JP2002520274A - バルサルタンとカルシウムチャンネルブロッカーの抗高血圧組合わせ - Google Patents
バルサルタンとカルシウムチャンネルブロッカーの抗高血圧組合わせInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、治療的有効量の(ｉ)ＡＴ１レセプターアンタゴニストバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩と(ii)カルシウムチャンネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を処置を必要としる哺乳類に投与することを含む、高血圧、(急性および慢性)鬱血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋梗塞、上室性および心室性不整脈、心房細動または心房粗動、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ(安定性であれ、不安定性であれ)、腎不全(糖尿病性および非糖尿病性)、心不全、狭心症、糖尿病、例えば、糖尿病患者の高血圧、特にＮＩＤＤＭを有する患者の高血圧、２次アルドステロン症、１次および２次肺性アルドステロン症、１次および肺性高血圧、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、１次腎臓疾患の蛋白尿のような腎不全状態、およびまた腎臓血管性高血圧、糖尿病性網膜症、偏頭痛のような他の血管性疾患の管理、レイノー病、管増殖、(アルツハイマーのような)認識障害および発作からなる群から選択される状態または疾患の処置または予防の方法、および対応する薬学的組合わせ組成物に関する。
Description
【０００１】 本発明は、活性成分として (ｉ)式(Ｉ)
【化１】 のＡＴ１レセプターアンタゴニスト(Ｓ)−Ｎ−(１−カルボキシ−２−メチル−
プロピ−１−イル)−ペンタノイル−Ｎ−[２'(１Ｈ−テトラゾリ−５−イル)ビ
フェニル−４−イル−メチル]アミン(バルサルタン)またはその薬学的に許容さ
れる塩と (ii)カルシウムチャンネルブロッカー(ＣＣＢ)またはその薬学的に許容される塩
および (iii)薬学的に許容される担体 を含む、医薬組成物に関する。
プロピ−１−イル)−ペンタノイル−Ｎ−[２'(１Ｈ−テトラゾリ−５−イル)ビ
フェニル−４−イル−メチル]アミン(バルサルタン)またはその薬学的に許容さ
れる塩と (ii)カルシウムチャンネルブロッカー(ＣＣＢ)またはその薬学的に許容される塩
および (iii)薬学的に許容される担体 を含む、医薬組成物に関する。
【０００２】 バルサルタンは、EP0443983Aに具体的にそして一般的に記載されている。 ＣＣＢのクラスは、本質的にジヒドロピリジン類(ＤＨＰ)およびジルチアゼム
タイプおよびベラパミルタイプＣＣＢのような非ＤＨＰを含む。
タイプおよびベラパミルタイプＣＣＢのような非ＤＨＰを含む。
【０００３】 該組合わせで有用なＣＣＢは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リ
オシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジ
ピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジ
ピンからなる群から選択され、好ましくは、代表的にフルナリジン、プレニルア
ミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、
チアパミルおよびベラパミルからなる群から選択される非ＤＨＰ、およびいずれ
の場合も薬学的に許容されるそれらの塩である。全てのこれらのＣＣＢは、治療
的に、例えば、抗高血圧、抗狭心症剤または抗不整脈剤として使用されている。
好ましいＣＣＢは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン
、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミル
、または、例えば、具体的なＣＣＢに依存して、その薬学的に許容される塩を含
む。ＤＨＰとして特に好ましいのは、アムロジピンまたはその薬学的に許容され
る塩、特にそのベシレートである。非ＤＨＰの特に好ましい代表は、ベラパミル
またはその薬学的に許容される塩、特にその塩酸塩である。
オシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジ
ピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジ
ピンからなる群から選択され、好ましくは、代表的にフルナリジン、プレニルア
ミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、
チアパミルおよびベラパミルからなる群から選択される非ＤＨＰ、およびいずれ
の場合も薬学的に許容されるそれらの塩である。全てのこれらのＣＣＢは、治療
的に、例えば、抗高血圧、抗狭心症剤または抗不整脈剤として使用されている。
好ましいＣＣＢは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン
、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミル
、または、例えば、具体的なＣＣＢに依存して、その薬学的に許容される塩を含
む。ＤＨＰとして特に好ましいのは、アムロジピンまたはその薬学的に許容され
る塩、特にそのベシレートである。非ＤＨＰの特に好ましい代表は、ベラパミル
またはその薬学的に許容される塩、特にその塩酸塩である。
【０００４】 組合わせる化合物は、薬学的に許容される塩として存在できる。これらの化合
物が、例えば、少なくとも一つの塩基中心を有する場合、それらは酸付加塩を形
成できる。対応する酸付加塩は、また、所望により、更に塩基性中心を有するよ
うに形成できる。少なくとも一つの酸基(例えば、ＣＯＯＨ)を有する化合物は、
また塩基と塩を形成できる。対応する内部塩は、更に、化合物が、例えば、カル
ボキシとアミノ基の両方を含む場合、形成し得る。
物が、例えば、少なくとも一つの塩基中心を有する場合、それらは酸付加塩を形
成できる。対応する酸付加塩は、また、所望により、更に塩基性中心を有するよ
うに形成できる。少なくとも一つの酸基(例えば、ＣＯＯＨ)を有する化合物は、
また塩基と塩を形成できる。対応する内部塩は、更に、化合物が、例えば、カル
ボキシとアミノ基の両方を含む場合、形成し得る。
【０００５】 ＣＣＢに対応する好ましい塩は、アムロジピンベシレート、ジルチアゼム塩酸
塩、フェンジリン塩酸塩、フルナリジン二塩酸塩、ガロパミル塩酸塩、ミベフラ
ジル二塩酸塩、ニカルジピン塩酸塩およびベラパミル塩酸塩である。
塩、フェンジリン塩酸塩、フルナリジン二塩酸塩、ガロパミル塩酸塩、ミベフラ
ジル二塩酸塩、ニカルジピン塩酸塩およびベラパミル塩酸塩である。
【０００６】 アンギオテンシンIIの血管収縮作用は、非横紋平滑筋細胞に対するその作用、
アドレナリン作動性ホルモンであるエピネフリンおよびノルエピネフリンの形成
の刺激、ならびにノルエピネフリンの形成による交感神経系の活性の増加により
産生される。アンギオテンシンIIはまた電解質バランスに作用を有し、例えば、
腎臓で抗ナトリウム排泄増加および抗利尿作用を腎臓に産生し、それにより、一
方でバソプレッシンペプチドの下垂体からの遊離を促進し、他方で、アルドステ
ロンの副腎糸球体からの遊離を促進する。全てのこのような影響は、血圧の制御
、循環用量および末梢耐性の両方の増加に重要な役割を担う。アンギオテンシン
IIは、また細胞生育および移動ならびに細胞外マトリックス形成にまた関与する
。
アドレナリン作動性ホルモンであるエピネフリンおよびノルエピネフリンの形成
の刺激、ならびにノルエピネフリンの形成による交感神経系の活性の増加により
産生される。アンギオテンシンIIはまた電解質バランスに作用を有し、例えば、
腎臓で抗ナトリウム排泄増加および抗利尿作用を腎臓に産生し、それにより、一
方でバソプレッシンペプチドの下垂体からの遊離を促進し、他方で、アルドステ
ロンの副腎糸球体からの遊離を促進する。全てのこのような影響は、血圧の制御
、循環用量および末梢耐性の両方の増加に重要な役割を担う。アンギオテンシン
IIは、また細胞生育および移動ならびに細胞外マトリックス形成にまた関与する
。
【０００７】 アンギオテンシンIIは、標的細胞の特異的レセプターと相互作用する。例えば
、ＡＴ１−およびＡＴ２−レセプターと呼ぶレセプターのサブタイプに同定する
ことが可能である。近年、ＡＴ１−レセプターに結合する物質の同定に非常な努
力が向けられている。このような活性成分はしばしばアンギオテンシンIIアンタ
ゴニストと呼ばれる。ＡＴ１−レセプターの阻害のために、このような拮抗作用
は、例えば、抗高血圧剤として、または鬱血性心不全の処置に使用できる。
、ＡＴ１−およびＡＴ２−レセプターと呼ぶレセプターのサブタイプに同定する
ことが可能である。近年、ＡＴ１−レセプターに結合する物質の同定に非常な努
力が向けられている。このような活性成分はしばしばアンギオテンシンIIアンタ
ゴニストと呼ばれる。ＡＴ１−レセプターの阻害のために、このような拮抗作用
は、例えば、抗高血圧剤として、または鬱血性心不全の処置に使用できる。
【０００８】 アンギオテンシンIIアンタゴニストは、したがって、ＡＴ１−レセプターサブ
タイプに結合するが、レセプターの活性化をもたらさない活性成分と理解される
べきである。
タイプに結合するが、レセプターの活性化をもたらさない活性成分と理解される
べきである。
【０００９】 長期化した未制御の高血圧性血管疾患は、最終的に心臓および腎臓のような標
的臓器における種々の病理学的変化を導く。持続性高血圧は、脳卒中の発生の増
加を同様に導き得る。したがって、抗高血圧治療の効果の評価、更なる心臓血管
エンドポイントの試験が、これらの血圧低下以外に、非常に必要であり、組合わ
せ処置の利点の更なる考察を得る。
的臓器における種々の病理学的変化を導く。持続性高血圧は、脳卒中の発生の増
加を同様に導き得る。したがって、抗高血圧治療の効果の評価、更なる心臓血管
エンドポイントの試験が、これらの血圧低下以外に、非常に必要であり、組合わ
せ処置の利点の更なる考察を得る。
【００１０】 高血圧性血管疾患の性質は多機能性である。ある状況下で、作用の異なる機構
の医薬を組合わせている。しかし、異なる作用の形態の医薬の組合わせを考慮す
ることだけが、必ずしも有利な作用を有する組合わせを導かない。
の医薬を組合わせている。しかし、異なる作用の形態の医薬の組合わせを考慮す
ることだけが、必ずしも有利な作用を有する組合わせを導かない。
【００１１】 ＡＴ１アンタゴニストおよびＣＣＢは、細胞内カルシウムを異なるそして相補
的な機構により減少させ、一酸化窒素の血管拡張神経効果を促進し、内皮機能不
全の回復に特に有効である。
的な機構により減少させ、一酸化窒素の血管拡張神経効果を促進し、内皮機能不
全の回復に特に有効である。
【００１２】 最も驚くことは、ＡＴ１−アンタゴニストであるバルサルタンまたはその薬学
的に許容される塩とＣＣＢまたはその薬学的に許容される塩の組合わせが、相乗
的治療効果だけでなく、効果の驚くべき延長および治療的処置のより広い種類の
ような、組合わせ処置により得られる更なる利点をもたらす。これは、血行力学
、腎臓、抗増殖性、抗血栓および抗アテローム発生性特性を含む。
的に許容される塩とＣＣＢまたはその薬学的に許容される塩の組合わせが、相乗
的治療効果だけでなく、効果の驚くべき延長および治療的処置のより広い種類の
ような、組合わせ処置により得られる更なる利点をもたらす。これは、血行力学
、腎臓、抗増殖性、抗血栓および抗アテローム発生性特性を含む。
【００１３】 肥大の処置抑制を評価するための心臓質量の測定は、本発明の組合わせの更に
付加的な効果を支持するデータを提供する。左心室肥大は、心筋梗塞の発症の独
立した危険因子である。このように、左左心室肥大の発症の抑制または予防をす
る能力と組み合わさった有効な血圧低下は、心臓疾患に二つの重要なそして貢献
的な因子を有する。
付加的な効果を支持するデータを提供する。左心室肥大は、心筋梗塞の発症の独
立した危険因子である。このように、左左心室肥大の発症の抑制または予防をす
る能力と組み合わさった有効な血圧低下は、心臓疾患に二つの重要なそして貢献
的な因子を有する。
【００１４】 更なる利点は、本発明に従って組合わせる個々の医薬の少ない用量が、例えば
、少なくするだけでなく、適用頻度もすくなくするために必要な用量の減少に使
用でき、または副作用の発症の低下に使用できる。これは、処置する患者の望み
および要求に従う。
、少なくするだけでなく、適用頻度もすくなくするために必要な用量の減少に使
用でき、または副作用の発症の低下に使用できる。これは、処置する患者の望み
および要求に従う。
【００１５】 バルサルタンとカルシウムチャンネルブロッカーの組合わせ治療は、改善され
た効果ならびに大きい応答速度を介して、より有効な抗高血圧治療(悪性、本態
性、腎血管性、糖尿病性、遊離心収縮性、または他の２次タイプの高血圧であっ
ても)をもたらすことを示すことができる。組合わせはまた(急性または慢性)鬱
血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋疾患、上室性お
よび心室性不整脈、心房細動または心房粗動の処置または予防にも有用である。
更に、バルサルタン＋ＣＣＢ組合わせは、心筋梗塞およびその続発症の処置およ
び予防に有利である。バルサルタン＋ＣＣＢ組合わせはまたアテローム性動脈硬
化症、アンギナ(安定性であれ、不安定性であれ)、腎不全(糖尿病性および非糖
尿病性)の処置にも有用である。更に、バルサルタンとＣＣＢを使用した組合わ
せ治療は、内皮機能不全を改善でき、それにより心不全、狭心症および糖尿病、
例えば、非インシュリン依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)のような正常な内皮機能が混
乱した疾患に利点を提供する。更に、本発明の組合わせは、２次アルドステロン
症、１次および２次肺性アルドステロン症、１次および肺性高血圧、糖尿病性腎
障害、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、１次腎臓疾患の蛋白尿のような腎不
全状態、およびまた腎臓血管性高血圧、糖尿病性網膜症、偏頭痛のような他の血
管性疾患の管理、レイノー病、管増殖、(アルツハイマーのような)認識障害およ
び発作の処置または予防に使用し得る。
た効果ならびに大きい応答速度を介して、より有効な抗高血圧治療(悪性、本態
性、腎血管性、糖尿病性、遊離心収縮性、または他の２次タイプの高血圧であっ
ても)をもたらすことを示すことができる。組合わせはまた(急性または慢性)鬱
血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋疾患、上室性お
よび心室性不整脈、心房細動または心房粗動の処置または予防にも有用である。
更に、バルサルタン＋ＣＣＢ組合わせは、心筋梗塞およびその続発症の処置およ
び予防に有利である。バルサルタン＋ＣＣＢ組合わせはまたアテローム性動脈硬
化症、アンギナ(安定性であれ、不安定性であれ)、腎不全(糖尿病性および非糖
尿病性)の処置にも有用である。更に、バルサルタンとＣＣＢを使用した組合わ
せ治療は、内皮機能不全を改善でき、それにより心不全、狭心症および糖尿病、
例えば、非インシュリン依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)のような正常な内皮機能が混
乱した疾患に利点を提供する。更に、本発明の組合わせは、２次アルドステロン
症、１次および２次肺性アルドステロン症、１次および肺性高血圧、糖尿病性腎
障害、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、１次腎臓疾患の蛋白尿のような腎不
全状態、およびまた腎臓血管性高血圧、糖尿病性網膜症、偏頭痛のような他の血
管性疾患の管理、レイノー病、管増殖、(アルツハイマーのような)認識障害およ
び発作の処置または予防に使用し得る。
【００１６】 当業者は、前記および後記に示す治療的処方を確認するための適切な試験モデ
ルを選択することが十分可能である。
ルを選択することが十分可能である。
【００１７】 代表的実験は、以下の方法に従って投与するバルサルタンとアムロジピンの組
合わせにより行う。全ての実験は、Taconic Farms, Germantown, New York (Tac
:N(SHR)fBR)により供給される本態性高血圧ラット(ＳＨＲ)で行う。遠隔測定装
置(Data Sciences International, Inc., St. Paul, Minnesota)を、１４から１
６週齢の間の全ての試験動物の下部腹部大動脈に移植する。全てのＳＨＲは、実
験の開始前に少なくとも２週間、外科的移植法から回復させる。無線送信機を内
部腹部壁の筋肉に腹部的に絹糸で固定し、移動を防止する。心臓血管パラメータ
ーを、無線送信基を介して連続してモニターし、レシーバーに伝達させ、そこで
デジタル信号を次いで集めて、コンピューター処理データ獲得システムを使用し
て貯蔵する。血圧(平均動脈、心収縮および心拡張血圧)および心拍数を、有意識
の、ケージ内で自由に移動させ、平静なＳＨＲで追跡する。動脈血圧および心拍
数を１０分毎に１０秒測定し、記録する。各ラットについて報告されるデータは
、２４時間の期間にわたる平均値で示され、各日に集めたサンプルの１０分の期
間の１４４回の時点から成る。血圧および心拍数のベースライン値は、医薬処理
開始前に取った連続２４時間読取の平均から成る。全てのラットを個々に、温度
および湿度を制御した部屋に飼い、１２時間明／暗サイクルに維持する。
合わせにより行う。全ての実験は、Taconic Farms, Germantown, New York (Tac
:N(SHR)fBR)により供給される本態性高血圧ラット(ＳＨＲ)で行う。遠隔測定装
置(Data Sciences International, Inc., St. Paul, Minnesota)を、１４から１
６週齢の間の全ての試験動物の下部腹部大動脈に移植する。全てのＳＨＲは、実
験の開始前に少なくとも２週間、外科的移植法から回復させる。無線送信機を内
部腹部壁の筋肉に腹部的に絹糸で固定し、移動を防止する。心臓血管パラメータ
ーを、無線送信基を介して連続してモニターし、レシーバーに伝達させ、そこで
デジタル信号を次いで集めて、コンピューター処理データ獲得システムを使用し
て貯蔵する。血圧(平均動脈、心収縮および心拡張血圧)および心拍数を、有意識
の、ケージ内で自由に移動させ、平静なＳＨＲで追跡する。動脈血圧および心拍
数を１０分毎に１０秒測定し、記録する。各ラットについて報告されるデータは
、２４時間の期間にわたる平均値で示され、各日に集めたサンプルの１０分の期
間の１４４回の時点から成る。血圧および心拍数のベースライン値は、医薬処理
開始前に取った連続２４時間読取の平均から成る。全てのラットを個々に、温度
および湿度を制御した部屋に飼い、１２時間明／暗サイクルに維持する。
【００１８】 心臓血管パラメーターに加えて、体重の週毎の測定を、全てのラットで記録す
る。全ての処理を飲料水中に投与するため、水消費を週当たり５回測定する。個
々のラットへのバルサルタンおよびアムロジピン投与を、次いで各ラットの水消
費、飲料水中の医薬の濃度、および個々の体重に基づいて計算する。全ての飲料
水中の医薬溶液を３日〜４日毎に新しく作る。
る。全ての処理を飲料水中に投与するため、水消費を週当たり５回測定する。個
々のラットへのバルサルタンおよびアムロジピン投与を、次いで各ラットの水消
費、飲料水中の医薬の濃度、および個々の体重に基づいて計算する。全ての飲料
水中の医薬溶液を３日〜４日毎に新しく作る。
【００１９】 ６週間処理の終了後に、ＳＨＲを麻酔し、心臓を急速に除く。動脈付属器の分
離および除去後、左心室および左と右心室(合計)を秤量し、記録する。左心室お
よび合計心室質量を、次いで、体重に対して標準化し、報告する。血圧および心
臓質量に関して報告した全ての値は、クループの平均＋ｓｅｍで示す。
離および除去後、左心室および左と右心室(合計)を秤量し、記録する。左心室お
よび合計心室質量を、次いで、体重に対して標準化し、報告する。血圧および心
臓質量に関して報告した全ての値は、クループの平均＋ｓｅｍで示す。
【００２０】 バルサルタンおよびアムロジピンを、１８週目の始めの年齢のＳＨＲに単独で
、または組合わせて投与し、６週間続ける。要因計画(factorial design)に基づ
いて、７つの処理群を使用して、血圧および心拍数における組合わせ処置の作用
を評価する。コントロールグループは、飲料水中の２４０mg／リットルの濃度の
バルサルタン単独(高投与量)、１２０mg／リットルのアムロジピン単独(高投与
量)、バルサルタン(１２０mg／リットル)＋アムロジピン(６０)、バルサルタン(
１２０)＋アムロジピン(１２０)、バルサルタン(２４０)＋アムロジピン(６０)
、バルサルタン(２４０)＋アムロジピン(１２０)および通常の飲料水の媒体コン
トロール群からなる。このように、４つのＳＨＲグループが、組合わせ治療を受
ける。
、または組合わせて投与し、６週間続ける。要因計画(factorial design)に基づ
いて、７つの処理群を使用して、血圧および心拍数における組合わせ処置の作用
を評価する。コントロールグループは、飲料水中の２４０mg／リットルの濃度の
バルサルタン単独(高投与量)、１２０mg／リットルのアムロジピン単独(高投与
量)、バルサルタン(１２０mg／リットル)＋アムロジピン(６０)、バルサルタン(
１２０)＋アムロジピン(１２０)、バルサルタン(２４０)＋アムロジピン(６０)
、バルサルタン(２４０)＋アムロジピン(１２０)および通常の飲料水の媒体コン
トロール群からなる。このように、４つのＳＨＲグループが、組合わせ治療を受
ける。
【００２１】 実験をＳＨＲで行い、ＣＣＢの添加が、バルサルタン単独治療よりも更なる利
点を寄与することを証明する。血圧に関する曲線下面積(ＡＵＣ)は、有意識ＳＨ
Ｒにおける６週間処置に応答した変化を反映する。６週間処置期間の終了後、左
心室の評価のために心臓を除き、体重に対して標準化する。
点を寄与することを証明する。血圧に関する曲線下面積(ＡＵＣ)は、有意識ＳＨ
Ｒにおける６週間処置に応答した変化を反映する。６週間処置期間の終了後、左
心室の評価のために心臓を除き、体重に対して標準化する。
【００２２】 利用可能な結果は、本発明の組合わせの予期されない利点を示す。 更なる代表的実験を、バルサルタンとＣＣＢ、特に、ベラパミルのようなその
非ＤＨＰ代表との組合わせで行う。
非ＤＨＰ代表との組合わせで行う。
【００２３】 糖尿病性腎臓疾患は、最終段階腎臓疾患の原因を導く。高血圧は、糖尿病、特
に糖尿病性腎障害の進行の速度の主要な決定因子である。血圧の減少がまた糖尿
病患者の糖尿病性腎障害および蛋白尿の減少を遅くし得ることが既知であるが、
投与した抗高血圧剤に依存する。
に糖尿病性腎障害の進行の速度の主要な決定因子である。血圧の減少がまた糖尿
病患者の糖尿病性腎障害および蛋白尿の減少を遅くし得ることが既知であるが、
投与した抗高血圧剤に依存する。
【００２４】 糖尿病性ＳＨＲにおいて、高血圧の存在は腎臓障害の主要な決定因子であり、
アルブミン尿のような機能的変化および超微細構造損傷を示す。例えば、糖尿病
性ＳＨＲは、心室肥大を示し、突然死をもたらす腎障害を発症する。したがって
、この動物モデルの使用は、当分野で十分利用されており、糖尿病性腎臓秒の発
症における医薬の作用の評価に適している。糖尿病、特にＮＩＤＤＭにおける高
血圧の処置による生存率の明白な増加の達成が強く望まれる。ＣＣＢは、例えば
、ＮＩＤＤＭ処置における再優先の抗高血圧剤として考慮されていないことは既
知である。ある種の血圧の減少がＣＣＢで達成されるが、それらは糖尿病が関連
する腎臓疾患の処置に指示され得ない。驚くべきことに、バルサルタンとＣＣＢ
、特に非ＤＨＰ、好ましくはベラパミルでの糖尿病関連高血圧の処置は、糖尿病
性ＳＨＲを使用した実験モデルにおいて、突然死のかなりの減少、その結果生存
率の有意な増加をもたらすことが証明される。
アルブミン尿のような機能的変化および超微細構造損傷を示す。例えば、糖尿病
性ＳＨＲは、心室肥大を示し、突然死をもたらす腎障害を発症する。したがって
、この動物モデルの使用は、当分野で十分利用されており、糖尿病性腎臓秒の発
症における医薬の作用の評価に適している。糖尿病、特にＮＩＤＤＭにおける高
血圧の処置による生存率の明白な増加の達成が強く望まれる。ＣＣＢは、例えば
、ＮＩＤＤＭ処置における再優先の抗高血圧剤として考慮されていないことは既
知である。ある種の血圧の減少がＣＣＢで達成されるが、それらは糖尿病が関連
する腎臓疾患の処置に指示され得ない。驚くべきことに、バルサルタンとＣＣＢ
、特に非ＤＨＰ、好ましくはベラパミルでの糖尿病関連高血圧の処置は、糖尿病
性ＳＨＲを使用した実験モデルにおいて、突然死のかなりの減少、その結果生存
率の有意な増加をもたらすことが証明される。
【００２５】 糖尿病は、２５０から３００ｇの体重の約６から８週齢ＳＨＲにおいて、例え
ば、ストレプトゾトシンでの処理で誘導される。医薬を１日２回胃管栄養で投与
する。非処理糖尿病性ＳＨＲをコントロールグループ(グループ１)として使用す
る。糖尿病性ＳＨＲの他のグループを３０mg／kgのバルサルタン(グループ２)、
２０mg／kgのベラパミル(グループ３)および２０mg／kgのバルサルタンと１５mg
／kgのベラパミル(グループ４)の組合わせで処置する。
ば、ストレプトゾトシンでの処理で誘導される。医薬を１日２回胃管栄養で投与
する。非処理糖尿病性ＳＨＲをコントロールグループ(グループ１)として使用す
る。糖尿病性ＳＨＲの他のグループを３０mg／kgのバルサルタン(グループ２)、
２０mg／kgのベラパミル(グループ３)および２０mg／kgのバルサルタンと１５mg
／kgのベラパミル(グループ４)の組合わせで処置する。
【００２６】 規則的な基本で、他のパラメーターに加えて、処置動物の２１週後の生存率を
モニターする。実験の２１週目に、以下の生存率が測定される：
モニターする。実験の２１週目に、以下の生存率が測定される：
【表１】
【００２７】 この実験の結果は、ＣＣＢが通常は糖尿病性の患者の処置に使用されないが、
バルサルタンとベラパミルの組合わせで糖尿病性ＳＨＲに投与したときに(組合
わせ中の両方の成分の用量は単独で投与する場合の一つの医薬の量に比して減少
している)、血圧を減少するだけでなく、更に生存率を劇的に増加ことを明らか
に示す。ＳＨＲ患者で見られる増加した生存率は、末端臓器損傷の衰弱と一致す
る。したがって、バルサルタンとＣＣＢの組合わせは、糖尿病の例えば、糖尿病
患者、特にＮＨＤＤＭの高血圧の処置(およびまた予防に)使用し得、ＮＩＤＤＭ
に付随する糖尿病性腎障害のような糖尿病性腎臓病の進行の遅延に、および糖尿
病患者の蛋白尿の減少に使用し得る。
バルサルタンとベラパミルの組合わせで糖尿病性ＳＨＲに投与したときに(組合
わせ中の両方の成分の用量は単独で投与する場合の一つの医薬の量に比して減少
している)、血圧を減少するだけでなく、更に生存率を劇的に増加ことを明らか
に示す。ＳＨＲ患者で見られる増加した生存率は、末端臓器損傷の衰弱と一致す
る。したがって、バルサルタンとＣＣＢの組合わせは、糖尿病の例えば、糖尿病
患者、特にＮＨＤＤＭの高血圧の処置(およびまた予防に)使用し得、ＮＩＤＤＭ
に付随する糖尿病性腎障害のような糖尿病性腎臓病の進行の遅延に、および糖尿
病患者の蛋白尿の減少に使用し得る。
【００２８】 例えば、高血圧、(急性および慢性)鬱血性心不全、左心室機能不全および肥大
性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動または心房粗
動、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ(安定性で
あれ、不安定性であれ)、腎不全(糖尿病性および非糖尿病性)、心不全、狭心症
、糖尿病、例えば、糖尿病患者の高血圧、特にＮＩＤＤＭを有する患者の高血圧
、２次アルドステロン症、１次および２次肺性アルドステロン症、１次および肺
性高血圧、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、１次腎臓疾患
の蛋白尿のような腎不全状態、およびまた腎臓血管性高血圧、糖尿病性網膜症、
偏頭痛のような他の血管性疾患の管理、レイノー病、管増殖、(アルツハイマー
のような)認識障害および発作からなる群から選択される状態または疾患の処置
または予防のための、(ｉ)ＡＴ１レセプターアンタゴニストバルサルタンまたは
その薬学的に許容される塩と(ii)ＣＣＢまたはその薬学的に許容される塩および
(iii)薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の提供が本発明の目的である。
性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動または心房粗
動、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化症、アンギナ(安定性で
あれ、不安定性であれ)、腎不全(糖尿病性および非糖尿病性)、心不全、狭心症
、糖尿病、例えば、糖尿病患者の高血圧、特にＮＩＤＤＭを有する患者の高血圧
、２次アルドステロン症、１次および２次肺性アルドステロン症、１次および肺
性高血圧、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、１次腎臓疾患
の蛋白尿のような腎不全状態、およびまた腎臓血管性高血圧、糖尿病性網膜症、
偏頭痛のような他の血管性疾患の管理、レイノー病、管増殖、(アルツハイマー
のような)認識障害および発作からなる群から選択される状態または疾患の処置
または予防のための、(ｉ)ＡＴ１レセプターアンタゴニストバルサルタンまたは
その薬学的に許容される塩と(ii)ＣＣＢまたはその薬学的に許容される塩および
(iii)薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の提供が本発明の目的である。
【００２９】 本組成物において、成分(ｉ)および(ii)は得ることができ、一つの組合わせ単
位投与形で一緒に、逐次または別々に、または二つの別の単位投与形で投与する
。単位投与形はまた固定された組合わせであり得る。
位投与形で一緒に、逐次または別々に、または二つの別の単位投与形で投与する
。単位投与形はまた固定された組合わせであり得る。
【００３０】 本発明の更なる態様は、(ｉ)ＡＴ１レセプターアンタゴニストバルサルタンま
たはその薬学的に許容される塩と(ii)ＣＣＢまたはその薬学的に許容される塩お
よび(iii)薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の、高血圧、(急性および慢
性)鬱血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室
性および心室性不整脈、心房細動または心房粗動、心筋梗塞およびその続発症、
アテローム性動脈硬化症、アンギナ(安定性であれ、不安定性であれ)、腎不全(
糖尿病性および非糖尿病性)、心不全、狭心症、糖尿病、例えば、糖尿病患者の
高血圧、特にＮＩＤＤＭを有する患者の高血圧、２次アルドステロン症、１次お
よび２次肺性アルドステロン症、１次および肺性高血圧、糖尿病性腎障害、糸球
体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、１次腎臓疾患の蛋白尿のような腎不全状態、お
よびまた腎臓血管性高血圧、糖尿病性網膜症、偏頭痛のような他の血管性疾患の
管理、レイノー病、管増殖、(アルツハイマーのような)認識障害および発作から
なる群から選択される状態または疾患の処置または予防のための医薬の製造にお
ける使用である。
たはその薬学的に許容される塩と(ii)ＣＣＢまたはその薬学的に許容される塩お
よび(iii)薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の、高血圧、(急性および慢
性)鬱血性心不全、左心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室
性および心室性不整脈、心房細動または心房粗動、心筋梗塞およびその続発症、
アテローム性動脈硬化症、アンギナ(安定性であれ、不安定性であれ)、腎不全(
糖尿病性および非糖尿病性)、心不全、狭心症、糖尿病、例えば、糖尿病患者の
高血圧、特にＮＩＤＤＭを有する患者の高血圧、２次アルドステロン症、１次お
よび２次肺性アルドステロン症、１次および肺性高血圧、糖尿病性腎障害、糸球
体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、１次腎臓疾患の蛋白尿のような腎不全状態、お
よびまた腎臓血管性高血圧、糖尿病性網膜症、偏頭痛のような他の血管性疾患の
管理、レイノー病、管増殖、(アルツハイマーのような)認識障害および発作から
なる群から選択される状態または疾患の処置または予防のための医薬の製造にお
ける使用である。
【００３１】 本発明の更なる態様は、治療的有効量の(ｉ)ＡＴ１レセプターアンタゴニスト
バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩と(ii)ＣＣＢまたはその薬学的に
許容される塩および(iii)薬学的に許容される担体の組合わせを、治療を必要と
する哺乳類に投与することを含む、高血圧、(急性および慢性)鬱血性心不全、左
心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈
、心房細動または心房粗動、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化
症、アンギナ(安定性であれ、不安定性であれ)、腎不全(糖尿病性および非糖尿
病性)、心不全、狭心症、糖尿病、例えば、糖尿病患者の高血圧、特にＮＩＤＤ
Ｍを有する患者の高血圧、２次アルドステロン症、１次および２次肺性アルドス
テロン症、１次および肺性高血圧、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、硬皮症、糸球
体硬化症、１次腎臓疾患の蛋白尿のような腎不全状態、およびまた腎臓血管性高
血圧、糖尿病性網膜症、偏頭痛のような他の血管性疾患の管理、レイノー病、管
増殖、(アルツハイマーのような)認識障害および発作からなる群から選択される
状態または疾患の処置または予防の方法である。
バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩と(ii)ＣＣＢまたはその薬学的に
許容される塩および(iii)薬学的に許容される担体の組合わせを、治療を必要と
する哺乳類に投与することを含む、高血圧、(急性および慢性)鬱血性心不全、左
心室機能不全および肥大性心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈
、心房細動または心房粗動、心筋梗塞およびその続発症、アテローム性動脈硬化
症、アンギナ(安定性であれ、不安定性であれ)、腎不全(糖尿病性および非糖尿
病性)、心不全、狭心症、糖尿病、例えば、糖尿病患者の高血圧、特にＮＩＤＤ
Ｍを有する患者の高血圧、２次アルドステロン症、１次および２次肺性アルドス
テロン症、１次および肺性高血圧、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、硬皮症、糸球
体硬化症、１次腎臓疾患の蛋白尿のような腎不全状態、およびまた腎臓血管性高
血圧、糖尿病性網膜症、偏頭痛のような他の血管性疾患の管理、レイノー病、管
増殖、(アルツハイマーのような)認識障害および発作からなる群から選択される
状態または疾患の処置または予防の方法である。
【００３２】 本発明の組合わせの各成分の治療的有効量は、同時に、または連続して、およ
び任意の順番で投与し得る。 対応する活性成分またはその薬学的に許容される塩は、また水和物の形で使用
し得、または結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
び任意の順番で投与し得る。 対応する活性成分またはその薬学的に許容される塩は、また水和物の形で使用
し得、または結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００３３】 本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、治療的に有効な量の
薬理学的活性成分を、単独で、または特に経腸または非経腸投与に適した１個ま
たはそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含むヒトを含む哺乳類(温血動物)
への経口または経直腸のような経腸、および非経腸投与に適したものである。
薬理学的活性成分を、単独で、または特に経腸または非経腸投与に適した１個ま
たはそれ以上の薬学的に許容される担体と共に含むヒトを含む哺乳類(温血動物)
への経口または経直腸のような経腸、および非経腸投与に適したものである。
【００３４】 新規医薬製剤は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは８０％まで、
好ましくは約２０％から約６０％までの活性成分を含む。経腸または非経腸投与
のための本発明の医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、お
よび更にアンプルのような単位投与形のものである。これらは、それ自体既知の
方法で、例えば、関与の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥法で
製造する。このように、経口使用の医薬製剤は、活性成分と固体担体の組合わせ
、所望により得られる混合物の造粒、および望ましいまたは必要な場合、錠剤ま
たは糖衣錠コアを得るための適当な賦形剤の添加後混合物または顆粒の加工によ
り得ることができる。
好ましくは約２０％から約６０％までの活性成分を含む。経腸または非経腸投与
のための本発明の医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、お
よび更にアンプルのような単位投与形のものである。これらは、それ自体既知の
方法で、例えば、関与の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥法で
製造する。このように、経口使用の医薬製剤は、活性成分と固体担体の組合わせ
、所望により得られる混合物の造粒、および望ましいまたは必要な場合、錠剤ま
たは糖衣錠コアを得るための適当な賦形剤の添加後混合物または顆粒の加工によ
り得ることができる。
【００３５】 所望の治療的効果を達成するのに必要な活性成分の投与量の決定は、当分野で
実践している技術者の技術の範囲内である。投与量は温血動物種、年齢および個
々の状態、および投与の方法に依存する。通常の場合、経口投与の場合の約７５
kgの体重の患者経口投与の場合の適当な一日量はバルサルタンで約１０mgから約
２００mg、特に約２０mgから約１２０mg、最も好ましくは約４０mgから約８０mg
、および具体的なＣＣＢに依存して、ＣＣＢに関して約１.０mgから約１８０mg
、好ましくは約２.５mgから約５０mgである。
実践している技術者の技術の範囲内である。投与量は温血動物種、年齢および個
々の状態、および投与の方法に依存する。通常の場合、経口投与の場合の約７５
kgの体重の患者経口投与の場合の適当な一日量はバルサルタンで約１０mgから約
２００mg、特に約２０mgから約１２０mg、最も好ましくは約４０mgから約８０mg
、および具体的なＣＣＢに依存して、ＣＣＢに関して約１.０mgから約１８０mg
、好ましくは約２.５mgから約５０mgである。
【００３６】 以下の実施例は、上記の本発明を説明する；しかし、その範囲をいかなる方法
でも限定しない。
でも限定しない。
【００３７】 バルサルタン錠剤製剤８０mg＋アムロジピン５mg(Rollercompaction)
【表２】
【００３８】 錠剤バルサルタン８０mg＋アムロジピン５mgの製剤
【表３】
【手続補正書】
【提出日】平成１３年９月２７日（２００１．９．２７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】 該組合わせで有用なＣＣＢは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リ
オシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジ
ピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジ
ピンからなる群から選択されるＤＨＰであり、また好ましくは、フルナリジン、
プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、ア
ニパミル、チアパミルおよびベラパミルからなる群から選択される非ＤＨＰであ
って、いずれの場合も薬学的に許容されるそれらの塩であってよい。全てのこれ
らのＣＣＢは、治療的に、例えば、抗高血圧、抗狭心症剤または抗不整脈剤とし
て使用されている。好ましいＣＣＢは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジ
ピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピ
ンおよびベラパミル、または、例えば、具体的なＣＣＢに依存して、その薬学的
に許容される塩を含む。ＤＨＰとして特に好ましいのは、アムロジピンまたはそ
の薬学的に許容される塩、特にそのベシレートである。非ＤＨＰの特に好ましい
代表は、ベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、特にその塩酸塩である。
オシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジ
ピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジ
ピンからなる群から選択されるＤＨＰであり、また好ましくは、フルナリジン、
プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、ア
ニパミル、チアパミルおよびベラパミルからなる群から選択される非ＤＨＰであ
って、いずれの場合も薬学的に許容されるそれらの塩であってよい。全てのこれ
らのＣＣＢは、治療的に、例えば、抗高血圧、抗狭心症剤または抗不整脈剤とし
て使用されている。好ましいＣＣＢは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジ
ピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピ
ンおよびベラパミル、または、例えば、具体的なＣＣＢに依存して、その薬学的
に許容される塩を含む。ＤＨＰとして特に好ましいのは、アムロジピンまたはそ
の薬学的に許容される塩、特にそのベシレートである。非ＤＨＰの特に好ましい
代表は、ベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、特にその塩酸塩である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/495 31/495 31/554 31/554 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/00 9/00 9/04 9/04 9/06 9/06 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 13/12 13/12 25/06 25/06 25/28 25/28 27/02 27/02 43/00 １２１ 43/00 １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC25 BC26 BC62 BC92 MA02 MA04 MA07 ZA08 ZA16 ZA33 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA54 ZA81 ZC35 4C206 AA01 AA02 HA13 MA02 MA04 MA14 ZA08 ZA16 ZA33 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45 ZA54 ZA81 ZC35
Claims (10)
- 【請求項１】 高血圧、(急性および慢性)鬱血性心不全、左心室機能不全お
よび肥大性心筋症、心筋梗塞およびその続発症、上室性および心室性不整脈、心
房細動または心房粗動、アテローム性動脈硬化症、アンギナ(安定性であれ、不
安定性であれ)、腎不全(糖尿病性および非糖尿病性)、心不全、狭心症、糖尿病
、糖尿病患者の高血圧、ＮＩＤＤＭを有する患者の高血圧、２次アルドステロン
症、１次および２次肺性アルドステロン症、１次および肺性高血圧、腎不全状態
、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、１次腎臓疾患の蛋白尿
、腎臓血管性高血圧、糖尿病性網膜症、他の血管性疾患の管理、偏頭痛、レイノ
ー病、管増殖、認識障害、アルツハイマー病および発作からなる群から選択され
る状態または疾患の処置または予防のための医薬の製造における、(ｉ)ＡＴ１レ
セプターアンタゴニストバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩と(ii)カ
ルシウムチャンネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩の使用。 - 【請求項２】 カルシウムチャンネルブロッカーが、代表してアムロジピン
、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフ
ェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジ
ピンおよびニバルジピンからなる群から選択されるＤＨＰ、またはフルナリジン
、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、
アニパミル、チアパミルおよびベラパミルからなる群から選択される非ＤＨＰ、
およびいずれの場合も薬学的に許容されるそれらの塩を成分(ii)として使用する
、請求項１記載の使用。 - 【請求項３】 アムロジピンまたはベラパミル、またはいずれの場合も薬学
的に許容されるそれらの塩を成分(ii)として使用する、請求項１記載の使用。 - 【請求項４】 (ｉ)ＡＴ１レセプターアンタゴニストバルサルタンまたはそ
の薬学的に許容される塩と(ii)カルシウムチャンネルブロッカーまたはその薬学
的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬的組合わせ組成物
。 - 【請求項５】 高血圧、(急性および慢性)鬱血性心不全、左心室機能不全お
よび肥大性心筋症、心筋梗塞およびその続発症、上室性および心室性不整脈、心
房細動または心房粗動、アテローム性動脈硬化症、アンギナ(安定性であれ、不
安定性であれ)、腎不全(糖尿病性および非糖尿病性)、心不全、狭心症、糖尿病
、ＮＩＤＤＭを有する患者の高血圧、２次アルドステロン症、１次および２次肺
性アルドステロン症、１次および肺性高血圧、腎不全状態、糖尿病性腎障害、糸
球体腎炎、硬皮症、糸球体硬化症、１次腎臓疾患の蛋白尿、腎臓血管性高血圧、
糖尿病性網膜症、他の血管性疾患の管理、偏頭痛、レイノー病、管増殖、認識障
害、アルツハイマー病および発作からなる群から選択される状態または疾患の処
置または予防のための請求項４記載の医薬的組合わせ組成物。 - 【請求項６】 カルシウムチャンネルブロッカーとして、代表してアムロジ
ピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、
ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレ
ンジピンおよびニバルジピンからなる群から選択されるＤＨＰ、またはフルナリ
ジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジ
ル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルからなる群から選択される非ＤＨ
Ｐ、およびいずれの場合も薬学的に許容されるそれらの塩を含む、請求項４記載
の医薬的組合わせ組成物。 - 【請求項７】 アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求
項４記載の医薬的組合わせ組成物。 - 【請求項８】 ベラパミルまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項
４記載の医薬的組合わせ組成物。 - 【請求項９】 約１０mgから約２００mgのバルサルタンを含む、経口投与の
ための請求項４記載の医薬的組合わせ組成物。 - 【請求項１０】 約１.０mgから約１８０mgのカルシウムチャンネルブロッ
カーを含む、経口投与のための請求項４記載の医薬的組合わせ組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11389398A | 1998-07-10 | 1998-07-10 | |
| US09/113,893 | 1998-07-10 | ||
| PCT/EP1999/004842 WO2000002543A2 (en) | 1998-07-10 | 1999-07-09 | Antihypersensitive combination of valsartan and calcium channel blocker |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=22352165
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000558803A Pending JP2002520274A (ja) | 1998-07-10 | 1999-07-09 | バルサルタンとカルシウムチャンネルブロッカーの抗高血圧組合わせ |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2002520274A (ja) |
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