JP2002517401A

JP2002517401A - 環状ボロプロリン化合物

Info

Publication number: JP2002517401A
Application number: JP2000552125A
Authority: JP
Inventors: バーバラピー．ウォールナー，
Original assignee: ポイントセラピューティクス，インコーポレイテッド
Priority date: 1998-06-05
Filing date: 1999-05-14
Publication date: 2002-06-18
Also published as: EP1084129B1; AU3995899A; AU765370B2; KR20010052548A; MY122383A; DE69905038T2; BR9910907A; IL139885A0; PT1084129E; CA2334155A1; CA2334155C; NO20006169L; US6355614B1; NO20006169D0; KR100704814B1; IL139885A; TW575574B; EP1084129A1; WO1999062914A1; ES2189423T3

Abstract

(57)【要約】環状または線状形態でＣＤ２６に結合する環状ボロプロリン化合物の実質的に純粋な調製物が提供される。免疫細胞の活性化および／または増殖を刺激して、これらの細胞の予め選択された通常のインビボレベルを達成する環状化合物を使用する方法もまた提供される。好ましい環状化合物であるバリン−プロリンボロン酸（ＶａｌｂｏｒｏＰｒｏ）の経口バイオアベイラビリティーおよび活性の証拠もまた提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（関連出願）本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、１９９８年６月５日に出願さ
れそして「ＣＹＣＬＩＣＢＯＲＯＰＲＯＬＩＮＥＣＯＭＰＯＵＮＤＳ」と題
された、米国仮特許出願第６０／０８８，５４０号の優先権を主張し、この仮特
許出願の全体の内容を本明細書中で参考として援用する。

【０００２】（発明の分野）本発明は、環状または線状形態でＣＤ２６に結合する、実質的に純粋な形態の
環状ボロプロリン（ｂｏｒｏＰｒｏｌｉｎｅ）化合物に関する。本発明はまた、
これらの化合物を使用して、ＣＤ２６保有細胞の活性化および／または増殖を刺
激して、造血前駆体細胞を脾臓および末梢へ移動させる方法に関する。

【０００３】（発明の背景）ＣＤ２６（ＩＩ型膜貫通タンパク質）は、多数の細胞型の細胞表面上で発現さ
れる。このタンパク質としては、以下が挙げられる：リンパ球（Ｍａｒｇｕｅｔ
Ｄ．ら、ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＮｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．３：２０９−
２１５（１９９３））、造血細胞（Ｖｉｖｉｅｒ，Ｉ．ら、Ｊ，Ｉｍｍｕｎｏｌ
．１４７：４４７−４５４（１９９１）；Ｂｒｉｓｔｏｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．１４９：３６７（１９９２））、胸腺細胞（Ｄａｎｇ，Ｎ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．１４７：２８２５−２８３２（１９９１）、Ｔａｎａｋａ，Ｔ．
ら、Ｊ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４９：４８１−４８６（１９９２）、Ｄａｒｍｏｕ
ｌ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｗｍ．２６７：４８２４−４８３３（１９９２
））、腸刷子縁膜、内皮細胞、繊維芽細胞、および間質細胞。細胞表面に結合し
たＣＤ２６は、細胞の外側にその質量のほとんどを有するシアログリコタンパク
質である。

【０００４】ＣＤ２６は、末梢Ｔ細胞において最も良く特徴付けられており、ここでは、Ｔ
細胞活性化のための強力な同時刺激シグナルとして機能する。その表面発現は、
Ｔ細胞活性化の際にアップレギュレートされる（Ｄｏｎｇ，Ｒ．Ｐら、Ｃｅｌｌ
９：１５３−１６２（１９９６）、Ｔｏｒｉｍｏｔｏ，Ｙ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．１４７：２５１４（１９９１）、Ｍｉｔｔｒｕｃｋｅｒ，Ｈ−Ｗ．ら、
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．２５：２９５−２９７（１９９５）、Ｈａｌｆｅｒ，
Ｄ．Ａ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４２：２５９０−２５９６（１９８９）、
Ｄａｎｇ．Ｎ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４：４０９（１９９０））。
ＣＤ２６はまた、齧歯類において、造血およびリンパ系発生における重要な調節
表面レセプターとして同定されている（Ｖｉｖｉｅｒ，Ｉ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．１４７：４４７−４５４（１９９１））。ＣＤ２６の一次構造は、種間で
高度に保存されている（Ｏｇａｔａ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４
：３５９６−３６０１（１９９８））。ヒトにおいて、ＣＤ２６は、伝えられる
ところによると、胸腺細胞活性化、分化、および成熟の調節に関与する（Ｄａｎ
ｇ．Ｎ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：２８２５−２８３２（１９９１
）；Ｋａｍｅｏｋａ，Ｊ．ら、Ｂｌｏｏｄ８５：１１３２−１１３７（１９９
５））。

【０００５】ＣＤ２６は、高度な基質特異性を有するセリン型エキソペプチダーゼであるジ
ペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）の活性と同一の酵素活性を有する
。ＣＤ２６は、最後から２番目のアミノ酸がプロリン（または、いくつかの場合
ではアラニン）である場合に、タンパク質からＮ末端ジペプチドを切断する（Ｆ
ｌｅｉｓｃｈｅｒ，Ｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ１５：１８０（１９９４
）。

【０００６】ＣＤ２６についての高度な親和性を有する低分子量合成モノマー分子のクラス
は、以前に開発されており、そして特徴付けられている（Ｇ．Ｒ．Ｆｌｅｎｔｋ
ｅら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｄｉｅｐｅｐｔｉｄｙｌａｍｉｎｏｐｅ
ｐｔｉｄａｓｅＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）ｂｙＸａａ−ｂｏｒｏＰｒｏｄｉｐｅ
ｐｔｉｄｅｓａｎｄｕｓｅｏｆｔｈｅｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔ
ｏｅｘａｍｉｎｅｔｈｅｒｏｌｅｏｆＤＰ−ＩＶｉｎＴ−ｃｅｌ
ｌｆｕｎｃｔｉｏｎ，ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８８，１５５６−１５５９（１９９
１）；Ｗ．Ｇ．ＧｕｔｈｅｉｌおよびＷ．Ｗ．Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ．Ｓｅｐ
ｅｒａｔｉｏｎｏｆＬ−Ｐｒｏ−ＤＬ−ｂｏｒｏＰｒｏｉｎｔｏＩｔｓ
ＣｏｍｐｏｎｅｎｔＤｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓａｎｄＫｉｎｅｔｉｃ
ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＴｈｅｉｒＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＤｉｐ
ｅｐｔｉｄｙｌＰｅｐｔｉｄａｓｅＩＶ．ＡＮｅｗＭｅｔｈｏｄｆｏ
ｒｔｈｅＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＳｌｏｗ，Ｔｉｇｈｔ−Ｂｉｎｄｉｎｇ
Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３２，８７２３−８７３
１（１９９３））。これらの分子は、ＣＤ２６に関連するＤＰＩＶプロテイナ
ーゼ活性についての強力かつ特異的な合成インヒビターであることが示されてい
る。

【０００７】これらの遷移状態アナログベースのインヒビターであるＸａａ−ｂｏｒｏＰｒ
ｏの例示的なモノマー構造としては、Ｐｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏ、Ａｌａ−ｂｏｒ
ｏＰｒｏ、Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ、およびＬｙｓ−ｂｏｒｏＰｒｏが挙げられ
る。ｂｏｒｏＰｒｏは、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）がボロニル（ｂｏｒｏｎｙ
ｌ）基（Ｂ（ＯＨ）₂）と置換されるプロリンのアナログをいう。これらのイン
ヒビターの最も徹底的に特徴付けられているＰｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏは、１６ピ
コモラー（ｐＭ）のＫｉを有する（Ｗ．Ｇ．ＧｕｔｈｅｉｌおよびＷ．Ｗ．Ｂａ
ｃｈｏｖｃｈｉｎ．ＳｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＬ−Ｐｒｏ−ＤＬ−ｂｏｒｏ
ＰｒｏｉｎｔｏＩｔｓＣｏｍｐｏｎｅｎｔＤｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓ
ａｎｄＫｉｎｅｔｉｃＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＴｈｅｉｒＩｎｈｉｂ
ｉｔｉｏｎｏｆＤｉｐｅｐｔｉｄｙｌＰｅｐｔｉｄａｓｅＩＶ．Ａ
ＮｅｗＭｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＳｌｏｗ，
Ｔｉｇｈｔ−ＢｉｎｄｉｎｇＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ３２，８７２３−８７３１（１９９３））。Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏは、１
．６ｐＭのＫｉでさえ、より高い親和性を有する（Ｗ．Ｇ．Ｇｕｔｈｅｉｌおよ
びＷ．Ｗ．Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ．前出；Ｒ．Ｊ．Ｓｎｏｗ，ら、Ｓｔｕｄｉｅ
ｓｏｎＰｒｏｌｉｎｅｂｏｒｏｎｉｃＡｃｉｄＤｉｐｅｐｔｉｄｅ
ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＤｉｐｅｐｔｉｄｙｌＰｅｐｔｉｄａｓｅＩ
Ｖ：ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａＣｙｃｌｉｃＳｐｅｃｉｅｓ
ＣｏｎｔａｉｎｉｎｇａＢ−ＮＢｏｎｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．１１６，１０８６０−１０８６９（１９９４））。従って、これらのＸａａ−
ｂｏｒｏＰｒｏインヒビターは、その次に最も公知のインヒビターより約１０⁺⁶ 倍強力である。

【０００８】米国特許第４，９３５，４９３号（Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ’４９３）および同
第５，４６２，９２８号（Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ’９２８）（この両方を、本明
細書中で参考として援用する）は、プロテアーゼインヒビターおよび遷移状態ア
ナログ（’４９３特許）ならびに患者における移植拒絶、関節炎、または全身性
エリテマトーデス（ＳＬＥ）を、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ型（ＤＰ−ＩＶ
；（Ｇ．Ｒ．Ｆｌａｔｋｅら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｄｉｐｅｐｔｉｄ
ｙｌａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）ｂｙＸａａ−ｂｏ
ｒｏＰｒｏｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓａｎｄｕｓｅｏｆｔｈｅｓｅｉｎ
ｈｉｂｉｔｏｒｓｔｏｅｘａｍｉｎｅｔｈｅｒｏｌｅｏｆＤＰ−Ｉ
ＶｉｎＴ−ｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎ，ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）８８，１５５
６−１５５９（１９９１））の可溶性アミノペプチダーゼ活性の触媒活性の強力
なインヒビターを投与することによって処置するための方法を開示する。

【０００９】ＰＣＴ公開出願（ＷＯ９８／００４３９（ＭｕｌｔｉｖａｌｅｎｔＣｏｍｐ
ｏｕｎｄｓｆｏｒＣｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇＲｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄ
ＵｓｅｓＴｈｅｒｅｏｆ）は、全てのｐＨ値での水溶液中で、ボロプロリン
型ＣＤ２６インヒビターが、２つの立体配置：阻害性である鎖状構造（活性種）
および非阻害性である環状構造（不活性種）の緩やかな平衡化混合物として存在
することを報告する。鎖状の活性な阻害性鎖種は、低ｐＨで支持されるが、一方
環状構造は、高ｐＨで支持される。前述を考慮して、ＷＯ９８／００４３９は、
は、オレフィン基を含む二価または多価化合物を構築して新規なＣＤ２６インヒ
ビターを形成することにより、ペプチド立体配置変化（例えば、分子間環化）を
妨害することを提唱する。ＷＯ９８／００４３９に従って、「環化がブロックさ
れ得る場合、本発明者らは、本明細書中で教示される化合物のバイオアベイラビ
リティーが、約１００〜１０００倍増加し得ることを予測する」。

【００１０】（発明の要旨）本発明は、種々の驚くべきかつ予想外の発見に基づく。予想外に、米国特許第
４，９３５，４９３号（Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ’４９３）に記載される型のｂｏ
ｒｏ−Ｐｒｏ化合物が、環状形態で、線状分子が有用である条件の同じ型を処置
するために被験体に経口投与され得るということが発見された。環状ｂｏｒｏ−
Ｐｒｏ化合物は、インビボの酸性条件下（例えば、胃）で変換反応を受けて、選
択的にＣＤ２６に結合し得る線状反応産物（ＤＰ０ＩＶ）を形成すると考えられ
る。従って、この局面に従って、本発明の方法および組成物は、経口投与のため
の、新規な薬学的プロドラッグ、すなわち、環状ボロプロリン化合物に関する。
本発明の実質的に純粋な環状ボロプロリン化合物を含む新規組成物はまた、溶液
形態または乾燥形態で、提供される。

【００１１】本発明の環状化合物は、環状形態ならびに線状形態で生物学的に活性であると
考えられる。従って、本発明はまた、この環状化合物が、被験体に投与されるか
、さもなければインビトロで使用され（例えば、競合分子の選択のためのスクリ
ーニングアッセイ）、この環状化合物が、最初には線状形態への転換を誘導する
ような条件には共されない、方法および組成物を包含する。従って、この環状化
合物は、経口形態（それにより、胃の酸性条件において線状形態に実質的に転換
されても、されなくてもよい）、ならびに線状形態に転換するための前処置あり
、または前処置無しで、非経口形態で投与され得る。

【００１２】本発明に従う有用な薬剤は、式Ｉ（図４に示される）の化合物の環状形態であ
り、これには、この化合物の全ての異性体形態が含まれる（以下で詳細に議論さ
れる）。式Ｉの化合物を参照して、各Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ヒドロキシル
基、または生理学的ｐＨで水性溶液中のヒドロキシル基を加水分解し得る基であ
り；そしてＸは、プロリル後切断酵素（ｐｏｓｔ−ｐｒｏｌｙｌｃｌｅａｖｉ
ｎｇｅｎｚｙｍｅ）により認識される基質部位を模倣するアミノ酸またはペプ
チドを示す。好ましい実施態様において、アミノ酸はＬ−アミノ酸残基（グリシ
ンについては、このような区別は存在しない）であり；好ましくは、Ｂに結合し
たＣはＬ配置にある。「Ｂに結合したＣはＬ配置にある」とは、Ｃの絶対配置が
、Ｌ−アミノ酸の絶対配置のようであることを意味する。

【００１３】プロリル後切断酵素ＤＰＩＶ（本明細書中で「ＣＤ２６」ともまたいわれる
）の基質結合部位を模倣するペプチドは、米国特許第４，９３５，４９３号（「
Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ’４９３」）および米国特許第５，４６２，９２８号（「
Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ’９２８」）に記載される。

【００１４】鎖状（線状形態）から環状への形成反応は、プロリンのトランスからシスへの
異性化および新規なＮ−Ｂ結合の形成に関与する。従って、「環状形態」は、ジ
ケトピペラジンのホウ素アナログである式Ｉ化合物の環化構造をいう。この変換
は、図３に例示される。

【００１５】「実質的に純粋」とは、組成物の少なくとも９０重量％を示す本発明の環状化
合物をいう。より好ましい実施態様において、環状ボロプロリン化合物は、組成
物の少なくとも９８重量％を示す。

【００１６】特定の実施態様において、環状ボロプロリン化合物は、少なくとも５重量％、
少なくとも１０重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なく
とも４０重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７
０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量
％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少
なくとも９９重量％、および少なくとも９９．５重量％からなる群より選択され
る、組成物の重量％を示す。

【００１７】これらおよび他の実施態様において、組成物は、９５重量％未満、９０重量％
未満、８０重量％未満、７０重量％未満、６０重量％未満、５０重量％未満、４
０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未
満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１．０重量％未満、および０
．５重量％未満である割合からなる群より選択される組成物の重量％を示す線状
ボロプロリン化合物を含む。

【００１８】本発明の特に好ましい実施態様において、環状ボロプロリン化合物は、Ｖａｌ
−ボロプロリン化合物である。「Ｖａｌ−ボロプロリン化合物」は、式Ｉの化合
物をいい、式Ｉにおいて、そのボロプロリンのカルボキシ末端が、標準のペプチ
ド化学に従って、ペプチド結合を介して、バリンアミノ酸残基に共有結合してい
る。好ましい実施態様は、環状形態のＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏであり、これは、
以下の形態であり得る：Ｌ−Ｖａｌ−Ｓ−ｂｏｒｏＰｒｏ、Ｌ−Ｖａｌ−Ｒ−ｂ
ｏｒｏＰｒｏ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｓ−ｂｏｒｏＰｒｏ、およびＤ−Ｖａｌ−Ｒ−ｂｏ
ｒｏＰｒｏ。より好ましくは、その化合物は、Ｌ−Ｖａｌ−Ｓ−ｂｏｒｏＰｒｏ
またはＬ−Ｖａｌ−Ｒ−ｂｏｒｏＰｒｏである。

【００１９】本発明のなお別の実施態様に従って、薬学的組成物およびそのような組成物を
製造するための方法が提供される。本発明の薬学的組成物は、以下を含有する：
（１）薬学的に受容可能なキャリア；および（２）本発明の１つ以上の環状ボロ
プロリン化合物。好ましくは、この薬学的組成物は、経口投与のために処方され
る；しかし、この環状化合物の凍結乾燥形態もまた、経口または非経口投与のた
めに提供される。このような凍結乾燥形態または他の乾燥形態の本発明の化合物
は、投与の前に、適切なｐＨの緩衝液中で再構成され得る。本発明の環状ボロプ
ロリン化合物を含有する経口処方物は、投与後、すなわち、化合物が、消化系の
酸性ｐＨ条件に供されるときに環状から線状形態への立体配置変化をうける。こ
の理由のために、好ましい経口処方物は、錠剤、カプセル、または腸溶性コーテ
ィングを含まない他の固体形態である。薬学的組成物を製造するための方法は、
本発明の環状ボロプロリン化合物を、薬学的に受容可能なキャリア中に配置する
工程、および必要に応じて、この環状化合物を、錠剤、または経口投与に適した
ほかの形態に処方する工程を包含する。

【００２０】本発明の別の局面に従って、免疫系機能を調節するための方法が提供される。
本発明の化合物は、免疫系の調節が必要な被験体に、免疫系を調節するに有効な
量で投与される。免疫系機能の調節としては、例えば、免疫細胞（例えば、ＣＤ
２６保有細胞）の増殖および特定の免疫機能を刺激して、感染性疾患、癌などに
関して予防効果または治療効果を産生することによって、免疫機能を増加させる
ことが挙げられるが、これに限定されない。本発明に従って処置され得る特定の
条件は、本発明の特定の独立した局面とみなされ、そして実施例に詳細に記載さ
れる。本発明の化合物を投与することによって処置され得る例示的な状態として
は、以下が挙げられる：ＨＩＶ感染；新生物（ここで、リンパ球は、新生物を攻
撃するための細胞溶解性Ｔ細胞またはヘルパーＴ細胞である）；化学療法または
放射線療法の副作用（例えば、リンパ球、赤血球およびまたは骨髄性系統由来の
細胞の枯渇のような免疫系の細胞の枯渇から生じる）；腎不全（例えば、免疫系
の細胞の枯渇を生じる）；免疫不全を生じる骨髄障害；自己免疫；および免疫不
全（例えば、免疫系の細胞の枯渇から生じる）。

【００２１】より詳細には、本発明の化合物は、リンパ球および造血細胞の増殖、分化およ
び流動の刺激、ならびにＩＬ−６、ＩＬ−１１およびＧ−ＧＣＦのような間質細
胞によるサイトカイン産生の刺激、およびＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶプロテアーゼ
活性のための基質であるサイトカインの安定化または活性化（すなわち、サイト
カインはアミノ酸配列Ｘａａ−プロリンにおいて終結する。ここで、Ｘａａはア
ミノ酸であり、そしてペプチド配列はＣＤ２６／ＤＤＰ−ＩＶによる切断に供さ
れる）に有用である。従って、本発明は、そのような免疫細胞の増殖もしくは分
化を刺激すること、またはそのような細胞を可動させること、あるいはサイトカ
イン産生を刺激、安定もしくは活性化することが望まれる場合はいつも、有用で
ある。造血細胞の可動化は、骨髄中の初期前駆体細胞の富化、および可動化剤（
例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦなど）に応答してのこれらの細胞の末梢への
再循環によって特徴付けられる。本発明に従って有用な薬剤を使用して、リンパ
球および造血細胞欠損を処置し得るか、またはそのような欠損を有する被験体に
おける造血細胞および成熟血球の数を回復させ得る。このような薬剤はまた、被
験体における免疫系を補充するかまたは作製するために使用される場合、造血細
胞移植（例えば、骨髄、または末梢血移植）と組み合わせて使用され得る。これ
らの薬剤はさらに、免疫ブーストとして使用され得る。これらの薬剤はまた、治
療用途および研究用のための細胞培養と組み合わせてインビトロで有用である。

【００２２】ヒトリンパ球、造血細胞、または間質細胞の活性化および増殖を刺激するため
の方法。この方法は、リンパ球、造血細胞、および／または間質細胞を、インビ
ボまたはインビトロで、活性化または増殖を誘導する濃度の本発明の１つ以上の
環状ボロプロリン化合物と接触させる工程を包含する。特定の好ましい実施態様
において、接触工程は、この化合物をそのような処置が必要なヒト患者に経口投
与することによって行われ、すなわち、この患者が、不適正なリンパ球もしくは
造血細胞活性化または濃度によって特徴付けられる有害な医療状態を有すると診
断される。あるいは、非経口投与を使用して、被験体に対する処置の方法を行い
得る。本明細書中で使用される場合、被験体とは、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、
ネコ、ヤギ、ウマ、ウシ、ブタおよび齧歯類を意味する。

【００２３】本発明の化合物は、単独、または状態を処置するためのさらなる薬剤（例えば
、上記のリンパ球、造血細胞および／または間質細胞の活性化あるいは増殖を刺
激する異なる薬剤）と組み合わせて投与され得る。リンパ球を本発明の化合物と
接触させる工程は、インビトロまたはインビボにおいて行われ得る。

【００２４】本明細書中で使用されるように、本発明の化合物は、上記の化合物およびその
塩を意味する。

【００２５】本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明において記載される。

【００２６】本特許出願において同定される、全ての特許、特許出願、参考文献、および他
の文献、本明細書中でその全体が参考として援用される。

【００２７】（定義）「アミノ酸」とは、イミノ酸を含むことが意味される。

【００２８】「ｂｏｒｏＰｒｏ」とは、アミノ酸に結合してＣ末端残基としてｂｏｒｏＰｒ
ｏを有するジペプチドを形成するプロリンのαアミノホウ酸アナログを意味する
。「ｂｏｒｏＰｒｏ」は、例えば、プロリンのカルボキシル基がＢ（ＯＨ）₂基
で置換されたアナログを示すために用いられ、ここで、（ＯＨ）₂は、２つのヒ
ドロキシル基を表し、そしてＢはホウ素を表す。

【００２９】Ｘａａとは、任意のアミノ酸残基（例えば、リジン残基、バリン残基）を意味
する。

【００３０】「ＣＤ２６リガンド」とは、Ｔ細胞レセプターＣＤ２６に結合し、そして刺激
シグナルまたは阻害シグナルを提供し得る、任意のタンパク質、糖タンパク質、
リポタンパク質またはポリペプチドである。

【００３１】ＣＤ２６、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶまたはＤＰＰＩＶ）およ
びジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶは、交換可能に使用される。ＣＤ２６は
、ポリペプチドのアミノ末端からＸａａ−Ｐｒｏ（ここで、Ｘａａは任意のアミ
ノ酸を表す）を除去する特異性を有する、プロリン後切断酵素である。

【００３２】アミノ酸のα炭素とは、カルボン酸基に結合する炭素である。天然に存在する
全てのアミノ酸は、αアミノ酸またはαイミノであり、これらは、アミノ基およ
びカルボン酸基の両方が、同じ炭素原子に結合していることを意味する。各々の
アミノ酸は、１つのカルボキシル基、１つのアミノ基、Ｒで示される側鎖、およ
び水素が結合する単一の炭素原子（α炭素、Ｃ）として考えられ得、ここで：「
Ｒ」は側鎖であり；「ＮＨ₂」はαアミノ基であり；水素（Ｈ）およびＲ基を結
合した、ＮＨ₂基が結合した第一の炭素（Ｃ）がα炭素であり；そして酸素およ
びヒドロキシル基に二重結合した炭素がαカルボキシル基である。

【００３３】ＮＨ₂基およびＣＯＯＨ基を用いて、アミノ酸が互いに共有結合する。２つの
アミノ酸が互いに連結される場合、カルボキシル末端上の１つのアミノ酸のヒド
ロキシル基（ＯＨ）およびＮ末端上の水素（Ｈ）から（Ｈ₂Ｏ）が除去される。
タンパク質を形成するために、１つのアミノ酸のアミノ基が、別のアミノ酸のカ
ルボキシル基と脱水反応し；その生じた化学結合をペプチド結合と呼ぶ。

【００３４】「ペプチド」とは、低分子（例えば、通常５０アミノ酸残基未満を含有する）
を意味し、これは、一般的には、明確に定義される三次元構造を保持しない。

【００３５】薬学的調製物および投与の形態は、本明細書中に記載される。

【００３６】本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から
明らかである。

【００３７】（詳細な説明）本発明は、種々の驚くべき、かつ予想外の知見に基づく。予想外にも、環状形
態の、米国特許第４，９３５，４９３号（Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ’４９３）に記
載される型のｂｏｒｏ−Ｐｒｏ化合物がその線状分子が有用である条件と同型の
条件を処置するために被験体に経口投与され得ることが、発見された。環状ｂｏ
ｒｏ−Ｐｒｏ化合物は、インビボでの酸性条件下（例えば、胃）で変換反応を受
けて、ＣＤ２６（ＤＰ−ＩＶ）に選択的に結合し得る線状反応産物を形成すると
推定される。これらの予想外の結果は、重要な治療的かつ実験研究意義を有する
。従って、本発明の方法および組成物は、経口投与のための新規な薬学的プロド
ラッグ、すなわち、環状ボロプロリン化合物に関する。本発明はまた、環状ボロ
プロリン化合物の凍結乾燥形態を包含し、これらは、使用前に酸性緩衝液中で再
構成され、本発明の方法に従う使用のための線状ボロプロリン化合物を形成し得
る。本発明の実質的に純粋な環状ボロプロリン化合物を含有する新規な組成物（
溶液または環状形態の）もまた提供される。

【００３８】本発明に従って有用な薬剤は、式Ｉの化合物の環状形態（図４に示されるよう
な）であり、ここで各Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ヒドロキシル基であるか、ま
たは生理学的ｐＨの水溶液中でヒドロキシル基へ加水分解され得る基であり；そ
してＸはプロリン後切断酵素によって認識される基質の部位を模倣するアミノ酸
またはペプチドを表す。好ましい実施態様において、アミノ酸はＬ−アミノ酸残
基（グリシンについては、このような区別はない）であり；好ましくは、Ｂに結
合するＣはＬ配置である。「Ｂに結合するＣはＬ配置である」とは、Ｃの絶対配
置がＬ−アミノ酸の絶対配置であることを意味する。

【００３９】従って、以下

【００４０】

【化４】の基は、Ｌ−アミノ酸の−−ＣＯＯＨ基がそのα炭素に対して有するように、Ｃ
に対して同じ関係を有する。いくつかの実施態様において、Ｘはバリン、アラニ
ン、またはプロリン残基であり、そしてインヒビターは、好ましくは、Ｌ−Ｖａ
ｌ−Ｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ、Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ；またはＬ−Ｐｒｏ
−Ｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ、あるいはこれらそれぞれの任意の異性体である。

【００４１】本明細書中で使用される場合、本発明の化合物は、上記に記載の化合物および
その塩を意味する。

【００４２】プロリン後切断酵素を阻害するための有用性を有すると報告されており、そし
て反応基と結合する場合、プロリン後切断酵素の反応部位中の官能基と共有結合
複合体を形成するペプチドは、Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎらに対して発行された米国
特許第４，９３５，４９３号「ＰｒｏｔｅａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（「
Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ‘４９３」）；Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎらに対して発行され
た米国特許第５，４６２，９２８号「ＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＤｉｐｅｐｔ
ｉｄｙｌ−ａｍｉｎｏｐｅｐｕｔｉｄａｓｅＴｙｐｅＩＶ」（（「Ｂａｃｈ
ｏｖｃｈｉｎ‘９２８」）；Ｈａｎｋｏらに対して与えられた「Ｐｒｏｌｉｎｅ
ＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｎｄＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｆｏｒＴｈ
ｅｉｒＵｓｅａｓＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＨＩＶＰｒｏｔｅａｓ
ｅ」（「Ｈａｎｋｏ‘６０４」）；ＰＣＴ／ＵＳ９２／０９８４５「Ｍｅｔｈｏ
ｄｆｏｒＭａｋｉｎｇａＰｒｏｌｉｎｅｂｏｒｏｎａｔｅＥｓｔｅｒ
」、および米国優先権出願（ＵＳＳＮ０７／７９６，１４８および０７／６，１
９８）、出願人ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍＰｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（「Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ」）；ならびにＰＣＴ／ＧＢ
９４／０２６１５、「ＤＰ−ＩＶ−ＳｅｒｉｎｅＰｒｏｔｅａｓｅＩｎｈｉ
ｂｉｔｏｒｓ」、出願人ＦｅｒｒｉｎｇＶ．Ｖ．（「Ｆｅｒｒｉｎｇ」）に記
載される。

【００４３】本発明の環状ボロプロリン化合物は、立体配座変化を受け、線状形態（「線状
ボロプロリン化合物」）を形成し、これはプロリン後切断酵素ＤＰＩＶ（本明
細書中で「ＣＤ２６」とも称される）の基質結合部位を模倣する。ＤＰＩＶは
、ポリペプチド基質のアミノ末端からＸａａ−Ｐｒｏ（ここで、Ｘａａは任意の
アミノ酸を表す）ジペプチドを除去する特異性を有するプロリン後切断酵素であ
る。遷移状態のアナログベースのインヒビターＸａａ−ｂｏｒｏＰｒｏの代表的
な構造としては、Ｖａｌ−ＢｏｒｏＰｒｏ、Ｌｙｓ−ＢｏｒｏＰｒｏ、Ｐｒｏ−
ＢｏｒｏＰｒｏおよびＡｌａ−ＢｏｒｏＰｒｏが挙げられ、ここで「ｂｏｒｏＰ
ｒｏ」とは、カルボキシル基（ＣＯＯＨ）がボロニル基［Ｂ（ＯＨ）₂］で置換
されたプロリンのアナログをいう。

【００４４】本発明の特に好ましい実施態様において、環状ボロプロリン化合物は、Ｖａｌ
−ボロプロリン化合物である。「Ｖａｌ−ボロプロリン化合物」とは、カルボキ
シ末端ボロプロリンが、標準的なペプチド化学に従うペプチド結合を介して、バ
リンアミノ酸残基に共有結合される式Ｉの化合物をいう。必要に応じて、バリン
アミノ酸は、ペプチド結合を介して、さらなるアミノ酸残基にさらに結合され、
この場合、このさらなるアミノ酸残基は、Ｖａｌボロプロリン化合物がＣＤ２６
へ結合する能力を阻害しない。最も好ましい実施態様において、本発明の化合物
は、Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ（「ＰＴ−１００」とも称する）である。アミノ酸
残基上、およびホウ素原子に結合した炭素上に存在するキラル炭素原子のために
、Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏは、以下の複数の異性体形態で存在する：（ａ）Ｌ−
Ｖａｌ−Ｓ−ｂｏｒｏＰｒｏ、（ｂ）Ｌ−Ｖａｌ−Ｒ−ｂｏｒｏＰｒｏ、（ｃ）
Ｄ−Ｖａｌ−Ｓ−ｂｏｒｏＰｒｏ、および（ｄ）Ｄ−Ｖａｌ−Ｒ−ｂｏｒｏＰｒ
ｏ。より好ましくは、この化合物は、Ｌ−Ｖａｌ−Ｓ−ｂｏｒｏＰｒｏまたはＬ
−Ｖａｌ−Ｒ−ｂｏｒｏＰｒｏである。同様の様式で、本発明の他の環状ボロプ
ロリン化合物は、複数の異性体形態で存在し得る；しかし、一般に、各アミノ酸
のキラル中心が「Ｌ−」配置を有し、かつｂｏｒｏＰｒｏがＲまたはＳ配置であ
る形態が、この化合物の好ましい形態である。

【００４５】この出願を通して、従来の用語を使用して、以下および当業者に公知の適切な
教科書に記載のように異性体を命名する（例えば、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓｉｎ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ編、９９−１００頁
、ＷｏｒｔｈＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８２）ＮｅｗＹｏｒｋ
，ＮＹ；ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＭｏｒｒｉｓｏｎａｎｄＢ
ｏｙｄ，第３版、第４章、ＡｌｌｙｎａｎｄＢａｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｓ
ｔｏｎ，ＭＡ（１９７８）を参照のこと；また特許協力条約公開ＷＯ９３／０１
２７、出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９２／０９８４５も参照のこと）全てのアミノ酸（グリシンを除く）は、不斉炭素またはキラル炭素を含み、１
より多いキラル炭素原子を含み得る。アミノ酸の不斉α炭素原子は、キラル中心
と呼ばれ、そして２つの異なる異性体形態を生じ得る。これらの形態は、これら
が平面偏光の回転を生じ得る方向という、１つの例外を除いて、全ての化学的お
よび物理的特性において同一である。これらのアミノ酸は「光学活性」であると
いわれる（すなわち、このアミノ酸は、１つの方向またはもう１方の方向で平面
偏光を回転し得る）。

【００４６】 α炭素に結合した４つの異なる置換基が、空間内で２つの異なる配列を占有し
得る。これらの配列は、互いに重なり合う鏡像ではなく、そして光学異性体、鏡
像異性体、または立体異性体と呼ばれる。所定のアミノ酸の１つの立体異性体の
溶液は、左へ平面偏光を回転し、左旋性異性体［（−）と示される］と呼ばれ；
このアミノ酸のもう一方の立体異性体は、同程度に右へ平面偏光を回転し、右旋
性異性体［（＋）と示される］と呼ばれる。

【００４７】立体異性体を分類および命名するためのより系統的な方法は、不斉炭素原子（
例えば、α炭素原子）の周囲の四面体（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｙｉｎ）における４
つの異なる置換基の絶対配置である。この系を確立するために、不斉炭素原子を
有する最小の糖である、参照化合物（グリセルアルデヒド）を選択した。当該分
野における慣例によって、グリセルアルデヒドの２つの立体異性体をＬおよびＤ
と命名する。これらの絶対配置は、Ｘ線解析によって確立されている。命名Ｌお
よびＤもまた、グリセルアルデヒドの絶対配置を参照してアミノ酸に割り当てら
れている。従って、平面偏光を回転する方向に関係なく、Ｌ−グリセルアルデヒ
ドの立体配置に関連する立体配置を有するキラル化合物の立体異性体をＬと命名
し、そしてＤ−グリセルアルデヒドの立体配置に関連する立体配置を有するキラ
ル化合物の立体異性体をＤと命名する。従って、記号ＬおよびＤとは、キラル炭
素の周囲の４つの置換基の絶対配置をいう。

【００４８】一般に、キラル中心を含む天然に存在する化合物は、１つの立体異性体形態、
ＤまたはＬのいずれかのみである。天然に存在するアミノ酸は、Ｌ立体異性体で
ある；しかし、本発明は、Ｄ立体異性体配置であり得るアミノ酸を包含する。

【００４９】タンパク質に見出されるほとんどのアミノ酸は、ＤＬ系を用いて明確に名付け
られ得る。しかし、２以上のキラル中心を有する化合物は、２ⁿの可能な立体異
性体配置を取り得、ここで、ｎはキラル中心の数である。これらの立体異性体は
しばしば、２以上のキラル中心を含むアミノ酸の立体配置をより明確に特定する
ためにＲＳ系を用いて命名される。例えば、トレオニンイソロイシンのような化
合物は、２つの不斉炭素原子を含み、従って４つの立体異性体配置を有する。２
つのキラル中心を有する化合物の異性体は、ジアステレオマーとして公知である
。アミノ酸の光学異性体を命名するＲＳ系の完全な考察は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ
ｓｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａ．Ｌ．Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ編、９９−
１００頁（前出）に提供される。この系の簡単な要約は以下である。

【００５０】ＲＳ系は、化合物が２つ以上のキラル中心を含む場合の不明確さを避けるため
に発明された。一般に、この系は、不斉炭素原子の周囲の４つの異なる置換原子
を、原子番号が減少する順に、あるいは最小の基または最も順位の低い基が、観
察者から正反対に離れて位置する場合のバランス密度が減少する順に順位付けす
るよう設計される。異なる順位付けは当該分野で周知であり、そしてＬｅｈｎｉ
ｎｇｅｒの９９頁に記載される。順位の減少する順が時計回りであると観察され
る場合、キラル中心周囲の立体配置はＲと呼ばれ；順位の減少する順が反時計回
りであると観察される場合、キラル中心の立体配置はＳと呼ばれる。従って、各
々のキラル中心は、この系を用いて命名される。この系をトレオニンに適用する
と、当業者は、命名Ｌ−トレオニンが、ＲＳ系において（２Ｓ，３Ｒ）−トレオ
ニンと称することを決定する。トレオニンに対するＬ−、Ｄ−、Ｌ−アロ、およ
びＤ−アロのより伝統的な命名は、しばらくの間、通常利用されており、そして
当業者によって使用され続けられる。しかし、徐々にＲＳ系は、アミノ酸、特に
１より多いキラル中心を含むアミノ酸を命名するために使用される。

【００５１】「実質的に純粋」とは、本発明の環状化合物が、組成物の少なくとも９０重量
％を示すことを意味する。特定の実施態様において、環状ボロプロリン化合物は
、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、
少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、
少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、
少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、および少なくとも９
９．５％からなる群より選択される、組成物の重量に対する割合を表す。

【００５２】これらおよび他の実施態様において、組成物は、９５％未満、９０％未満、８
０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２
０％未満、１０％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、少なくとも
１．０％未満、および少なくとも０．５％未満であるパーセンテージからなる群
より選択される組成物の重量に対する割合を表す、線状ボロプロリン化合物を含
む。

【００５３】本発明のなお別の局面に従って、薬学的組成物およびこのような組成物を製造
するための方法が提供される。本発明の薬学的組成物は、以下を含む：（１）薬
学的に受容可能なキャリア；および（２）１以上の本発明の環状ボロプロリン化
合物。好ましい実施態様において、環状ボロプロリン化合物は、Ｖａｌ−ｂｏｒ
ｏＰｒｏである。好ましくは、この薬学的組成物は、滅菌されている。本明細書
中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、ヒトまたは他の
動物への投与に適切な、１以上の適合性の固体または液体の、賦形剤、希釈剤ま
たはカプセル化物質を意味する。用語「キャリア」は、活性成分がその適用を促
進するように合わせられる天然または合成の有機または無機成分を指す。薬学的
組成物の成分はまた、本発明の分子と、および互いに、所望の薬学的効力を実質
的に損なう相互作用が存在しないような形態で同時に混合され得る。

【００５４】好ましくは、薬学的組成物は、経口または非経口投与のために処方される；し
かし、環状化合物の凍結乾燥形態もまた、提供される。本発明の化合物のこのよ
うな凍結乾燥形態または他の乾燥形態は、投与前に適切なｐＨおよび塩濃度の緩
衝液中で再構成される。経口または非経口投与のために、本発明の環状化合物は
、投与前に酸性または中性の緩衝液中で再構成される。非経口投与のために、本
発明の環状化合物は必要に応じて、投与前に線状化を誘導する酸性緩衝液中で再
構成される。一般に、再構成のための条件は、環状化合物が再構成（例えば、経
口処方物または非経口処方物）の際にその立体配置を維持することを可能にする
か、または環状から線状のボロ−プロリン化合物（例えば、経口処方物または非
経口処方物）への立体配置の変化を媒介するｐＨを有する緩衝液中に、環状化合
物を配置する工程を包含する。本発明の環状ボロプロリン化合物を含む経口処方
物は、投与後、すなわち、この化合物が消化器系の酸性ｐＨ条件に供される時に
、環状から線状形態への立体配置の変化を受けると考えられる。このような理由
から、本発明の特定の経口処方物の実施態様は、腸溶性コーティングを含まない
。

【００５５】本発明の関連する局面において、薬学的組成物を製造するための方法が提供さ
れる。この方法は、薬学的に受容可能なキャリア中に本発明の環状ボロプロリン
化合物を配置する工程を包含する。好ましくは、この薬学的に受容可能なキャリ
アは、経口投与に適切である。より好ましくは、この方法は、この組成物を腸溶
性コーティングを含まない錠剤またはカプセル剤に処方する工程を包含する。な
お代替的な実施態様において、この薬学的に受容可能なキャリアは、非経口投与
に適切であり、そしてこの方法は、さらにこの組成物を凍結乾燥して（さもなけ
れば、乾燥して）、凍結乾燥調製物を形成する工程を包含する。このような組成
物は、調製物に酸性ｐＨを有する薬学的に受容可能なキャリアを添加して、非経
口投与のための再構成された調製物を形成することによって、再構成され得る。
あるいは、このような組成物は、調製物に中性ｐＨ（例えば、約ｐＨ６〜ｐＨ８
、より好ましくは、ｐＨ６．５〜７．５）を有する薬学的に受容可能なキャリア
を添加して、経口投与のための再構成された調製物を形成することによって、再
構成され得る。

【００５６】本発明のなお別の実施態様に従って、ヒトリンパ球、造血細胞または間質細胞
の活性化または増殖を刺激するための方法が提供される。この方法は、インビボ
またはインビトロで、このリンパ球または造血細胞を、活性化または増殖を誘導
する濃度の１以上の本発明の環状ボロプロリン化合物を接触させる工程を包含す
る。特定の実施態様において、接触工程は、この化合物をこのような処置が必要
なヒト患者（すなわち、この患者は、不十分なリンパ球または造血細胞の活性化
あるいは濃度によって特徴付けられる、有害な医学的状態を有すると診断される
）に経口投与することによって実施される。あるいは、線状化合物を形成する条
件下で再構成される環状化合物の非経口投与は、処置方法を実施するために使用
され得る。

【００５７】本発明の化合物は、単独、またはこの状態を処置するさらなる薬剤（例えば、
リンパ球または造血細胞の活性化あるいは増殖を刺激する異なる薬剤）との組み
合わせで投与され得る。例えば、本発明の化合物は、特定の結果を達成するため
に特異的に選択される外因性成長因子およびサイトカインと共に投与され得る。
例えば、特定の造血細胞型を刺激することが所望される場合、このような細胞型
の増殖および分化を刺激する成長因子ならびにサイトカインが使用される。従っ
て、インターロイキン−１、２、３、４、５、６、７、９、１０、１１、１２、
１３および１７は、リンパ球分化に関与することが公知である。インターロイキ
ン３および４は、マスト細胞分化に関与する。顆粒球マクロファージコロニー刺
激因子（ＧＭＣＳＦ）、インターロイキン−３およびインターロイキン−５は、
好酸球分化に関与する。ＧＭＣＳＦ、マクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳ
Ｆ）およびＩＬ−３は、マクロファージ分化に関与する。ＧＭＣＳＦ、ＧＣＳＦ
およびＬＩ−３は、好中球分化に関与する。ＧＭＳＣＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−６、
ＩＬ−１１およびＴＰＯは、血小板分化に関与する。Ｆｌｔ３リガンドは、樹状
細胞増殖に関与する。ＧＭＣＳＦ、ＩＬ−３、およびエリスロポイエチンは、赤
血球分化に関与する。最後に、造血を持続し得る原始的な、多能性前駆細胞の自
己再生は、ＳＣＦ、Ｆｌｔ３リガンド、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、ＩＬ−６および
ＩＬ−１１を必要とする。所望の結果を達成するために種々の組み合わせが、当
業者に明らかである。本発明に従って有用な薬剤は、原始的な、無関係な造血前
駆細胞を刺激するために、これらは、特定の造血細胞型の増殖を特異的に刺激す
るための前出のカテゴリーの薬剤のいずれかと組み合わせて使用され得る。前出
の因子は、当業者に周知であり、ほとんどが市販されている。

【００５８】特定の実施態様に従って、リンパ球と本発明の化合物とを接触する工程は、イ
ンビトロにおいて実施され得る。例えば、以下の任意の細胞は、患者または細胞
ドナーから回収され得、そしてインビトロにおいて本発明の線状化化合物と接触
され得る：被験体由来のＴ細胞、骨髄細胞、幹細胞または初期系統細胞前駆体細
胞。好ましくは、本発明の化合物は、インビトロにおいてこの化合物と単離され
た細胞とを接触させる前に、またはそれと同時に、中性ｐＨに調整されて、線状
ボロプロリン化合物の形成を促進する。この態様において、環状化合物は、環状
形態で長時間の間保存され得、それによって使用の前にこの化合物の安定性の低
下を減少し／増強させる。細胞は、この細胞を刺激するために有効な本発明の化
合物の量と接触される：その後、処理された細胞は、この細胞を患者に再導入さ
れる。

【００５９】本発明の別の局面に従って、免疫系の機能を調節するための方法が、提供され
る。本発明の化合物は、免疫系の調節が必要な被験体に、免疫系機能を調節する
ために有効な量において投与される。免疫系の機能の調節は、免疫機能の増大（
例えば、増殖を刺激することによる）および感染性疾患、癌などに関連する予防
的または治療的結果を生じるためのＣＤ２６保有細胞の特定の免疫機能の増大が
挙げられるが、これらに限定されない。インビボにおいてＴ細胞レベルの減少に
よって特徴付けられる障害（例えば、ＨＩＶおよび易感染性の免疫系に関連する
他の障害）の処置のための本発明の化合物の使用が、特に含まれる。免疫系の機
能の調節としてはまた、一般に移植レシピエントにおける免疫系の抑制、または
自己免疫疾患、アレルギーなどを処置するための特定の免疫系の抑制によるよう
な免疫機能の低下が挙げられるがこれらに限定されない。１つの重要な実施態様
において、本発明の環状ボロプロリン化合物を使用して、以下で詳細に記載され
るように、血球増殖を刺激する。本発明に従って処置され得る特定の条件は、本
発明の特定の独立した局面であるとみなされ、そして実施例において詳細に記載
される。本発明の化合物を投与することによって処置され得る例示的な条件とし
ては、以下が挙げられる：ＨＩＶ感染；新生物（ここで、リンパ球は、新生物を
攻撃するための細胞溶解またはヘルパーＴ細胞である）；化学療法または照射療
法の副作用（例えば、免疫系の細胞の枯渇（例えば、リンパ球、赤血球および／
または骨髄性系統由来の細胞の枯渇）から生じる）；腎不全（例えば、免疫系の
細胞の枯渇を生じる）；免疫不全を生じる骨髄障害；自己免疫；および免疫不全
（例えば、免疫系の細胞の枯渇から生じる）。

【００６０】本発明の化合物を使用して、インビトロまたはインビボにおいてリンパ球と増
殖または活性化誘導濃度のこの化合物とを接触させることによって、ヒトリンパ
球の活性化または増殖を刺激し得る。この方法は、好ましくは、薬学的な滅菌生
理食塩水のような薬学的に受容可能なキャリアと混合される、この化合物のイン
ビボ投与を含む。患者は、不適切なリンパ球の活性化または濃度によって特徴付
けられる状態を患う任意の患者であり得る。このような状態の例は、ＨＩＶ感染
、腎不全、癌（特に、リンパ球を枯渇する化学療法に付随する癌）、および患者
においてリンパ球集団の枯渇を生じる骨髄障害である。この化合物は、好ましく
は、経口的に患者に投与される。あるいは、この化合物を使用して、インビトロ
においてリンパ球の増殖または活性化を刺激し得る。例えば、ここで、患者の自
己リンパ球は、取り出され、活性化および／またはリンパ球の数を増大するよう
に刺激され、そして患者に再注入される。この方法は、例えば、患者の腫瘍また
はＨＩＶ感染した患者におけるＴ細胞に特異的な細胞融解性Ｔ細胞の数を増加さ
せるために使用され得る。

【００６１】本発明の１つの局面において、被験体は、異常に低いレベルの造血細胞または
成熟血球を有し、そして薬剤は、造血細胞型または成熟血球型のレベルを、予め
選択された正常または保護的なレベルまで回復させるために有効な量において投
与される。この薬剤は、好ましくは、１８時間の間に少なくとも２用量で被験体
に投与される。本発明は、特に、好中球、赤血球および血小板の正常または保護
的なレベルの回復において重要な適用を有する。最も好ましい薬剤は、環状Ｖａ
ｌＢｏｒｏＰｒｏである。

【００６２】本発明の別の局面に従って、被験体が造血細胞インヒビターを用いる処置から
生じる異常に低いレベルの造血または成熟血球を有する時間を短くするためまた
は排除するための方法が、提供される。薬剤は、このような処置を必要とする被
験体に、この被験体において造血細胞または成熟血球の数を増大させるために有
効な量において投与される。ここで、薬剤の投与は、造血細胞インヒビターの投
与よりも前に、またはそれと実質的に同時に開始する。薬剤および好ましい薬剤
は、上記の通りである。１つの重要な実施態様において、造血細胞インヒビター
は、被験体において、異常に低いレベルの造血細胞または成熟血球を生じ、そし
て薬剤は、造血細胞型のレベルを、予め選択された正常または保護的なレベルま
で回復させるために有効な量において投与される。好ましくは、薬剤は、１８時
間の間に少なくとも２用量で被験体に投与される。重要な実施態様において、薬
剤は、被験体において好中球、赤血球または血小板の正常または保護的なレベル
を回復させるために使用される。薬剤の好ましい有効量は、上記の通りである。

【００６３】本発明の別の局面に従って、造血細胞インヒビターを用いる処置のために被験
体を準備するための方法が、提供される。この方法は、被験体が造血細胞インヒ
ビターを受ける前に、この被験体に、この被験体において増殖因子の産生を刺激
するために有効な量で薬剤を投与する工程を包含する。１つの実施態様において
、薬剤は、増殖因子の間質細胞産生を刺激する。薬剤および好ましい薬剤は、上
記の通りである。１つの重要な実施態様において、増殖因子は、顆粒球コロニー
刺激因子である。他の実施態様において、増殖因子は、以下からなる群より選択
される：ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１１、Ｉ
Ｌ−１７、ＴＰＯ、ＥＰＯ、ＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、ＦＬＴ−３リガンドおよび
幹細胞因子。好ましくは、被験体に投与される量は、１日あたり体重１ｋｇにつ
き１ｍｇ未満である。薬剤の投与が、１８時間の間に少なくとも２用量の薬剤に
おけることもまた、好ましい。

【００６４】本発明の別の局面に従って、被験体において造血細胞または成熟血球の数を増
大させるためにこの被験体を処置するための方法が、提供される。薬剤は、この
ような処置を必要とする被験体に、この被験体において造血細胞または成熟血球
を増大させるために有効な量において投与される。ここで、この薬剤は、１８時
間の間に２用量または３用量からなる第１のレジメにおいて投与される。薬剤お
よび好ましい薬剤は、上記の通りである。１つの重要な実施態様において、薬剤
は、１８時間の間に２用量または３用量からなる第２のレジメにおいて投与され
る。ここで、第２のレジメは、時間において、第１のレジメから離れている。別
の実施態様において、薬剤は、１８時間の間に２用量または３用量からなる第３
のレジメにおいて投与される。ここで、第３のレジメは、時間において、第１お
よび第２のレジメから離れている。他の実施態様において、薬剤は、必要に応じ
て、第４のレジメ、第５のレジメ、第６のレジメ、または第７のレジメにおいて
投与される。ここで、このようなレジメの各々は、１８時間の間に２用量または
３用量からなり、そしてここで、これらのレジメは、時間において、互いにおよ
び前のレジメから離れている。１つの重要な実施態様において、被験体は、異常
に低い好中球数を有し、そしてその量は、予め選択されたレベルの好中球を被験
体において回復するために有効である。他の重要な実施態様において、被験体は
、異常に低いレベルの赤血球および血小板を有する。好ましい投薬量、薬剤など
は、上記の通りである。重要な実施態様において、投薬量は、６つ以下のレジメ
、５つ以下のレジメ、４つ以下のレジメ、３つ以下のレジメ、そしてさらに２つ
以下のレジメである。

【００６５】本発明の１つの重要な局面は、被験体において造血細胞数における欠乏を回復
または阻止することに関する。このような欠乏は、例えば、遺伝的異常性から、
疾患から、ストレスから、化学療法（例えば、細胞傷害性薬物処置、ステロイド
薬物処置、免疫抑制薬物処置など）から、および照射処置から生じ得る。

【００６６】本発明は、一般に、造血細胞インヒビターによって作製される欠乏を回復する
ために有用である。造血細胞インヒビターは、外因的に適用される因子（例えば
、薬物または照射処置）であり、これは、被験体において造血細胞および／また
は成熟血球の減少を生じる。

【００６７】本明細書中で使用される場合、造血細胞とは、顆粒球（例えば、前骨髄球、好
中球、好酸球および好塩基球）、赤血球、網状赤血球、血小板（ｔｒｏｍｂｏｃ
ｙｔｅ）（例えば、巨核芽球、血小板産生巨核球および血小板）、リンパ球、単
球、樹状細胞ならびにマクロファージをいう。成熟血球は、成熟リンパ球、血小
板、赤血球、網状赤血球、顆粒球およびマクロファージからなる。本発明の特に
重要な局面において、本発明に従って有用な薬剤は、好中球、赤血球および血小
板の数を増大させる。好中球に関連して、薬剤は、特に、薬物または照射に誘導
される好中球減少症、慢性特発性好中球減少症および周期性（ｃｙｃｌｉｃ）好
中球減少症を処置するために使用され得る。

【００６８】間質細胞としては、線維芽細胞、マクロファージ、内皮細胞、骨芽細胞、当業
者に公知の他の細胞型および免疫学の教科書に記載される他の細胞型が挙げられ
る。

【００６９】本発明の１つの重要な局面は、被験体において「正常な」または「保護的な」
免疫細胞レベルを回復することである。本明細書中で使用される場合、「正常な
」レベルは、コントロール集団におけるレベルであり得、この集団は、好ましく
は、処置される個体と類似の特徴（例えば、年齢）を有する被験体を含む。「正
常な」レベルはまた、例えば、集団を使用して被験体がいる特定の群についての
基線の範囲を獲得する場合の範囲であり得る。集団はまた、群に（例えば、最低
レベルの造血細胞を有する個体が存在する最低の象限および最高レベルの造血細
胞を有する個体が存在する最高の象限を有する象限に）分けられ得る。従って、
「正常」値は、選択される特定の集団に依存し得る。好ましくは、正常のレベル
は、造血細胞障害の以前の履歴を有さない外見上健康な被験体のレベルである。
次いで、このような「正常な」レベルは、個体がいるカテゴリを考慮して、予め
選択された値として確立され得る。適切な範囲およびカテゴリは、当業者により
慣用的な実験以下を用いて選択され得る。この範囲内の平均または別の予め選択
された数のいずれかは、正常な予め選択された値として確立され得る。同様に、
造血細胞インヒビターを用いる処置の前の被験体におけるレベルは、予め決定さ
れた値として使用され得る。

【００７０】一般に、好中球の正常な範囲は、１μｌあたり約１８００〜７２５０（平均−
３６５０）；好塩基球の正常な範囲は、１μｌあたり０〜１５０（平均−３０）
；好酸球の正常な範囲は、１μｌあたり０〜７００（平均−１５０）；マクロフ
ァージおよび単球の正常な範囲は、１μｌあたり２００〜９５０（平均−４３０
）；リンパ球の正常な範囲は、１μｌあたり１５００〜４０００（平均−２５０
０）；赤血球の正常な範囲は、１μｌあたり４．２×１０⁶〜６．１×１０⁶；な
らびに血小板の正常な範囲は、１μｌあたり１３３×１０³〜３３３×１０³であ
る。上記の範囲は、９５％の信頼度である。

【００７１】特定の状態に関連して、医学界は、特定の予め選択された値を確立している。
例えば、穏やかな好中球減少症は、１μｌあたり１０００〜２０００の数を有し
、中程度の好中球減少症は、１μｌあたり５００〜１０００の数を有し、そして
深刻な好中球減少症は、１μｌあたり５００未満の数を有するとして特徴付けら
れている。同様に、成人において、１５００未満のリンパ球の数が、医学的に望
ましくない状態であると見なされる。小児において、この値は、３０００未満で
ある。他の予め選択された値は、当業者に容易に知られる。本発明に従う有用な
薬剤を使用して、このような予め選択された値（正常なレベルを含む）を確立ま
たは再確立し得る。

【００７２】造血細胞の保護的レベルは、患者に臨床的利益に寄与するために必要な細胞の
数である。必要とされるレベルは、「正常な」レベルに等しいか、それよりも低
くあり得る。このようなレベルは、当業者に周知である。例えば、好中球減少症
の保護的レベルは、１０００を超え、好ましくは少なくとも１５００である。

【００７３】一般に、本発明の化合物およびその組成物は、（１）免疫抑制によって特徴付
けられる疾患状態（例えば、ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連複合体、他のウイルス
または環境的に誘導された状態および特定の先天性の免疫欠損）を処置するため
；（２）免疫抑制薬物の使用によって損なわれる免疫機能を増大させるため、（
３）全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、および多発性硬化症を処置す
るための、免疫応答調節治療剤として有用である。

【００７４】本発明の化合物は、環状形態または以下の線状化において、あるいはその組成
物は、培養において造血細胞の増殖を刺激するために使用され得る。このような
細胞は、哺乳動物（例えば、ヒト）へ移植されて、造血系、免疫系、または両方
を強化またはブーストし得る。これらの化合物はまた、ＡＩＤＳ患者、血液学的
もしくは他の癌のために化学療法を受けている患者、および／または放射線療法
を受けている患者、ならびに骨髄移植を受けている患者のような、造血細胞の疾
患または欠損を患う患者を処置するために使用され得る。

【００７５】哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される場合、本発明の化合物は、抑制される
細胞（例えば、ＣＤ４細胞およびＴ細胞）を免疫系が再生する能力を増強させ得
る。従って、本発明の化合物は、有効量を単独で、または薬学的に受容可能なキ
ャリア、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて、単位用量形態で哺乳動物（例え
ば、ヒト）に投与され得る。従来の薬学的な実施は、免疫抑制または免疫不全ま
たはＡＩＤＳの前駆症状を患う患者に対してこれらの化合物を投与するために、
適切な処方物または組成物を提供ために利用され得る。任意の適切な投与経路は
、例えば、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、包内、脊椎内、槽内、腹腔内、鼻内
、エアロゾル、または経口投与を使用し得る。治療処方物は、液体溶液または懸
濁液の形態であり得る；経口投与のためには、処方物は、錠剤またはカプセルの
形態であり得る；および、鼻内処方物については、粉末、点鼻薬、またはエアロ
ゾルに形態であり得る。上記のように、経口投与される化合物は、酸性条件にｐ
Ｈを調節して、消化系の酸性環境を考慮して、投与の前に線状化合物を形成する
。

【００７６】本発明の化合物またはそれらの組成物は、Ｔ細胞の活性化プロセスを制御する
ために使用され得、従って、望ましくない免疫応答を防止するために使用され得
る。

【００７７】本発明の化合物またはそれらの組成物は、リコール（ｒｅｃａｌｌ）抗原特異
的免疫応答を増強するために使用され得る。ほとんどのＨＩＶ感染個体由来のリ
ンパ球は、抗原をリコールするように応答する能力における量的な欠損を示す（
Ａ．Ｓ．Ｆａｕｃｉ，Ｔｈｅｈｕｍａｎｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ
ｖｉｒｕｓ；ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆ
ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ２３９、６１７〜７２２（１９
８８））。この欠損は、感染後初期およびＣＤ４＋Ｔ細胞数の減少のかなり前に
示される。従って、これらの化合物は、ＡＩＤＳの処置に有用であると考えられ
る。従って、刺激活性は、感染後初期に示される不完全なリコール抗原応答を寛
解することによって、およびＣＤ４＋Ｔ細胞数を改善することによって、ＨＩＶ
感染した個体においてリンパ球の機能を改善するはずである。

【００７８】本発明の化合物は、環状または線状形態において、ＣＤ２６に高い親和性かつ
特異性を有すると考えられているので、これらは、全てのＣＤ２６保有細胞（例
えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞）への、およびそれらの中への他の治療剤の選択的送達に
有用であり得る。従って、本発明の化合物は、通常はこのような細胞を浸透させ
得ないＣＤ２６保有細胞の内側に、薬学的治療剤を送達するために使用され得る
。例えば、ＨＩＶプロテアーゼの多くの非常に強力なインヒビターが開発されて
いる。これは、ＨＩＶプロテイナーゼに対するこれらの高親和性にもかかわらず
、ＣＤ２６保有細胞の内側に得ることができないために、インビボにおけるＨＩ
Ｖのブロックが制限される。これらのＨＩＶプロテイナーゼインヒビターは、本
発明の化合物に結合され得（例えば、その結合が中性ｐＨにおいて化合物が環化
する能力に不利に影響を与えない場合、分子の非ＣＤ２６結合部分（アミノ末端
）におけるアミノ酸側鎖または官能基への共有結合を介して）、そしてＣＤ２６
＋細胞に送達され得る。薬物がＣＤ２６＋細胞に侵入し得る場合でさえ、本発明
の化合物は、ＣＤ２６＋細胞において薬物を濃縮し、それによって、他の細胞に
対する望ましくない毒性の副作用を最小化させる場合、所望の薬学的活性を最大
化させるするために使用され得る。従って、この送達ビヒクルは、ＨＩＶ感染細
胞の溶解を（例えば、ＡＺＴをＣＤ２６＋細胞へ送達することによって）防止す
るための機構を提供する。従って、本明細書中に開示される化合物のＣＤ２６イ
ンターナリゼーション活性は、他の治療剤をＣＤ２６保有細胞へ送達および濃縮
するためのビヒクルを提供するために使用され得る。

【００７９】本発明の化合物またはそれらの組成物は、単独で、または互いに組み合わせて
、あるいは他の治療剤と組み合わせて投与され得る。例えば、本発明の１つ以上
の化合物を用いる処置は、免疫系の障害を処置するためにより伝統的な治療と組
合せ得る。

【００８０】投与される場合、本発明の薬学的調製物は、薬学的に受容可能な量および薬学
的に受容可能な組成物で適用される。このような調製物は、慣用的に、塩、緩衝
化剤、保存剤、適合性キャリア、および必要に応じて、他の治療剤を含み得る。
医薬として使用される場合、塩は、薬学的に受容可能であるべきであるが、薬学
的に受容可能でない塩は、その薬学的に受容可能な塩を調製するために都合よく
使用され得、そしてこれは、本発明の範囲から除外されない。このような薬理学
的および薬学的に受容可能な塩としては、以下の酸から調製される塩が挙げられ
るが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイ
ン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、蟻酸、マロン酸、コハク酸など。また、薬
学的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩）として調製され得る。薬学的組成
物は、必要に応じて、適切な保存剤（例えば、ベンズアルコニウムクロリド；ク
ロロブタノール；パラベンおよびチメロサール）もまた含み得る。経口、皮下、
静脈内、筋肉内などの投与に適切なキャリア処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，ＭａｒｋＰｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇＣｏ．，ＥａｓｔｏｎＰＡにおいて見出され得る。

【００８１】種々の投与経路が、被験体を処置するために利用可能である。選択される送達
の特定の態様は、当然、選択される特定の化合物、処置される状態の重症度、お
よび治療有効性について必要である投薬量に依存する。本発明の方法は、一般に
、医学的に受容可能な任意の投与態様（これは、臨床的に受容可能でない有害な
効果を生じずに活性化合物の有効レベルを生成する任意の態様を意味する）を用
いて実施され得る。このような投与態様としては、経口、直腸、局所的、鼻、皮
内、または非経口経路が挙げられる。このような投与態様はまた、Ｔ細胞または
骨髄細胞、幹細胞または初期系統前駆体細胞を患者から得ること、およびエキソ
ビボにおいて本発明の化合物を単離される細胞と接触させる、次いで処置した細
胞を患者に戻すことことを含む。処置した細胞は、投与する生存可能な細胞につ
いて当該分野で公知の任意の様式において患者に再導入され得る。

【００８２】経口投与は、特に好ましい。経口投与に適切な組成物は、別個の単位（例えば
、カプセル、錠剤、ロゼンジ（本発明の化合物の予め決定された量を各々含む）
）として存在し得る。他の組成物は、水性液体または非水性液体（例えば、シロ
ップ、エリキシルまたはエマルジョン）の懸濁液を含む。好ましくは、経口調製
物は、腸溶性コーティングを含まない。なぜなら、環状分子をその線状対応物に
変換するために、本発明の環状化合物を消化管の酸性ｐＨ条件に曝すことが望ま
しいからである。

【００８３】本明細書中で使用される場合、用語「非経口」とは、皮下、静脈内、筋肉内、
または注入を含む。非経口投与に適切な組成物は、簡便に、化合物の滅菌水性調
製物を包含する。これは、好ましくは、レシピエントの血液と等張である。この
水性調製物は、適切な分散剤または浸潤剤および懸濁剤を使用して、公知の方法
に従って処方され得る。注入可能な滅菌調製物はまた、非毒性の非経口的に受容
可能な希釈剤または溶媒（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）中の、注入
可能な滅菌溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよ
び溶媒は、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さら
に、滅菌した固定油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的
のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の刺激のない（ｂ
ｌａｎｄ）固定油が、使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は
、注入可能な調製物において使用され得る。静脈内または筋肉内経路は、長期間
の治療および予防に特に適切でない。しかし、これらは、緊急な状況において好
ましい。経口投与は、用量スケジュールと同様に患者の簡便性のために、予防お
よび他の処置のために好ましい。

【００８４】薬学的組成物は、単位投薬量形態において簡便に提示され得、そして薬学の分
野で周知の任意の方法によって調製され得る。この方法は、本発明の化合物を、
１つ以上の補助成分を構成するキャリアを共同して運ぶ工程を包含する。一般に
、組成物は、液体キャリア、微細に分配固体キャリアまたはその両方とともに化
合物を、均一におよび緊密に運搬することによって調製される。次いで、必要で
あれば、製品に成形される。

【００８５】他の送達系は、時間放出、遅延型放出、または徐放型放出送達系を含み得る。
このような系は、上記の化合物の繰り返し投与を回避して被験体および医師への
簡便性を上昇し得る。多くの型の放出送達系が、当業者に利用可能であり、そし
て公知である。これらとしては、ポリマーベースの系（例えば、ポリ（ラクチド
−グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミ
ド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ無水物が挙げられる
。薬物を含む上述のポリマーのミクロカプセルは、例えば、米国特許第５，０７
５，１０９号に記載されている。送達系としてはまた、以下の非ポリマー系が挙
げられる：ステロール（例えば、コレステロール）、コレステロールエステルお
よび脂肪酸または中性脂肪（例えば、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリ
グリセリド）を含む脂質；ヒドロゲル放出系；サイラスティック（ｓｙｌａｓｔ
ｉｃ）系；ペプチドベースの系；ワックスコーティング；従来のバインダーおよ
び賦形剤を使用する圧縮錠剤；部分的に誘導した移植片；など。特定の例として
は、以下が挙げられるがこれらに限定されない：（ａ）米国特許第４，４５２，
７７５号、同第４，６６７，０１４号、同第４，７４８，０３４号および同第５
，２３９，６６０号に記載されるように、化合物がマトリクス内の形態で含まれ
る浸食系、ならびに（ｂ）米国特許第３，８３２，２５３号および同第３，８５
４，４８０号に記載されるように、活性成分が制御された速度でポリマーから浸
透する拡散系。さらに、ポンプベースのハードウェア送達系が適合され得る。こ
れらのいくつかは、移植に適用される。

【００８６】長期持続放出性インプラントの使用は、特に、慢性状態の処置に適し得る。長
期放出とは、本明細書で使用される場合、インプラントが、治療レベルの活性成
分を、少なくとも１０日間、および好ましくは６０日間送達するために、構築さ
れそして配置されることを意味する。長期持続放出性インプラントは当業者に周
知であり、そして上記されるいくつかの放出系が含まれる。

【００８７】本明細書に記載される化合物は、有効量で投与される。有効量は、所望の医療
的結果を提供するに十分な化合物の投薬量である。有効量は、処置される特定の
状態、処置される被検体の年齢および身体的状態、状態の重篤度、処置の持続期
間、併用治療の性質（必要である場合）、特定の投与経路、および医師の知識お
よび専門知識の範囲内の同様の要因により変化する。例えば、Ｔ細胞活性化また
は造血を刺激するための有効量は、統計学的に有意な程度のＴ細胞活性化または
造血を増大するに十分な量である（例えば、細胞数の増大によってかまたはＴ細
胞活性の増大によって測定されるように）。所望の免疫応答を刺激するための有
効量もまた、例えば、被検体の免疫機能における変化（例えば、Ｂ細胞応答の増
大、細胞傷害性Ｔ細胞応答の増大、骨髄細胞増殖の刺激、白血球もしくは赤血球
の増加、または感染もしくは癌を遅延、停止、もしくは防止する能力）を決定す
ることにより測定され得る。自己免疫障害またはアレルギー障害を処置するため
の有効量は、この障害に関連する免疫もしくはアレルギー応答を共に減じるまた
は阻害し、その結果、この障害の発生または進行を遅延もしくは停止させるに十
分な量である。したがって、本発明の化合物を使用して、免疫応答を発生させる
危険性のある被検体（例えば、移植前のレシピエント）において、自己免疫障害
（例えば、移植片拒絶）を予防的に処置し得ることが理解される。本発明の特許
請求の範囲において使用される場合、「阻害」は、前述の全てを包含する。同様
に、免疫系障害を処置するための有効量は、免疫系障害に関連する症状を共に遅
延させる得かもしくは停止させ得、その結果、その障害を防止するか、その進行
を遅延させるか、または免疫系障害の進行を停止させる量である。一般的に、最
大用量、すなわち、信用し得る医療判断に従う安全な最高用量を使用することが
好ましい。

【００８８】一般的に、活性化合物の用量は、一日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜一日あ
たり１０００ｍｇ／ｋｇである。０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲が適
切であり、好ましくは経口的にそして一日あたり１回もしくは数回の投与が予期
される。低用量は、静脈内投与のような他の投与形態から生じる。被検体の応答
が、適用される開始用量では不十分である場合、患者の耐性が許容する範囲まで
、より高用量（または、異なるより局在性の送達経路による有効なより高い容量
）が使用され得る。適切な全身性の化合物レベルが達成されるように、一日あた
り複数回の投与が意図される。

【００８９】本特許出願において確認される全ての特許、特許出願、参考文献および他の文
献は、その全体が、本明細書中に参考として援用される。

【００９０】（実施例）この実施例は、本発明の代表的な環状化合物の経口バイオアベイラビリティ、
およびインビボでリンパ球の増殖を刺激することに関してのこの化合物の機能的
な活性を実証する。この実施例は例示のみであり、そしていかなる様式において
も本発明を限定することを意図されない。本発明の特に好ましい化合物である環
状Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ（「ＰＴ−１００」）が、この実施例において使用さ
れる。

【００９１】本出願を通じて、そして特に、実施例および図面の各々において、特定の実施
態様が記載されかつ例示される。本明細書中に開示される反応性基のいずれかが
、図面に示されるかまたは特定の実施例に記載される特定の反応性基（例えば、
ボロニル基）に置換され得ることが理解される。環状化合物の形成は、例えば、
ＮＭＲにより評価され得る。

【００９２】（実施例１．化合物の一般的な合成）本発明の化合物の合成は、非常に類似する化学を含む。これらの化合物は、そ
れらがＣＤ２６レセプターに選択的に結合するように設計される。線状ボロプロ
リン化合物の合成は、Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ‘４９３に記載される。本発明の環
状ボロプロリン化合物への線状ボロプロリン化合物の変換は、その線状化合物を
、中性ｐＨ（約ｐＨ６〜約ｐＨ８．０、より好ましくは約６．５〜約７．５）の
条件下で、線状形態から環状形態への上記の立体構造変化をもたらすに十分な時
間配置することによって達成される。逆に、酸性条件下では、この環状形態は、
線状形態への立体構造変化を起こす。これらの化合物の環状および線状の両形態
は、生物学的に活性であり（ＣＤ２６レセプターに結合する）、そして直鎖化は
、生物学的活性または結合活性に必要とされないと考えられている。従って、環
状化合物は、線状形態への立体構造変化を誘導するために予め処置されることな
く投与され得る。

【００９３】ほとんどの部分について、簡単なペプチドカップリング化学を使用して、線状
ボロプロリン化合物を調製する。本発明に使用される標準的なペプチドカップリ
ング化学方法および手順が、容易に利用可能である。これらの方法を使用する書
籍の例としては、参考として本明細書中に援用される以下の引用が挙げられるが
、それらに限定されない：Ｐ．Ｄ．Ｂａｉｌｅｙ，ＡｎＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉ
ｏｎｔｏＰｅｐｔｉｄｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＪｏｈｎＷｉｌｅｙおよ
びＳｏｎｓ編，１９９０；ＭｉｋｌｏｓＢｏｄａｎｓｋｙ，Ｐｅｐｔｉｄｅ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＴｅｘｔｂｏｏｋ：Ｓｐｒｉｎ
ｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ編，１９８８；ＭｉｋｌｏｓＢｏｄａｎｓｋｙ，Ｐｒｉ
ｎｃｉｐｌｅｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，「Ｒｅａｃｔｉ
ｖｉｔｙａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅＣｏｎｃｅｐｔｓｉｎＯｒｇａｎ
ｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」第１６巻：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ編，１
９８４；およびＭｉｋｌｏｓＢｏｄａｎｓｋｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆ
ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，「ＲｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄＳ
ｔｒｕｃｔｕｒｅＣｏｎｃｅｐｔｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ」，第２１巻：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ編，１９８４。

【００９４】本発明の化合物は、ＷＯ９８／００４３９において教示されるように、Ｈ−
ｂｏｒｏＰｒｏの合成から開始し得る。Ｈ−ｂｏｒｏＰｒｏの使用は、例示の目
的のみのためであり、そして本発明の範囲を制限することは意図されない。

【００９５】ＷＯ９８／００４３９に従って、Ｈ−ｂｏｒｏＰｒｏを、以前に開発されそ
して記載される合成経路（Ｇ．Ｒ．Ｆｌｅｎｔｋｅら，「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ
ｏｆｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅＩＶ（ＤＰ−
ＩＶ）ｂｙＸａａ−ｂｏｒｏＰｒｏｄｉｐｅｐｔｉｄｅｓａｎｄｕｓ
ｅｏｆｔｈｅｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔｏｅｘａｍｉｎｅｔｈｅ
ｒｏｌｅｏｆＤＰ−ＩＶｉｎＴ−ｃｅｌｌｆｕｎｃｔｉｏｎ」ＰＮ
ＡＳ（Ｕ．Ｓ．Ａ．）８８，１５５６−１５５９（１９９１）；米国特許第５，
４６２，９２８号においてもまた記載される）により調製した。あるいは、Ｈ−
ｂｏｒｏＰｒｏを、新しい手順（Ｋｅｌｌｙ，Ｔ．Ａ．ら，「Ｔｈｅｅｆｆｉ
ｃｉｅｎｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｓｉｍｐｌｅｒｅｓｏｌｕｔｉｏ
ｎｏｆａｐｒｏｌｉｎｅｂｏｒｏｎａｔｅｅｓｔｅｒｓｕｉｔａｂ
ｌｅｆｏｒｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓ」Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ４９、１００９−１０１６（１９９３））により生成され得
る。これらの両方の合成経路は、伝えられる所によれば、ラセミＨ−ｂｏｒｏＰ
ｒｏピナンジオールを生成する。

【００９６】ＷＯ９８／００４３９に従って、Ｚ−Ｌｙｓ−ｂｏｒｏＰｒｏの立体化学的
に純粋なＬ，ＬジアステレオマーおよびＬ，Ｄジアステレオマーを、まず、光学
的に活性なブロッキング保護基（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ、５Ｓ）−＋−ピナンジオ
ール異性体を用いる結晶化によりラセミＨ−ｂｏｒｏＰｒｏを分離し、続いて、
同位体的に純粋なＬ−ｂｏｒｏＰｒｏおよびＤ−ｂｏｒｏＰｒｏを立体化学的に
純粋なリジンのＬ異性体にカップリングすることによって調製した（米国特許第
５，４６２，９２８号を参照のこと）。あるいは、Ｌｙｓ−ｂｏｒｏＰｒｏのＬ
，ＬジアステレオマーおよびＬ，Ｄジアステレオマーを、ジアステレオマーＰｒ
ｏ−ｂｏｒｏＰｒｏについて以前に記載された（Ｗ．Ｇ．Ｇｕｔｈｅｉｌおよび
Ｗ．Ｗ．Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ「ＳｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＬ−Ｐｒｏ−Ｄ
Ｌ−ｂｏｒｏＰｒｏｉｎｔｏＩｔｓＣｏｍｐｏｎｅｎｔＤｉａｓｔｅｒ
ｅｏｍｅｒａｎｄＫｉｎｅｔｉｃＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＴｈｅｉｒ
ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＤｉｐｅｐｔｉｄｙｌＰｅｐｔｉｄａｓｅＩ
Ｖ．ＡＮｅｗＭｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＳ
ｌｏｗ，Ｔｉｇｈｔ−ＢｉｎｄｉｎｇＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ３２，８７２３−８７３１（１９９３））ように、ラセミＨ−ｂｏ
ｒｏＰｒｏをＬ−Ｌｙｓによりカップリングすることによって光学的に高純度に
調製し、そして得られたジアステレオマーのＺ−Ｌｙｓ−ｂｏｒｏＰｒｏ−ジエ
ステルを、逆相ＨＰＬＣを用いてその成分であるＬ，Ｄジアステレオマーおよび
Ｌ，Ｌジアステレオマーに分離する。本発明の好ましい化合物を得るための特定
のプロトコルが、実施例７に提供される。

【００９７】（実施例２．環化反応）（可溶性ＣＤ２６（ＤＰＩＶ）の阻害活性と関連するような単量体化合物の
活性（鎖状（ｏｐｅｎ））種および不活性（環状）種の同定）全てのｐＨ値での水溶液において、インヒビターが、以下の２つの高次構造の
混合物を緩徐に平衡化するように存在する：阻害性である鎖状構造（線状ボロプ
ロリン化合物）（活性種）および非阻害性である環状構造（環状ボロプロリン化
合物）（不活性種）。Ｘａａ−ｂｏｒｏＰｒｏインヒビターの鎖状形態および環
化形態（Ｘａａ−ボロプロリンインヒビターの立体配置的な平衡状態）の構造を
示す図である、図３を参照のこと。鎖状で、活性で、阻害性の鎖種は、低いｐＨ
で有利であり、一方、環化構造は、中性ｐＨで有利である。この反応は十分に可
逆性である：鎖状は低いｐＨで優性になる。鎖状から環状種への反応は、プロリ
ンのトランスからシスへの異性化および新しいＮ−Ｂ結合の形成を含む。環化構
造は、ジケトピペラジンのホウ素アナログ（時折ペプチド化学において見られる
産物）である。環化は１当量のＨ＋を遊離させ、それにより、環化反応において
は塩基を、および鎖状反応においては酸を要求することが説明される。環状構造
は、高いｐＨの水溶液において極めて安定である。

【００９８】高いｐＨでの長期のインキュベーションは、試験されるＸａａ−ｂｏｒｏＰｒ
ｏ化合物のいずれかに対する、完全なＤＰＩＶ阻害活性の消失を決して導かな
い。この観察は、活性なインヒビターが、不可逆的な不活性化を受けるよりもむ
しろ、非阻害性種と立体配置的平衡状態であったことの最初の証拠である。環状
構造からの鎖状種の再形成についての半減期は、驚くほどに低い。従って、水溶
液中での阻害性活性の損失は、分解反応よりもむしろ、ｐＨ依存性の立体配置的
平衡状態に起因したことを結論づけた。

【００９９】阻害性活性が、長期のインキュベーションの後でさえ、Ｘａａ−ｂｏｒｏＰｒ
ｏインヒビターのいずれについても０（ゼロ）に達しないという事実は、可逆反
応（すなわち、環状から鎖状）が緩やかであるという事実と相まって、立体配置
的平衡についての平衡定数を、見掛けのＫｉを平衡状態にて測定しそしてそれを
真のＫｉと比較することによって測定し得るはずであることを示唆する。中性ｐ
Ｈでの［環状］：［鎖状］の形態の比率は、Ｐｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏについては
１５６：１、およびＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏについては１１３０：１であること
が報告されている（Ｗ．Ｇ．ＧｕｔｈｅｉｌおよびＷ．Ｗ．Ｂａｃｈｏｖｃｈｉ
ｎ，ＳｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＬ−Ｐｒｏ−ＤＬ−ｂｏｒｏＰｒｏｉｎｔ
ｏＩｔｓＣｏｍｐｏｎｅｎｔＤｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓａｎｄＫｉ
ｎｅｔｉｃＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＴｈｅｉｒＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏ
ｆＤｉｐｅｐｔｉｄｙｌＰｅｐｔｉｄａｓｅＩＶ．ＡＮｅｗＭｅｔｈ
ｏｄｆｏｒｔｈｅＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＳｌｏｗ，Ｔｉｇｈｔ−Ｂｉ
ｎｄｉｎｇＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３２，８７２
３−８７３１（１９９３））。このことは、１％未満のＰｒｏ−ｂｏｒｏＰｒｏ
および０．１％未満のＶａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏが、ｐＨ７．０で平衡状態で鎖状
（阻害性種）として存在することを意味する。それにもかかわらず、これらの条
件下では、インヒビターは、それらが、それぞれ２．５ｎＭおよび１．８ｎＭの
Ｋｉを有したかのように挙動する。従って、「十分に不活性化した」種のこの見
掛けのＫｉは、やはりすでに報告されている他のＤＰＩＶインヒビターのもの
よりも実質的に大きい（約１０００倍）。

【０１００】本発明者らは、本発明の環状化合物は、ＣＤ２６に特異的に結合する能力を有
すると考える。従って、本発明者らは、本発明の環状化合物を経口投与し、そし
て立体配置変化（例えば、線状化）をインビボで（例えば、胃の酸性条件下で）
生じさせることによって、本発明の化合物の生物学的機能を有意に増大し得る（
約１００〜１０００倍）と予測する。従って、線状化が必要である場合、これは
インビボで達成され得、それ故、体循環中の治療的濃度をインサイチュで生じ得
る。従って、本発明の化合物の生理活性は、約１００〜１０００倍まで増大され
得ると考えられている。さらに、本発明の環状ボロプロリン化合物は、凍結乾燥
（ｌｙｏｐｈｙｌｉｚｅｄ）形態または固形形態において改善された有効期間特
性を有し、それにより、本発明の化合物のさらなる有用性に寄与すると考えられ
る。

【０１０１】上記のように調製された各々の化合物は、ＨＰＬＣを使用して均質にまで精製
され得、そして必要であるとみなされる場合、その同一性を、ＮＭＲ分光法、ア
ミノ酸組成、または質量分析によって確認し得る。

【０１０２】本発明の環状化合物は、ｐＨを酸性ｐＨ（例えば、ｐＨ範囲：１〜３）に調整
することにより線状形態に変換され得、そして線状ボロプロリン化合物によるＣ
Ｄ２６プロテイナーゼ活性の阻害効力を、従来的な酵素分析を使用して決定し得
る（以下に提供される実施例）。さらに、本発明の化合物の免疫調節性効果を、
動物モデルを使用するインビボ実験、および当業者によりインビボ活性を予測し
得ると考えられる細胞培養方法を使用するインビトロ実験により評価する。

【０１０３】（実施例３：機能的活性の評価）本発明の化合物は、少なくとも以下の特性を有する：（ｉ）結合部位がＤＰ
ＩＶ活性部位であり；そして（ｉｉ）交差種（ｃｒｏｓｓ−ｓｐｅｃｉｅｓ）特
異性を示す。

【０１０４】機能的活性を評価するために使用されるアッセイとしては、ＤＰＩＶ（「ＤＰ
ＰＩＶ」とも称される）活性アッセイ、経口バイオアベイラビリティアッセイ、
および好中球増殖アッセイが挙げられ、そしてこれらは、以下に詳細に記載され
る。環状化合物は、活性アッセイを行う前か、または事前の変換を伴わないで直
接的にアッセイされる前に、鎖状形態に変換され得る。

【０１０５】（実施例４：標準的なＣＤ２６（ＤＰＩＶ）活性の測定）ＣＤ２６（ＤＰＩＶ）活性を測定するためのアッセイは、本発明の化合物に
対して行われ得る。小さなペプチド模倣物インヒビターのＣＤ２６もしくはＤＰ
ＩＶとの相互作用、ならびにＣＤ２６のより大きなリガンド（例えば、ＨＩＶ
Ｔａｔタンパク質）との相互作用を定量的に測定するための方法が、開発され
ている（Ｗ．Ｇ．ＧｕｔｈｅｉｌおよびＷ．Ｗ．Ｂａｃｈｏｖｃｈｉｎ．Ｓｅｐ
ａｒａｔｉｏｎｏｆＬ−Ｐｒｏ−ＤＬ−ｂｏｒｏＰｒｏｉｎｔｏＩｔｓ
ＣｏｍｐｏｎｅｎｔＤｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｓａｎｄＫｉｎｅｔｉｃ
ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＴｈｅｉｒＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＤｉｐ
ｅｐｔｉｄｙｌＰｅｐｔｉｄａｓｅＩＶ．ＡＮｅｗＭｅｔｈｏｄｆｏ
ｒｔｈｅＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＳｌｏｗ，Ｔｉｇｈｔ−Ｂｉｎｄｉｎｇ
Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３２，８７２３−８７３
１（１９９３）；Ｇｕｔｈｅｉｌ，Ｗ．Ｇ．およびＷ．，Ｂ．Ｗ．Ｋｉｎｌｓｑ
，ＡＭａｔｌａｂＰｒｏｇｒａｍｆｏｒＦｉｔｔｉｎｇＫｉｎｅｔｉ
ｃｓＤａｔａｗｉｔｈＮｕｍｅｒｉｃａｌｌｙＩｎｔｅｇｒａｔｅｄ
ＲａｔｅＥｑｕａｔｉｏｎｓａｎｄＩｔｓＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔ
ｏｔｈｅＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＳｌｏｗ，ＴｉｇｈｔＢｉｎｄｉｎｇ
Ｄａｔａ，ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２２３，１３
−２０（１９９４）；Ｇｕｔｈｅｉｌ，Ｗ．Ｇ．ら，ＨＩＶ−１ＴａｔＢｉ
ｎｄｓｔｏＤＰＩＶ（ＣＤ２６）：ＡｐｏｓｓｉｂｌｅＭｅｃｈａｎ
ｉｓｍｆｏｒＴａｔ’ｓＩｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅＡｃｔｉ
ｖｉｔｙ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１，６５９
４−６５９８（１９９４））。これらの方法は、色素形成性（ｃｈｒｏｍａｔｏ
ｇｅｎｉｃ）の基質であるＡｌａ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド（ＡｐｐＮＡ）
および蛍光基質であるＡｌａ−Ｐｒｏ−７−アミノ−４−トリフルオロメチルク
マリン（ＡＰ−ＡＦＣ）を使用する。ＡｐｐＮＡおよびＡＰ−ＡＦＣは、市販さ
れている（例えば、ＥｎｚｙｍｅＳｙｓｔｅｍｓＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｄｕｂ
ｌｉｎ，ＣＡ）。

【０１０６】（実施例５：経口バイオアベイラビリティの測定）この実施例のデータを図１に示す。

【０１０７】種々のＰＴ−１００のサンプルを、０．９％（ｗ／ｖ）生理食塩水中の０．２
ｍｌ溶液として、経口栄養によりＢＡＬＢ／ｃマウスに図１のＸ−軸に示された
用量で投与した。２時間後、血液サンプルをマウスの尾からそれぞれ採取し、そ
して各サンプルのＤＰＰＩＶ活性を蛍光定量的アッセイにおいて測定した。この
データを、化合物を含まない０．２ｍｌ生理食塩水を栄養補給したマウスから収
集した血清サンプル中のＤＰＰＩＶ活性の阻害％ととして図１のＹ−軸上に示す
。３匹の動物からのサンプルの平均および標準偏差を、各データポイントについ
てプロットした。

【０１０８】（実施例６：好中球増殖の刺激）この実施例のデータを図２に示す。

【０１０９】０日目に、６〜８週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスに、シクロホスファミドを２
２０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内注射した。正常コントロールは、水（ビヒクル単
独）の注射を受けた。３日目で開始しそして７日間継続する、各形態のＶａｌ−
ｂｏｒｏＰｒｏ（ＶＢＰ）を、各投与について２μｇ／マウスの用量を使用する
経口栄養により一日に２回投与した。使用された異なる形態のＶＢＰは以下であ
った：ＨＣｌ＝線状、ＨＣｌ塩；環状＝遊離基、塩でない；およびＭｅＳＯ４＝
線状、スルホン酸メチル塩。異なる形態のＶＢＰの溶液を０．１ＮＨＣｌ中に
調製し、そして凍結アリコートとして−２０℃にて保存した。各形態のアリコー
トを３日目に解凍し、次いでその解凍したアリコートを投薬期間の間４℃にて維
持した。正常コントロール群および生理食塩水コントロール群は、同じレジメン
により生理食塩水のみを受けた。４つの複製マウス群を、各形態のＶＢＰの各用
量およびコントロール処置のために使用した。

【０１１０】７日目に、それぞれの血液サンプルを、各マウスの尾からＥＤＴＡを含むマイ
クロタイナー（ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ）チューブに収集した。示されるデータ
は、ＷｒｉｇｈｔＧｉｅｍｓａを用いて染色された、異なる数値の末梢血スメ
アから算出された好中球の絶対数の平均（＋／−標準偏差）、および０．５％酢
酸での赤血球の溶解の後に、血球計数器にて行われた総白血球数を示す。

【０１１１】（実施例７：特異的合成プロトコル）この実施例の反応スキームを、図５に提供する。

【０１１２】（実施例７Ａ．提唱されたボロノプロリン合成経路）このプロトコルのための反応スキームを図５に示す。ここでの、試薬および条
件は以下である：ｉ．ジ−ｔ−ブチルジカルボネート、ジクロロメタン；ｉｉ．
ｓ−ブチルリチウムテトラメチルエチルエチレンジアミン；ｉｉｉ．トリアルキ
ルボレート（アルキル＝メチル、エチル、またはブチル）、エーテル；ｉｖ．希
塩酸（ｄｉｌｕｔｅａｑｕｅｏｕｓｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃａｃｉｄ）
；ｖ．ピナンジオール、エーテル；ｖｉ．無水塩酸（ｈｙｕｄｒｏｃｈｌｏｒｉ
ｃａｃｉｄ）、酢酸エチル；ｖｉｉ．再結晶化。

【０１１３】参考文献：Ｓ．Ｊ．ＣｏｕｔｔｅｓらＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，２０８７
；Ｔ．Ａ．ＫｅｌｌｙらＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ１９９３
，４９，１００９；Ｐ．ＢｅａｋらＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ
１９８９，３０，１１９７；およびＦ．Ｒ．ＢｅａｎらＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．１９３２，５４，４４１５。

【０１１４】（実施例７Ｂ．Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｒ）−ｂｏｒｏＰｒｏ−（１
Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル，ＩＰ０６８）このプロトコルのための反応スキームを図６に示す。

【０１１５】開始材料の集団、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールピロリジン−
２Ｒ^*−ボロネートＨＣｌは、「：Ａ」に等しい。このプロトコルのための反応
スキームは以下である：１．ＣＨ₂Ｃｌ₂（Ａ×２０ｍＬ／ｇ）を加える２．ＢＯＣ−バリン（Ａ×０．７６１ｇ／ｇ）を加える３．０〜５℃まで冷却する４．ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（Ａ×０．４７３ｇ／ｇ）を加える５．ＥＤＣＩ（Ａ×０．８７４ｇ／ｇ）ＦＷ＝１９１．７１（ＥＤＣＩは「１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（ｈｙｄｒｏ
ｃｈｌａｒｉｄｅ）」である）６．３０分間０〜５℃にて攪拌する７．（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールピロリジン−２Ｒ^*−ボロネ
ートＨＣｌ（量＝Ａ）を加える８．４−メチルモルフォリン（Ａ×０．７２２ｍＬ／ｇ）を加える９．室温まで緩やかに暖める１０．一晩攪拌する１１．水（Ａ×９．５ｍＬ／ｇ）で洗浄する１２．１ＭＫＨＳＯ₄（Ａ×９．５ｍＬ／ｇ）で洗浄する１３．Ｓａｔ’ｄＮａ₂ＣＯ₃溶液（Ａ×９．５ｍＬ／ｇ）で洗浄する１４．ＭｇＳＯ₄で乾燥させる１５．シリカゲルのプラグにより濾過し、ＥｔＯＡｃ（Ａ×０．１Ｌ／ｇ）で溶
出する１６．乾燥まで濃縮する１７．理論値＝Ａ×１．５７ｇ／ｇ、期待値＝理論値×（９５〜９８％）観察された収率：８４％（実施例７Ｃ．Ｈ₂Ｎ−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｒ）−ｂｏｒｏＰｒｏ−（１Ｓ，
２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル，ＨＣｌＩＰ０６９）このプロトコルのための反応スキームを図７に示し、そしてこれは以下である
：１．Ｅｔ₂０中１ＭＨＣｌ（Ａ×３７．２ｍＬ／ｇ）をフラスコに加える２．無水ＨＣｌを１０分間この溶液中で泡立てる３．０〜５℃まで冷却する４．Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｒ）−ｂｏｒｏＰｒｏ−（１Ｓ，２Ｓ，３
Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル，ＩＰ０６８（量＝Ａ）を加える５．一晩攪拌して、混合物を室温まで緩やかに暖める６．乾燥まで濃縮する７．理論値＝Ａ×０．８５８、期待値約１００％観察された収率：１０６％（実施例７Ｄ．シクロ−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｒ）−ｂｏｒｏＰｒｏ，ＩＰ０７
０このプロトコルのための反応スキームを図８に示し、そしてこれは以下である
：１．Ｈ₂Ｎ−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｒ）−ｂｏｒｏＰｒｏ−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，
５Ｓ）−ピナンジオールエステル，ＨＣｌ（量＝Ａ）をフラスコに加える２．Ｈ₂Ｏ（Ａ×２５ｍＬ／ｇ）を加える３．（必要であるならば）ｐＨを１ＮＨＣｌで２に調整する４．ヘキサン（Ａ×２５ｍＬ／ｇ）を加える５．フェニルホウ酸（Ａ×０．３３３ｇ／ｇ）を加える６．激しく攪拌する７．ヘキサン層をデカントし、そして３０分後に新鮮なヘキサンで置換する８．６０分後に再度ヘキサン層を置換する９．９０分後にヘキサンを置換する１０．１２０分後にヘキサンを置換する１１．一晩攪拌する１２．この層を分離する１３．調製したＤｏｗｅｘ５０−Ｘ２−１００イオン交換カラム（Ｈ^*形態）
上に水層をロードする１４．Ｈ₂Ｏで中性になるまで溶出する１５．１：５０のＮＨ₄ＯＨ：Ｈ₂Ｏで溶出する１６．適切な^*画分を凍結乾燥する１７．理論値＝Ａ×０．５５６ｇ／ｇ、期待値は９０〜９５％観察された収率：８３％^* ＴＬＣ：Ｉ₂チャンバーを使用して可視化した１：５０のＮＨ₄ＯＨ：ＭｅＯＨ
産物（実施例７Ｅ．Ｈ₂Ｎ−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｒ）−ｂｏｒｏＰｒｏ−ＯＨ，Ｈ
Ｃｌ，ＦＰ０２０）このプロトコルのための反応スキームを図９に示し、そしてこれは以下である
：１．５１．４ｍＬ／ｇの０．１ＮＨＣｌをシクロ（Ｃｙｃｌｏ）−（Ｓ）−Ｖ
ａｌ−（Ｒ）−ｂｏｒｏＰｒｏ，ＩＰ０７０に加える２．１０分間攪拌する３．この産物を凍結乾燥する理論値＝ｇＩＰ０７０×１．１７ｇ／ｇ、期待値約１００％観察された収率：１０６％他の実施態様は、上記の特許請求の範囲内である。本発明は特定の実施態様に
ついて記載されたが、多くの改変および変更が、本発明の精神から逸脱すること
なく当業者によってなされ得ることが理解されるべきである。このような改変、
変更および等価物は、上記の特許請求の範囲内であることが意図される。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、環状ＰＴ−１００ならびにＰＴ−１００のＨＣＬ塩およびメタンスル
ホン酸塩の経口バイオアベイラビリティを示す

【図２】図２は、シクロホスファミド処置マウス中の好中球の再生に対する、環状ＰＴ
−１００ならびにＰＴ−１００のＣｈｌ塩およびメタンスルホン酸塩の効果を示
す。

【図３】図３は、Ｘａａ−ｂｏｒｏＰｒｏインヒビターの鎖状形態および環状形態の構
造（Ｘａａ−ボロプロリンインヒビターの構造的等価物）を示す。

【図４】図４は、式Ｉの構造を示す。

【図５】図５は、提唱されるボロノプロリン合成経路についての反応スキームを示す。

【図６】図６は、Ｎ−ＢＯＣ−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｒ）−ｂｏｒｏＰｒｏ−（１Ｓ，２
Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル、ＩＰ０６８についての反応スキー
ムを示す。

【図７】図７は、Ｈ₂Ｎ−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｒ）−ｂｏｒｏＰｒｏ−（１Ｓ，２Ｓ，
３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオールエステル、ＨＣｌＩＰ０６９についての反応ス
キームを示す。

【図８】図８は、シクロ−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｒ）−ｂｏｒｏＰｒｏ、ＩＰ０７０につ
いての反応スキームを示す。

【図９】図９は、Ｈ₂Ｎ−（Ｓ）−Ｖａｌ−（Ｒ）−ｂｏｒｏＰｒｏ−ＯＨ、ＨＣｌ、
ＦＰ０２０についての反応スキームを示す。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年８月２５日（２０００．８．２５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１２】本発明に従う有用な薬剤は、式Ｉ（図４に示される）の化合物の環状形態であ
り、これには、この化合物の全ての異性体形態が含まれる（以下で詳細に議論さ
れる）。式Ｉの化合物を参照して、各Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ヒドロキシル
基、または生理学的ｐＨで水性溶液中のヒドロキシル基を加水分解し得る基であ
り；そしてＸは、プロリル後切断酵素（ｐｏｓｔ−ｐｒｏｌｙｌｃｌｅａｖｉ
ｎｇｅｎｚｙｍｅ）により認識される基質部位を模倣するアミノ酸またはペプ
チドの側鎖を示す。好ましい実施態様において、アミノ酸はＬ−アミノ酸残基（
グリシンについては、このような区別は存在しない）であり；好ましくは、Ｂに
結合したＣはＬ配置にある。「Ｂに結合したＣはＬ配置にある」とは、Ｃの絶対
配置が、Ｌ−アミノ酸の絶対配置のようであることを意味する。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３８】本発明に従って有用な薬剤は、式Ｉの化合物の環状形態（図４に示されるよう
な）であり、ここで各Ｘ₁およびＸ₂は、独立して、ヒドロキシル基であるか、ま
たは生理学的ｐＨの水溶液中でヒドロキシル基へ加水分解され得る基であり；そ
してＸはプロリン後切断酵素によって認識される基質の部位を模倣するアミノ酸
またはペプチドの側鎖を表す。好ましい実施態様において、アミノ酸はＬ−アミ
ノ酸残基（グリシンについては、このような区別はない）であり；好ましくは、
Ｂに結合するＣはＬ配置である。「Ｂに結合するＣはＬ配置である」とは、Ｃの
絶対配置がＬ−アミノ酸の絶対配置であることを意味する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｄ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA43 MA01 MA04 MA10 MA35 MA37 MA44 MA52 MA55 NA05 NA06 NA14 ZA51 ZA81 ZB02 ZB08 ZB22 ZB26 ZC55 4H048 AA03 AB20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】以下を含む薬学的組成物：（１）以下の構造式Ｉ【化１】を有する環状ボロプロリン化合物の実質的に純粋な調製物であって、ここで各Ｘ ₁ およびＸ₂が独立して、ヒドロキシル基、または生理学的ｐＨで水性溶液中のヒ
ドロキシル基を加水分解し得る基であり；そしてＸは、プロリル後切断酵素によ
り認識される基質の部位を模倣するアミノ酸またはペプチドの側鎖を示す、調製
物；および（２）薬学的に受容可能なキャリア。
【請求項２】前記環状ボロプロリン化合物が、Ｌ−Ｖａｌ−Ｓ−ｂｏｒｏ
Ｐｒｏ、Ｌ−Ｖａｌ−Ｒ−ｂｏｒｏＰｒｏ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｓ−ｂｏｒｏＰｒｏ、
Ｄ−Ｖａｌ−Ｒ−ｂｏｒｏＰｒｏからなる群より選択される、請求項１に記載の
組成物。
【請求項３】前記環状ボロプロリン化合物が、Ｌ−Ｖａｌ−Ｓ−ｂｏｒｏ
ＰｒｏおよびＬ−Ｖａｌ−Ｒ−ｂｏｒｏＰｒｏからなる群より選択される、請求
項１に記載の組成物。
【請求項４】前記環状ボロプロリン化合物が、Ｌ−Ｘ−Ｓ−ｂｏｒｏＰｒ
ｏ、Ｌ−Ｘ−Ｒ−ｂｏｒｏＰｒｏ、Ｄ−Ｘ−Ｓ−ｂｏｒｏＰｒｏ、およびＤ−Ｘ
−Ｒ−ｂｏｒｏＰｒｏからなる群より選択され、ここでＬ−ＸがＬ配置における
アミノ酸であるか、またはＬ配置におけるアミノ酸を含むペプチドである、請求
項１に記載の組成物。
【請求項５】前記環状ボロプロリン化合物が、Ｌ−Ｘ−Ｓ−ｂｏｒｏＰｒ
ｏおよびＬ−Ｘ−Ｒ−ｂｏｒｏＰｒｏからなる群より選択される、請求項１に記
載の組成物。
【請求項６】前記環状ボロプロリン化合物が、少なくとも５重量％、少な
くとも１０重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも
４０重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重
量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、
少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なく
とも９９重量％、および少なくとも９９．５重量％からなる群より選択される組
成物の重量％を示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】前記環状ボロプロリン化合物が、組成物の少なくとも５０重
量％を示す、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】線状ボロプロリン化合物が、９５重量％未満、９０重量％未
満、８０重量％未満、７０重量％未満、６０重量％未満、５０重量％未満、４０
重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満
、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１．０重量％未満、および０．
５重量％未満である割合からなる群より選択される組成物の重量％を示す、請求
項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】線状ボロプロリン化合物が、組成物の５重量％未満を示す、
請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】線状ボロプロリン化合物が、組成物の１重量％未満を示す
、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】線状ボロプロリン化合物が、組成物の０．５重量％未満を
示す、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】線状ボロプロリン化合物が、組成物の０．１重量％未満を
示す、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】線状ボロプロリン化合物が、組成物の０．０５重量％未満
を示す、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】線状ボロプロリン化合物が、組成物の０．０１重量％未満
を示す、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】前記環状ボロプロリン化合物が、Ｖａｌ−ボロプロリン化
合物である、請求項１〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】前記環状ボロプロリン化合物が、Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰｒｏ
である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】前記環状ボロプロリン化合物が、少なくとも９０％のＬア
ミノ酸を含み、そして該ボロプロリンが、ＲまたはＳ配置である、請求項１〜１
６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】前記環状ボロプロリン化合物が、少なくとも９４％のＬア
ミノ酸を含み、そして該ボロプロリンが、ＲまたはＳ配置である、請求項１〜１
６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】前記環状ボロプロリン化合物が、少なくとも９６％のＬア
ミノ酸を含み、そして該ボロプロリンが、ＲまたはＳ配置である、請求項１〜１
６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】前記環状ボロプロリン化合物が、少なくとも９８％のＬア
ミノ酸を含み、そして該ボロプロリンが、ＲまたはＳ配置である、請求項１〜１
６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】前記環状ボロプロリン化合物が、少なくとも９９％のＬア
ミノ酸を含み、そして該ボロプロリンが、ＲまたはＳ配置である、請求項１〜１
６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】前記環状ボロプロリン化合物が、少なくとも９９．５％の
Ｌアミノ酸を含み、そして該ボロプロリンが、ＲまたはＳ配置である、請求項１
〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】前記炭素−ホウ素結合が、Ｌ配置にある、請求項１〜２２
のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】前記環状ボロプロリン化合物が、環状Ｖａｌ−ｂｏｒｏＰ
ｒｏである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】前記炭素−ホウ素結合が、Ｌ配置にある、請求項２４に記
載の組成物。
【請求項２６】前記組成物が経口投与のために処方される、請求項１に記
載の組成物。
【請求項２７】前記環状ボロプロリン化合物が、Ｖａｌ−ボロプロリン化
合物である、請求項１または２６に記載の組成物。
【請求項２８】前記組成物が非経口投与のために処方される、請求項１に
記載の組成物。
【請求項２９】前記組成物が凍結乾燥される、請求項２８に記載の組成物
。
【請求項３０】薬学的組成物を製造するための方法であって、以下の工程
を包含する方法：以下の構造式Ｉ【化２】を有する環状ボロプロリン化合物を、薬学的に受容可能なキャリア中に配置する
工程であって、ここで各Ｘ₁およびＸ₂が独立して、ヒドロキシル基、または生理
学的ｐＨで水性溶液中のヒドロキシル基を加水分解し得る基であり；そしてＸは
、プロリル後切断酵素により認識される基質部位を模倣するアミノ酸またはペプ
チドの側鎖を示す、工程。
【請求項３１】前記薬学的に受容可能なキャリアが、経口投与に適してい
る、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】前記組成物を、腸溶性コーティングを含まない錠剤または
カプセルに処方する工程をさらに包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】前記薬学的に受容可能なキャリアが、非経口投与に適して
いる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】前記組成物を凍結乾燥して、凍結乾燥調製物を形成する工
程をさらに包含する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】再構成調製物を形成するために、前記組成物を、酸性ｐＨ
を有する薬学的に受容可能なキャリア中で再構成する工程をさらに包含する、請
求項３４に記載の方法。
【請求項３６】ヒトリンパ球またはヒト造血細胞の活性化または増殖を刺
激するための方法であって、該方法は、該リンパ球または造血細胞を、活性化ま
たは増殖を誘導する濃度の、以下の構造式Ｉ：【化３】を有する環状ボロプロリンの化合物と接触させる工程を包含し、ここで、各Ｘ₁
およびＸ₂が独立して、ヒドロキシル基、または生理学的ｐＨで水性溶液中のヒ
ドロキシル基を加水分解し得る基であり；そしてＸは、プロリル後切断酵素によ
り認識される基質部位を模倣するアミノ酸またはペプチドの側鎖を示す、方法。
【請求項３７】前記接触工程が、前記化合物をそのような処置が必要なヒト
患者に経口投与することによって行われ、ここで、該患者が、不適正なリンパ球
もしくは造血細胞の活性化または濃度によって特徴付けられる状態を有すると診
断される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】前記接触工程が、酸性の薬学的に受容可能なキャリア中に
前記環状ボロプロリン化合物の凍結乾燥組成物を再構成して、再構成酸性調製物
を形成し、そして該再構成酸性調製物を、不適正なリンパ球の活性化または濃度
によって特徴付けられる状態に罹患しているヒト患者に非経口投与することによ
って行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】前記化合物が、前記リンパ球または造血細胞の活性化また
は増殖を刺激する第２の異なる薬剤と組み合わせて投与される、請求項３７また
は３８に記載の方法。
【請求項４０】リンパ球を前記化合物と接触させる前記工程がインビトロ
で行われる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】前記接触工程が、前記被験体由来のＴ細胞、骨髄細胞、幹
細胞、間質細胞、または初期系統前駆体細胞を得る工程、該単離された細胞を、
該細胞を刺激するに有効な量の前記化合物とエキソビボで接触させる工程、およ
び該細胞を該被験体に再導入する工程を包含する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】前記条件がＨＩＶ感染である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】前記条件が新生物であり、そして前記リンパ球が細胞溶解
Ｔ細胞またはヘルパーＴ細胞である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】前記条件が、化学療法または放射線療法の副作用であり、
該副作用の１つが、リンパ系、赤血球および骨髄系統由来の細胞からなる群から
選択される造血系の細胞の枯渇の結果である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】前記条件が、造血細胞の枯渇を生じる腎不全であるか、ま
たは免疫不全を生じる骨髄障害である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】前記条件が自己免疫疾患である、請求項３７に記載の方法
。
【請求項４７】前記条件が、免疫系の細胞の枯渇から生じる免疫不全症状
である、請求項４６に記載の方法。