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JP2002504082A - アレルギー疾患の治療に有用な新規な置換されたｎ―メチル―ｎ―（４―（ピペリジン―１―イル）―２―（アリール）ブチル）ベンズアミド - Google Patents

アレルギー疾患の治療に有用な新規な置換されたｎ―メチル―ｎ―（４―（ピペリジン―１―イル）―２―（アリール）ブチル）ベンズアミド

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JP2002504082A
JP2002504082A JP53021997A JP53021997A JP2002504082A JP 2002504082 A JP2002504082 A JP 2002504082A JP 53021997 A JP53021997 A JP 53021997A JP 53021997 A JP53021997 A JP 53021997A JP 2002504082 A JP2002504082 A JP 2002504082A
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butyl
carbonyl
piperidin
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JP53021997A
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JP2002504082A5 (ja
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メイナード，ジヨージ・デイー
ケイン，ジヨン・エム
ブラツトン，ラリ・デイー
クードラツ，エリザベス・エム
Original Assignee
アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド filed Critical アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド
Publication of JP2002504082A publication Critical patent/JP2002504082A/ja
Publication of JP2002504082A5 publication Critical patent/JP2002504082A5/ja
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒスタミン受容体アンタゴニストおよびタキキニン受容体アンタゴニストとして有用である式

Description

【発明の詳細な説明】 アレルギー疾患の治療に有用な新規な置換されたＮ−メチル−Ｎ−(４−(ピペリ ジン−１−イル)−２−（アリール）ブチル)ベンズアミド 本発明は、新規な置換されたＮ−メチル−Ｎ−（４−(ピペリジン−１−イル) −２−(アリール)ブチル）ベンズアミド誘導体（以下、式（１）の化合物と称す ）およびヒスタミン受容体アンタゴニストおよびタキキニン受容体アンタゴニス トとしてのこれらの化合物の使用に関するものである。このようなアンタゴニス トは、喘息；気管支炎；クローン病および漬瘍性大腸炎を包含する炎症性腸疾患 ；季節性鼻炎および副鼻腔炎を包含するアレルギー性鼻炎；アレルギー；および 嘔吐の治療に有用である。 本発明の化合物は、ヒスタミン受容体拮抗作用およびタキキニン受容体拮抗作 用のような薬理学的活性において有用である。ヒスタミン応答の拮抗作用は、ヒ スタミン受容体の遮断によって誘発することができる。タキキニン応答の拮抗作 用は、タキキニン受容体の遮断によって誘発することができる。本発明の一つの 目的は、ヒスタミンの新規且つ有用なアンタゴニストの提供である。本発明の他 の目的は、タキキニンの新規且つ有用なアンタゴニストの提供である。本発明の 特別な目的は、H1およびNK1受容体拮抗作用を示す化合物である。発明の要約 本発明は、式 の新規な置換されたＮ−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）−２−（ アリール）ブチル）ベンズアミド誘導体およびその立体異性体および医薬的に許 容し得る塩を提供する。 上記式において、 R'は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アル コキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R"は、水素または （式中、R20は、水素、C1〜C4アルキルおよび-CF3からなる群から選択されたも のである）からなる群から選択された基であり； Ar1は、 （式中、 R1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF3、C1〜C6アルキ ルおよびC1〜C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アル コキシからなる群から選択された１〜２個の置換分である）からなる群から選択 された基であり； X1およびX2は、群（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）、すなわち （Ａ）X1は水素であり； X2は、〔式中、 ｐは、１または２であり； R3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルキルおよびC1〜 C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルキルおよびC1〜 C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R5は、水素またはヒドロキシであり； Ar2は、 からなる群から選択された基であり； R6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6ア ルコキシおよび-CO2R9からなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R9は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択されたものであり； R7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アル コキシからなる群から選択された１〜２個の置換分であり； R8は、水素、-CH3および-CH2OHからなる群から選択されたものであり； R10は、水素、C1〜C4アルキルおよびベンジルからなる群から選択されたもの であり； Ｚは、水素、C1〜C6アルキル、-(CH2)w-O-(CH2)t-Y、-(CH2)fA、-(CH2)uCO2R1 1 、-(CH2)uC(O)NR12R13、-(CH2)gC(O)(CH2)hCH3、-(CH2)w-O-Ar3、-CH2CH2OCF3 、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-(CH2)2CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CHCH3、-CH2C H=CHCH2CH3、-CH2CH=C(CH3)2および-CH2OCH2CH2Si(CH3)3からなる群から選択さ れたものであり； ｗは、２〜５の整数であり； ｔは、１〜３の整数であり； ｆは、２または３であり； ｕは、１〜４の整数であり； ｇは、１〜３の整数であり； ｈは、０〜３の整数であり； ｗは、２〜４の整数であり； Ｙは、水素、-CF3、-CH=CH2、-CH=C(CH3)2および-CO2R14からなる群か ら選択されたものであり； R14は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択されたものであり； Ａは、-NR15R16(式中、R15は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択 されたものでありそしてR16はC1〜C4アルキルである)、アセチルアミノおよびモ ルホリノからなる群から選択されたものであり； R11は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択されたものであり； R12は、水素、C1〜C4アルキルおよびベンジルからなる群から選択されたもの であり； R13は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択されたものであり； Ar3は、 (式中、ｖは、１〜３の整数である)からなる群から選択された基であり； R17は、水素および-CO2R18（式中、R18は水素およびC1〜C4アルキルからなる 群から選択されたものである）からなる群から選択されたものである〕からなる 群から選択された基であり； （Ｂ）X1は、ヒドロキシであり； X2は、 （式中、ｐ、R3、ＺおよびAr2は上述した通りである）からなる群から選択され た基であり； または(Ｃ)X2は、式 （式中、R3およびR4は上述した通りでありそしてX1およびZ1は、一緒になって、 X1およびZ1を有する炭素原子の間に第２の結合を形成する）の基である群の一つ において定義される通りである。 当業者によって理解されるように、式（１）のＮ−メチル−Ｎ−（４−（ピペ リジン−１−イル）−２−（アリール）ブチル）ベンズアミドは、立体異性体と して存在することができる。特に、本発明のＮ−メチル−Ｎ−(４−（ピペリジ ン−１−イル）−２−（アリール）ブチル）ベンズアミドは、ブチル基の２−位 において、すなわちアリール置換分の結合点において、立体異性体として存在す る。本明細書中の式（１）の化合物の１種の化合物に対する何れの記載も、特定 の立体異性体または立体異性体の混合物を包含することを意味する。 特定の立体異性体は、エナンチオマー的に純粋なまたはエナンチオマー的に豊 富な出発物質を使用して、立体特異的合成によって製造することができる。出発 物質または生成物の特定の立体異性体は、当該技術において既知の技術、例えば キラル固定相上のクロマトグラフィー、酵素的分割または分割の目的で使用され る試薬により形成された付加塩の分別再結晶化によって分割採取することができ る。特定の立体異性体を分割採取する有用な方法は、当該技術において既知であ りそしてStereochemistry of Organic Compounds，F.L．ElielおよびS.H．Wilen ，Wiley（1994）およびEnantiomers，Racemates and Resolutions，J．Jacques ，A．Colletおよ びS.H．Wilen，Wiley（1981）に記載されている。 本明細書中において、 （ａ）“ハロゲン”なる用語は、弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原 子を意味する。 （ｂ）“C1〜C6アルキル”なる用語は、１〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖 状または直鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ベンチル、ヘキシル、シクロペン チル、シクロヘキシルなどを意味する。 （ｃ）“C1〜C6アルコキシ”なる用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖 状または分枝鎖状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ 、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、 ヘキソキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどを意味する。 （ｄ）-C(O)−または−(O)C-なる表示は、式 のカルボニル基を意味する。 味する。 （ｆ）実施例および製造において使用される以下の用語は、以下に示す意義を 有す。“kg”はキログラムを意味し、“ｇ”はグラムを意味し、“mg”はミリグ ラムを意味し、“μg”はマイクログラムを意味し、“mol”はモルを意味し、“ mmol”はミリモルを意味し、“nmole”はナノモルを意味し、“Ｌ”はリットル を意味し、“mL”または“ml”はミリリットルを意味し、“μl”はマイクロリ ットルを意味し、“℃”は摂氏度を意味し、“Rf”は保持ファクターを意味し、 “mp”は融点を意味し、“dec”は分解を意味し、“bp”は沸点を意味し、“Hg のmm”は水銀のミリメート ルの圧力を示し、“cm”はセンチメートルを意味し、“nm”はナノメートルを意 味し、“〔α〕D 20”は１デシメートルセルにおいて得られた20℃におけるナト リウムのＤ線の比旋光度を意味し、“Ｃ”は濃度（ｇ／ml）を意味し、“THF” はテトラヒドロフランを意味し、“DMF”はジメチルホルムアミドを意味し、“ ブライン”は飽和塩化ナトリウム水溶液を意味し、“Ｍ”はモルを意味し、“mM ”はミリモルを意味し、“μM”はマイクロモルを意味し、“nM”はナノモルを 意味し、“psi”は一平方インチ当たりのポンドを意味し、“TLC”は薄層クロマ トグラフィーを意味し、“HPLC”は高速液体クロマトグラフィーを意味し、“HR MS”は高分解質量スペクトルを意味し、“μCi”はマイクロキュリーを意味し、 “i.p.”は腹腔内を意味し、“i.v.”は静脈内を意味し、そして“DPM”は１分 当たりの崩壊を意味する。 （ｇ） の表示は、フェニルまたは置換されたフェニルを意味しそしてこの基は、１−位 において結合しておりそしてＲによって示される置換分は、２、３、４、５また は６位の何れかの位置において結合することができる。 （ｈ） の表示は、ピリジン、置換されたピリジン、ピリジルまたは置換されたピリジル を意味しそしてこの基は、２−位、３−位または４−位において結合することが できる。この基が２−位において結合している場合は、Ｒによって示される置換 分は３、４、５または６位の何れかの位置において結合することができ、この基 が３−位において結合している場合は、Ｒによって示される置換分は２、４、５ または６位の何れかの位置において結合 することができそしてこの基が４−位において結合している場合は、Ｒによって 示される置換分は２、３、５または６位の何れかの位置において結合することが できるということは理解されるべきである。 （ｉ） の表示は、チオフエンまたはチエニルを意味しそしてこの基は、２または３−位 において結合しているということは理解されるべきである。 （ｊ）の表示は、ナフチルまたは置換されたナフチルを意味しそしてこの基は１−位ま たは２−位において結合することができるということは理解されるべきである。 さらに、この基が１−位において結合している場合は、Ｒによって示される置換 分は２、３、４、５、６、７または８位の何れかの位置において結合することが できそしてこの基が２−位において結合している場合は、Ｒによって示される置 換分は１、３、４、５、６、７または８位の何れかの位置において結合すること ができるということは理解されるべきである。 （ｋ）“エナンチオマー余剰”または“ee”なる用語は、１個のエナンチオマ ーＥ１が２個のエナンチオマーＥ１＋Ｅ２の混合物において過剰である％、すな わち、 ｛(Ｅ１−Ｅ２)÷(Ｅ１＋Ｅ２)｝×100％＝ee （“(＋)−”なる表示はエナンチオマーを意味し、“(−)−”なる表示はーエナ ンチオマーを意味する）を意味する。 （ｌ）“（C1〜C4）アルキル”なる用語は、１〜４個の炭素原子を含有する飽 和の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味しそしてメチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包 含する。 （ｍ）-CO2Rおよび-C(O)ORなる表示は、式 の基を意味する。 （ｎ）-C(O)NRRなる表示は、式 の基を意味する。 （ｏ） の表示は、フランまたはフリルを意味しそしてこの基は、２−位または３−位に おいて結合していることは理解されるべきである。 （ｐ）“その医薬的に許容し得る塩”なる用語は、酸付加塩または塩基付加塩 を意味する。 “医薬的に許容し得る酸付加塩”なる表現は、式（１）によって示される塩基 性化合物またはその中間体の何れかの化合物の非毒性の有機または無機酸付加塩 に適用することを意図する。適当な塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素 酸、硫酸および燐酸およびオルト燐酸モノ水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウ ムのような酸性金属塩を包含する。適当な塩を形成する有機酸の例は、モノ−、 ジ−およびトリカルボン酸を包含する。このような酸の例は、例えば、酢酸、グ リコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマール 酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マイレン酸、ヒドロキシマ イレン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸 、２−フェノキ シ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびスルホン酸、例えばメタンスルホン 酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。このような塩は、水和形態ま たは実質的に無水の形態で存在することができる。一般に、これらの化合物の酸 付加塩は、水または種々の親水性有機溶剤に可溶性でありそして遊離塩基形態に 比較して、一般に高い融点を示す。 “医薬的に許容し得る塩基付加塩”なる表現は、式（１）によって示される化 合物またはその中間体の何れかの化合物の非毒性の有機または無機塩基付加塩に 適用することを意図する。適当な塩を形成する塩基の例は、アルカリ金属または アルカル土類金属の水酸化物、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ ネシウムまたはバリウムの水酸化物、アンモニア、および脂肪族、脂環式または 芳香族有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンお よびピコリンを包含する。 式（１）の好ましい実施化は、以下に示す通りである。 （１）X1が水素である化合物が、好ましい。 （２）X2が式 の基である化合物が、好ましい。 （３）X2が式 （式中、ｐは１でありそしてAr2は、４−フルオロフェニル、ピリド−２− イル、フル−２−イルまたはフル−３−イルである）の基である化合物がより好 ましい。 （４）X2が式 の基である化合物が好ましい。 （５）X2が式（式中、Ｚは、-(CH2)w-O-(CH2)t-Yでありそしてｗは２である）の基である化合 物がより好ましい。Ｚが２−エトキシエチルである化合物がもっとも好ましい。 本発明に包含される化合物の例は、次の通りである。これらの例は、化合物の (＋)−異性体および(−)−異性体およびこれらの混合物を包含する。このリスト は、単に代表的な化合物を意味するものであってそして如何なる点においても本 発明の範囲を限定するものではない。 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズ アミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル）ベンズアミド ； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−ト リメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフルオロフェニル）ブチル）ベンズア ミド： Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフルオロフェニル）ブチル）−3,4,5− トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド： Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブチル−3,4,5−トリメ トキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5 −トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミ ド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−ト リメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド ； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−ト リメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド ； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−ト リメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジメトキシフェニル）ブチル）ベンズア ミド： Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジメトキシフェニル）ブチル）−3,4,5− トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H− ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２ −フェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンゾ イミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−フェ ニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンゾ イミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（４ −フルオロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−1H−ベンゾ イミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（3, 4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ビペリジン−１−イル）−２ −フェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ビペリジン−１−イル）−２ −フェニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２ −（４−フルオロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ビペリジン−１−イル）−２ −（４−フルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２ −（3,4−ジフルオロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２ −（3,4−ジフルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２ −（３−クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２ −（３−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２ −（４−クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２ −（４−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２ −（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２ −（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１− イル）−２−（４−メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２ −（３−メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２ −（３−メトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２ −（3,4−ジメトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチ ル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２ −（3,4−ジメトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロ ピル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）− ２−フェニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−（４−フルオロフェノキシ）プロ ピル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）− ２−（３−クロロフェニル）ブチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド ； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−（４−フルオロフェノキシ） プロピル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル ）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル） ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル） −3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフ ェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフ ェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフルオ ロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフルオ ロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェ ニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェ ニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロ ロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェ ニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロ フェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロ フェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフ ェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフ ェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシフ ェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシフ ェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジメトキ シフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジメ トキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル） −２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフルオ ロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベ ンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロ フェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベン ズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシフ ェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベンズ アミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル） −２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフルオ ロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベ ンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル） ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシフ ェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベンズ アミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル ）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル ）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ フェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ フェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフル オロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフル オロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３ −クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフ ェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフ ェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフ ェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロ ロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロ ロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシ フェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシ フェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシ フェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4 −ジメトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジメト キシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル ）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル ）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ フェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−−４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ フェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフル オロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフル オロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−(４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフ ェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３ −クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフ ェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフ ェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロ ロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロ ロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシ フェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシ フェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシ フェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジメト キシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4 −ジメトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチ ル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチ ル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフ ルオロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフ ルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロ フェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロ フェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H −ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４− クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロ フェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル））ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキ シフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキ シフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキ シフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキ シフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジメ トキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−1H −ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4 −ジメトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−オキソブチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベ ンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−オキソブチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）− 3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−オキソブチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフ ェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−オキソブチル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェ ニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２− カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２− カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブチル）− 3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−メチル−1H−ベンズイミダゾール−２− カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ブチル） ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−（４−カルボキシフェニル）プロ ピル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）− ２−（３−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシ ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−（４−カルボキシフェニル）プロ ピル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）− ２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−（４−カルボキシフェニル）プロ ピル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）− ２−（４−メトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−オキソプロピル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル） ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−オキソプロピル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル） −3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−オキソプロピル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェ ニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−オキソプロピル）−1H−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロ フェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４ −フルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３ −クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３ −クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−メチルフル−２−イルメチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４ −メトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イル メチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル） −２−フェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イル メチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル） −２−フェニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イル メチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル） −２−（３−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−ヒドロキジメチルフル−２−イル メチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル） −２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イル メチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル） −２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド ； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−カルボキシベンジル）−1H −ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニ ルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−カルボキシベンジル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−カルボキシベンジル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−カルボキシベンジル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロ フェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−カルボキシベンジル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−カルボキシベンジル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−メトキシカルボニルベンジル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェ ニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−メトキシカルボニルベンジル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４ −フルオロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−メトキシカルボニルベンジル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３ −クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−メトキシカルボニルベンジル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４ −メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−エトキシカルボニルプロピル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェ ニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−エトキシカルボニルプロピル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４ −フルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−エトキシカルボニルプロピル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４ −メトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２− （４−メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−ベンズヒドリリデンピペリジン−１−イル）− ２−フェニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−ベンズヒドリリデンピペリジン−１−イル）− ２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル ）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−３−イルメチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−エチル−1H−ベンズイミダゾール−２− カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル） ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−プロピル−1H−ベンズイミダゾール−２ −カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチ ル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−ブチル−1H−ベンズイミダゾール−２− カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル ）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−カルボキジエチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル ）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（チエン−２−イルメチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−1H −ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３− クロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−フェノキシエチル）−1H−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロ ロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（イミダゾール−２−イルメチル）−1H −ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３− クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（3,3−ジメチルアリルオキ シ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イ ル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズア ミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−アリルオキシエチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチ ル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−アリルオキシエチル）−1H−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズ アミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）−3,4, 5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル ）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエト キシ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミ ダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフルオロ フェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフルオロフェ ニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル） ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル） ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル） ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル） ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニ ル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニ ル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル ）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシフェニル ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル ）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジメトキシフェ ニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジメトキシフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル ）−２−フェニルブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル ）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル ）−２−（3,4−ジフルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−ト リアゾール−４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル ）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリ アゾール−４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル ）−２−（３−メトキシフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリア ゾール−４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル ）−２−フェニルブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル ）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル ）−２−（3,4−ジフルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テ トラゾール−１−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジ ン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５ −（1H−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ ）エチル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル ）−２−（３−メトキシフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラ ゾール−１−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）−3,4,5−トリメトキシ ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフルオロフェニル）ブチル）−3 ,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベン ズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4 ,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）− 1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェ ニルブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベンズアミ ド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジフルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４− イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イ ル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニル ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジフルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１− イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イ ル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（4,4,4−トリフルオロブチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（4,4,4−トリフルオロブチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）−3,4,5−トリメトキシ ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（4,4,4−トリフルオロブチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジフルオロフェニル）ブチル）−3 ,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（4,4,4−トリフルオロブチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベン ズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（4,4,4−トリフルオロブチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4 ,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（4,4,4−トリフルオロブチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニル ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（4,4,4−トリフルオロブチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジフルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４− イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（4,4,4−トリフルオロブチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリア ゾール−４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（4,4,4−トリフルオロブチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニル ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（4,4,4−トリフルオロブチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジフルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１− イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（4,4,4−トリフルオロブチル）−1H− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イ ル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１ −イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１ −イル）−２−フェニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１ −イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１ −イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5 −トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブ チル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール−４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（アリル）−1H−ベンズイミダゾール− ２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブ チル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ブタ−２−エン−１−イル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニ ル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ブタ−２−エン−１−イル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニ ル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベ ンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ブタ−２−エン−１−イル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニ ル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズ アミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ブタ−２−エン−１−イル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニ ル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5 −トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ブタ−２−エン−１−イル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２− （3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール −４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ブタ−２−エン−１−イル）−1H−ベ ンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジ クロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラゾール−１−イル ）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２ −カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２ −カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）−3,4,5−トリ メトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２ −カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチ ル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）−1H−ベンズイミダゾール−２ −カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチ ル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−メチルブタ−２−エン−１−イル ）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２− （3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（4H−トリアゾール −４−イル）ベンズアミド； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−メチルブタ−２−エン−１ −イル）−1H−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル） −２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（1H−テトラ ゾール−１−イル）ベンズアミド。 式（１）の化合物を製造する一般的な操作は、反応スキームＡに記載する通り である。試薬および出発化合物は、当業者によって容易に入手することができる 。反応スキームＡにおいて、とくにことわらない限り、置換分はすべて上述した 通りである。 反応スキームＡ 反応スキームＡの工程１においては、構造２の適当なアルコールのヒドロキシ 基を、適当な脱離基に変換して構造２ａの化合物を得る。構造２の適当なアルコ ールは、立体化学が式（１）の最終生成物において望まれる通りでありそしてR' 、R"およびAr1が式(１)の最終生成物において望まれる通りである化合物である 。このようにする代わりに、構造（２）の適当なアルコールは、立体化学が分割 後において式（１）の最終生成物において望まれるような立体化学を生じそして R'、R"およびAr1が式(１)の最終生成物において望まれる通りである化合物であ ってもよい。構造２の適当なアルコールは、また、立体化学およびR'およびR"が 式（１）の最終生成物において望まれる通りでありそしてAr1が脱保護によって 式(１)の最終生成物において望まれるようなAr1を生ずる化合物であってもよい 。このようにする代わりに、構造２の適当なアルコールは、立体化学が分割後に おいて式（１）の最終生成物において望まれるような立体化学を生じ、R'および R"が式(１)の最終生成物において望まれる通りでありそしてAr1が脱保護によっ て式(１)の最終生成物において望まれるようAr1を生ずるものであってもよい。 構造２の適当なアルコールは、本明細書に記載された方法によってまたは当該 技術において公知である方法、例えば参照として本明細書に記載した米国特許第 5,317,020号および第5,236,921号：1991年５月22日に公開された欧州特許出願No .0 428 434、1994年12月28日に公開されたNo.0 630 887および1993年９月８日に 公開されたNo.0 559 538；1994年８月４日に公開されたPCT出願No.WO 9417045お よび1995年６月15日に公開されたWO 95415961；およびBioorganic & Medicinal Chemistry Letters，3，925-930（1993）に記載されている方法によって製造す ることができる。 適当な脱離基L1は、構造３のピペリジンによって置換され式（１）の化合物を 生ずることのできる基である。適当な脱離基L1は、限定するものではないけれど も、塩素、臭素、沃素、メシレート、トシレート、ベンゼン スルホネートなどを包含する。塩素、臭素、沃素、メシレート、トシレートおよ びベンゼンスルホネートのような脱離基へのヒドロキシ基の変換は、当該技術に おいてよく知られている。 例えば、L1が臭素である化合物は、構造２の適当なアルコールを、四臭化炭素 1.0〜1.5モル当量およびトリフェニルホスフィン1.0〜1.75モル当量と接触させ ることによって形成される(P.J．Kocienski等，J．Org．Chem.，42，353-355(19 77))。反応は、構造２のアルコールを適当な溶剤、例えばジクロロメタンまたは クロロホルム中において四臭化炭素と合しそして適当な溶剤、例えばジクロロメ タンまたはクロロホルム中のトリフェニルホスフィンの溶液を加えることによっ て実施される。一般に、反応は、−10℃〜周囲温度の温度で実施される。一般に 、反応は、５分〜24時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術 、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単 離および精製することができる。 L1が臭素である化合物は、また、構造２の適当なアルコールを僅かにモル過剰 のトリフェニルホスフィンジブロマイドと接触させることによって形成される。 （R.F．Borch等，J．Am．Chem．Soc.，99，1612-1619(1977)）。反応は、構造２ の適当なアルコールを、予め形成されたトリフェニルホスフィンジブロマイドと 接触させることによって実施することができる。反応は、適当な溶剤、例えばテ トラヒドロフランおよびジエチルエーテル中において実施される。反応は、適当 な塩基、例えばピリジンの存在下で実施される。一般に、反応は、０℃〜50℃の 温度で実施される。一般に、反応は、５分〜24時間を必要とする。生成物は、当 該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィ ーおよび再結晶によって単離および精製することができる。 このようにする代わりに、例えば、L1がメシレートである化合物は、構造２の 適当なアルコールを、モル過剰のメタンスルホニルクロライドと接 触させることによって形成される。反応は、適当な溶剤、例えばジクロロメタン 、クロロホルム、トルエン、ベンゼンまたはピリジン中で実施される。反応は、 適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリ ジンの存在下において実施される。一般に、反応は、−20℃〜50℃の温度で実施 される。一般に、反応は、１〜24時間を必要とする。生成物は当該技術において 公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶 によって単離および精製することができる。 L1が沃素である構造２ａの化合物は、L1がメシレート、塩素または臭素である 構造２ａの化合物から、フインケルスタイン反応のような交換反応によって製造 することができる。 例えば、L1がメシレート、塩素または臭素である構造２ａの化合物を、沃化ナ トリウムまたは沃化カリウムのような沃化物塩1.0〜10.0モル当量と接触させる 。反応は、適当な溶剤、例えばアセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン、テト ラヒドロフラン／水混合物、トルエンおよびアセトニトリル中で実施される。一 般に、反応は、周囲温度〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は 、１〜24時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽 出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精 製することができる。 反応スキームＡの工程２においては、構造２ａの化合物を、構造３の適当なピ ペリジン化合物またはその塩と反応させて、式（１）の保護された化合物または 式（１）の化合物を得る。 構造３の適当なピペリジンまたはその塩は、X1およびX2が式（１）の最終生成 物において望まれるものであるかまたはX1およびX2が変性または脱保護後に、式 （１）の最終生成物において望まれるようなX1およびX2を生ずる化合物である。 構造３の適当なピペリジンは、当該技術において知られておりそして国際特許出 願(PCT)No.WO 92／06086、1990年３月13日発行 の米国特許第4,908,372号、1981年３月３日発行の米国特許第4,254,129号、1981 年３月３日発行の米国特許第4,254,130号、1981年４月25日発行の米国特許第4,2 85,958号、1985年10月29日発行の米国特許第4,550,116号および1993年３月24日 に公開された欧州特許出願No.0 533 344に記載されておりそして構造３の適当な ピペリジンの形成に必要な順序および工程数において、当業者に知られているよ うな適当な脱保護、保護およびアルキル化を実施することによって、上記特許に おける方法と同様な方法によって製造される。X1およびZ1が一緒になってX1およ びZ1を有する炭素原子の間に第２の結合を形成する構造３の適当なピペリジンは 、一般に当該技術において既知の操作、例えば強酸性溶液中で還流することによ って、X1がヒドロキシである相当する化合物の脱水により製造することができる 。構造３の適当なピペリジンは、また、G.D．Maynard等によってBioorg．and Me d．Chem．Lets.，3，753-756(1993)に記載されているような当該技術において既 知の方法による、適当に保護された４−ピペリジノンまたは適当に保護されたイ ソニペコチン酸誘導体に対する容易に入手できる有機金属試薬の付加により製造 することもできる。構造３の適当なピペリジンは、また、容易に入手できる出発 物質からまたは構造３の適当なピペリジンの形成に必要な順序および工程数にお いて当該技術において公知である適当な脱保護、保護およびアルキル化を実施す ることによって、C.G．WahlgrenおよびA.W．Addison，J．Heterocyclic Chem.， 26，541(1989)，R．IemuraおよびH．Ohtka，Chem．Pharm．Bull.，37，967-972( 1989)、およびK．ItoおよびG．Tsukamoto，J．Heterocyclic Chem.，24，31(198 7)に記載されているような当該技術において既知の方法によって製造することも できる。 例えば、構造２ａの化合物を、構造３の適当なピペリジン化合物またはその塩 と接触させて、式（１）の保護された化合物または式（１）の化合物を得る。反 応は、適当な溶剤、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、 テトラヒドロフラン／水混合物、アセトン、アセトン／水混合物、酢酸エチル、 酢酸エチル／水混合物、ピリジン、アセトニトリル、トルエン、トルエン／水混 合物、クロロベンゼンまたはジメチルホルムアミド中において実施される。反応 は、1.0〜6.0モル当量の適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプ ロピルエチルアミンの存在下において実施される。構造３の適当なピペリジンの 塩を使用する場合は、追加的なモル過剰の適当な塩基が必要である。反応は、触 媒量、すなわち0.1〜0.5モル当量の沃化物塩、例えば沃化ナトリウム、沃化カリ ウムまたはテトラブチルアンモニウムアイオダイドの添加によって、容易にする ことができる。反応は、一般に、周囲温度〜溶剤の還流温度で実施される。一般 に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術 、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単 離および精製することができる。 反応スキームＡの任意工程３においては、Ｚが水素である式（１）の化合物ま たは式（１）の保護された化合物を変性して、Ｚが水素でない式（１）の化合物 または式（１）の保護された化合物を得る。また、反応スキームＡの任意工程３ においては、式（１）の保護された化合物を脱保護して式（１）の化合物を得る 。 変性反応は、アミドの形成およびベンズイミダゾール窒素のアルキル化を包含 する。エステルおよび酸からのアミドの形成は、当該技術においてよく知られて いる。適当なアルキル化剤を使用するベンズイミダゾール窒素のアルキル化は、 当該技術においてよく知られている。反応は、適当な溶剤、例えばジオキサン、 テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水混合物、アセトンまたはアセトニ トリル中で実施される。適当なアルキル化剤は、式（１）の最終生成物において 望まれるような基Ｚまたは(CH2)pAr2を導入するかまたは脱保護後に式(１)の最 終生成物において望 まれるようなＺまたは(CH2)pAr2を生ずる保護された基Ｚまたは(CH2)pAr2を導入 するアルキル化剤である。反応は、1.0〜6.0モル当量の適当な塩基、例えば炭酸 ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、トリエチルア ミン、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エン、1,5−ジアザビシク ロ〔4.3.0〕ノン−５−エン、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチ ウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはジイソプロピルエチルアミンの存在 下において実施される。反応は、一般に、周囲温度〜溶剤の還流温度で実施され る。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公 知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶に よって、単離および精製することができる。 このようにする代わりに、Ｚが水素でありそしてベンズイミダゾール−２−カ ルボニルを有する式（１）の化合物または式（１）の保護された化合物は、適当 なアルコールを使用してMitsunobu反応によってアルキル化することができる。 適当なアルコールは、式（１）の最終生成物において望まれるような基Ｚまたは (CH2)pAr2を導入するかまたは脱保護後に式(１)の最終生成物において望まれる ようなＺまたは(CH2)pAr2を生ずる保護された基Ｚまたは(CH2)pAr2を導入するア ルコールである。 脱保護反応、例えばT．GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthe sisに記載されている保護基のような適当な保護基を利用したヒドロキシ保護基 の除去またはエステルの加水分解は、当該技術において公知である。 式２のアルコールを製造する一般的合成操作は、反応スキームＢに記載する通 りである。試薬および出発物質は、当業者によって容易に入手できる。スキーム Ｂにおいて、とくにことわらない限りは、置換分は、すべて、上述した通りであ る。 反応スキームＢ 反応スキームＢの工程１においては、構造５の適当なニトリルを、構造４の適 当な保護されたアルコールでアルキル化して、構造６の４−（保護されたヒドロ キシ）ブチロニトリルを得る。 構造５の適当なニトリルは、Ar1が式(１)の最終生成物において望まれる通り であるか、または、Ar1が脱保護後に式(１)の最終生成物において望まれるよう なAr1を生ずるものである化合物である。構造４の適当な保護されたアルコール は、脱離基L2が構造５の適当なニトリルから誘導されたアニオンによって置換で きるものである。適当な脱離基は、限定するものではないが、塩素、臭素、沃素 およびメシレートを包含する。臭素およ び沃素が好ましい。T．GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesi sに記載されている保護基のような適当なヒドロキシ保護基Pg1の選択および使用 は、当該技術において公知である。一般に、テトラヒドロピラン−２−イルおよ びｔ−ブチルジメチルシリルヒドロキシ保護基の使用が好ましい。 例えば、構造５の適当なニトリルを、相間移動触媒作用条件下で、構造４の適 当な保護されたアルコール0.8〜1.2モル当量と接触させる。反応は、２〜10倍モ ル過剰の適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下に おいて実施される。反応は、溶剤、例えば水、酢酸エチル／水混合物、ジクロロ メタン／水混合物またはテトラヒドロフラン／水混合物中で実施される。反応は 、適当な相間移動触媒、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロライド、ベ ンジルトリエチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムア イオダイド、ベンジルトリエチノレアンモニウムクロライド、ベンジルトリブチ ルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチ ルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムアイオダイド、テトラブ チルアンモニウムハイドロジエンサルフェートなどの存在下においで実施される 。反応は、一般に、−20℃〜60℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72 時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発 、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製するこ とができる。 このようにする代わりに、例えば、構造５の適当なニトリルを、構造４の適当 な保護されたアルコールの1.0〜1.2モル当量と接触させる。反応は、等モル量の 適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）ア ミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブトキシド、５ −ブチルリチウムおよびリチウムジイソプロピルアミドの存在下において実施さ れる。反応は、溶剤、例えばジメチルホル ムアミドまたはテトラヒドロフラン中で実施される。反応は、一般に、−78℃〜 ０℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は 、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、蒸溜、すりつぶし、クロマ トグラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができる。 反応スキームＢの工程２においては、構造６の４−（保護されたヒドロキシ） ブチロニトリルを還元して、構造７のアミノ化合物を得る。 例えば、構造６の４−（保護されたーヒドロキシ）ブチロニトリルを、塩化コ バルト（II）六水和物の存在下において水素化硼素ナトリウムのような適当な還 元剤の過剰な量とまたは適当な触媒、例えばラネーニッケルまたは酸化白金の存 在下で水素と接触させる。Ar1がチエニルおよびピリジルである構造６の化合物 は、塩化コバルト（II）六水和物の存在下における水素化硼素ナトリウムが好ま しい。 塩化コバルトの存在下における水素化硼素ナトリウムを使用する場合は、反応 は、適当な溶剤、例えばメタノールまたはエタノール中で実施される。反応は、 一般に、０℃〜50℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要と する。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば水性酸による抽出、蒸発 、すりつぶし、蒸溜、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製 することができる。 ラネーニッケルを使用する場合は、反応は、アンモニアを含有する適当な溶剤 、例えばエタノール／水性水酸化アンモニウムまたはメタノール／水性水酸化ア ンモニウム中で実施される。反応は、一般に周囲温度〜70℃の温度で実施される 。反応は、反応を加圧下で実施することを企図した装置、例えばパール水素添加 装置中において、15psi〜120psiの圧力の水素を使用して実施される。生成物は 、濾過によって触媒を注意深く除去しそして蒸発することによって単離すること ができる。生成物は、抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結 晶によって精製することがで きる。 酸化白金を使用する場合は、反応は、適当な溶剤、例えばエタノール、メタノ ール、クロロホルム、エタノール／クロロホルム混合物またはメタノール／クロ ロホルム混合物中で実施される。反応は、一般に、周囲温度〜50℃の温度で実施 される。反応は、反応を加圧下で実施することを企図した装置、例えばパール水 素添加装置中において、15psi〜120psiの圧力の水素を使用して実施される。一 般に、反応は、８〜48時間を必要とする。生成物は、抽出、蒸発、すりつぶし、 クロマトグラフィーおよび再結晶によって精製することができる。 反応スキームＢの工程３においては、構造７のアミノ化合物を、適当なベンゾ イル化剤でベンゾイル化して、構造８のベンズアミドを得る。適当なベンゾイル 化剤は、ベンゾイル基または置換されたベンゾイル基を導入して構造８のベンズ アミドを提供することのできる剤、例えばハロゲン化ベンゾイル、ハロゲン化置 換ベンゾイル、ベンゾイル無水物、置換ベンゾイル無水物、ベンゾイル混合無水 物または置換ベンゾイル混合無水物である。適当なベンゾイル化剤は、R'および R"が式（１）の最終生成物において望まれる通りである構造８のベンズアミドを 与える。 例えば、構造７のアミノ化合物を、適当なベンゾイル化剤１〜1.5モル当量と 接触させる。反応は、適当な溶剤、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン 、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはピリジン中で実施される。反応 は、塩基、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ− メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下におい て実施される。反応は、一般に、−20℃〜50℃の温度で実施される。一般に、反 応は、１〜６時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例え ば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離およ び精製することができる。 このようにする代わりに、例えば構造７のアミノ化合物を、ショッテン−バウ マン条件下で適当なベンゾイル化剤１〜1.5モル当量と接触させる。反応は、適 当な溶剤、例えば酢酸エチル／水混合物、アセトン／水混合物、テトラヒドロフ ラン／水混合物、またはジクロロメタン／水混合物中で実施される。反応は、塩 基、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム または水酸化ナトリウムの存在下において実施される。反応は、一般に、０℃〜 溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、１〜６時間を必要とする 。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、ク ロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。 反応スキームＢの工程４においては、構造８のベンズアミドを、適当なメチル 化剤でメチル化して、構造９のＮ−メチルベンズアミドを得る。適当なメチル化 剤は、ヨードメタン、ブロモメタン、硫酸ジメチル、トリメチルオキソニウムテ トラフルオロボレートなどを包含する、構造８のベンズアミドにメチルを導入す る化合物である。 例えば、構造８のベンズアミドを、適当なメチル化剤１〜４モル当量と接触さ せる。反応は、１〜４モル当量の適当な塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、第２ ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミ ド、カリウムｔ−ブトキシド、およびリチウムジイソプロピルアミドの存在下に おいて実施される。水素化ナトリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）ア ミドおよび第２ブチルリチウムが好ましい。反応は、溶剤、例えばジメチルホル ムアミドまたはテトラヒドロフラン中で実施される。反応は、一般に、−20℃〜 60℃の温度で実施される。一般に、反応は１〜72時間を必要とする。生成物は、 当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフ ィーおよび再結晶によって単離および精製することができる。 反応スキームＢの工程５においては、構造９のＮ−メチルベンズア ミドを、脱保護して構造２のアルコールを得る。T．GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されている保護基のような適当な保護基を 使用したヒドロキシ保護基の除去のような脱保護反応は、当該技術において公知 である。 以下の実施例および製造は、式（１）の化合物の典型的な合成方法を示す。こ れらの実施例は、説明のためにのみ示すものでありそして如何なる点においても 本発明の範囲を限定するものではない。 製造 １ ４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン沃化水素酸塩の 合成 ピペリジン−４−カルボン酸（500ｇ）、水（4.2Ｌ）、ｔ−ブタノール（４Ｌ ）および50％水酸化ナトリウム水溶液(386ｇ)を合する。ジ−ｔ−ブチルジカー ボネート(930ｇ)を小量ずつ加える。20時間後に、反応混合物を、真空中で約１ ／２の容量に濃縮する。pHが約４になるまで、10％塩酸水溶液を徐々に加える。 ジエチルエーテル(３×４Ｌ)で抽出する。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し そして蒸気浴上で約４Ｌの容量に蒸発する。酢酸エチル(４Ｌ)を加えそして蒸気 浴上で約４Ｌの容量に蒸発する。濾過しそして蒸気浴上で蒸発をつづけて約２Ｌ の容量にする。冷却しそして濾過して１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジ ン−４−カルボン酸を得た。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸(813.7ｇ)およ びジクロロメタン(６Ｌ)を合する。カルボニルジイミダゾール(633.1ｇ)を小量 ずつ加える。１時間後に、Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3 80.5ｇ)を加える。56時間後に、反応混合物を、５％塩酸水溶液および５％重炭 酸ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空 中で蒸発して１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−（Ｎ−メチル− Ｏ−メチル）ヒドロキサム酸を得た。 ベンズイミダゾール(57.8ｇ、490ミリモル)およびジメチルホルムアミ ド(570ml)を合する。氷浴を使用して約20℃に冷却する。反応混合物の温度が約2 0℃に保持されるような速度で、水素化ナトリウム(20.2ｇ、油中60％、500ミリ モル)を小量ずつ加える。水素化ナトリウムの添加が完了された後に、１時間撹 拌する。反応混合物の温度が20℃以下に保持されるような速度で、ジメチルホル ムアミド（60ml）中の２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド(60 ｇ、360ミリモル)の溶液を加える。18時間後に、水（50ml）を滴加する。添加完 了時に、反応混合物を水（２Ｌ）に注加する。ジエチルエーテルで反復して抽出 する。有機層を合しそして水で抽出する。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過し そしで真空中で蒸発して１−（（２−トリメチルシリル）エトキシメチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾールを得た。 １−（（２−トリメチルシリル）エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル（91.2ｇ、367ミリモル）およびテトラヒドロフラン（500ml）を合する。ドラ イ−アイス／アセトン浴を使用して−78℃に冷却する。反復混合物の温度が約− 70℃に保持されるような速度で、ｎ−ブチルリチウムの溶液(146ml、ヘキサン中 2.5Ｍ、367ミリモル)を加える。ｎ−ブチルリチウムの添加完了後に、−78℃で3 0分撹拌する。テトラヒドロフラン（100ml）中の１−（ｔ−ブトキシカルボニル ）ピペリジン−４−（Ｎ−メチル−Ｏ−メチル）ヒドロキサム酸（99.9ｇ、367 ミリモル）の溶液を滴加する。周囲温度に加温する。18時間後に、飽和塩化アン モニウム水溶液(100ml)を滴加する。水(300ml)を加えてそしてジエチルエーテル で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発しで残留物 を得る。この残留物を、溶離剤として10％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シ リカゲル上でクロマトグラフィー処理して残留物を得る。この残留物をメタノー ル／水から再結晶して、（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（（２ −トリメチルシリル）エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カル ボニル）ピペリジンを得た。 （１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（（２−トリメチルシリル） エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン（ 20.0ｇ、43.5ミリモル）を水性沃化水素酸(48％、140ml)に小量ずつ加える。添 加完了後に、50℃に加熱する。1.5時間後に、周囲温度に冷却する。2.5時間後に 、ジエチルエーテルで２回抽出する。ジエチルエーテル（300ml）およびイソプ ロパノール(60ml)を、水性層に加えて固体を得る。固体を濾過によって集め、ジ エチルエーテルですすぎ、乾燥後標記化合物を得た。 元素分析値：C13H15N3O・2HIに対する 計算値：Ｃ 32.19 Ｈ 3.53 Ｎ 8.66 実測値：Ｃ 32.34 Ｈ 3.37 Ｎ 8.48 製造 ２ １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カル ボニル）ピペリジンの合成 ４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン沃化水素酸塩 （9.17ｇ、18.9ミリモル）およびｔ−ブタノール(100ml)を合する。重炭酸ナト リウムの水溶液（40ml、１Ｍ、40ミリモル）を加える。ジ−ｔ−ブチルジカーボ ネート（5.2ｇ、23.9ミリモル）を加える。72時間後に、真空中で濃縮して残留 物を得る。残留物および酢酸エチルを合する。１Ｍ塩酸水溶液、飽和重炭酸ナト リウム水溶液、0.5Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで抽出する。分 離した有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して固体を得る。 この固体をジエチルエーテルと一緒にすりつぶし、固体を濾過によって集めそし て酢酸ユーチルから再結晶して、採取および乾燥後標記化合物を得た。融点：22 6〜228℃。Rf＝0.30（シリカゲル、20％酢酸エチル／ヘキサン）。 製造 ３ ４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −カルボニル）ピペリジン沃化水素酸塩の合成 アセトン（40ml）および水（10ml）中において、１−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン（2.0ｇ 、6.1ミリモル）および２−（クロロメチル）ピリジン（撹拌しながら、２−（ クロロメチル）ピリジン塩酸塩、炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンを合し次 いで濾過および蒸発することによって得られた）（2.32ｇ、18.2ミリモル）およ び炭酸カリウム(4.2ｇ、30.4ミリモル)を合する。加熱還流する。24時間後に、 周囲温度に冷却しそして酢酸エチルでうすめる。水およびブラインで抽出する。 有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この 残留物を、溶離剤として50％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上で クロマトグラフィ一処理して、乾燥後に、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４ −（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジンを得た。融点：45〜50℃。Rf＝0.24（シリカゲル、40％酢酸エ チル／ヘキサン）。 元素分析値：C24H28N4O3に対する 計算値：Ｃ 68.08 Ｈ 6.74 Ｎ 13.23 実測値：Ｃ 67.88 Ｈ 6.68 Ｎ 13.00 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（ピリド−２−イルメチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン(1.96ｇ、4.7ミリモル )およびジクロロメタン(150ml)を合する。氷浴を使用して０℃に冷却する。溶液 が飽和するまで沃化水素酸(ガス)を加えそして撹拌する。30分後に、再び、溶液 が飽和するまで沃化水素酸(ガス)を加える。２時間後に、真空中で蒸発して、乾 燥後標記化合物を得た。融点：165〜167℃。 製造 ４ １−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ブロモユータンの合成 イミダゾール(59.9ｇ、880ミリモル)、ｔ−ブチルジメチルシリルクロ ライド（60.3ｇ、400ミリモル）およびジメチルホルムアミド（300ml）を合する 。塩−氷浴中で０℃に冷却する。反応混合物の温度が０℃以上に上昇しないよう な速度で、２−ブロモエタノール(50.0ｇ、400ミリモル)を滴加する。２時間後 に、周囲温度に加温する。18時間後に、反応混合物をヘキサンで３回抽出する。 ヘキサン層を合しそして塩化アンモニウムの飽和水溶液で３回、重炭酸ナトリウ ムの飽和水溶液で３回そしてそれからブラインで抽出する。有機層をNa2SO4上で 乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。 製造 ５ １−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヨードユータンの合成 ２−ヨードエタノールを使用して、製造４の方法により製造して標記化合物を 得た。 実施例 １ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 1.1.1 ２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチロニトリルの合成 Org．Syn．Collective Volume VI，897-900(1988)の操作によって、水 （100ml）中において、４−フルオロフェニルアセトニトリル（56.5ｇ、418ミリ モル）、50％水酸化ナトリウム水溶液（106.3ｇ、1330ミリモル）およびベンジ ルトリエチルアンモニウムクロライド（0.95ｇ）を合する。約30℃に加温しそし てはげしく撹拌する。約30分にわたって、１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）−２−ブロモエタン(50ｇ、209ミリモル)を滴加する。添加完了時に、約40 ℃に加温しそしてはげしく撹拌をつづける。18時間後に、反応混合物を酢酸エチ ルでうすめそして撹拌する。30分後に、有機層を分離しそして飽和塩化アンモニ ウム水溶液で３回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回そしてそれからブライン で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物 を得る。残留物を蒸溜して標記化合物を得た。沸点：0.2mmHgにおいて100〜115 ℃。Rf＝0.35（シリカゲル、１／１のジクロロメタン／ヘキサン）。 1.1.2 ２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチロニトリルの合成 ４−フルオロフェニルアセトニトリル(5.0ｇ、37.0ミリモル)およびテトラヒ ドロフラン(45ml)を合する。ドライ−アイス／アセトン浴を使用して約−65℃に 冷却する。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（89ml、トルエン中 0.5Ｍ、44.5ミリモル）を加える。１時間後に、テトラヒドロフラン(10ml)中の １−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヨードエタン(12.7ｇ、44.4ミ リモル)の溶液を加える。１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヨー ドエタンの添加完了後に、周囲温度に加温する。18時間後に、反応混合物をテト ラヒドロフランでうすめそして飽和塩化アンモニウム水溶液で３回そしてそれか らブラインで２回抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で 濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として１／１のジクロロメタン／ ヘキサンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を 得た。 1.1.3 ２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）ブチロニトリルの合成 ４−フルオロフェニルアセトニトリル(1.0ｇ、7.4ミリモル)およびテトラヒド ロフラン(９ml)を合する。ドライ−アイス／アセトン浴を使用して、約−70℃に 冷却する。カリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液（14.8ml、トルエン中 0.5Ｍ、7.4ミリモル）を加える。２時間後に、カニューレを経て、上述したよう にして製造した溶液を、テトラヒドロフラン(４ml)中の１−（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）−２−ヨードエタン(2.1ｇ、7.4ミリモル)の冷却(−25℃)溶液 に加える。１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヨードエタンの添加 完了後に、周囲温度に加温する。18時間後に、反応混合物をテトラヒドロフラン でうすめそして飽和塩化アンモニウム水溶液で３回そしてそれからブラインで２ 回抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物 を得る。この残留物を、溶離剤として１／１のジクロロメタン／ヘキサンを使用 して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。 1.1.4 ２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチロニトリルの合成 ４−フルオロフェニルアセトニトリル（1.0ｇ、7.4ミリモル）およびテトラヒ ドロフラン（20ml）を合する。ドライ−アイス／アセトン浴を使用して、約−70 ℃に冷却する。ｓ−ブチルリチウムの溶液(6.3ml、シクロヘキサン中1.3Ｍ、8.1 ミリモル)を加える。１時間後に、テトラヒドロフラン（４ml）中の１−（ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヨードエタン（2.1ｇ、7.4ミリモル）の溶 液を加える。２時間後に、周囲温度に加温する。18時間後に、反応混合物を酢酸 エチルでうすめそして飽和塩化アンモニウム水溶液で２回そしてそれからブライ ンで２回抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して 残留物を得る。この残留物を、溶離剤として１／１のジクロロメタン／ヘキサン を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。 1.2 ２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）ブチルアミンの合成 パールびん中において、２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）ブチロニトリル(43.0ｇ、146.5ミリモル)およびエタノー ル（200ml）を合する。ラネーニッケル（129ｇ）を反応混合物に加える。濃水酸 化アンモニウムの溶液(40ml)を加える。パール振盪器上で50psiで水素添加する 。24時間後に、セライト床を通して濾過しそして固体をエタノールですすぐ。濾 液を真空中で濃縮して標記化合物を得た。 1.3 Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 ４／１の酢酸エチル／水（400ml）中において、２−（４−フルオロフェニル ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルアミン（7.33ｇ、24.6ミリ モル）および炭酸ナトリウム（2.61ｇ、24.6ミリモル）を合する。反応混合物を 、塩−氷浴で０℃に冷却する。反応混合物の温度が５℃以上に上昇しないような 速度で、酢酸エチル(50ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド（5.9 6ｇ、25.9ミリモル）の溶液を徐々に加える。２時間後に、周囲温度に加温する 。18時間後に、層を分離しそして有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液で２回 、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で２回そしてそれからブラインで抽出する。有 機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残 留物を、溶離剤として50％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でク ロマトグラフィ一処理して、乾燥後標記化合物を得た。融点：113〜114℃。Rf＝ 0.30（シリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン）。 元素分析値：C26H38FNO3Siに対する 計算値：Ｃ 63.51 Ｈ 7.79 Ｎ 2.85 実測値：Ｃ 63.43 Ｈ 7.51 Ｎ 2.66 1.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 ヘキサン洗浄した水素化ナトリウム(0.48ｇ、油中50％、10.0ミリモル)および ジメチルホルムアミド（５ml）を合する。反応混合物を、塩−氷浴で０℃に冷却 する。ジメチルホルムアミド（10ml）中のＮ−（２−（４−フルオロフェニル） −４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベ ンズアミド(4.0ｇ、8.1ミリモル)の溶液を徐々に加える。ガス発生が止むまで撹 拌する。ヨードメタン（0.62ml、10.0ミリモル）を加える。16時間後に、反応混 合物を酢酸エチルでうすめそして水で３回そしてそれからブラインで抽出する。 有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この 残留物を、溶離剤として１／１の酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル 上でクロマトグラフィー処理して、乾燥後標記化合物を得た。Rf＝0.15（（シリ カゲル、１／１の酢酸エチル／ヘキサン）。 元素分析値：C27H40FNO3Siに対する 計算値：Ｃ 64.13 Ｈ 7.97 Ｎ 2.77 実測値：Ｃ 63.73 Ｈ 7.90 Ｎ 2.88 1.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチ ル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド(3.9ｇ、7.65ミ リモル)およびメタノール（40ml）を合する。弗化アンモニウム(1.71ｇ、46.0ミ リモル)を加える。加熱還流する。20時間後に、真空中で濃縮して残留物を得る 。この残留物を、水およびジクロロメタンと合する。層を分離しそして水性層を ジクロロメタンで２回抽出する。有機層を合しそしてNa2SO4上で乾燥し、濾過し そして真空中で濃縮して、標記化合物を得た。融点30〜35℃。Rf＝0.30（シリカ ゲル、10／１の酢酸エチル ／メタノール）。 1.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−メタンスルホニ ルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル） −3,4,5−トリメトキシベンズアミド（2.5ｇ、6.36ミリモル）、ジイソプロピル エチルアミン(2.4ml、14.0ミリモル)および無水のジクロロメタン（25ml）を合 する。反応混合物を、氷浴で０℃に冷却する。塩化メタンスルホニル(0.69ml、8 .9ミリモル)を徐々に加える。１時間後に、反応混合物をジクロロメタンでうす めそして１Ｍ塩酸水溶液で３回、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回そしてそれ からブラインで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃 縮して標記化合物を得た。 Rf＝0.43（シリカゲル、10／１の酢酸エチル／メタノール）。 1.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４− フルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 アセトニトリル（15ml）中において、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロ フェニル）−４−メタンスルホニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミ ド（0.37ｇ、0.79ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（1.23ml、7.1ミリ モル）および４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−カルボニル）ピペリジン沃化水素酸塩(0.83ｇ、1.2ミリモル)を合する 。加熱還流する。18時間後に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルでうすめそして 重炭酸ナトリウムの飽和溶液そしてそれからブラインで抽出する。有機層をNa2S O4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶 離剤として10／0.3／89.7のメタノール／濃アンモニア水溶液／ジクロロメタン を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、乾燥後標記化合物を 得た。 製造 ６ １−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブロモエタンの合成 ジクロロメタン（20ml）中において、２−ブロモエタノール（14.2ml、200ミ リモル）およびジヒドロピラン（18.25ml、200ミリモル）を合する。ピリジニウ ムｐ−トルエンスルホン酸(５ｇ、20ミリモル)を加える。2.5時間後に、反応混 合物をジエチルエーテルでうすめそして水、１／１の水／ブライン、水そしてそ れからブラインで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で 蒸発して残留物を得る。この残留物を蒸溜して標記化合物を得た。沸点：15〜20 mmHgで80〜90℃。 実施例 ２ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）ベンズアミド 2.1 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオ キシ）ブチロニトリルの合成 水素化ナトリウム（1.2ｇ、50ミリモル）およびテトラヒドロフラン(20ml)を 合する。約０℃のテトラヒドロフラン（50ml）中の3,4−ジクロロフェニルアセ トニトリル(8.9ｇ、47.8ミリモル)の溶液を滴加する。添加完了時に、周囲温度 に加温しそして撹拌する。2.5時間後に、０℃に冷却し そして１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブロモエタン（10.0 ｇ、47.9ミリモル）を加える。周囲温度に加温する。16時間後に、反応混合物を 飽和塩化アンモニウムに注加しそしてジエチルエーテルで注出する。有機層を分 離しそして水およびブラインで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそ して真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に５％酢 酸エチル／ヘキサン、10％酢酸エチル／ヘキサンおよび20％酢酸エチル／ヘキサ ンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。 2.2 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオ キシ）ブチルアミンの合成 パールびん中において、２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒド ロピラン−２−イルオキシ）ブチロニトリル（７ｇ）およびエタノール（20ml） を合する。反応混合物にラネーニッケル（１ｇ）を加える。濃水酸化アンモニウ ムの溶液（3.5ml）を加える。パール振盪器上において50psiで水素添加する。24 時間後に、セライト床を通して濾過しそして固体をエタノールですすぐ。濾液を 真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に50％酢酸エ チル／ヘキサンおよび10％メタノール／ジクロロメタンを使用して、シリカゲル 上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。 2.3 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２− イルオキシ）ブチル）ベンズアミドの合成 無水のジクロロメタン（25ml）中において、２−（3,4−ジクロロフェニル） −４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチルアミン（3.05ｇ、9.6ミ リモル）およびＮ−メチルモルホリン（2.2ml、20ミリモル）を合する。反応混 合物を、塩−氷浴で０℃に冷却する。塩化ベンゾイル(1.2ml、10.3ミリモル)を 徐々に加える。１時間後に、反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液そして それから水で抽出する。有機層をMgSO4上で 乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤と して順次に35％酢酸エチル／ヘキサンそしてそれから50％酢酸エチル／ヘキサン を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。 2.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフエニル）−４−（テトラヒドロ ピラン−２−イルオキシ）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イ ルオキシ）ブチル）ベンズアミド（3.84ｇ）およびテトラヒドロフラン(20ml)を 合する。水素化ナトリウム（0.28ｇ、11.5ミリモル）を加えそしてガス発生が止 むまで撹拌する。ヨードメタン（1.5ml、24.1ミリモル）を加える。６時間後に 、反応混合物をジエチルエーテルでうすめそして塩化アンモニウムの飽和溶液で 抽出する。有機層を分離しそして亜硫酸水素ナトリウム溶液、水およびブライン で抽出する。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記 化合物を得た。 2.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチ ル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（テトラヒドロピ ラン−２−イルオキシ）ブチル）ベンズアミド(3.7ｇ)およびメタノール（30ml ）を合する。ｐ−トルエンスルホン酸水和物（0.73ｇ）を加えそして撹拌する。 18時間後に、真空中で濃縮して残留物を得る。残留物およびジクロロメタンを合 しそして重炭酸ナトリウムの飽和溶液そしてそれから水で抽出する。有機層をMg SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、 溶離剤として順次に50％酢酸エチル／ヘキサンそしてそれから酢酸エチルを使用 して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。 2.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニ ルブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル ）ベンズアミド（0.5ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン(0.3ml、1.7ミリモル) および無水のジクロロメタン（８ml）を合する。反応混合物を、氷浴で０℃に冷 却する。塩化メタンスルホニル(0.13ml、1.7ミリモル)を徐々に加える。周囲温 度に加温する。18時間後に、氷の添加によっ反応をてクエンチする。有機層を分 離しそして１Ｍ塩酸溶液で３回そして重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回抽出す る。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を得 た。 2.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミドの合成 テトラヒドロフラン（15ml）および水(５ml)中において、Ｎ−メチル−Ｎ−（ ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニルブチル）ベンズアミド （0.6ｇ、1.4ミリモル）、重炭酸ナトリウム(0.23ｇ、2.8ミリモル)および４− （１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル ）ピペリジントリフルオロ酢酸塩(0.63ｇ、1.4ミリモル)を合する。加熱還流す る。３日後に、反応混合物を冷却し、酢酸エチルでうすめそして水そしてそれか らブラインで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮 して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に10％トルエン／酢酸エチ ルそしてそれから10％エタノール／10％トルエン／酢酸エチルを使用して、シリ カゲル上でクロマトグラフィー処理して、乾燥後標記化合物を得た。融点65〜70 ℃。 2.8 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド塩酸塩の合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２− （3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド(0.71ｇ、1.4ミリモル)および メタノール（10ml）を合する。ジエチルエーテル（３ml）中の塩酸の飽和溶液を 加える。真空中で蒸発して残留物を得る。残留物およびブタノン（５ml）を合し そしてジエチルエーテルを徐々に加えて固体を得る。固体を集めそして乾燥して 標記化合物を得た。 実施例 ３ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−（４ −メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミド 3.1 ２−（４−メトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）ブチロニトリルの合成 ４−メトキシフェニルアセトニトリルおよび１−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）−２−ブロモエタンを使用して、実施例1.1.1の方法により製造して標 記化合物を得た。 3.2 ２−（４−メトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）ブチルアミンの合成 ２−（４−メトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブ チロニトリルを使用して、実施例1.2の方法により製造して標記化合物を得た。 ３．３ Ｎ−(2−(4−メトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）ブチル）ベンズアミドの合成 ２−（４−メトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブ チルアミンおよび塩化ベンゾイルを使用して、実施例1.3の方法により製造して 標記化合物を得た。 3.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチル）ベンズアミドを使用して、実施例1.4の方法により製造して標記化 合物を得た。 3.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシブチ ル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）ブチル）ベンズアミドを使用して、、実施例1.5の方法により 製造して標記化合物を得た。 3.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−４−メタンスルホニ ルブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシブチル） ベンズアミドおよび塩化メタンスルホニルを使用して、実施例1.6の方法により 製造して標記化合物を得た。 3.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ− ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２ −（４−メトキシフェニル）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）−４−メタンスルホニルブ チル）ベンズアミドおよび４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンゾ イミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ-ピペリジンを使用して、実施例1.7 の方法により製造して標記化合物を得た。 製造 ７ ４−（１−（２−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル）−４−（１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジンの合成 P.G．McDougal等，J．Org．Chem.，51，3388-3390(1986)の方法によって、ヘ キサン洗浄した水素化ナトリウム（20ミリモル）およびテトラヒドロフラン（40 ml）を合する。2,5−フランジメタノール（20ミリモル）を徐々に加える。ガス 発生が止んだ後に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（20ミリモル）を加え そしてはげしく撹拌する。約１時間後に、反応混合物をジエチルエーテルに注加 しそして炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水そしてそれからブラインで抽出する。 有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して５−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）メチル−２−ヒドロキシメチルフランを得た。 テトラヒドロフラン（100ml）中において、１−（ｔ−ブトキシカルボニル） −４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン（10ミリモル ）、５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−メチル−２−ヒドロキシメチル フラン（10ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（10ミリモル）を合する。 ジエチルアゾジカルボキシレート(10ミリモル)を加える。18時間後に、反応混合 物を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を酢酸エチルと水との間に分配 する。有機層を分離しそして水およびブラインで抽出する。有機層をNa2SO4上で 乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、シリカゲ ル上でクロマトグラフィー処理して１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛（ １−（５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルフル−２−イルメヂル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジンを得た。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（５−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）メチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− カルボニル）ピペリジン（７ミリモル）およびメタノール （40ml）を合する。弗化アンモニウム（42ミリモル）を加える。加熱還流する。 20時間後に、真空中で濃縮して残留物を得る。残留物を水およびジクロロメタン と合する。層を分離しそして水性層をジクロロメタンで２回抽出する。有機層を 合しそしてNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して１−（ｔ−ブトキ シカルボニル）−４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジンを得た。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル− ２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン（ ５ミリモル）およびジオキサン（25ml）を合する。ジオキサン中の塩酸の溶液（ 1.25ml、４Ｍ、５ミリモル）を徐々に加える。45分後に、ジエチルエーテルを加 えそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物をジクロロメタンと飽和重 炭酸ナトリウム水溶液との間に分配する。有機層を分離しそしてブラインで抽出 する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を 得た。 実施例 ４ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２−イルメ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル） −２−フェニルブチル）ベンズアミド 4.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（５−ヒドロキシメチルフル−２− イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール）−４−ヒドロキシピペリジン−１− イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニル ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび４−（１−（５−ヒドロキ シメチルフル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル ）ピペリジンを使用して、実施例1.7の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 ５ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−ベンズチアゾール−２−カルボニル）ピペリジン −１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド5.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（ベンズチアゾール−２−カルボニル）ピ ペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド の合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニル ブチル）ベンズアミドおよび４−（ベンズチアゾール−２−カルボニル）ピペリ ジンを使用して、実施例2.7の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 ６ Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジン−１ −イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミド 6.1 ２−フェニル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチロニトリル の合成 フェニルアセトニトリルおよび１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２ −ブロモエタンを使用して、実施例1.1.1の方法により製造して標記化合物を得 た。 6.2 ２−フェニル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルアミンの 合成 ２−フェニル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチロニトリルを使 用して、実施例1.2の方法により製造して標記化合物を得た。 6.3 Ｎ−（２−フェニル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル） ベンズアミドの合成 ２−フェニル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルアミンおよび 塩化ベンゾイルを使用して、実施例1.3の方法により製造して標記化合物を得た 。 6.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−フェニル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）ベン ズアミドを使用して、実施例1.4の方法により製造し．て標記化合物を得た。 6.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−ヒドロキシブチル）ベンズア ミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチル）ベンズアミドを使用して、実施例1.5の方法により製造して標記化合物 を得た。 6.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−メタンスルホニルブチル）ベンズ アミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−ヒドロキシブチル）ベンズアミドおよ び塩化メタンスルホニルを使用して、実施例1.6の方法により製造して標記化合 物を得た。 6.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシジフェニルメチル）ピペリジ ン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−メタンスルホニルブチル）ベンズアミ ドおよび４−（ヒドロキシジフェニルメチル）を使用して、実施例1.7の方法に より製造して標記化合物を得た。 実施例 ７ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジメト キシフェニル）ブチル）ベンズアミド 7.1 ２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）ブチロニトリルの合成 3,4−ジメトキシフェニルアセトニトリルおよび１−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）−２−ブロモエタンを使用して、実施例1.1.1の方法により製造し て標記化合物を得た。 7.2 ２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチルアミンの合成 ２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）ブチロニトリルを使用して、実施例1.2の方法により製造して標記化合物を得 た。 7.3 Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）ブチル）ベンズアミドの合成 ２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）ブチルアミンおよび塩化ベンゾイルを使用して、実施例1.3の方法により製造 して標記化合物を得た。 7.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）ブチル）ベンズアミドを使用して、実施例1.4の方法により製造して標 記化合物を得た。 7.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシブ チル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）ブチル）ベンズアミドを使用して、実施例1.5の方法によ り製造して標記化合物を得た。 7.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−メタンスルホ ニルブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−ヒドロキシ ブチル）ベンズアミドおよび塩化メタンスルホニルを使用して、実施例1.6の方 法により製造して標記化合物を得た。 7.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジメトキシフェニル）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフェニル）−４−メタンスルホニ ルブチル）ベンズアミドおよび４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジンを使用して、実施例1.7の方法 により製造して標記化合物を得た。 実施例 ８ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（ベンゾ〔1,3 〕ジオキソール−５−イル）ブチル）ベンズアミド8.1 ２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）ブチロニトリルの合成 ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イルアセトニトリルおよび１−（ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ）−２−ブロモエタンを使用して実施例1.1.1の方法に より製造して標記化合物を得た。 8.2 ２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）ブチルアミンの合成 ２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）ブチロニトリルを使用して、実施例1.2の方法により製造して標 記化合物を得た。 8.3 Ｎ−（２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）ブチル）ベンズアミドの合成 ２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）ブチルアミンおよび塩化ベンゾイルを使用して、実施例1.3の方 法により製造して標記化合物を得た。 8.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４− （ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）ベンズアミドのの合成 Ｎ−（２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）ブチル）ベンズアミドを使用して、実施例1.4の方法によ り製造して標記化合物を得た。 8.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４− ヒドロキシブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４−（ ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）ベンズアミドを使用して、実施例1. 5の方法により製造して標記化合物を得た。 8.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４− メタンスルホニルブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４−ヒ ドロキシブチル）ベンズアミドおよび塩化メタンスルホニルを使用して、実施例 1.6の方法により製造して標記化合物を得た。 8.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）− ２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−５−イル）−４−メ タンスルホニルブチル）ベンズアミドおよび４−（１−（４−フルオロベンジル ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジンを使用して、実施 例1.7の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 ９ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（ナフト−２− イル）ブチル）ベンズアミド9.1 ２−（ナフト−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブ チロニトリルの合成 ナフト−２−イルアセトニトリルおよび１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）−２−ブロモエタンを使用して、実施例1.1.1の方法により製造して標記化 合物を得た。 9.2 ２−（ナフト−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブ チルアミンの合成 ２−（ナフト−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチロ ニトリルを使用して、実施例1.2の方法により製造して標記化合物 を得た。 9.3 Ｎ−（２−（ナフト−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチル）ベンズアミドの合成 ２−（ナフト−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル アミンおよび塩化ベンゾイルを使用して、実施例1.3の方法により製造して標記 化合物を得た。 9.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ナフト−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（ナフト−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチル）ベンズアミドを使用して、実施例1.4の方法により製造して標記化合物 を得た。 9.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ナフト−２−イル）−４−ヒドロキシブチル） ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ナフト−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）ブチル）ベンズアミドを使用して、実施例1.5の方法により製造し て標記化合物を得た。 9.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ナフト−２−イル）−４−メタンスルホニルブ チル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ナフト−２−イル）−４−ヒドロキシブチル）ベン ズアミドおよび塩化メタンスルホニルを使用して、実施例1.6の方法により製造 して標記化合物を得た。 9.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（ナフト −２−イル）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ナフト−２−イル）−４−メタンスルホニルブチル ）ベンズアミドおよび４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−カルボニル）ピペリジンを使用して、実施例 1.7の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 10 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロ ロフェニル）ブチル）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド10.1 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）ブチル）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチルアミンおよび3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライドを 使用して、実施例1.3の方法により製造して標記化合物を得た。 10.2 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）ブチル）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズア ミドの合成 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）ブチル）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドを使用して、 実施例1.4の方法により製造して標記化合物を得た。 10.3 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキ シブチル）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）ブチル）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド を使用して、実施例1.5の方法により製造して標記化合物を得た。 10.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホ ニルブチル）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル ）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよび塩化メタンスルホニ ルを使用して、実施例1.6の方法により製造して標記化合物を得た。 10.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド の合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニル ブチル）−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよび４−（１−（ ４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリ ジンを使用して、実施例1.7の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 11 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−トリフ ルオロメチルフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 11.1 ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）ブチロニトリルの合成 ３−トリフルオロメチルフェニルアセトニトリルおよび１−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）−２−ブロモエタンを使用して、実施例1.1.1の方法により 製造して標記化合物を得た。 11.2 ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）ブチルアミンの合成 ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）ブチロニトリルを使用して、実施例1.2の方法により製造して標記化合 物を得た。 11.3 Ｎ−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）ブチルアミンおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用 して、実施例1.3の方法により製造して標記化合物を得た。 11.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド の合成 Ｎ−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して 、実施例1.4の方法により製造して標記化合物を得た。 11.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒド ロキシブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使 用して、実施例1.5の方法により製造して標記化合物を得た。 11.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メタ ンスルホニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキ シブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例1.6の方法に より製造して標記化合物を得た。 11.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３− トリフルオロメチルフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの 合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メタンス ルホニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび４−（１−（ピリ ド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジ ン沃化水素酸塩を使用して、実施例1.7の方法により製造して標記化合物を得た 。 実施例 12 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（チエン−２− イル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 12.1 ２−（チエン−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブ チロニトリルの合成 チエン−２−イルアセトニトリルおよび１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）−２−ブロモエタンを使用して、実施例1.1.1の方法により製造して標記化 合物を得た。 12.2 ２−（チエン−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブ チルアミンの合成 メタノール（50ml）中において、２−（チエン−２−イル）−４−（ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ）ブチロニトリル（3.24ミリモル）および塩化コバルト （II）六水和物（1.54ｇ、6.48ミリモル）を合する。氷−浴により温度を20℃ま たは20℃以下に保持しながら、水素化硼素ナトリウム（2.17ｇ、57ミリモル）を 小量ずつ加える。添加完了後に、反応混合物を周囲温度で18時間放置する。反応 混合物を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、ジクロロメタンと塩化 アンモニウムの飽和水溶液との間に分配する。水性層のpHを、塩酸の１Ｍ水溶液 を使用して約８に調節する。層を分離しそして水性層をジクロロメタンで数回抽 出し、有機層を合し、Na2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化 合物を得た。 12.3 Ｎ−（２−（チエン−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズ゛アミドの合成 ２−（チエン−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチルアミンおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用して、実 施例1.3の方法により製造して標記化合物を得た。 12.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（チエン−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（チエン−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例1.4の方法によ り製造して標記化合物を得た。 12.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（チエン−２−イル）−４−ヒドロキシブチル） −3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（チエン−２−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例1 .5の方法により製造して標記化合物を得た。 12.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（チエン−２−イル）−４−メタンスルホニルブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（チエン−２−イル）−４−ヒドロキシブチル）−3, 4,5−トリメトキシベンズアミドおよび塩化メタンスルホニルを使用して、実施 例1.6の方法により製造して標記化合物を得た。 12.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（チエン −２−イル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（チエン−２−イル）−４−メタンスルホニルブチル ）−３，４，５−トリメトキシベンズアミドおよび４−（１−（４−フルオロベ ンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジンを使用して 、実施例1.7の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 13 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（ピリド−３− イル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 13.1 ２−（ピリド−３−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブ チロニトリルの合成 ピリド−３−イルアセトニトリルおよび１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）−２−ブロモエタンを使用して、実施例1.1.2の方法により製造して標記化 合物を得た。 13.2 ２−（ピリド−３−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブ チルアミンの合成 ２−（ピリド−３−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチロ ニトリルを使用して、実施例12.2の方法により製造して標記化合物を得た。 13.3 Ｎ−（２−（ピリド−３−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 ２−（ピリド−３−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル アミンおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用して、実施例1.3 の方法により製造して標記化合物を得た。 13.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリド−３−イル）−４−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（ピリド−３−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例1.4の方法によ り製造して標記化合物を得た。 13.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリド−３−イル）−４−ヒドロキシブチル） −3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリド−３−イル）−４−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施 例1.5の方法により製造して標記化合物を得た。 13.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリド−３−イル）−４−メタンスルホニルブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリド−３−イル）−４−ヒドロキシブチル）−3, 4,5−トリメトキシベンズアミドおよび塩化メタンスルホニルを使用して、実施 例1.6の方法により製造する。重炭酸ナトリウムの飽和溶液を使用して抽出する ことによって単離して、標記化合物を得た。 13.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（ピリド −３−イル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピリド−３−イル）−４−メタンスルホニルブチル ）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび４−（１−（４−フルオロベンジ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジンを使用して、実 施例1.7の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 14 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（４−ベンズヒドリリデンピペリジン−１−イル ）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド14.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（４−ベンズヒドリリデン）ピペリジン− １−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニル ブチル）ベンズアミドおよび４−ベンズヒドリリデンピペリジンを使用して、実 施例2.7の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 15 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−ト リメトキシベンズアミド 15.1 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチルアミンおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用 して、実施例1.3の方法により製造して標記化合物を得た。 15.2 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例1.4の方 法により製造して標記化合物を得た。 15.3 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、 実施例1.5の方法により製造して標記化合物を得た。 15.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフエニル）−４−メタンスルホ ニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル ）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび塩化メタンスルホニルを使用して 、実施例1.6の方法により製造して標記化合物を得た。 15.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4 ,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニル ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび４−（１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−カルボニル）ピペリジン沃化水素酸塩を使用して、実施例1.7の方 法により製造して標記化合物を得た。 実施例 16 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピ ペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベ ンズアミド16.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニ ル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズ アミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニル ブチル）ベンズアミドおよび４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル ）ピペリジン沃化水素酸塩を使用して、実施例1.7の方法により製造して標記化 合物を得た。 実施例 17 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（モルホリン−４−イル）エチル） −１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２− （3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 17.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（モルホリン−４−イル）エ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル） −２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド の合成 アセトン（10ml）、水（4ml）およびジクロロメタン（５ml）中において、Ｎ −メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピ ペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリ メトキシベンズアミド（0.70ミリモル）および４−（２−クロロエチル）モリホ リン塩酸塩（0.84ミリモル）および炭酸カリウム（3.36ミリモル）を合する。加 熱還流する。20時間後に、周囲温度に冷却しそして反応混合物を真空中で濃縮し そして酢酸エチルでうすめる。飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和重炭酸ナ トリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をMgSO4上 で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を得た。 実施例 18 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3, 4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド 18.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（３−エトキシカルボニルプロピル ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジ ン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミドの合成 13／１のアセトン／水（25ml）中において、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（ １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（ 3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド（1.35ミリモル）、４−ブロモ 酪酸エチル(5.4ミリモル)および炭酸カリウム（2.24ｇ、16.2ミリモル）を合す る。加熱還流する。38時間後に、周囲温度に冷却しそして酢酸エチルでうすめる 。飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。有 機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を得た。 実施例 19 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3. 4−ジクロロフエニル）ブチル）ベンズアミド 19.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−メトキシカルボニルベンジル ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２ −（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミドの合成 アセトニトリル(20ml)中において、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4 −ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド（1.69ミリモル）、(４−ブロモメ チル)安息香酸メチル（1.55ｇ、6.76ミリモル）および1,8−ジアザビシクロ〔5. 4.0〕ウンデク−７−エン（2.06ｇ、13.52ミリモル）を合する。加熱還流する。 72時間後に、反応混合物を酢酸エチルでうすめそして飽和塩化アンモニウム水溶 液で３回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で 抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合 物を得た。 実施例 20 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジク ロロフェニル）ブチル）ベンズアミド 20.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４−カルボキシベンジル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4 −ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミドの合成 ４／１のテトラヒドロフラン／水（45ml）中において、Ｎ−メチル−Ｎ−（４ −（４−（１−（４−メトキシカルボニルベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル ）ブチル）ベンズアミド（0.92ミリモル）および水酸化 リチウム水和物（0.12ｇ、2.75ミリモル）を合する。72時間後に、反応混合物を 水でうすめそして真空中で蒸発して大部分のテトラヒドロフランを除去する。１ Ｍ塩酸溶液を使用して酸性化してpH２にする。酢酸エチルで３回抽出する。合し た有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を得た 。 実施例 21 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エチオキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロ ロフェニル）ブチル）ベンズアミド21.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−２−エチオキシエチル）−１Ｈ−ベ ンズイミミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフエニル）ブチル）ベンズアミドの合成 アセトニトリル（16ml）中において、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4− ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミド(1.36ミリモル)、２−クロロエチルエ チルエーテル(0.59ｇ、5.44ミリモル）およ1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウン デク−７−エン(1.66ｇ、10.9ミリモル)を合する。加熱還流する。18時間後に、 周囲温度に冷却しそして反応混合物を酢酸エチルでうすめる。塩化アンモニウム の飽和水溶液で２回、重炭酸ナトリウムの５％水溶液、水および塩化ナトリウム の飽和水溶液で抽出する。 有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を得た。 製造 ８ ４−（１−（フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジンの合成 テトラヒドロフラン（５ml）中において、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）− ４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン（1.16ミリモル ）、フルフリルアルコール（0.10ml、1.16ミリモル）およびトリフェニルホスフ ィン（0.33ｇ、1.28ミリモル）を合する。ジエチルアゾジカルボキシレート（0. 20ml、1.28ミリモル）を加える。18時間後に、反応混合物を真空中で蒸発して残 留物を得る。この残留物を、酢酸エチルと水との間に分配する。有機層を分離し そして水および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥 し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。残留物を、溶離剤として ５％アセトン／ジクロロメタンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー 処理して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（フル−２−イルメチ ル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジンを得た。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（フル−２−イルメチル）−１ Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン(1.0ミリモル)およびジ クロロメタン（５ml）を冷却する。ジクロロメタン（２ml）中のトリフルオロ酢 酸（１ミリモル）の冷却溶液を徐々に加える。15分後に、反応混合物をジクロロ メタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配する。有機層を分離しそして ブラインで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発し て標記化合物を得た。 実施例 22 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フ ェニルブチル）ベンズアミド 22.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニル ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−メタンスルホニルブチル）ベンズアミ ドおよび４−（１−（フル−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２ −カルボニル）ピペリジンを使用して、実施例1.7の方法により製造して標記化 合物を得た。 製造 ９ ４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−２−カルボニル）ピペリジンの合成 フルフリルアルコール（１ml、11.6ミリモル）およびテトラヒドロフラン（20 ml）を合する。水素化ナトリウム(0.57ｇ、油中60％、14ミリモル)を小量ずつ加 える。ガス発生が止んだ後に、ブロモ酢酸エチル(1.3ml、11.7ミリモル)を加え る。加熱還流する。2.5時間後に、周囲温度に冷却する。18時間後に、反応混合 物を酢酸エチルと水との間に分配する。水性層を分離しそして酢酸エチルで２回 抽出する。有機層を合しそして飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出し、Na2SO4上で 乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、１％酢酸 エチル／ジクロロメタンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し てフル−２−イルメトキシ酢酸エチルを得た。Rf＝0.62（シリカゲル、５％酢酸 エチル／ジク ロロメタン）。 ２−フル−２−イルメトキシ酢酸エチル（1.2ｇ、6.5ミリモル）およびテトラ ヒドロフラン（10ml）を合する。氷−浴中で冷却する。水素化アルミニウムリチ ウムの溶液（8.0ml、THF中1.0Ｍ、8.0ミリモル）を滴加する。２時間後に、水（ 0.3ml）を加え、15％水酸化ナトリウム溶液（0.3ml）を加えそして水(0.9mlを加 える。激しく撹拌する。15分後に、反応混合物を濾過しそして濾液をNa2SO4上で 乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤と して２％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラ フィー処理して、フル−２−イルメチル２−ヒドロキシエチルエーテルを得た。 Rf＝0.22（シリカゲル、５％アセトン／ジクロロメタン）。 テトラヒドロフラン（20ml）中において、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）− ４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン（1.71ｇ、5.2 ミリモル）、フル−２−イルメチル２−ヒドロキシエチルエーテル（0.74ｇ、5. 2ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（1.67ｇ、6.4ミリモル）を合する。 ジエチルアゾジカルボキシレート（1.0ml、6.35ミリモル）を加える。21時間後 に、反応混合物を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として ５％アセトン／ジクロロメタンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー 処理して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−フル−２−イル メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン を得た。Rf＝0.30(シリカゲル、５％アセトン／ジクロロメタン）。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−フル−２−イルメトキシ −エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン（1.0ミ リモル）およびジオキサン(10ml)を合する。氷浴中で冷却する。ジオキサン中の 塩酸の溶液(0.25ml、４Ｍ、1.0ミリモル)を徐々に加える。45分後に、反応混合 物をジクロロメタンでうすめそして飽和重炭酸 ナトリウム水溶液で抽出する。有機層を分離しそしてブラインで抽出する。有機 層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。 実施例 23 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチル ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２ −フェニルブチル）ベンズアミド 23.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（フル−２−イルメチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニル ブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−メタンスルホニルブチル）ベンズアミ ドおよび４−（１−（２−（フル−２−イルメトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジンを使用して、実施例1.7の方法によ り製造して標記化合物を得た。 製造 10 ４−（１−（２−アリルオキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カル ボニル）ピペリジンの合成 アリルヒドロキシエチルエーテル（1.02ｇ、10ミリモル）およびジイソプロピ ルエチルアミン(4.0ml、23ミリモル)およびジクロロメタン(20ml)を合する。氷 −浴中で冷却する。塩化メタンスルホニル(1.0ml、13ミリモ ル)を滴加する。1.5時間後に、反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリ ウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾 燥し、濾過しそして真空中で蒸発してアリルメタンスルホニルエチルエーテルを 得た。Rf＝0.80（シリカゲル、20％酢酸エチル／ジクロロメタン）。 アセトン（21ml）および水（７ml）中において、１−（ｔ−ブトキシカルボニ ル）−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン（1.87ｇ 、5.68ミリモル）、アリルメタンスルホニルエチルエーテル（1.83ｇ、10.1ミリ モル）および炭酸カリウム（1.60ｇ、11.5ミリモル）を合する。加熱還流する。 18時間後に、反応混合物を真空中で濃縮して大部分のアセトンを除去する。濃縮 した反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配する。水性層を分離しそして酢酸 エチルで３回抽出する。合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出する。 有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この 残留物を、溶離剤として15％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用して、シリカゲ ル上でクロマトグラフィー処理して１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１ −（２−アリルオキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジンを得た。Rf＝0.48（シリカゲル、20％酢酸エチル／ジクロロメタン） 。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−アリルオキシエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン(1.0ミリモル)および ジオキサン（３ml）を合する。ジオキサン中の塩酸の溶液(４ml、４Ｍ、１６ミ リモル)を加える。30分後に、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶 液との間に分配する。有機層を分離しそして飽和塩化ナトリウム水溶液で抽出す る。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得 た。 実施例 24 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−アリルオキシエチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチ ル）ベンズアミド 24.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−アリルオキシエチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニ ルブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−メタンスルホニルブチル）ベンズアミ ドおよび４−（１−（２−アリルオキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール− ２−カルボニル）ピペリジンを使用して、実施例1.7の方法により製造して標記 化合物を得た。 製造 11 ４−（１−（２−（3,3−ジメチルアリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミ ダゾール−２−カルボニル）ピペリジンの合成 ３−メチル−２−ブテンヒドロキシエチルエーテルを使用して、製造10の方法 により製造した。 実施例 25 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（3,3−ジメチルアリルオキシ）エ チル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル） −２−フェニルブチル）ベンズアミド 25.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（3,3−ジメチルアリルオキ シ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１− イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−メタンスルホニルブチル）ベンズアミ ドおよび４−（１−（２−（3,3−ジメチルアリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジンを使用して、実施例1.7の方法 により製造して、標記化合物を得た。 実施例 26 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリ メトキシベンズアミド 26.1 ２−（３−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチロニトリルの合成 ３−クロロフェニルアセトニトリルおよび１−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）−２−ブロモエタンを使用して、実施例1.1.1の方法により製造し て標記化合物を得た。 26.2 ２−（３−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチルアミンの合成 ２−（３−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチ ロニトリルを使用して、実施例1.2の方法により製造して標記化合物を得た。 26.3 Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 ２−（３−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチ ルアミンおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用して、実施例1 .3の方法により製造して標記化合物を得た。 26.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例1.4の方法に より製造して標記化合物を得た。 26.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−クロロフエニル）−４−ヒドロキシブチル ）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施 例1.5の方法により製造して標記化合物を得た。 26.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−４−メタンスルホニル ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）− 3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例1.6の方法に より製造して標記化合物を得た。 26.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5 −トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３−クロロフェニル）−４−メタンスルホニルブチ ル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび４−（１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−カルボニル）ピペリジン沃化水素酸塩を使用して、実施例1.7の方法に より製造して標記化合物を得た。 実施例 27 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エチオキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフ ェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド 27.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エチオキシエチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピベリジン−１−イル）−２−（３−ク ロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−ト リメトキシベンズアミドおよび２−クロロエチルエチルエーテルを使用して、実 施例21.1の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 28 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリ メトキシベンズアミド 28.1 ２−（４−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチロニトリルの合成 ４−クロロフェニルアセトニトリルおよび１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）−２−ブロモエタンを使用して、実施例1.1.1の方法により製造して標記 化合物を得た。 28.2 ２−（４−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチルアミンの合成 ２−（４−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチ ロニトリルを使用して実施例1.2の方法により製造して標記化合物を得た。 28.3 Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）ブチル−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 ２−（４−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチ ルアミンおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用して、実施例1 .3の方法により製造して標記化合物を得た。 28.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチ ルメジメチルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合 成 Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例1.4の方法に より製造して標記化合物を得た。 28.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル ）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施 例1.5の方法により製造して標記化合物を得た。 28.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４−メタンスルホニル ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル）− 3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例1.6の方法により製造して 標記化合物を得た。 28.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5 −トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−４−メタンスルホニルブチ ル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび４−（１Ｈ−ベンズイミダゾー ル−２−カルボニル）ピペリジン沃化水素酸塩を使用して、実施例1.7の方法に より製造して標記化合物を得た。 実施例 29 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エチオキシエチル）−１Ｈ−ベンズ イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフ ェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミド29.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エチオキシエチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−ク ロロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）ブチル）−3,4,5−ト リメトキシベンズアミドおよび２−クロロエチルエチルエーテルを使用して、実 施例21.1の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 30 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジメチルフェニル）ブチル）−3,4,5−ト リメトキシベンズアミド 30.1 ２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）ブチロニトリルの合成 3,4−ジメチルフェニルアセトニトリルおよび１−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）−２−ブロモエタンを使用して、実施例1.1.1の方法により製造して 標記化合物を得た。 30.2 ２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチルアミンの合成 ２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチロニトリルを使用して、実施例1.2の方法により製造して標記化合物を得た 。 30.3 Ｎ−（２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 ２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチルアミンおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用して、実 施例1.3の方法により製造して標記化合物を得た。 30.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（３，４−ジメチルフェニル）−４−（ｔ−ブチ ルジメチルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例1.4の方 法により製造して標記化合物を得た。 30.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシブ チル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、 実施例1.5の方法により製造して標記化合物を得た。 30.6 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−メタンスルホ ニルブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシブチル ）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドを使用して、実施例1.6の方法により製造 して標記化合物を得た。 30.7 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジメチルフェニル）ブチル）−3,4 ,5−トリメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジメチルフェニル）−４−メタンスルホニル ブチル）−3,4,5−トリメトキシベンズアミドおよび４−（１Ｈ−ベンズイミダ ゾール−２−カルボニル）ピペリジン沃化水素酸塩を使用して、実施例1.7の方 法により製造して標記化合物を得た。 実施例 31 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニ ルブチル）ベンズアミド 31.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（１−ベンズイミダゾール−２−イ ルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イ ル）−２−フェニルブチル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミドおよび１−ベン ジルーイミダゾール−２−イルメチルクロライド塩酸塩を使用して、実施例21.1 の方法により製造して標記化合物を得た。 31.2 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−イミダゾール−２−イルメチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フ ェニルブチル）ベンズアミドの合成 メタノール（50ml）中において、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（１− ベンジルイミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カ ルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル）ベンズアミド（５ミ リモル）および10％パラジウム付炭素(1.5ｇ)を合する。無水のギ酸アンモニウ ム（25ミリモル）を加える。加熱還流する。18時間後に、濾過し、ジクロロメタ ンですすぎそして真空中で濾液を蒸発して標記化合物を得た。 製造 12 ４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール）−４−ヒドロ キシピペリジンの合成 １−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（2.0ｇ、10.51ミリ モル）およびテトラヒドロフラン（20ml）を合する。ドライ−アイス／アセトン 浴を使用して、−78℃に冷却する。リチウムジイソプロピルアミドの溶液(4.62m l、ヘキサン中2.5Ｍ、11.56ミリモル)を滴加する。１時間後に、テトラヒドロフ ラン（10ml）中の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−オン(2.09 ｇ、10.51ミリモル)の溶液を滴加する。３時間にわたって周囲温度に加温する。 水を加えそして層を分離する。水性層を酢酸エチルで３回抽出する。合した有機 層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留 物を、溶離剤として１／１の酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上で クロマトグラフィー処理して１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２ −エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−ヒドロキシビペリジンを 得た。Rf＝0.25（シリカゲル、１／１の酢酸エチル／ヘキサン）。 氷浴を使用して、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２− エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール）−４−ヒドロキシピペリジン（ 2.05ｇ）を冷却する。トリフルオロ酢酸（25ml）を滴加する。１時間後に、ジエ チルエーテル（100ml）を加えそして真空中で蒸発して残留物を得る。ジクロロ メタンおよび５％炭酸カリウム溶液を加える。激しく撹拌する。３時間後に、層 を分離しそして水性層をジクロロメタンで３回抽出する。有機層を合しそしてK2 CO3上で乾燥し、濾過し，そして真空中で蒸発して標記化合物を得た。Rf＝0.18 （シリカゲル、２％トリエチルアミン／酢酸エチル）。 実施例 32 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−フェニルブチル） ベンズアミド 32.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−フェニルブ チル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニル−４−メタンスルホニルブチル）ベンズアミ ドおよび４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール）−４ −ヒドロキシピペリジンを使用して、実施例1.7の方法により製造して標記化合 物を得た。 製造 13 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイルクロラ イドの合成 アセトン（500ml）中において、２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸（21.5 ｇ、117ミリモル）、炭酸カリウム（162.3ｇ、1.174モル）および沃化メチル(13 6.8ｇ、96.4ミリモル)を合する。加熱還流する。18時間後に、反応混合物を周囲 温度に冷却しそして沃化メチル（136.8ｇ、96.4ミリモル）を加える。再び加熱 還流する。56時間後に、反応混合物を周囲温度に冷却しそして濾過し、アセトン ですすぎそして濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物をエタノール から再結晶して第２の残留物を得る。この第２の残留物およびクロロホルム(約1 00ml)を合し、濾過しそして濾液を真空中で蒸発して２−メトキシ−５−ニトロ 安息香酸メチルを得た。Rf＝0.38（シリカゲル、１／１の酢酸エチル／ヘキサン ）。 ２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（13.3ｇ、6;3ミリモル）およびメ タノールを合する。５％パラジウム付炭素（0.66ｇ）を加える。加圧装置中にお いて50psiで水素添加する。17時間後に、セライトを通して触媒を除去しそして 濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。残留物およびジクロロメタンを合しそし て水で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して２ −メトキシ−５−アミノ安息香酸メチルを得た。Rf＝0.18(シリカゲル、１／１ の酢酸エチル／メタノール)。 元素分析値：C9H11NO3に対する 計算値：Ｃ 59.66 Ｈ 6.12 Ｎ 7.73 実測値：Ｃ 59.44 Ｈ 6.04 Ｎ 7.62 氷酢酸（20ml）中において、２−メトキシ−５−アミノ安息香酸メチル（3.94 ｇ、21.7ミリモル）およびオルトギ酸トリエチル（12.8ｇ、86.7ミリモル）を合 する。20時間後に、反応混合物を真空中で濃縮してエタノールを除去する。氷酢 酸（20ml）およびナトリウムアジド（5.64ｇ、86.7ミリモル）を加える。70℃に 加熱する。１時間後に、氷酢酸（10ml）を加えそしてつづけて70℃に加熱する。 さらに１時間後に、反応混合物を周囲温 度に冷却し、水(500ml)でうすめる。固体を濾過によって集め、水ですすぎそし て乾燥して２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸メチ ルを得た。 メタノール／水(100ml、５：１の容量／容量)中において、２−メトキシ−５ −（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸メチル(2.86ｇ、12.2ミリモル)お よび水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（13.43ml、13.43ミリモル）を合する。加熱 還流する。４時間後に、真空中で濃縮して大部分のメタノールを除去し、水（50 ml）を加えそして１Ｍ塩酸水溶液を使用してpHを約４に調節する。真空中で蒸発 して固体を得、この固体を水でスラリー化し、濾過しそして乾燥して、２−メト キシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸を得た。 このようにする代わりに、２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イ ル）安息香酸メチル（13.3ｇ、56.8ミリモル）およびメタノール（150ml）を合 する。水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液(62.5ml、62.5ミリモル)を加える。加熱還 流する。30分後に、メタノール（50ml）および水（50ml）を加えそして加熱還流 をつづける。１時間後に、真空中で濃縮して大部分の溶剤を除去する。１Ｍ塩酸 水溶液を使用して、pHを約１〜２に調節して固体を得る。この固体を濾過によっ て集め、水ですすぎそして乾燥して２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール− １−イル）安息香酸を得た。 ２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸(1.2ｇ、5.5 ミリモル)およびジクロロメタン（40ml）を合する。塩化オキサリル（0.72ml、8 .25ミリモル）を滴加し次いでジメチルホルムアミド（３滴）を加える。４時間 後に、真空中で蒸発しそして乾燥して標記化合物を得た。 実施例 33 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル）−２− メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド 33.1 Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベン ズアミドの合成 アセトン（50ml）および水（50ml）中において、２−（４−フルオロフェニル ）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチルアミン(5.0ｇ、16.8ミリモ ル)および重炭酸ナトリウム（7.0ｇ、83ミリモル）を合する。２−メトキシ−５ −（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゾイルクロライド（3.3ｇ、14.55ミリ モル）を加える。18時間後に、反応混合物を酢酸エチルでうすめ、層を分離しそ して有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水そしてそれからブラインで抽出 する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る 。この残留物を、溶離剤として順次に50％酢酸エチル／ヘキサンそしてそれから 75％酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理 して、乾燥後標記化合物を得た。Rf＝0.58（シリカゲル、酢酸エチル）。 33.2 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１ −イル）ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブヂルジメチルシリ ルオキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベ ンズアミド（3.57ｇ、7.13ミリモル）を、テトラヒドロフラン（20ml）に加える 。ドライアイス／アセトンバスで冷却する。第２ブチルリチウムの溶液（7.2ml 、シクロヘキサン中1.3Ｍ、9.5ミリモル）を加える。30分後に、ヨードメタン(2 .0ml、32.1ミリモル)を加える。周囲温度に加温しそしてそれから加熱還流する 。18時間後に、冷却しそして反応混合物を酢酸エチルでうすめそして重炭酸ナト リウムの飽和水溶液そしてそれからブラインで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾 燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤とし て３／７の酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィ ー処理して、乾燥後標記化合物を得た。Rf＝0.63（シリカゲル、酢酸エル）。 33.3 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチ ル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドの合 成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−（（１Ｈ−テトラゾール−１− イル）ベンズアミドを使用して、実施例1.5の方法により製造して標記化合物を 得た。Rf＝0.18（シリカゲル、酢酸エチル）。 33.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−メタンスルホニ ルブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミ ドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル） −２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドを使用し て、実施例1.6の方法により製造して標記化合物を得た。 33.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル）−２− メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−メタンスルホニルブ チル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドお よび４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン沃化水素酸 塩を使用して、実施例1.7の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 34 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−２−メト キシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド 34.1 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベ ンズアミドの合成 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチルアミン（5.0ｇ、16.8ミリモル）を使用して、実施例33.1の方法により製 造して標記化合物を得た。 34.2 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾー ル−１−イル）ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズ アミドを使用して、実施例1.4の方法により製造して標記化合物を得た。 34.3 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブ チル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドの 合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１− イル）ベンズアミドを使用して、実施例1.5の方法により製造して標記化合物を 得た。 34.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホ ニルブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズア ミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル ）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドを使用 して、実施例1.6の方法により製造して標記化合物を得た。 34.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−２ −メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニル ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド および４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン沃化水素 酸塩を使用して、実施例1.7の方法により製造して標記 化合物を得た。 製造 14 トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルの合成 2,2,2−トリフルオロエタノール（12.4ml、170ミリモル）、ピリジン（13.6ml 、170ミリモル）およびジクゴロメタン（40ml）を合する。氷浴中で冷却する。 トリフルオロメタンスルホン酸無水物（50ｇ、196ミリモル）を約45分にわたっ て加える。15分後に、水を加え、層を分離しそして有機層を水で抽出する。有機 層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして短路蒸溜装置を使用して濃縮して、標記化 合物を得た。沸点：89〜91℃。 実施例 35 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）−１Ｈ− ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フ ルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イ ル）ベンズアミド 35.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（2,2,2−トリフルオロエチル）− １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（ ４−フルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール− １−イル）ベンズアミドの合成 トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルを使用して、実施 例21.1の方法により製造して標記化合物を得た。 製造 15 ４−（１−アリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジンの 合成 アリルアルコールを使用して製造８の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 36 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−アリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２− カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル ）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド 36.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−アリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール −２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル） ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド の合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニル ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド および４−（１−アリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリ ジンを使用して、実施例1.7の方法により製造して標記化合物を得た。 製造 16 ２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンゾイルクロライドの 合成 J．Chem．Soc．(C)，1664(1967)の方法によって、トルエン(25ml)中において 、２−メトキシ−５−アミノ安息香酸メチル(2.0ｇ、11ミリモル)、N,N−ジメチ ルホルムアミドアジン(1.56ｇ、11ミリモル)、ｐ−トルエンスルホン酸(190mg) を合する。容器の頂部空間がアルゴンによって掃過されるように反応容器にガス 導入口をとりつけそして流出物を稀塩酸水溶液を通して洗浄する。加熱還流する 。20時間後に、反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、ジ クロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配する。水性層をジクロ ロメタンで２回抽出する。有機層を合し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空 中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に70％酢酸エチル ／ジクロロメタンそしてそれから５％メタノール／ジクロロメタンを使用して、 シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して残留物を得る。この残留物を酢酸エ チル／ヘキサンから再結晶して２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４− イル）安息香酸メチルを得た。融点：191〜195.5℃。 このようにする代わりに、J．Med．Chem.，21，1100(1978)の方法によって、 ２−メトキシ−５−アミノ安息香酸メチル（1.8ｇ、10ミリモル）、ジホルミル ヒドラジン（0.97ｇ、11ミリモル）および五酸化燐（1.84ｇ、13ミリモル）を合 する。160℃に加熱する。1.5時間後に、反応混合物を冷却しそして重炭酸ナトリ ウムの飽和水溶液を加える。ジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層を、 MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を 、溶離剤として順次に40％酢酸エチル／ジクロロメタンそしてそれから５％メタ ノール／ジクロロメタンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し て、２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）安息香酸メチルを得 た。融点：179〜182℃。 ２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）安息香酸メチル（56ミ リモル）およびメタノール（200ml）および水(50ml)を合する。水酸化ナトリウ ムの１Ｍ水溶液（62.5ml、62.5ミリモル）を加える。加熱還流する。８時間後に 、真空中で濃縮して大部分の溶剤を除去する。１Ｍ塩酸水溶液を使用してpHを約 １〜２に調節し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過 しそして真空中で蒸発し，て、２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４− イル）安息香酸を得た。 ２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）安息香酸（５ミリモル ）およびジクロロメタン（40ml）を合する。塩化オキサリル（0.72ml、8.25ミリ モル）次いでジメチルホルムアミド（３滴）を滴加する。４時間後に、真空中で 蒸発しそして乾燥して標記化合物を得た。 実施例 37 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４−フルオ ロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル） ベンズアミド 37.1 Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベ ンズアミドの合成 ２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチルアミンおよび２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル） ベンゾイルクロライドを使用して、実施例33.1の方法により製造して標記化合物 を得た。 37.2 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４ −イル）ベンズアミドの合成 Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ）ブチル）−２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンズア ミドを使用して、実施例1.4の方法により製造して標記化合物を得た。 37.3 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチ ル）−２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンズアミドの合 成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イ ル）ベンズアミドを使用して、実施例1.5の方法により製造して標記化合物を得 た。 37.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−メタンスルホニ ルブチル）−２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンズアミ ドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル） −２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンズアミドを使用し て、実施例1.6の方法により製造して標記化合物を得た。 37.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ −ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（４− フルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４− イル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−メタンスルホニルブ チル）−２−メトキシ−５−（４Ｈ−トリアゾール−４−イル）ベンズアミドお よび４−（１−ピリド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カ ルボニル）ピペリジン沃化水素酸塩を使用して、実施例1.7の方法により製造し て標記化合物を得た。 製造 18 ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゾイルクロライドの合成 ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンゼン(1.0ｇ、5.2ミリモル)およ びトリフルオロ酢酸（200ml）を合する。ヘキサメチレンテトラアミン(26ｇ、18 5.7ミリモル)を、徐々に小量ずつ加える。60℃に加熱する。24時間後に、周囲温 度に冷却しそして反応混合物を硫酸の２Ｍ水溶液(500ml)に注加する。冷却しそ してジエチルエーテルで10回抽出する。合した有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過 しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として１／４の 酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒドを得た。 Heterocycles，16，2091(1981)の方法によって、ｔ−ブタノール(16ml)中にお いて、２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（0.58ｇ、2. 65ミリモル）および２−メチルブト−２−エン（37ml）を合する。水（10ml）中 の燐酸二水素ナトリウム水和物（0.92ｇ）および亜塩素酸ナトリウム(0.42ｇ、4 .7ミリモル)の溶液を滴加する。４時間後に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を使 用して、反応混合物のpHを約８〜９に調節する。反応混合物を約周囲温度で真空 蒸発して大部分のｔ−ブタノールを除去する。水（40ml）を加えそしてヘキサン （10ml）で３回抽出する。水性層のpHを、１Ｍ塩酸水溶液を使用して約１に調節 しそしてジエチルエーテルで５回抽出する。有機層を合し、Na2SO4上で乾燥し、 濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として0.5 ％の酢 酸を含有する１／１の酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シリカゲル上でクロマ トグラフィー処理して２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸を得た 。Rf＝0.34(シリカゲル、0.5％の酢酸を含有する１／１の酢酸エチル／ヘキサン )。 ２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ安息香酸(0.6ｇ、2.53ミリモル)お よびジクロロメタン（10ml）を合する。氷浴中で冷却する。塩化オキサリル（0. 64ml、5.0ミリモル）次いでジメチルホルムアミド(１滴)を滴加する。周囲温度 に加温する。３時間後に、真空中で蒸発しそして乾燥して標記化合物を得た。 実施例 38 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル） ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−２−メト キシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド38.1 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミドの 合成 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ） ブチルアミン（5.0ｇ、16.8ミリモル）および２−メトキシ−５−トリフルオロ メトキシベンゾイルクロライドを使用して、実施例33.1の方法により製造して標 記化合物を得た。 38.2 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベ ンズアミドの合成 Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）ブチル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミドを使用 して、実施例1.4の方法により製造して標記化合物を得た。 38.3 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブ チル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチルジメ チルシリルオキシ）ブチル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズ アミドを使用して、実施例1.5の方法により製造して標記化合物を得た。 38.4 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホ ニルブチル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル ）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミドを使用して、実施例 1.6の方法により製造して標記化合物を得た。 38.5 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボ ニル）ピペリジン−１−イル）−２−(3,4--ジクロロフェニル）ブチル）−２− メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（3,4−ジクロロフェニル）−４−メタンスルホニル ブチル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミドおよび４−（ １Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン沃化水素酸塩を使用し て、実施例1.7の方法により製造して標記化合物を得た。 実施例 39 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロ フェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド 39.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベ ンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジ クロロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンズア ミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル ）ピペリジン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）−２−メ トキシ−５−トリフルオロメトキシベンズアミドおよび２−クロロエチルエチル エーテルを使用して、実施例21.1の方法により製造して標記化合物を得た。 製造 17 ４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイ ミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン沃化水素酸塩の合成 Tet．Let.，35，5997-6000(1994)の操作によって、ベンゼン（100ml）中にお いて、１−ヒドロキシ−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエタン（J．C hem．Soc．Chem．Commun.，1766(1990)）（5.0ミリモル）、 1,1−ジエチルアゾジカルボキシレート（10ミリモル）、2,2,2−トリフルオロエ タノール(100ミリモル)およびトリブチルホスフィン(10ミリモル)を合する。６ 時間後に、真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物をシリカゲル上でクロマ トグラフィー処理して２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエチル2,2,2− トリフルオロエチルエーテルを得た。 ジエチルエーテル（10ml）中において、２−テトラヒドロピラン−２−イルオ キシエチルブト−２−エン−１−イルエーテル（２ミリモル）および臭化マグネ シウム（６ミリモル）を合する。24時間後に、水でそしてそれからブラインで抽 出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して２−ヒドロ キシエチル2,2,2−トリフルオロエチルエーテルを得た。 ２−ヒドロキシエチル2,2,2−トリフルオロエチルエーテルおよび１−（ｔ− ブトキシカルボニル）−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピ ペリジン（2.0ｇ、6.1ミリモル）を使用して、製造９の方法により製造して、１ −（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエト キシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジンを得 た。 １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロ エトキシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン （5.0ミリモル）およびジクロロメタン（150ml）を合する。氷浴を使用して０℃ に冷却する。溶液が飽和されるまで沃化水素酸（ガス）を加えそして撹拌する。 30分後に、再び、溶液が飽和されるまで、沃化水素酸（ガス）を加える。２時間 後に、真空中で蒸発して、乾燥後標記化合物を得た。 実施例 40 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ） エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニール）ピペリジン −１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（ １Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド 40.1 Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエト キシ）エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−１ −イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ −テトラゾール−１−イル）ベンズアミドの合成 Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）−４−メタンスルホニルブ チル）−２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミドお よび４−（１−（２−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ−ベン ズイミダゾール−２−カルボニル）ピベリジン沃化水素酸塩を使用して、実施例 1.7の方法により製造して標記化合物を得た。 タキキニンは、共通のＣ−末端配列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2を共有する神経 ペプチドの級である。タキキニンは、末梢および中枢神経に広く分布してありそ してこれらは、少なくとも３種の受容体型に結合する。タキキニン受容体の中で 、NK1、NK2およびNK3受容体は、それぞれサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ（N KA）およびニューロキニンＢ（NKB）の選択された結合親和性によって定義され る。 タキキニンアンタゴニストの使用が、過敏性反応；不利な免疫学的反 応；喘息；気管支炎；季節性鼻炎および副鼻腔炎を包含するアレルギー性鼻炎； アレルギー；接触性皮膚炎；アトピー性皮膚炎；クローン病および潰瘍性大腸炎 を包含する炎症性腸疾患；および嘔吐を包含する種々のタキキニン−仲介疾患お よび状態に対する治療に必要である。 タキキニン−仲介疾患および状態は、タキキニンがその臨床的症状発現におい て全体的にまたは部分的に関与する疾患および状態であるということは理解され るべきである。さらに、タキキニン介入は、必ずしも特定のタキキニン−仲介疾 患および状態の原因ではない。タキキニンアンタゴニストは、タキキニン−仲介 疾患および状態を抑制するのにまたは治療的軽減を与えるのに有用である。 本発明は、式（１）の新規且つ有用なタキキニンアンタゴニストまたはその立 体異性体または医薬的に許容し得る塩を提供する。 タキキニンアンタゴニストとしての他の実施化においでは、本発明は、式(１) の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる、治療を必要とする 患者の過敏性反応；不利な免疫学的反応；喘息；気管支炎；季節性鼻炎および副 鼻腔炎を包含するアレルギー性鼻炎；アレルギー；接触皮膚炎；アトピー性皮膚 炎；クローン病および潰瘍性大腸炎を包含する炎症性腸疾患；および嘔吐を包含 するタキキニン−仲介疾患および状態を治療する方法を提供する。 即時型過敏症は，IgE抗体応答が花粉のような無害の抗原に対して向けられて いる場合に起こり得る。このような応答の間中に、一般に、その後、IgE−感作 マスト細胞によってヒスタミンのような薬理学的メディエーターが放出され、急 性炎症反応を引き起こす。この応答の特性は、反応が起こりそして季節性鼻炎お よび副鼻腔炎を包含するアレルギー性鼻炎；喘息のような肺疾患；蕁麻疹、血管 性水腫、湿疹、アトピー皮膚炎および接触皮膚炎のようなアレルギー性皮膚炎； 食品または薬剤により引き起こされるような胃腸アレルギー；痙攣；吐気；嘔吐 ；下痢；および眼アレルギー を包含するアレルギー疾患を与える組織によって決定される。 H1受容体の活性化を経て作用するヒスタミンは、即時型過敏症に関与する上記 応答の重要なメディエーターである。急性段階のアレルギー鼻炎においては、ヒ スタミンH1受容体アンタゴニストは、鼻痒疹、鼻漏およびこのような状態に関連 したくしゃみを有効に阻害することが証明されている。しかしながら、ヒスタミ ンH1受容体アンタゴニストは、鼻充血の軽減においては効果は低い。しばしば、 鼻炎におけるアレルゲンに対する急性応答の後に慢性炎症応答がきて、この間中 、炎症した粘膜は、抗原および非特異的刺激物に対して過敏性となる。ヒスタミ ンH1受容体アンタゴニストは、また慢性段階の応答の症状を減ずるのに有効でな い。 本発明は、式（１）の新規且つ有用なヒスタミンアンタゴニストまたはその立 体異性体または医薬的に許容し得る塩を提供する。 ヒスタミンアンタゴニストとしての他の実施化においては、本発明は、式（１ ）の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる、処理を必要とす る患者の季節性鼻炎および副鼻腔炎を包含するアレルギー性鼻炎；喘息のような 肺疾患；蕁麻疹、血管性水腫、湿疹、アトピー性皮膚炎および接触皮膚炎のよう なアレルギー性皮膚炎；食品および薬剤によって引き起こされるような胃腸アレ ルギー；痙攣；吐気；嘔吐；下痢；および眼アレルギーを包含するアレルギー疾 患を治療する方法を提供する。 ヒスタミンのほかに、タキキニン、特にサブスタンスＰもまた、アレルギー応 答に対する重要な寄与物質でありそしてヒスタミン応答によって生ずる症状とは 異なる若干の症状を生ずる。これは、血管の周囲および鼻粘膜内層内に位置した 三叉オリジンの感覚神経が、刺激物または炎症メディエーター、例えばヒスタミ ンによる刺激によって、タキキニンを放出するであろうというために起こる。 アレルギー鼻炎の患者は、鼻炎症状が存在する場合に、高い鼻レベルのサブス タンスＰを有していることが証明されている。Mosimann等，J． Allergy Clin．Immunol．92，95(1993)；Takeyama等，J．Pharm．Pharmacol.46 ，41(1994)；およびWantanabe等，Ann．Otol．Phinol．and Laryngol.102，16(1 993)。ヒトにおいて、タキキニンの局所または静脈内投与は、鼻障害、炎症性細 胞の漸増員、腺分泌およびアレルギー鼻炎の小血管漏れを誘発する。サブスタン スＰによって生ずる鼻障害は、NK1受容体仲介されることが見出されている。Bra unstein等，Am．Rev．Respir．Dis.，144，630(1991)；Devillier等，Eur．Resp ir．J．1，356(1988)。さらに、後期段階のアレルギー反応において起こる鼻刺 激性および過敏感性のような感覚神経−仲介作用は、またタキキニン放出によっ て起こる。Anggard，Acta Otolaryngol．113，394(1993)。慢性カプサイシン投 与後の鼻感覚神経からのタキキニンの枯渇は、罹患患者における鼻炎性症状を改 善する。Lacroix等，Clin，and Exper．Allergy，21，595(1991)。 H1受容体に対するヒスタミンの作用の拮抗は、鼻炎のようなアレルギー疾患の 治療に有用である。同様に、選択された受容体に対するタキキニン、特にサブス タンスＰの作用の拮抗は、アレルギー疾患と同時に起こる症状の治療に有用であ る。それ故に、H1およびNK1受容体と親和性を有するアンタゴニストの有望な利 点は、これらの両方の受容体によって仲介されるアレルギー疾患の臨床的発現を 減少または防止することにある。 さらにくわしくは、本発明は、タキキニンアンタゴニストおよびヒスタミンア ンタゴニストである式（１）の新規且つ有用な化合物またはその立体異性体また は医薬的に許容し得る塩を提供する。 タキキニンアンタゴニストおよびヒスタミンアンタゴニストとしての他の実施 化においては、本発明は、式（１）の化合物の治療的に有効な量を患者に投与す ることからなる、治療を必要とする患者の季節性鼻炎および副鼻腔炎を包含する アレルギー性鼻炎；およびクローン病および潰瘍性大腸炎を包含する炎症性腸疾 患；を包含するアレルギー疾患を治療する方法を提供する。 本明細書において治療されるべく記載された種々な疾患および状態は、当業者 によく知られそして認められている。また、当業者が、式（１）の化合物の治療 的に有効な量を使用して、現在疾患に冒されている患者を治療することによって または疾患に冒されている患者を予防的に治療することによって関連した疾患を 治療することができるということも認められている。 本明細書において使用される“患者”なる用語は、特定のアレルギー疾患に冒 されている哺乳動物のような温血動物を意味する。モルモット、犬、猫、ラット 、マウス、馬、牛、羊およびヒトが、この用語の意義の範囲内の動物の例である ことは理解されるべきである。 本明細書において使用される式（１）の化合物の“治療的に有効な量”なる用 語は、本明細書に記載された疾患を抑制するのに有効である量である。“抑制” なる用語は、必ずしもすべての疾患症状の全体の除去を示すものではなくて、本 明細書に記載された疾患の進行を緩慢化、妨害、阻止または停止することのでき るすべての方法を意味し、そして疾患の予防的処置を包含することを企図する。 治療的に有効な量は、普通の技術の使用によっておよび同様な環境下で得られ た結果を観察することによって、当業者である担当診断医によって容易に決定す ることができる。治療的に有効な量である投与量の決定においては、限定するも のではないが、哺乳動物の種類；その大きさ、年令および一般的健康状態；関係 する特定の疾患；疾患の程度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投 与方法；投与される製剤のバイオアベイラビリティー特性；選択された用法・用 量；併用医薬の使用および他の関連した環境を包含する多数の因子が担当診断医 によって考慮される。 式（１）の化合物の治療的に有効な量は、一日につき体重１kg当たり約0.1mg( 約0.1mg／kg／日)〜約100mg／kg／日の間で変化する。好ましい量は、当業者に よって決定することができる。 上述した疾患に冒された患者の治療を行うにあたっては、式（１）の化合物は 、経口的、吸入的および非経口的経路を包含する、化合物を有効な量で生物学的 に利用することを可能にする何れかの形態または方法で投与することができる。 例えば、式（１）の化合物は経口的に、エアゾルまたは乾燥粉末の吸入によって 、皮下に、筋肉内に、静脈内に、経皮で、鼻内に、直腸に、局所に、または他の 方法によって投与することができる。経口または吸入投与は、一般に、アレルギ ー疾患の治療に対して好ましい。処方を調製する当業者は、選定された化合物の 特性、処置される疾患または状態、疾患または状態の段階および他の関連した環 境によって、適当な投与形態および方法を容易に選択することができる。（Remi ngton's Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack Publishing Co．(1990 )）。 本発明の化合物は、単独でまたは医薬的に許容し得る担体または賦形剤と組み 合わせた医薬組成物の状態で投与することができる。これらの割合および性質は 、選択された化合物の溶解性および化学的性質、選択された投与経路、および標 準製薬プラクチスによって決定される。本発明の化合物は、それ自体で有効であ るけれども、安定性、結晶化の便利さ、増加した溶解性などの目的のために、そ の医薬的に許容し得る塩、例えば酸付加塩または塩基付加塩の形態で処方しそし て投与することができる。 他の実施化においては、本発明は、１種または２種以上の医薬的に許容し得る 担体または賦形剤と混合されたまたはさもなければ組み合わされた式（１）の化 合物の治療的に有効な量からなる医薬組成物を提供する。 医薬組成物は、製薬技術において公知の方法で製造される。担体または賦形剤 は、活性成分に対するベヒクルまたは媒質として役立つことのできる固体、半固 体または液状の物質である。適当な担体または賦形剤は、当該技術においてよく 知られている。医薬組成物は、経口、吸入、非経口または局所使用に適合させる ことができそして錠剤、カプセル剤、エアゾル 剤、吸入剤、坐剤、溶液、懸濁液などの形態で患者に投与することができる。 本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤または可食担体と一緒に経口投与する ことができる。これらは、ゼラチンカプセルに封入するかまたは錠剤に圧縮する ことができる。経口による治療投与の目的のために、化合物は、賦形剤と混合し そして錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、カシエ 剤、チューインガムなどの形態で使用することができる。これらの製剤は、活性 成分である本発明の化合物少なくとも４％を含有しなければならないが、特定の 形態によって変えることができそして有利には単位の重量の約４〜70％の間にあ る。組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量が得られるような量である 。本発明による好ましい組成物および製剤は、当業者によって決定することがで きる。 錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは、また、１種また２種以上の次の補 助剤を含有することができる：結合剤、例えば微小結晶性セルロース、トラガン トゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えば澱粉または乳糖；崩壊剤、例えばアルギ ン酸、プリモゲル、とうもろこし澱粉など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネ シウムまたはステロテックス；滑剤、例えばコロイド二酸化珪素；および甘味剤 、例えばスクロースまたはサッカリンまたは風味剤、例えば薄荷、サリチル酸メ チルまたはオレンジ風味料。投与単位形態がカプセルである場合は、それは、上 記型の物質のほかに、液状担体、例えばポリエチレングリコールまたは脂肪油を 含有することができる。他の投与単位形態は、投与単位の物理的形態を変性する 他の種々な物質、例えばコーティングを含有することができる。すなわち、錠剤 またはピルは、糖、シエラックまたは他の腸溶被覆剤で被覆することができる。 シロップは、本発明の化合物のほかに、甘味剤としてのスクロースおよびある防 腐剤、染料および着色剤および風味料を含有することができる。これらの種々な 組成物の製造に使用される物質は、医薬的に純粋でありそし て使用される量において非毒性でなければならない。 非経口での治療投与の目的に対しては、本発明の化合物は、溶液または懸濁液 中に混合することができる。これらの製剤は、本発明の化合物少なくとも0.1％ を含有しなければならないが、その重量の約0.1〜50％の間に変化することがで きる。このような組成物中に存在する式（１）の化合物の量は、適当な投与量が 得られるような量である。好ましい組成物および製剤は、当業者によって決定す ることができる。 本発明の化合物は、また、吸入によって、例えばエアゾルまたは乾燥粉末によ って投与することもできる。送達（delivery）は、液化または圧縮ガスによって または本発明の化合物またはその処方物を調合した適当なポンプ系によって行う ことができる。式（１）の化合物の吸入による投与処方は、単一相、二相または 三相系において送達することができる。式(１)の化合物のエアゾルによる投与に 対して、種々な系を使用することができる。乾燥粉末処方は、式（１）の化合物 を適当な粒子の大きさにペレット化またはミル処理することによって、またはペ レット化またはミル処理した式（１）の化合物を適当な担体物質、例えば乳糖な どと混合することによって製造される。吸入による送達は、必要な容器、活性化 剤、バルブ、補助容器などを包含する。吸入による投与に対する好ましいエアゾ ルおよび乾燥粉末処方は、当業者によって決定することができる。 本発明の化合物は、また、局所的に投与することができ、そして、そのように する場合は、担体は、好ましくは溶液、軟膏またはゲル基剤からなる。例えば、 基剤は、１種または２種以上の次の成分を含有することができる：ワセリン、ラ ノリン、ポリエチレングリコール、みつろう、鉱油、希釈剤、例えば水およびア ルコール、および乳化剤および安定剤。局所処方は、約0.1〜10w／v％（単位容 量当たりの重量）の式(１)の化合物またはその医薬的塩の濃度を含有することが できる。 溶液または懸濁液は、また、１種または２種以上の補助剤を含有するこ とができる：滅菌した希釈剤、例えば注射用の水、食塩水溶液、不揮発性油、ポ リエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは合成溶剤；抗 菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアス コルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン テトラ酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩および張度調節剤 、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口的製剤は、アンプル、使 い捨て注射器またはガラスまたはプラスチック製の多数回投与バイアルに封入す ることができる。 実施例Ａ推定上のアンタゴニストによるヒスタミンH1受容体に対する〔3H〕−ピリラミン 結合の拮抗 当業者は、ラットの脳またはヒトのヒスタミンH1受容体遺伝子を移入したチャ イニーズハムスター卵巣細胞（CHOpcDNA3H1R細胞）において評価するようにして 、提案されたヒスタミンアンタゴニストのH1受容体親和性を測定することができ る。 ラットの脳における研究については、若い雄ラットを断頭により屠殺しそして 脳を直ぐに取り出す。皮質を解剖しそして直ぐに使用するかまたは−20℃で貯蔵 する。チャイニーズハムスター卵巣細胞における研究については、集密した細胞 を、新しく培養フラスコから削り取る。組織または細胞を、50mM燐酸ナトリウム カリウム(pH7.4、４℃)20ml中において、ポリトロン（セッテングNo.6、15秒） を使用して均質化する。この均質化物を、４℃で12分間48,000×ｇで遠心分離す る。ペレットを、ポリトロン（セッテングNo.6、15秒）を使用して、インキュベ ーション緩衝液(0.1％の牛血清アルブミンを含有する周囲温度におけるpH7.4の5 0mM燐酸ナトリウムカリウム)中に再懸濁して40mg／mlの濃度にしそしてすぐに管 に加えて検査を開始する。粗製膜懸濁液中の蛋白質含量は、O.H．Lowery等，J． Biol．Chem.，193，265(1951)の方法によって測定することができる。 結合アッセイは、12×75mmのポリプロピレン管中において、0.1％の牛血清ア ルブミンを含有する50mM燐酸ナトリウムカリウム(pH7.4、周囲温度)中で二重に 実施する。放射リガンド〔3H〕−ピリラミンは、インキュベーション緩衝液中で ２nMの濃度に希釈しそしてそれぞれの管に加える(50μl)。試験化合物は、イン キュベーション緩衝液中で希釈(10-10Ｍ〜10-5Ｍ)しそして適当な管に加える（5 0μl）。検査は、よく混合した組織懸濁液250μlの添加によって開始する。最終 インキュベーション容量は、0.5mlである。検査は、周囲温度で30分実施する。 インキュベーションは、0.9％塩化ナトリウム溶液（４℃）の3.5mlの添加および Brandel細胞収穫器を使用する、予め0.1％ポリエチレンイミン中に一夜浸漬した GF／Ｂフィルターを通した濾過によって終了する。フィルターを、インキュベー ション緩衝液3.5mlずつを使用して２回急速に洗浄しそしてシンチレーションバ イアルに移す。エコルム（９ml）を、バイアルに加える。バイアルを、振盪しそ して４時間セットし、その後、液体シンチレーションスペクトロメトリーによっ てカウントする。特異的結合は、試験化合物を含有していない管および10μMプ ロメタジンを含有する管の間の差として測定される。全体の膜結合した放射能は 、一般に、管に加えられたものの約５％である。特異的結合は、一般に、M.D．D eBacker等，Biochem．and Biophys．Res．Commun.，197(3)，1601(1991)の方法 によって測定して全体の結合の75％〜90％である。 スクリーニング用量（10μM）でリガンド結合の50％阻害を起こす化合物のモ ル濃度がIC50値でありそしてｎ回の分離した実験に対する累積平均（±S.E.M.） として表示される。 実施例 Ｂ推定上のアンタゴニストによりNK1受容体に対する沃素化タキキニン結合の拮抗 当業者は、モルモットの肺(Keystone Biologicals，Cleveland，OH)に おいて評価するようにして、提案されたタキキニンアンタゴニストのNK1受容体 親和性を測定することができる。組織を、ポリトロンを使用して、50mMトリス− HCl緩衝液（pH7.4、４℃）15容量中で均質化しそして遠心分離する。ペレットを 、トリス−HCl緩衝液中に再懸濁しそして遠心分離する。ペレットを、再懸濁に よって２回洗浄する。最終ペレットを、インキュベーション緩衝液１ml当たり40 mgの濃度に再懸濁しそして使用前少なくとも15分室温で残留させる。 受容体結合は、50mMトリス−Cl(pH7.4、室温)、0.1％牛血清アルブミン、２mM 塩化マンガン、40μg／mlのバシトラシン、４μg／mlのロイペプチンおよびキモ スタチン、１μMチオルファンおよび種々の用量の推定上のタキキニンアンタゴ ニストを含有する緩衝液500μlの最終容量中の125I-Bolton Hunter Lys-3標識サ ブスタンスＰの0.1nMに、膜調製物250μlを二重に添加することによって開始す る。インキュベーションは、室温で90分遂行する。結合は、50mMトリス−HCl緩 衝液（pH7.4、４℃）の添加および0.1％ポリエチレンイミンで予め浸漬したGF／ Ｂフィルターを通した真空下における濾過によって終了する。フィルター結合し た放射能を、ガンマーカウンターで定量する。非特異的結合は、１μMサブスタ ンスＰの存在下における結合と定義される。 特異的結合は、全体の結合から非特異的結合を引くことによって計算される。 試験化合物または標準化合物による沃素化サブスタンスＰ結合の競合は、この最 高の競合の％として表示される。IC50値（受容体結合の50％を阻害するのに必要 な濃度）は、反復曲線フイッティングプログラム（Graph PAD Implot，San Dieg o，CA）を使用した非線型回帰によって、それぞれの試験化合物について得る。 実施例 Ｃモルモット回腸におけるヒスタミン（H1）拮抗 当業者は、ヒスタミン仲介平滑筋収縮を阻害する化合物の能力を評価す ることによって、試験管内において、本発明の化合物が、H1受容体アンタゴニス トであるということを測定することができる。体重200〜450ｇの雄のハートレー モルモットを、CO2窒息によって犠牲にする。長さ約20cmの回腸の片を取り出し そして２cmの片に切断する。それぞれの回腸片を、タイロード溶液を含有する37 ℃の器官浴中におきそして連続的に、O2 95％／CO2 ５％を通気する。タイロー ド溶液は、次の組成を有す：塩化ナトリウム136.9mM、塩化カリウム2.68nM、塩 化カルシウム1.8mM、燐酸二水素ナトリウム0.42mM、重炭酸ナトリウム11.9mMお よびデキストロース5.55mM。収縮は、アイソメトリックトランスジュサー(Grass ETO3C)で測定しそしてポリグラフレコーダーおよび（または）コンピューター 上に記録する。回腸細長片は、1.0ｇの張力を負荷しそして最低30分平衡化させ 、その後実験を開始する。組織は、ベヒクルまたは種々な濃度の試験化合物を使 用して予めインキュベートし次いでヒスタミンで攻撃誘発する。 競合的H1受容体アンタゴニストは、最高の応答の低下なしに、右方向へのヒス タミン用量−応答曲線の平行な移動を生ずる。 拮抗の力価は、移動の大きさによって測定されそして右方向への用量応答曲線 の２倍の移動を生ずるアンタゴニストのモル濃度の負の対数であるPA2値として 表示される。PA2値は、Schild分析を使用することによって計算される。O．Arun lakshanaおよびH.O．Schild，Br．J．Pharmacol．Chemother．14，48-58(1958) 。Schild分析によって得られたラインのスロープが１と有意に異なっていない場 合は、化合物は、競合的アンタゴニストとして作用する。 実施例 Ｄ推定上のアンタゴニストによる試験管内におけるタキキニン−誘発ホスファチジ ルイノシトール（PI）代謝回転の拮抗 当業者は、NK1受容体アンタゴニストの存在下および不存在下においてUC11細 胞中のサブスタンスＰ−誘発ホスファチジルイノシトール(PI、イ ノシトール燐酸)蓄積を測定することによって、NK1受容体拮抗を測定することが できる。細胞は、検査の２日または３日前に、125,000細胞／ウエルにおいて24 −ウエルのプレート上に播種する。アッセイの20〜24時間前に、0.2μMのmyo− 〔２−3H(Ｎ)〕イノシトール(American Radiolabeled Chemical Inc.，比活性； 20μCi／ミリモル)を、細胞に負荷する。培養した細胞は、５％CO2の環境下中で 37℃に維持する。 アッセイの日に、培地を吸引しそして細胞を、40μg／mlのバシトラシン、そ れぞれ４μg／mlのロイペプチンおよびキモスタチン、0.1％の牛血清アルブミン 、10μMチオルファン、および10mM塩化リチウムを含有するRPMI-1640培地中でイ ンキュベートする。15分後に、試験化合物を、0.1mlの容量で細胞に加える。さ らに、15分後に、サブスタンスＰを種々な濃度でUC11細胞に加えて反応を開始し 、次いで１mlの最終容量中において５％CO2環境下で37℃で60分インキュベート する。反応を終了させるために、培地を吸引しそしてメタノール（0.1ml）を、 それぞれのウエルに加える。メタノール(0.5ml)の２つのアリコートをウエルに 加えて細胞を耐クロロホルム性管に収集する。クロロホルム（１ml）を、それぞ れの管に加え次いで二重に蒸溜した水(0.5ml)を加える。試料を、15秒渦動しそ して1700×ｇで10分遠心分離する。水性（頂部）相のアリコート(0.9ml)を除去 しそして二重に蒸溜した水（２ml）に加える。混合物を渦動しそして50％Bio-Ra d AG １−Ｘ８（ホルメート形態、100〜200メッシュ）交換カラム（Bio-Rad Lab oratories，Hercules，CA）上に負荷する。カラムを、順序正しく、（１）二重 に蒸溜した水10ml、の５mM四ホウ酸二ナトリウム／60mMギ酸ナトリウム５mlおよ び(３)１Ｍギ酸アンモニウム／0.1Ｍギ酸２mlで洗浄する。第３の溶離液を集め そしてシンチレーション液体９ml中でカウントする。有機(底部)相のアリコート 50μlを除去し、シンチレーションバイアル中で乾燥しそしてシンチレーション 液体７ml中でカウントする。 50μlの有機相アリコート（取り込まれた全〔3H〕イノシトール）中のDPMに対 する水性相アリコート（全イノシトール燐酸）中のDPMの比を、それぞれの試料 に対して計算する。データは、基レベル以上の〔3H〕−イノシトール燐酸のアゴ ニスト−誘発蓄積の％として表示される。試験化合物および（または）標準化合 物の存在下における比を、比較対照試料（すなわち刺激アゴニストなし）に対す る比と比較する。 用量−応答グラフを構成しそしてタキキニン−誘発ホスファチジルイノシトー ル代謝回転を阻止する試験化合物の能力を、コンピュータープログラムの助けに よって測定した。データは、基レベル以上の全イノシトール燐酸蓄積％として表 示されそしてサブスタンスＰにより得られる最高応答に対して定量化する。Schi ld分析を、用量−応答曲線を使用して遂行して、競合アンタゴニストの張度を示 す値を得そしてアゴニストの用量の作用をアゴニストの用量において予期される 作用の１／２に減少するアンタゴニストのモル濃度の負の対数であるPA2として 表示する。Schild分析によって得られたラインのスロープが１と有意に異なって いない場合は、化合物は、競合的アンタゴニストとして作用する。 実施例 Ｅ生体内におけるH1（またはNK1）拮抗の評価 当業者は、モルモットにおけるヒスタミン（またはサブスタンスＰ）誘発膨疹 の形成を阻害する化合物の能力を評価することによって、本発明の化合物が生体 内における直接的な過敏応答を仲介するということを測定することができる。動 物をペントバルビトール（腹腔内）で麻酔する。背面皮膚をそりそして試験化合 物の投与後適当な時間においてそった面積にヒスタミン（またはサブスタンスＰ ）を皮内的に注射する。投与の用量、経路および時間は、実験計画によって変化 することができる。このような実験の計画は、当該技術において公知である。皮 内攻撃誘発後直ぐに、膨疹を肉眼で見えるようにするために、１％エバンスブル ー染料を静脈内的に 注射する。攻撃誘発後適当な時間において、動物をCO2吸入によって屠殺にする 。 皮膚を除去しそしてそれぞれの膨疹の直径を２つの垂直方向において測定する 。 膨疹応答を、浮腫応答の指数として使用する。膨疹応答の阻害の％は、薬剤− 処理したグループをベヒクル−処理したグループと比較することによって計算さ れる。用量−応答阻害曲線の線状回帰を使用して、ED50値を測定する。ED50値は 、ヒスタミン−誘発皮膚膨疹を50％阻害するmg／kgで表示された化合物の用量で ある。 実施例 Ｆ生体内におけるNK1拮抗の評価 当業者は、モルモットの気管内におけるサブスタンスＰ−誘発血漿蛋白溢出を 阻害する化合物の能力を評価することによって、本発明の化合物が生体内におけ るNK1受容体アンタゴニストであることを測定することができる。後毛細管小静 脈を経るサブスタンスＰ−誘発蛋白漏出は、モルモット気管におけるエバンスブ ル−染料蓄積を測定することによって評価される。 推定上のアンタゴニストを静脈内的に投与する場合は、動物をペントバルビト ールで麻酔し、それから、エバンスブル−染料(0.9％塩化ナトリウム溶液中で製 造、20mg／kg、静脈内)を注入する。染料投与の１分後に、アンタゴニストを静 脈内に投与し次いでサブスタンスＰ（0.3nmole／kg）を静脈内に投与しそして５ 分後に、過剰の染料を、0.9％塩化ナトリウム溶液50mlによる経心臓潅流により 循環から除去する。気管および主気管支を除去し、ブロット乾燥しそして計量す る。 推定上のアンタゴニストを経口投与する場合は、動物をペントバルビトールで 麻酔し、投与の１時間後に、エバンスブルー染料(0.9％塩化ナトリウム溶液中で 製造、20mg／kg、静脈内)を注入する。染料投与の１分後に、 サブスタンスＰ（0.3nmole／kg）を静脈内に投与しそして５分後に、過剰の染料 を、0.9％塩化ナトリウム溶液50mlによる経心臓灌流により循環から除去する。 気管および主気管支を除去し、ブロット乾燥しそして計量する。 染料定量化は、組織をホルムアミド中で50℃で24時間抽出した後に、分光測定 （620nm）で行われる。値は、バックグラウンド(染料のみ、アゴニストなし)か ら差し引かれる。ED50（サブスタンスＰ−誘発血漿蛋白溢出を50％まで阻害する 化合物の用量）を、線状回帰分析から計算する。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年２月１７日（１９９８．２．１７） 【補正内容】 明細書 アレルギー疾患の治療に有用な新規な置換されたＮ−メチル−Ｎ−（４−（ピペ リジン−１−イル）−２−（アリール）ブチル）ベンズアミド 本発明は、新規な置換されたＮ−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル ）−２−（アリール）ブチル）ベンズアミド誘導体（以下、式（１）の化合物と 称す）およびヒスタミン受容体アンタゴニストおよびタキキニン受容体アンタゴ ニストとしてのこれらの化合物の使用に関するものである。このようなアンタゴ ニストは、喘息；気管支炎；クローン病および潰瘍性大腸炎を包含する炎症性腸 疾患；季節性鼻炎および副鼻腔炎を包含するアレルギー性鼻炎；アレルギー；お よび嘔吐の治療に有用である。 タキキニン受容体アンタゴニストは、ある４−アリールまたはヘテロアリール ーピペリジンを開示するEP 0 630 887、４−アルキルピペリジンを開示するEP O 625 509、ある４−アルキルアミノおよび４−アルキルアミドーピペリジンを開 示するEP 0 515 240およびある４−置換されたピペリジンを開示するEP 0 474 5 61のような当該技術において知られている。 本発明の化合物は、ヒスタミン受容体拮抗作用およびタキキニン受容体拮抗作 用のような薬理学的活性において有用である。ヒスタミン応答の拮抗作用は、ヒ スタミン受容体の遮断によって誘発することができる。タキキニン応答の拮抗作 用は、タキキニン受容体の遮断によって誘発することができる。本発明の一つの 目的は、ヒスタミンの新規且つ有用なアンタゴニストの提供である。本発明の他 の目的は、タキキニンの新規且つ有用なアンタゴニストの提供である。本発明の 特別な目的は、H1およびNK1受容体拮抗作用を示す化合物である。 Ｚは、水素、C1〜C6アルキル、-(CH2)w-O−(CH2)t-Y、-(CH2)fA、-(CH2)uCO2R11 、-(CH2)uC(O)NR12R13、-(Ch2)gC(O)(CH2)hCH3、-(CH2)w'-O-Ar3、-CH2CH2OCF3 、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-(CH2)2CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CHCH3、-CH2 CH=CHCH2CH3、-CH2CH=C(CH3)2および-CH2OCH2CH2Si(CH3)3からなる群から選択さ れたものであり； ｗは、２〜５の整数であり； ｔは、１〜３の整数であり； ｆは、２または３であり； ｕは、１〜４の整数であり； ｇは、１〜３の整数であり； ｈは、０〜３の整数であり； w'は、２〜４の整数であり； Ｙは、水素、-CF3、-CH=CH2、-CH=C(CH3)2および-CO2R14からなる群から選択 されたものであり； R14は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択されたものであり； Ａは、-NR15R16(式中、R15は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択 されたものでありそしてR16はC1〜C4アルキルである)、アセチルアミノおよびモ ルホリノからなる群から選択されたものであり； R11は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択されたものであり； R12は、水素、C1〜C4アルキルおよびベンジルからなる群から選択されたもの であり； R13は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択されたものであり； 請求の範囲 １．式 の化合物およびその立体異性体および医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 R'は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アル コキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R"は、水素または （式中、R20は、水素、C1〜C4アルキルおよび-CF3からなる群から選択されたも のである）からなる群から選択された基であり； Ar1は、 （式中、 R1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF3、C1〜C6アルキ ルおよびC1〜C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキルおよび C1〜C6アルコキシからなる群から選択された１〜２個の置換分である）からなる 群から選択された基であり； X1およびX2は、群（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）、すなわち （Ａ）X1は水素であり； X2は、〔式中、 ｐは、１または２であり； R3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルキルおよびC1〜 C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルキルおよびC1〜 C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であ り； R5は、水素またはヒドロキシであり； Ar2は、からなる群から選択された基であり； R6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6ア ルコキシおよび-CO2R9からなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R9は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択されたものであり； R7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6アル コキシからなる群から選択された１〜２個の置換分であり； R8は、水素、-CH3および-CH2OHからなる群から選択されたものであり； R10は、水素、C1〜C4アルキルおよびベンジルからなる群から選択されたもの であり； Ｚは、水素、C1〜C6アルキル、-(CH2)w-O-(CH2)t-Y、-(CH2)fA、-(CH2)uCO2R1 1 、-(CH2)uC(O)NR12R13、-(CH2)gC(O)(CH2)hCH3、−(CH2)w'-O-Ar3、-CH2CH2OCF3 、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-(CH2)2CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CHCH3、-CH2 CH=CHCH2CH3、-(CH2CH=C(CH3)2および-CH2OCH2CH2Si(CH3)3からなる群から選択 されたものであり； ｗは、２〜５の整数であり； ｔは、１〜３の整数であり； ｆは、２または３であり； ｕは、１〜４の整数であり； ｇは、１〜３の整数であり； ｈは、０〜３の整数であり； w'は、２〜４の整数であり； Ｙは、水素、-CF3、-CH=CH2、-CH=C(CH3)2および-CO2R14からなる群から選択 されたものであり； R14は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択されたものであり； Ａは、-NR15R16(式中、R15は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択 されたものでありそしてR16はC1〜C4アルキルである)、アセチルアミノおよびモ ルホリノからなる群から選択されたものであり； R11は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択されたものであり； R12は、水素、C1〜C4アルキルおよびベンジルからなる群から選択されたもの であり； R13は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択されたものであり； Ar3は、 （式中、ｖは、１〜３の整数である）からなる群から選択された基であり； R17は、水素および-CO2R18(式中、R18は水素およびC1〜C4アルキルからなる群 から選択されたものである）からなる群から選択されたもの である〕からなる群から選択された基であり； （Ｂ）X1は、ヒドロキシであり； X2は、 （式中、ｐ、R3、ＺおよびAr2は上述した通りである）からなる群から選択され た基であり； または(Ｃ)X2は、式 （式中、R3およびR4は上述した通りでありそしてX1およびZ1は、一緒になって 、X1およびZ1を有する炭素原子の間に第２の結合を形成する）の基である群の一 つにおいて定義される通りである。 ２．X1が水素である請求項１記載の化合物。 ３．X2が式 （式中、R3、Ar2およびｐは請求項１において定義した通りである）の基である 請求項２記載の化合物。 ４．R3が水素であり、ｐが１でありそしてAr2が４−フルオロフェニルで ある請求項３記載の化合物。 ５．R3が水素であり、ｐが１でありそしてAr2がピリド−２−イルである請求項 ３記載の化合物。 ６．R3が水素であり、ｐが１でありそしてAr2がフル−２−イルであり請求項３ 記載の化合物。 ７．R3が水素であり、ｐが１でありそしてAr2がフル−３−イルである請求項３ 記載の化合物。 ８．X2が式 （式中、Ｒ3およびＺは請求項１において定義した通りである）の基である請 求項２記載の化合物。 ９．Ｚが-(CH2)w-O−(CH2)t-Y(式中、ｗ、ｔおよびＹは請求項１において定義し た通りである）である請求項８記載の化合物。 10．ｗが２である請求項９記載の化合物。 11．Ｚが２−エトキシエチルである請求項10記載の化合物。 12．X1がヒドロキシである請求項１記載の化合物。 13．X2が式 （式中、R3、Ar2およびｐは、請求項１において定義した通りである）の基であ る請求項12記載の化合物。 14．R3が水素であり、ｐが１でありそしてAr2が４−フルオロフェニルである請 求項13記載の化合物。 15．化合物が（＋）−または（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピ リド−２−イルメチル）−ＩＨ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリ ジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメト キシベンズアミドまたはこれらの混合物である請求項１記載の化合物。 16．化合物が（＋）−または（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４ −フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジ ン−１−イル）−２−（3,4−ジクロロフェニル）ブチル）ベンズアミドまたは これらの混合物である請求項１記載の化合物。 17．請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。 18．１種または２種以上の不活性担体と混合されたかまたは一緒にした請求項１ 記載の化合物を含有する医薬組成物。 19．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる患 者のアレルギー性鼻炎を治療する方法。 20．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる患 者の喘息を治療する方法。 21．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる患 者の嘔吐を治療する方法。 22．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる患 者の炎症性腸疾患を治療する方法。 23．アレルギー性鼻炎の治療用の医薬組成物を製造するための、場合によっては 医薬的に許容し得る担体と組合わされた請求項１記載の化合物の使用。 24．喘息の治療用の医薬組成物を製造するための、場合によっては医薬的に許容 し得る担体と組合わされた請求項１記載の化合物の使用。 25．嘔吐の治療用の医薬組成物を製造するための、場合によっては医薬的に許容 し得る担体と組合わされた請求項１記載の化合物の使用。 26．炎症性腸疾患の治療用の医薬組成物を製造するための、場合によっては医薬 的に許容し得る担体と組合わされた請求項１記載の化合物の使用。 27．医薬的に活性な化合物としての請求項１記載の化合物の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/08 1/08 11/06 11/06 27/16 27/16 37/08 37/08 43/00 １１３ 43/00 １１３ Ｃ０７Ｄ 211/70 Ｃ０７Ｄ 211/70 401/04 401/04 401/06 401/06 401/14 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 417/06 417/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ケイン，ジヨン・エム アメリカ合衆国オハイオ州45236．シンシ ナテイ．デイアーウエスタードライブ6813 (72)発明者 ブラツトン，ラリ・デイー アメリカ合衆国ミシガン州48189．ホイツ トモアレイク．ワイルドウツドレイク9437 (72)発明者 クードラツ，エリザベス・エム アメリカ合衆国コネテイカツト州06340. グロウトン．トマスロード24

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 の化合物およびその立体異性体および医薬的に許容し得る塩。 上記式において、 R'は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ア ルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R"は、水素または （式中、R20は、水素、C1〜C4アルキルおよび-CF3からなる群から選択されたも のである）からなる群から選択された基であり； Ar1は、 （式中、 R1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、-CF3、C1〜C6アル キルおよびC1〜C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり ； R2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキルおよび C1〜C6アルコキシからなる群から選択された１〜２個の置換分である）からなる 群から選択された基であり； X1およびX2は、群（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）、すなわち （Ａ）X1は水素であり； X2は、 〔式中、 ｐは、１または２であり； R3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルキルおよびC1 〜C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり： R4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルキルおよびC1 〜C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であ り； R5は、水素またはヒドロキシであり； Ar2は、 からなる群から選択された基であり； R6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルキル、C1〜C6 アルコキシおよび-CO2R9からなる群から選択された１〜３個の置換分であり； R9は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択されたものであり； R7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキルおよびC1〜C6ア ルコキシからなる群から選択された１〜２個の置換分であり； R8は、水素、-CH3および-CH2OHからなる群から選択されたものであり； R10は、水素、C1〜C4アルキルおよびベンジルからなる群から選択されたも のであり； Ｚは、水素、C1〜C6アルキル、-(CH2)w-O−(CH2)t-Y、-(CH2)fA、-(CH2)uCO2 R11、-(CH2)uC(O)NR12R13、-(CH2)gC(O)(CH2)hCH3、-(CH2)w-O-Ar3、-CH2CH2OC F3、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-(CH2)2CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CHCH3、-CH2 CH=CHCH2CH3、-CH2CH=C(CH3)2および-CH2OCH2CH2Si(CH3)3からなる群から選択 されたものであり； ｗは、２〜５の整数であり： ｔは、１〜３の整数であり； ｆは、２または３であり； ｕは、１〜４の整数であり； ｇは、１〜３の整数であり； ｈは、０〜３の整数であり； ｗは、２〜４の整数であり； Ｙは、水素、-CF3、-CH=CH2、-CH=C(CH3)2および-CO2R14からなる群から選 択されたものであり； R14は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択されたものであり； Ａは、-NR15R16(式中、R15は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選 択されたものでありそしてR16はC1〜C4アルキルである)、アセチルアミノおよび モルホリノからなる群から選択されたものであり； R11は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択されたものであり； R12は、水素、C1〜C4アルキルおよびベンジルからなる群から選択されたも のであり； R13は、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択されたものであり； Ar3は、 （式中、ｖは、１〜３の整数である）からなる群から選択された基であり； R17は、水素および-CO2R18(式中、R18は水素およびC1〜C4アルキルからなる 群から選択されたものである）からなる群から選択されたもの である〕からなる群から選択された基であり； （Ｂ）X1は、ヒドロキシであり； X2は、 （式中、ｐ、R3、ＺおよびAr2は上述した通りである）からなる群から選択され た基であり； または(Ｃ)X2は、式 （式中、R3およびR4は上述した通りでありそしてX1およびZ1は、一緒になって 、X1およびZ1を有する炭素原子の間に第２の結合を形成する）の基である群の一 つにおいて定義される通りである。 ２．X1が水素である請求項１記載の化合物。 ３．X2が式 （式中、R3、Ar2およびｐは請求項１において定義した通りである）の基であ る請求項２記載の化合物。 ４．R3が水素であり、ｐが１でありそしてAr2が４−フルオロフェニルで ある請求項３記載の化合物。 ５．R3が水素であり、ｐが１でありそしてAr2がピリド−２−イルである請求項 ３記載の化合物。 ６．R3が水素であり、ｐが１でありそしてAr2がフル−２−イルであり請求項３ 記載の化合物。 ７．R3が水素であり、ｐが１でありそしてAr2がフル−３−イルである請求項３ 記載の化合物。 ８．X2が式 （式中、R3およびＺは請求項１において定義した通りである）の基である請求 項２記載の化合物。 ９．Ｚが-(CH2)w-O-(CH2)t-Y(式中、ｗ、ｔおよびＹは請求項１において定義し た通りである)である請求項８記載の化合物。 10．ｗが２である請求項９記載の化合物。 11．Ｚが２−エトキシエチルである請求項10記載の化合物。 12．X1がヒドロキシである請求項１記載の化合物。 13．X2が式 （式中、R3、Ar2およびｐは、請求項１において定義した通りである）の基であ る請求項12記載の化合物。 14．R3が水素であり、ｐが１でありそしてAr2が４−フルオロフェニルである請 求項13記載の化合物。 15．化合物が（＋）−または（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（ピ リド−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリ ジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ブチル）−3,4,5−トリメト キシベンズアミドまたはこれらの混合物である請求項１記載の化合物。 16．化合物が（＋）−または（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（４−（１−（４ −フルオロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボニル）ピペリジ ン−１−イル）−２−(3,4−ジクロロフェニル)ブチル）ベンズアミドまたはこ れらの混合物である請求項１記載の化合物。 17．請求項１記載の化合物を含有する医薬組成物。 18．１種または２種以上の不活性担体と混合されたかまたは一緒にした請求項１ 記載の化合物を含有する医薬組成物。 19．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる患 者のアレルギー性鼻炎を治療する方法。 20．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる患 者の喘息を治療する方法。 21．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる患 者の嘔吐を治療する方法。 22．請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することからなる患 者の炎症性腸疾患を治療する方法。
JP53021997A 1996-02-21 1997-01-27 アレルギー疾患の治療に有用な新規な置換されたｎ―メチル―ｎ―（４―（ピペリジン―１―イル）―２―（アリール）ブチル）ベンズアミド Abandoned JP2002504082A (ja)

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