JP2002521324A

JP2002521324A - フェノルドパムの経皮投与のための配合物

Info

Publication number: JP2002521324A
Application number: JP2000560879A
Authority: JP
Inventors: オスドル、ウイリアム、ダブリュバン; クリソロゴ、ニーベス、エム; セカンドユム、スー、ザ
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1998-07-24
Filing date: 1999-07-16
Publication date: 2002-07-16
Also published as: DE69918124T2; WO2000004886A1; HK1036594A1; ES2219037T3; DE69918124D1; EP1100476A1; EP1100476B1; ATE269063T1; PT1100476E; AU5105699A

Abstract

(57)【要約】身体表面または膜を通過しての浸透によりフェノルドパムを投与するために身体表面または膜に適用するための組成物であり、その組成物は浸透増進剤または混合物と組み合わせて、治療的に有効な速度で投与されるべきフェノルドパムを含む。また、フェノルドパムの経皮投与のための、医薬送り出しデバイスおよび方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）この発明は、とりわけ高血圧症、うっ血性心不全そして急性および慢性の腎不
全の治療のための、フェノルドパム（ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）の安全な且つ有効
な投与のための持続放出性配合物（ｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｆｏ
ｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）に関する。さらに特定的には、本発明は持続された時間
期間にわたって身体表面または膜を通過させて患者にフェノルドパムを経皮的に
投与するための、新規な方法、組成物およびデバイスに関する。

【０００２】（背景技術）速度制御をして、または速度を制御しないで、全身的に働くまたは局所的に働
く医薬および他の生物学的活性剤（“薬剤”）の非経口的な送り出しのための経
皮経路は、広く種々のものが提案されて来ており、そして以下のような多くの技
術刊行物に記載されている：米国特許第３，５９８，１２２号、同第３，５９８
，１２３号、同第３，７３１，６８３号、同第３，７９７，４９４号、同第４，
０３１，８９４号、同第４，２０１，２１１号、同第４，２８６，５９２号、同
第４，３１４，５５７号、同第４，３７９，４５４号、同第４，４３５，１８０
号、同第４，５５９，２２２号、同第４，５７３，９９５号、同第４，５８８，
５８０号、同第４，６４５，５０２号、同第４，６９８，０６２号、同第４，７
０４，２８２号、同第４，７２５，２７２号、同第４，７８１，９２４号、同第
４，７８８，０６２号、同第４，８１６，２５８号、同第４，８４９，２２６号
、同第４，９０４，４７５号、同第４，９０８，０２７号、同第４，９１７，８
９５号、同第４，９３８，７５９号、同第４，９４３，４３５号、同第５，００
４，６１０号、同第５，０７１，６５６号、同第５，１２２，３８２号、同第５
，１４１，７５０号、同第５，２８４，６６０号、同第５，３１４，６９４号、
同第５，３４２，６２３号および同第５，６３５，２０３号（これら特許の開示
を参照することにより、その全体において本明細書に組み入れる）。

【０００３】最近１９６０年代において、広範囲にわたって最初に検討調査されたとき、特
に短い半減期を有しそれ故に頻繁に繰り返されて投与する必要があるか、あるい
は肝臓による一次通過代謝の程度が高い薬剤に関して、経皮投与は多くの利点を
提供するように思われた。実質的に一定な血漿濃度により、短い半減期の薬剤の
頻繁な周期的投与から生ずる血液濃度のピークおよび谷間が排除され、そして実
質的に一定の血漿濃度により置き換えられるだろう。このことは、個人の服薬順
応性を改良するばかりでなく、交互周期の高い副作用および周期的投与に伴う効
果のない血液濃度をまた排除するだろう。血液流中への直接皮膚を通過させての
薬剤の投与はまた経口的に投与される薬剤の一次通過代謝を排除するだろう。

【０００４】高い効能を有し、皮膚浸透性である短い半減期の薬剤はいずれも安全な且つ有
効な経皮投与のために適当であろうと初期には理論的には想定されていた。しか
しながらこの仮定が真実であるとは実証されていない。

【０００５】この初期の期待を裏切る経皮経路の欠陥は、身体中に異種物質の進入を防止す
るために一次障壁としての機能を果たすために皮膚を賦与された広大な種々の性
質を主として原因とする。経皮医薬送り出しについて：Ｂ．Ｍ．Ｋｎｅｐｐ等に
よるＣＲＣＣｒｉｔｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃＤｒｕｇＣａｒｒｉｅｒＳｙｓｔｅｍｓ第４巻第１号（１９８７）の
ＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ、Ｐｒｏｂｌｅｍｓａ
ｎｄＰｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ：ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ（１９９３）発
行、ＧａｒｙＷ．ＣｌｅａｒｙによるＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＤｅｌｉｖ
ｅｒｙＳｙｓｔｅｍ、ＴｏｐｉｃａｌＤｒｕｇＢｉｏａｖａｉｌａｂｉｌ
ｉｔｙ，ＢｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅａｎｄＰｅｎｅｔｒａｔｉｏｎの
ＡＭｅｄｉｃａｌＲａｔｉｏｎａｌｅを参照。かくして、高い効能および皮
膚浸透性を有する短い半減期の薬剤のあらゆるものが経皮投与に利用できるので
はなくて、むしろ、経皮経路による投与は、安全な且つ有効な経皮投与のために
適当である薬剤にするのに必要とされる、ほとんどが予期することが出来ない特
性のホスト（ｈｏｓｔ）の適当な組み合わせを有する２、３の薬剤にのみ利用で
きるだけであることが分かった。

【０００６】最も有意義なこれらの特性は以下のとおりである：１．皮膚浸透性：薬剤に対する皮膚の浸透性は、薬剤が約２００ｃｍ²より大きくないそして好
ましくは５０ｃｍ²より大きくない皮膚の面積中をとおして治療的に有効な速度
で投与されることが出来るように十分に高くなければならない。同様な部位での
皮膚の浸透性におけるヒト毎による変化がまた考慮されるべきである。米国特許
第４，５６８，３４３号、同第４，７４６，５１５号、同第４，７６４，３７９
号、同第４，８６３，７３８号、同第４，８６５，８４８号、同第４，８８８，
３５４号、同第４，９００，５５５号、同第５，３７８，７３０号、同第５，６
２９，０１９号、同第５，６４１，５０４号、同第５，６８６，０９７号そして
ＷＯ９５／０９００６号、ＷＯ９５／０１１６７号、ＷＯ９６／３７２３１号お
よびＷＯ９６／４０２５９号は、皮膚中を通過させての医薬の浸透を高めるため
の種々の組成物および方法に関連しておりそしてこれらの特許を参照することよ
により、その全体において本明細書に組み入れる。

【０００７】２．皮膚結合：経皮送り出しデバイスの下にある皮膚は、或る量の薬剤を吸収し、吸着しまた
は結合することによって薬剤を皮膚に貯蔵する可能性を有する。着実に治療的に
有効な速度で血液流中に薬剤が送り込まれるまえに、そのように結合される薬剤
の量を皮膚に供給しなければならない。若し多量の薬剤が皮膚中に結合されたな
らば、治療効果の開始における重大な遅れ（“遅れ時間（ｌａｇｔｉｍｅ）”
）は、デバイスの取り外しの際の作用の終わりでの対応する遅れと一緒に観察さ
れるだろう。デバイスの下で皮膚に含有される薬剤の毒性についての潜在性がま
た存在する。皮膚への結合は皮膚浸透性とは関連しない。高度に浸透性である薬
剤がまた高く結合されて、それらの意図された使用を不適当にするほどに十分に
長い遅れ時間を生じさせる可能性がある。

【０００８】３．刺激：皮膚は、不愉快な灼熱感、痒みおよび刺すような痛みの感じを伴う水疱形成す
るかまたは赤くなることにより、多くの局所的に適用された物質、特に閉塞下に
維持された物質に反応する。動物モデルが、刺激に対する選別のために使用され
る。しかしながら、動物モデルはしばしば偽陽性および偽陰性の両方を生ずる。
また、刺激に対する感受性においてヒトとヒトとの間で広い変化がある。薬剤は
安全な且つ有効な経皮投与のために適当であるために目的のヒト集団の大きなパ
ーセンテージにおいて、刺激が最小でなければならない。米国特許第４，５５２
，８７２号、同第４，７５６，７１０号、同第５，０２８、４３１号、同第５，
１３０，１３９号、同第５，１６０，７４１号、同第５，３０４，３７９号およ
び同第５，４５１，４０７号は、経皮医薬送り出しに伴う皮膚刺激の問題を克服
することに向けられておりそしてこれらの特許を参照することにより、その全体
において本明細書に組み入れる。

【０００９】４．感作：感作は、薬剤が最初に皮膚に適用されたときに誘導され、表面的には無害にみ
えるこの接触により直ちにまたは長時間の経過後に起きる可能性があるアレルギ
ー反応である。

【００１０】感作は、適用部位での水疱形成、痒み、赤みの発生および灼熱化を伴う接触皮
膚炎としてそれ自体現れる局所接触により引き起こされる局所作用である可能性
がある。さらにひどい場合には、局所適用であるにも拘わらず、適用の部位以外
の部位での一層一般的なアレルギー反応が現れる場合もある。最もひどい場合に
は、全身的感作が医薬の経口および静脈内投与により引き起こされる可能性があ
る。もし後者が起こるならば、個人は任意の経路の投与により医薬を摂取するこ
とは不可能であろう。

【００１１】動物モデルは感作に対する選別をするために用いられる。しかしながら動物は
偽陽性および偽陰性の両方を生ずる。また、個人達の中でならびに、性別、人種
および皮膚のタイプの中でのアレルギー反応において広い変化がある。有用な経
皮薬剤は、大きなパーセンテージの目的ヒト集団において感作が最小でなければ
ならないことは明らかである。。米国特許第５，０００，９５６号、同第５，０
４９，３８７号、同第５，１２０，１４５号および同第５，１４９，５３９号は
コルチコステロイド類の共同投与により経皮医薬送り出しに伴う感作問題を克服
することに向けられておりそしてこれらの特許を参照することによりその全体に
おいて本明細書に組み入れる。

【００１２】５．薬物速度論的性質：薬剤の半減期とは、投与された量の半分が身体から排出された、投与後の時間
である。連続的に投与された薬剤の血液の濃度は、定常状態の一定の血液濃度が
達成されるまでに約５半減期の間、増大し続けるので、薬剤は連続経皮投与のた
めに適当である比較的に短い半減期を有しなければならない。殆どの薬剤の経皮
半減期は測定されていなかった。静脈内投与から測定された薬剤の半減期を経皮
投与された半減期と比較した場合、経皮半減期は一般により長いがしかし年齢、
性別、健康状態および身体のタイプのような要因に基づいて各個人の間の半減期
において広い変化がある可能性がある。

【００１３】６．薬効学的性質：一定の血液水準は所望の治療的効果を生じない可能性がある。例えば治療効果
は、多量投与から得られるピーク血液濃度で観察されるのみであるがしかしピー
ク血液または血漿濃度は、それに伴う副作用の故に維持されることが出来ない。
また、多くの種類の薬剤の連続投与は、或る薬剤が存在しない間隔かまたは連続
的に増大させていくかのいずれかを必要とする耐性を生じそしてそれ故に薬剤の
潜在的に危険な投与を生ずる。

【００１４】７．効能力：或る程度の効能力（ｐｏｔｅｎｃｙ）は有効であるべき経皮投与される薬剤に
とって必要であるけれども、過度に効能力がありすぎる場合もある。効能力が増
加するにつれて、一層低い血液濃度が必要とされそしてさらに少ない量が投与さ
れる。通常の各個人の間での変化および皮膚浸透性の故に、例えば個人が１μｇ
／時間を受容しているかまたは２μｇ／時間を受容しているかどうかを正確に制
御することは不可能であろう。高度に効能力がある薬剤について、１μｇ／時間
の投与は全体的に有効でなく、２μ／時間の速度は命にかかわる可能性がある。
したがって、毒性血液濃度対治療血液濃度の比である、薬剤の治療指数は極度に
重要となる。高度に効能力がある薬剤はまた、経皮投与のために適当であるため
には、比較的に広い治療窓（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｗｉｎｄｏｗ）を有する
べきである。

【００１５】８．代謝：経皮投与の認知されている利点の１つは、それが経口投与に伴う肝臓による薬
剤の“一次通過（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ）”代謝を避けたことである。しかしな
がら、皮膚はまた、或る医薬についての身体において大きな代謝性器官であるこ
とが今では認識されて来た。したがって、経口的に投与された薬剤が血液流中に
入った後に起こる一次通過代謝は避けられることが出来るけれども、薬剤が血液
流に入る前に起こる皮膚代謝は避けられることが出来ない。皮膚代謝は、不活性
な、刺激性の、毒性のあるいは薬剤の活性と匹敵する生物学的活性がある代謝産
物を造る可能性がある。経皮投与のために適当であるためには、薬剤は、連続投
与の際のその治療的使用と一致する代謝性質を有しなければならない。

【００１６】上記のことは、今までに認識された経皮投与のための薬剤の適合性に影響する
主要な特性を要約している。疑いなく他の薬剤があり、その或るものはまだ認識
されてなく、そして薬剤が経皮投与のために適当であるためには、これらの特性
のすべての正しい組み合わせをもっているべきであり、それらの組み合わせは経
皮送り出しデバイスからの投与に現在おいて適当である非常に少ない医薬により
例示されるように、全く稀なことでありそして予期することが出来ない。

【００１７】本発明は、とりわけ高血圧症、うっ血性心不全、そして急性および慢性の腎不
全の治療のためのフェノルドパム（ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）、即ち６−クロロ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（４−ヒドロキシフェノール）−１Ｈ−３
−ベンゾアゼピン−７，８−ジオールの経皮投与に向けられている。フェノルド
パム（Ｃｏｒｌｏｐａｍ、登録商標）は心拍数において臨床的に重大な増加を
生ずることなしに、収縮期血圧および拡張期血圧の投与依存性減少を生ずる腎欠
陥拡張ＤＡ₁作動薬である。フェノルドパムの排出半減期はゆるやかなないしは
中程度の高血圧患者において約５分間であり、Ｒ（活性）およびＳ異性体の間で
小さな差がある。フェノルドパムの製造は米国特許第４，１９７，２９７号、同
第４，３２１，１９５号および同第４，７０５，８６２号（これらの特許を参照
することによりそれの全体において本明細書に組み入れる）において記載されて
いる。

【００１８】現在、フェノルドパムは４８時間までの期間にわたって１．６μｇ／ｋｇ・分
までの最大速度で注入することにより投与されている。経口投与は臨床上利点を
なんら提供せず、かくして経皮投与は幾つかの利点を提供する。例えばフェノル
ドパムの経皮投与は、１週間について１回または２回の適用のための便利な薬剤
投与型を提供することにより、針があるそして厄介な静脈内投与機器の不愉快性
をやわらげることによる患者の服薬順応性（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）を有意義に
高める。持続された血液水準のようなフェノルドパムの経皮に伴う上に論じされ
た他の利点がまた提供される。

【００１９】用語の説明：本明細書において用いられるものとして、用語“フェノルドパム”は、フェノ
ルドパムの塩基の形ばかりでなく、フェノルドパムの医薬的に許容出来る塩の形
、個々のまたはラセミ体混合物としての、フェノルドパムのＲまたはＳ鏡像異性
体、そしてそれらの混合物を意図している。

【００２０】本明細書において用いられるものとして、用語“フェノルドパム治療”は、限
定されることなしに、高血圧症、うっ血性心不全そして急性および慢性腎不全の
治療するために包含するフェノルドパムが指定されるかまたは指定されるであろ
うすべての医療条件を意図している。

【００２１】本明細書において用いられるものとして、用語“個人（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ
）”は生きている哺乳動物を意図しそして限定されることなしに、ヒトそして他
の霊長類、ウシ、ブタおよびウマのような家畜類およびスポーツ動物そしてネコ
またはイヌのようなペットを包含する。

【００２２】本明細書において用いられるものとして、用語“モノグリセリド”は、Ｃ₈〜
Ｃ₂₀脂肪酸類のモノグリセリド類またははそれらの混合物を言いそして限定され
ることなしにモノラウリン酸グリセロール（ＧＭＬ）、モノオレイン酸グリセロ
ール（ＧＭＯ）、モノカプリン酸グリセロール（ＧＭＣ）、モノカプリル酸グリ
セロール（ＧＭＣＬ）およびモノリノレン酸グリセロール（ＧＭＬＯ）を包含す
る。

【００２３】本明細書において用いられるものとして、用語“浸透増進”は浸透増進剤の不
存在下でのフェノルドパムに対する皮膚の浸透性に比較したときに、浸透増進剤
の存在下でのフェノルドパムに対する皮膚の浸透性においての増大を意図してい
る。

【００２４】本明細書において用いられるものとして、用語“浸透増進剤”はフェノルドパ
ムに対する皮膚の浸透性を増大させるように働く薬剤または薬剤の混合物を意図
している。

【００２５】本明細書において用いられるものとして、用語“浸透増進量”は投与期間の実
質的な部分を通じて、浸透増進を提供する浸透増進剤の量を意図している。

【００２６】本明細書において用いられるものとして、語句“皮膚の所定の面積”は、手を
つけていないそのままの破られていない皮膚または粘膜組織の規定された面積を
意図している。その面積は通常約５ｃｍ²〜約１００ｃｍ²の範囲にある。

【００２７】本明細書において用いられるものとして、用語“塩”は医薬的に許容出来る有
機または無機塩を意図しているがしかしそれらに限定されない。典型的な無機塩
は、塩酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、炭酸塩、燐酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩
、臭化水素酸塩、硝酸塩および硫化物類を包含する。有機塩は、酢酸、りんご酸
、マレイン酸、プロピオン酸、琥珀酸、フマル酸、くえん酸、安息香酸、けい皮
酸、酒石酸、等のようなモノカルボン酸およびポリカルボン酸の塩を包含する酸
付加塩を包含するがしかしそれらに限定されない。

【００２８】本明細書において用いられるものとして、語句“持続された時間期間”または
“投与期間”は、少なくとも約８時間を意図しそして典型的には約１日〜約７日
の範囲の期間を意図している。

【００２９】本明細書において用いられるものとして、用語“治療的に有効な量”は、フェ
ノルドパム治療を提供するフェノルドパムの投与量および（または）その活性治
療代謝物の量を意図し、成人および年少者のヒトの場合において、その投与量範
囲は１日当たり約１〜２０ｍｇのフェノドルパムである。

【００３０】本明細書において用いられるものとして、“治療的に有効な速度”は投与期間
中に、個人おける治療的血液または血漿水準を達成させるために有効な、フェノ
ドルパムおよび（または）その活性代謝物の送り出し速度を意図しておりそして
典型的には約０．０１〜１．６μｇ／ｋｇ／分の範囲内にある。

【００３１】本明細書において用いられるものとして、用語“治療的血液または血漿水準”
は、所望のフェノルドパム治療のための治療的効果を達成させる血液または血漿
中のフェノルドパムおよび（または）その活性代謝物の水準を意図している。ゆ
るやかな、ないしは中程度の悪性高血圧症を有する個人において、この範囲は約
１〜１０ｎｇ／ｍｌである。

【００３２】本明細書において用いられるものとして、用語“経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａ
ｌ）”は、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）および経粘膜投与、即ち、手がつ
けられていないそのままの破られていない皮膚又は粘膜組織のような身体表面ま
たは粘膜を通過させて全身循環中へのフェノルドパムの通過を意図している。

【００３３】（発明の開示）発明の概要：この発明の一面は、投与期間にわたって、治療的に有効な量のフェノルドパム
（ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）および（または）その活性代謝物を投与するための持
続放出性配合物を提供することである。

【００３４】さらに特定的には、この発明の一面は、個人における治療的血液または血漿水
準を達成し且つ維持するために治療的に有効な速度で身体表面または膜中を連続
的に通過させてフェノルドパムおよび（または）その活性代謝物の経皮投与のた
めに適している、フェノルドパムおよび（または）その活性代謝物の経皮送り出
しのための組成物および方法、そしてそれを行うための送り出しシステムを提供
することである。

【００３５】この発明の他の面は、治療的に有効な速度でのフェノルドパムの経皮投与のた
めの組成物、デバイス、および方法を提供することにより、フェノルドパム治療
を必要としている患者の服薬順応性（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）を改良することで
ある。

【００３６】この発明に従えば、フェノルドパムは、適当な浸透増進剤と共に投与された場
合に、とりわけ高血圧症、うっ血性心不全、および急性腎不全の治療を提供する
ために治療的に有効な速度で安全にそして有効に、経皮的に投与できることが発
見された。それ故に、本発明は単独でまたは組み合わせて以下の面を含む。

【００３７】フェノルドパムの経皮投与のための組成物は、投与期間の実質的な部分を通じ
て治療的血液または血漿水準を達成し且つ維持するために治療的に有効な量のフ
ェノルドパムを投与するために、投与期間中治療的に有効な速度でフェノルドパ
ムの持続された放出を可能にするために有効な、担体中の或る量のフェノルドパ
ムおよび浸透増進剤を含む。

【００３８】治療的に有効な速度でフェノルドパムの経皮投与のためのデバイスは：（ａ）フェノルドパムおよび浸透増進量の浸透増進剤を含む貯め（ｒｅｓｅ
ｒｖｏｉｒ）；（ｂ）貯めの身体接触面から離れた表面の後ろの裏材；および（ｃ）身体表面または膜とフェノルドパム移送関係に貯めを維持するための
手段；を含み、しかも治療的に有効な量のフェノルドパムを、投与期間の実質的部分を
通じて、治療的血液または血漿水準を達成し且つ維持するために投与期間中、治
療的に有効な速度で送り出す。

【００３９】浸透増進剤は、皮膚を通過しての医薬の浸透を増大させるために当業界に知ら
れている任意の浸透増進剤であってよくそして前記に引用した特許に開示されて
いる浸透増進剤を包含するがしかしそれらに限定されない。好ましくは浸透増進
剤はモノグリセリド類、パルミチン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルを
包含するＣ₁₀〜Ｃ₂₀脂肪酸エステル類；カプロイルラクチル酸（ｃａｐｒｏｙｌ
ｌａｃｔｙｌｉｃａｃｉｄｅ）、ラウロイルラクチル酸のようなアシルラク
チレート類（ａｃｙｌｌａｃｔｙｌａｔｅｓ）；ジメチルラウリンアミド（ｄ
ｉｍｅｔｈｙｌｌａｕｒａｍｉｄｅ）；酢酸ドデシル（ラウリル）；乳酸ラウ
リルおよび乳酸ミリスチルのような乳酸エステル；ポリエチレングリコールのモ
ノアルキルエーテル類そしてそれらのアルキルまたはアリールカルボン酸エステ
ルおよびカルボキシメチルエーテル類、例えばポリエチレングリコール−４ラウ
リルエーテル（ラウレス−４（Ｌａｕｒｅｔｈ−４））およびポリエチレングリ
コール−２ラウリルエーテル（ラウレス−２（Ｌａｕｒｅｔｈ−２））；ミレス
−３（Ｍｙｒｅｔｈ−３）、ミリスチルサルコシンおよびラウリン酸メチルを包
含するがしかしそれらに限定されない浸透増進剤の浸透増進量からなる。

【００４０】さらに、本発明は、フェノルドパムを個人に経皮的に投与することからなり、
しかも投与期間の実質的な部分を通じて、フェノルドパムの治療的血液および血
漿水準を達成し且つ維持するために投与期間中に治療的に有効な速度で治療的に
有効な量のフェノルドパムを送り出す、高血圧症、うっ血性心不全および（また
は）急性または慢性の腎不全を患っている個人を治療するための方法に向けられ
ている。

【００４１】本発明のこれらのまたは他の面は、以下の記載および添付図面から容易に明ら
かになるだろう。

【００４２】発明の詳細な記載：この発明に従えば、フェノルドパムを持続放出性配合物により安全にそして有
効に投与できることが発見された。さらに特定的には、フェノルドパムを適当な
浸透増進剤と共に投与した場合に、とりわけ高血圧症、うっ血性心不全および急
性腎不全に対する治療を提供するために、フェノルドパムが治療的に効果的な速
度で安全にそして有効に、経皮的に投与できることが見い出された。本発明は、
そのような治療を必要としている個人への改良された患者服薬順応性（ｐａｔｉ
ｅｎｔｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）を有するフェノルドパム治療のための新規な組
成物、デバイスおよび方法を提供する。

【００４３】治療的血液または血漿水準は、２０〜１５００μｇ／時間、好ましくは約６０
〜１０００μｇ／時間の範囲での投与速度から得ることが出来る。ヒトの皮膚を
通過させてのフェノルドパムの代表的なインビトロ皮膚フラックスは、医薬形、
浸透増進剤および接着剤に依存して、約５ｎｇ／ｃｍ²・時間〜５．５μｇ／ｃ
ｍ²・時間の範囲にある。

【００４４】この発明は、皮膚を横切ってフェノルドパムを投与することにおいて特に有用
であることが分かる。しかしながら、それはまた、粘膜を横切ってフェノルドパ
ムを投与することにおいても有用である。本発明に従えばフェノルドパムは、好
ましくはその医薬的に許容出来る担体において、適当な身体表面とフェノルドパ
ム移送関係に置かれ所望の投与期間にわたって適所に維持される。

【００４５】フェノルドパムおよび浸透増進剤は、典型的には軟膏、ゲル、クリーム、坐薬
、舌下錠またはトローチ剤（バッカル剤）として身体に直接適用でき、以下に詳
細に記載する生理学的に受容可能なマトリックスまたは担体内に分散される。皮
膚に直接適用される液体、軟膏、ローション、クリームまたはゲルの形で使用さ
れる場合、必須ではないが、投与の部位を封をすることが好ましい。そのような
組成物はまた、他の浸透増進剤、安定剤、染料、希釈剤、顔料、使薬（ビヒクル
）、不活性充填剤、抗刺激剤、賦形剤、ゲル化剤、血管収縮薬、血管拡張薬、お
よび当業界に知られてような局所組成物の他の成分を含有することが出来る。

【００４６】他の態様において、フェノルドパムは以下に詳細に記載するような経皮送り出
しデバイスから投与される。適当な経皮送り出しデバイスの例は図１〜図４に例
示される。図において、同じ参照番号は、同じまたは類似の構成成分を示すため
に異なる図面を通して用いられる。図には尺度は描かれていない。

【００４７】さて、図１を参照して、この発明に従う経皮治療システムの好ましい態様は、
貯め１２を含む経皮送り出しデバイス１０を含み、貯め１２には、好ましくは分
散されてフェノルドパムおよび浸透増進剤を含有するマトリックスの形態である
。貯め１２は裏材１４と列形接触（ｉｎ−ｌｉｎｅｃｏｎｔａｃｔ）接着剤１
６との間にサンドイッチされている。デバイス１０は、接着剤層１６により皮膚
１８の表面に接着する。接着剤層１６は場合により浸透増進剤および（または）
フェノルドパムを含有してもよい。取り外し可能な剥離ライナー（図１において
図示せず）は、通常、接着剤層１６の露出表面に沿って設けられており、そして
皮膚１８へのデバイス１０の適用のまえに取り除かれる。場合により速度制御膜
（図示せず）が貯め１２と接着剤層１６との間に存在してもよい。さらに、米国
特許第５，６３５，２０３号（この特許を参照することによりその全体において
本明細書に組み入れる）に開示されているような、速度制御性でない帯層（ｔｉ
ｅｌａｙｅｒ）膜が、図１〜図４に描かれている任意の態様において貯め１２
と接着剤１６との間で存在してもよい。

【００４８】この発明の好ましい態様は図１に示されるように、列形接着剤（ｉｎ−ｌｉｎ
ｅａｄｈｅｓｉｖｅ）を使用するけれども、皮膚上に本システムを維持するた
めの他の手段を使用することもできる。そのような手段には、システムから皮膚
までの医薬の通路の外側に設けられた周辺部のリング状の接着剤、あるいはバッ
クル、ベルトおよび弾性腕バンドのような他の固定手段の使用が包含される。

【００４９】別法として、貯め１２は、適当な接着剤、好ましくは感圧接着剤内に分散され
たフェノルドパムおよび浸透増進剤を含有するマトリックスの形であってもよい
。そのような感圧接着剤は、ポリシロキサン類、ポリアクリレート類、ポリウレ
タン類、架橋されたまたは架橋されていないアクリル系共重合体を包含するアク
リル系接着剤、酢酸ビニル接着剤、エチレン・酢酸ビニル共重合体、そしてポリ
ブタジエン、ポリイソプレンおよびポリイソブチレン接着剤を包含する天然また
は合成ゴム、そしてそれらの混合物およびグラフト共重合体を包含するがしかし
それらに限定されない。この態様に従うマトリックス配合物は、もし存在するな
らば一方の表面上で裏材に積層されそして他方の表面上で剥離性ライナーに積層
された、フェノルドパムおよび浸透増進剤を含有する接着剤を含む。フェノルド
パムおよび浸透増進剤に加えて、マトリックスまたは担体はまた、染料、顔料、
不活性充填剤、抗刺激剤、賦形剤そして当業界に知られている医薬製品または経
皮デバイスの他の慣用の成分を含有してもよい。例えばマトリックスはまた、個
々にまたは組み合わせて、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの
ような当業界に知られている親水性水吸収性および水溶性重合体を備えていても
よい。米国特許第５，１７６，９１６号（この特許を参照することによりその全
体において本明細書に組み入れる）に開示されているような、他の適当な水溶性
且つ水吸収性重合体が当業界に知られている。

【００５０】別法として、図２において示されるように、経皮治療デバイス２０は接着剤オ
ーバーレー（ｏｖｅｒｌａｙ）２２により患者の皮膚または粘膜に取り付けられ
ることが出来る。デバイス２０は好ましくは中に分散させてフェノルドパムおよ
び浸透増進剤を含有するマトリックスの形にある貯め１２を含んでいる。裏材層
１４は貯め１２の１つの表面に隣接して設けられている。接着剤オーバーレー２
２は皮膚上にデバイスを維持しそしてデバイスの残りの構成要素と一緒に造られ
てもよくまたはそれらとは別に設けられてもよい。或る配合物については、接着
剤オーバーレー２２が、図１に示されるような列形接触（ｉｎ−ｌｉｎｅｃｏ
ｎｔａｃｔ）接着剤１６よりも好ましいだろう。裏材層１４は、貯め１２より僅
かに大きいものが好ましく、このようにして、貯め１２中の材料がオーバーレー
２２中の接着剤と有害に相互作用することが防がれる。場合により、速度制御膜
（図２において図示せず）を貯め１２の、皮膚に隣接している側上に設けられて
もよい。取り除くことが出来る剥離ライナー２４がまた、デバイスに設けられて
おり、皮膚にデバイスを適用する直前に取り除かれる。

【００５１】図３において、経皮送り出しデバイス３０は、図１に関して実質的に記載した
とおりの、フェノルドパムと浸透増進剤との貯め（“フェノルドパム貯め”）１
２を含む。浸透増進剤の貯め（“増進剤貯め”）２６は、全体にわたって分散さ
れた浸透増進剤を含みそしてフェノルドパム貯め１２と平衡の場合において、飽
和または飽和以下でフェノルドパムを含有している。増進剤貯め２６は、フェノ
ルドパム貯め１２を形成するために用いられるマトリックスと実質的に同じマト
リックスから形成されるのが好ましい。増進剤貯め２６からフェノルドパム貯め
１２への浸透増進剤の放出速度を制御するための速度制御膜２８は、前記二つの
貯めの間に置かれている。フェノルドパム貯め１２から皮膚への増進剤および（
または）フェノルドパムの放出速度を制御するための速度制御膜（図３において
図示せず）はまた、場合により使用されてもよくそして接着剤層１６と貯め１２
との間に存在するだろう。

【００５２】速度制御膜は、送り出しデバイス中へのそしてそのデバイスからの、薬剤の速
度を制御するために当業界に知られておりそして医薬貯め１２の浸透性より低い
浸透剤に対する浸透性を有する、浸透性、半透性または多孔質材料から造られる
。適当な材料は、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、エチレンｎ−ブチルアセテー
トおよびエチレン−酢酸ビニル共重合体を包含するがしかしそれらに限定されな
い。

【００５３】裏材１４はデバイス３０の浸透増進剤貯め２６上に積み重ねられている。貯め
１２の、皮膚に隣接している側上に接着剤層１６、および皮膚へのデバイス３０
の適用前に取り除かれる除去可能なライナー２４が存在する。

【００５４】図１、図２および図３の態様において、貯めの担体またはマトリックス材料は
滲み出たりまたは流動することなしに、その形状を維持するために十分な粘度を
有する。しかしながら、マトリックスまたは担体が液体またはゲルのような低粘
度流動性材料であるならば、組成物は、例えば（上に示された）米国特許第４，
３７９，４５４号から当業界に知られているようなそして図４において例示され
ているような、パウチまたはポケット中に十分に包入されることが出来る。図４
において示されるデバイス４０は、デバイスのための保護カバーとして役に立ち
、構造的支持を与えそしてデバイスの成分がデバイスから実質的に脱落しないよ
うにデバイス４０の成分を維持する裏材１４を含む。デバイス４０はまた、フェ
ノルドパムおよび浸透増進剤を含有しそして裏材部材１４から離れた表面上に、
デバイス４０からのフェノルドパムおよび（または）浸透増進剤の放出を制御す
るための速度制御膜２８を保持する貯め１２を含む。裏材部材１４の外側端は、
貯め１２の端の上に横たわっておりそして液体を逃さない配置で速度制御膜２８
の外側端に、周辺に沿って結合されている。このシールされた貯めは、加圧、融
合、接着、端に適用された接着剤または当業界に知られた方法でシールが行われ
る。この様式で、貯め１２は裏材１４と速度制御膜２８との間に全体的に含有さ
れる。速度制御膜２８の、皮膚と隣接した面上で、接着剤層１６、および皮膚へ
のデバイス４０の適用の前に取り除かれる除去可能なライナー２４が存在する。

【００５５】図４のデバイス４０の別の態様において、貯め１２は浸透増進剤を含有しそし
て飽和または飽和以下でフェノルドパムを含有する。フェノルドパムおよび追加
量の浸透増進剤は、別の貯めとして働く接着剤層１６中に存在する。

【００５６】フェノルドパムは、例えば軟膏、ゲル、クリームまたはローションの形で皮膚
または粘膜に直接適用することによりヒトの皮膚または粘膜に投与されることが
出来るが、しかしフェノルドパムおよび増進剤の飽和されたまたは飽和されてい
ない配合物を含有する、皮膚貼布または既知の経皮送り出しデバイスから投与さ
れるのが好ましい。その配合物は水性であってもまたは非水性であってもよい。
その配合物は必要なフラックスでフェノルドパムおよび任意の抗刺激剤および（
または）増進剤を送り出すようにデザインされるべきである。水性配合物は典型
的には、水または水／エタノール、そして例えばヒドロキシエチルセルロースま
たはヒドロキシプロピルセルロースのような親水性重合体である、ゲル化剤の約
１〜５重量％を含む。水性配合物を用いる場合は、安定なフェノルドパム配合物
を提供するために、好ましくは約５．５未満のｐＨ、さらに好ましくは約２〜４
．５のｐＨを維持するのが好ましい。典型的な非水性ゲルは、シリコーン液体ま
たはミネラルオイルから構成される。ミネラルオイルをベースとするゲルはまた
、典型的にはコロイド状二酸化珪素のようなゲル化剤の１〜２重量％を含有する
。特定のゲルの適合性は、配合物中の任意の他の成分に加えて、フェノルドパム
、抗刺激剤および浸透増進剤とそのゲル成分との両立和合性（相容性）により左
右される。

【００５７】貯めマトリックスは、フェノルドパム、浸透増進剤およびそのための任意の担
体と相容性であるべきである。本明細書において用いられるものとして用語“マ
トリックス”は、複数の成分の十分に混合された複合物を言う。水性配合物を用
いる場合、貯めマトリックスは、好ましくは親水性重合体、例えばヒドロゲルで
ある。

【００５８】非水性配合物を用いる場合、貯めマトリックスは疎水性重合体から構成される
のが好ましい。適当な重合体マトリックスは、経皮医薬送り出しの当業界におい
て周知でありそしてそれらの例は、前記において参照することにより本明細書に
組み入れられた上記特許に挙げられている。典型的な積層化システムは、好まし
くは約９％から約６０％までそしてさらに好ましくは約９％〜４０％の酢酸ビニ
ル（ＶＡ）の範囲のＶＡ含有量を有する、米国特許第４，１４４，３１７号にお
いて記載されているよなエチレン・酢酸ビニル（ＥＶＡ）共重合体のような、重
合体膜および（または）マトリックスから本質的になる。４〜２５％の高分子量
ポリイソブチレンおよび２０〜８１％の低分子量ポリイソブチレンを含有し、残
りがミネラルオイルまたはポリブテンのようなオイルであるポリイソブチレン／
オイル重合体をまたマトリックス材料として用いることが出来る。

【００５９】治療デバイス中に存在しそして有効な治療結果を達成させるために必要とされ
るフェノルドパムの量は、治療される特定の適応症に対してのフェノルドパムの
最小必要投与量；浸透増進剤の存在を考慮に入れて、接着剤層のマトリックスの
、そしてもし存在するならば速度制御膜のマトリックスの、溶解性および浸透性
；そしてデバイスが皮膚に固定されている時間の期間；のような多くの要因によ
り左右される。フェノルドパムの最小量は、適用の一定期間にわたって所望の放
出速度を維持するために十分な量のフェノルドパムがデバイス中に存在しなけれ
ばならない要件により決定される。安全な目的のための最大量は、存在するフェ
ノルドパムの量が毒性水準に到達する放出速度を支持してはならない要件により
決定される。

【００６０】フェノルドパムは飽和または飽和以下の濃度でマトリックスまたは担体中に存
在してもよい。飽和以上の過剰量のフェノルドパムがマトリックスまたは担体中
に含まれてもよく、過剰のその量はシステムの送り出し期間の所望の長さの関数
である。フェノルドパムは、所望の治療結果を提供する治療的に有効な量のフェ
ノルドパムを送り出すのに十分な治療速度でそしてそれに十分な期間にわたって
皮膚または粘膜部位に連続的に投与される限り、この発明から離れることなしに
、飽和以下の水準で存在することが出来る。

【００６１】本発明において有用な浸透増進剤は、フェノルドパムと相容性でありそして使
用者の皮膚に医薬と一緒に投与されたときに、医薬に対して高められた（増進さ
れた）皮膚浸透性を提供する化合物から選ばれる。さらに、浸透増進剤は、存在
する場合に列形接触接着剤層の接着剤と有害に相互作用してはならない。浸透増
進剤の例は、前記において参照することにより本明細書に組み入れられた上に引
用された特許に開示されておりそして、脂肪酸類；モノラウリン酸グリセロール
、モノオレイン酸グリセロール、モノカプリン酸グリセロール、モノカプリル酸
グリセロールまたはモノリノール酸グリセロールのような脂肪酸のモノグリセリ
ド類；乳酸ラウリル、乳酸セチルおよび乳酸ミリスチルのような脂肪酸の乳酸エ
ステル；カプロイルラクチル酸（ｃａｐｒｏｙｌｌａｃｔｙｌｉｃａｃｉｄ
）のようなアシルラクチレート類（ａｃｙｌｌａｃｔｙｌａｔｅ）；ミリスチ
ン酸イソプロピルおよびパルミチン酸エチルを包含するがしかしそれらに限定さ
れない約１０〜約２０個の炭素原子を有する脂肪酸のエステル類；ラウリン酸メ
チルのようなラウリン酸アルキル；ジメチルラウリンアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ
ｌａｕｒａｍｉｄｅ）；酢酸ラウリル；ポリエチレングリコール−４ラウリル
エーテル（ラウレス−４（Ｌａｕｒｅｔｈ−４））およびポリエチレングリコー
ル−２ラウリルエーテル（ラウレス−２（Ｌａｕｒｅｔｈ−２））のような、ポ
リエチレングリコールのモノアルキルエーテル類およびそれらのアルキルまたは
アリールカルボン酸エステルおよびカルボキシメチルエーテル類；ポリエチレン
グリコールモノラウレート；ミリスチルサルコシン；ミレス−３（Ｍｙｒｅｔｈ
−３）；そして単独であるいは組み合わせての、イソプロパノールおよびエタノ
ールのような低級Ｃ_1-4アルコール類から選ばれることが出来るがしかしそれら
に限定されない。

【００６２】この発明に従う好ましい浸透増進剤には、適当な共溶媒と共に脂肪酸のモノグ
リセリド類が含まれ、ＷＯ９６／４０２５９号に開示されているような酢酸ラウ
リル、乳酸ラウリル、パルミチン酸エチル、およびラウリン酸メチルのようなＣ ₁₀ 〜Ｃ₂₀脂肪酸のエステルを包含するがしかしそれらに限定されない。パルミチ
ン酸エチルは、それが高い程度の純度で得られることが出来、かくして一層純粋
な且つ一層良好に規定された浸透増進剤および一層容易に特徴づけられるシステ
ムを提供するので、特に望ましいことが分かった。特に好ましい態様に従えば、
浸透増進剤は、１〜２５重量％の範囲内のモノラウリン酸グリセロール（ＧＭＬ
）および１〜２０重量％の範囲内のパルミチン酸エチルを、０．５〜５．０、好
ましくは１．０〜３．５の範囲内のＧＭＬ／パルミチン酸エチルの比で含む。特
に好ましい態様では、２０重量％のＧＭＬおよび１２重量％のパルミチン酸エチ
ルを含む。

【００６３】他の態様は、フェノルドパムメシラート（ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍｍｅｓｙｌ
ａｔｅ）のための浸透増進剤としてミリスチルサルコシンの使用に向けられてい
る。一般にフェノルドパム塩基を含む配合物は、フェノルドパムメシラートのよ
うなフェノルドパムの医薬的に許容出来る塩を含む配合物と比較したときに、皮
膚中に一層浸透性であることが分かった。しかしながら、フェノルドパムのため
の浸透増進剤としてミリスチルサルコシンを含む配合物は、該塩基の配合物より
一層高い経皮フラックスを示すことが分かった。さらに、経皮的に投与されたと
きのフェノルドパムメシラートは、フェノルドパム塩基を用いて観察される長い
遅れ時間を示さなかった。したがって、この態様に従えば、治療的に有効な速度
および少ない遅れ時間でフェノルドパムを経皮投与するために、フェノルドパム
塩のための浸透増進剤、好ましくはミリスチルサルコシンと一緒に、フェノルド
パムの医薬的に許容出来る塩、好ましくはフェノルドパムメシラートを含む、経
皮組成物、デバイスおよび方法が提供される。

【００６４】浸透増進性混合物は、好ましくは、予期される投与時間を通じて、貯め中の増
進剤の浸透増進量を提供するために十分な濃度で、マトリックスまたは担体中に
分散される。図３および図４におけるように、追加の別の浸透増進剤がマトリッ
クス層が同様に存在する場合、浸透増進剤は通常、飽和過剰で別の貯め中に存在
する。

【００６５】他の好ましい態様に従えば、抗刺激剤は好ましくは、予期された投与期間を通
じて皮膚刺激を減少させるのに有効な量で皮膚に抗刺激剤を送り出すのに十分な
濃度でマトリックスまたは担体中に分散される。抗刺激剤は、抗刺激剤がフェノ
ルドパムと共に連続的に投与され、そして何らかのフェノルドパムが表皮中に存
在する限り、存在し続けることを確実にするために飽和過剰で存在するのが好ま
しい。適当な抗刺激剤は米国特許第５，４５１，４０７号において開示されてい
るようなニコチン酸メチル、コルチコステロイド類、そしてアスコルビン酸およ
び酢酸を含む緩衝剤を包含するがしかしそれらに限定されない。そのような抗刺
激剤は、前記において参照することにより本明細書に組み入れられた上で引用さ
れた特許に見られるように当業界に知られている。

【００６６】例えば、コルチコステロイド類が抗刺激剤として使用されるならば、それは、
好ましくは０．１〜５．０μｇ／ｃｍ²の範囲内のフラックスで投与される。ヒ
ドロコルチゾンは好ましいコルチコステロイド類でありそして約１〜５重量％の
量で存在する。投与されるヒドロコルチゾンの合計量は、可能性がある全身作用
を避けるために５ｍｇ／２４時間を超えてはならない。酢酸ヒドロコルチゾンの
ようなヒドロコルチゾンエステルがまた適している。さらに効能があるコルチコ
ステロイド類は、ヒドロコルチゾンおよび酢酸ヒドロコルチゾンが浸透増進剤を
必要としないと同様に、浸透増進剤を必要としないだろう。しかしながら、ヒド
ロコルチゾンあるいは酢酸ヒドロコルチゾンのようなそのエステルの利点は、そ
れらがオーバーカウンターユーズ（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｃｏｕｎｔｅｒｕｓｅ
）が許容されていることにある。本発明はヒドロコルチゾンに加えて、任意のコ
ルチコステロイドの使用を意図しそして限定されることなしに、例えばベクロメ
タゾン、ベタメタゾン、ベンゾィド（ｂｅｎｚｏｙｄ）、ジプロピオン酸ベタメ
タゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾー
ル、デゾニド、デキサメタゾン、フルオシノニド、プレドニゾロンおよびトリア
ムシノロンを包含する。

【００６７】個人毎にそして同じ身体上での部位毎に、皮膚浸透性が広く変化するので、フ
ェノルドパム、抗刺激剤および（または）浸透増進剤は、速度制御された経皮送
り出しデバイスから投与されるのが好ましいだろう。速度制御は、上に挙げられ
た米国特許第３，７９７，４９４号に記載された速度制御膜によるかまたは接着
剤によるかあるいはその両方によるか、ならびに当業界に知られている他の手段
によるかのいずれかにより得られることが出来る。

【００６８】或る量のフェノルドパムが皮膚に可逆的に結合する可能性がありそしてしたが
って、デバイスの皮膚接触層は装入投与量としてこの量のフェノルドパムを含む
のが好ましい。

【００６９】この発明のデバイスの表面積は、約１〜２００ｃｍ²で変化させることが出来
る。しかしながら典型的なデバイスは、約５〜６０ｃｍ²の範囲内、好ましくは
約２０ｃｍ²の表面積を有するだろう。

【００７０】この発明のデバイスは、数時間から７日まであるいはこれ以上の延長された時
間期間にわたって有効にフェノルドパムを送り出すようにデザインされることが
出来る。皮膚部位の閉塞の有害な作用は時間とともに増大し、そして皮膚細胞の
かさぶたが脱落しそして入れ代わる正常なサイクルは約７日で起こるので、７日
が一般に１つのデバイスの適用のための最大時間限界である。

【００７１】好ましくは、治療的に有効な速度でフェノルドパムを経皮投与するためのデバ
イスは：（ａ）（ｉ）１〜５０重量％のフェノルドパム、（ｉｉ）１〜５０重量％の浸透増進剤、（ｉｉｉ）３０〜９０重量％の重合体担体、を含む、貯め；（ｂ）貯めの、皮膚から離れた表面の後ろの裏材；および（ｃ）皮膚とフェノルドパム移送関係に貯めを維持するための手段；を含む。

【００７２】さらに好ましくは、治療的に有効な速度でフェノルドパムを経皮投与するため
のデバイスは：（ａ）（ｉ）１〜５０重量％のフェノルドパム、（ｉｉ）５〜４０重量％の浸透増進剤、（ｉｉｉ）３０〜９０重量％の重合体担体、を含む、貯め；（ｂ）貯めの、皮膚から離れた表面の後ろの裏材；および（ｃ）皮膚とフェノルドパム移送関係に貯めを維持するための手段；を含む。

【００７３】最も好ましくは、治療的に有効な速度でフェノルドパムを経皮投与のためのデ
バイスは：（ａ）（ｉ）５〜５０重量％のフェノルドパム、（ｉｉ）モノグリセリド類と脂肪酸エステルとからなる５〜４０重量％の浸透増進剤、（ｉｉｉ）３０〜９０重量％の重合体担体、を含む、貯め；（ｂ）貯めの、皮膚から離れた表面の後ろの裏材；および（ｃ）皮膚とフェノルドパム移送関係に貯めを維持するための手段；を含む。

【００７４】裏材は、可撓性であってもよくまたは可撓性でなくともよくそして通気性（ｂ
ｒｅａｔｈａｂｌｅ）材料であってもよくまたは閉塞性材料であってもよい。適
当な材料は、限定されることなしに、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリエステ
ル、エチレン酢酸ビニル、アクリロニトリル、セロファン、酢酸セルロース、セ
ルロース、エチルセルロース、エチレンビニルアルコール、可塑化された酢酸ビ
ニル−塩化ビニル共重合体、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン類、レイヨ
ン、ポリプロピレン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、金属被覆（ｍｅ
ｔａｌｉｚｅｄ）ポリエステルフィルム、ポリ塩化ビニリデン、ポリカーボネー
ト、ポリスチレンおよびアルミニウムホイルを包含する。裏材は多重積層フィル
ムであってもよい。

【００７５】皮膚と医薬および浸透増進剤移送関係で、貯めを維持するための手段は、下記
物質の共重合体およびグラフト共重合体を包含する、当業界に知られている、ポ
リイソブチレン接着剤、シリコーン接着剤およびアクリレート接着剤を包含する
がしかしそれらに限定されない感圧接着剤が好ましい。本発明の追加の態様は、
適当な初期放出速度を確実にするために、接着剤中に、小さいパーセンテージで
、例えば約１〜約５重量％でフェノルドパムを含むことに向けられている。

【００７６】上記特許は、この発明に従う経皮フェノルドパム送り出しシステムの種々の層
又は成分を造るために使用されることが出来る広い種々の材料を記載している。
それ故に、この発明は、本明細書に特に開示された材料以外の必要な機能を果た
すことが出来る、このあとで当業者が知ることが出来るようになる材料の使用を
意図している。

【００７７】本発明はまた、治療的に有効な量を投与しそして患者中に治療的血液または血
漿水準を達成させ且つ維持するために、投与期間にわたって治療的に有効な速度
で患者にフェノルドパムを連続的に投与する方法に向けられている。

【００７８】本発明の好ましい態様は急性または慢性腎不全を治療する方法からなる。この
態様に従えば、約１〜６ｍｇ、好ましくは１．５〜４ｍｇ、最も好ましくは２〜
３ｍｇのフェノルドパムが、上に開示された組成物、デバイスおよび方法により
毎日送り出される。この結果を達成させるために、治療期間、通常は約６時間〜
５日間、好ましくは２４〜７２時間にわたって、約６０ｃｍ²未満の表面積を有
する合理的に大きさが決められた経皮送り出しデバイスから、約２０〜５５００
μｇ／時間、好ましくは約４０〜１５００μｇ／時間、最も好ましくは、６０〜
６００μｇ／時間の範囲内の治療速度でフェノルドパムが送り出される。

【００７９】フェノルドパムが存在する時間の長さおよび血漿中のフェノルドパムの合計量
は、異なる治療プログラムを提供するためにこの発明の教示に従って変化させる
ことが出来る。かくして、それらは、外来のフェノルドパムが個人または動物に
経皮的に送り出される時間の長さおよびそれらが投与される速度により制御され
ることが出来る。

【００８０】（発明を実施するための最良の形態）本発明を一般的に記載したが、以下にその好ましい特定の例を記載する。しか
し、この特定の例はいかなる方法であっても本発明を限定することを意図してい
ない。

【００８１】例１：フェノルドパムメシラートの約３グラムを秤量して、２５０ｍｌビーカーに入
れ、そして１２０ｍｌの温かい蒸留水中に溶解した（即ち飽和溶液にした）。溶
液のｐＨが８．５に到達するまで、フェノルドパム溶液に３ＭのＮａ₂ＣＯ₃溶液
を滴下して加えた。（フェノルドパム塩基に転換された）白色化Ｎａ₂ＣＯ₃溶液
を、ワットマン＃１濾紙で裏うちされたブッフナー漏斗に移し、蒸留水で数回洗
浄しそして約６５℃で真空乾燥した。その乾燥されたフェノルドパム塩基を、容
器の重さが予め測られている小瓶に移しそして秤量した。

【００８２】フェノルドパム塩基およびフェノルドパムメシラートの経皮フラックスは、医
薬を単独で含有する重合体マトリックスからそして単独でまたは組み合わせて化
学浸透増進剤を含有するマトリッスから測定された。医薬貯めは、フェノルドパ
ム塩基またはフェノルドパムメシラート、４０％の酢酸ビニル含有量を有するエ
チレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）（イリノイ州のＵＳＩＣｈｅｍｉｃａｌｓ製）お
よび酢酸ドデシル（ＤＡ）（東京の井上香料製造（株）製）、モノラウリン酸グ
リセロール（ＧＭＬ）（ＤａｎｉｓｃｏＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ製）、ポリビ
ニルピロリドン（ＰＶＰ）（ＸＬ−１０、ケンタッキー州カルバートシティの、
ＩＳＰＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．製）、ラウリンアミドジエタノー
ルアミン（ＬＤＥＡ）、ラウレス−２、ラウレス−４、ミレス−３、ミリスチル
サルコシン、モノカプリン酸グリセロール（ＧＭＣ）および（または）カプロイ
ルラクチル酸（ＣＬＡ）（カリフォルニア州ＧｒａｎｄＶｉｅｊｏのＡｍｅｒ
ｉｃａｎＩｎｇｒｅｄｉｅｎｔＣｏ．製）を、表１に記載された量で、混合
することにより造られた。次に、得られた混合物を２つの剥離ライナーの間で５
ミルの厚さにカレンダーがけした。次に、医薬貯めを、一方の表面でＭｅｄｐａ
ｒ、登録商標、裏材に加熱積層しそして他方の表面で３Ｍのアクリレート接着剤
に加熱積層した。円形状システムにステンレススチールパンチを用いてカットし
た。

【００８３】

【００８４】経皮システムから水性媒体中へのフェノルドパムの放出を、３５℃で２４時間
にわたって測定した。次にマトリックスシステムの剥離ライナーを取り除いたそ
して各々のシステムは、マスクされているその露出端を有した。次に、ナイロン
メッシュおよびニッケルワイヤを用いて、放出速度定規のテフロン、登録商標、
ホルダーの上にそのシステムを置いた。既知の量の受容体溶液（３０ｍｌ、ｐＨ
２．５の、０．０１Ｍ燐酸塩緩衝溶液）を次に試験管に入れ、３５℃で平衡化し
た。試験間を水浴槽に入れそして３５℃に維持した。次に、システムを取り付け
て有するテフロン定規をモーターにその定規を取り付けることにより試験管内で
往復運動させ、一定の垂直混合を生じさせた。

【００８５】一定の時間間隔で、全体の受容体溶液を試験管から取り出しそして３５℃で予
め平衡化された新しい受容体溶液の等しい量と置き換えた。ＨＰＬＣによりフェ
ノルドパム含有量を検量するまで４℃で受容体溶液をキャップされた小瓶中で貯
蔵した。医薬濃度および受容体溶液の容量、システムの面積および時間間隔から
、システムから医薬を放出する速度を次のとおりにして計算した：（医薬濃度×
受容体の容量）／（面積×時間）＝放出速度（μｇ／ｃｍ²・時間）。フェノル
ドパム塩基についての放出速度は図５において描かれておりそしてフェノルドパ
ムメシラートについての放出速度は図６において描かれている。

【００８６】例２：表１において記載された経皮システムが例１にしたがって造られそしてヒトの
死体の皮膚を通過しての浸透を測定するために用いられた。熱で引き剥がされた
ヒトの表皮の円形片を使用直前に水気を拭き取って乾燥させたそして表皮の角質
層表面をシステムのフェノルドパム放出面に適用した。次に、表皮の端はそのシ
ステムの端のいずれもが受容体溶液にさらされることがないように、システムの
周りで折り曲げられた。表皮を通過してのフェノルドパムの浸透が次に、例１に
記載された方法に従って測定された。３５℃で予め平衡化された１０％Ｈ₃ＰＯ₄ 緩衝溶液を用いてｐＨ２．５に調節された０．０１ＭのＫＨ₂ＰＯ₄／Ｋ₂ＨＰＯ₄ の既知の容量で受容体区画を満たした。図７および図８は種々の浸透増進剤を用
いてのヒトの表皮を通過するフェノルドパムのインビトロ経皮フラックスを描い
ている。

【００８７】例３：表２において記載された経皮システムを例１に記載された方法に従って造りそ
してヒトの死体の皮膚中浸透を測定するために用いた。熱により引き剥がされた
ヒトの表皮の円形片を、使用の直前に水分を拭き取ることにより乾燥させそして
表皮の角質層表面を、システムのフェノルドパムの放出側面に適用した。次に、
表皮の端は、システムの端のいずれもが受容体溶液にさらされることがないよう
に、システムの周りで折り曲げられた。次に、表皮中へのフェノルドパムの浸透
を例１に記載された方法に従って測定した。３５℃で予め平衡化された１０％
Ｈ₃ＰＯ₄緩衝溶液でｐＨ２．５に調節された０．０１ＭのＫＨ₂ＰＯ₄／Ｋ₂ＨＰ
Ｏ₄の既知の容量で受容体区画を満たした。図９は種々の浸透増進剤を用いての
ヒトの表皮を通過するフェノルドパムの平均インビトロ経皮フラックスを描いて
いる。

【００８８】

【００８９】かくして、本発明を一般に記載しそして本出願人が本発明を実施する最良の様
式と考える態様を包含する、本発明の或る特定の態様を記載したが、特許請求の
範囲だけにのみ限定されるこの発明の範囲から離れることなしに本発明に対する
種々の変更が当業者によって行われることが出来ることが容易に明らかであろう
。

【図面の簡単な説明】

【図１】この発明に従う経皮治療システムの１態様の概略透視図による横断面である。

【図２】皮膚に適用するまえの、この発明の他の態様による横断面図である。

【図３】皮膚に適用するまえの、この発明の他の態様による横断面図である。

【図４】皮膚に適用するまえの、この発明の他の態様による横断面図である。

【図５】種々の浸透増進剤を含有する重合体マトリックス配合物からのフェノルドパム
塩基の放出速度を描いている。

【図６】種々の浸透増進剤を含有する重合体マトリックス配合物からのフェノルドパム
メシラートの放出速度を描いている。

【図７】種々の浸透増進剤を含有する重合体マトリックス配合物からの、フェノルドパ
ム塩基およびフェノルドパムメシラート、のフラックスを描いている。

【図８】種々の浸透増進剤を含有する重合体マトリックス配合物からの、フェノルドパ
ム塩基およびフェノルドパムメシラート、のフラックスを描いている。

【図９】ＧＭＬおよび酢酸ドデシル（酢酸ラウリル）を含有する重合体マトリックス配
合物からのフェノルドパム塩基のフラックスを描いている。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年６月１９日（２０００．６．１９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】発明の名称

【補正方法】変更

【補正内容】

【発明の名称】フェノルドパムの経皮投与のための配合物

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００１

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００１】（技術分野）この発明は、とりわけ高血圧症、うっ血性心不全そして急性および慢性の腎不
全の治療のための、フェノルドパム（ｆｅｎｏｌｄｏｐａｍ）の安全な且つ有効
な投与のための持続放出性配合物（ｓｕｓｔａｉｎｅｄｒｅｌｅａｓｅｆｏ
ｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）に関する。さらに特定的には、本発明は持続された時間
期間にわたって経皮的に患者にフェノルドパムを経皮的に投与するための、新規
な方法、組成物およびデバイスに関する。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１６】上記のことは、今までに認識された経皮投与のための薬剤の適合性に影響する
主要な特性を要約している。疑いなく他の薬剤があり、その或るものはまだ認識
されてなく、そして薬剤が経皮投与のために適当であるためには、これらの特性
のすべての正しい組み合わせをもっているべきであり、それらの組み合わせは経
皮送り出しデバイスからの投与に現在おいて適当である非常に少ない医薬により
例示されるように、全く稀なことでありそして予期することが出来ない。ＷＯ９１／１６０４１は澱粉ウェハースを含む舌下錠の投与形態を開示してい
る。フェノルドパムがそのような投与形態の可能性のある薬剤の候補として挙げ
られている。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２６】本明細書において用いられるものとして、語句“皮膚の所定の面積”は、損な
われていない（ｉｎｔａｃｔ）破られていない皮膚の規定された面積を意図して
いる。その面積は通常約５ｃｍ²〜約１００ｃｍ²の範囲にある。

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３２】本明細書において用いられるものとして、用語“経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａ
ｌ）”は、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）投与、即ち、損なわれていない破
られていない（ｕｎｂｒｏｋｅｎ）皮膚を通過して全身循環中へのフェノルドパ
ムの通過を意図している。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３４】さらに特定的には、この発明の一面は、個人における治療的血液または血漿水
準を達成し且つ維持するために治療的に有効な速度で皮膚を連続的に通過させて
フェノルドパムおよび（または）その活性代謝物の経皮投与のために適している
、フェノルドパムおよび（または）その活性代謝物の経皮送り出しのための組成
物および方法、そしてそれを行うための送り出しシステムを提供することである
。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３８】治療的に有効な速度でフェノルドパムの経皮投与のためのデバイスは：（ａ）フェノルドパムおよび浸透増進量の浸透増進剤を含む貯め（ｒｅｓｅ
ｒｖｏｉｒ）；（ｂ）貯めの身体接触面から離れた表面の後ろの裏材；および（ｃ）皮膚とフェノルドパム移送関係に貯めを維持するための手段；を含み、しかも治療的に有効な量のフェノルドパムを、投与期間の実質的部分を
通じて、治療的血液または血漿水準を達成し且つ維持するために投与期間中、治
療的に有効な速度で送り出す。

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４４】この発明は、皮膚を横切ってフェノルドパムを投与することにおいて特に有用
であることが分かる。本発明に従えばフェノルドパムは、好ましくはその医薬的
に許容出来る担体において、適当な皮膚部位とフェノルドパム移送関係に置かれ
所望の投与期間にわたって適所に維持される。

【手続補正１０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４５】フェノルドパムおよび浸透増進剤は、典型的には軟膏、ゲルまたはクリームと
して皮膚に直接適用でき、以下に詳細に記載する生理学的に受容可能なマトリッ
クスまたは担体内に分散される。軟膏、ローション、クリームまたはゲルの形で
使用される場合、必須ではないが、投与の部位を封をすることが好ましい。その
ような組成物はまた、他の浸透増進剤、安定剤、染料、希釈剤、顔料、使薬（ビ
ヒクル）、不活性充填剤、抗刺激剤、賦形剤、ゲル化剤、血管収縮薬、血管拡張
薬、および当業界に知られてような局所組成物の他の成分を含有することが出来
る。

【手続補正１１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５０】別法として、図２において示されるように、経皮治療デバイス２０は接着剤オ
ーバーレー（ｏｖｅｒｌａｙ）２２により患者の皮膚に取り付けられることが出
来る。デバイス２０は好ましくは中に分散させてフェノルドパムおよび浸透増進
剤を含有するマトリックスの形にある貯め１２を含んでいる。裏材層１４は貯め
１２の１つの表面に隣接して設けられている。接着剤オーバーレー２２は皮膚上
にデバイスを維持しそしてデバイスの残りの構成要素と一緒に造られてもよくま
たはそれらとは別に設けられてもよい。或る配合物については、接着剤オーバー
レー２２が、図１に示されるような列形接触（ｉｎ−ｌｉｎｅｃｏｎｔａｃｔ
）接着剤１６よりも好ましいだろう。裏材層１４は、貯め１２より僅かに大きい
ものが好ましく、このようにして、貯め１２中の材料がオーバーレー２２中の接
着剤と有害に相互作用することが防がれる。場合により、速度制御膜（図２にお
いて図示せず）を貯め１２の、皮膚に隣接している側上に設けされてもよい。取
り除くことが出来る剥離ライナー２４がまた、デバイスに設けられており、皮膚
にデバイスを適用する直前に取り除かれる。

【手続補正１２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５６】フェノルドパムは、例えば軟膏、ゲル、クリームまたはローションの形で皮膚
に直接適用することによりヒトの皮膚に投与されることが出来るが、しかしフェ
ノルドパムおよび増進剤の飽和されたまたは飽和されていない配合物を含有する
、皮膚貼布または既知の経皮送り出しデバイスから投与されるのが好ましい。そ
の配合物は水性であってもまたは非水性であってもよい。その配合物は必要なフ
ラックスでフェノルドパムおよび任意の抗刺激剤および（または）増進剤を送り
出すようにデザインされるべきである。水性配合物は典型的には、水または水／
エタノール、そして例えばヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシプロピ
ルセルロースのような親水性重合体である、ゲル化剤の約１〜５重量％を含む。
水性配合物を用いる場合は、安定なフェノルドパム配合物を提供するために、好
ましくは約５．５未満のｐＨ、さらに好ましくは約２〜４．５のｐＨを維持する
のが好ましい。典型的な非水性ゲルは、シリコーン液体またはミネラルオイルか
ら構成される。ミネラルオイルをベースとするゲルはまた、典型的にはコロイド
状二酸化珪素のようなゲル化剤の１〜２重量％を含有する。特定のゲルの適合性
は、配合物中の任意の他の成分に加えて、フェノルドパム、抗刺激剤および浸透
増進剤とそのゲル成分との両立和合性（相容性）により左右される。

【手続補正１３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００６０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００６０】フェノルドパムは飽和または飽和以下の濃度でマトリックスまたは担体中に存
在してもよい。飽和以上の過剰量のフェノルドパムがマトリックスまたは担体中
に含まれてもよく、過剰のその量はシステムの送り出し期間の所望の長さの関数
である。フェノルドパムは、所望の治療結果を提供する治療的に有効な量のフェ
ノルドパムを送り出すのに十分な治療速度でそしてそれに十分な期間にわたって
皮膚部位に連続的に投与される限り、この発明から離れることなしに、飽和以下
の水準で存在することが出来る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ユム、スー、ザセカンドアメリカ合衆国カリフォルニア、ロスアルトス、ラニイミードコート 1021 Ｆターム(参考） 4C076 AA81 BB31 CC11 CC17 DD09 DD44 DD45 DD46N DD51N DD52 EE03A EE07A EE10 EE16 EE48A FF02 FF31 FF34 FF70 4C086 AA01 AA02 BC32 MA02 MA03 MA05 MA63 NA10 NA12 ZA36 ZA42 ZA81

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】投与期間の実質的な部分を通じて治療的血液または血漿水準
を達成し、且つ維持するために、治療的に有効な量のフェノルドパムを投与する
ため、治療的に有効な速度でフェノルドパムの持続した放出を可能にするために
有効な、担体中にフェノルドパムおよび浸透増進量の浸透増進剤を含むフェノル
ドパムの経皮投与のための組成物。
【請求項２】フェノルドパムの医薬的に許容出来る塩を含む、請求項１に
記載の組成物。
【請求項３】該塩がフェノルドパムメシラートである、請求項２に記載の
組成物。
【請求項４】浸透増進剤がミリスチルサルコシンを含む、請求項３に記載
の組成物。
【請求項５】浸透増進剤がモノグリセリド類を含む、請求項１に記載の組
成物。
【請求項６】脂肪酸エステル、カプロイルラクチル酸、ラウロイルラクチ
ル酸およびジメチルラウリンアミドからなる群から選ばれた共溶媒をさらに含む
、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】モノグリセリド類がモノラウリン酸グリセロールであり、共
溶媒が酢酸ドデシル、乳酸ラウリル、ミリスチン酸イソプロピル、バルミチン酸
エチルおよびラウリン酸メチルからなる群から選ばれる、請求項６に記載の組成
物。
【請求項８】（ａ）５〜５０重量％のフェノルドパム；（ｂ）５〜５０重量％の浸透増進剤；および（ｃ）２０〜８０重量％の重合体担体；を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】フェノルドパム塩基の５〜４０重量％およびモノグリセリド
類と脂肪酸エステル類とを含む浸透増進剤の５〜５０重量％を含む、請求項８に
記載の組成物。
【請求項１０】（ａ）フェノルドパムおよび浸透増進量の浸透増進剤を含
む貯め；（ｂ）該貯めの、身体接触面から離れている表面の後ろの裏材；および（ｃ）身体表面または膜とフェノルドパム移送関係に該貯めを維持するため
の手段；を含み、しかも投与期間の実質的な部分を通じて治療的血液または血漿
水準を達成し且つ維持するために投与期間中治療的に有効な速度で、治療的に有
効な量のフェノルドパムが送り出される、治療的に有効な速度でフェノルドパム
を経皮投与するためのデバイス。
【請求項１１】フェノルドパムの医薬的に許容出来る塩を含む、請求項
１０に記載のデバイス。
【請求項１２】該塩がフェノルドパムメシラートを含む、請求項１１に記
載のデバイス。
【請求項１３】浸透増進剤がミリスチルサルコシンを含む、請求項１２に
記載の組成物。
【請求項１４】浸透増進剤がモノグリセリド類を含む、請求項１０に記載
のデバイス。
【請求項１５】脂肪酸エステル、カプロイルラクチル酸、ラウロイルラク
チル酸およびジメチルラウリンアミドからなる群から選ばれた共溶媒をさらに含
む、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１６】モノグリセリド類がモノラウリン酸グリセロールであり、
共溶媒が酢酸ドデシル、乳酸ラウリル、パルミチン酸エチル、ミリスチン酸イソ
プロピルおよびラウリン酸メチルからなる群から選ばれる、請求項１５に記載の
デバイス。
【請求項１７】貯めが、（ａ）５〜５０重量％のフェノルドパム；（ｃ）５〜５０重量％の浸透増進剤；および（ｄ）２０〜８０重量％の重合体担体；を含む、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１８】フェノルドパム塩基の５〜４０重量％及びモノグリセリド
類と脂肪酸エステル類とを含む浸透増進剤の５〜４０重量％を含む、請求項１７
に記載のデバイス。
【請求項１９】個人に、フェノルドパムを経皮的に投与しそして同時に浸
透増進剤を共同投与することからなり、しかも投与期間の実質的な部分を通じて
フェノルドパムの治療的血液または血漿水準を達成させ且つ維持するために、投
与期間中、治療的に有効な速度で、治療的に有効な量のフェノルドパムが送り出
される、腎不全を患っている個人を治療するための方法。