-カルボニル、ビシクロ[3.2.1]オクト-2-イル-カルボ
ニル、ビシクロ[3.2.2]ノン-2-イル-カルボニル、ビシクロ[3.2.2]ノン-３-イル
-カルボニル、ビシクロ[4.3.2]ウンデク-2-イル-カルボニル、ビシクロ[4.3.2]
ウンデク-３-イル-カルボニル、ビシクロ[2.2.2]オクト-2-エン-2-イル-カルボ
ニル、ビシクロ[3.2.2]ノン-３-エン-3-イル-カルボニル、トリシクロ[5.3.1.1]
ドデク-2-イル-カルボニル、トリシクロ[5.3.1.1]ドデク-3-イル-カルボニル、
アダマンチルカルボニル等）；シクロ(低級)アルカンカルボニル（例えばシクロ
プロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニル等）、モノあるいはジ(低級)アルキルで置換されていて
も良いカルバモイル（例えばジメチルカルバモイル等）等が挙げられる。
【００５３】 好適な 「シクロ(低級)アルキル」としては、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロブチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００５４】 好適な「シクロ(低級)アルケニル」としては、シクロペンテニル、シクロヘキ
セニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル等が挙げられる
。
【００５５】 好適な「保護されたカルボキシ」としては、カルボン酸塩、エステル化された
カルボキシ等が挙げられる。
【００５６】 上記エステル化されたカルボキシの好適なエステル部分としては、例えば低級
アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等）のエステルが挙げられ、これらは１個以上
の適当な置換基を有していても良い。そのような例としては、(低級)アルカノイ
ルオキシ(低級)アルキル（例えばアセトキシメチル、ブチリルオキシメチル、バ
レリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等）、ハロ（低級）アルキル（例
えば2-ヨードエチル、2,2,2-トリクロロエチル等）；低級アルケニル(例えばビ
ニル、アリル等)；低級アルキニル (例えばエチニル、プロピニル等)；１個以上
の適当な置換基を有していても良いアル（低級）アルキル（例えばベンジル、4-
メトキシベンジル、4-ニトロベンジル、フェネチル、トリチル等）；１個以上の
適当な置換基を有していても良いアリール（例えばフェニル、トリル、4-クロロ
フェニル、第三級ブチルフェニル、キシリル、メシチル、クメニル等）；フタリ
ジル等が挙げられる。
【００５７】 好適な「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等の1〜6個の炭素原子を有する
直鎖または分枝鎖のものが挙げられ、好ましくは1〜３個の炭素原子を有するも
のが挙げられる。最も好ましいのはメチレンである。
【００５８】 好適な「シクロ(C3-C9)アルカン」としては、シクロプロパン、シクロブタン
、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロ
ノナン等が挙げられ、好ましくは5〜7個の炭素原子を有するものである。
【００５９】 好適な「シクロ(C5-C9)アルケン」としては、シクロペンテン、シクロヘキセ
ン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン等が挙げられ、好ましくは
5〜7個の炭素原子を有するものである。
【００６０】 上記オキサゾール化合物(I) の好ましい態様は以下の通りである。 R1はハロゲンで置換されていても良いアリール、 R2はハロゲンで置換されていても良いアリール、 X は単結合、
【００６１】
【化５９】
【００６２】 またはSO2、 R3 及びR4 は同一または異なって夫々、 (1) 水素; (2) ヒドロキシ; (3) 下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置換 されていても良い低級アルキル： (a) ヒドロキシ、 (b) シアノ、 (c) 低級アルコキシ、 (d) ヒドロキシ(低級)アルコキシ、 (e) シクロ(低級)アルキル、 (f) シクロ(低級)アルケニル、 (g) アミノ、 (h) 低級アルキルアミノ、 (i) カルバモイル、 (j) カルボキシ、 (k) 保護されたカルボキシ、 (l) アル(低級)アルキルまたはオキソで置換されていて も良い複素環基、及び (m) ヒドロキシ、 カルボキシ、 保護されたカルボキシ、 カルボキシ(低級)アルキル、または カルボキシ若しくは保護されたカルボキシで置換さ れていても良い低級アルコキシ で任意に置換された良いアリール、 (4) アリールで置換されていても良い低級アルコキシ; (5) 下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置換 されていても良いアリール、 (a) アリールオキシ、 (b) アシルアミノ、及び (c) カルバモイル; (6) ヒドロキシで置換されていても良いシクロ(低級)アル キル; (7) アリールスルホニル; (8) アル(低級)アルキルスルホニル; (9) 低級アルキルスルホニル; (10) アリールオキシスルホニル; (11) 下記群より選択される少なくとも１個の置換基で 置換されていても良い複素環基: (a) アル(低級)アルキル、 (b) アリール、 (c) 保護されたカルボキシ、 (d) 低級アルキル、及び (e) オキソ; (12) アリールで置換されていても良いアシル;または (13) アシル、アル(低級)アルキルまたはアリールスルホニ ルで置換されていても良いカルバモイル、 (式中、X は
【００６３】
【化６０】
【００６４】 のとき、R3 およびR4 は水素でない)、 R3 及びR4 は結合して
【００６５】
【化６１】
【００６６】 を形成しても良く、
【００６７】
【化６２】
【００６８】 は、下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置換 されていても良いN含有複素環基、 (1) 低級アルキル、 (2) アリール、 (3) 保護されたカルボキシ、 (4) ヒドロキシ(低級)アルキル、 (5) アル(低級)アルキル、 (6) ヒドロキシ、 (7) オキソ、及び (8) 低級アルキルアミノ、 R5 は (1) 水素、 (2) ヒドロキシ、 (3) カルボキシ、または (4) 保護されたカルボキシ、 A1 は低級アルキレンまたは単結合、
【００６９】
【化６３】
【００７０】 はシクロ(C3-C9)アルカンまたはシクロ(C5-C9)アルケン である の化合物若しくはそのプロドラッグ、または医薬として許容されるその塩である
。
【００７１】 上記オキサゾール化合物(I)の更に好ましい態様は以下の通りである。 式中、 R1 はアリール、 R2 はアリール、 X は単結合、
【００７２】
【化６４】
【００７３】 またはSO2、 R3 及びR4 は同一または異なって夫々、 (1) 水素; (2) ヒドロキシ; (3) 下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置換 されていても良い低級アルキル： (a) ヒドロキシ、 (b) シアノ、 (c) 低級アルコキシ、 (d) ヒドロキシ(低級)アルコキシ、 (e) シクロ(低級)アルキル、 (f) シクロ(低級)アルケニル、 (g) アミノ、 (h) 低級アルキルアミノ、 (i) カルバモイル、 (j) カルボキシ、 (k) 保護されたカルボキシ、 (l) アル(低級)アルキルまたはオキソで置換されていて も良い複素環基、及び (m) ヒドロキシ、 カルボキシ、 保護されたカルボキシ、 カルボキシ(低級)アルキル、または カルボキシ若しくは保護されたカルボキシで置換さ れていても良い低級アルコキシ、 で任意に置換されていても良いアリール; (4) アリールで置換されていても良い低級アルコキシ; (5) 下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置換 されていても良いアリール、 (a) アリールオキシ、 (b) アシルアミノ、及び (c) カルバモイル; (6) ヒドロキシで置換されていても良いシクロ(低級)アル キル; (7) アリールスルホニル; (8) アル(低級)アルキルスルホニル; (9) 低級アルキルスルホニル; (10) アリールオキシスルホニル; (11) 下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置 換されていても良い複素環基: (a) アル(低級)アルキル、 (b) アリール、 (c) 保護されたカルボキシ、 (d) 低級アルキル、及び (e) オキソ; (12) アリールで置換されていても良いアシル;または (13) アシル、アル(低級)アルキルまたはアリールスルホニ ルで置換されていても良いカルバモイル、 (式中、X は
【００７４】
【化６５】
【００７５】 のとき、R3 およびR4 は水素でない)、 R3 及びR4 は結合して
【００７６】
【化６６】
【００７７】 を形成しても良く、
【００７８】
【化６７】
【００７９】 は、下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置換 されていても良いN含有複素環基、 (1) 低級アルキル、 (2) アリール、 (3) 保護されたカルボキシ、 (4) ヒドロキシ(低級)アルキル、 (5) アル(低級)アルキル、 (6) ヒドロキシ、 (7) オキソ、及び (8) 低級アルキルアミノ、 R5 は水素、 A1 は低級アルキレン、
【００８０】
【化６８】
【００８１】 は (1) シクロヘキサン、 (2) シクロヘキセン、 (3) シクロペンタン、または (4) シクロペンテン、 の化合物若しくはそのプロドラッグ、または医薬として許容されるその塩。
【００８２】 上記オキサゾール化合物(I)の更に一層好ましい態様は以下の通りである。 R1 はフェニル、 R2 はフェニル、 X は
【００８３】
【化６９】
【００８４】 またはSO2、 R3 及び R4 は同一または異なって夫々、 (1) 水素; (2) 下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置換 されていても良い低級アルキル： (a) ヒドロキシ、 (b) 複素環基、および (c) フェニル; (3) フェニルで置換されていても良い低級アルコキシ; または (4) フェニルオキシで置換されていても良いフェニル； (式中、X は
【００８５】
【化７０】
【００８６】 のとき、R3 およびR4 は水素でない)、 R3 及びR4 は結合して
【００８７】
【化７１】
【００８８】 を形成しても良く、
【００８９】
【化７２】
【００９０】 は、N含有複素環基； R5 は水素、 A1 はメチレン、
【００９１】
【化７３】
【００９２】 は (1) シクロヘキサン、 (2) シクロヘキセン、 (3) シクロペンタン、または (4) シクロペンテン、 の化合物若しくはそのプロドラッグ、または医薬として許容されるその塩。
【００９３】 上記オキサゾール化合物(I)の最も好ましい態様は、N-[(2-ヒドロキシ-2-フェ
ニル)エチル]-3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロ
ペンチル]メチル]ベンズアミド、 N-(2,2-ジフェニルエチル)-3-[[(1S,2R)-2-(4
,5-ジフェニル-オキサゾール-2-イル)-1-シクロペンチル]メチル]ベンズアミド
、 N-ベンジルオキシ-3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シ
クロヘキセン-1-イル]メチル]ベンズアミドまたはN-ベンジルスルホニル-3-[[(1
S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]
ベンズアミドである。
【００９４】 この発明の目的化合物および出発物質の製造法を以下に詳述する。
【００９５】 製造法1 上記化合物（IV）またはその塩は、化合物（II）またはその塩を、化合物（II
I）またはそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩と反応させることに
よって製造することができる。
【００９６】 上記化合物（III）の好適な反応性誘導体としては、化合物（III）をアルデヒ
ド、ケトン等のカルボニル化合物と反応させることによって得られるシッフ塩基
型アミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合物（III）をＮ，O−ビス(トリ
メチルシリル)アセトアミド、Ｎ-トリメチルシリルアセトアミド等のシリル化剤
と反応させることによって得られるシリル誘導体等が含まれる。
【００９７】 化合物（II）の好適な反応性誘導体としては、酸クロリド、酸無水物、活性化
アミド、活性化エステル等が挙げられる。
【００９８】 好適な酸無水物としては、対称無水物、またはリン酸（ジアルキルリン酸、フ
ェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等）、
ホスホン酸ジアルキル、硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（例えばメタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸等）、アルキルカルボン酸、脂肪族カルボン酸（例
えばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸等）；芳香族カルボン酸（例えば安
息香酸、クロロ安息香酸、フルオロ安息香酸、ニトロ安息香酸等）等の酸との混
合酸無水物が挙げられる。
【００９９】 好適な活性化アミドとしては、イミダゾリルアミド、4-置換イミダゾリルアミ
ド、ジメチルピラゾリルアミド、トリアゾリルアミド、テトラゾリルアミド等が
挙げられる。
【０１００】 好適な活性化エステルとしては、ジメチルイミノメチル[(CH3)2N+=CH-]エステ
ル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、4-ニトロフェニルエステル、2,4-
ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニ
ルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、メタンスルホニルフェニルエス
テル、フェニルチオエステル、p-ニトロフェニルチオエステル、カルボキシメチ
ルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、8-キノリルチオエステ
ル、N-ヒドロキシ化合物（例えばN,N-ジメチルヒドロキシルアミン、1-ヒドロキ
シ-2H-ピリドン、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシベンゾトリオキサ
ゾール、N-ヒドロキシフタルイミド等）との活性化エステル等が挙げられる。
【０１０１】 これらの反応性誘導体は、使用する化合物（II）の種類に応じて、上記誘導体
のなかから任意に選択することができる。
【０１０２】 上記反応において、化合物（II）をフリーの酸またはその塩の形態で用いると
きは、この反応は縮合剤の存在下に行うことが好ましい。
【０１０３】 好適な縮合剤としては、カルボジイミド (例えば N,N'-ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、N-シクロヘキシル-N'-(4-ジエチルアミノシクロヘキシル) カルボ
ジイミド、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドまたはその
塩酸塩)、ジフェニルホスフィン酸アジド、ジフェニルホスフィン酸クロリド、
ジエチルホスホリルシアニド、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン
酸クロリド、N,N'-カルボニルジイミドキサゾール、2-エトキシ-1-エトキシカル
ボニル-1,2-ジヒドロキノリン、塩化シアヌル等が挙げられる。
【０１０４】 この反応は更に、例えばアルカリ金属炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、
ピリジン、N-（低級）アルキルモルホリン等の有機塩基または無機塩基の存在下
に行うことができる。
【０１０５】 この反応は通常、水、アセトン、アルコール［例えばメタノール、エタノール
、イソプロピルアルコール等］、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、
塩化メチレン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド、または反応に悪影響
を及ぼさない他の有機溶媒、またはこれらの混合物等、常用の溶媒中で行われる
。
【０１０６】 上記反応温度は特に限定されず、通常、冷却下ないし加温下に行なわれる。
【０１０７】 化合物（IV）及び化合物（Ｖ）、並びに化合物（II）及び化合物（V）を含む
目的化合物（I）の好適な塩としては医薬として許容される常用の無毒性の塩が
挙げられ、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ
土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウ
ム塩、有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）、有機酸塩（例えば酢酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、
トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等)、無機酸塩（例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、アミノ酸との塩（例えばアルギニン塩、ア
スパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等が含まれる。
【０１０８】 製造法2 上記化合物(VI）またはその塩は、化合物(V）またはその塩を、化合物(III）
またはそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩と反応させることによっ
て製造することができる。 この反応は実施例6-1及び6-2の反応を参照すれば良い。
【０１０９】 製造法3 上記化合物(IX）またはその塩は、化合物(VII）またはその塩を、化合物(VIII
）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩と反応させること
によって製造することができる。
【０１１０】 カルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、そのハライド(カルボニ
ルクロリド、カルボニルブロミド等)、その無水物、その活性化エステル等が挙
げられる。 この反応は、実施例7-1及び7-2の反応を参照すれば良い。
【０１１１】 製造法4 上記化合物(XI）またはその塩は、化合物(VII）またはその塩を、化合物(X）
またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は実施例7-3、7-4及び7-5の反応を参照すれば良い。
【０１１２】 製造法5 上記化合物(XIII）またはその塩は、化合物(VII）またはその塩を、化合物(XI
I）またはそのスルホ基における反応性誘導体またはその塩と反応させることに
よって製造することができる。
【０１１３】 スルホ基における好適な反応性誘導体としては、そのハライド(スルホニルク
ロリド等)、その無水物、その活性化エステル等が挙げられる。 この反応は実施例7-6の反応を参照することができる。
【０１１４】 PGE2 はアルキドン酸カスケードにおける代謝物の一つとして知られている。
更には、疼痛誘導作用、炎症作用、子宮収縮作用、消化管蠕動に対する促進作用
、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、降圧作用、血小板阻害作用、骨の再吸収作用、
脈管形成作用等の様々な作用を有することも知られている。
【０１１５】 PGE2感受性レセプターは更に４種の亜類型EP1、EP2、EP3及びEP4に分けられ、
これらのレセプターは様々な組織に広く分布している。このうちEP1レセプター
に関連する作用は細胞内貯蔵からCa2+を動員することによって媒介されると考え
られている。EP3レセプターは、別の第二メッセンジャー系へとつなげる無差別
なレセプターの一つである。更に、EP2レセプター及びEP4レセプターに関連する
作用は阻害作用であると考えられており、アデニルシクラーゼの賦活化及び細胞
内サイクリックAMPレベルの上昇に関与すると考えられている。特にEP4 レセプ
ターは、平滑筋の弛緩、抗炎症作用または炎症誘発作用、リンパ球の分化、抗ア
レルギー作用、メサンギウム細胞の弛緩または増殖、消化管粘液または腸粘液の
分泌等に関与すると考えられている。
【０１１６】 上式(I）で表されるオキサゾール化合物またはその塩は、PGE2感受性レセプタ
ーに対する結合活性、特にEP4レセプターに対する結合活性を有しており、その
結果、PGE2拮抗作用またはPGE2阻害作用を発揮するものと考えられる。
【０１１７】 従って、式(I）で表される化合物またはその塩は、PGE2由来の疾病、特にヒト
または動物における炎症、種々の疼痛等といったEP4レセプター由来の疾病を予
防または治療するのに有用である。
【０１１８】 より詳細には、式(I)で表される化合物及びその塩等のPGE2作用薬または拮抗
薬は、ヒトまたは動物における、関節および筋肉の炎症および疼痛（例えば関節
リウマチ、リウマチ様脊椎関節炎、変形性関節炎、痛風関節炎、若年性関節炎等
）、炎症性皮膚疾患（例えば日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎等）、炎症性眼疾患（
例えば結膜炎等）、炎症関連肺疾患（例えば喘息、気管支炎、鳩愛好家病、農夫
肺等）、炎症関連胃腸管疾患［例えばアフタ性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、
痘瘡様胃炎、潰瘍性大腸炎、腔腸性疾患、局所性回腸炎、過敏性腸症候群等］、
歯肉炎、炎症、術後または損傷後の疼痛および腫脹、発熱、疼痛および炎症と関
連した他の症状、アレルギー性疾患、全身性紅斑性狼瘡、硬皮症、多発性筋炎、
腱炎、滑液包炎、結節性動脈周囲炎、リウマチ熱、シェーングレン症候群、ベー
チェット病、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性微小血管障害、
糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症等）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、重症
筋無力症、ブドウ膜炎、接触性皮膚炎、乾癬、川崎病、類肉腫症、ホジキン病、
アルツハイマー病、腎機能不全（腎炎、腎炎症候群等）、肝機能不全（肝炎、肝
硬変等）、胃腸機能不全（下痢、炎症性腸疾患等）、ショック、骨粗しょう症等
の骨代謝異常による骨疾患（特に閉経後の骨粗しょう症）、高カルシウム血症、
上皮小体亢進症、Paget's骨疾患、骨溶解、骨への転移を伴う／伴わない悪性高
カルシウム血症、リウマチ様関節炎、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、
癌性悪液質、結石症、結石症（特に尿石症）、固形癌等の治療または予防に有用
である。
【０１１９】 より詳細には特に、上式(I)で表される化合物及びその塩等のPGE2拮抗薬(特に
EP4レセプターのブロッカー)は、メサンギウム増殖性糸球体腎炎を治療または予
防するのに有用である。
【０１２０】 一般に腎炎は、糸球体腎炎と間質性腎炎の二つに大きく分類される。このうち
間質性腎炎は更に下記の如く細分化される。 (1)微小変化群 (2)巣状糸球体硬化症 (3)膜性腎症 (4)管内増殖性糸球体腎炎 (5)メサンギウム増殖性糸球体腎炎 (6)膜性増殖性糸球体腎炎、及び (7)半月体形成性糸球体腎炎
【０１２１】 この発明の発明者らは、PGE2拮抗薬(特にEP4レセプターのブロッカー)が上記
症状のなかでも特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎の治療または予防に有効であ
ることを見出した。特にPGE2 拮抗薬がメサンギウム増殖性糸球体腎炎の治療ま
たは予防に有効であることは、この発明の発明者らによって見出された新規な知
見である。この発明の発明者らは、PGE2拮抗薬の一つであるこの発明の化合物が
メサンギウム増殖性糸球体腎炎の治療または予防に有効であることを、後記する
実験結果で実証する通り確認した。
【０１２２】 上式(I）で表される化合物またはその塩類は更に、利尿薬を調製するのに有用
であり、種々の水腫(例えば心臓水腫、脳水腫等)、悪性高血圧症等の高血圧症、
月経前の緊張、尿結石、急性不全または慢性不全による尿量過少症、高リン酸塩
尿症等の治療薬または予防薬を調製するのに有用である。
【０１２３】 上記目的化合物(I)の有用性を示す為に、代表的な化合物の薬理学的データを
以下の方法で調べた。
【０１２４】 プロスタノイドレセプター亜類型の発現による結合アッセイ [I]試験化合物: (1)N-[(2-ヒドロキシ-2-フェニル)エチル]-3- [[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)- 1-シクロペンチル]メチル]ベンズアミド(実施例1-47) (2)N-(2,2-ジフェニルエチル)-3-[[(1S,2R)-2-(4,5- ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロペンチル] メチル]ベンズアミド(実施例1-50) (3)N-ベンジルオキシ-3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニル オキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチ ル]ベンズアミド(実施例2-46) (4)N-ベンジルスルホニル-3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニ ルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル] メチル]ベンズアミド(実施例2-75)
【０１２５】 [II]試験方法: 膜の画分は、プロスタノイドレセプター亜類型(ヒトEP4)を形質移入したCOS-7
細胞を用いて調製した。
【０１２６】 最終容量0.25ml中に膜分画及び[3H]-PGE2を含む標準アッセイ混合物を30℃で1
時間インキュベートした。上記混合物をガラスフィルター(GF/B)で素早く濾過し
、反応を終了させた。次いで上記フィルターを、氷冷緩衝液4mlで２回洗浄した
。このフィルターに由来する放射能を、液体シンチレーションカウンターで測定
した。
【０１２７】 特定の[3H]-PGE2の競合実験では、10μM濃度で添加し、下記緩衝液を全ての反
応に用いた。 緩衝液:20mM Mes(pH6.0)、1mM EDTA、10mM MgCl2 10μM濃度における各化合物の阻害率(%)を表に示す。
【０１２８】 [III]試験結果:
【０１２９】
【表１】
【０１３０】 メサンギウム増殖性糸球体腎炎モデルの作成方法 6週齢の雌性ウイスターラットをSLC(日本、静岡県)より購入した。腎炎モデル
は、モノクローナル抗体(mAb)であるMRC OX-7(大日本製薬社製、大阪府、日本)
を静脈内注射(i.v.)することにより作成した。ラットが8週齢になった時点で4群
(10匹ラット/群)に分けた。第1群には、正常群として、OX-7の代わりに生理食塩
水を注射した後、溶媒(0.5%メチルセルロース溶液)のみを投与した。第2群には
、対照群として1mg/kgのOX-7を注射した後、溶媒のみを投与した。第3群及び第4
群は、下記表に示すN-ベンジルスルホニル-3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサ
ゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]ベンズアミド(実施例2-75)を
投与した。この化合物は、上記抗体のi.v.投与５日前から１日後まで毎日経口投
与した。OX-7注射後１日目に、代謝ケージ内のラットの24時間尿を集め、各サン
プル中の蛋白量を、標準物質として牛血清アルブミンを用いたビューレット法に
より測定した。OX-7注射後2日目に全てのラットを屠殺し、血液生化的検査を行
った。
【０１３１】
【表２】
【０１３２】 この発明の医薬成物は、医薬製剤の形態、例えば固形状、半固形状、または液
状の形態(例えば錠剤、ペレット、トローチ、カプセル、坐剤、クリーム、軟膏
、エアロゾル、粉末、溶液、エマルジョン、懸濁液等)で用いられ、上記目的化
合物(I）または医薬として許容されるその塩類を有効成分として含有する医薬組
成物は、直腸、肺(点鼻または舌下式吸入)、鼻腔、口腔、外用(局所)、経口また
は非経口(皮下、静脈内及び筋肉内を含む)投与または吸入投与に適した形態で用
いられる。
【０１３３】 この発明の医薬組成物は、医薬の目的で通常用いられる種々の有機質担体もし
くは無機質担体を含んでいても良い。その様な担体としては賦形剤(例えばショ
糖、デンプン、マンニット、ソルビット、ラクトース、グルコース、セルロース
、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等)、結合剤(セルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ショ糖、デンプン等)、崩壊剤(例
えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカ
ルシウム塩、ヒドロキシプロピルデンプン、ナトリウムグリコールデンプン、炭
酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム等)、滑剤(例えばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等)、芳香剤(例えば
クエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉末等)、防腐剤(例えば安息香酸ナ
トリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等)、安
定剤(例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等)、懸濁剤(例えばメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等)、分散剤、水
性希釈剤(例えば水)、ベースワックス(例えばカカオ脂、ポリエチレングリコー
ル、白色ワセリン等)が挙げられる。
【０１３４】 上記有効成分は、通常1回当たりの投与量で0.01mg/kgから50mg/kgの範囲内で1
日当たり1〜4回投与される。この投与量は、患者の年齢や体重、患者の症状、ま
たは投与方法を考慮して適宜決定されるものである。
【０１３５】 この特許、特許出願及び本明細書で引用する公報は参考までに組込まれる。
【０１３６】 この出願に用いられる略称は以下の通りである。 EtOAc : 酢酸エチル DMF : N,N-ジメチルホルムアミド MeOH : メチルアルコール NMP : N-メチルピロリジノン DMSO : ジメチルスルホキシド 以下の製造例および実施例は、この発明をより詳細に示すことのみを目的とし
て提供されるものである。
【０１３７】 製造例1 1-シクロヘキセン-1-カルボキン酸(100g)の塩化メチレン(800ml)溶液に塩化ス
ルフィニル(117ml)を室温で加えた後、この混液を4時間撹拌し、溶媒を真空乾固
した。得られた残渣を塩化メチレン(1L)及びベンゾイン(170g)及びトリエチルア
ミン (166ml)で希釈した後、この溶液に0℃、N2雰囲気下、ジメチルアミノピリ
ジン(10g)を加えた。この混液を室温で4時間撹拌した後、溶媒を真空乾固し、得
られた残渣をEtOAcと水の間に分配した。有機層を1N-塩酸溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム、及びブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空
乾固した。得られた化合物及び酢酸アンモニウム(200g)を酢酸(1500ml)に溶解し
、この混液を100℃で4時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をEtOAcと水の間
に分配した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した後、
溶媒を乾燥し、真空乾固して得られた残渣をシリカゲル充填カラムクロマトグラ
フィーで精製すると、1-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロヘキセ
ン(171g)が得られた。 1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.6-1.9 (4H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 6.90 (1H, m), 7.2-7.8 (10H, m) MS (m/z) : 302(M+H)+
【０１３８】 製造例2 AD-mix-α(30g)をt-ブタノール(600ml)及び水(600ml)の混液に溶解した溶液を
1時間撹拌した後、メタンスルホンアミド(9.3g)及び1-(4,5-ジフェニルオキサゾ
ール-2-イル)-1-シクロヘキセンを室温で加えた。この混液を同じ温度で20時間
撹拌した後、亜硫酸ナトリウム(60g)を加え、この混液を30分間撹拌した。この
混液をEtOAcと水の間に分配し、有機層を1N-塩酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
及びブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空乾固した。
得られた残渣をシリカゲル充填カラムクロマトグラフィーで精製すると、(1R,2S
)-1,2-ジヒドロキシ-1-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)シクロヘキサン(3
0g)が得られた。 IR (neat, cm-1) : 3400, 3200, 1460 1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.2-1.9 (7H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 3.34 (1H, s), 3.70 (1H, br s), 4.1-4.4 (1H, m), 7.2-7.8 (10H, m) MS (m/z) : 365 (M+H)+
【０１３９】 製造例3 (1R,2S)-1,2-ジヒドロキシ-1-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)シクロ
ヘキサン(18g)の塩化メチレン(200ml)溶液にオルト酢酸トリメチルエステル(9.7
ml)及びp-トルエンスルホン酸(20mg)をN2雰囲気下、室温で加えた。この混液を3
0分間撹拌した後、溶媒を真空乾固した。得られた残渣を塩化メチレン(200ml)で
希釈した後、臭化アセチル(5.8ml)をN2雰囲気下、0℃で加えた。この混液を室温
で2時間撹拌した後、溶媒を真空乾固した。得られた残渣をMeOH (200ml)で希釈
した後、炭酸カリウム(12g)を室温で加えた。この混液を同じ温度で2時間撹拌し
た後、EtOAcと水の間に分配した。有機層を1N-塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム及びブラインで洗浄した後、溶媒を乾燥し、真空乾固して得られた残渣をシリ
カゲル充填カラムクロマトグラフィーで精製すると、(1R,2S)-1-(4,5-ジフェニ
ルオキサゾール-2-イル)-1,2-エポキシシクロヘキサン(14.1g)が得られた。 1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.2-1.8 (4H, m), 1.9-2.2(2H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.83 (1H, m), 7.2-7.6 (10H, m) MS (m/z) : 318 (M+H)+
【０１４０】 製造例4 (1R,2S)-1-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1,2-エポキシシクロヘキサ
ン(20g)及び臭化銅(3.0g)のテトラヒドロフラン(400ml)溶液に3-メトキシベンジ
ルマグネシウムクロリド[3-メトキシ-ベンジルクロリド(50g)及びMg(9.2g)より
調製したもの]のテトラヒドロフラン(500ml)溶液をN2雰囲気下、-78℃で滴下し
た。この混液を室温で2時間撹拌した後、EtoAcと水の間に分配した。有機層を1N
-塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。溶媒を乾燥し、
真空乾固して得られた残渣をシリカゲル充填カラムクロマトグラフィーで精製す
ると、(1R,2S)-1-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-(3-メ
トキシベンジル)シクロヘキサン(29.2g)が得られた。 IR (Nujol, cm-1): 3400, 1600 1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.4-2.4 (9H, m), 3.07 (1H, d,J=10Hz), 3.52 (1H, m), 3.74 (3H, s), 6.7-6.9 (4H, m), 7.15 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) MS (m/z) : 440 (M+H)+
【０１４１】 製造例5 (1R,2S)-1-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-ヒドロキシ-2-(3-メトキ
シベンジル)シクロヘキサン(28g)及びp-トルエンスルホン酸(2.5g)のトルエン(3
00ml)混液を4時間還流しながら撹拌した。この溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム及びブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空乾固した
。得られた残渣をシリカゲル充填カラムクロマトグラフィーで精製すると、(S)-
2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-(3-メトキシベンジル)-2-シクロヘ
キセン(16g)が得られた。 1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.4-1.9 (4H, m), 2.1-2.4(2H, m), 2.53 (1H, dd, J=10.2, 12.8Hz), 3.1-3.3 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J=3.2, 12.8Hz),3.77 (3H, s), 6.80 (1H, 8Hz), 6.9-7.0 (3H, m), 7.20 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) MS (m/z) : 422 (M+H)+
【０１４２】 製造例6 (S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-(3-メトキシベンジル)-2-シ
クロヘキセン(8.5g)の塩化メチレン(100 ml)溶液に三臭化ホウ素(50ml、1M塩化
メチレン溶液)を0℃で加えた。この混液を2時間撹拌した後、溶媒を真空乾固し
た。得られた残渣をEtOAcで希釈し、この混液を水及びブラインで洗浄した。溶
媒を乾燥し、真空乾固して後、塩化メチレン(50ml)で溶解した。この溶液にトリ
フルオロメタンスルホン酸無水物(5.0ml)及び2,6-ルチジン(6.2ml)を-78℃で加
えた。この混液を2時間撹拌した後、溶媒を真空乾固した。得られた残渣をEtOAc
で希釈した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。溶媒を乾
燥し、真空乾固したて得られた残渣をシリカゲル充填カラムクロマトグラフィー
で精製すると、(S)-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキ
セン-1-イル]メチル]フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩(9.1g)が得られ
た。 IR (Nujol, cm-1) : 1600, 1520, 1480 1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.4-2.0 (4H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.60 (1H,dd, J=10.4, 13.2Hz), 3.0-3.2 (1H, m), 3.35 (1H, dd, J=4.0, 13.2Hz), 6.9 (1H, m), 7.1-7.8 (14H, m) MS (m/z) : 540 (M+H)+
【０１４３】 製造例7 MeOH(30ml)及びDMF(40ml)の混液に(S)-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2
-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]フェニルトリフルオロメタンスルホン
酸塩(7g)を溶解し、この溶液に1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.1mg
)、酢酸パラジウム(0.58mg)、及びトリエチルアミン(5.4ml)を加えた。この混液
をCO雰囲気下、80℃で5時間撹拌した後、EtoAcと水の間に分配し、有機層を1N-
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄した。溶媒を乾燥し、真空
乾固して得られた固形物をエーテルで洗浄すると、(S)-3-[[2-(4,5-ジフェニル
オキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]安息香酸メチル(4.2g)
が得られた。 IR (Nujol, cm-1): 1720 1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.4-2.0 (4H, m), 2.1-2.4 (2H, m), 2.62 (1H,dd, J=10.0, 13.0Hz), 3.16 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J=3.0, 13.0Hz), 3.88 (3H, s), 6.92 (1H, t, J=4.0Hz), 7.3-7.8 (12H, m), 7.85 (1H, d, J=8Hz), 8.00 (1H, s) MS (m/z) : 450 (M+H)+
【０１４４】 製造例8 エタノール(8ml)及びテトラヒドロフラン(5ml)の混液に(S)-3-[[2-(4,5-ジフ
ェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]安息香酸メチル
(0.3g)を溶解し、この溶液に1N-水酸化ナトリウム溶液(3.5ml)を加えた。この混
液を同じ温度で24時間撹拌した後、溶媒を除去した。得られた残渣をEtOAcと1N-
塩酸の間に分配した、有機層をブラインで洗浄した。溶媒を乾燥し、真空乾固し
て得られた固形物をヘキサン及びエーテルの混液で洗浄すると、(S)-3-[[2-(4,5
-ジフェニル-オキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]安息香酸
(0.28g)が得られた。 IR (Nujol, cm-1) : 1700 1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.4-1.9 (4H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.65 (1H, dd, J=10.0, 13.0Hz), 3.2 (1H, m), 3.35 (1H, dd, J=3.0, 13.0Hz), 6.93 (1H, t, J=3.8Hz), 7.2-7.8 (12H, m), 7.93 (1H, d, J=8Hz), 8.10 (1H, s) MS (m/z) : 436 (M+H)+
【０１４５】 製造例9 下記(1)〜(3)に記載の化合物を製造例6、7及び8と同様の方法で製造した。
【０１４６】 (1)3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロペンチル]
メチル]安息香酸 IR (Nujol, cm-1) : 1680 1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.4-2.5 (6H, m), 2.5-3.1 (4H, m), 7.2-7.8 (12H, m), 7.82 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, S) MS (m/z) : 424 (M+H)+ (2)3-[[(1SR,2RS)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロペンチ
ル]メチル]安息香酸 1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.4-2.5 (6H, m), 2.5-3.1 (4H, m), 7.2-7.8 (12H, m), 7.82 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, S) MS (m/z) : 424 (M+H) (3)3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]
メチル]安息香酸 1H-NMR (CDCl3, δ) : 1.4-1.9 (4H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.65 (1H, dd, J=10.0, 13.0Hz), 3.2 (1H, m), 3.35 (1H, dd, J=3.0, 13.0Hz), 6.93 (1H, t, J=3.8Hz), 7.2-7.8 (12H, m), 7.93 (1H, d, J=8Hz), 8.10 (1H, s) MS (m/z) : 436 (M+H)+
【０１４７】 実施例1-1〜1-71 以下の実施例1-1〜1-71の方法により下記化合物(Ia)を得た。
【０１４８】
【化７４】
【０１４９】 式中、R3及びR4は下記表１に定義する通りである。 各実施例において、上記化合物(Ia)中の式
【０１５０】
【化７５】
【０１５１】 及びそのMSスペクトルを下記表に示す。
【０１５２】
【表３】
【０１５３】
【表４】
【０１５４】
【表５】
【０１５５】
【表６】
【０１５６】
【表７】
【０１５７】
【表８】
【０１５８】
【表９】
【０１５９】
【表１０】
【０１６０】
【表１１】
【０１６１】
【表１２】
【０１６２】 実施例1-1〜1-44及び1-56〜1-71 3-[[(1SR,2RS)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロペンチル]メ
チル]安息香酸とn種の異なるアミン類とのカップリング(n=60) 3-[[(1SR,2RS)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロペンチル]
メチル]安息香酸(n x 0.01mmol)及び2-(1H-ベンゾトリオキサゾール-1-イル)-1,
1,3,3-テトラメチルロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TBTU)(n x 0.015mmol)のD
MF(n x 20μl)溶液に1MジイソプロピルエチルアミンのDMF溶液(n x 14μl)を加
えた後、27〜30℃で1時間撹拌した。次に、この様にして活性化された酸溶液をn
個の反応容器に等量ずつ分け、各反応容器に1MアミンのDMFまたはNMP溶液[14μl
、n種の異なるアミン溶液(n=60)]を加えた後、27〜30℃で2時間撹拌した。
【０１６３】 各反応混液に5%炭酸水素ナトリウム溶液(0.40ml)を加えた後、EtOAc(0.35ml)
で抽出した。得られた水層を更にEtOAc (0.20ml x 2)で抽出し、有機層を合わせ
て水(0.30ml)で洗浄した。得られた水層を更にEtOAc(0.20ml x 2)で抽出した。
有機層を合わせて窒素流で濃縮した後、得られた残渣をDMSO (1.0ml)で溶解する
と、約10-2Mの上記化合物(Ia)のDMSO溶液が得られたので、MSスペクトルによる
分析を行った。
【０１６４】 実施例1-45 3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロペンチル]メ
チル]安息香酸(140mg, 0.331mmol)及び2-フェニルエチルアミン(0.046ml, 0.364
mmol)のDMF(5ml)混液に1-ヒドロキシベンゾトリオキサゾール(49mg,0.364mmol)
及び1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの塩酸塩(95mg,0.
495mmol)を加えた。この混液を室温で2.5時間撹拌した後、EtOAc(30ml)で希釈し
、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄した。得られた混
液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空乾固した。得られた残渣をシリ
カゲル充填カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、2:1溶離液)で精製する
と、N-(2-フェニルエチル)-3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イ
ル)-1-シクロペンチル]メチル]ベンズアミド(172.1mg,99%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3307, 3059, 3026, 2941, 2870, 1639, 1533, 1446, 1300 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.35-1.55 (1H, m), 1.67-2.30 (6H, m), 2.50-3.05 (6H, m), 3.35-3.65 (2H, m), 5.94-6.08 (1H, m), 7.13-7.62 (19H, m) MS (m/z) : 527 (M+H)+
【０１６５】 実施例1-46 下記化合物を実施例1-45と同様の方法で得た。 N-(3-フェニルプロピル)-3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イ
ル)-1-シクロペンチル]メチル]ベンズアミド IR (KBr, cm-1) : 3307, 3057, 3026, 2937, 2866, 1637, 1535, 1444, 1298 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.35-1.55 (1H, m), 1.68-2.30 (7H, m), 2.57-3.40 (8H, m), 5.93-6.08 (1H, m), 7.13-7.60 (19H, m) MS (m/z) : 541 (M＋H)+
【０１６６】 実施例1-47 下記化合物を実施例1-45と同様の方法で得た。 N-[(2-ヒドロキシ-2-フェニル)エチル]-3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキ
サゾール-2-イル)-1-シクロペンチル]メチル]ベンズアミド IR (KBr, cm-1) : 3344, 3059, 3030, 2925, 2870, 1641, 1531, 1446, 1298 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.33-1.55 (1H, m), 1.65-2.30 (5H, m), 2.55-3.03 (4H, m), 3.20-3.42 (1H, m), 3.57-3.78 (2H, m), 4.72-4.88 (1H, m), 6.52-6.70 (1H, m),7.15-7.58 (19H, m) MS (m/z) : 543 (M+H)+
【０１６７】 実施例1-48 下記化合物を実施例1-45と同様の方法で得た。 N-[(1S)-(1-ヒドロキシメチル-2-フェニル)エチル]-3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフ
ェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロペンチル]メチル]ベンズアミド IR (KBr, cm-1) : 3330, 3059, 3028, 2925, 2868, 1639, 1533, 1446, 1294 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.33-1.55 (1H, m), 1.65-2.30 (5H, m), 2.50-3.15 (6H, m), 3.42-3.70 (2H, m), 4.10-4.30 (1H, m), 6.36 (1H, d, J=7.4Hz), 7.12-7.60 (19H, m) MS (m/z) : 557 (M+H)+
【０１６８】 実施例1-49 下記化合物を実施例1-45と同様の方法で得た。 4-[3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロペンチル]
メチル]ベンゾイル]モルホリン IR (KBr, cm-1) : 3055, 2956, 2920, 2854, 1635, 1442, 1417, 1277, 1113 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.33-1.55 (1H, m), 1.65-2.32 (5H, m), 2.53-2.78 (2H, m), 2.83-3.07 (2H, m), 3.10-3.90 (8H, m), 7.10-7.45 (10H, m),7.45-7.68 (4H, m) MS (m/z) : 493 (M+H)+
【０１６９】 実施例1-50 下記化合物を実施例1-45と同様の方法で得た。 N-(2,2-ジフェニルエチル)-3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-
イル)-1-シクロペンチル]メチル]ベンズアミド IR (KBr, cm-1) : 3307, 3057, 3028, 2951, 2870, 1641, 1533, 1446, 1294 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.33-1.53 (1H, m), 1.68-2.30 (5H, m), 2.48-3.02 (4H, m), 3.75-4.05 (2H, m), 4.21 (1H, t, J=7.8Hz), 5.87-6.02 (1H, m), 7.13-7.63 (24H, m) MS (m/z) : 603 (M+H)+
【０１７０】 実施例1-51 下記化合物を実施例1-45と同様の方法で得た。 N,N-ジ-n-プロピル-3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-
シクロペンチル]メチル]ベンズアミド IR (neat, cm-1) : 3057, 2962, 2873, 1631, 1566,1446, 1379, 1302, 1217 1H-NMR (CDCl3,δ) : 0.58-1.10 (6H, m), 1.25-1.98 (8H, m), 1.98-2.30 (2H, m), 2.50-2.75 (2H, m), 2.90-3.20 (4H, m), 3.25-3.55 (2H, m),7.10-7.42 (10H, m), 7.50-7.70 (4H, m) MS (m/z) : 507 (M+H)+
【０１７１】 実施例1-52 3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロペンチル]メ
チル]安息香酸(140mg,0.331mmol)、o-ベンジルヒドロキシルアミンの塩酸塩(69m
g,0.430mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.075ml,0.430mmol)のDMF(5ml)
混液に1-ヒドロキシベンゾトリオキサゾール(67mg, 0.497mmol)及び1-エチル-3-
(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの塩酸塩(127mg,0.662mmol)を加え
た。この混液を室温で2時間撹拌した後、反応混液をEtOAc(30ml)で希釈し、1N塩
酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄した。得られた
混液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空乾固した。得られた残渣をシ
リカゲル充填カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc, 2:1溶離液)で精製す
ると、N-ベンジルオキシ-3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)
-1-シクロペンチル]メチル]ベンズアミド(170.5mg,98%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3194, 3059, 3030, 2951, 2870, 1651, 1583, 1502, 1479, 1446, 1294 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.36-1.55 (1H, m), 1.70-2.30 (5H, m), 2.57-3.02 (4H, m), 4.87 (1H, d, J=11.3Hz), 4.93 (1H, d,J=11.3Hz), 7.14-7.60(19H, m), 8.56 (1H, s) MS (m/z) : 529 (M+H)+
【０１７２】 実施例1-53 3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロペンチル]メ
チル]安息香酸(120mg,0.284mmol)及び2-アミノジフェニルエーテル(68ml,0.369m
mol)のDMF(5ml)混液に、1-ヒドロキシベンゾトリオキサゾール(58mg, 0.426mmol
)、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの塩酸塩(109mg,0.
568mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(27mg,0.284mmol)を加えた。この混液を
室温で2時間撹拌した後、反応混液を80℃で3時間加熱した。次いで、得られた混
液をEtOAc (30ml)で希釈した後、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水
、及びブラインで洗浄した。この様にして得られた混液を硫酸マグネシウムで乾
燥した後、溶媒を真空乾固した。得られた残渣をシリカゲル充填カラムクロマト
グラフィー(ヘキサン:EtOAc,4:1溶離液)で精製すると、N-(2-フェノキシフェニ
ル)-3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロペンチル]
メチル]ベンズアミド(84.7mg,51%)が得られた。 IR (neat, cm-1) : 3060, 2954, 2870, 1680, 1603, 1587, 1523, 1487, 1446 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.35-1.55 (1H, m), 1.70-2.30 (5H, m), 2.54-3.05 (4H, m), 6.80-7.62 (22H, m), 8.36 (1H, s), 8.55 (1H, dd, J=8.0, 1.6Hz) MS (m/z) : 591 (M+H)+
【０１７３】 実施例1-54 3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロペンチル]メ
チル]安息香酸(120mg,0.284mmol)及び2-(2-メチルアミノエチル)ピリジン(0.047
ml,0.341mmol)のDMF(5ml)混液に1-ヒドロキシベンゾトリオキサゾール(58mg, 0.
426mmol)及び1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの塩酸塩
(109mg,0.568mmol)を加えた。この混液を室温で2時間撹拌した後、反応混液をEt
OAc(30ml)で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗
浄した。この様にして得られた混液を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真
空乾固した。得られた残渣をシリカゲル充填カラムクロマトグラフィー(塩化メ
チレン: MeOH, 15:1溶離液)で精製した後、4N塩化水素のEtOAc(1ml)で処理する
と、N-メチル-N-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニル
オキサゾール-2-イル)-1-シクロペンチル]メチル]ベンズアミド(140.9mg,86%)が
得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3408, 3053, 2945, 2870, 2603, 1630, 1498, 1469, 1444, 1402 1H-NMR (DMSO-d6,δ) : 1.30-1.52 (1H, m), 1.62-2.27 (5H, m), 2.40-3.10 (6H, m), 3.20-3.40 (3H, m), 3.70-3.92 (2H, m), 6.80-7.58 (14H, m), 7.75-8.08 (2H, m), 8.30-8.55 (1H, m) , 8.65-8.85 (1H, m) MS (m/z) : 542 [(M+H)+-HCl]
【０１７４】 実施例1-55 下記化合物を実施例1-54と同様の方法で得た。 N-ベンゼンスルホニル-3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)
-1-シクロペンチル]メチル]ベンズアミド IR (Nujol, cm-1) : 1690 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.6-2.3 (8H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.1-3.2 (1H, m), 6.94 (1H, m), 7.3-8.2 (19H, m) MS (m/z) : 563 (M＋H)+
【０１７５】 実施例1-72 3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロペンチル]メ
チル]安息香酸(76mg,0.18mmol)及び(S)-2-アミノ-1-フェニルエタノール(30mg,0
.22mmol)のDMF(4ml)混液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(36mg, 0.27mmol)及
び1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの塩酸塩(69mg,0.36
mmol)を加えた。得られた混液を室温で2時間撹拌した後、反応混液をEtOAc(30ml
)で希釈し、1N-塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで順次
洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空乾固し、得られた残渣を
シリカゲル充填カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc, 1:1溶離液)で精製
すると、N-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェ
ニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロペンチル]メチル]ベンズアミド(92.8mg,95%
)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3334, 3059, 3030, 2933, 2870, 1643, 1537, 1448, 1313 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.32-1.60 (1H, m), 1.65-2.28 (5H, m), 2.55-3.03 (4H, m), 3.20-3.36 (1H, m), 3.63-3.78 (2H, m), 4.77-4.88 (1H, m), 6.60-6.73 (1H, m), 7.18-7.60 (19H, m) MS (m/z) : 543 (M+H+)
【０１７６】 実施例2-1〜2-89 以下の実施例2-1〜2-89の方法により下記化合物(Ib)を得た。
【０１７７】
【化７６】
【０１７８】 式中、R3及びR4は下記表2に定義する通りである。 各実施例において、上記化合物(Ib)中の式
【０１７９】
【化７７】
【０１８０】 及びそのMSスペクトルを下記表に示す。
【０１８１】
【表１３】
【０１８２】
【表１４】
【０１８３】
【表１５】
【０１８４】
【表１６】
【０１８５】
【表１７】
【０１８６】
【表１８】
【０１８７】
【表１９】
【０１８８】
【表２０】
【０１８９】
【表２１】
【０１９０】
【表２２】
【０１９１】
【表２３】
【０１９２】
【表２４】
【０１９３】 実施例2-1〜2-45及び2-51〜2-74 (±)-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]
メチル]安息香酸とn種の異なるアミン類(n=69)とのカップリング (±)-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル
]メチル]安息香酸(n x 0.01mmol)及び2-(1H-ベンゾトリオキサゾール-1-イル)-1
,1,3,3-テトラメチルロニウムテトラフルオロホウ酸塩(TBTU)(n x 0.015mmol)の
DMF(n x 20μl)溶液に1MジイソプロピルエチルアミンのDMF溶液(n x 14μl)を加
えた後、この混液を27〜30℃で1時間撹拌した。次いで、この様にして活性化さ
れた酸溶液をn個の反応容器に等量ずつ分け、各反応溶液に1MアミンのDMFまたは
NMP溶液[14μl,n種の異なるアミン類(n=69)]を加えた後、27〜30℃で2時間撹拌
した。
【０１９４】 各反応混液に5%炭酸水素ナトリウム溶液(0.40ml)を加えた後、EtOAc(0.35ml)
で抽出した。得られた水層を更にEtOAcで抽出した(0.20ml x 2)後、有機層を合
わせて水(0.30ml)で洗浄した。得られた水層を更にEtOAcで抽出した(0.20ml x 2
)後、有機層を合わせ、窒素流で濃縮した。得られた残渣をDMSO(1.0ml)で溶解す
ると、約10-2Mの上記化合物(Ib)のDMSO溶液が得られたので、MSスペクトル分析
を行った。
【０１９５】 実施例2-46 3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル
]メチル]安息香酸(150mg,0.345mmol)、o-ベンジルヒドロキシルアミンの塩酸塩(
61mg,0.379mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.066ml,0.379mmol)のDMF(5m
l)混液に1-ヒドロキシベンゾトリオキサゾール(52mg, 0.379mmol)及び1-エチル-
3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの塩酸塩(99mg,0.518mmol)を加
えた。この混液を室温で1.5時間撹拌した後、反応混液をEtOAc(30ml)で希釈し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄した。得られた混液
を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空乾固した。得られた残渣をシリカ
ゲル充填カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc, 2:1溶離液)で精製すると
、N-ベンジルオキシ-3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シク
ロヘキセン-1-イル]メチル]ベンズアミド(136.8mg,74%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3251, 3030, 2931, 2858, 1647, 1504, 1444, 1298 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.40-1.90 (4H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2.61 (1H, dd, J=13.0, 9.8Hz), 3.07-3.25 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J=13.0, 3.8Hz), 4.98 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J=3.8, 3.8Hz), 7.22-7.75 (19H, m), 8.55 (1H, s) MS (m/z) : 541 (M+H)+
【０１９６】 実施例2-47 下記化合物を実施例2-46と同様の方法で得た。 N-ベンゼンスルホニル-3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-
シクロヘキセン-1-イル]メチル]ベンズアミド IR (Nujol, cm-1) : 1670 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.4-1.8 (4H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.59 (1H, dd, J=13.0, 9.8Hz), 3.0-3.3 (2H, m), 6.92 (1H, m), 7.2-8.2 (19H, m) MS (m/z) : 575 (M＋H)+
【０１９７】 実施例2-48 3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチ
ル]安息香酸(150mg,0.345mmol)、L-フェニルアラニンエチルエステルの塩酸塩(1
03mg,0.448mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.078ml,0.448mmol)のDMF(5m
l)混液に1-ヒドロキシベンゾトリオキサゾール (70mg,0.518mmol)及び1-エチル-
3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの塩酸塩(132mg,0.690mmol)を加
えた。この混液を室温で4時間撹拌した後、反応混液をEtOAc(30ml)で希釈し、1N
塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄した。得られ
た混液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空乾固した。得られた残渣をシリ
カゲル充填カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,3:1溶離液)で精製すると
、(2S)-2-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-
イル]メチル]ベンゾイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸エチル(197.1mg,94%)
が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3309, 2933, 1739, 1645, 1603, 1585, 1531, 1446 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.20-1.34 (3H, m), 1.40-1.90 (4H, m), 2.05-2.50 (2H, m), 2.50-2.70 (1H, m), 3.10-3.43 (4H, m), 4.12-4.28 (2H, m),4.98-5.10 (1H, m), 6.54-6.65 (1H, m), 6.89-6.97 (1H, m), 7.08-7.77(19H, m) MS (m/z) : 633 (M+Na) +
【０１９８】 実施例2-49 (2S)-2-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-
イル]メチル]ベンゾイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸エチル(119mg,0.195mm
ol)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に水酸化リチウム-水(16.4mg,0.390mmol)のM
eOH-水(1:1)(2.8ml)溶液を5℃で加えた。この反応混液を同じ温度で1時間撹拌し
た後、室温で30分間撹拌した。この反応混液に1N塩酸(0.5ml)を5℃で加えた後、
EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した後、得られた混液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空乾固すると、(2S)-2-[3-[[2-(4,5-ジフェニ
ルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]ベンゾイルアミノ]-
3-フェニルプロピオン酸(113.0mg,100%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3413, 2933, 1732, 1641, 1525, 1446 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.40-1.95 (4H, m), 2.05-2.50 (2H, m), 2.50-2.73 (1H, m), 3.05-3.40 (4H, m), 4.87-5.03 (1H, m), 6.60-6.85 (1H, m),6.85-6.98 (1H, m), 7.08-7.75 (19H, m) MS (m/z) : 605 (M+Na) +
【０１９９】 実施例2-50 (2S)-2-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-
イル]メチル]ベンゾイルアミノ]-3-フェニルプロピオン酸(85.4mg,0.147mmol)の
MeOH(3ml)溶液に1N水酸化ナトリウム(0.147ml,0.147mmol)を5℃で加えた。この
反応混液を同じ温度で30分間撹拌した後、溶媒を真空乾固した。この残渣にエチ
ルエーテルを加え、得られた固形物を濾過して集めると、(2S)-2-[3-[[2-(4,5-
ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]ベンゾイル
アミノ]-3-フェニルプロピオン酸ナトリウム(84.9mg,96%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3357, 2931, 2860, 1643, 1601, 1531, 1446, 1400 1H-NMR (DMSO-d6,δ) : 1.30-1.93 (4H, m), 2.05-2.70 (3H, m), 2.93-3.35 (4H, m), 4.05-4.21 (1H, m), 6.87-6.97 (1H, m), 7.08-7.78 (20H, m) MS (m/z) : 581 (M-Na) -
【０２００】 実施例2-75 3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル
]メチル]安息香酸(250mg,0.575mmol)及びα-トルエンスルホンアミド(98mg,0.57
5mmol)のDMF (6ml)混液に4-ジメチルアミノピリジン(105mg,0.863mmol)及び1-エ
チル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの塩酸塩(220mg,1.15mmol)
を加えた。得られた混液を室温で16時間撹拌した後、反応混液をEtOAc(30ml)で
希釈した。これを1N-塩酸、水及びブラインで順次洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を真空乾固した。得られた残渣をシリカゲル充填カラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:EtOAc,1:1溶離液)で精製すると、N-ベンジルスルホニル
-3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]
メチル]ベンズアミド(216.4mg,64%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3244, 3060, 2933, 1693, 1450, 1344, 1155 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 1.45-1.90 (4H, m), 2.08-2.50 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J=13.0, 10.1Hz), 3.05-3.22 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J=13.0, 3.6Hz), 4.67 (1H, d, J=14.0Hz), 4.77 (IH, d, J=14.0Hz), 6.93 (1H, dd, J=3.9, 3.9Hz), 7.20-7.80 (19H, m), 8.85 (1H, br) MS (m/z) : 589 (M+H+)
【０２０１】 実施例2-76 (±)-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル
]メチル]安息香酸(150mg,0.345mmol)、グリシンエチルエステルの塩酸塩(63mg,0
.449mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.078ml,0.449mmol)のDMF(5ml)混液
に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(70mg,0.518mmol)及び1-エチル-3-(3'-ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミドの塩酸塩(132mg,0.690mmol)を加えた。得ら
れた混液を室温で3時間撹拌した後、反応混液をEtOAc(30ml)で希釈した。これを
1N-塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで順次洗浄した後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空乾固した。得られた残渣をシリカゲル
充填カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc, 2:1溶離液)で精製すると、(±
)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メ
チル]-ベンゾイルアミノ]酢酸エチル(168.9mg, 94%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3332, 3055, 2933, 1749, 1649, 1533, 1196 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 1.40-1.90 (4H, m), 2.08-2.45 (2H, m), 2.64 (1H, dd, J=13.0, 9.8Hz), 3.10-3.38 (2H, m), 4.02-4.13 (2H, m), 4.25 (2H, q, J=7.1Hz), 6.53-6.70 (1H, m), 6.88-6.96 (1H, m), 7.18-7.80 (14H, m) MS (m/z) : 521 (M+H+)
【０２０２】 実施例2-77 (±)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イ
ル]メチル]ベンゾイルアミノ]酢酸エチル(136.8mg,0.263mmol)のテトラヒドロフ
ラン(4ml)溶液に水酸化リチウム-水(22.1mg,0.526mmol)のMeOH-水(1:1)(2.8ml)
溶液を5℃で加えた後、この混液を室温で2時間撹拌した。この反応混液に1N-塩
酸(0.8ml)を5℃で加えた後、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで順次
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空乾固すると、(±)-[3-[[2-
(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]ベン
ゾイルアミノ]酢酸(129.0mg,100%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) :3346, 3055, 2933, 1732, 1645, 1535 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 1.50-1.95 (4H, m), 2.10-2.50 (2H, m), 2.68 (1H, dd, J=14.9, 10.4Hz), 3.10-3.30 (2H, m), 3.85-4.30 (2H, m), 6.82-7.00 (2H, m), 7.18-7.75 (14H, m) MS (m/z) : 493 (M+H+)
【０２０３】 製造例10 チラミン(3.0g,21.9mmol)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液にジ第三級ブチル
ジカーボネート(5.26g,24.1mmol)を5℃で加えた後、この混液を室温で1時間撹拌
した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をEtOAcで希釈した後、水及びブライン
で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空乾固した後、得られ
た残渣をシリカゲル充填カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,3:1-2:1溶
離液)で精製すると、油状の[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]カルバミン酸第
三級ブチル(5.77g,111%)が得られた。 IR (neat, cm-1) : 3346, 2978, 2933, 1685, 1614, 1514, 1450, 1367 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 1.44 (9H, s), 2.71 (2H, t, J=7.0Hz), 3.24-3.40 (2H, m), 4.48-4.62 (1H, m), 5.43 (1H, s), 6.77 (2H, d, J=8.5Hz), 7.04 (2H, d, J=8.5Hz) MS (m/z) : 138 (M-C5H9O2+2H)+
【０２０４】 製造例11 [2-(4-ヒドロキシフェニル)-エチル]カルバミン酸第三級ブチル(5.69g,24.0mm
ol)及び2,6-ルチジン(5.59ml, 48.0mmol)の塩化メチレン(85ml)溶液にトリフル
オロメタンスルホン酸の無水物(5.0ml,29.7mmol)を5℃で加えた後、この混液を3
0分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をEtOAcで希釈した後、1N-塩
酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで順次洗浄した。これを
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空乾固した後、得られた残渣をシリカゲル
充填カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc, 5:1)で精製すると、4-[2-(第
三級ブトキシカルボニルアミノ)-エチル]フェニルトリフルオロメタンスルホン
酸塩(6.15g,69%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3383, 2987, 1682, 1527, 1417, 1250 1 H-NMR (CDC13,δ) : 1.43 (9H, s), 2.83 (2H, t, J=7.0Hz), 3.28-3.45 (2H, m), 4.43-4.63 (1H m), 7.14-7.34 (4H,m) MS (m/z) : 270 (M-C5H9O2+2H)+
【０２０５】 製造例12 4-[2-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)エチル]フェニルトリフルオロメタン
スルホン酸塩(6.11g,16.6mmol)、酢酸パラジウム(II)(745mg,3.32mmol)、1,3-ビ
ス-(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.37g,3.32mmol)、トリエチルアミン(6.94
ml,49.8mmol)、及びMeOH(24ml)のDMF (60ml)混液を一酸化炭素で、30分間置換し
た後、この混液を一酸化炭素雰囲気下、78℃で3時間撹拌した。この混液を室温
まで冷却した後、EtOAcで希釈し、水、1N-塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム、
水及びブラインで順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空乾固
した。得られた残渣をシリカゲル充填カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOA
c, 4:1〜3:1)で精製すると、4-[2-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)エチル]安
息香酸メチル(3.52g,76%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3371 , 2978, 2947, 1722, 1680, 1525, 1277 1 H-NMR (CDC13,δ) : 1.43 (9H, s), 2.86 (2H, t, J=7.0Hz), 3.32-3.45 (2H, m), 3.91 (3H, s),4.45-4.63 (1H, m), 7.27 (2H, d, J=8.3Hz), 7.98 (2H, d, J=8.3Hz) MS (m/z) : 1 80 (M-C5H9O2+2H)+
【０２０６】 製造例13 4-[2-(第三級ブトキシカルボニルアミノ)エチル]安息香酸メチル(3.50g,12.5m
mol)の塩化メチレン(35ml)溶液に4N塩化水素の1,4-ジオキサン(35ml)を5℃で加
えた後、この混液を30分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた固形物を集め
、イソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥すると、4-(2-アミノエチル)安息香
酸メチルの塩酸塩(2.63g,97%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 2970, 1726, 1606, 1466, 1435, 1281 1 H-NMR (DMSO-d6,δ) : 2.92-3.20 (4H, m), 3.85 (3H, s), 7.43 (2H, d, J=8.3Hz), 7.93 (2H, d, J=8.3Hz), 8.14(3H, br) MS (m/z) : 180 (M-HCl+H+)
【０２０７】 実施例2-78 下記化合物を実施例2-76と同様の方法で得た。 (±)-4-[2-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-
1-イル]メチル]ベンゾイルアミノ]エチル]安息香酸メチル IR (KBr, cm-1) : 3329, 2927, 2856, 1716, 1635, 1535, 1444, 1275 1 H-NMR (DMSO-d6,δ) : 1.35-1.90 (4H, m), 2.03-2.50 (2H, m), 2.50-2.70 (1H, m), 2.93 (2H, t, J=6.9Hz), 2.99-3.35 (2H, m),3.40-3.62 (2H, m), 3.82 (3H,s), 6.88-6.97 (1H, m), 7.30-7.72 (15H, m), 7.75 (1H, s),7.89 (2H, d, J=8.2Hz), 8.53 (1H, t, J=5.6Hz) MS (m/z) : 597 (M+H+)
【０２０８】 実施例2-79 下記化合物を実施例2-77と同様の方法で得た。 (±)-4-[2-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-
1-イル]-メチル]ベンゾイルアミノ]エチル]安息香酸 IR (KBr, cm-1) :3319, 2933, 1691, 1635, 1537, 1284 1 H-NMR (DMSO-d6,δ) : 1.35-1.98 (4H, m), 2.05-2.50 (2H, m), 2.50-2.70 (1H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.00-3.60 (4H,m), 6.88-6.95 (1H, m),7.28-7.72 (15H,m),7.76 (1H, s), 7.87 (2H, d, J=8.2Hz), 8.45-8.60 (1H, m) MS (m/z) : 583 (M+H+)
【０２０９】 実施例2-80 (S)-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]
メチル]安息香酸(120mg,0.276mmol)及び 2-(2-アミノエチル)ピリジン(0.040ml,
0.331mmol)のDMF (5ml)混液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(56mg, 0.414mmo
l)及び1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの塩酸塩(106mg
,0.552mmol)を加えた。得られた混液を室温で2時間撹拌した後、反応混液をEtOA
c(30ml)で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで順次洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空乾固し、得られた残渣をシ
リカゲル充填カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:MeOH,20:1溶離液)で精製
すると、(S)-N-[2-(2-ピリジル)エチル]-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2
-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]ベンズアミド(138.8mg,93%)が得られ
た。 1 H-NMR (CDC13,δ) : 1.40-1.90 (4H, m), 2.10-2.50 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J=13.3, 11.5Hz), 3.07 (2H, t, J=6.3Hz), 3.13-3.43 (2H, m), 3.76-3.90 (2H, m), 6.89-6.97 (1H, m), 7.05-7.78 (18H, m), 8.47-8.56 (1H, m)
【０２１０】 実施例2-81 (S)-N-[2-(2-ピリジル)エチル]-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)
-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]ベンズアミド(130mg,0.241mmol)のエチルエ
ーテル(4ml)溶液に4N塩化水素のEtOAc(0.5ml)を室温で加えた。溶媒を減圧留去
し、得られた固形物を集め、エチルエーテルで洗浄した後、乾燥すると、(S)-N-
[2-(2-ピリジル)エチル]-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シク
ロヘキセン-1-イル]メチル]ベンズアミドの塩酸塩(135.2mg,97%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3292, 3055, 2933, 1645, 1535, 1298, 1066 1 H-NMR (DMSO-d6,δ) : 1.35-1.95 (4H, m), 2.05-2.50 (2H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.98-3.40 (4H, m), 3.60-3.83 (2H, m), 6.88-6.95 (1H, m), 7.25-7.78 (14H, m), 7.80-8.00 (2H, m), 8.39-8.53 (1H, m), 8.58-8.73 (1H, m), 8.73-8.88 (1H, m) MS (m/z) : 540(M-HCl+H+)
【０２１１】 実施例2-82 (±)-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル
]メチル]安息香酸(300mg,0.690mmol)及びチラミン(123mg, 0.897mmol)のDMF(5ml
)混液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(140mg,1.04mmol)及び1-エチル-3-(3'-
ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの塩酸塩 (265mg,1.38mmol)を加えた。
得られた混液を室温で3時間撹拌した後、反応混液をEtOAc (30ml)で希釈し、1N-
塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで順次洗浄した。硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空乾固し、得られた残渣をシリカゲル充填
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,3:2溶離液)で精製すると、(±)-N-[
2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル
)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]ベンズアミド (358.4mg,94%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3336, 2933, 1633, 1537, 1514, 1444, 1309,1232 1 H-NMR (DMSO-d6,δ) : 1 .38-2.08 (4H, m), 2.08-2.50 (2H, m), 2.50-2.80 (3H, m), 3.00-3.50 (4H, m), 6.68 (2H, d, J=8.4Hz), 6.88-6.98 (1H, m), 7.03 (2H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.74 (13H, m), 7.79 (1H, s), 8.49 (1H, t, J=5.4Hz), 9.17 (1H, s) MS (m/z) : 555 (M+H+)
【０２１２】 実施例2-83 (±)-N-[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]-3-[2-(4,5-ジフェニルオキサゾー
ル-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]ベンズアミド(120mg,0.217mmol)
及び炭酸カリウム(60mg,0.434mmol)のDMF(4ml)混液にブロモ酢酸エチル(0.048ml
,0.435mmol)を加えた後、室温で17時間撹拌した。この反応混液をEtOAcで希釈し
た後、水及びブラインで順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
真空乾固し、得られた残渣をシリカゲル充填カラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:EtOAc,3:1〜2:1)で精製すると、(±)-4-[2-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾ
ール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]ベンゾイルアミノ]エチル]フェ
ノキシ酢酸エチル(130.0mg,94%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3309, 2931 , 1757, 1643, 1535, 1510 1 H-NMR (CDC13,δ) : 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 1.40-1.95 (4H, m), 2.05-2.45 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J=13.0, 9.9Hz), 2.80 (2H, t, J=7.0Hz), 3.06-3.25 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J=13.0, 3.5Hz), 3.47-3.67 (2H, m), 4.26 (2H, q, J=7.1Hz), 4.58 (2H, s), 6.11 (1H, t, J=6.1Hz), 6.85 (2H, d, J=8.7Hz), 6.87-6.97 (1H, m), 7.13 (2H, d, J=8.7Hz), 7.20-7.74 (14H, m) MS (m/z) : 641 (M+H+)
【０２１３】 実施例2-84 (±)-4-[2-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-
1-イル]メチル]ベンゾイルアミノ]エチル]フェノキシ酢酸エチル(115mg,0.18mmo
l)のMeOH-1,4-ジオキサン(1:1,4ml)溶液に、1Nの水酸化ナトリウム溶液(0.18ml,
0.18mmol)を5℃で加えた後、この混液を室温で2時間撹拌した。この反応混液を
乾固し、Et2Oを加えた後、得られた固形物を濾過して集めると、(±)-4-[2-[3-[
[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]-
ベンゾイルアミノ]エチル]フェノキシ酢酸ナトリウム(105.0mg,92%)が得られた
。 IR (KBr, cm-1) : 3334, 2929, 1639, 1604, 1512, 1425 1 H-NMR (DMSO-d6,δ) : 1.35-1.95 (4H, m), 2.10-2.83 (5H, m), 3.00-3.50 (4H, m), 4.03 (2H, s) 6.73 (2H, d, J=8.5Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.08 (2H, d, J=8.5Hz), 7.30-7.73 (13H, m) 7.80 (1H, s), 8.48-8.62 (1H, m) MS (m/z) : 635 (M+H+)
【０２１４】 製造例14 2-フェニルエチルアミン(3.0g,24.8mmol)のDMF(30ml)溶液にブロモ酢酸エチル
(3.0ml,27.3mmol)を5℃で加えた後、この溶液にトリエチルアミン(4.15ml,29.8m
mol)を同じ温度で加えた。得られた混液を室温で18時間撹拌した後、この反応混
液をEtOAcで希釈した。水及びブラインで順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を真空乾固して得られた残渣をシリカゲル充填カラムクロマトグラ
フィー(塩化メチレン:MeOH,20:1)で精製すると、油状のフェネチルアミノ酢酸エ
チル(1.87g,37%)が得られた。 IR (neat, cm-1) : 3028, 2935, 1738, 1454, 1201, 1146, 1028 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 2.74-2.94 (4H, m), 3.41 (2H,s), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 7.15- 7.35 (5H, m) MS (m/z) : 208 (M+H+)
【０２１５】 実施例2-85 下記化合物を実施例2-82と同様の方法で得た。 (±)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イ
ル]メチル]ベンゾイル]-N-フェネチルアミノ酢酸エチル IR (KBr, cm-1) : 2933, 1745, 1643, 1446, 1200 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 1.13-1.38 (3H, m), 1.38-1.90 (4H, m), 2.05-2.45 (2H, m), 2.45-2.63 (1H, m), 2.63- 3.08 (2H, m), 3.08-3.43 (2H, m), 3.43-4.35 (6H, m), 6.85-7.00 (2H, m), 7.10-7.55 (14H, m), 7.55-7.78 (4H, m) MS (m/z) : 625 (M+H+)
【０２１６】 実施例2-86 下記化合物を実施例2-77と同様の方法で得た。 (±)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イ
ル]メチル]ベンゾイル]-N-フェネチルアミノ酢酸 IR (KBr, cm-1) : 3028, 2931, 1738, 1643, 1599, 1448, 1196 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 1.38-1.95 (4H, m), 1.95-2.45 (2H, m), 2.45-4.30 (9H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.05- 7.77 (18H, m) MS (m/z) : 597 (M+H+)
【０２１７】 実施例2-87 下記化合物を実施例2-76と同様の方法で得た。 (±)-N-シアノメチル-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロ
ヘキセン-1-イル]メチル]ベンズアミド IR (KBr, cm-1) : 3320, 3053, 2933, 2251, 1651, 1529, 1296 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 1.50-1.90 (4H, m), 2.10-2.50 (2H, m), 2.58-2.78 (1H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.98 (1H, dd, J=17.4, 5.7Hz), 4.18 (1H, dd, J=17.4, 6.0Hz), 6.55-6.67 (1H, m), 6.92 (1H, dd, J=4.0, 4.0Hz), 7.25-7.73 (14H, m) MS (m/z) : 474 (M+H+)
【０２１８】 製造例15 フェノール(5.01g,53.2mmol)のトルエン(25ml)溶液にクロロスルホニルイソシ
アネート(7.9g,55.9mmol)のトルエン(30ml)溶液を室温で加えた後、この混液を1
20℃で14 時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水(75ml)に滴下し
た後、室温で24時間撹拌した。この様にして得られた沈殿を集め、水で洗浄し、
EtOAcに溶解した後、ブラインで順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を真空乾固した後、得られた残渣をシリカゲル充填カラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:EtOAc,1:1)で精製すると、スルファミン酸フェニルエステル(5.52g,6
0%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3421, 3309, 1595, 1550, 1489, 1367 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 4.99 (2H, brs), 7.26-7.50 (5H, m) MS (m/z) : 172 (M-H)-
【０２１９】 実施例2-88 下記化合物を実施例2-76と同様の方法で得た。 (±)-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イ
ル]メチル]ベンゾイル]スルファミン酸フェニル IR (KBr, cm-1) : 3454, 3059, 2933, 1707, 1593, 1554, 1487, 1444, 1348 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 1.25-1.78 (4H, m), 2.00-2.33 (2H, m), 2.33-2.55 (1H, m), 2.98-3.1 8 (2H, m), 6.75- 6.85 (1H, m), 6.90-7.65 (17H, m), 7.75 (1H, d, J=7.8Hz), 7.87 (1H, s) MS (m/z) : 591 (M+H+)
【０２２０】 実施例2-89 下記化合物を実施例2-76と同様の方法で得た。 (±)-N-メチルスルホニル-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シ
クロヘキセン-1-イル]メチル]ベンズアミド IR (KBr, cm-1) : 3243, 3032, 2933, 1695, 1604, 1533, 1446, 1402, 1342 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.42-2.05 (4H, m), 2.10-2.53 (2H, m), 2.67 (1H, dd, J=11.7, 8.0Hz), 3.08-3.40 (2H, m), 3.25 (3H, s), 6.94 (1H, dd, J=3.8, 3.8Hz), 7.24-7.74 (13H, m), 7.79 (1H, s), 9.22 (1H, br) MS (m/z) : 511 (M-H)-
【０２２１】 製造例16 1-(3,5-ジメトキシベンジル)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シ
クロヘキセン(8.3g)の塩化メチレン(100ml)溶液に三臭化ホウ素(55ml,1Mの塩化
メチレン溶液) を0℃で加えた後、この混液を2時間撹拌し、溶媒を真空乾固した
。得られた残渣をEtOAcで希釈した後、この反応混液を水及びブラインで洗浄し
た。溶媒を乾燥し、真空乾固した後、塩化メチレン(50ml)に溶解した。この溶液
にトリフルオロメタンスルホン酸の無水物(9.3ml)及び2,6-ルチジン(8.6ml)を-7
8℃で加えた。この混液を2時間撹拌した後、溶媒を真空乾固した。得られた残渣
をEtOAcで希釈した後、この反応混液を水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブライ
ンで洗浄した。溶媒を乾燥し、真空乾固して得られた残渣をシリカゲル充填カラ
ムクロマトグラフィーで精製すると、1-(3,5-ジトリフルオロメタンスルホニル
オキシベンジル)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン(9
g)が得られた。
【０２２２】 エタノール(30ml)及びDMF(40ml)の混液に1-(3,5-ジトリフルオロメタン-スル
ホニルオキシベンジル)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキ
セン(9g)を溶解し、この溶液に1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.8g)
、酢酸パラジウム(0.96g)、及びトリエチルアミン(15ml)を加えた。この混液をC
O雰囲気下、80℃で5時間撹拌した後、得られた混液をEtOAc及び水の間に分配し
、有機層を1N-塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄した。溶媒
を乾燥し、真空乾固して得られた固形物をエーテルで洗浄すると、5-[[2-(4,5-
ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]イソフタル
酸ジエチル(4.1g)が得られた。 IR (Nujol, cm-1) : 1720 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.38 (6H, t, J=8Hz), 1.4-2.0 (4H, m), 2.2-2.4(2H, m), 2.71 (1H, dd, J=10,12Hz), 3.1-3.3 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J=4,12Hz), 4.38 (4H, q, J=8Hz),6.92(1H,m), 7.2-7.8 (10H, m), 8.22 (2H, J=2Hz), 8.47 (1H, m) MS (m/z) : 536 (M+H)+
【０２２３】 実施例3 製造例8と同様の方法で5-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シク
ロヘキセン-1-イル]-メチル]イソフタル酸ジエチルを加水分解し、得られた化合
物を、実施例1-46と同様の方法で、保護されたカルボキシ基のアミド化反応に付
すと、3-[N-(2-フェニルエチル)カルバモイル]-5-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾ
ール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]安息香酸が得られた。 IR (Nujol, cm-1) : 1698, 1648 1H-NMR (CDCl3,δ) : 1.4-2.0 (4H, m), 2.2-2.4 (2H, m),2.5-3.0 (3H,m), 3.0-3.7 (4H, m), 6.25 (1H, m), 6.93 (1H, m), 7.1-7.5 (10H,m),7.5-7.8(2H, m),8.0-8.2 (1H, m) MS (m/z) : 583 (M+H)+
【０２２４】 実施例4 下記化合物を実施例2-82と同様の方法で得た。 N-フェネチル-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロヘキセ
ン-1-イル]メチル]ベンズアミド IR (KBr, cm-1) :3307, 3059, 3026, 2929, 2858, 1639, 1537, 1444, 1298 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 1.45-1.85 (4H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.58-2.75 (2H, m), 2.84 (2H, t, J=7.0Hz), 3.55-3.70 (2H, m), 4.05 (2H, s), 5.98-6.15 (1H, m), 7.13-7.77 (19H, m) MS (m/z) : 539 (M+H+)
【０２２５】 実施例5 下記化合物を実施例2-82と同様の方法で得た。 N-フェネチル-3[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-1-シクロペンテン
-1-イル]メチル]ベンズアミド IR (KBr, cm-1) : 3286, 3057, 2949, 1635, 1541, 1323 1 H-NMR (CDCl3,δ): 1.84-2.03 (2H, m), 2.40-2.57 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=7.0Hz), 2.90-3.05 (2H, m), 3.58-3.74 (2H, m), 4.17 (2H, s), 6.02-6.14 (1H, m), 7.15-7.77 (19H, m) MS (m/z) : 525 (M+H+)
【０２２６】 製造例17 3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチ
ル]安息香酸(2.60g,5.98mmol)、トリエチルアミン(1.08ml,7.77mmol)及びジフェ
ニルホスホリルアジド(1.67ml,7.77mmol)のt-ブタノール-トルエン(2:1,80ml)混
液を80℃で18時間撹拌した。この混液を室温まで冷却した後、溶媒を乾固し、Et
OAcで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空乾固して得られた残渣をシリカゲル充填
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,8:1溶離液)で精製すると、[3-[[2-(
4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]フェニ
ル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(2.36g,78%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3327, 2976, 2931, 1728, 1608, 1593, 1531, 1489, 1442 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 1.40-1.86 (4H, m), 1.52 (9H, s), 2.05-2.35 (2H, m), 2.52 (1H, dd, J=12.8, 10.0Hz), 3.06-3.30 (2H, m), 6.40 (1H, s), 6.86-6.95 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 7.15-7.45 (9H, m), 7.57-7.75 (4H, m) MS (m/z) : 507 (M+H+)
【０２２７】 製造例18 [3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メ
チル]フェニル]カルバミン酸第三級ブチルエステル(2.34g,4.62mmol)の塩化メチ
レン(25ml)溶液にトリフルオロ酢酸(7ml)を5℃で加えた後、この混液を室温で1.
5時間撹拌した。溶媒を乾固し、得られた残渣をEtOAcで溶解した後、これに飽和
炭酸水素ナトリウム溶液を氷冷しながら加えた。この混液をEtOAcで抽出し、水
及びブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空乾固し、
得られた残渣をシリカゲル充填カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,3:1
溶離液)で精製すると、3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロ
ヘキセン-1-イル]メチル]フェニルアミン(1.74 g,93%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3454, 3357, 2931, 1603, 1531, 1495, 1444, 1242 1 H-NMR (DMSO-d6,δ) : 1.30-1.90 (4H, m), 2.03-2.67 (3H, m), 2.92-3.18 (2H, m), 4.97 (2H, s), 6.34-6.55 (3H, m), 6.82-7.02 (2H, m), 7.30-7.55 (6H, m), 7.55-7.70 (4H, m) MS (m/z) : 407 (M+H+)
【０２２８】 製造例19 3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチ
ル]フェニルアミン(500mg,1.23mmol)の酢酸(6ml)溶液に濃塩酸(0.31ml)を5℃で
加えた。この混液に亜硝酸ナトリウム(94mg,1.35mmol)の水(0.6ml)溶液を加え、
5℃で1時間撹拌した。この混液を、二酸化硫黄ガスで飽和した濃塩酸(0.62ml)及
び塩化銅(37mg,0.37mmol)の酢酸(4ml)溶液に5℃で滴下した。室温で1時間撹拌し
た後、この反応混液をEtOAc(100ml)及び水(20ml)の混液に注いだ。有機層を水、
1N水酸化ナトリウム、水及びブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を真空乾固すると、粗製の3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-
2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]ベンゼンスルホニルクロリド(463.3mg, 77%)
が得られた。この粗製物を更に精製することなく、直ちに次の反応に用いた。
【０２２９】 実施例6-1 2-フェニルエチルアミン(0.082ml,0.65mmol)及びトリエチルアミン(0.097ml,0
.70mmol)の塩化メチレン(3ml)溶液に粗製の3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール
-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]ベンゼンスルホニルクロリド(213mg
,0.44mmol)の塩化メチレン(3ml)溶液を5℃で加えた。この反応混液を室温で1時
間撹拌した後、EtOAcで希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水
及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空乾固し、
得られた残渣をシリカゲル充填カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc,5:1-
3:1溶離液)で精製すると、3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シク
ロヘキセン-1-イル]メチル]-N-(フェネチル)ベンゼンスルホンアミド(54.3mg,22
%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3276, 3059, 3028, 2933, 2862, 1601, 1533, 1446, 1331, 1153 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 1.20-1.90 (4H, m), 2.05-2.50 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J=13.4, 10.5Hz), 2.71 (2H, t, J=6.7Hz), 3.05-3.27 (3H, m), 3.36 (1H, dd, J=13.4, 2.9Hz), 4.28 (1H, t, J=6.3Hz), 6.85-7.08 (3H, m), 7.10-7.85 (17H, m) MS (m/z) : 575 (M+H+)
【０２３０】 実施例6-2 28%アンモニア溶液(0.7ml)及びMeOH(1.0ml)の混液に粗製の3-[[2-(4,5-ジフェ
ニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]ベンゼンスルホニ
ルクロリド(253mg,0.52mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を5℃で加えた。こ
の反応混液を室温で30分間撹拌した後、EtOAcで希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を真空乾固し、得られた残渣をシリカゲル充填カラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:EtOAc,2:1溶離液) で精製すると、3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾ
ール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]ベンゼンスルホンアミド(41.3m
g,17%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3319, 3236, 2935, 1529, 1444, 1306, 1159 1 H-NMR (DMSO-d6,δ) : 1.30-2.00 (4H, m), 2.00-2.45 (2H, m), 2.55-2.75 (1H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.18-3.40 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J=3.7, 3.7Hz), 7.20-7.77 (13H, m), 7.85 (1H, s) MS (m/z) : 471 (M+H+)
【０２３１】 実施例7-1 (±)-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル
]メチル]フェニルアミン(130mg,0.32 mmol)及び3-フェニルプロピオン酸(58mg,0
.38mmol)のDMF(4ml)混液に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(65mg, 0.48mmol)及
び1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドの塩酸塩(123mg,0.6
4mmol)を加えた。この混液を室温で1時間撹拌した後、反応混液をEtOAcで希釈し
、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄した。硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空乾固し、得られた残渣をシリカゲル充填
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc,3:1溶離液)で精製すると、(±)-N-[
[3-[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル
]フェニル]-3-フェニルプロピオンアミド(141.4 mg,82%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3290, 3026, 2931, 2860, 1660, 1608, 1550, 1533, 1485, 1442 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 1.35-1.93 (4H, m), 2.05-2.40 (2H, m), 2.45-2.75 (3H, m), 2.90-3.30 (4H, m), 6.80-7.65 (17H, m), 7.65-7.77 (4H, m) MS (m/z) : 539 (M+H+)
【０２３２】 実施例7-2 下記化合物を実施例7-1と同様の方法で得た。 (±)-N-[[3-[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-
イル]メチル]フェニル]-3-フェニルアクリルアミド IR (KBr, cm-1) : 3276, 3055, 2931, 2860, 1662, 1626, 1608, 1550, 1487, 1444 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 1.40-1.90 (4H, m), 2.10-2.45 (2H, m), 2.58 (1H, dd, J=12.5, 9.3Hz), 3.10-3.33 (2H, m), 6.47 (1H, d, J=15.5Hz), 6.92 (1H, dd, J=4.0, 4.0 Hz), 7.05-7.16 (1H, m), 7.18-7.78 (20H, m) MS (m/z) : 537 (M+H+)
【０２３３】 実施例7-3 (±)-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル
]メチル]フェニルアミン(110mg, 0.27mmol)の塩化メチレン(3ml)溶液にベンゾイ
ルイソシアネート(0.038ml,0.27mmol)を5℃で加えた後、この混液を室温で16時
間撹拌した。この混液にヘキサン(9ml)を加え、得られた沈殿を集めてヘキサン
で洗浄すると、(±)-1-ベンゾイル-3-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-
イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]フェニル]尿素(114.9mg,77%)が得られ
た。 IR (KBr, cm-1) : 3248, 2935, 1701, 1606, 1562, 1475, 1267, 1225 1 H-NMR (DMSO-d6,δ) : 1.35-1.95 (4H, m), 2.08-2.70 (3H, m), 2.95-3.40 (2H, m), 6.83-6.95 (1H, m), 7.00-7.13 (1H, m), 7.20-7.75 (16H, m), 7.95-8.12(2H, m), 10.85(1H, s), 11.00(1H, s) MS (m/z) : 554 (M+H+)
【０２３４】 実施例7-4 (±)-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル
]メチル]フェニルアミン(110mg, 0.27mmol)の塩化メチレン(3ml)溶液にベンジル
イソシアネート(0.17ml,1.36mmol)を5℃で加えた後、この混液を室温で30分間撹
拌した。この反応混液をEtOAcで希釈した後、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液、水及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
真空乾固し、得られた固形物を集めてEtOAc-ヘキサンで洗浄すると、(±)-1-ベ
ンジル-3-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-
イル]メチル]フェニル]尿素(100.7mg,69%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3302, 3030, 2931, 1635, 1566, 1442, 1238 1 H-NMR (DMSO-d6,δ) : 1.30-1.95 (4H, m), 2.05-2.70 (3H, m), 2.94-3.23 (2H, m), 4.32(2H, d, J=6.0Hz), 6.58(1H, t, J=6.0Hz), 6.77-6.95 (2H, m), 7.08-7.53 (14H, m), 7.53-7.73 (4H, m), 8.56 (1H, s) MS (m/z) : 540 (M+H+)
【０２３５】 実施例7-5 (±)-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル
]メチル]フェニルアミン(110mg, 0.27mmol)の塩化メチレン(3ml)溶液にベンゼン
スルホニルイソシアネート(0.037ml,0.27mmol)を5℃で加えた後、この混液を室
温で1 時間撹拌した。この反応混液を乾固し、得られた残渣をシリカゲル充填カ
ラムクロマトグラフィー(塩化メチレン-MeOH,30:1溶離液)で精製すると、(±)-1
-ベンゼンスルホニル-3-[3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シク
ロヘキセン-1-イル]メチル]フェニル]尿素(159.0mg, 100%)が得られた。 IR (KBr, cm-1) : 3338, 2933, 1689, 1612, 1595, 1552 1487, 1446, 1346, 1242 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 1.35-1.95 (4H, m), 2.05-2.43 (2H, m), 2.43-2.63 (1H, m), 3.09-3.34(2H, m), 6.86-6.96 (1H, m), 7.05-7.75 (18H, m), 7.83-7.99 (2H, m), 8.37 (1H, br s) MS (m/z) : 590 (M+H+)
【０２３６】 実施例7-6 (±)-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル
]メチル]フェニルアミン(110mg, 0.27mmol)及びピリジン(0.066ml,0.81mmol)の
塩化メチレン(3ml)混液にベンジルスルホニルクロリド(78mg,0.41mmol)を5℃で
加えた。この混液を同じ温度で30分間撹拌した後、室温で30分間撹拌した。この
反応混液をEtOAcで希釈し、1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水及び
ブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空乾固した。得ら
れた残渣をシリカゲル充填カラムクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc,5:1溶離
液)で精製すると、(±)-N-3-[[2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シク
ロヘキセン-1-イル]メチル]フェニル]ベンジルスルホンアミド(99.2mg,65%)が得
られた。 IR (KBr, cm-1) : 3251, 3033, 2931, 1604, 1589, 1496, 1444, 1400, 1338, 1244, 1151 1 H-NMR (CDCl3,δ) : 1.42-1.92 (4H, m), 2.10-2.45 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J=13.0, 10.3Hz), 3.10-3.38 (2H, m), 4.30 (2H, m), 6.16 (1H, s), 6.90-7.45 (16H, m), 7.53-7.75 (4H, m) MS (m/z) : 561 (M+H+)
【図面の簡単な説明】
【図１】 各試験群における尿中蛋白量を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4725 Ａ６１Ｋ 31/4725 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 7/04 Ａ６１Ｐ 7/04 13/12 13/12 25/02 １０１ 25/02 １０１ 25/28 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １１２ 43/00 １１２ Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12 417/10 417/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA03 BA07 BB01 4C063 AA01 BB09 CC52 CC92 DD03 DD06 DD10 DD12 DD15 DD19 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC69 BC73 GA03 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 ZA01 ZA08 ZA54 ZA81 ZB07 ZB11 ZB13 ZB26 ZC12

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式： 【化１】 式中、 R1はハロゲンで置換されていても良いアリール、 R2はハロゲンで置換されていても良いアリール、 X は単結合、 【化２】 またはSO2、 R3及びR4は同一または異なって夫々、水素または適当な 置換基、 (式中、Xは 【化３】 のとき、R3及びR4は水素でない)、 R3及びR4は結合して 【化４】 を形成しても良く、 【化５】 は、1個以上の適当な置換基を有していても良いN含有複 素環基、 R5は (1) 水素、 (2) ヒドロキシ、 (3) カルボキシ、または (4) 保護されたカルボキシ、 A1は低級アルキレンまたは単結合、 【化６】 はシクロ(C3-C9)アルカンまたはシクロ(C5-C9)アルケン である で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、または医薬として許容されるその
    塩。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、 式中、 R1はハロゲンで置換されていても良いアリール、 R2はハロゲンで置換されていても良いアリール、 X は単結合、 【化７】 またはSO2、 R3及びR4は同一または異なって夫々、 (1) 水素; (2) ヒドロキシ; (3) 下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置換 されていても良い低級アルキル： (a) ヒドロキシ、 (b) シアノ、 (c) 低級アルコキシ、 (d) ヒドロキシ(低級)アルコキシ、 (e) シクロ(低級)アルキル、 (f) シクロ(低級)アルケニル、 (g) アミノ、 (h) 低級アルキルアミノ、 (i) カルバモイル、 (j) カルボキシ、 (k) 保護されたカルボキシ、 (l) アル(低級)アルキルまたはオキソで置換されていて も良い複素環基、及び (m) ヒドロキシ、 カルボキシ、 保護されたカルボキシ、 カルボキシ(低級)アルキル、または カルボキシ若しくは保護されたカルボキシで置換さ れていても良い低級アルコキシ で任意に置換されたアリール、 (4)アリールで置換されていても良い低級アルコキシ; (5)下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置換 されていても良いアリール、 (a) アリールオキシ、 (b) アシルアミノ、及び (c) カルバモイル; (6) ヒドロキシで置換されていても良いシクロ(低級)アル キル; (7) アリールスルホニル; (8) アル(低級)アルキルスルホニル; (9) 低級アルキルスルホニル; (10) アリールオキシスルホニル; (11) 下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置 換されていても良い複素環基: (a) アル(低級)アルキル、 (b) アリール、 (c) 保護されたカルボキシ、 (d) 低級アルキル、及び (e) オキソ; (12) アリールで置換されていても良いアシル;または (13) アシル、アル(低級)アルキルまたはアリールスルホニ ルで置換されていても良いカルバモイル、 (式中、Xは 【化８】 のとき、R3およびR4は水素でない)、 R3及びR4は結合して 【化９】 を形成しても良く、 【化１０】 は、下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置換 されていても良いN含有複素環基、 (1) 低級アルキル、 (2) アリール、 (3) 保護されたカルボキシ、 (4) ヒドロキシ(低級)アルキル、 (5) アル(低級)アルキル、 (6) ヒドロキシ、 (7) オキソ、及び (8) 低級アルキルアミノ、 R5は (1) 水素、 (2) ヒドロキシ、 (3) カルボキシ、または (4) 保護されたカルボキシ、 A1は低級アルキレンまたは単結合、 【化１１】 はシクロ(C3-C9)アルカンまたはシクロ(C5-C9)アルケン である で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、または医薬として許容されるその
    塩。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物であって、 式中、 R1 はアリール、 R2 はアリール、 X は単結合、 【化１２】 またはSO2、 R3及びR4は同一または異なって夫々、 (1) 水素; (2) ヒドロキシ; (3) 下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置換 されていても良い低級アルキル： (a) ヒドロキシ、 (b) シアノ、 (c) 低級アルコキシ、 (d) ヒドロキシ(低級)アルコキシ、 (e) シクロ(低級)アルキル、 (f) シクロ(低級)アルケニル、 (g) アミノ、 (h) 低級アルキルアミノ、 (i) カルバモイル、 (j) カルボキシ、 (k) 保護されたカルボキシ、 (l) アル(低級)アルキルまたはオキソで置換されていて も良い複素環基、及び (m) ヒドロキシ、 カルボキシ、 保護されたカルボキシ、 カルボキシ(低級)アルキル、または カルボキシ若しくは保護されたカルボキシで置換さ れていても良い低級アルコキシ、 で任意に置換されていても良いアリール; (4) アリールで置換されていても良い低級アルコキシ; (5) 下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置換 されていても良いアリール、 (a) アリールオキシ、 (b) アシルアミノ、及び (c) カルバモイル; (6) ヒドロキシで置換されていても良いシクロ(低級)アル キル; (7) アリールスルホニル; (8) アル(低級)アルキルスルホニル; (9) 低級アルキルスルホニル; (10) アリールオキシスルホニル; (11) 下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置 換されていても良い複素環基: (a) アル(低級)アルキル、 (b) アリール、 (c) 保護されたカルボキシ、 (d) 低級アルキル、及び (e) オキソ; (12) アリールで置換されていても良いアシル;または (13) アシル、アル(低級)アルキルまたはアリールスルホニ ルで置換されていても良いカルバモイル、 (式中、X は 【化１３】 のとき、R3およびR4は水素でない)、 R3 及びR4は結合して 【化１４】 を形成しても良く、 【化１５】 は、下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置換 されていても良いN含有複素環基、 (1) 低級アルキル、 (2) アリール、 (3) 保護されたカルボキシ、 (4) ヒドロキシ(低級)アルキル、 (5) アル(低級)アルキル、 (6) ヒドロキシ、 (7) オキソ、及び (8) 低級アルキルアミノ、 R5 は水素、 A1 は低級アルキレン、 【化１６】 は (1) シクロヘキサン、 (2) シクロヘキセン、 (3) シクロペンタン、または (4) シクロペンテン、 で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、または医薬として許容されるその
    塩。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の化合物であって、 式中、 R1 はフェニル、 R2 はフェニル、 X は 【化１７】 またはSO2、 R3 及び R4 は同一または異なって夫々、 (1) 水素; (2) 下記群より選択される少なくとも１個の置換基で置換 されていても良い低級アルキル： (a) ヒドロキシ、 (b) 複素環基、および (c) フェニル; (3) フェニルで置換されていても良い低級アルコキシ; または (4) フェニルオキシで置換されていても良いフェニル； (式中、X は 【化１８】 のとき、R3 およびR4 は水素でない)、 R3 及びR4 は結合して 【化１９】 を形成しても良く、 【化２０】 は、N含有複素環基、 R5 は水素、 A1 はメチレン、 【化２１】 は (1) シクロヘキサン、 (2) シクロヘキセン、 (3) シクロペンタン、または (4) シクロペンテン、 で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、または医薬として許容されるその
    塩。
  5. 【請求項５】 前記化合物は、 N-[(2-ヒドロキシ-2-フェニル)エチル]-3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニルオキサ
    ゾール-2-イル)-1-シクロペンチル]メチル]ベンズアミド、 N-(2,2-ジフェニル
    エチル)-3-[[(1S,2R)-2-(4,5-ジフェニル-オキサゾール-2-イル)-1-シクロペン
    チル]メチル]ベンズアミド、 N-ベンジルオキシ-3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオ
    キサゾール-2-イル)-2-シクロヘキセン-1-イル]メチル]ベンズアミドまたはN-ベ
    ンジルスルホニル-3-[[(1S)-2-(4,5-ジフェニルオキサゾール-2-イル)-2-シクロ
    ヘキセン-1-イル]メチル]ベンズアミドである請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 下式： 【化２２】 式中、 R1はハロゲンで置換されていても良いアリール、 R2はハロゲンで置換されていても良いアリール、 X は単結合、 【化２３】 またはSO2、 R3及びR4は同一または異なって夫々、水素または適当な置 換基、 (式中、Xは 【化２４】 のとき、R3及びR4は水素でない)、 R3及びR4は結合して 【化２５】 を形成しても良く、 【化２６】 は、1個以上の適当な置換基を有していても良いN含有複 素環基、 R5 は (1) 水素、 (2) ヒドロキシ、 (3) カルボキシ、または (4) 保護されたカルボキシ、 A1 は低級アルキレンまたは単結合、 【化２７】 はシクロ(C3-C9)アルカンまたはシクロ(C5-C9)アルケン である で表される化合物若しくはそのプロドラッグ、または医薬として許容されるその
    塩を下記（1）〜（５）のいずれかの方法で製造する方法： （1）式（II）： 【化２８】 ［式中、R1、R2、R5、A1、及びA2は夫々前に定義した通りである］ の化合物またはその塩を、式（III）： 【化２９】 ［式中、R3及びR4は夫々前に定義した通りである］ またはそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩と反応させて、式(IV): 【化３０】 ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、A1、及びA2は夫々前に定義した通りである］ の化合物若しくはそのプロドラッグ、または医薬として許容されるその塩を得る
    か；または （2）式（V）： 【化３１】 ［式中、 R1、R2、R5、A1、及びA2は夫々前に定義した通りであり、 Y はハロゲンである］ の化合物またはその塩を、式(III): 【化３２】 ［式中、R3及びR4は夫々前に定義した通りである］ の化合物またはそのアミノ基における反応性誘導体またはその塩と反応させて、
    式(VI): 【化３３】 ［式中、R1、R2、R3、R4、R5、A1、及びA2は夫々前に定義した通りである］ の化合物若しくはそのプロドラッグ、または医薬として許容されるその塩を得る
    か；または (3)式(VII): 【化３４】 ［式中、R1、R2、R5、A1、及びA2は夫々前に定義した通りである］ の化合物またはその塩を、式(VIII): 【化３５】 ［式中、R4aはアリールで置換されていても良いアシルである］ の化合物またはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩と反応させ
    て、式(IX): 【化３６】 ［式中、R1、R2、R4a、R5、A1、及びA2は夫々前に定義した通りである］ の化合物若しくはそのプロドラッグ、または医薬として許容されるその塩を得る
    か；または (4)式(VII): 【化３７】 ［式中、R1、R2、R5、A1、及びA2は夫々前に定義した通りである］ の化合物またはその塩を、式(X): 【化３８】 ［式中、R6はアシルまたはヒドロキシである］ の化合物またはその塩と反応させて、式(XI): 【化３９】 ［式中、R1、R2、R5、R6、A1、及びA2は夫々前に定義した通りである］ の化合物若しくはそのプロドラッグ、または医薬として許容されるその塩を得る
    か；または (5)式(VII): 【化４０】 ［式中、R1、R2、R5、A1、及びA2は夫々前に定義した通りである］ の化合物またはその塩を、式(XII): 【化４１】 ［式中、R7は低級アルキル、アル(低級)アルキルまたはアリールである］ の化合物またはそのスルホ基における反応性誘導体またはその塩と反応させて、
    式(XIII): 【化４２】 ［式中、R1、R2、R5、R7、A1、及びA2は夫々前に定義した通りである］ の化合物若しくはそのプロドラッグ、または医薬として許容されるその塩を得る
    。
  7. 【請求項７】 活性成分として、請求項１に記載の化合物または医薬として
    許容されるその塩を、医薬として許容される担体と混合してなる医薬組成物。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の組成物を医薬として使用する方法。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の組成物を、PGE2感受性レセプターの作用薬
    または拮抗薬として使用する方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の組成物の有効量をヒトまたは動物に投与
    することを特徴とするPGE2由来の疾病を治療または予防する方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の組成物の有効量をヒトまたは動物に投与
    することを特徴とする炎症、種々の疼痛、膠原病、自己免疫疾患、種々の免疫疾
    患、無痛覚症、血栓症、アレルギー疾患、腫瘍または神経変性病を治療または予
    防する方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の組成物を、ヒトまたは動物におけるPGE2 由来の疾病の治療薬または予防薬を製造する為に使用する方法。
  13. 【請求項１３】 PGE2拮抗薬を、メサンギウム増殖性糸球体腎炎の治療薬ま
    たは予防薬を製造する為に使用する方法。
  14. 【請求項１４】 前記PGE2拮抗薬はEP4レセプターのブロッカーである請求
    項12に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記PGE2拮抗薬は請求項１に記載の化合物である請求項１
    ２または１３に記載の使用。
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