JP2002509119A

JP2002509119A - ドーパミン（Ｄ２）レセプターアゴニスト活性を有する化合物およびβ２−アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物（Ｂ）を含有する薬学的組成物

Info

Publication number: JP2002509119A
Application number: JP2000539868A
Authority: JP
Inventors: ジョンディクソン，; フランシスインス，
Original assignee: アストラゼネカユーケイリミテッド
Priority date: 1998-01-13
Filing date: 1998-12-22
Publication date: 2002-03-26
Also published as: WO1999036095A1; AU2081999A; EP1075278A1; US20020010197A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ドーパミン（Ｄ₂）レセプターアゴニスト活性を有する化合物（Ａ）およびβ₂−アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物（Ｂ）を含有する薬学的組成物を提供する。好ましくは、この組成物は、化合物（Ａ）としてカベルゴリンまたはロピニロールを、そして化合物（Ｂ）としてフォルモテロール、［Ｒ，Ｒ］−フォルモテロール、サルメテロール、［Ｒ］−サルメテロール、［Ｒ］−サルブタモールまたはテルブタリンを含有する。この組成物は、可逆的閉塞性気道疾患の処置に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、薬学的組成物および可逆的閉塞性気道疾患の処置におけるそれらの
使用に関する。

【０００２】本発明に従って、ドーパミン（Ｄ₂）レセプターアゴニスト活性を有する化合物（Ａ）およびβ₂−アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物（Ｂ）を含有する薬学的組成物が提供され、ここで、この化合物（Ａ）および（Ｂ
）は異なる。

【０００３】特に、本発明は、アポモルヒネ（（Ｒ）−５，６，６ａ，７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−
ジベンゾ［ｄｅ，ｇ］キノリン−１０，１１−ジオール）、ブロモクリプチン（（５’α）−２−ブロモ−１２’−ヒドロキシ−２’−（１
−メチルエチル）−５’−（２−メチルプロピル）エルゴタマン−３’，６’，
１８−トリオン）、カベルゴリン（（８β）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［（
エチルアミノ）カルボニル］−６−（２−プロペニル）エルゴリン−８−カルボ
キサミド）、リスリド（Ｎ’− ［（８α）−９，１０−ジデヒドロ−６−メチルエルゴリン −８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル尿素）、ペルゴリド（（８β）−８−［（メチルチオ）メチル］−６−プロピルエルゴリ
ン）、レボドパ（３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシン）、プラミペキソール（（Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ⁶−プロピル− ２，６−ベンゾチアゾールジアミン）、キンピロール塩酸塩（トランス−（−）−４ａＲ−４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ，９−オクタヒドロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリ
ン塩酸塩）、ロピニロール（４−［２−（ジプロピルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン）およびタリペキソール（５，６，７，８−テトラヒドロ−６−（２−プロペニル）−４
Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−アミン）からなる群から選択される
ドーパミン（Ｄ₂）レセプターアゴニスト活性を有する化合物（Ａ）、ならびにクレンブテロール（４−アミノ−３，５−ジクロロ−α［［（１，１−ジメチル
エチル）アミノ］メチル］−ベンゼンメタノール）、フェノテロール（５−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−１，３−ベンゼンジオール）、フォルモテロール（（±）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２
−［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］フ
ェニルホルムアミド）、［Ｒ，Ｒ］−フォルモテロール、ヘキソプレナリン（４，４’−［１，６−ヘキサンジイルビス［イミノ（１−ヒ
ドロキシ−２，１−エタンジイル）］］ビス−１，２−ベンゼンジオール）、イソエタリン（４−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メチルエチル）アミノ］ブ
チル］−１，２−ベンゼンジオール）、イソプレナリン（４−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メチルエチル）アミノ］
エチル］−１，２−ベンゼンジオール）、メタプロテレノール（５−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メチルエチル）アミ
ノ］エチル］−１，３−ベンゼンジオール）、ピクメテロール（ｐｉｃｕｍｅｔｅｒｏｌ）（４−アミノ−３，５−ジクロロ−
α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］アミノ］−メチ
ル］ベンゼンメタノール）、ピルブテロール（α⁶−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］−３ −ヒドロキシ−２，６−ピリジンジメタノール）、プロカテロール（（Ｒ^*，Ｓ^*）−（±）−８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキ
シ−２−［（１−メチルエチル）アミノ］ブチル］−２（１Ｈ）−キノリノン）
、レプロテロール（７−［３−［［２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）−２−
ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメチル
−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）、リミテロール（４−（ヒドロキシ−２−ピペリジニルメチル）−１，２−ベンゼ
ンジオール）、サルブタモール（（±）−α¹−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール）、［Ｒ］−サルブタモール、サルメテロール（（±）−４−ヒドロキシ−α¹−［［［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］メチル］１，３−ベンゼンジメタノール）、［Ｒ］−サルメテロール、テルブタリン（５−［２−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］１−ヒドロキ
シエチル］−１，３−ベンゼンジオール）、ツロブテロール（２−クロロ−α−［［（１，１−ジメチルエチル）−アミノ］
メチル］ベンゼンメタノール）およびＴＡ−２００５（８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［Ｎ
−［（１Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エ
チル］カルボスチリル塩酸塩）からなる群から選択されるβ₂−アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物（Ｂ）を含有する薬学的組成物を提供す
る。

【０００４】上記の化合物（Ａ）および（Ｂ）は、薬物として別個に使用されることは公知
であるが、化合物（Ａ）を薬学的組成物において化合物（Ｂ）と組み合わせて使
用することは知られていない。

【０００５】特定の化合物（Ａ）および（Ｂ）は、立体異性体の形態で存在可能である。他
で指示しない限り、本発明は、化合物（Ａ）のまたは化合物（Ｂ）の全ての幾何
異性体および光学異性体、ならびにラセミ化合物を含むそれらの混合物の使用を
含むと理解されるべきである。互変異性体およびそれらの混合物の使用もまた、
本発明のひとつの局面を形成する。

【０００６】好ましくは、この組成物は、化合物（Ａ）としてカベルゴリンまたはロピニロ
ールを含有する。

【０００７】この組成物は好ましくは、化合物（Ｂ）としてフォルモテロール、［Ｒ，Ｒ］
−フォルモテロール、サルメテロール、［Ｒ］−サルメテロール、［Ｒ］−サル
ブタモールまたはテルブタリンを含有する。

【０００８】本発明の薬学的組成物は、化合物（Ａ）を化合物（Ｂ）と混合することにより
調製され得る。それゆえ、本発明の別の局面では、本明細書中で上記に定義した
ような化合物（Ａ）を化合物（Ｂ）と混合する工程を包含する、薬学的組成物の
調製方法が提供される。本発明の薬学的組成物は、当該分野で公知の種々の他の
成分、例えば、キャリア、結合剤、滑沢剤、希釈剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、
粘度調節剤、界面活性剤、保存剤、嬌味嬌臭剤または着色剤を含有し得、実際は
通常これらを含有する。従って、本発明の薬学的組成物は典型的には、化合物（
Ａ）および化合物（Ｂ）（活性成分）の総量を、０．０５〜９９重量％の範囲で
、さらに好ましくは０．１０〜７０重量％の範囲で含有する（全ての重量％は、
総組成物に基づく）。

【０００９】本発明の薬学的組成物は、β₂−アドレナリンレセプターアゴニスト活性およびドーパミン（Ｄ₂）レセプターアゴニスト活性の両方を有する。β₂−アドレナ
リンレセプターアゴニスト活性は、Ｉ．Ｇ．Ｄｏｕｇａｌｌら（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．，１９９１，１０４，１０５７）の方法に従ってモルモットの
単離気管で実施した試験で決定され得る。ドーパミン（Ｄ₂）レセプターアゴニスト活性は、Ｄ．Ｒ．Ｓｉｂｌｅｙら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，
２５７（１１），６３５１−６３６１）の方法に従ってウシの下垂体膜、または
Ｒ．Ｂｒｏｗｎら（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８１，７３，１８９
頁）により記載された機能的なウサギの単離耳動脈スクリーニングにおける、化
合物のドーパミンレセプター結合部位に対する結合親和性により評価され得る。

【００１０】本発明の薬学的組成物は、喘息（気管支喘息、アレルギー性喘息および内因性
喘息（例えば、後期喘息および気道過剰応答性）を含む）のような可逆的閉塞性
気道疾患、慢性気管支炎および他の慢性閉塞性肺疾患の処置における使用に特に
適切である。

【００１１】従って、本発明は、治療に使用するための本明細書中で上記に定義した薬学的
組成物をさらに提供する。

【００１２】さらなる局面では、可逆的閉塞性気道疾患の処置のための、特に喘息または慢
性気管支炎の処置のための医薬品の製造における、本明細書中で上記に定義した
薬学的組成物の使用が提供される。

【００１３】本発明は、可逆的閉塞性気道疾患を罹患しているかまたはこの疾患のリスクが
ある患者において、この疾患を処置するかまたはこの疾患のリスクを軽減する方
法をなおさらに提供し、この方法は、本明細書中で上記に定義した薬学的組成物
の治療的有効量を患者に投与する工程を包含する。

【００１４】上記の治療的使用のためには、投与される投薬量は、使用される化合物（Ａ）
および（Ｂ）、投与の様式、所望の処置および示された障害に伴って、当然、変
化する。しかしながら、一般に満足な結果は、この薬学的組成物が、化合物（Ａ
）および化合物（Ｂ）一緒の一日総投薬量が５〜１５００μｇ（例えば、１０〜
１４５０μｇまたは２０〜１４００μｇ）の範囲内であるように投与される場合
に得られる。

【００１５】本発明の薬学的組成物は、局所的に（肺および／または気道に対して）液剤、
懸濁剤、エアゾール剤および乾燥粉末の処方物の形態で；または全身的に、例え
ば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形態で経口投与により
または液剤または懸濁剤の形態で非経口投与により、投与され得る。

【００１６】例えば、計量吸入器デバイスを使用して、これらの活性成分を、適切なプロペ
ラントに分散して、さらなる賦形剤（例えば、エタノール、界面活性剤、滑沢剤
または安定剤）と共にまたは無しで、投与し得る。

【００１７】適切なプロペラントには、炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフ
ルオロアルカン（例えば、ヘプタフルオロアルカン）プロペラント、または任意
のそのようなプロペラントの混合物が挙げられる。特に好ましいプロペラントは
Ｐ１３４ａおよびＰ２２７であり、その各々は、単独であるいは他のプロペラン
トおよび／または界面活性剤および／または他の賦形剤と組み合わせて、使用さ
れ得る。

【００１８】霧状とした水性懸濁液または好ましくは溶液もまた、適切なｐＨおよび／また
は等張性の調節のもとにまたは無しで、単位服用量または多回服用量処方物のい
ずれかとして使用され得る。

【００１９】乾燥粉末吸入器を使用して、これらの活性成分を、単独でまたは薬学的に受容
可能なキャリアと組み合わせて（後者の場合には、微粉砕した粉末または指示さ
れた混合物にいずれかとして）投与し得る。この乾燥粉末吸入器は、単回服用量
または多回服用量であり得、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用し得る。

【００２０】計量吸入器、噴霧器および乾燥粉末吸入器デバイスは周知であり、種々のその
ようなデバイスが利用できる。

【００２１】これらの活性成分を含有する錠剤およびゼラチンカプセル剤（これらは所望で
あればコーティングされ得る）はまた、例えば、１種以上の希釈剤、キャリア、
結合剤、滑沢剤または安定剤を含み得る。

【００２２】これらの活性成分の注射用溶液はまた、例えば、１種以上の保存剤、安定剤、
粘度調節剤、乳化剤または緩衝剤を含有し得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/473 Ａ６１Ｋ 31/473 31/48 31/48 31/522 31/522 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 //(Ａ６１Ｋ 31/404 (Ａ６１Ｋ 31/404 31:137） 31:137） (Ａ６１Ｋ 31/48 (Ａ６１Ｋ 31/48 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者インス，フランシスイギリス国エルイー11 ５アールエイチレスターシャー，ラフボロー，ベイクウェルロード，アストラチャーンウッド（番地なし) Ｆターム(参考） 4C084 AA20 DC50 MA02 NA14 ZA592 4C086 AA01 BC13 BC28 BC31 BC84 CB07 MA02 MA04 MA10 NA14 ZA59 4C206 AA01 FA14 MA02 MA04 NA14 ZA59

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ドーパミン（Ｄ₂）レセプターアゴニスト活性を有する化合物（Ａ）およびβ₂−アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物（Ｂ）を含有する薬学的組成物であって、該化合物（Ａ）および（Ｂ）が異なる、
組成物。
【請求項２】請求項１に記載の組成物であって、アポモルフィン、ブロモ
クリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、レボドパ、プラミペキソー
ル、キンピロール塩酸塩、ロピニロールおよびタリペキソールからなる群から選
択されるドーパミン（Ｄ₂）レセプターアゴニスト活性を有する化合物（Ａ）、ならびにクレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、［Ｒ，Ｒ］−
フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イソエタリン、イソプレナリン、メタプ
ロテレノール、ピクメテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロ
ール、リミテロール、サルブタモール、［Ｒ］−サルブタモール、サルメテロー
ル、［Ｒ］−サルメテロール、テルブタリン、ツロブテロールおよびＴＡ−２０
０５からなる群から選択されるβ₂−アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物（Ｂ）を含有する、組成物。
【請求項３】化合物（Ａ）としてカベルゴリンまたはロピニロールが使用
される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】化合物（Ｂ）としてフォルモテロール、［Ｒ，Ｒ］−フォル
モテロール、サルメテロール、［Ｒ］−サルメテロール、［Ｒ］−サルブタモー
ルまたはテルブタリンが使用される、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】治療に使用するための請求項１〜４のいずれか一項に記載の
薬学的組成物。
【請求項６】可逆的閉塞性気道疾患の処置のための医薬品の製造における
、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項７】可逆的閉塞性気道疾患を罹患しているかまたは該疾患のリス
クがある患者において、該疾患を処置するかまたは該疾患のリスクを軽減する方
法であって、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組成物の治療的有効量
を該患者に投与する工程を包含する、方法。