JP2002523460A - 睡眠障害の治療のためのＲ−（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒ−（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールまたはその製薬上許容できる塩の効果的な量をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む睡眠障害の患者を治療する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、睡眠障害（不眠症および閉塞性睡眠時無呼吸）の治療のための化合
物の治療上の使用に関する。

【０００２】

【発明の背景】

化合物Ｒ−（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−
フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール（以下、「化合物」と
称する）は、種々の疾病の治療に有用な５ＨＴ２ａ拮抗薬である。米国特許第５
,１６９,０９６号はこの「化合物」を包含した包括的な範囲を有する化合物類を
特許請求し、そして拒食症、種々の狭心症、レイノー現象、冠血管痙攣、偏頭痛
の予防処置、たとえば高血圧、抹消血管疾患、血栓症発作、心肺の急病および不
整脈などのような心疾患の治療の用途を開示し、そして麻酔特性を有する。また
、米国特許第５,１６９,０９６号の分割である米国特許第４,７８３,４７１号、
第４,９１２,１１７号および第５,０２１,４２８号を参照。また、米国特許第４
,８７７,７９８号（繊維筋痛症）、第４,９０８,３６９号（不眠症）；第５,１
０６,８５５号（緑内障）；欧州特許第３１９ ９６２号（不安）；欧州特許第３
３７ １３６号（錐体外路症状）を参照。これらの先行技術の全ては、引用によ
ってここに組み込まれる。

【０００３】 次いでこの「化合物」は米国特許第５,１３４,１４９号に特定的に特許請求さ
れ、その特許は５ＨＴ２受容体においてセロトニンを拮抗する用途、不安、種々
の狭心症、拒食症、レイノー現象、間欠性跛行、冠または末梢血管痙攣、繊維筋
痛症、錐体外路症状、不整脈、血栓症、一過性脳虚血発作、薬物乱用ならびに精
神分裂症および躁病のような精神疾患を治療する用途を開示した。また、米国特
許第５,５６１,１４４号；第５,７００,８１２号；第５,７００,８１３号；米国
特許第５,１３４,１４９号の分割第５,７２１,２４９号およびまた米国特許第５
,６１８,８２４号（異常強迫障害）およびＰＣＴ／ＵＳ９７／０２５９７号（主
要な鬱病の発作および気分変調、ならびに双極性障害を含む鬱障害）を参照。

【０００４】 この「化合物」は、他の受容体に比較して5HT2a受容体におけるその活性が極
めて選択的であり、そして、それ自体伝えられるところによると副作用が少ない
。それは臨床前試験においてこの参照化合物、ハロペリオドール、クロザピン、
リスペリオドン、リタンセリン、およびアンペロジドに関してよりよいＣＮＳ安
全指標を有することを示している。JPET 277：968−981, 1996が参照によって
ここに組み込まれる。この「化合物」が不眠症および閉塞性睡眠時無呼吸のよう
な睡眠障害の治療に有用であることが最近発見された。

【０００５】 米国における成人間の慢性不眠症は、成人人口の１０パーセントに存在すると
推定され、そしてそれを治療するための年間費用は１０９億ドルと推定される。
JAMA 1997; 278: 2170-2177その2170頁。慢性不眠症はストレス、不安、鬱病お
よび医学的疾患の上昇されたレベルを報告する。不眠症を治療するための薬物の
最も普通のクラスはベンゾジアゼピンであるが、ベンゾジアゼピンの副作用の特
徴は、日中の鎮静作用、減少した運動神経、および認識障害を含む。さらに、１
９８４年の睡眠薬および不眠症についての健康コンセンサスナショナルインステ
ィテュートは、薬物乱用、依存、禁断およびリバウンドした不眠に対する懸念の
ため、そのような鎮静−睡眠薬の４〜６週を越える使用を阻止する指針を示した
。JAMA 1997; 278: 2170-2177その2170頁。したがって、現在使用されているも
のよりもより効果的でおよび／または副作用がより少ない不眠症を治療するため
の薬物を持つことが望ましい。

【０００６】 閉塞性睡眠時無呼吸の罹患率は、成人人口のほぼ１〜１０％であると推定され
るが、高齢者の個々ではより高いかもしれない。精神障害の診断および統計マニ
ュアル第４版、American Psychiatric Association, Washington D.C．。予徴は
閉塞性睡眠時無呼吸を有することは、高血圧、心不整脈、脳梗塞、および心筋梗
塞のような心血管合併症に対する増加した感受性を助長し得ることを示唆する。
日中の過度の眠けもまた主要な合併症である。

【０００７】 現在、閉塞性睡眠時無呼吸を治療に使用される治療法は肥満体患者のための減
量、鼻の持続的気道陽圧（上気道内に陽圧を発生させる夜に使用される顔面マス
ク）、咽頭手術および完全に成功することが証明されていない種々の薬理剤の投
与を含む。「閉塞性睡眠時無呼吸の治療」と表題された評論、Chest 109 (5): 1
346-1358（May 1996）が参照によりここに組み込まれる。これらの薬剤はアセタ
ゾールアミド、メドロキシプロゲステロン、オピオイド拮抗薬、ニコチン、アン
ギオテンシン変換酵素阻害剤および向精神薬（ノルエピネフリン、ドーパミンお
よびセロトニンのような生物起源のアミンの再取り込みを妨害するものを含む）
を含む。上掲書１３５３頁。使用される多くのこれらの薬理剤もまた（呼吸）抑
制作用（例えばベンゾジアゼピン）、または排尿躊躇および／または男性のイン
ポテンス（プロトリプチリン）のような他の副作用を有するので、副作用の少な
い新規薬剤が閉塞性睡眠時無呼吸の治療のために必要である。セロトニンは睡眠
誘発剤でありそして（呼吸）刺激剤であり得るが（上掲書１３５４頁）、５ＨＴ
２ａ受容体においてセロトニンを阻害する本発明の「化合物」は、閉塞性睡眠時
無呼吸の治療に有用であることが見出された。また、Am. J. Respir Crit Care
Med (153) pp 776-786（1996）を参照、ここでセロトニン拮抗剤がイングリッシ
ュ・ブルドッグに引き起こされた睡眠時無呼吸を悪化させた。しかしながらJour
nal of Physiology (466) pp 367-382 (1993) を比較、ここでセロトニン生合成
機構の機能障害による過剰のセロトニンは閉塞性無呼吸を支持する状態を引き起
こし得ることが前提とされ、European Journal of Pharmacology (259): 71-74
(1994) はさらに５ｈｔ２拮抗剤でラット・モデルについて研究している。

【０００８】 不眠症および閉塞性睡眠時無呼吸は、他の状態と併せて時々見出され、そして
時々それらの状態はこの「化合物」によって治療可能である、例えば、繊維筋痛
症に苦しんでいる患者はまた不眠症および／または睡眠時無呼吸を有するかもし
れない。Am J Med Sci 1998; 315(6): 367-376。本発明のように、２またはそれ
以上の存在するかまたは潜在的状態を治療する一種の薬理剤を有することは、多
分より費用効率がよく、よりよいコンプライアンスにつながり二種またはそれ以
上の薬剤を服用するよりも副作用が少ない。

【０００９】 本発明の目的は、睡眠障害の治療に使用するための治療剤を提供することであ
る。本発明の他の目的は、二種またはそれ以上の状態の治療に有用な一種の薬剤
を提供することであり、ここで状態の一種は不眠症また睡眠時無呼吸であり他の
状態はこの「化合物」による治療に応じる。

【００１０】 睡眠障害の主観的および客観的な決定 睡眠の始まり、持続または質（たとえば、非回復性睡眠または回復性睡眠）が
損なわれるかまたは改善されるかどうかを決定する多くの方法がある。一つの方
法は患者の主観的な決定、たとえば目覚めにおいて眠いかまたは休まったかであ
る。他の方法は睡眠中に他人による患者の観察、たとえば患者がいかに長く眠っ
たか、夜間に患者が何回起きたか、睡眠中に患者がどのくらい落ち着かないか、
などを包含する。他の方法は睡眠の段階を客観的に測定することである。

【００１１】 睡眠ポリグラフィーは睡眠中の多数の電子生理的なパラメーターの監視であり
、そして一般的にＥＥＧ活性、電子キュログラフイック（electroculographic）
活性および電子ミオグラフィック活性、並びに他の測定事項の測定を含む。これ
らの結果は、観察と一緒に、睡眠の潜伏（眠りに落ちるのに必要とされる時間の
量）のみならず、また睡眠の質の指標にすることができる睡眠の持続（睡眠と覚
醒状態の総合的なバランス）を測定することができる。

【００１２】 睡眠ポリグラフィーによって測定できる５つの明確な睡眠段階がある：急速眼
球運動（ＲＥＭ）睡眠および４段階の非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）睡眠（段階１
、２、３および４）。段階１のＮＲＥＭ睡眠は覚醒状態から睡眠への移行であり
、健康な成人において眠った状態に費やされた時間の約５％を占める。段階２の
ＮＲＥＭ睡眠、これは特定のＥＥＧ波形（睡眠紡錘形およびＫコンプレックス）
によって特徴付けされ、眠った状態に費やされた時間の約５０％を占める。段階
３および４のＮＲＥＭ睡眠は（合わせて徐波睡眠としても知られる）は最も深い
レベルの睡眠であり睡眠時間の約１０〜２０％を占める。ＲＥＭ睡眠、その間に
は大多数の典型的な物語様の夢が生起する、は合計睡眠の約２０〜２５％を占め
る。

【００１３】 これらの睡眠段階は夜間にわたって特徴的な時間的な構成を有する。ＮＲＥＭ
段階３および４は夜間の最初の１／３〜１／２に起こる傾向にあり、睡眠不足に
応じて持続時間を増加させる。ＲＥＭ睡眠は夜間を通して周期的に起こる。約８
０〜１００分ごとに、ＮＲＥＭ睡眠と交互する。ＲＥＭ睡眠期間は朝に向かって
持続時間を増加させる。ヒトの眠りはまた一生にわたって特徴的に変化する。幼
児期および早期の青年期における大量の徐波睡眠を伴う相対的安定性の後、睡眠
持続および深さは成人年齢範囲にわたって低下する。この低下は増加した覚醒状
態および段階１の睡眠および減少した段階３および４睡眠によって反映される。

【００１４】

【発明の概要】

本発明は、Ｒ−（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（
４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールまたはその製薬上
許容できる塩の治療的に十分な量を患者に投与することにより、睡眠障害の患者
を治療する方法を含む。睡眠障害は不眠症（原発性不眠症、他の精神障害に関連
した不眠症もしくは薬物誘発された不眠症）または閉塞性睡眠時無呼吸であるこ
とができる。

【００１５】 本発明はまたＲ−（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−
（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールまたはその製薬
上許容できる塩の投与による睡眠障害および治療可能な他の状態を治療するため
の単一治療を含む。Ｒ−（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［
２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールまたはその
製薬上許容できる塩の投与によって治療可能な他の状態の例は、精神分裂症、繊
維筋痛症、異常強迫障害、心血管痙攣、血栓症、狭心症、拒食症、レイノー現象
、錐体外路症状、不安、不整脈、鬱障害、および双極性鬱障害である。

【００１６】

【発明の詳述】

下記の用語は、ここに使用される場合、これらの特定された意味を有する： ａ) 用語「患者」は、温血動物、たとえばラット、マウス、イヌ、ネコ、モ
ルモットおよびヒトのような霊長類を指す。 ｂ) 用語「治療」は、予防、徴候除去の提供、または患者の病気、障害また
は状態を治療、のいずれかを指す。 ｃ) 用語「投与」は、あらゆる適切な経路、たとえば経口、舌下、口腔内、
経皮、吸入、経腸または注射（筋肉内、静脈内、皮下など）による投与、または
患者にこの「化合物」を提供するあらゆる他の適切な方法を含む。 ｄ) 用語「治療上十分な量」は患者の障害、状態または病気を治療するため
に、適切な投与経路を通して生物学的に利用可能になる「化合物」の十分な量を
意味する。

【００１７】 ｅ) 用語「製薬上許容できる塩」は、意図している用途のために患者の治療
と相容し得る酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。「製薬上許容で
きる酸付加塩」は、式Ｉで表されるベース化合物のいずれかの非毒性の有機また
は無機の酸付加塩である。適切な塩を形成する例示的な無機酸は塩酸、臭化水素
酸、硫酸およびリン酸ならびに一水素化ナトリウムオルトリン酸塩、水素化カリ
ウム硫酸塩のような酸金属塩である。適切な塩を形成する例示的な有機酸は、モ
ノ−、ジ−およびトリ−カルボン酸である。例示的なそのような酸は、たとえば
、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、
フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロ
キシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サ
リチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ならびにメタン
スルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸である。
モノ−またはジ−酸塩のいずれかが形成されることができ、そしてそのような塩
は水和化、溶媒和化または実質的に無水形態のいずれかで存在し得る。一般にこ
れらの化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶媒により溶解性であり
、そしてそれらの遊離基本形態との比較において、一般により高い融点を示す。
「製薬上許容できる塩基付加塩」は、もしそれを作ることができるならば、式Ｉ
の化合物の非毒性の有機または無機塩基付加塩を意味する。例はアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属水酸化物たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウムまたはバリウム水酸化物；アンモニア、およびメチルアミン、トリメ
チルアミンおよびピコリンのような脂肪族、脂環族、または芳香族の有機アミン
である。エステルは加水分解しないので適切な塩の選択は重要である。適切な塩
の選択基準は、当業者に知られているであろう。

【００１８】 ｆ) 用語「回復性睡眠」は、目覚めたときに休息のとれた回復状態を生起さ
せる眠りを意味する； ｇ) 用語「睡眠障害」は、不眠症および閉塞性睡眠時無呼吸を意味する； ｈ) 用語「不眠症」は、原発性不眠症、他の精神障害に関連した不眠症およ
び薬物誘発された不眠症を意味する； ｉ) 用語「原発性不眠症」は、睡眠に入ること、睡眠を維持することまたは
精神障害に起因しないかまたはある種の薬物を取るかまたはやめる（薬物誘発さ
れた）ことの生理学的効果による回復させる睡眠をとることの困難さを意味する
。ここに使用されるように、それはまた通常の睡眠−覚醒スケジュールの変更（
シフト変化、時差ぼけなど）による不眠症である２４時間周期のリズムの不眠症
を包含する。

【００１９】 ｊ) 用語「他の精神障害に関連した不眠症」は、睡眠に入ること、睡眠を維
持することまたは潜在的な精神障害、たとえば、鬱病、不安または精神分裂症な
どによって引き起こされる回復性睡眠をとることの困難さを意味する。 ｋ) 用語「薬物誘発された不眠症」は、睡眠に入ること、睡眠を維持するこ
とまたはある種の薬物、たとえばカフェイン、アルコール、アンフェタミン、オ
ピオイド、鎮静薬、睡眠薬、抗不安剤などを取るかまたはやめることの生理学的
効果による回復性睡眠をとることの困難さを意味する。ならびに ｌ) 用語「閉塞性睡眠時無呼吸」は、睡眠中に反復される上気道の閉塞を意
味し、そして無音の症状と交代する大きないびきまたは短時間のあえぎによって
通常特徴付けられる。

【００２０】 この「化合物」は、前述した米国特許第５,１３４,１４９号（参照によってこ
こに組み込まれる）のような当該分野で知られた方法によって合成されることが
できる。

【００２１】

【化１】

【００２２】 反応スキームＩの工程Ａにおいて、ラセミ化合物α−（２,３−ジメトキシフ
ェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタ
ノール（構造式１）とα−メトキシフェニル酢酸の（＋）−異性体（構造式２）
との間のエステル化反応が行われる。このエステル化は構造式３として特定され
るジアステレオマーの混合物を生成する。これらのジアステレオマーは２つのジ
アステレオマーを分離するシリカゲルクロマトグラフィーに付され、それによっ
て工程Ｂに示されるように（＋,＋）ジアステレオマーを単離する。工程Ｃにお
いて、（＋,＋）ジアステレオマーは加水分解されα−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノ
ールの（＋）−異性体を生成する。

【００２３】 エステル化反応は当該分野で知られた技術を用いて行うことができる。典型的
にはほぼ当量のラセミ化合物α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−
（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールとα−メトキシ
フェニル酢酸の（＋）−異性体が、塩化メチレン、ＴＨＦ、クロロホルム、トル
エンのような有機溶媒中で接触させられ、そして５〜２４時間の範囲の時間還流
下に加熱される。このエステル化は当量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下で典型的には行われる。得られ
るジアステレオマーはジシクロヘキシル尿素の濾過および濾液の蒸発によって単
離される。

【００２４】 次いで、ジアステレオマーは、（＋,＋）および(−,＋)ジアステレオマーを分
離するシリカゲルクロマトグラフィーに付される。このクロマトグラフ分離は当
該分野で知られているように行うことができる。ヘキサンおよび酢酸エチルの１
：１混合物が好適な溶離液である。

【００２５】 得られた（＋,＋）ジアステレオマーは、次いでα−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノ
ールの（＋）−異性体を生成する加水分解反応に付される。加水分解はジアステ
レオマーを過剰の塩基、たとえばアルコール性水溶液中の炭酸カリウムなどと接
触させることにより行う。加水分解は約１５〜３０℃の温度で２〜２４時間の範
囲で行われる。得られるα−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４
−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの（＋）−異性体は
、次いで水で希釈し、塩化メチレンで抽出することによって回収されることがで
きる。次いでシクロヘキサン／ヘキサンまたは酢酸エチル／ヘキサンのような溶
媒系からの再結晶によって精製される。

【００２６】 反応スキームＩの出発物質を製造するための方法は当該分野で知られている。
たとえば、米国特許第４,７８３,４７１号はラセミ化合物α−（２,３−ジメト
キシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジ
ンメタノールをいかに製造するかを教示する。この特許は参照によってここに組
み込まれる。本願の実施例番号１および２はまた適切な方法を教示する。代わり
に、ラセミ化合物α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フル
オロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールは下記の方法で製造される
ことができる。最初に４−ヒドロキシピペリジンがｐ−フルオロフェニルエチル
ブロミドとのＮ−アルキル化反応に付され、４−ヒドロキシ−１−［２−（４−
フルオロフェニル）エチル］ピペリジンを生成する。この化合物はＰｈ₃Ｐ・Ｂ
ｒ₂で臭素化され４−ブロモ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピ
ペリジンを生成する。この化合物はＭｇと接触されそれによってグリニャール試
薬を生成させ、次いで２,３−ジメトキシベンズアルデヒドと反応させられて、
所望の生成物（±）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−
フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールを生成する。α−メト
キシフェニル酢酸の（＋）−異性体は当該分野で知られている。 実施例１、２および３はこの「化合物」の１つの製造方法を示す。実施例４お
よび５はこの「化合物」を使用する方法上のデータを提供する。

【００２７】 実施例１ 実施例１、工程Ａ〜Ｄは出発物質(±)−α−(２,３−ジメトキシフェニル)−
１−[２−(４−フルオロフェニル)エチル]−４−ピペリジンメタノール、構造式
１の製造を明らかにする。 Ａ) １−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキ
サミド イソニペクトアミド（１０.９g、８５.０mmol）、２−(４−フルオロフェニル
)エチルブロミド（１５.７g、７７.３mmol）およびＫ₂ＣＯ₃（２.３ｇ、１６７m
mol）の溶液がＤＭＦ（２８０ml）中に製造され、そしてアルゴン下に９０〜９
５℃で一晩攪拌された。冷却された溶液が白色の油状固体に濃縮された。固体が
水とＣＨ₂Ｃｌ₂との間に分配された。層が分離されそして水性層はＣＨ₂Ｃｌ₂で
抽出された。合わせた有機層は水で２回洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ₄）、濾
過され、そして油状固体にまで蒸発された。固体はＥｔＯＡｃから再結晶され１
−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキサミドを
白色粉体として得た、融点１７７〜１７８℃（分解）。 分析（C₁₄H₁₉FN₂O） 計算値：C 67.18；H 7.65；N 11.19 実測値：C 67.25；H 7.67；N 11.13

【００２８】 Ｂ) ４−シアノ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン 攪拌されたオキシ塩化リン（２５ml、４１.１２ｇ、２６８mmol）および塩化
ナトリウム（５.１ｇ、８７.３mmol）に１−［２−（４−フルオロフェニル）エ
チル］−４−ピペリジンカルボキサミド（８.９g、３５.６mmol）が分割して添
加された。添加終了後、溶液は２時間還流された。冷却された溶液は ＰＯＣｌ₃ を分解するために希ＮＨ₄ＯＨ中に注下された。水溶液は０℃に冷却され、次い
で ＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出された。合した有機層が乾燥され（ＭｇＳＯ₄）、濾過
され、そして蒸発されて油状固体の８.１ｇを得た。固体は蒸留され（沸点１５
０℃、０.１mmHg）、透明無色の油状物を得、それは固化された。この物質はヘ
キサンから再結晶され、４−シアノ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］ピペリジンを白色針状物として得た、融点４７〜４８℃。 分析（C₁₄H₁₇FN₂） 計算値：C 72.39；H 7.38；N 12.06 実測値：C 72.62；H 7.49；N 12.12

【００２９】 Ｃ) １−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキ
シアルデヒド アルゴン下、０℃で攪拌されたＴＨＦ（２０ml）中、４−シアノ−１−［２−
（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン（１.００ｇ、４.３mmol）の溶液
にＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液４.６ml）がシリンジによって添加され
た。室温で一晩攪拌した後、１０％ＨＣｌ水溶液（２５ml）が添加され、そして
溶液は３時間攪拌された。次いで全体の混合物は１０％NaOH水溶液（５０ml）中
に注加され、次いでエーテルで２回抽出された。合わせた有機層はブラインで洗
浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ₄）、濾過され、そして蒸発されて淡黄色油状物を
得た。油状物はＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフ分離された
。適当なフラクションが結合されそして蒸発されて油状物を得た。この油状物が
蒸留され（沸点１６６℃、０.０５mmHg）、１−[２−(４−フルオロフェニル)エ
チル]−４−ピペリジンカルボキシアルデヒドが無色の油状物として得られた。 分析（C₁₄H₁₈FNO） 計算値：C 71.46；H 7.71；N 5.95 実測値：C 71.08；H 7.81；N 5.86

【００３０】 Ｄ) （±）−α−（２,３−ジメトキシフェニル)−１−［２−（４−フルオロ
フェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール アルゴン下０℃で攪拌されたＴＨＦ（２０ml）中ベラトロール（０.９３ｇ、
６.７mmol）の溶液にn−BuLi（ヘキサン中２.５Ｍ溶液２.７ml、６.７５mmol）
が添加された。２.５時間攪拌後、溶液は−７８℃に冷却されそしてＴＨＦ（２
５ml）中の１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカル
ボキシアルデヒド（１.３０ｇ、５.５mmol）で追加のロートを経て処理された。
冷却バスが取り外されそして溶液は２時間攪拌された。水が添加され、層が分離
し、そして水層はＥｔＯＡｃで抽出された。合わせた有機層はブラインで洗浄さ
れ、乾燥され（ＭｇＳＯ₄）、濾過され、そしてアセトンで溶離するシリカゲル
上でクロマトグラフ分離された。適当なフラクションが合わされそして蒸発され
白色固体を得た。固体はヘキサンから再結晶化されラセミ化合物α−（２,３−
ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピ
ペリジンメタノールを光沢のある白色針状物として得た、融点１２６〜１２７℃
。 分析（C₂₂H₂₈FNO₃） 計算値：C 70.75；H 7.56；N 3.75 実測値：C 70.87；H 7.65；N 3.61

【００３１】 実施例２ 実施例２、工程Ａ〜Ｆは、（±）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１
−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール（構造
式１）を製造する代替方法を明らかにする。 Ａ) １−（１,１−ジメチルエチル）−１,４−ピペリジンジカルボン酸 １ＮのＮａＯＨ（９００mlのＨ₂Ｏ中、ＮａＯＨ ４０ｇ）およびｔｅｒｔ−ブ
タノール（１８００ml）中で攪拌されているイソニペコチン酸（１０７.５g、８
３２mmol）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２００ｇ、９１６mmol）
が分割添加された。一晩攪拌後、溶液は濃縮されそして得られた水層がエーテル
で３回抽出された。合わせた有機層は水、ブラインで洗浄され、乾燥され（Ｍｇ
ＳＯ₄）、濾過され、そして白色固体にまで蒸発され、それはＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン（３００ml／２００ml）から再結晶化され１−（１,１−ジメチルエチル）
−１,４−ピペリジンジカルボン酸を白色針状物として得た、融点１４７〜１４
９℃。

【００３２】 Ｂ) ４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−ピペリジンカル
ボン酸１−１−ジメチルエチルエステル ２Ｌフラスコ中、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ml）中の１−（１−１−ジメチルエ
チル）−１,４−ピペリジンジカルボン酸（５０.０g、２１８mmol）のＮ₂下で攪
拌された溶液に１,１′−カルボニルジイミダゾール（３８.９g、２４０mmol）
が分割添加された。１時間攪拌後、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩
（２３.４g、２４０mmol）が一度に添加された。一晩攪拌後溶液は１ＮのＨＣｌ
で２回、飽和ＮａＨＣＯ₃で２回、ブラインで１回洗浄され、乾燥され（ＭｇＳ
Ｏ₄）、濾過され、そして油状物にまで蒸発された。蒸留は４−（Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチルカルボキサミド）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエ
チルエステルを透明な油状物として与えた、沸点１２０〜１４０℃、０.８mm。

【００３３】 Ｃ) ４−（２,３−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１
−ジメチルエチルエステル ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ溶液１４.５ml、３６.３mmol）がシ
リンジを経てＴＨＦ（無水、５０ml）中ベラトロール（５.００ｇ、３６.２mmol
）の攪拌溶液にアルゴン下０℃で添加された。氷浴が取り外されそして混合物は
９０分間攪拌できた。混合物は−７８℃に冷却され、そしてシリンジを経たＴＨ
Ｆ（無水、５０ml）中、４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド）−１
−ピペリジンカルボン酸１−１−ジメチルエチルエステル（９.２０ｇ、３３.８
mmol）で処理された。ドライアイス−アセトン冷却浴が取り外され、そして混合
物は室温に戻された。３時間攪拌後、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液が添加されそして混
合物は一晩攪拌された。層が分離されそして水層はエーテルで抽出された。合わ
された有機層はブラインで洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ₄）、濾過され、そし
て蒸発されて琥珀色の油状物を得た。油状物はヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで
溶離するシリカゲル上でクロマトグラフ分離された。適当なフラクションが合わ
され琥珀色の油状物に蒸発された。油状物が蒸留され４−（２,３−ジメトキシ
ベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステルを無
色の油状物として得た。（沸点２２５〜２５０℃、.０５mm）。 分析（C₁₉H₂₇NO₅） 計算値：C 65.31；H 7.79；N 4.01 実測値：C 65.04；H 7.92；N 4.11

【００３４】 Ｄ) ４−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノン ４−（２,３−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジ
メチルエチルエステル（７.７５g、２２.２mmol）がトリフルオロ酢酸（５０ml
、６５０mmol）に溶解され、そして４５分間攪拌された。全体の溶液がエーテル
（９００ml）中に注加されそして一晩静置された。濾過により４−（２,３−ジ
メトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノントリフルオロアセテートを白色
の微細な針状物として得た、融点１２３℃。 分析（C₁₄H₁₉NO₅・CF₃CO₂H） 計算値：C 52.89；H 5.55；N 3.86 実測値：C 52.77；H 5.62；N 3.82

【００３５】 得られた４−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノント
リフルオロアセテートは水に溶解され、ＮａＯＨ（１０％水溶液）で塩基性にま
で処理され、そしてジクロロメタンで３回抽出された。合わせた有機層はブライ
ンで洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ₄）、濾過されそして蒸発され、４−（２,３
−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノンを油状物として得た。

【００３６】 Ｅ) （２,３−ジメトキシフェニル）［１−［２−（４−フルオロフェニル）エ
チル］−４−ピペリジニル］メタノン一塩酸塩 ４−（２,３−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノン（８.００ｇ
、３２.１mmol）および２−(４−フルオロフェニル)エチルブロミド（６.５２ｇ
、３２.１mmol）の溶液がＫ₂ＣＯ₃（７.０ｇ、５０.７mmol）で処理されたＤＭ
Ｆ（９０ml）中で製造され、次いでアルゴン下、８０℃で一晩攪拌および加熱さ
れた。冷却された溶液はＥｔＯＡｃ／トルエンの２／１および水の分配液中に注
加された。層が分離されそして水性層はＥｔＯＡｃ／トルエンの２／１で抽出さ
れた。合わせた有機層は水で２回、ブラインで１回洗浄され、乾燥され（ＭｇＳ
Ｏ₄）、濾過されそして蒸発されて１１.０ｇの油状物を得た。この油状物はＥｔ
ＯＡｃで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフ分離された。適当なフラクショ
ンが合わされ、濃縮され、酢酸エチル中に溶解され、そしてＨＣｌ／酢酸エチル
で処理された。（２,３−ジメトキシフェニル）［１−［２−（４−フルオロフ
ェニル）エチル］−４−ピペリジニル]メタノン一塩酸塩が沈殿物として得られ
た、融点２２５〜２２７℃（分解）。 分析（C₂₂H₂₆FNO₃・HCl） 計算値：C 64.78；H 6.67；N 3.43 実測値：C 64.44；H 6.73；N 3.41

【００３７】 Ｆ) （±）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロ
フェニル)エチル]−４−ピペリジンメタノール ＭｅＯＨ（１００ml）中、（２,３−ジメトキシフェニル）［１−［２−（４
−フルオロフェニル)エチル］−４−ピペリジニル］メタノン（６.０g、１６.２
mmol）の０℃の攪拌溶液にＮａＢＨ₄（１２４０mg、３２.８mmol）が二分割で１
時間かけて添加された。一晩攪拌後、溶液は固体に蒸発された。固体は水とエー
テルとの間に分配された。層を分離しそして水性層はエーテルで抽出された。合
わせた有機層はブラインで洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ₄）、濾過されそして
固体に蒸発された。固体はアセトンで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフ分
離された。適当なフラクションが合わされそして蒸発されて白色固体を得た。固
体はシクロヘキサンから再結晶化され、（±）−α−（２,３−ジメトキシフェ
ニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノ
ールを白色の針状物として得た、融点１２６〜１２７℃。 分析（C₂₂H₂₈FNO₃） 計算値：C 70.75；H 7.56；N 3.75 実測値：C 70.86；H 7.72；N 3.93

【００３８】 実施例３ この実施例は式−Ｉの化合物の製造を明らかにする。 （＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの製造 Ａ) ジアステレオマーの製造 クロロホルム（７５ml）中、３.９０ｇ（１０.４mmol）の（±）−α−（２,
３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４
−ピペリジンメタノール、１.７４ｇ（１０.４mmol）のＳ−（＋）−α−メトキ
シフェニル酢酸、２.１５ｇ（１０.４mmol）の１,３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドおよび０.１ｇの４−ジメチルアミノピリジンの溶液が１７時間還流さ
れ、室温に冷却されそして濾過された。濾液が濃縮されそして酢酸エチル／ヘキ
サン（１：１）で溶離するシリカゲルカラム上でクロマトグラフ分離されて２つ
のジアステレオマーを得た、Ｒｆ＝０.１および０.２（TLC EtOAc／ヘキサン、
１：１）。中間フラクションが再クロマトグラフ分離され追加の物質を得た。Ｒ
ｆ＝０.２を有するそれらのフラクションが合わされて、単一のジアステレオマ
ーエステル、（＋,＋）−（２,３−ジメトキシフェニル）−［１−［２−（４−
フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メチル−α−メトキシベンゼ
ンアセテートを得た。

【００３９】 Ｂ) （＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロ
フェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの製造 ２５mlのメタノール中、０.９７ｇ（１.９mmol）の上記ジアステレオマーエス
テル、Ｒｆ＝０.２の攪拌溶液に０.５ｇ（３.６mmol）の炭酸カリウムおよび５.
０mlの水が添加された。室温で１７時間攪拌後、反応混合物は水で希釈されそし
て塩化メチレンで２回抽出された。合わせた抽出物は水、ブラインで洗浄され、
そしてＭｇＳＯ₄上で乾燥された。濾過後、濾液が油状物に濃縮されそして４０m
lのシクロヘキサン／ヘキサン（１：１）から結晶化され、（＋）−α−（２,３
−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−
ピペリジンメタノールを得た、融点１１２〜１１３℃、[α]_D ²⁰＝＋１３.９°。

【００４０】 この「化合物」は当該分野でよく知られた技術を使用して薬学的投与形態に処
方されることができる。経口投与用に、化合物は固体または液体製剤、たとえば
、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、溶融剤、散剤、懸濁剤、またはエマル
ジョンなどに処方されることができる。固体の単位投与形態は、たとえば、界面
活性剤、滑剤およびラクトース、スクロースおよびコーンスターチのような不活
性な充填剤を含有する通常のゼラチン型のカプセル剤であることができるか、ま
たはそれらは徐放製剤であることができる。他の態様において、化合物は、ラク
トース、スクロースおよびコーンスターチのような慣用の錠剤ベースと、アラビ
アゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤、馬鈴薯澱粉、またはアル
ギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムのような滑
剤との組合せで錠剤化されることができる。液体製剤は、活性成分を水性または
非水性の製薬上許容できる溶剤に溶解させることによって調製されることができ
、それはまた懸濁剤、甘味剤、着香料、および当該分野で知られるような保存剤
を含有することができる。

【００４１】 非経口投与用に、化合物またはその塩は生理学的に許容できる薬学的担体に溶
解されそして溶液または懸濁液のいずれかで投与されることができる。好適な薬
学的担体の例は、水、生理食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エ
タノールまたは動物、植物、または合成起源の油である。薬学的担体はまた当該
分野で知られるような保存剤、緩衝剤などを含有することができる。

【００４２】 この「化合物」が睡眠障害のそれぞれの特定の型を含む睡眠障害を治療するそ
の能力をあらわす投与範囲は、特定の障害、その重篤度、患者、患者が罹患して
いるあらゆる潜在的な病気の状態、および患者に同時に投与されるかもしれない
他の薬物に応じて変化させることができる。一般的だけれども、この「化合物」
は０.００１mg／kg／日〜約１００mg／kg／日の範囲で睡眠障害を治療するその
能力をあらわす。それはあらゆる適当な手段、たとえば、経口的に、舌下的に、
口腔内的に、経皮的に、坐薬、吸入または注射による経腸によって送達されるこ
とができる。

【００４３】 実施例４ Ａ) この「化合物」の単一の１０mgを５名の健康な被検者およびこの「化合物
」の単一の２０mgを７名の被検者に経口的に投与した。２０mgを投与された被検
者の４０％（５名中２名）および１０mgを投与された被検者の６０％（５名中３
名）は軽から中程度の鎮静作用を経験した。

【００４４】 Ｂ) 精神分裂症と診断された４９名の患者がこの「化合物」の１０mg（日に５m
g２回）、この「化合物」の２０mg（日に１０mg２回）、この「化合物」の４０m
g（日に２０mg２回）またはプラセボを経口的に日に２回のいずれかを投与され
た。下記が報告された：

【００４５】

【表１】

【００４６】 ミリグラム（mg）量は、被検者に経口投与されたこの「化合物」の量に関し、
「ｎ」は効果を報告した被検者の人数に関する、このチャートは数件の不眠症が
精神分裂症を有する数名の被検者によって報告されたが、数名の被検者はまた眠
気を報告したことを示す。 この「化合物」の３６mg、７２mg、１０８mgおよび１３８mgの投与量およびプ
ラセボが、健康な被検者に経口投与された。下記データが報告された：

【００４７】

【表２】 眠気は７２mgより下で軽度または中程度として、そして７２mgおよびそれより
上で中程度〜厳しいとして評価された。

【００４８】 Ｄ) 健康な被検者に、この「化合物」が３mg（ｎ＝４）、９mg（ｎ＝４）、１
８mg（ｎ＝４）、３６mg（ｎ＝４）および７２mg（ｎ＝４）投与量がプラセボ（
ｎ＝５）と共に投与された（ここで「ｎ」は被検者の人数である）。７２mgを投
与された群のみが眠気を報告した。

【００４９】 実施例５ 麻酔された新生ラットへのＬ−トリプトファン（１０mg／kg）およびパルギリ
ン（５０mg／kg）の腹膜内適用は頤舌筋の吸気排出の振幅を低下させ、そして閉
塞性無呼吸（ＯＡ）を誘発した。下記はこの「化合物」がこれらの作用を防止す
るのに効果的であり、そしてその効果をテオフィリンと比較する。 実験は、Iffa Credo飼育センターからの新生Sprague Dawleyラットで実施され
た。動物はペントバルビタールナトリウム（７〜１０mg／kg）の低用量の腹膜内
注射によって麻酔され、暖めた毛布上に横たえた（背側肘(dorsal cubitus)）ま
まにし、そして自然に呼吸させた。

【００５０】 頤舌筋および隔膜のＥＭＧ活動が筋肉内に挿入された微細な絶縁線で記録され
（双極記録）、フィルターに掛けられ（１００〜３,０００Hz）、増幅され（×
５〜１０,０００）そして積算された（時定数５０ミリ秒）。胸郭運動が下部肋
骨および／または腹壁に優しく触れた捕捉器を介して記録された。呼吸胸部運動
から得られる空気流変化が顔面マスクおよび高感度の圧力記録計を介して記録さ
れた。

【００５１】 Ｌ−トリプトファンおよびパルギリンによって誘発された頤舌ＥＭＧ低下におけ
る化合物の作用 麻酔剤導入後１０〜１５分に動物はこの「化合物」の最初の腹膜内注射を受け
、そして制御記録は積算されたＥＭＧの平均振幅を明確にした。次に、動物はＬ
−トリプトファン＋パルギリン（L-Trp＋Parg）１０mg／kgおよび５０mg／kgの
腹膜内注射をそれぞれ受け、そしてＥＭＧ振幅の変化が１０分毎にチェックされ
、そして制御弁の％として表示された。

【００５２】 １０匹の動物において、０.１mg／kgのMDL 100,907での予備処理は、L−Trp＋
Pargの注射によって誘発された頤舌（ＧＧ）排出の低下を防止しなかった。L−T
rp＋Parg注射は約３０分間の平均ＧＧ排出を３０〜５０％有意に低下させた。こ
の「化合物」のより多くの投与量（１mg／kg）が１０匹の他の新生ラットに適用
され、そしてこの予備処理はＧＧ低下の防止に効果的であった。最終的にさらに
１０匹の動物がこの「化合物」（３mg／kg）を使用した最大投与量を受け、この
「化合物」の効果を確認した。

【００５３】 Ｌ−トリプトファンおよびパルギリン注射によって誘発された閉塞性無呼吸の生
起における化合物の予備処理の効果 呼吸器の運動および空気流変化の結果は、この「化合物」の０.１、１または
３mg／kgの予備処理を最初に、そして１０分後にＬ−Trp＋Parg注射を受けた３
０匹の新生ラットで測定された。Ｌ−Trp＋Parg注射は０.１mg／kgのこの「化合
物」を受けた新生ラット１０匹中９匹にＯＡを誘発し、動物の１０匹中４匹は、
Ｌ−Trp＋Pargのみを受けた以前の研究からの動物と同様に、呼吸困難で最終的
に死亡した。

【００５４】 この「化合物」１mg／kgを受けた新生ラット１０匹中５匹はＬ−Trp＋Parg注
射後、短い持続性のあるＯＡを全く示さなかった。ＯＡを示した１０匹中５匹の
新生ラットのうちは、２匹はまれにＯＡ（６０分間に５以下の短い持続性ＯＡ）
になった。１mg／kg試料間で計算された平均曲線は短い持続性ＯＡ生起のピーク
頻度を注射後２０〜４０分の間に示し（範囲４、ＯＡ／１０分）、それは０.１m
g／kg試料に認められるより有意に小さかった。この「化合物」の１mg／kgで予
備処理後、長い持続性ＯＡが１匹の新生ラットにのみ認められ、そして全動物は
Ｌ−Trp＋Parg注射に生き延びた。この「化合物」（３mg／kg）の最大投与量の
適用はＯＡ予防における「化合物」の効果を確認した。処理されたラット１０匹
中２匹のみは頻繁に短い持続性ＯＡを表し、１０匹中３匹は合計３回以下の短い
持続性ＯＡを示し、そして１０匹中５匹は短い持続性ＯＡは示さなかった。１０
匹の動物のいずれも長い持続性ＯＡを示さずそして全て生き残った。

【００５５】 Ｌ−トリプトファンおよびパルギリン注射によって誘発された閉塞性無呼吸の生
起におけるテオフィリン予備処理の効果 ５匹の新生ラットはテオフィリン１０mg／kgを受け、そして他の５匹の動物は
テオフィリン３０mg／kgを受けた。両ケースにおいて、Ｌ−Trp＋Parg注射はＧ
Ｇ吸気排出の振幅を低下させ、この効果はテオフィリンの両投与量によって防止
されなかった。２番目の実験の組においてもＬ−Trp＋Parg注射後のＯＡの誘発
はテオフィリン１０または３０mg／kgによって防止されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ジャニス・エム・ヒッチコック アメリカ合衆国ニュージャージー州08853． ネシャニクステーション．ホワイトナック コート712 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF05 FF12 4C086 AA01 AA02 BC21 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA59

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｒ−（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［
   ２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールまたはその
   製薬上許容できる塩の治療上十分な量を患者に投与することにより睡眠障害の患
   者を治療する方法。
2. 【請求項２】 睡眠障害が不眠症である請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 睡眠障害が閉塞性睡眠時無呼吸である請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 睡眠障害が原発性不眠症である請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】 睡眠障害が他の精神障害に関連した不眠症である請求項１記
   載の方法。
6. 【請求項６】 睡眠障害が薬物誘発された不眠症である請求項１記載の方法
   。
7. 【請求項７】 Ｒ−（＋）−α−（２,３−ジメトキシフェニル）−１−［
   ２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールまたはその
   製薬上許容できる塩の治療上十分な量を患者に投与することによる、睡眠障害、
   および上記の化合物または塩で治療可能な他の疾患の治療方法。
8. 【請求項８】 睡眠障害が不眠症である請求項７記載の方法。
9. 【請求項９】 睡眠障害が閉塞性睡眠時無呼吸である請求項７記載の方法。
10. 【請求項１０】 睡眠障害が原発性不眠症である請求項７記載の方法。
11. 【請求項１１】 睡眠障害が他の精神障害に関連した不眠症である請求項７
    記載の方法。
12. 【請求項１２】 睡眠障害が薬物誘発された不眠症である請求項７記載の方
    法。
13. 【請求項１３】 疾患が精神分裂症である請求項７記載の方法。
14. 【請求項１４】 疾患が繊維筋痛症である請求項７記載の方法。
15. 【請求項１５】 疾患が異常強迫障害である請求項７記載の方法。
16. 【請求項１６】 疾患が冠状血管痙攣である請求項７記載の方法。
17. 【請求項１７】 疾患が血栓症である請求項７記載の方法。
18. 【請求項１８】 疾患が狭心症である請求項７記載の方法。
19. 【請求項１９】 疾患が拒食症である請求項７記載の方法。
20. 【請求項２０】 疾患がレイノー現象である請求項７記載の方法。
21. 【請求項２１】 疾患が錐体外路症状である請求項７記載の方法。
22. 【請求項２２】 疾患が不安である請求項７記載の方法。
23. 【請求項２３】 疾患が不整脈である請求項７記載の方法。
24. 【請求項２４】 疾患が鬱障害である請求項７記載の方法。
25. 【請求項２５】 疾患が双極性鬱病である請求項７記載の方法。
26. 【請求項２６】 疾患が精神分裂症でありかつ睡眠障害が不眠症である請求
    項７記載の方法。
27. 【請求項２７】 疾患が精神分裂症でありかつ睡眠障害が閉塞性睡眠時無呼
    吸である請求項７記載の方法。
28. 【請求項２８】 疾患が精神分裂症でありかつ睡眠障害が原発性不眠症であ
    る請求項７記載の方法。
29. 【請求項２９】 疾患が精神分裂症でありかつ睡眠障害が他の精神障害に関
    連した不眠症である請求項７記載の方法。
30. 【請求項３０】 疾患が精神分裂症でありかつ睡眠障害が薬物誘発された不
    眠症である請求項７記載の方法。