JP2002509890A - 炎症性関節疾患治療用のデキストラン組成物及び治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は関節炎、身体的外傷、細菌感染、ウィルス感染などによってもたらされた関節の炎症と痛みを治療する薬剤組成物および治療方法に関する。本発明の一実施形態では、平均分子量３万ないし１１万ダルトンの０．２ないし３２％容積比重量デキストラン部分と平均分子量５００ないし３０００ダルトンの０．２ないし６％容積比重量デキストラン部分とからなる二頂分子量デキストラン組成物を温血動物の関節に投与する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は人間または動物の関節の炎症や痛みを治療する方法に関する。さらに
、本発明はその治療用の医薬品を製造するためのデキストランの単頂及び二頂分
子量部分の利用及びその医薬品の単位投与量に関する。

【０００２】 （技術背景） 炎症性滑膜炎、一般的には関節炎、より具体的にはリウマチ様関節炎等の炎症
性疾患および変形性関節症等の他の疾患は米国では時間と利益を損失させる最大
原因である。すなわち、関節症を患っている人のうち約６００万人がリウマチ様
関節炎に悩まされている。過去の傾向が続くとすれば、そのうちの５０％以上の
人が最終的に膝関節の疾患を持つことになり、８０％以上の人が手の関節の疾患
を持つことになり、それより幾分少ない割合の人が足首、肘、肩、股関節、手首
等の他の関節の疾患を持つことになる。

【０００３】 リウマチ様関節炎やその他の形態の炎症性疾患は身体の一部がその身体によっ
て製造された抗体に攻撃される自己免疫性疾患であると考えられている。これら
の抗体は体内に存在するウィルスに反応して作られる。

【０００４】 リウマチ様関節炎を患っている人の身体障害の一因は、患部である関節の滑膜
または内壁内の未知の発生源による炎症反応である。滑膜組織の慢性炎症、すな
わち、滑膜炎はパンヌスの形成、ついには関節部軟骨の破壊に至る恐れがある。
慢性および急性関節炎は一般に行動および友人や共同体との接触に厳しい制限を
頻繁に課したり生活の質を低下させたりする著しい痛みを伴う。痛みの他の原因
としては関節の滑膜腔内に破れた滑膜組織の緩んだ浮遊する細胞含有物または断
片（「遊離体」）が存在すること、あるいは関節周辺の結合組織または筋肉組織
内で関節外炎症が発生していることである。

【０００５】 リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症等の大部分の慢性関節疾患は
関節軟骨内の構造の劣化によって特徴付けられる。関節の急性炎症も、大抵の場
合は慢性的破壊的疾患には進行しないが、軟骨の破壊を伴うことが多い。急性の
炎症を起こした関節が治癒に向かうのか慢性に進行するのかを決定する要因は分
かっていない。急性関節炎を伴う疾患には、例えば、エルジニア関節炎、ピロリ
ン酸塩関節炎、痛風性関節炎（尿酸性関節炎）、敗血性関節炎、外傷性要因によ
る様々な形態の関節炎等がある。

【０００６】 コルチコステロイドを用いた治療は関節軟骨の破壊につながる危険性のある要
因の一つである。コルチコステロイドは長い間変形性関節症の変形過程を助長す
るものとして知られている。このようないわゆる「ステロイド関節症」は関節内
コルチコステロイド治療の望ましくない副作用として極めて頻繁に発生し、処置
後にかなりの長期間の静養をとることによってのみ回避することができる。「ス
テロイド関節症」は高度関節破壊および進行した変形性関節疾患で起こるのと同
じ型のＸ線で検出可能な変化によって特徴付けられる。なお、関節のひどい炎症
を伴う関節症の場合に一般的な急性の症状は、時にはコルチコステロイド注射が
臨床画像に全体的に明確な影響を及ぼすように見える場合もあるので、さらによ
り複雑な特性がある。

【０００７】 現在、リウマチ様関節炎を治療する主要な方法は炎症過程を阻止するために経
口摂取あるいは全身的投与によって化合物を使用することである。このような化
合物には、アスピリン、ペニシラミン、塩化金酸ナトリウム、コルチコステロイ
ド、およびその他多くの要指示薬がある。残念ながら、これらの試みは不成功に
終わるかあるいは容認できない副作用を伴うことが多く、結果としての苦痛の解
消は最良の場合でも一時的である。上述したように、コルチコステロイド等これ
ら治療法の一部は関節疾患をさらに悪化させる恐れがある。

【０００８】 別の治療方式として、関節の表面間の円滑性を向上させる抗炎症剤または抗炎
症物質を患部関節の滑膜腔に直接注射することによって全身性合併症の危険性を
極力少なくする方法がある。

【０００９】 このような方法の一例は、滑膜腔内部の並列構造の衝撃を緩和して円滑にする
ために高分子量ヒアルロン（滑液の自然構成成分）やその架橋誘導体等の高粘性
または高粘弾性コロイドを関節内注射する方法である。残念ながら、この治療法
は常に成功するとは限らず、また非常に高価である。

【００１０】 デキストランは血液損失直後の代用血漿および血漿増量薬として長い間使用さ
れてきた生体適合性を有する別のコロイドである。このコロイドは粘弾性ではな
いが、関節の局部炎症治療用にはこれまで使用されていなかった。

【００１１】 デキストランは反復グルコース単位の鎖からなる自然発生の多糖類であり、し
たがって一般的に約３００ダルトンから１５００万もしくは２０００万ダルトン
までの範囲に及ぶ分子量を有する異なるサイズの分子の混合物として存在してい
る。しかしながら、大部分の臨床用途の場合、３万ないし１１万ダルトンの範囲
の分子量が好ましく、静脈内での用途に最も一般的に使用される２つの部分は量
平均分子量(Mw)でそれぞれ４万ダルトンと７万ダルトンのものである。これらの
デキストラン部分は稀にアナフィラキシー（過敏性）反応を起こすが、非常に低
い量平均分子量のデキストラン部分（デキストラン１０００）を使ってデキスト
ランに対する循環抗体を阻止することにより防止することができる。

【００１２】 デキストランの生物学的作用は分子量の変化とともに大きく変化する。８万ダ
ルトンを超えるデキストランによる赤血球の凝集などの一部の特性は３万５００
０ダルトンより低いデキストランの場合に完全に逆転する。分子のサイズも静脈
内空間や滑膜関節腔等の様々な身体の区画内での存続性を決定する。すなわち、
デキストラン１０００Ｄなどの非常に小さな分子は、例えば血漿や滑液内でより
長く存続するデキストラン７００００Ｄ等のより大きな分子よりも遥かに速く周
辺組織や滑膜周囲の微小循環に拡散する。

【００１３】 非常に低い分子量のデキストランと高分子量デキストランとの間のこのような
膜浸透性の相違は、炎症性関節疾患の痛みと動きに対する異なるデキストラン部
分による後述の驚くべき効果をある程度説明することに関連がある。

【００１４】 要約すれば、炎症性関節疾患の効果的な解決策が長い間必要とされてきた。薬
剤の関節への局部投与方法には経口薬や静脈内薬の場合に見られる全身の副作用
を極力少なくするという長所がある。さらに、この解決策は関節周辺の炎症を起
こした組織だけでなく関節内部で炎症を起こした滑膜および軟骨から発生する痛
みを直ちに持続的に鎮めることができる。また、この解決策は関節の動きと生活
の質を向上させ、高価ではなく、存続寿命が長い。本発明はこれらの要件を満た
すとともに上記の長所をもたらすものである。

【００１５】 (発明の開示) 本発明は炎症性関節疾患を患った患者の関節に臨床治療のデキストランを関節
内注射することにより当該間接内およびその周辺の痛みをなくし炎症を抑制する
ことができるという知見に基づく。

【００１６】 本発明の特徴は人間を含む温血動物の炎症した関節の鎮痛と損傷防止を可能に
する予防的および／または治療的な関節に対する効果的薬理学的処置を提供する
ことである。

【００１７】 本発明の別の特徴は関節内またはその近傍に急性の関節炎症や痛み、身体的外
傷、ウィルス性あるいは細菌性外傷を負った患者など重症の患者に対して上記の
ような治療を提供すること、および抗炎症剤、抗生物質、抗ウィルス物質、麻酔
剤、細胞増殖抑制性剤、疾患改質剤等の他の薬理学的活性薬剤の担体を提供する
ことである。

【００１８】 これらの特徴及び以下により詳細に述べるその他の特徴は、このような治療を
必要とする哺乳類の炎症性関節疾患を治療する方法によって達成され、この治療
方法は適切な希釈薬あるいは担体と協働して炎症性関節疾患を治療する非中毒量
の臨床段階デキストランを含む薬学上採用可能な有効量の組成物を哺乳類の関節
に注射する工程を備えている。

【００１９】 （発明の実施の形態） 具体的には、本発明は炎症を起こした関節に長年の炎症と痛みを持ち彼ら自身
過去の実験対照の働きをしてきた患者に対して単頂分子量のデキストラン７００
００を関節内注射したところ、関節内部の痛みを予想外かつ持続的に鎮めるとと
もに関節の動きを改善することができたという知見に基づく。とりわけ、デキス
トラン７００００の関節内注射に対してデキストラン１０００を付加して二頂分
子量のデキストラン組成物を有する混合物を形成することにより、予想外のさら
に二つの有益な効果が得られた。すなわち、デキストラン７００００のみを使っ
た後よりもより急速に鎮痛と関節の動きの改善が始まったこと、そして関節の外
側にある筋肉組織や結合組織など隣接する構造や組織に鎮痛と炎症の抑制が広が
ったことである。上記混合物にデキストラン１０００を含めることによってもた
らされる更なる利点は、資料で十分裏付けられているように、高分子量デキスト
ランに対するアナフィラキシー反応の危険性を防止又は極力抑えることができる
という点である。

【００２０】 このように、本発明は無菌水性担体中に単頂または二頂分子量のデキストラン
を含み生理学的に採用可能な関節内注射用の溶液を実現することができる。この
溶液は炎症性関節疾患に苦しむ患者を治療するのに役立つ。

【００２１】 したがって、本発明は人間を含む温血動物の炎症性関節疾患の治療方法に関し
、この方法はそのような治療に有効な量の単頂または二頂分子量のデキストラン
部分を関節内に注射する工程を備えている。

【００２２】 本文において、「治療」という言葉は特に文脈上明らかでない限り予防処置と
治療処置の両方を包含するものとして使用される。

【００２３】 特に、本発明は関節炎、変形性関節症、身体的外傷、細菌感染、ウィルス感染
等によってもたらされる炎症性関節疾患の治療に関する。この治療は痛みや炎症
の危険性が優っている限り、例えば２ないし２４週ごとに、必要な回数だけ繰り
返してもよい。

【００２４】 上記単位投与量の形態は、本発明にしたがって使用された場合、患部関節内の
滑膜間隙の推定容積に調整される。関節内注射の場合、デキストラン溶液が無菌
であり菌類や細菌類が存在しないことが重要であることは勿論である。

【００２５】 本発明の好ましい実施形態では、上記生理学的に採用可能な溶液は最終溶液の
０.２１ないし３２％容積比重量、好ましくは４ないし８％容積比重量の濃度の 中間分子量のデキストラン部分（Ｍ）と最終溶液の０．２ないし６％容積比重量
、好ましくは０．６ないし２．４％容積比重量の濃度の非常に少ない分子量部分
（Ｌ）とを備えている。部分ＭおよびＬの量平均分子量(Mw)はそれぞれ３万ない
し１１万ダルトンの範囲および５００ないし３０００ダルトンの範囲に限定され
た広い限界値の範囲内で変動してもよい。

【００２６】 薬剤を炎症を起こした関節に投与すること、例えば、徐々に供給するための局
部的な「貯蔵所」を作ることが適切であると考えられる場合、本発明のデキスト
ラン組成物に上記薬剤を加えることによってそれを行うようにしてもよいことは
勿論である。このような薬剤付加の例としては、カルボキシメチルセルロース（
ＣＭＣ）、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸やその他グリコサミノグリカン（
ＧＡＧ）類等の滑液の粘性または粘弾性を向上させるために採用される薬剤だけ
でなく、局部麻酔薬、コルチコステロイド、抗生物質などがある。

【００２７】 当然ながら、本発明の組成物はデキストランのわずかな一部が置き換えられて
も上述の特性が実現されるようにＣＭＣ、ヒドロキシエチルデンプン、グリコサ
ミノグリカン（ＧＡＧ）類等の他の生理学的に好ましい多糖類を含んでいてもよ
い。

【００２８】 関節内注射は公知の技術で行われてもよい。

【００２９】 本発明はさらに炎症性関節疾患を治療する組成物の調合のために、組成物内の
デキストラン成分の含有量が上述の範囲内にあるデキストランを特に上述の分子
量の限界値の範囲内で使用することに関する。

【００３０】 上記組成物はデキストラン以外に水、生理学的に好ましい塩および塩化ナトリ
ウム、燐酸緩衝液等の緩衝剤を含んでいる。

【００３１】 本発明のさらに他の特徴によれば、投与されるべき実際の間隙に適した量の上
述のようなデキストラン組成物を外科手術に関連して移植する炎症性関節疾患治
療方法が提供される。

【００３２】 この生理学的に採用可能な溶液は製造コストが低く、極端な温度によって悪影
響を受けない。本発明の別の特徴として、生理学的に採用可能な溶液は一回の関
節内注射で痛みもなく容易に投与することができる。

【００３３】 本発明のその他の特徴と長所は例えば本発明の原理を説明する以下の例から明
らかになるであろう。

【００３４】 (治療例) 以下の実施例において、デキストラン７００００ダルトン分子量およびデキス
トラン１０００ダルトン分子量をそれぞれ「デキストラン７０」および「デキス
トラン１」で示す。

【００３５】 実施例１ 重度の炎症性関節炎と乾癬の１５年もの長い病歴を有し両側足指の切断が必要
とされていた５０歳の男性に強い痛みを発する右肩とぶら下っている左肩関節の
組織崩壊を伴う左二頭筋腱断裂の症状が現れた。彼は急性膿疱性乾癬の進行後に
は中断されたがこれまで高投与量の経口プレドニゾロン療法を受けてきた。そし
て病気になってからずっと（彼の二頭腱断裂を助長させたかもしれない）局部ス
テロイド注射も受けてきた。

【００３６】 辛い失望の後、彼はそれ以上ステロイド注射を受けることを拒否した。滑液の
量をわずかに増やすために、「最後の手段」として５ｍｌの６％デキストラン７
０の関節内注射を提案され同意した。デキストラン注射は予想外にも次の何週間
かにわたって生活の質の自覚的な評価を大きく向上させるとともに治療した肩関
節の痛みを徐々に鎮め動きを改善させた。２年後、全方位に動く健常な肩関節と
健常なＸ線写真を自慢する幸せな男性がいた。この改善は現在にいたるまでさら
に５年間継続されている。

【００３７】 実施例２ 一般的な変形性関節症と重い糖尿病性手指関節症と進行性の跛行を含む血管の
疾病の１０年の病歴とさらに１１年前に心筋梗塞の病歴を有する７０歳の男性に
両膝に痛みを伴う重い関節炎の症状が長年の間現れていた。関節鏡検査は等級２
ないし３の変化を示したが、遊離体は見られなかった。患者の心臓と血管の状態
から膝置換手術は拒否された。

【００３８】 ５ｍｌの６％デキストラン７０を右膝に注射したところ、その後の数日間にわ
たって痛みが次第に軽減され膝の動きがよくなった。３週間後、患者がひざまず
いて膝蓋骨の上にのったとき関節から一部の滑液が漏れたので痛みが再発した。
その後、この痛みは３ｍｌの６％デキストラン７０をさらに関節内に注射するこ
とによって鎮められ、患者は再び彼の庭で非常に活発に動けるようになった。こ
の治療は５ヵ月後に繰り返され（５ｍｌ）、さらに６ヵ月後に再度行われ、その
都度痛みが鎮められ膝の動きがよくなった。

【００３９】 患者はその後最初のデキストラン注射から２年後に右膝置換手術を行うかどう
かの再判断のために整形外科医の元に戻った。そのとき、彼は手術がもう必要で
ないほど臨床上もＸ線で見ても膝が非常によくなっていると言われた。Ｘ線は関
節間隙が十分に確保された右膝の変形関節症を示した。その後２度強い痛みを伴
う関節内の遊離体を発見した後、患者はさらにデキストランの注射を要求し、５
．７％のデキストラン７０と１．１４％のデキストラン１を含む５ｍｌの関節内
注射を両膝に容易にかつ痛みなく受けた。驚くべきことに、鎮痛は即座に（１０
分以内に）始まり、１週間後彼は膝の痛みもなく自由に歩き、ハイキックを何度
も踊って医者に完全に回復した様子を見せていた。

【００４０】 実施例３ この例は２５年の病歴の糖尿病と右足の変形（内反尖足）の症状を持つ７５歳
の女性である。杖の常用のせいで、彼女は体重を右足から右腕と右肩を介して運
んでいた。最近の７年間彼女は右肩の痛みを伴う動きの拘束に苦しんできた。動
きは水平位置までに制限され、彼女は痛みのせいで眠ることができなかった。

【００４１】 右肩関節に５ｍｌの６％デキストラン７０をゆっくり注射したところ、２０分
以内に鎮痛が始まった。５日後彼女は腕を真上に上げることができるようになり
、また痛みもなく眠れるようになった。１週間後には家事の全てを行っていた。
３ヵ月後には、右肩の改善に非常に喜び、変形した右足首に（Ｘ線で確認された
）関節炎のためのデキストラン注射を要求して受けていた。１週間後、彼女は痛
みから解放され歩行矯正を学んでいた。６ヵ月後と２４ヵ月後に医者の元に再訪
したときには両関節ともに良好な機能を見せていた。

【００４２】 実施例４ ７５歳の主婦が多発性関節炎を伴う慢性乾癬に苦しんでいた。彼女は脊椎、特
に骨増殖体形成を有するＬ４／５円板の変性とともに閉経期に一般的な関節炎を
進行させていた。診察すると、彼女は両膝、特に左膝に長い間強い痛みを持って
おりそれが彼女の行動を著しく制限していた。Ｘ線では「膝、特に膝蓋大腿関節
の両側変形性関節症」が明らかになった。

【００４３】 ５．７％デキストラン７０と１．１４％デキストラン１からなる５ｍｌの溶液
を各膝に容易かつ痛みなく関節内注射すると、直ちに痛みが鎮まり、１週間後に
はもう両膝を痛みなく自由に動かして買い物をしに町に出かけることができた。
彼女は現在までの６ヶ月間この素晴らしい改善状態を維持している。

【００４４】 実施例５ １９９４年以来「著しい関節炎」を患っている甲状腺機能低下症の７６歳の肥
満女性が１９９５年に左足に外傷を負って摘出が必要な深組織敗血症を引き起こ
していた。彼女は（おそらく左足をかばう酷使によって）右膝のひどい痛みも進
行させることになった。Ｘ線は右膝関節、特にその内側部分がさらに悪化してい
ることを示していた。彼女は５．７％デキストラン７０と１．１４％デキストラ
ン１を含む５ｍｌの関節内注射を受け、すぐに痛みが鎮められた。１２ヵ月後彼
女は二頂分子量デキストランをさらに注射することを要求しそれを両膝に受けた
。１週間後両膝を痛みもなく自由に動かせるようになり町を歩けるようになった
。２年後、さらに５．７％デキストラン７０と１．１４％デキストラン１を両膝
に注射した。すぐに痛みもなく自由に動かせるようになるとともに健康感を確信
することができた。それは現在まで６ヶ月以上続いている。

【００４５】 実施例６ Ｘ線検査で確認された脊椎と骨盤と股関節の関節変化の２０年もの長い病歴を
持ち、右膝関節に痛みを有する７７歳の主婦が関節鏡検査と滑膜の生体組織検査
を受け、軟骨石灰化症を伴う活動性慢性滑膜炎と上皮小体機能亢進症の兆候とが
明らかになった。Ｘ線検査は骨嚢胞も明らかにした。膝にステロイドを注射する
と一時的に改善が見られた。ひどい痛みと障害にもかかわらず、病院ではそれ以
上の治療を行わなかった。彼女の病状はひどい痛みを発し動きが拘束された状態
で７年間ほとんど変化しなかったが、右膝に５．７％デキストラン７０と１．１
４％デキストラン１を容易かつ痛みなく注射したところすぐに痛みが鎮められた
。１週間後にはもう自由に痛みもなく動かせるようになっていた。彼女はそれま
で痛みのせいで１時間をかけてゆっくりと脚を床まで下ろしていたいつもの動作
に代わって一回の動きでベッドから抜け出せるようになった。また、夫の支えを
必要とせずに一人で階段を上がれるようになった。

【００４６】 実施例７ Ｘ線検査で左膝のひどい退行性変化と骨密度の減少がわかった８４歳の女性校
長がエチドロン酸カルシウムとビタミンＤの治療を受けた。長い間の左膝の痛み
に対して、彼女は５．７％デキストラン７０と１．１４％デキストラン１の５ｍ
ｌの関節内注射を受け直ちに痛みが鎮められた。１週間後の診察時に彼女は毎日
２マイル歩けるようになりデキストラン注射が痛みもなく自由に動かせる膝と身
体全体の健康感を与えてくれたことを報告した。この病状の改善は右股関節の骨
折（ピン止めされプレートで固定された）を伴う事故と右手首の痛みの再発まで
２年間続いた。５．７％デキストラン７０と１．１４％デキストラン１を再度注
射すると、痛みは直ちに鎮められた。

【００４７】 上記の各実施例は痛みを伴う慢性関節疾患の長い病歴を持つ患者に対して中間
分子量デキストランを、特に非常に低い分子量デキストラン部分と組み合わせて
、関節内注射することにより以下の状態が発生することを明示している。すなわ
ち、 (a) 患部関節の痛み、腫れおよび脚の不自由さが劇的に（急速に）解消した 。

【００４８】 (b) 治療後最高６ヶ月間関節機能の改善が持続した。多くの場合、これまで 歩行できなかった患者がその後１ないし２マイル歩けるようになった。

【００４９】 (c) Ｘ線検査などの他覚的パラメータで表現される関節構造が退行に対して 関節軟骨の保護を示す病態生理学的改善を持続した。

【００５０】 本文では本発明を現時点で好ましい実施形態に基づいて説明したが、様々な変
形が本発明から逸脱することなく当業者によって実行可能であることは理解され
るであろう。したがって、本発明は特許請求の範囲によってのみ限定される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA08 EA20 MA01 MA03 MA04 MA66 NA14 ZA08 ZB11 ZB15 4C090 AA09 BA12 BB03 BB12 BB32 BB38 BB52 BD37 BD42 DA09 DA23

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 適切な希釈薬あるいは担体と協働して炎症性関節疾患を治療
   する非中毒量の臨床段階デキストランを含む薬学上採用可能な有効量の組成物を
   哺乳類の関節に注射する工程を備え、上記デキストランが二頂分子量分布形態を
   有しており、上記組成物が平均分子量約３万ないし約１１万ダルトンの０.２な いし３２％容積比重量デキストランと平均分子量約５００ないし約３０００ダル
   トンの０.２ないし６％容積比重量デキストランとを含んでいる哺乳類の炎症性 関節疾患治療方法。
2. 【請求項２】 炎症を起こした関節及びその周辺の痛みと炎症を鎮める際に
   上記デキストランの効果を高めるようコルチコステロイド、非ステロイド系消炎
   鎮痛薬あるいはその他の抗炎症剤、局部麻酔剤、抗生物質あるいは粘弾性剤、お よびこれら薬剤と上記デキストランとの組合せの中から選ばれた治療上有効な量
   の薬剤を投与する工程をさらに備えた請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 炎症性関節疾患を治療する注射可能水性組成物の調合方法で
   あって、注射可能な水性組成物に臨床段階のデキストランを含ませる工程を備え
   、上記デキストランが二頂分子量分布形態を有しており、上記組成物が平均分子
   量約３万ないし約１１万ダルトンの０.２ないし３２％容積比重量デキストラン と平均分子量約５００ないし約３０００ダルトンの０.２ないし６％容積比重量 デキストランとを含んでいる注射可能水性組成物調合方法。
4. 【請求項４】 炎症性関節疾患を治療する生理学的に採用可能な関節内注射
   用組成物であって、二頂分子量分布形態を有する臨床段階デキストランからなり
   、平均分子量約３万ないし約１１万ダルトンの０.２ないし３２％容積比重量デ キストランと平均分子量約５００ないし約３０００ダルトンの０.２ないし６％ 容積比重量デキストランとを含んでいる関節内注射用組成物。