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JP2002518329A - アセチルコリンレベルを増加させる方法 - Google Patents

アセチルコリンレベルを増加させる方法

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JP2002518329A
JP2002518329A JP2000554369A JP2000554369A JP2002518329A JP 2002518329 A JP2002518329 A JP 2002518329A JP 2000554369 A JP2000554369 A JP 2000554369A JP 2000554369 A JP2000554369 A JP 2000554369A JP 2002518329 A JP2002518329 A JP 2002518329A
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JP
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compound
use according
hydrochloride
acid addition
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Withdrawn
Application number
JP2000554369A
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English (en)
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ヘンリー・アールマン・ブライアント
ミシェル・アネット・グリン
スティーブン・マーク・ポール
シン・ウ
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳動物内のアセチルコリンレベルを増加させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式(Ｉ)の化合物、及び、場合によりＡＣｈＥ阻害剤を投与することを含む方法。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本願発明は、医薬化学、神経生理学、及び、神経薬理学の分野と関係する。特
に、本発明は、２-アリール-３-アロイルベンゾ[ｂ]チオフェンの投与によりア
セチルコリンレベルを増加させることに関連する。
【０００２】 コリン作動性ニューロンは中枢、及び、末梢神経系の主要神経系を構成する。
コリン作動性ニューロンは、神経伝達物質アセチルコリンと特に関連する。中枢
神経系ではアセチルコリンが神経伝達物質であり、他の場所と共に脳の海馬、及
び、前頭皮質で見られる。
【０００３】 脳の海馬領域のうち、特にコリン作動性ニューロンを含むことが知られている
領域は、認知、学習、及び、記憶と関連した機能を有すると考えられている。認
知、学習、及び、記憶の喪失等の症状を伴う変成疾患は、コリン作動性ニューロ
ンの消失と結び付けられてきた。例えば、アルツハイマー病を患う患者では、海
馬のコリン作動性ニューロンのレベルに著しい減少があることが知られている。
これらのコリン作動性ニューロンの進行性の消失は、これらの患者における記憶
、及び、認知機能の進行性の喪失を反映しているようである。これらのニューロ
ンの減退の理由の1つとしては、神経伝達物質アセチルコリンの機能の消失、ま
たは、減少が考えられている。アセチルコリンレベルを増加させるように設計さ
れた幾つかの可能性のある治療が、臨床的に評価されつつある。
【０００４】 ニューロン中のアセチルコリンレベルは、生合成、及び、生物分解の間の平衡
がどこに存在するかにより基本的には決定される。酵素コリンアセチルトランス
フェラーゼ(ＣｈＡＴ)は、主にその合成を担い、そして、アセチルコリンエステ
ラーゼ(ＡＣｈＥ)は、その分解を担う。アセチルコリンレベルを増加させる治療
方法の1つは、例えば、サリチル酸フィソスチグミン、塩酸タクリン、塩酸ドネ
ペジル等のＡＣｈＥ阻害剤を用いてＡＣｈＥを阻害することによりその分解をブ
ロックすることを基礎とする。特にアルツハイマー病の初期段階における、ＡＣ
ｈＥ阻害剤の臨床的使用について幾つかの勇気付けられる結果があるが、これら
の薬剤はその非特異的、全身性の作用のため、一般に望ましくない副作用を有す
る。現在、タクリンがアルツハイマー症状の初期における処置用に認可されてい
る(『Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics』,G
ilmanら編、Pergamon Press、第8版、第7章、及び、その中の参考文献参照)。
【０００５】 アセチルコリンレベルを増加させるその他の治療方法は、ニューロンにおける
ＣｈＡＴを上向き調節することを基礎とする。ホルモンであるエストロゲンが、
ラットの海馬中で、ＣｈＡＴを上向き調節することによりアセチルコリンレベル
を増加されることが見つけられた("Immunochemical demonstration of increase
d choline acetyltransferase concentration in rat preoptic area after est
radiol administration",Luineら,Brain Res.,191:273〜277(1980年)；"Estradi
ol Increases Choline Acetyltransferase Activity in Specific Basal Forebr
ain Nuclei and Projection Arease of Female Rats",Luine,V.ら,Exp.Neurolog
y,89:484〜490(1985年);"Ovarian steroid deprivation results in a reversib
le learning impairment and compromised cholinergic function in female Sp
rague-Dawley rats",Singh,M.ら,Brain Res.,644:305〜312(1994年)参照)。その
ため、ホルモン代償療法(エストロゲンをプロゲスチンと一緒、または、なしで)
により処置された閉経後の女性は、アルツハイマー病になる可能性がより少ない
か、または、存在する症状が緩和されているはずであることが推測され、予備的
臨床情報により確認された。
【０００６】 しかしながら、エストロゲンによる治療は子宮向性効果(uterotrophic effect
s)、乳癌の発生の増加の可能性、鼓腸症(bloating)、月経の再開等の患者のコン
プライアンスを制限する、望ましくない副作用を有する。従って、アセチルコリ
ンレベルを増加させるための新しく、改善された治療の介入の機会が存在する。
【０００７】 本発明は、哺乳動物中でコリンアセチルトランスフェラーゼ(ＣｈＡＴ)を上向
き調節する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉ：
【化５】 (式中、Ｒ1、及び、Ｒ3は、各々独立して水素、メチル、ベンゾイル、置換ベン
ゾイル、または、Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)であり；Ｒ2は、ピロリジン-１-イ
ル、ピペリジン-１-イル、及び、ヘキサメチレンイミン-１-イルからなる群から
選択され、場合によりＮ-オキサイドである) の化合物、または、その医薬的な酸付加塩、若しくは、溶媒和物を有効量、及び
、場合によりコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【０００８】 さらに、本発明は、哺乳動物の脳の前頭皮質、及び／または、海馬領域中のア
セチルコリンレベルを増加させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、
式Ｉ、または、その医薬的酸付加塩、若しくは、溶媒和物の有効量、及び、場合
によりコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【０００９】 さらに、本発明は、哺乳類の脳の前頭皮質、及び／または、海馬領域中のコリ
ンアセチルトランスフェラーゼ、及び／若しくは、アセチルコリンの不足により
引き起こされる症状、または、有害な効果を阻害する方法であって、処置を必要
とする哺乳動物に、式Ｉ、または、その医薬的酸付加塩、若しくは、溶媒和物の
有効量、及び、場合によりコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む方法
に関する。
【００１０】 さらに、本発明は、式Ｉの化合物、または、その医薬的酸付加塩、若しくは、
溶媒和物、アセチルコリンエステラーゼ(ＡＣｈＥ)阻害剤、及び、医薬的担体、
希釈剤、若しくは、賦形剤を含む医薬製剤に関する。
【００１１】 本発明は、２-アリール-３-アロイルベンゾ[ｂ]チオフェン類の選択された群
、即ち、式Ｉの化合物がＣｈＡＴを上向き調節するのに有用であり、アセチルコ
リン、及び、ＣｈＡＴを含有するニューロン中のアセチルコリンレベルを増加す
るのに有用であるという発見に関する。
【００１２】 本発明の全ての方法の好ましい態様は、式Ｉの化合物が投与される哺乳動物が
ヒト、特にヒト女性、そして、特にエストロゲンが欠如したヒト女性である場合
である。しかしながら、ヒト男性、特にテストステロンが欠如した男性も「哺乳
動物」という用語により意図される。
【００１３】 本発明のその他の好ましい態様は、脳の前頭皮質、並びに／または、海馬領域
中のコリンアセチルトランスフェラーゼ、及び／若しくは、アセチルコリンの減
少により引き起こされる症状が、アルツハイマー病である場合である。
【００１４】 さらに、本発明の全ての方法の別の好ましい態様は、Ｒ1及びＲ3が水素であり
、Ｒ2がピロリジン-１-イルである式Ｉの化合物の、医薬的酸付加塩の使用であ
る。より好ましくは、塩は塩酸塩である。このより好ましい化合物は、[２-(４-
ヒドロキシフェニル)-６-ヒドロキシベンゾ[ｂ]チエン-３-イル][４-[２-(１-ピ
ロリジニル)エトキシ]フェニル]メタノンハイドロクロライドと呼ばれる。
【００１５】 本発明の全ての方法の一層好ましい態様は、Ｒ1及びＲ3が水素であり、Ｒ2が
ピペリジン-１-イルである式Ｉの化合物の医薬的酸付加塩の使用である。最も好
ましくは、塩は塩酸塩である。この最も好ましい化合物は、[２-(４-ヒドロキシ
フェニル)-６-ヒドロキシベンゾ[ｂ]チエン-３-イル][４-[２-(１-ピペリジニル
)エトキシ]フェニル]メタノンハイドロクロライド、または、塩酸ラロキシフェ
ンと呼ばれる。
【００１６】 本発明は、場合によって、サリチル酸フィソスチグミン、塩酸タクリン、塩酸
ドネペジル等の公知のＡＣｈＥ阻害剤、及び、今後ＡＣｈＥ阻害剤のであること
が発見される薬剤を意図する。
【００１７】 本明細書中の「有効量」という用語は、脳の海馬、及び、前頭皮質領域中のＣ
ｈＡＴを上向き調節し、及び／若しくは、アセチルコリンレベルを増加し、並び
に／または、哺乳動物中のコリンアセチルトランスフェラーゼ、及び／若しくは
、アセチルの減少により引き起こされる症状、または、有害な効果を阻害する式
Ｉの化合物の量を意味する。式Ｉの化合物が、ＡＣｈＥ阻害剤と一緒に投与され
る場合、「有効量」という用語はまた、阻害剤ＡＣｈＥを阻害することができる
このような薬剤の量を意味する。
【００１８】 「エストロゲン欠如」という用語は、自然に起こるか、または、臨床的に誘導
される症状であって、例えば、月経、骨質量の恒常性、ニューロンの機能、心血
管症状等のエストロゲンに依存する機能を維持するのに十分なエストロゲンホル
モンを女性が産生できない症状を表す。このようなエストロゲンが奪われた状態
は、これらに限定されるわけではないが、月経閉止、及び、外科的、若しくは、
化学的卵巣除去、並びに、例えば、ＧｎＲＨアゴニスト、若しくはアンタゴニス
ト、ＩＣＩ182780等の薬物療法である、その機能的に同等な事物により起こる。
【００１９】 脳の前頭皮質、並びに／または、海馬領域中のＣｈＡＴ、及び／若しくは、ア
セチルコリンの不足により引き起こされる症状、または、有害効果の阻害という
文脈中の「阻害する」という用語は、一般に許容される意味、即ちその事象によ
る症状である、ＣｈＡＴ、及び、アセチルコリンの減少、並びに、病理学的後遺
症の進行、若しくは、重篤さを予防、抑制、緩和、改善、遅らせ、止め、または
、逆転するという意味を含む。
【００２０】 「ＣｈＡＴを上向き調節する」という用語は、ＣｈＡＴの酵素活性を増加、即
ち、コリンのアセチルコリンへの転換を増進することを表す。この増進は活性部
位に存在する、ＣｈＡＴ及びコリンの有効性、及び／若しくは、反応速度を増加
、並びに／または、ＣｈＡＴ量の増加を含む。この存在する酵素量の増加は、遺
伝子調節、または、酵素形成、並びに／若しくは、酵素の不活性化、及び、代謝
の減少における他の合成過程によるかもしれない。
【００２１】 本明細書中の化合物の説明で用いられる一般的な用語は、それらの通常の意味
を有する。例えば、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」はメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、シクロプロピル、ｎ-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む1〜6個の炭
素原子を含む直鎖状、分枝状、または、環状脂肪属鎖を表す。
【００２２】 「置換ベンゾイル」という用語は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、
ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、または、トリ(クロロ、若しくは、フ
ルオロ)メチルの群から独立して選択される1〜5個の置換基を有するベンゾイル
基を表す。
【００２３】 「医薬(的)」という用語は本明細書中で形容詞として用いられる場合、受容者
にとって実質的に非毒性で、及び、実質的に有害でないことを意味する。
【００２４】 「医薬製剤」ではさらに、担体、溶媒、賦形剤、及び、塩が製剤の活性成分(
式Ｉの化合物)と融和性であることを意味する。
【００２５】 「酸付加塩」という用語は、式Ｉの化合物の無機物、または、有機酸との反応
により製造された、式Ｉの化合物の塩を表す。医薬的酸付加塩の例については、
例えば、Berge,S.M.、Bighley,L.D.、及び、Monkhouse,D.C.、J.Pharm.Sci.,66:
1(1977年)参照。
【００２６】 「溶媒和物」という用語は、式Ｉの化合物等の溶質の1、または、それ以上の
分子と、水、エタノール等の1、または、それ以上の医薬溶媒の分子との集合体
を表す。
【００２７】 Ｒ、及び／または、Ｒ3が水素、または、メチルである式Ｉの化合物は、米国
特許第4,133,814号、第4,418,068号、及び、第5,731,342号(該特許の教示は、各
々、本明細書の一部を構成する)等に記載の公知の方法により製造することがで
きる。カルボキシルエステルである式Ｉの化合物(Ｒ1、及び／または、Ｒ3がＣ(
Ｏ)-(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、ベンゾイル、若しくは、ベンゾイルである)を、Ｒ、
及び／または、Ｒ3が水素である式Ｉの化合物から、米国特許第5,393,763号(該
特許の教示は、本明細書の一部を構成する)に記載の方法により製造することが
できる。
【００２８】 本発明の医薬的酸付加塩は、式Ｉの化合物を等モル、または、過剰量の酸と反
応させることにより典型的には形成される。反応物は一般に、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン
等の相互溶媒中で一緒にされる。塩は通常、約1時間から約10日で溶媒から沈澱
し、濾過、または、他の慣用の方法により分離することができる。
【００２９】 酸付加塩を形成するのに通常用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、リン酸等の無機酸、並びに、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コ
ハク酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸等の有機酸である。
【００３０】 サリチル酸フィソスチグミン、塩酸タクリン、塩酸ドネペジル、及び、他のＡ
ＣｈＥ阻害剤は市販されている。
【００３１】 医薬製剤は例えば、1995年9月6日に公開されたＥＰ第670162Ａ1号、及び、199
7年10月2日に公開されたＷＯ第97／35571号等の当分野において公知の方法によ
り製造することができる。両特許は、本明細書の一部を構成する。例えば、式Ｉ
の化合物、及び、場合によりＡＣｈＥ阻害剤が、一般的な賦形剤、希釈剤、また
は、担体と一緒に製剤され得、錠剤、カプセル等に形成され得る。従って、式Ｉ
の化合物、及び、ＡＣｈＥ阻害剤を一緒に製剤、及び、投与することができる。
また、式Ｉの化合物、及び、ＡＣｈＥ阻害剤をまた、別々に投与することもでき
る。
【００３２】 製剤に適する賦形剤、希釈剤、並びに、担体は次の、澱粉、糖、マンニトール
、及び、シリカ誘導体等の充填剤、並びに、増量剤；カルボキシメチルセルロー
ス、及び、他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、及び、ポリビニル
ピロリドン等の結合剤；グリセロール等の保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、及び
、重炭酸ナトリウム等の崩壊剤；パラフィン等の溶解を阻止する薬剤；第四アン
モニウム化合物等の吸収促進剤；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロ
ール等の表面活性化剤；カオリン、及び、ベントナイト等の吸収性担体；タルク
、ステアリン酸カルシウム、及び、マグネシウム、並びに、固体ポリエチルグリ
コール等の潤滑剤を含む。最終医薬形体は、用いられる賦形剤の型に依存し、ピ
ル、錠剤、粉剤、トローチ剤、シロップ剤、エアゾール、サシェット、カシェ剤
、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、軟膏、坐剤、無菌の注射可能な液剤、または、
無菌包装された粉剤であり得る。
【００３３】 さらに、式Ｉの化合物は持続放出投与形体の製剤によく適している。製剤はま
た、可能であれば一定期間にわたって、腸管の特定の部分でのみ、または、好ま
しくは特定の部分で、活性成分を放出するように構成することができる。このよ
うな製剤は、ポリマー性物質、または、ワックスから作られる被覆、覆い、また
は、保護的マトリックスを含む。
【００３４】 式Ｉの化合物の特定の用量は、ＣｈＡＴを上向き調節することを必要とし、そ
して、場合により本発明では、ＡＣｈＥを阻害するのに必要とされるＡＣｈＥ阻
害剤の用量は、処置される症状の特定の状況に依存するであろう。用量、投与経
路、及び、投薬頻度等の決定は、処置をする医者により最もよく決定される。一
般に、式Ｉの化合物の経口、または、非経口投与のための有効最小用量は約1、5
、10、15、または、20ｍｇである。典型的には、有効最大用量は約800、100、60
、50、または、40ｍｇである。特に有効な量は、1日に60ｍｇの塩酸ラロキシフ
ェン(56ｍｇの遊離塩基)を、経口経路により投与することである。このような用
量は、毎日1〜3回、または、効果的にＣｈＡＴを上向き調節し、並びに／若しく
は、脳の前頭皮質及び／若しくは海馬中のアセチルコリンレベルを増加し、並び
に／若しくは、脳の前頭皮質及び／若しくは海馬領域中のコリンアセチルトラン
スフェラーゼ及び／若しくはアセチルコリンの不足により引き起こされた症状、
若しくは、有害な効果を阻害するのに必要な量で、処置を必要とする患者に投与
されるであろう。
【００３５】 以下の製剤は、例示のため挙げるものであって、発明を限定することを目的と
するものではない。このような製剤中の総活性成分は、製剤の0.1重量％〜99.9
重量％を占める。「活性成分」という用語は、式Ｉの化合物、または、その医薬
的塩、若しくは、溶媒和物(好ましくは塩酸ラロキシフェン)、及び、ＡＣｈＥ阻
害剤を意味する。それよりも好ましい式Ｉの化合物のより好ましい製剤は、米国
特許第5,731,327号、及び、ＰＣＴ出願第ＷＯ97/35571号(1997年10月2日)に説明
される塩酸ラロキシフェンの結晶形体である。該特許文献の各々の教示は、本明
細書の一部を構成する。
【００３６】 製剤例１ ゼラチンカプセル 成分 量(ｍｇ/カプセル) 活性成分 50〜600 澱粉ＮＦ 0〜500 澱粉流動性粉末 0〜500 シリコン流体350センチストーク(centistrokes) 0〜15 成分を混合し、Ｎｏ.45メッシュのＵ.Ｓ.篩にかけ、硬ゼラチンカプセルに詰
める。
【００３７】 製剤例２ 錠剤 成分 量(ｍｇ/錠剤) 活性成分 50〜600 澱粉 10〜50 セルロース、微結晶 10〜20 ポリビニルピロリドン(水中の10％溶液として) 5 カルボキシメチルセルロールナトリウム 5 ステアリン酸マグネシウム 1 タルク 1〜5 活性成分、澱粉、及びセルロースをＮｏ.45メッシュのＵ.Ｓ.篩にかけ、完全
に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、残りの粉末と混合し、Ｎｏ.14メ
ッシュのＵ.Ｓ.篩にかける。その後、顆粒を製造し、50〜60℃で乾燥し、Ｎｏ.1
8メッシュのＵ.Ｓ.篩にかける。予めＮｏ.60メッシュのＵ.Ｓ.篩にかけたカルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、及び、タルクを上記顆粒に
添加し、完全に混合する。得られた材料を錠剤形成装置で圧縮し、錠剤を得る。
【００３８】 製剤例３ エアゾール 成分 重量％ 活性成分 0.50 エタノール 29.50 推進剤２２(クロロジフルオロメタン) 70.00 活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に添加し、
30℃に冷却し、充填装置に移す。必要量をその後、ステンレス鋼容器に入れ、残
りのプロペラントで希釈する。その後バルブユニットを容器に取り付ける。
【００３９】 製剤例４ 懸濁剤 成分 重量/容量 活性成分 100ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム 50ｍｇ シロップ 1.25ｍＬ 安息香酸溶液(0.1Ｍ) 0.10ｍＬ 香味量 所望量 色素 所望量 精製水で総量 5ｍＬ 5ｍＬ当り、100ｍｇの式Ｉの化合物を各々含む懸濁剤を以下のように製造する
。活性成分をＮｏ.45メッシュのＵ.Ｓ.篩にかけ、カルボキシメチルセルロース
、及び、シロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。水で希釈した安息香
酸溶液、香味量、及び、色素を完全に攪拌する。添加の水を、全混合物を所望の
容量となるように添加する。
【００４０】 本発明の方法の以下の証明は、例示のためであって、如何なる意味でも本発明
の範囲を限定することを目的とするものではない。
【００４１】 40匹の雌Sprague-Dawleyラット(体重範囲300〜325ｇ、月齢6ヶ月)を、Harlan
より得る。動物は、両側卵巣を除去する(ＯＶＸ)か、偽手術方法に付され、2週
間後に出荷される。到着後、金属性の吊り下げケージに、各ケージ3〜4匹のグル
ープで入れ、1週間の間、自由に餌、及び、水を取れるようにする。室温を22.2
±1.7℃で、最小相対湿度40％に維持する。室内の光周期は、明期12時間、暗期1
2時間である。
【００４２】 動物に、10％シクロデキストリンを含むビヒクル中の塩酸ラロキシフェンを3
ｍｇ/ｋｇ/日、安息香酸エストラジオールを0.03、若しくは、0.3ｍｇ/ｋｇ/日
、または、ビヒクルコントロールを毎日、皮下注射、若しくは、経口胃管栄養法
により投薬する。動物を3日間、または、10日間処置した。各投薬レジメには20
匹の動物が含まれる。適当な時間間隔で動物を殺し、脳を解剖する。脳の特定部
分をホモジェナイズし、分析した。海馬、及び、前頭皮質のホモジェネートを加
工処理し、アセチルコリンの生合成の放射標識分析により、ＣｈＡＴ活性の測定
を行った。この方法は、Schoeppら、J.Neural Transmiss.,78:183〜193(1989年)
で見つけることができる。該文献の教示は、本明細書の一部を構成する。
【００４３】 予期されたように、ＯＶＸ動物では偽手術動物と比べて、ＣｈＡＴレベルが ＞50％(ｐ＜0.001)減少した。それに対して、塩酸ラロキシフェン、または、安
息香酸エストラジオールを受けた動物では、ＯＶＸコントロールに対してＣｈＡ
Ｔレベルが有意(ｐ＜0.05)に増加し、偽コントロールと微々たる差となった。
【００４４】 従って、本発明は、特に閉経後の女性である、エストロゲンを奪われた女性に
しばしば見られる記憶、学習、及び、認知機能の喪失と関連した症状の予防的処
置方法を提供する。このような症状の1例は、アルツハイマー型の老人性痴呆で
ある。本発明の化合物の投与と関連した、記憶喪失の減少等の有利な効果は、慢
性投与後に明らかとなった。例えば、アルツハイマー病を患う閉経後の女性は、
経口経路により日に60ｍｇの塩酸ラロキシフェンの投与の2〜12ヶ月後に、その
疾病における改善を示すと期待される。
【００４５】 本発明の方法はまた、予防的モダリティーでも採用され得る。例えば、閉経後
、または、閉経が近い女性のグループを標準試験で認知、及び、記憶機能を評価
することができる。この基線の確定後、女性らは塩酸ラロキシフェンを60ｍｇ/
日、経口経路により、1〜5年間投与される。この期間の終了時に、標準試験によ
る認知、及び、記憶機能の再評価では、同じ期間、プラシーボを与えられた匹敵
する患者の組と比べて、これらの機能の喪失の減少を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 5/30 Ａ６１Ｐ 5/30 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 333/56 Ｃ０７Ｄ 333/56 //(Ａ６１Ｋ 31/4535 (Ａ６１Ｋ 31/4535 31:407） 31:407） (Ａ６１Ｋ 31/4535 (Ａ６１Ｋ 31/4535 31:435） 31:435） (Ａ６１Ｋ 31/4025 (Ａ６１Ｋ 31/4025 31:407) 31:407) (Ａ６１Ｋ 31/4025 (Ａ６１Ｋ 31/4025 31:435) 31:435) (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ， ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ， ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｓ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ミシェル・アネット・グリン アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、カーディナル・コーブ・ ドライブ7864番 (72)発明者 スティーブン・マーク・ポール アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ローレルウッド1145番 (72)発明者 シン・ウ アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、パーセル・レイン11810番 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 ZA021 ZA161 ZC191 ZC192 ZC202 4C086 AA01 AA02 BB03 BC21 BC27 CB03 ZA02 ZA16 ZC19

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳動物中でコリンアセチルトランスフェラーゼ(ＣｈＡＴ)
    を上向き調節するのに有用な薬剤の製造における、式Ｉ： 【化１】 (式中、Ｒ1、及び、Ｒ3は、各々独立して水素、メチル、ベンゾイル、置換ベン
    ゾイル、または、Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)であり；Ｒ2は、ピロリジン-１-イ
    ル、ピペリジン-１-イル、及び、ヘキサメチレンイミン-１-イルからなる群から
    選択され、場合によりＮ-オキサイドである) の化合物、または、その医薬的酸付加塩、若しくは、溶媒和物、及び、場合によ
    りアセチルコリンエステラーゼ(ＡＣｈＥ)阻害剤の使用。
  2. 【請求項２】 哺乳動物の脳の前頭皮質、及び／または、海馬中のアセチル
    コリンレベルを上向き調節するのに有用な薬剤の製造における、式Ｉ： 【化２】 (式中、Ｒ1、及び、Ｒ3は、各々独立して水素、メチル、ベンゾイル、置換ベン
    ゾイル、または、Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)であり；Ｒ2は、ピロリジン-１-イ
    ル、ピペリジン-１-イル、及び、ヘキサメチレンイミン-１-イルからなる群から
    選択され、場合によりＮ-オキサイドである) の化合物、または、その医薬的酸付加塩、若しくは、溶媒和物、及び、場合によ
    りアセチルコリンエステラーゼ(ＡＣｈＥ)阻害剤の使用。
  3. 【請求項３】 哺乳動物の脳の前頭皮質、及び／または、海馬領域中のコリ
    ンアセチルトランスフェラーゼ、及び／若しくは、アセチルコリンの不足により
    引き起こされる症状、または、有害な効果を阻害するのに有用な薬剤の製造にお
    ける、式Ｉ： 【化３】 (式中、Ｒ1、及び、Ｒ3は、各々独立して水素、メチル、ベンゾイル、置換ベン
    ゾイル、または、Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)であり；Ｒ2は、Ｎ-ピロリジン-１
    -イル、ピペリジン-１-イル、及び、ヘキサメチレンイミン-１-イルからなる群
    から選択され、場合によりＮ-オキサイドである) の化合物、または、その医薬的酸付加塩、若しくは、溶媒和物、及び、場合によ
    りアセチルコリンエステラーゼ(ＡＣｈＥ)阻害剤の使用。
  4. 【請求項４】 哺乳動物がヒト女性である、請求項1〜３のいずれか1項に記
    載の使用。
  5. 【請求項５】 ヒト女性が、エストロゲン不足である、請求項４に記載の使
    用。
  6. 【請求項６】 式Ｉの化合物が医薬的酸付加塩であり、Ｒ1、及び、Ｒ3が水
    素であり、Ｒ2がピペリジン-１-イルである、請求項５に記載の使用。
  7. 【請求項７】 式Ｉの化合物が塩酸塩である、請求項６に記載の使用。
  8. 【請求項８】 式Ｉの化合物が医薬的酸付加塩であり、Ｒ1、及び、Ｒ3が水
    素であり、Ｒ2がピロリジン-１-イルである、請求項５に記載の使用。
  9. 【請求項９】 式Ｉの化合物が塩酸塩である、請求項８に記載の使用。
  10. 【請求項１０】 哺乳動物がヒトであり、阻害される症状がアルツハイマー
    病である、請求項３に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 ヒトが、エストロゲン不足の女性である請求項１０に記載
    の使用。
  12. 【請求項１２】 式Ｉの化合物が医薬的酸付加塩であり、Ｒ1、及び、Ｒ3が
    水素であり、Ｒ2がピペリジン-１-イルである、請求項１１に記載の使用。
  13. 【請求項１３】 式Ｉの化合物が塩酸塩である、請求項１２に記載の使用。
  14. 【請求項１４】 アセチルコリンエステラーゼ(ＡＣｈＥ)阻害剤が、サリチ
    ル酸フィソスチグミン、塩酸タクリン、及び、塩酸ドネペジルから選択される、
    請求項２または３のいずれか1項に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 式Ｉ： 【化４】 (式中、Ｒ1、及び、Ｒ3は、各々独立して水素、メチル、ベンゾイル、置換ベン
    ゾイル、または、Ｃ(Ｏ)-(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)であり；Ｒ2は、Ｎ-ピロリジン-１
    -イル、ピペリジン-１-イル、及び、ヘキサメチレンイミン-１-イルからなる群
    から選択され、場合によりＮ-オキサイドである) の化合物、または、その医薬的酸付加塩、若しくは、溶媒和物、アセチルコリン
    エステラーゼ(ＡＣｈＥ)阻害剤、及び、医薬担体、希釈剤、または、賦形剤を含
    む医薬製剤。
  16. 【請求項１６】 式Ｉの化合物が医薬的酸付加塩であり、Ｒ1、及び、Ｒ3が
    水素であり、Ｒ2がピペリジン-１-イルである、請求項１５に記載の製剤。
  17. 【請求項１７】 式Ｉの化合物が塩酸塩である、請求項１６に記載の製剤。
  18. 【請求項１８】 アセチルコリンエステラーゼ(ＡＣｈＥ)阻害剤が、サリチ
    ル酸フィソスチグミン、塩酸タクリン、及び、塩酸ドネペジルから選択される、
    請求項１７に記載の製剤。
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