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JP2002502375A - 脳アミロイドーシスを治療するための薬物 - Google Patents

脳アミロイドーシスを治療するための薬物

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JP2002502375A JP55052498A JP55052498A JP2002502375A JP 2002502375 A JP2002502375 A JP 2002502375A JP 55052498 A JP55052498 A JP 55052498A JP 55052498 A JP55052498 A JP 55052498A JP 2002502375 A JP2002502375 A JP 2002502375A
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Abstract

(57)【要約】 アルツハイマー病に関連した脳アミロイドの形成は、密なミクロスフェア（DMS）の破壊を予防するために、または（i）再分布された形質転換DMS蛋白質材料によって占有される組織およびその関連する損傷部位の容積を減少させる；（ii）破壊されたDMSおよび再分布された形質転換DMS蛋白質材料に関連した損傷および炎症の持続または期間を減少させる；および／または（iii）細網内皮系を通じてのDMS材料の消化および除去を増加させるように破壊を変化させるために、インビボで有効な薬剤を用いて、治療または予防することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 脳アミロイドーシスを治療するための薬物 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、インビボにおけるアルツハイマー老人性アミロイド斑を含む脳にお けるアミロイドの形成を、生理学的に他に影響を及ぼさないレベルで妨げるよう 作用する化合物に関する。具体的には、本発明は、密度の高いミクロスフェア（ DMS）からアミロイドへの形質転換を妨げる化合物に関する。本発明はまた、こ うした活性を有する化合物のスクリーニング法、およびこうした化合物を治療的 に投与することにより脳のアミロイドーシスを治療する方法に関する。 ２．関連技術の記載 脳アミロイドーシスには有効な治療法がなく、アミロイドの沈着開始後、その 転帰はほとんど必ず致命的となる。例えば、アルツハイマー病は北米における第 5または第6番目の死亡原因であると推定される。 脳アミロイドーシスの世界的に認められているインジケーターは、ほとんどが アミロイド線維からなる病変の集積、いわゆる「老人斑」である。老人斑は直径 10から200μmの球状で、時に高齢者の大脳皮質に認められる（下記参照）ことも あるが、多くはアルツハイマー病患者の皮質で見られる。 ほとんどの専門家は、抽出、活性化、その他によるヒト脳由来の前駆物質から アミロイド原線維が実験的に再生されることが、ある物質または前駆体と脳アミ ロイドーシスの進行を結びつける最良の証拠であるということに同意している。 事実、健常人およびアルツハイマー病患者の脳からの、まだアミロイドではない このような物質の使用、およびそれらのアミロイドへの変換が文献で報告されて いる。 したがって、脳アミロイドーシスの治療に有効である可能性のある化合物に対 し、確実なインジケーターが利用可能である。特に、所定の化合物が薬学的に許 容される活性物質濃度で、脳に局在する前駆体のβプリーツシート配座への構造 転位を妨げ、それにより脳アミロイドへの転換を妨げる（すなわち、「抗アミロ イド活性」を示す）かどうかを調べることができる。その内容を参照として本明 細書に組み入れる米国特許第5231170号を参照されたい。 症例の大多数で、アルツハイマー病患者を含む脳アミロイドーシスを有する対 象者は、症状を定量的に示す。Blessedら，Brjt J．Psychiatry 114:797-811(19 68)；Tomlinsonら，J．Neurol．Sci．7:331-56(1968);Tomlinson，B.E.ら，J．N eurol．Sci．11:205-42(1970)；Corsellis，MENTAL ILLNESS AND THE AGEING BR AIN精神病と老化する脳，Oxford University Press，London(1962);Corsellis， ”Ageing and the Dementias老化と痴呆,”in GREENFIELD'S NEUROPATHOLOGY 79 6-848，Edward Arnold，London(1976)。少数の老人斑を有する高齢対象者は無症 候性で、症状発現前と分類する専門家もあれば、前症候性とする者もあり、さら に正常な異型であるとする専門家もある。いずれにせよ、高齢者の脳は明らかに 、少数の老人斑を有しても「正常」と分類することができる。しかし、アミロイ ド斑の数が多い場合には、痴呆の症状が現れる。したがって、アミロイド斑の形 成を妨げる治療処方、またはアミロイド斑の形成数もしくは速度を低下させる治 療処方が有用である。 顕微鏡的構造、いわゆる「濃密マイクロスフェア」（DMS）が正常な脳および アルツハイマー病の脳で認められる。Averback，Acia Neuropathol．61:148-52( 1983)参照、結果はHara，J．Neuropath．Exp．Neurol．（1986）により確認され た。濃密マイクロスフェアが存在する証拠は固定した全脳組織の顕微鏡による組 織学的切片試験から得られ、これにより濃密マイクロスフェアは連続する膜（「 DMS膜」）が取り巻く蛋白性中心領域（「DMS蛋白」）を有することが明らかにさ れている。 DMSの単離サンプルの抽出、精製、および特徴付けならびにDMS物質の利用が報 告されている。例えば、それぞれの内容を参照として本明細書に組み入れる米国 特許第4919915号および第4816416号を参照されたい。 DMSの破壊は、高齢者またはアルツハイマー群で、個々のDMSが限界のサイズに 達した後に始まると信じられている。限界サイズに達したDMSでさえ非常に小さ く、直径はおよそ10ミクロン以下といった程度である。DMSが破壊されると、成 分の蛋白質が変換し、再分布して組織容積を占有し、（以前のDMSよりも10から1 ,000倍大きい）、これはずっと大きな損傷巣を含む。発明の概要 DMSの破壊を予防することは、アミロイド斑の形成を予防することになる。DMS の破壊を、例えば約25%以上減らすことができれば、DMS破壊による脳アミロイド 形成、およびその形成速度も低減または防止することができる。したがって、最 初の破壊によって引き起こされる可能性のあるDMS破壊の数を減らすことにより 、破壊されたDMSに関連する損傷巣のサイズを小さくすることで、アミロイド斑 の形成を妨害することになる。さらに、例えば細網内皮系によるDMS物質の消化 および除去を増大させることを含む、DMS破壊に関連する損傷および炎症の持続 を短縮することで、アミロイド斑の形成を防止する、または少なくとも別の続発 性DMS破壊の形成数および／または形成速度を低下させる。 したがって、DMS破壊を防止するためのアプローチが求められている。また、 破壊されたDMSに関連する組織容積（損傷巣）のサイズを低下させる方法も必要 である。さらに、DMS破壊が原因の炎症反応の持続を短縮する技術、ならびに細 網内皮系によるDMS物質の消化および除去を増大させる方法が求められている。 したがって、本発明の目的はDMS破壊を防止し、それにより異常な量のアミロ イドβ蛋白を伴う斑（老人斑）および他のアミロイド沈着を特徴とする状態、す なわち脳アミロイドーシスを治療する際に有用な組成物および方法を提供するこ とである。さらに他の目的は、DMS破壊の防止に有用な化合物を同定するための スクリーニング法を提供することである。 本発明の目的はまた、完全なDMSの破壊防止能を共有する医薬品として活性な 物質群から選択した化合物の投与による、脳アミロイドーシスの治療法を提供す ることでもある。 前述の目的を達成するにあたり、本発明のひとつの局面に従い、それぞれ対照 群と比較した場合に (i)破壊されたDMSの平均組織容積を減少させること、(ii)DMSに対する炎症性細 胞数の比を低下させること、または(iii)DMSに対する破壊DMS物質含有マクロフ ァージ数の比を上昇させることにより、完全なDMSの破壊を防止する化合物の医 薬品として有効な量を対象者の必要に応じて投与する段階を含む、脳アミロイド ーシスの治療法が提供された。本化合物は、DMSを脳内注入した実験動物または 死後ヒト 脳の検査標本に、組織内濃度約10-5M以下で投与した場合に、完全なDMSの破壊を 防止する。一つの好ましい態様において、このように投与された化合物は、破壊 DMS物質の平均組織容積を低下させることにより完全なDMSの破壊を防止する。本 化合物は、未治療対象者または不活性物質で治療した対象者における破壊DMSの 直径、組織占有容積、および関連する損傷巣と比べて、元の位置の破壊DMSの直 径、再分布した変換DMS蛋白質が占める組織容積、および関連する損傷巣が著し く低減するような方法でDMS成分に作用する。 本発明の他の局面に従い、それぞれ対照群と比較した場合に (i)破壊されたDMSの平均組織容積を減少させること、(ii)DMSに対する炎症性細 胞数の比を低下させること、または(iii)DMSに対する破壊DMS物質含有マクロフ ァージ数の比を上昇させることにより、完全なDMSの破壊を防止する化合物の医 薬品として有効な量を含む、脳アミロイドーシス治療用組成物が提供される。本 化合物は、DMSを脳内注入した実験動物または死後ヒト脳の検査標本に、組織内 濃度約10-5M以下で投与した場合に、完全なDMSの破壊を防止する。組成物および 組成物利用法は通常、REMINGTON'S PARMACEUTICAL SCIENCES:DRUG RECEPTORS AN D RECEPTOR THEORYレミントンの薬学：薬物受容体と受容体理論(第18版)，Mack Publishing Co.，Easton PA(1990)に記載のとおり、前述の化合物の少なくとも 一つと、薬学的に許容される滅菌賦形剤との組み合わせを含む。 また、DMSに対する炎症性細胞数の比を低下させる、すなわち最初に破壊され たDMS蛋白質の変換および再分布に関連する損傷巣の範囲を小さくすることによ り、最初のDMS破壊による続発性のDMS破壊数を減少させるのに有効な化合物も提 供される。これらの化合物を、組織内濃度約10-5M以下でDMSを注入した実験動物 に投与した場合、例えば各損傷巣内のDMSに対する多形核白血球および単核白血 球などの炎症性細胞数、または各損傷巣内のDMSに対する非マクロファージ炎症 性細胞が占める組織容積により評価した、DMS注入部位の残存DMS物質に関係する 炎症反応の徴候が、同じ間隔、例えばそれぞれ24時間と48時間で対照群と比較し た場合に減少することになる。 本発明のさらに他の局面に従い、DMSに対する破壊DMS物質含有マクロファージ 数の比を上昇させる、すなわち細網内皮系によるDMS物質の消化および除去を促 進 することにより、最初のDMS破壊による続発性のDMS破壊数を減少させるのに有効 な化合物も提供される。DMS物質の消化および除去を促進することにより、化合 物は破壊DMSの影響の範囲を縮小し、且つ持続時間を短縮し、したがって続発性D MS破壊を防止する。これらの化合物を、組織内濃度約10-5M以下でDMSを注入した 実験動物に投与した場合、細網内皮系による消化および除去が、対照群と比較し て増大することになる。消化および除去は、例えばDMS破壊部位もしくはその付 近でのマクロファージおよび単核食細胞の細胞質内における細胞内完全DMS蛋白 質の有無とその数、またはDMS破壊部位もしくはその付近でのマクロファージお よび単核食細胞の細胞質内における細胞内消化、変化、分解もしくはそれ以外に 変換されたDMS蛋白質の有無とその数により、評価することができる。 本発明の化合物の実例には下記の一般式(A)で表される化合物、または該化合 物の薬学的に許容される塩が含まれる： 式中、Xは下記のものから選択され、 Yは下記のものから選択される。 前記一般式(A)において、 R1およびR2はそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シ クロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5アルコ キシ、C1〜C5ハロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロ、カルボキシル 、ピペラジニル、ピリジル、および縮合環系から選択された1個または複数の個 別の置換基であり、上式でR1またはR2がピペラジニルである場合、各ピペラジニ ルの窒素原子はC1〜C5アルキル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C5ハロアルキル、 置換または無置換C1〜C5アルキルアミノから選択された部分で置換されていても よく、上式でR1またはR2がアルキルアミノである場合、各アルキルアミノは1個 から5個の炭素原子からなり、且つアミノ基は無置換またはC3〜C5シクロアルキ ル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしくはC1〜C5アルキルで1もしく は2置換されており、且つR1またはR2が縮合環系である場合、縮合環系に含まれ る個々のR1またはR2は結合元のフェニルと共に、ナフタレン、アントラセン、ア セナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、フルオランテン、ア セフェナントリレン、アセアントリレン、アセアントリレン、イソインドール、 インドール、キノ リジン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キノリン、フタラジン、キ ナゾリン、およびシンノリンから選択された縮合環系を形成し、ただし縮合環の 1個または複数の炭素原子が窒素原子で置換されていてもよく、また各環は全体 にもしくは部分的に飽和もしくは不飽和でもよく、上式で各環はハロゲン、C1〜 C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニルおよびC1〜C5ハロアルキルか ら選択された1個または複数の置換基で置換されていてもよく、 R3は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シクロアルキル、C2〜 C5アルキニル、アミノ、C1〜C5アルキル置換アミノ、イオウ、酸素、フェニル、 ベンジル、ナフチルおよびアントラセニルであり、但し各芳香環はハロゲン、C1 〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニルおよびC1〜C5ハロアルキル から選択された1個または複数の置換基で置換されていてもよく、 R4は水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シクロアルキル、C2〜 C5アルキニル、アミノ、C1〜C5アルキル置換アミノ、C1〜C5アルキルアミノ、C2 〜C5アルケニルアミノ、C1〜C5アルキル置換C1〜C5アルキルアミノ、C1〜C5アル キル置換C2〜C5アルケニルアミノ、イオウ、酸素、フェニル、ベンジル、ナフチ ルおよびアントラセニルであり、但し各芳香環はハロゲン、C1〜C5アルキル、C2 〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニルおよびC1〜C5ハロアルキルから選択された1 個または複数の置換基で置換されていてもよく、 R5は窒素または炭素であり、 R6およびR7はそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シ クロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5ハロア ルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロ、カルボキシル、ピペラジニル、ピ リジル、および縮合環系から選択された1個または複数の個別の置換基であり、 上式でR6またはR7がピペラジニルである場合、各ピペラジニルの窒素原子はC1〜 C5アルキル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C5ハロアルキル、置換または無置換C1 〜C5アルキルアミノから選択された部分で置換されていてもよく、上式でR6また はR7がアルキルアミノである場合、各アルキルアミノは1個から5個の炭素原子か らなり、且つアミノ基は無置換またはC3〜C5シクロアルキル、C2〜C5アルケニル 、C2〜C5アルキニル、もしくはC1〜C5アルキルで1もしくは2置換されており、且 つR6または R7が縮合環系である場合、縮合環系に含まれる個々のR6またはR7は結合元のフェ ニルと共に、ナフタレン、アントラセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナ レン、フェナントレン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アセアントリ レン、アセアントリレン、イソインドール、インドール、キノリジン、イソキノ リン、フタラジン、キノキサリン、キノリン、フタラジン、キナゾリン、および シンノリンから選択された縮合環系を形成し、ただし縮合環の1個または複数の 炭素原子が窒素原子で置換されていてもよく、また各環は全体にもしくは部分的 に飽和もしくは不飽和でもよく、上式で各環はハロゲン、C1〜C5アルキル、C2〜 C5アルケニル、C2〜C5アルキニルおよびC1〜C5ハロアルキルから選択された1個 または複数の置換基で置換されていてもよく、 nは０から５の整数であり、 mは０から５の整数である化合物である。、 本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるで あろう。しかし、この詳細な説明から当業者には本発明の精神および範囲内で様 々な変更および修正が明らかとなるため、詳細な説明および具体例は、本発明の 好ましい態様を示しつつも例示のために示したに過ぎずないということを理解さ れたい。別に規定しない限り、下記の説明中に引用した文献の各内容は、参照と して本明細書に組み入れる。 図面の簡単な説明 図1〜12はDMSの破壊と、破壊されたDMSの領域に関連する神経線維上の他のDMS の続発性DMS破壊の刺激を図示している。図13〜26は1個のDMSの破壊がいかにし て多くのDMSを刺激し、破壊を起こさせ得るかを示している。 図1は、各線維に1個ずつ別々に5個のDMS（黒丸）を有する5本の神経線維（線 および三角）を示す図である。 図2は5本のうち1本の神経線維におけるDMS破壊の開始を示す図である。 図3は図2の破壊されたDMSの破壊が続き、隣接線維上のDMS破壊を誘導するとこ ろを示す図である。 図4は図2からの完全に破壊されたDMSと、図3の隣接線維におけるDMSの破壊開 始を示す図である。 図5は図4の破壊されたDMSの破壊が続き、隣接線維上のDMS破壊を誘導するとこ ろを示す図である。 図6は図4からの完全に破壊されたDMSと、図5の隣接線維におけるDMSの破壊開 始を示す図である。 図7は図6の破壊されたDMSの破壊が続き、隣接線維上のDMS破壊を誘導するとこ ろを示す図である。 図8は図6からの完全に破壊されたDMSと、図7の隣接線維におけるDMSの破壊開 始を示す図である。 図9は図7の破壊されたDMSの破壊が続き、隣接線維上のDMS破壊を誘導するとこ ろを示す図である。 図10は図8からの完全に破壊されたDMSと、図9の隣接線維におけるDMSの破壊開 始を示す図である。 図11は図10破壊されたDMSの破壊が続くところを示す図である。 図12は5本全部の線維上の完全に破壊されたDMSを示す図である。 図13はそのうちのいくつかは未破壊DMSを含む神経線維を示し、中心に1個の未 破壊DMSを有する神経線維を示す図である。 図14は同じ神経線維を示し、中心のDMSが破壊を始めるところを示す図である 。 図15は同じ神経線維を示し、中心のDMSが破壊を続け、1個の未破壊DMSを含む 隣接神経線維の領域内に破壊容積が到達するところを示す図である。 図16は同じ神経線維を示し、それにより隣接神経線維上の未破壊DMSが破壊し 始めたところを示す図である。 図17は図16の隣接神経線維上のDMS破壊が続くところを示す図である。 図18は図17の隣接神経線維上のDMS破壊が続くところを示す図である。 図19は同じ最初の神経線維を示し、それにより中心のDMSが図14および15より も大きく破壊し、別の2本のそれぞれ1個の未破壊DMSを含む隣接神経線維を侵害 しているところを示す図である。 図20は図19の隣接神経線維上の未破壊DMSが破壊を始めるところを示す図であ る。 図21は図20のDMS破壊が続くところを示す図である。 図22は図21のDMS破壊が続くところを示す図である。 図23は中心のDMSが図14、15および19よりも大きく破壊し、8本の隣接するDMS 含有神経線維を侵害しているところを示す図である。 図24は図23の隣接神経線維上の未破壊DMSが破壊を始めるところを示す図であ る。 図25は図24の多くのDMSの破壊が続くところを示す図である。 図26は図25の多くのDMSの破壊が続くところを示す図である。 好ましい態様の詳細な説明 例えば脳アミロイドーシスの進展に関連するアミロイド原線維の発生が、イン ビボでのDMSの抑制されない破壊につながることが明らかにされている。DMSの破 壊とアミロイド形成とのつながりは、コンゴー赤染色処理された破壊DMSが老人 斑アミロイドで見られたものと同一の赤−緑コンゴー好性複屈折を示す事実によ り証明されている。したがって、脳アミロイドーシスを特徴付ける脳損傷の最も 重要な局面を、本発明に従い、正常な哺乳動物の脳サンプル由来の物質を用いて 再現することができる。 これまで認識されていなかった、DMSの変換および／または破壊による脳アミ ロイド斑形成の局面は、基礎となるDMSの破壊開始に関わる。DMS破壊の開始およ び促進の重要なメカニズムは特有の自己触媒現象であり、それにより個々のDMS から個々の脳アミロイド斑への破壊、変性、および進展が他のDMS群または領域 の破壊、変性、および進展に対する刺激を提供し、これが繰り返されることが明 らかにされている（図1〜12参照）。この抑制されない、自己触媒現象が指数的 増加パターンを引き起こす。（個々の脳の間で）元の位置の最初の破壊DMS数に は小さく、おそらくは統計的に有意ではない差しかなくとも、何世代か経た後に は統計的に有意な差に進展する。例えば、他の因子がすべて同じである場合、最 初に100個のDMS群を有する対象者は、98個のDMS群を有する第二の対象者と統計 的または症状の上で差がないであろう。しかし、時間を経て最初のDMSがそれぞ れ10個の続発性DMS破壊を開始したとすると、その各DMSは次に10個の続発性DMS 破壊を開始し、20世代後の第一群は第二群に比べて2x1020多くの破壊DMSを有す ることになり、有意である。 本発明の化合物は、最初のDMS破壊による続発性のDMS破壊数を減少させるとい う、これまでには知られていないメカニズムによりDMS破壊を防止し、それによ り脳アミロイド負荷およびアミロイド斑の形成を低減させる。したがって、本発 明の化合物は、(i)破壊されたDMS（すなわち、再分布した変換DMS蛋白質および 関連する損傷巣）が占める組織の平均容積を減少させる、(ii)DMSに対する炎症 性細胞数の比（すなわち、破壊DMSに関連する損傷および炎症の持続）を低下さ せる、または(iii)DMSに対する破壊DMS物質含有マクロファージ数の比（すなわ ち、細網内皮系によるDMS物質の消化および除去）を上昇させることにより、DMS の破壊を防止する。さらに、本発明の化合物は、最初のDMS破壊を防止し、それ によりいかなる続発性DMS破壊も防止する可能性がある。 脳アミロイド形成を防止する（阻害する）ことの有用性、および脳アミロイド 前駆体のアミロイドへの変換を阻止することの有用性は明らかである（「ブロッ カー療法」として知られている）。ブロッカー療法によれば、DMS破壊が起こっ た後でDMSのアミロイド斑への変換が妨害または阻害される。それに対して、本 発明は、破壊を防止する、または破壊された場合は続発性のDMS破壊を減少させ るなどのやり方で、破壊前にDMSに作用してDMS破壊を防止する、および／または 破壊過程を変えることによりDMS由来の脳アミロイドを減少させる療法を含む。 ブロッカー療法によるDMS変換の阻止に有効な化合物は、必ずしも本明細書中に 記載のように破壊前にDMSに作用することによりDMS変換を防止、または破壊過程 を変える必要はなく、逆も同じである。 本発明により、破壊されたDMSが占める組織の平均容積を、対照群における破 壊DMSの組織占有容積に比べて低下させる場合、破壊DMS容積は10％を超えて低下 させるのが好ましく、より好ましくは20%を超えて、最も好ましくは30%を超えて 低下させる。（この場合の「対照群」という表現は、未治療対象者または不活性 プラシーボで治療した対象者を指す。）DMSに対する急性炎症性細胞数の比を、 対照群の比に比べて低下させる場合、比は10％を超えて低下させ、好ましくは50 %、さらに好ましくは100%を超えて低下させる。さらに、DMSに対する破壊DMS物 質を含有するマクロファージ数の比を、対照群の比に比べて上昇させる場合、比 は10％を超えて上昇させ、好ましくは50%、さらに好ましくは100%を超えて上昇 させる。 図1〜12は、どのようにして1個のDMSの破壊が完全に破壊されたDMSに接触する 神経線維上の他のDMSの続発性破壊を刺激し得るかを示している。この現象はそ れぞれ、「最初のDMS破壊による続発性のDMS破壊」、「最初のDMS破壊によるDMS 破壊」、および「自己触媒現象」という表現で呼ぶ。図13〜26も以下で詳細に述 べるが、参照されたい。 図1は、各線維に1個ずつ別々に5個のDMS（黒丸）を有する5本の神経線維（線 および三角）を示す図であり、神経線維１は未破壊で完全なDMS11を含み、線維2 はDMS12を含み、線維3はDMS13を含み、線維4はDMS14を含み、線維5はDMS15を含 む。図2は線維1上のDMS11の破壊開始を示している。 図3に示すとおり、破壊を始めた図2のDMS11は破壊を続け、隣接する線維2上の DMS12の破壊を誘発するサイズに達する。DMSの破壊を完全に防止できれば、また は破壊のメカニズムを(i)破壊されたDMSが続発性DMS破壊を誘発するのに十分な サイズに達するのを妨げる、(ii)破壊されたDMSに関連する損傷および炎症の持 続を短縮し、続発性DMS破壊を防止することになる、もしくは(iii)やはり続発性 DMS破壊を防止することになる、細網内皮系によるDMS物質の消化および除去を増 大させるように変えることができれば、図1〜12に示す自己触媒現象を防止する ことができると考えられる。 図4は図2からのDMSがここでは完全に破壊して破壊DMS21となったもの、および 図3の隣接線維2におけるDMS12の破壊開始を示している。図5に示すとおり、破壊 を始めた図4のDMS12は破壊を続け、隣接線維3上のDMS13の破壊を誘発し始める。 図6〜12に示すとおり、この過程が残りの線維で繰り返される。図6は破壊DMS22 を示し、図8は線維3上の破壊DMS23を示し、図10は線維4上の破壊DMS24を示し、 そして図12は線維5上の破壊DMS25を示している。前述のとおり、破壊されたDMS2 1、22、23、24および25は脳アミロイド斑の形成を来す。本明細書中の教訓に基 づき、最初のDMS破壊が防止されれば（すなわち、DMS11の破壊DMS21への破壊を 防止すれば）、またはいかなる続発性のDMS破壊（DMS12から破壊DMS22、DMS13か ら破壊DMS23など）も防止されれば、あるいはDMS破壊のメカニズムが変わり、そ の結果対照群の破壊DMSに比べて破壊DMSが続発性DMS破壊を開始する数が低下す るようになれば、脳アミロイド斑形成のサイズおよび量の著しい低減が達成でき ることを当 業者は理解するであろう。したがって、本発明の化合物は、投与すると、(a)DMS 破壊を阻害する、または(b)続発性DMS破壊を防止もしくは減少するようにDMS破 壊過程を変えるため、本発明の方法はアルツハイマー病を含む脳アミロイドーシ スの治療において有効である。 図13〜26は、1個のDMS50がいかにしてさらに8個のDMS（51、52、53、54、55、 56、57、58）の成長と破壊を刺激し得るかを示し、したがって、脳内DMSの成長 と破壊による自己触媒現象を示している。図13は中心に1個の完全で未破壊のDMS 50と、付近に別の8個のDMS（51、52、53、54、55、56、57、58）を含む約12の神 経線維を示している。小さい丸いものは完全で未破壊のDMSで、線は神経線維、 また白い三角は神経細胞体を表している。図13では、DMS50と、残りのDMS（51、 52、53、54、55、56、57、58）は安定である。 図14に示すとおり、DMS50は破壊し始めており、図15では破壊領域が別のDMS51 を含む神経線維を侵害しつつあるところまで破壊している。図16、17、および18 では、この第二のDMS51が破壊し始め、変換して再分布した破壊DMS領域が拡大し て完全に破壊されたDMS61を形成している。図19では、DMS50が図15よりも高度に 破壊して、それによりDMS52、53を含む別の2本のDMS含有神経線維を侵害し、図2 0、21および22のこれらのDMSは続いて破壊し、それぞれ破壊DMS62および63を形 成する。 図23に示すとおり、中心のDMS（元はDMS50）は今やさらに大幅に破壊して破壊 DMS60を形成し、付近のすべてのDMS含有神経線維を侵害し、図24、25および26の これらの線維中のDMS54、55、56、57および58は続いて破壊し、それぞれ破壊DMS 64、65、66、67および68を形成する。図15、19および23のDMSを比較すると、DMS 50の小さい破壊（図15）は合計で１つだけの続発性破壊（DMS51が破壊して破壊D MS61を形成する）を引き起し、DMSのより大きい破壊（図19）は合計で3つの続発 性破壊（DMS51から破壊DMS61、DMS52から破壊DMS62、およびDMS53から破壊DMS63 ）引き起こし、最も大きな破壊（図13）は破壊DMS60を形成し、合計で8つの続発 性破壊を引き起こすことが示されている。8つの続発性破壊がそれぞれさらに8つ の破壊を起こして合計64となり、次いでこれらの64個がそれぞれさらに8つの破 壊を起こして合計512の破壊となり、これを繰り返す場合、続発性DMS破壊の幾何 学的 進行は容易に明らかになる。 最初のDMS破壊が自己触媒現象により別の場所（他の神経線維上など）の続発 性DMS破壊を促進するという新しく見いだされたメカニズムは、老人性アミロイ ド斑の形成が他の老人性アミロイド斑の形成につながるという現象をも意味して いる。新たなDMS破壊と脳内の別の場所のDMS破壊とのつながりが、例えば A. 完全なDMSが非常に小さい神経線維および神経終末内で認められ、1個のDM Sが破壊すると後者は何千によって損傷され、続く損傷反応が進行して脳老人斑 病変の関連損傷巣を形成する。最初の破壊DMSが、これとは異なる部位の次のDMS を含む線維に対し損傷を与えるということで、続発性DMS破壊の開始が説明され る。これを図1から12に示している。 B. 最初のDMS破壊が自己触媒現象により続発性DMS破壊を引き起こし、指数的 に多数の破壊DMFを生じるということは、比較的高齢の対象者よりも単位容積あ たりの神経線維密度が高い比較的若年の対象者において老人斑進行の経過が加速 されることを意味する。言い換えると、単位容積あたりより多くの線維があれば 、より多くの線維が破壊部位または損傷巣を通過することになる。したがって、 損傷巣を通過する、完全なDMSを含むこれらの線維は、損傷され、その結果、よ り多くのDMS破壊が起こることになる。いくつかの研究で、脳アミロイドーシス またはアルツハイマー病のより若年症例はより攻撃的で速い経過をたどることが 明らかにされている。Konoら，BASIC，CLINICAL AND THERAPEUTIC ASPECT OF AL ZHEIMER'S AND PARKINSON'S DISEASESアルツハイマー病およびパーキンソン病の 基礎、臨床および治療局面，Vol．2，Plenum Press，N.Y.，143-146;Brandtら， Neuro psychiatr．Neuropsychol．Behav．Neurol.，2(2):93-101(1989);Knesivi shら，Psych．Res.，14:255-263(1984)。 という所見により立証される。 C. アルツハイマー病の脳において破壊されたDMSおよび無傷のDMSの総数が正 常な対照より有意に多いことはわかっていなかったが、アルツハイマー病の脳で は破壊されたDMSの数は明らかに増えている。Averback，Neurology，32(2):A227 (1982)。a)対照に比べ病気で破壊されたDMSの数のほうが多いこと、b)出発物質 量（無傷のDMS数）に統計的に有意な差がないこと、そしてc)アルツハイマー病 で も正常人でも無傷および破壊されたDMSの総数は等しいことは自己触媒現象がそ の原因である。換言すれば、アルツハイマー病の患者と正常人とではおおざっぱ に見て最初のDMS数は同じであるが、アルツハイマー病群では自己触媒現象のた めに破壊されたDMSへの変換速度が高い（早い）ので、最初のDMS破壊が次のDMS 破壊を引き起こし、またこれがさらに続く。 出発のDMS数を減少する治療はDMSの増殖を阻害するか、あるいはその代わりに 、DMS破壊プロセスの開始時期を遅延し、従って、自己触媒現象の速度(kinetics )を妨害する。上記開始の遅延は(1)例えば、DMSの増殖を阻害することによって 全体のプロセスを遅らせるか、または(2)個々のDMS破壊を遅らせることにより、 達成することができる。自己触媒現象の遅延は、最初のDMS破壊によって起こる 次の連続DMS破壊数を減少させることによっても行うことができる。本明細書の 記載において、「次のDMS破壊数および/または速度を減少する」なる表現は、所 与のDMSが(i)壊れない、(ii)崩壊の程度が少ない（すなわち、損傷巣がより小さ い）(iii)壊れるが繰り返し起こるDMS物質に関連する炎症反応が少ない、または (iv)壊れるが破壊されたDMS物質の消化と除去が増えるプロセスを指す。従って 、連続するDMS破壊の全体数は本発明により減少することになる。1サイクルあた りの連続DMS破壊において、小さい、おそらく取るに足りない減少となる治療は 、上記のように、この指数プロセスでは、DMS破壊量における膨大かつ重要な減 少になるであろう。この結果は、そうして治療された被験者が高量群から低量群 へシフトできるので、自覚症状がないままであるか、あるいはほとんど症状がな いか、あるいはまた進行がより緩やかな症状であるためである。連続的DMS破壊 の量的減少は、ある患者のDMSは破壊の開始が遅いか、まったく破壊がないか、 その破壊が破壊を開始しない破壊されたDMSを作るように変更されるか、または 、続く破壊の程度を少なく開始するかのいずれかを示唆している。 最初のDMS破壊によってもたらされる次の連続DMS破壊の程度は、最初のDMS破 壊によって損傷した繊維を含むDMSの数に比例する。例えば、アルツハイマー病 の患者では、大きな海馬皮質老人斑は直径約100μm、容積約525,000μ3の損傷巣 をもつ可能性がある。老人斑はこの容積を通り抜ける数千本の繊維の損傷をもた らす。損傷巣の直径が約80μmに減少して、対応する容積約268,200μ3になりも っと 損傷の少ない繊維が多い場合、その容積は半分になるから続いて起こるDMS破壊 数は約1/2に減少するだろう。 従って、破壊されたDMSの直径がわずか20%減少しただけで、最初の例では次の DMS破壊で50%の減少となる。新しく発見された自己触媒現象により、この減少は 最終的に全体としてDMS破壊を有意に少なくするのである。破壊されたDMSにおけ る控えめな直径の減少はそれによって、与えられた時点で、脳アミロイド斑の高 い量から低量へのシフトを生じ、その時点で被験者に自覚症状を起こさせないよ うにする(図13〜26参照)。 最初の破壊されたDMSの量もしくは容積、従って、破壊されたDMS損傷巣の量お よび容積を減少させるのに効果的な化合物は、アルツハイマー病をはじめとする 脳アミロイドーシスの治療に使用することができる。この点において、例えば、 以下のような制限をもつ分子内または分子外結合により、DMSタンパク質成分も しくはDMS膜に作用する化合物は特に効果的である。そのような結合とは、全体 としてDMS破壊を防止するか、または、最初のDMSが壊れた時に次のDMS破壊を少 なくするような方法で、破壊前にそのDMSを変えることによって、最初のDMS破壊 を制限する如き結合である。本発明の化合物は、(i)壊れたDMSの平均組織容積を 減少する、(ii)DMSあたりの炎症細胞数の割合を減少する、または、(iii)DMSあ たりの壊れたDMS物質を含むマクロファージ数の割合を増加する、すなわち、網 内系により壊れたDMS物質の消化と除去を増加することによって、最初の破壊DMS に続いて起こるDMS破壊を減少することができる。 DMS破壊を妨げるかまたは壊れる前のDMSを上記いずれかの方法によって変更す るのに効果的であると判明した化合物は次の一般式(A)で表すことができる： 式中Xは から選択され、 Yはから選択される。 上記一般式(A)中： R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、 C3-C5シクロアルキル、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルキニル、ハロゲン、C1-C5ハ ロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロ、カルボキシル、ピペラジニル 、ピリジルおよび縮合環系から選択される1またはそれ以上の置換基である；式 中R1またはR2がピペラジニルである場合、各ピペラジニルの窒素原子は、C1-C5 アルキル、C3-C5シクロアルキル、C1-C5ハロアルキル、置換または未置換のC1-C 5アルキルアミノから選択される基で置換されていてもよい；R1またはR2がアル キルアミノである場合、各アルキルアミノは炭素原子1〜5からなり、アミノ基は 未置換でも よく、または、C3-C5シクロアルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニルまた はC1-C5アルキルでモノ置換もしくはジ置換されていてもよい；そして、R1また はR2が縮合環系である場合、R1またはR2が縮合しているフェニルと共に縮合環系 に含まれるR1またはR2はそれぞれ、ナフタレン、アントラセン、アセナフチレン 、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、フルオランテン、アセフェナント リレン、アセアントリレン、イソインドール、インドール、キノリジン、イソキ ノリジン、フタラジン、キノキサリン、キノリン、キノザリンおよびシノリンか ら選択される縮合環系を形成する。ここに、前記縮合環の1またはそれ以上の炭 素原子は、窒素原子で置換されていてもよく、各環は全部もしくはその一部が飽 和もしくは不飽和であってもよい。各環は、ハロゲン、C1-C5アルキル、C2-C5ア ルケニル、C2-C5アルキニルおよびC1-C5ハロアルキルから選択される1またはそ れ以上の置換基で置換されていてもよい。 R3は、水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C3-C5シクロアルキル、C2-C5 アルキニル、アミノ、C1-C5アルキル置換アミノ、硫黄、酸素、フェニル、ベン ジル、ナフチルおよびアントラセニルである。ここに、芳香族基は、ハロゲン、 C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニルおよびC1-C5ハロアルキルか ら選択される1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。 R4は、水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C3-C5シクロアルキル、C2-C5 アルキニル、アミノ、C1-C5アルキル置換アミノ、C1-C5アルキルアミノ、C2-C5 アルケニルアミノ、C1-C5アルキル置換C1-C5アルキルアミノ、C1-C5アルキル置 換C2-C5アルケニルアミノ、硫黄、酸素、フェニル、ベンジル、ナフチルおよび アントラセニルである。ここに、芳香族基は、ハロゲン、C1-C5アルキル、C2-C5 アルケニル、C2-C5アルキニルおよびC1-C5ハロアルキルから選択される1または それ以上の置換基で置換されていてもよい。 R5は窒素または炭素である。 R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、 C3-C5シクロアルキル、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルキニル、ハロゲン、C1-C5ハ ロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロ、カルボキシル、ピペラジニル 、ピリジルおよび縮合環系から選択される1またはそれ以上の置換基である；式 中R 6 またはR7がピペラジニルである場合、各ピペラジニルの窒素原子は、C1-C5アル キル、C3-C5シクロアルキル、C1-C5ハロアルキル、置換または未置換のC1-C5ア ルキルアミノから選択される基で置換されていてもよい；R6またはR7がアルキル アミノである場合、各アルキルアミノは炭素原子1〜5からなり、アミノ基は未置 換でもよく、または、C3-C5シクロアルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニ ルまたはC1-C5アルキルでモノ置換もしくはジ置換されていてもよい；そして、R6 またはR7が縮合環系である場合、R6またはR7が縮合しているフェニルと共に縮 合環系に含まれるR6またはR7はそれぞれ、ナフタレン、アントラセン、アセナフ チレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、フルオランテン、アセフェ ナントリレン、アセアントリレン、イソインドール、インドール、キノリジン、 イソキノリジン、フタラジン、キノキサリン、キノリン、キノザリンおよびシノ リンから選択される縮合環系を形成する。ここに、前記縮合環の1またはそれ以 上の炭素原子は、窒素原子で置換されていてもよく、各環は全部もしくはその一 部が飽和もしくは不飽和であってもよい。各環は、ハロゲン、C1-C5アルキル、C 2-C5アルケニル、C2-C5アルキニルおよびC1-C5ハロアルキルから選択される1ま たはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。 nは0〜5の整数である。 mは0〜5の整数である。 または、上記化合物の薬学的に許容される塩である。 本発明において特に好ましい化合物は以下の式(I)〜(VI)のいずれかの化合物 である。 式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニ ル 、C3-C5シクロアルキル、C2-C5アルキニル、ニトロおよびハロゲンから選択され る1またはそれ以上の置換基であってよい；R3およびR4は、独立して、C1-C5アル キル、C2-C5アルケニル、C3-C5シクロアルキル、C2-C5アルキニル、フェニル、 ベンジル、ナフチルおよびアントラセニルから選択される。芳香族基は、ハロゲ ン、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニルおよびC1-C5ハロアルキ ルから選択される1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。式(I)にお いて、mは0〜5(5を含む)であり、nは0または1である。これら化合物の薬学的に 許容される塩も本発明に包含される。 式(I)で表される化合物のうち特に好ましいのは、R1およびR2がそれぞれ水素 であり、R3およびR4がC1-C5アルキルおよびベンジルから選択され、それぞれの フェニル基が未置換であるかまたはハロゲンおよびハロアルキルから選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されており、mおよびnがそれぞれ0を表す化合物 である。式(I)の他の化合物として、R1およびR2がそれぞれ水素であり、R3およ びR4がC1-C5アルキルおよびC1-C5ハロアルキルであり、mが1〜5(5を含む)、およ びnが0である化合物が含まれる。またその他の化合物として、式(I)中、R1およ びR2がそれぞれ水素であり、R3がメチル、R4がフェニルであり、ここにR44が唯 一の置換フェニル基であり、その置換基がハロゲンおよびトリフルオロメチルか ら選択される化合物が含まれる。その他好ましい化合物としては、式(I)中、nが 0である化合物か、または、R1およびR2がそれぞれ水素であり、R3およびR4がそ れぞれフェニルを表す化合物がある。 式中、R1、R2、R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル、C2-C5 アルケニル、C3-C5シクロアルキル、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルキニル、ハロ ゲン、C1-C5ハロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロ、カルボキシル 、ピペラ ジニル、ピリジルおよび縮合環系から選択される1またはそれ以上の置換基であ る。R1、R2、R6およびR7のうちいずれかの基がピペラジニルである場合、各ピペ ラジニルの窒素原子は、C1-C5アルキル、C3-C5シクロアルキル、C1-C5ハロアル キル、置換または未置換のC1-C5アルキルアミノから選択される基で置換されて いてもよい。さらに、R1、R2、R6およびR7のうちいずれかの基がアルキルアミノ である場合、各アルキルアミノは炭素原子1〜5からなり、アミノ基は未置換であ るか、または、C3-C5シクロアルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニルまた はC1-C5アルキルでモノ置換もしくはジ置換されており；そして、R1、R2、R6お よびR7のうちいずれかが縮合環系である場合、それが縮合しているフェニルと共 に縮合環系に含まれるR基はそれぞれ、ナフタレン、アントラセン、アセナフチ レン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、フルオランテン、アセフェナ ントリレン、アセアントリレン、イソインドール、インドール、キノリジン、イ ソキノリジン、フタラジン、キノキサリン、キノリン、キノザリンおよびシノリ ンから選択される縮合環系を形成する。ここに、前記縮合環の1またはそれ以上 の炭素原子は、窒素原子で置換されていてもよく、各環は全部もしくはその一部 が飽和もしくは不飽和であってもよい。この場合、各環は、ハロゲン、C1-C5ア ルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニルおよびC1-C5ハロアルキルから選択 される1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。式(II)において、R3 は、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル、アミノ、C1-C5アルキ ル置換アミノ、硫黄および酸素から選択される1またはそれ以上の置換基で置換 されていてもよい。R4は、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニル 、アミノ、C1-C5アルキル置換アミノ、C1-C5アルキルアミノ、C2-C5アルケニル アミノ、C1-C5アルキル置換C1-C5アルキルアミノ、C1-C5アルキル置換C2-C5アル ケニルアミノ、硫黄および酸素から選択することができる。そしてR5は、窒素ま たは炭素であることができる。これら化合物の薬学的に許容される塩も本発明に 包含される。 式(II)に含まれる好ましい例示化合物は、(A)R1、R2、R6およびR7のそれぞれ が独立した置換基である化合物、および(B)R1、R2、R6およびR7のうちいずれか が縮合環系である場合、それが縮合しているフェニルと共に縮合環系に含まれる R1、R2、R6およびR7の基がそれぞれ、ナフタレン、アントラセン、アセナフチレ ン、フルオレ ン、フェナレン、フェナントレン、フルオランテン、アセフェナントリレン、ア セアントリレン、イソインドール、インドール、キノリジン、イソキノリジン、 フタラジン、キノキサリン、キノリン、キノザリンおよびシノリンから選択され る縮合環系を形成する化合物である。カテゴリー(A)に関し、R1、R2、R6およびR7 は、好ましくは、水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニル、C3-C5シクロアルキ ル、C1-C5アルコキシ、ハロゲン、C1-C5ハロアルキル、アルキルアミノ、フェニ ル、ニトロ、ピペラジニル、およびピリミジルから選択される。R1、R2、R6およ びR7のうちいずれかの基がピペラジニルである場合、各ピペラジニルの窒素原子 は、C1-C5アルキル、C3-C5シクロアルキル、C1-C5ハロアルキル、置換または未 置換のC1-C5アルキルアミノから選択される基で置換されていてもよい。また、R1 、R2、R6およびR7のうちいずれかがアルキルアミノである場合、各アルキルア ミノは炭素原子1〜5からなり、アミノ基は未置換であるか、または、C3-C5シク ロアルキル、C2-C5アルケニル、C2-C5アルキニルまたはC1-C5アルキルでモノ置 換もしくはジ置換されている。これに関しさらに好ましいのは、R1、R2、R6およ びR7がそれぞれ、水素およびC1-C5アルキルから選択され、R5が炭素である式(II )の化合物である。さらに好ましい化合物は、R1、R2、R6およびR7がそれぞれ水 素であり、R3がC1-C5アルキルであり、そしてR4がC1-C5アルキルおよび酸素であ る場合である。 本発明において有用なその他の好ましい化合物としては、R1、R2、R6およびR7 がそれぞれ水素であり、R3がアミノおよびC1-C5アルキル置換アミノから選択さ れ、そしてR4が酸素、硫黄またはC1-C5アルキルから選択される化合物、または 、R1、R2、R6およびR7がそれぞれ水素であり、R3が硫黄であり、そしてR4が酸素 、硫黄またはC1-C5アルキルから選択される化合物、または、R1、R2、R6およびR7 がそれぞれ水素であり、R3が酸素であり、そしてR4がC2-C5アルケニルである化 合物がある。それらの上記化合物に加えて、本発明において有用なその他の好ま しい化合物としては、R1およびR6がそれぞれ水素であり、R2およびR7がそれぞれ メチルであり、R3がアミノおよびC1-C5アルキル置換アミノから選択され、そし てR4がC1-C5アルケニルである式(II)の化合物、または、R1およびR6がそれぞれ メチルであり、R2およびR7がそれぞれ水素であり、R3が酸素であり、そしてR4が C2-C5アルケニルアミノである式(II)の化合物が含まれる。その他好ましい化合 物は、R5が窒素である化合物、および 、R1、R2、R6およびR7がそれぞれ水素であり、R3が酸素、窒素およびC1-C5アル キルから選択され、そしてR4がC1-C5アルキルである化合物である。 本発明において有用なその他の好ましい化合物としては、R3およびR4がそれぞ れ酸素であり、R5が炭素であり、そしてR1、R2、R6およびR7がそれぞれ、水素、 ハロゲン、C1-C5ハロアルキル、C1-C5アルキル、C1-C5アルコキシ、置換または 未置換のピペラジニル、アルキルアミノ、フェニルおよび縮合環系から選択され る1個の置換である。そして好ましくは、R1、R2、R6およびR7は、水素、塩素、 メトキシ、トリフルオロメチル、メチルアミノ、ピペラジニル、フェニルおよび 縮合環系から選択される。そして、R1、R2、R6およびR7のうちいずれかが縮合環 系である場合、それが縮合しているフェニルと共に縮合環系に含まれるR1、R2、 R6およびR7はそれぞれ、ナフタレン、アントラセン、アセナフチレン、フルオレ ン、フェナレン、フェナントレン、フルオランテン、アセフェナントリレン、ア セアントリレン、イソインドール、インドール、キノリジン、イソキノリジン、 フタラジン、キノキサリン、キノリン、キノザリンおよびシノリンから選択され る縮合環系を形成する。ここに、前記環は、ハロゲン、C1-C5アルキル、C2-C5ア ルケニル、C2-C5アルキニルおよびC1-C5ハロアルキルから選択される1またはそ れ以上の置換基で置換されていてもよい。 R1、R2、R6およびR7が、水素、塩素、C1-C5アルコキシ、トリフルオロメチル 、置換または未置換のメチルアミノ、ピペラジニルおよびフェニルから選択され る式(II)の化合物はこの点においてさらに好ましく、もっと好ましいのは、水素 、塩素およびトリフルオロメチルから選択される化合物、さらに好ましくは水素 である化合物である。さらに、R1およびR6は水素であってよく、そしてR2および R7は塩素であってよく、また逆であってもよい。あるいは、R1およびR6は、トリ フルオロメチル、C1-C5アルキル、メチルまたは一部縮合環のいずれか１つであ ってよく、そしてR2およびR7が水素であり、これは逆であってもよい。本発明に 有用な他の化合物は、R1、R2、R6およびR7がそれぞれ、アルキルアミノであり、 ここに各アルキルアミノは炭素原子1〜5からなり、アミノ基は未置換でもよく、 または、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニルもしくはC2-C5アルキニルでモノ置換 またはジ置換されていてもよい化合物である。 本発明に有用なその他の化合物は、R1およびR6がそれぞれアルキルアミノであ り、ここに各アルキルアミノは炭素原子1〜5からなり、アミノ基は未置換でもよ く、または、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニルもしくはC2-C5アルキニルでモノ 置換またはジ置換されていてもよく、そしてR2およびR7が水素である化合物、ま たは、R1、R2、R6およびR7がそれぞれ、水素、フェニルおよび縮合環から選択さ れ、R1、R2、R6およびR7のうちいずれかが縮合環系である場合、それが縮合して いるフェニルと共に縮合環系に含まれるR基はそれぞれ、ナフタレン、アントラ セン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、フルオラン テン、アセフェナントリレン、アセアントリレン、イソインドール、インドール 、キノリジン、イソキノリジン、フタラジン、キノキサリン、キノリン、キノザ リンおよびシノリンから選択される縮合環系を形成する式(II)の化合物であり、 ここに、前記縮合環の1またはそれ以上の炭素原子は、窒素原子で置換されてい てもよく、各環は全部もしくはその一部が飽和もしくは不飽和であってもよい。 さらに好ましくは、R1、R2、R6およびR7のうちいずれかが縮合環系である場合、 それが縮合しているフェニルと共に縮合環系に含まれるR基はそれぞれ、ナフタ レン、アントラセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレ ン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アセアントリレン、イソインドー ル、インドール、キノリジン、イソキノリジン、フタラジン、キノキサリン、キ ノリン、キノザリンおよびシノリンから選択される縮合環系を形成する式(II)の 化合物であり、さらにもっと好ましくは、R1およびR6がピペラジニルもしくはア ルコキシであり、R2およびR7が水素である式(II)の化合物である。式中、R1およびR3は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニ ル、C3-C5シクロアルキル、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルキニル、ハロゲン、C1- C5 ハロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロおよびカルボキシルから選択 される1またはそれ以上の置換基であることができる。式(III)中、R3は、アミノ 、C1-C5置換アミノおよびCH2から選択されてもよく、nおよびmはそれぞれ0〜5の 整数であることができる。薬学的に許容される塩もまた本発明に包含される。 式(III)のうち特に好ましい化合物には、R1およびR2がそれぞれ水素であり、R3 がメチルアミノ、nおよびmがそれぞれ2である化合物、さらに好ましくはR1およ びR2がそれぞれ水素であり、R3がCH2である化合物が含まれる。 式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニ ル、C3-C5シクロアルキル、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルキニル、ハロゲン、C1- C5ハロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロおよびカルボキシルから選 択される1またはそれ以上の置換基であることができる。R3およびR4は、それぞ れ独立して、水素およびC1-C5アルキルから選択され、nは1〜5(5を含む)であっ てよい。薬学的に許容される塩もまた本発明に包含される。 式(IV)のうち特に好ましい化合物には、R1およびR2がそれぞれ水素であり、R3 およびR4がそれぞれメチル、そしてnが2である化合物が含まれる。 式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニ ル、C3-C5シクロアルキル、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルキニル、ハロゲン、C1- C5 ハロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロおよびカルボキシルから選択 される1またはそれ以上の置換基であることができる。R3は水素およびC1-C5アル キルから選択され、R4は水素およびC1-C5アルキルから選択され、そしてnは1〜5 (5を含む)であってよい。薬学的に許容される塩もまた本発明に包含される。 式(V)のうち特に好ましい化合物には、R1およびR2がそれぞれ水素である化合 物、または、R3がメチル、そしてnが1である化合物が含まれる。 式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、C1-C5アルキル、C2-C5アルケニ ル、C3-C5シクロアルキル、C1-C5アルコキシ、C2-C5アルキニル、ハロゲン、C1- C5ハロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロおよびカルボキシルから選 択される1またはそれ以上の置換基であることができる。R3およびR4は、それぞ れ独立して、水素およびC1-C5アルキルから選択され、nは1〜5(5を含む)であっ てよい。薬学的に許容される塩もまた本発明に包含される。 式(VI)のうち特に好ましい化合物には、R1およびR2が水素である化合物、R3が 水素、R4がメチル、そしてnが2である化合物、またはR3がメチル、R4がメチル、 そしてnが2である化合物が含まれる。 これらの化合物はいずれも哺乳類もしくは試験動物に投与するための薬学的に 許容される組成物中に処方することができ、組成物には薬学的に許容される担体 および本化合物の治療有効量が含まれる。 当業者は当分野に公知の方法を用いて前記化合物のいずれも合成することがで きる。式(I)の化合物の合成経路 式中、XはH、Cl、CF3またはC1-C5アルキルから選択される。式(II)の化合物の合成経路 式中、XはCH3、OCH3、CF3、Cl、Br、Fもしくはその他のハロゲン、CO2R、NR3、 シクロヘキサン、ナフチル、SO3またはCONH2(式中Rは水素またはC1-C5アルキル) であっ てよい。式(III)の化合物の合成経路 式中、Tsはトシラート誘導体を示す。式(IV)の化合物の合成経路 式(IV)の化合物は、当分野に公知の技術を用いて製造することができる。例え ば、式(II)の化合物合成で得られた化合物3中のOHをNH2で置換することにより化 合物3を変更すると、次いで化合物3は、ベンジルアルデヒドとβ-ケトエステル と一緒にハンツピリジン合成に用いることができる。ハンツピリジン合成は、例 えば、Streitwieser，INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY，Macmillan Publish ing Co.，Inc.，N.Y．1097(1976)に記載されている。合成経路の一例を下記に示 す。式中、Rは炭素原子1〜5の未置換または置換アルキル基であってよい。式(V)の化合物の合成経路 式中、R4はHまたはC1-C5アルキルであってよく、Tsはトシレートを示す。RがCH3 で ある場合、このメチル基は、常法、例えば、NaCNとの反応などにより除去するこ とができる。式(VI)の化合物の合成経路 式中、Tsはトシレート誘導体を示す。化合物数の2は、式(III)の化合物合成にお ける化合物3と同一である。本明細書に示したガイドラインに従い、式(I)〜(VI) の化合物はいずれも他の合成経路を使用しても合成できることは、当業者にとっ て明らかであろう。 本発明に従って用いられる微少球状体(DMS)は、哺乳類の脳組織由来であり、 本質的に均一状態において、約0.1μm〜約15μmの直径範囲であること、DMSのタ ンパク質核構造体であり、一定の染色特性をもつことによって特徴づけられる( こ の点に関し、「均一」とはDMSが明視野顕微鏡レベルで対象組成物においてタン パク質構造体だけを認識できることを示す)。例えば、本発明の顕微鏡体は、オ スミウムと鉛染色を行った場合、均一に電子濃度が高く、薄切片(thin-section) 電子顕微鏡により可視化することができる。光学顕微鏡検査では、微少球状体は エオシン嗜好性、フロキシン嗜好性であり、コンゴレッドで染色すると非複屈折 性である。本発明の微少球状体が壊れると、ある物質が生成してコンゴ染色性の 複屈折を示す。すなわち、コンゴレッドで染色すると、その物質は、互いに垂直 な振動板で入射光波を２つの波に分割する程度まで光学異方性となり、交差偏光 子(cross polarizer)で観察すると、赤緑色へ変化した色を生成する。 DMSは球状の膜結合分子内構造をしており、直径約0.1〜15μmである。DMSはヒ トおよび哺乳類の脳に存在する。さらに具体的には、DMSの正常な場所は灰白質 ニューロピルの中であり、ここで球状構造体は微少な細胞プロセスに包まれてい る。DMSは、孤立性の非核周囲性で非コンフルエントであり、小脳や白質には見 出されていない。DMS間の距離に関しては、灰白質領域におけるDMSの空間配置は ランダムである。均一な状態におけるDMSの組成物は、本発明に従い、抽出によ り作ることができ、均一なDMS試料が得られる。 以下の手順に従って脳組織からDMSを抽出する。 (1)ヒトまたは動物の標準死後手法を用いて、死後の頭蓋骨から全脳を摘出す る。組織体が脳摘出時に6時間以内の循環停止状態であって、かつ、本体が死後 できるだけ早い時期に冷蔵されていれば最善の結果が得られる。DMSは、死後6時 間経過後もなお抽出可能であり、本体冷却が遅れたりない場合でもなお抽出は可 能であるが、以上2つのファクターは、通常、個々の脳あたりDMS全体の平均収量 を非常に低下させるものである。DMS収量におよぼす循環停止後期間と温度の影 響に加えて、脳あたりのDMS量には相当個人的な変動があり、DMS抽出性にも個人 的な変動がある。これは、瀕死の代謝状態、全体的な病気の状態またはその他因 子に関係している可能性がある。均一なDMSの容積がパーセント抽出性の低下に 比例して減少する以上、脳あたりの総DMS収量を決めるファクターはすべてDMS抽 出に影響を与えることができる。そのような減少は、抽出を行う間、十分に正確 な認識の妨げとなる。さらに、抗アミロイドーシス治療剤とされているスクリー ニングと 本発明によって分離されたDMS試料の特性化は従ってさらに困難かつ高価となり 、最終的には極めて少量のDMSでは不可能であろう。 (2)清浄な機器によって、新しく取り出された脳は直ちに切断される。切断は1 0℃の冷室で行うのが最も望ましい。注意深く、しかし迅速で鋭角な丸い切断に よって、内包、放射冠、半卵円中心、脳幹、小脳、小髄膜および硬髄膜、蜘網膜 内顆粒体、脈絡叢（coroid plexi）および血管を分離廃棄し、残った脳塊を直ち に次のステップに使用する（顕微鏡検討用の標準ブロックはこの段階で取り除い て組織学的固定化剤に別途保存することができる）。切断脳塊(「DBM」)は切断 後直ちに使用するのが最善である。-10℃〜-70℃の温度で保存してもよいが、こ れは個々の脳あたりの全体的なDMSの平均収量を低下させる。 (3)DBMからDMS物質の抽出は、遠心分離工程を組み合わせることによって行う ことができる。抽出の一例として、機械的に0.5M TRIS-HCL緩衝液(pH7.5)2:1量 にホモジネートしたDBMを約200rpmで約10分間遠心分離する(操作はすべて4℃前 後で行う)。こうして得られた沈澱(「沈澱I」)ha26,000rpmで30分間の遠心分離 によりショ糖濃度勾配(1.589Mすなわち45%;1.895Mすなわち52%;2.3895Mすなわち 62.5%)を通して分離する。1.895Mと2.1.015M(56.7%ショ糖)との界面で沈澱する 物質は、フラクションをエオシン染色して顕微鏡観察により確認できるように、 DMS含有フラクションであることがわかった。 沈澱Iから得られたDMS含有フラクションは元々上記した高密度の球状体からな っており、本発明によるスクリーニング法に使用することができる。しかしなが ら、DMS濃度を高めるため、このフラクションは次の操作に付すことが望ましい 。この目的で、例えば、DMS含有フラクションを緩衝液で洗浄(上記のホモジネー ト化緩衝液はこの目的に適切である)し、得られた混合物をもう一度遠心分離す る(7分間、10,000rpm)することが有用であると判明した。こうして高濃度DMS含 有沈澱(「沈澱II」)が得られる。 沈澱Iと同様、沈澱IIは濃度勾配を通してさらにDMSの収量を上けることができ30,000rpm)等浸透性濃度勾配を与える。次いでそれぞれ0.25〜1ccのオーダーで 、濃度勾配の長さに沿って次々に試料を採取し、高濃度DMS含有フラクションを 単離することができる。これらのフラクションを緩衝液で再洗する場合には、も う一度遠心分離(15,000rpm、10分間)して実質的に純粋なDMSの沈澱(「沈澱III」 )を得ることができる。 上記のごとく得られたDMS物質は、本発明に従い、抗アミロイドーシス治療薬 のスクリーニングに使用することができる。特に、本発明に含まれる均一なDMS 物質は、自己触媒DMS崩壊により誘導されるDMS破壊の程度を減少させる活性剤の 一部または脳アミロイドーシスの治療法とされる処置において、インビトロで効 果があるかどうかを確認するのに用いることができる。 対象試料においてDMSがどのような手段で破壊されようと、抗アミロイドーシ ス治療薬もしくは治療法は、再分配され転換されたDMSタンパク物質およびテス ト条件下で随伴する損傷巣により占拠される組織の容積を減少させるその能力に よってスクリーニングすることができる。例えば、ガラスもしくはプラスティッ クスライドのような適当な視野でのインビトロのDMS破壊(下記表1参照)は、機械 的手段により、酵素処理の作用あるいはその他の科学的暴露によって達成するこ とができる。DMSの破壊は、本発明のDMS物質を分離した組織標本に注入すること によっても行うことができる(実験2参照)。この目的には脳切片が好ましいが、 肝臓、膵臓およびその他の器官もまた組織標本源として適当である。 インビトロでの効果が判明した活性剤もしくは治療法は、次いで本発明に従い 脳アミロイドーシスの動物モデルでDMS破壊の数、量および容積を減少させる(そ れによって将来のDMS破壊を減少および/または妨げる)ことによりアミロイド-フ ィブリル形成を妨げるインビボ効果についてテストする。そのような動物モデル は、本発明に従って均一なDMS物質を注射した、例えば、ラット、イヌ、ネコも しくはその他適当な実験動物からなる。脳内注射のほうが好ましいが、皮膚、筋 肉など、脳以外の試験動物体の注射部位は、結果としてのアミロイド生成を妨げ るとされる活性剤または治療法の能力を調べるのに適している。DMSをガラスス ライドに注入するだけではアミロイド生成は起こらない。それ故、DMS注射の際 アミロイドフィブリルのインビボ生成は注射した組織の細胞外スペースで起こる ことが わかる。 本発明について、DMSを注射した試験動物の組織内に10-5M以下(例えば、10-5M から10-6Mまで)存在するとき、以下の場合には活性剤が有用である。その場合と は、活性剤がDMS破壊を妨害する場合、または、未処置対象またはプラセボ対象 に関して、活性剤が(i)再分布され転換されたDMSタンパタ物質に占拠された組織 の平均容積を減少させる場合、(ii)DMSあたりの炎症細胞数の割合を減少させる 場合、または(iii)DMSあたりの破壊されたDMS物質を含有するマクロファージ数 の割合を増加させる場合である。 さらに微細には、薬学的活性剤についてのこの新しく定義されたカテゴリーに 属する化合物−すなわち、組織中≦10-5Mの濃度レベルでDMS破壊および/または 転換を阻害し、従って、誘導されたアミロイド生成を阻害する化合物群を、第二 のインビボアッセイにより本発明に従ってテストすることができる。この目的で 特に好ましいのは、脳アミロイドーシスの「老動物」モデルである。多様多数の アルツハイマー型脳の老人斑を発症することが知られている年老いたイヌやサル などの動物(Wisniewski，et al.，J．Neuropathol．& Exp．Neurol．32:566（19 73）;Selkoe，et al.，Science 235:873(1987))をアミロイド阻害について調べ る。このインビボアッセイには、最初の前処置および対象の生検モニターおよび 、老人斑の存在を確認定量し、DMSおよびin situ老人斑の発生そしてアミロイド 生成阻害の存在(もしくは不存在)を定量的にモニターするための一連の脳生検が 含まれる。 脳のアミロイドーシスを治療する本発明の方法は、アミロイド生成が予想され る被験者に用いられる。治療は、例えば、非痴呆症の老人集団および脳アミロイ ドーシス規定により上掲した診断を受けた患者を含む、老人斑のような脳アミロ イドを発生するおそれのある被験者に適用することができる。さらに、本発明に 従って予防的治療を行い、脳アミロイドーシス規定による病気関連の痴呆症のお それがない、非痴呆症の老人被験者において、より少量の破壊DMS生成と相関す る脳機能減退のうち、重篤度の低い型を阻害または予防することができる。 本発明に属する化合物は、そのような被験者に対し、経口、直腸、経鼻、非経 口(経皮もしくはその他の経路)、噴霧、エアロゾルまたは吸入により投与するこ とができる。本発明の化合物は、従って生理食塩水などの薬学的に許容される塩 担体に入れて投与することができる。 本発明の化合物は、上記濃度範囲でDMS破壊阻害活性をもつことに加えて、適 切な用量レベルで非毒性であること、満足すべき持続効果を有すること、そして 血液脳関門にクロスする適切な能力を示す点において、特に好ましい。この点に ついて、米国特許4,540,564は、還元されたバイオ酸化可能なリポイド型のジヒ ドロピリジン-ピリジニウム塩レドックス担体に中枢神経に作用する薬剤種を結 合させることにより、血液脳関門浸透性を高めるアプローチを開示している。ま た、DMS成分に特異的、選択的結合アフィニティをもつ化合物は特に好ましい。 血液脳関門浸透性を高める公知方法のいずれも、本明細書に記載のガイドライン を用いて使用できることは、当業者には明らかである。 本発明に従って投与される化合物の薬学的に有効な量の決定には、常法による 薬物動態学データおよび臨床的な有効性を必要とする。例えば、GOODMAN AND GI LMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICS(7版)参照。従って、上記 のインビボ動物試験は、ヒトにおける臨床的評価をすべき用量範囲および投薬ス ケジュールの基礎を提供するものである。この点の評価は、例えば、生体内利用 可能性、吸収、代謝、血清濃度および分泌に関する薬物動態学データを生じるも のである。 そのようなデータは、例えば、記憶テストや知的機能テストなどの神経挙動試 験、および臨床医学評価から同時に得られる臨床データと対比して評価される。 ある用量が、ある症状を示す患者、すなわち、脳のアミロイドーシスと診断され た患者の臨床パラメーターにおいて減退進行を停止させる場合、その用量は痴呆 症ではない老人集団にも予防効果があるということである。さらに、本発明の薬 剤組成物は、アミロイド生成を伴う脳機能減退、すなわち、痴呆症よりも重くな い、例えば、被験者が監督者や看護ケアを必要としない脳機能減退を弱めたり防 止したりするのに使うことができよう。 上記集団における予防的治療法は、本発明に従い、規定された年齢グループ、 例えば、65歳または70歳〜75歳に属する、正常な脳機能をもつすべての人に行う ことができる。あるいはまた、正常な脳機能を営むが脳内にDMS破壊の証拠を明 ら かにする診断テストにより認定された、痴呆症ではない年齢の人たちにも、予防 的治療法は適用することができる。 この種の診断テストは、血清や髄液、その他の体液試料など、脳組織以外の生 体試料におけるDMS膜などのDMS成分、DMSタンパク質またはそのフラグメントの 存在について、免疫学的その他のアッセイをすることによって行うことができる 。試験はまた、一またはそれ以上のDMS成分に対する被験者の抗体検出にも向け ることができる。さらには、痴呆症ではないが、放射線または診断画像、遺伝子 テスト、脳波記録法またはその他の手段によって明らかになる痴呆症のおそれを 示唆する他の因子に基づくそうした集団にも本発明による予防的治療法を施すこ とができる。 以下の試験例は、上記のごとく、上記化合物群内の抗アミロイドーシス剤を特 定するのに、DMS物質が本発明に従って日常的に使用できる方法を示すものであ る。試験1：ヒト脳切片におけるインビトロDMS破壊 無菌の手袋、メスおよびピンセットを使って、無菌手法により、組織学的ブロ ックサイズ（通常1-5cm x 1-5cm x 1-3mm)のヒト脳死後試料を取り出し、ペトリ 皿のような無菌の空プラスティックコンテナにおく。その後抽出したDMSを室温 で各脳試料に注射する。室温で1時間インキュベーション後、脳試料を組織学用 固定化剤に浸漬し、光学顕微鏡の標準技法により組織学から進める。対照、接種 サイズ、スライドの準備、結果の解釈を以下に記載する。試験2：DMSの生組織注射によるインビボ誘導破壊DMSの生成 実験ネズミを麻酔し、常法によりその脳を固定化する。頭蓋骨および髄膜から 挿入した無菌針により外側脳皮質に均一なDMSを注射する(DMS陰性物質の偽コン トロールは、対側皮質か別の動物いずれか一方に注射)。麻酔方法、開頭術、脳 実質の注射部位、注射針および注射器またはその他媒体のサイズにより技術が終 結され(closure technique)、使用した動物数は本テストに決定的ではなく、使 用動物により変化する。従って、小さいマウスが頭蓋フラップを必要としないの に対し、もっと大きい哺乳類はバーホール(burr hole)を必要とすることがある 。注射針または媒体の大きさは動物の脳のサイズなどにより変化する(実施例1参 照)。注 射のサイズは任意である。より小さい注射の場合組織学的に追跡することが困難 でありコスト高である(以下参照)が、大きい注射は使用するDMS数の点でさらに コスト高である。プロトコール例を実施例1に詳述する。 動物は注射30分以上たってから無痛屠殺した。屠殺の正確な時間は任意である 。一般に、1〜24時間が好ましいが、DMS転換は繰り返し起こるので何回でも折々 に認めることができる。屠殺後常法により脳を取り出し、組織学用固定化液に浸 漬する。潅流圧は普通注射孔を壊して結果を利用できなくするため、潅流固定は 勧められない。 標準的な方法によれば、7日間(もっと大きい動物の脳では対応してより長く) 脳全体を固定後、切片を作り、埋めて切断、マウントして組織学的検討のため染 色する。解剖顕微鏡を用いて、注射部位を定め、それを正確にブロックにおき、 セクションはミクロトミーの間注意深く観察して注射部位がそのセクションにあ り、トリミング中に捨てられないことを確認する。マウントしたスライドは、常 法によりヘマトキシリン-エオシンやコンゴレッドなど通常の染色剤で染色する 。偏光レンズをつけた光学顕微鏡でセクションを調べる。 化合物は、DMSの導入前後もしくは導入中、およびDMSと同時もしくは別々に、 インビボで、注射、摂取もしくはその他の手段により投与することができるとい う事実から種々の変更が可能である。さらに、薬剤作用に基づく以外の治療スト ラテジーは全動物で検討することができる。前記試験によりヒトの臨床試験に適 当な非毒性化合物は、本発明に従って、破壊されたDMSの数、量および/または容 積を減少させることを同定することができる。 以下の例示実施例を参照して、本発明の他の詳細をさらに説明する。実施例1 無菌手法により、1.5cm x 1.5cm x 2mmのヒト脳死後の2試料を取り出し、2枚 の無菌ペトリ皿におく。無菌の20ゲージステンレススチール製注射針により37℃ で約80,000個の均一な抽出DMSを各試料に注射した。考えられるテスト化合物と して生理食塩水中20mmのアセチルコリンを第二の注射に添加した。上記試験1と 同様に、1時間インキュベーション後、2つの試料を浸漬し処理した。実施例2 本実施例は、破壊されたDMSの数、量および/または容積を減少させるのに効果 的な、従って生理学的適合濃度で有効なアミロイド生成阻害剤である化合物のイ ンビボアッセイによる同定を示す例である。 インビボアッセイ：3ヶ月齢の雄性ウイスターラットをエーテル吸入により麻 酔する。動物の頭部を脳定位固定ヘッドブレイスにより固定する。無菌のメス刃 で左右後頭壁頭皮切開(1cm)を行う。0.5mmのドリルで左右後頭壁に0.5mmのバー ホールを開ける。 検定する各化合物(下記参照)について、無菌の22ゲージ針付き無菌の1cc注射 器から上記バーホールを通り、約400,000個のヒトDMSと本化合物(総量：100μm) 含有無菌の生理食塩水を6匹のラットにそれぞれ一方の側へ注射する。この注射 は、大脳皮質に数ミリの深さまで行われた結果、注射は表面や脳室ではなく実質 内である。その結果、注射部位における化合物の組織内濃度は生理食塩水中の化 合物濃度と対応している。 反対側には、6匹の試験ラットそれぞれに無菌の生理食塩水(100μl)を注射す る。この内部コントロールの他、一切の注射を行わないラット6匹の対照群が各 試験群に随伴する。さらに対照群として、化合物を含まないDMSだけを注射した ラット6匹の対照群、または、DMSと、本明細書に記載の試験プロトコールを用い て活性なしと判定された化合物とを注射するラット6匹の対照群がそれぞれの試 験群に付随する。 試験動物に注射後、頭蓋切開を通って無菌縫合を行い傷を隠し、動物を観察す る。注射は脳内であってよく、また試験動物のその他の場所の組織内注射によっ ても行うことができる。注射1時間後、12時間後および24時間後にそれぞれ、エ ーテル吸入および炭酸ガス通気により、ラット4匹(試験群から2匹、対照群から2 匹)を無痛屠殺する。その脳を取り出して、24時間10%ホルマリンに浸漬し固定す る。次いで固定した組織を冠状に厚さ0.5mmから1mmのセクションにスライスし、 「試験2」で上記したように注射域を切開ブロック化する。 注射部位をもつブロックは、6μm厚のセクションとする。10番目のセクション 毎にマウントして注射部位を含む、技術的に無傷の合計10セクションを作る。マ ウントしたセクションを上記のようにコンゴレッドで処理染色し、偏光照明下 またはなしで光学顕微鏡により観察する。光学マイクロメーターと標準グラティ キュールにより、DMSの平均容積を測定し対照と比較する。対照に比べて、破壊D MSの数、量および/または容積を減少させることがわかった化合物を本発明に従 い選択する。対照に比べて、破壊DMSの数、量および/または容積を減少させなか った化合物を不活性と判断した。これら不活性化合物のうちあるものは、対照と して以下の実験に使用した。実施例3 約500個の化合物を実施例2と同様に試験した。対照に比べて、破壊DMSの数、 量および/または容積を少なくとも10%減少させた化合物は、本発明に有用だと判 断した。有用とされた化合物は、以下の実施例4、5に記載の6つの一般式に属す ることがわかったのに対し、対照に比べて、破壊DMSの数、量および/または容積 を少なくとも10%減少させた化合物は、6つの一般式には入らなかった。実施例4 本実施例は、効果のあることがわかった上記実施例1、2に使用した種々の化合 物の合成を例示するものである。1. 式(I)の化合物の合成 (+)-1-(1-フェニルイソプロピル)-4-(ジフェニルメチル)ピペラジンの製造 式(I)の化合物を作る一般的な経路を概説する。一般的経路に従って、0.1モル の3-クロロフェニル酢酸17グラムを2日間無水酢酸(75ml、0.8モル)および酢酸ナ トリウム(8.2グラム、0.1モル)中で還流した。得られた混合物を放置して室温ま で冷却し、水(150ml)で希釈した。次いで有機層を1時間濃HCl(80ml)で還流し室 温まで冷却後、混合物に水200mlを加えた。酢酸エチルで混合物を抽出すると約4 1%の収率で2-クロロフェニルアセトンが得られる。この中間生成物は沸点約7 6℃を示した。 3-クロロフェニルアセトン(8.1グラム、48ミリモル)のエタノール(50ml)溶液 にNaBH4(1.5グラム、40ミリモル)を加えた。室温で一昼夜混合物を撹拌し水冷後 、エーテルで抽出して所望のアルコール約88%を得た。この方法を用いて、3-(ト リフルオロメチル)フェニル-1-プロパノールが約72%の収率で得られた。上記ア ルコール(0.1モル)とPBr3を100mlのクロロホルムに溶解した溶液を室温で一昼夜 撹拌した後、水(100ml)に注いだ。水(2x10ml)で有機層を洗い、乾燥蒸発させる と、対応する臭化物が得られる。この方法に従って、2-ブロモ-1-フェニルプロ パンが得られた。2-ブロモ-1-(3−クロロフェニル)プロパンは約51%の収率で無 色オイルとして得られ、2-ブロモ-1-(3-トリフルオロメチル)フェニルプロパン は約42%の収率で無色オイルとして得られた。 これらの化合物をアルキル化して上記の化合物1を作った。DMF 20mlに溶解し た1-(ジフェニル)メチルピペラジン(0.1モル)、2-ブロモ-1-フェニルプロパン( 市販品、0.11モル)およびトリエチルアミン(0.2ml)の溶液を約4時間還流した。 真空下混合物を蒸発乾固した。残渣はシリカゲルカラムに通し、無色液体として 化合物1が得られた。この化合物は次いでその塩酸塩に変更した。塩酸塩は244〜 246℃の融点をもっている。最終生成物(その塩酸塩)は分子量約435.9の白色固体 であった。2. 式(II)の化合物の合成 1,2−ビス(ジフェニルメトキシ)エタンおよび2-ジフェニルメトキシエタノール の製造 式(II)の化合物を作る上記の一般的経路に従って、化合物2：1,2-ビス(ジフェ ニルメトキシ)エタンを作った。化合物3：2-ジフェニルメトキシエタノールは上 記経路合成の副生成物であり、本発明に有用な他の化合物を作る他の経路に使用 することができる。 式(II)の化合物を作る合成経路に従って、ベンツヒドリルブロミド(19グラム 、0.077モル)およびエチレングリコール(25ml中27.8グラム、0.45モル)を合わせ 撹拌した。反応の間中窒素を吹き込んだ。混合物が暖かくなると、ベンツヒドリ ルブロミドが溶けてエチレングリコールよりも密な層ができた。反応が進行する につれ、その層はエチレングリコールよりも密ではなくなってきた。10分後反応 は終了したようであり、反応が完了したことはTLC(メチレンクロリド)により確 認した。ジエチル体である化合物2はRf値0.6を示した。ベンツヒドリルブロミド はほとんど瞬時にアルコールと反応した。 次いで反応を室温まで冷却した後、水100mlで希釈し、抽出メチレンクロリド5 0mlで2回抽出した。IPSろ紙によりメチレンクロリド溶液をろ過して剥ぎ取った 。得られた物質(14グラム)を次いでフラッシュクロマトグラフイシリカゲル150 グラムでフラッシュカラムクロマトグラフイに付した。ヘキサンから結晶後、化 合物2は、融点約99〜103℃で分子量394.5の白色結晶性固体を与え、化合物3は、 融点約68〜70℃で分子量228.3の白色結晶性固体を与えた。1,2- ビス(4-クロロフェニルフェニルメトキシ)エタンの製造 種々の置換基X(XはCH3、OCH3、CF3、Cl、Brおよびその他のハロゲン、C1-C5ア ルキルなどであってもよい)をもつ、化合物2のような化合物を作る一般的な経路 は上記の通りである。上記の一般的経路に従って、XがClである下記化合物4を作 った。 式(II)の化合物を作る合成経路に従って、ベンツヒドロール(8.7グラム、0.04 4モル)およびエチレングリコール(30ml中33グラム、0.53モル)を合わせ、水浴上 で加温した。溶液が完全に溶けた後、メタンスルホン酸(2ml、0.03モル)を加え たところ、反応混合物は直ちに不透明となった。TLC(メチレンクロリド)により 、反応が混合によって完了したことが確認された。化合物4はRf値0.7を示した。 次いで反応を室温まで冷却した後、水100mlで希釈し、抽出メチレンクロリド50m lで2回抽出した。IPSろ紙によりメチレンクロリド溶液をろ過して剥ぎ取った。 次いで得られた物質をフラッシュクロマトグラフイシリカゲル100グラムでフ ラッシュカラムクロマトグラフイに付した。化合物2をヘキサンから結晶化した ところ、室温で液体となり、分子量は463.4であった。1,2- ビス(4-トリフルオロメチルフェニルフェニルメトキシ)エタンの製造 下記化合物5のXがClの代わりにCF3である以外は上記と同一の方法を用いた。 化合物4と同様にして、化合物5をヘキサンから結晶化したところ、室温で液体 となり、分子量は530.5であった。1,2- ビス(2-メチルフェニルフェニルメトキシ)エタンの製造 下記化合物6のXがClまたはCF3の代わりにCH3である以外は上記と同一の方法を 用いた。 化合物4および5と同様に、化合物6をヘキサンから結晶化したところ、融点約1 05〜109℃を示す固体結晶性物質となり、分子量は422.6であった。1,2- ビス(3-メチルフェニルフェニルメトキシ)エタンの製造 実質的に上記と同一の方法を用いた。しかしながら、下記化合物7のXはClまた はCF3の代わりにCH3であった。 上記化合物4〜6と同様に、化合物7をヘキサンから結晶化したところ、分子量4 22.6を示す液体油性物質が得られた。1,2- ビス(4-メチルフェニルフェニルメトキシ)エタンの製造 下記化合物8のXがClまたはCF3の代わりにCH3である以外は上記と同一の方法を 用いた。 上記化合物4〜7と同様に、化合物8をヘキサンから結晶化したところ、融点約1 07〜116℃を示す白色結晶性固体物質が得られた。分子量は422.6であった。3. 式(III)の化合物の合成 3-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロペンテン-5-イリデン-N-[2-(ジフ ェニルメトキシ)エチル)]-1-プロパンアミンの製造 式(III)の化合物を合成する一般的な経路は上記の通りである。この一般的な 経路に従って、下記化合物9を作った。 化合物9は、まず上記化合物2である2-ジフェニルメトキシエタノール(0.54グ ラム、0.003モル)を作り、ジクロロメタン30mlとピリジン15ml中等量(0.045モル )のトシルクロリド(0.6グラム、0.045モル)で処理して作り、室温で一昼夜撹拌 した。混合をジクロロメタンで抽出し、これを、3-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベン ゾ[a,d]シクロペンテン-5-イリデン-N-メチル)-1-プロパンアミン(ノルチルプチ レン;0.79グラム、0.002モル)のメチレンクロリド溶液を加えた。この混合物を 室温で24時間撹拌した後、中和し、クロマトグラフイによって精製し化合物9を 得た。この化合物は次いでそのフマール酸塩にした。この化合物の塩は分子量約 589.7の褐色粉末であった。化合物6の分子量は473.7であった。 3-(10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロペンテン-5-イリデン-N-メチル-N -[2-(4-クロロフェニルフェニルメトキシ)エチル)]-1-プロパンアミンの製造 上記と同じ方法を使用したが、ただし化合物10については、化合物9のジフェ ニル基のうち1個を塩素で置換した。 上記化合物9と同様にして、化合物10をそのフマール酸塩とした。フマール酸 塩は、分子量624.2をもつ吸湿性の感光性褐色泡状物を生成した。化合物10の分 子量は508.1であった。4. 式(IV)の化合物の合成 式(IV)の化合物を作る上記の一般的な経路に従って、下記化合物11を作った。 5. 式(V)の化合物の合成 2-[4-(1,2-ジフェニルエチニル)フェノキシ]ジフェニルメチルピペラジンの製造 式(V)の化合物を製造する上記の一般的な経路に従って、下記化合物12を作っ た。 式(V)の化合物を製造する上記合成経路に従って、化合物12を製造した。この 合 成経路に従って、THF(0.196モル)に溶解したグリニアール試薬、ベンジルマグネ シウムクロリドの0.2M溶液約98mlを、温度計および滴下ロートを備えた1000mlの フラスコに加えた。フラスコには4-メトキシベンゾフェノン約38グラム(THF400m l中0.179モル)を入れてある。窒素雰囲気下氷浴上で温度を20℃より低く保ちな がら、グリニアール試薬を急速に添加した。次いで水浴を外し、反応剤を40℃に 加熱して約1時間撹拌した後、反応混合物を冷10%HCl約1リットルに注いだ。約35 0mlの酢酸エチルで抽出した。真空下濃縮すると黄緑色のオイルが得られた。引 き続きこれを2リットルの沸騰ヘキサンで処理し、この沸騰溶液はガラスウール 栓を通してろ過した。次いで溶液を約700mlの容積になるまで濃縮し、放冷した 。冷却後、溶液をろ過、洗浄、風乾すると結晶性物質が得られた。 この結晶性物質約26グラムを、硼酸約26グラムを入れた500mlフラスコ中で混 合し、窒素下250℃になるまで徐々に加熱した。10分間この温度に保った後、反 応剤を室温まで放冷し、水350mlを添加した。沸騰させて無機物質すべてを溶解 した後、混合物を室温まで冷却し、トルエンで抽出後、水で2回洗浄した。中間 生成物をシリカ栓を通してろ過し、ろ液を合わせて濃縮後、18.5グラムの純粋な 物質18.5グラムを得た。 中間生成物(0.042モル)約12グラムをNaCN約15グラム、DMSO 75mlと混合し、窒 素下約6時間160〜170℃で電磁撹拌した。一昼夜加熱を中断し、8時間残りの日に 再開した。再び一昼夜加熱を中断し、4時間残りの日に再開した。加熱後、水1.5 リットルで反応混合物を希釈し、2リットルの分液ロートに移した。濃塩酸によ り混合物をpH2の酸性とし、トルエン300mlで3回抽出した。合わせたトルエン抽 出液を水300mlで逆抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液に窒素を通気してH CNを置換し、減圧濃縮すると、暗褐色フェノール物質約12.06グラムが得られた 。 THF 20mlと一緒に、約2グラムの上記暗褐色フェノール物質を加圧容器に入れ て、窒素雰囲気下2.5モルのn-BuLi(10ミリモル)約4.0mlを添加した。容器は密封 して-78℃まで冷却した。トップを外し、プロピレンオキシド(51.65ミリモル)約 3グラムを加えた。次いで容器をパラフィルムで密封し、室温まで戻した。室温 に達した際、容器をテフロンのふたで密封し、55-60℃の水浴においた。5日後、 温度を80℃まで上げ、そのまま14日間維持した。 80℃で14日後、反応液(この時点で約75%完了)を水で希釈後、濃塩酸で酸性と し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を水で逆抽出した。有機層を乾 燥、ろ過、濃縮して3.14グラムの粗反応生成物を得た。次いで混合物をジクロロ メタンに溶解し、5x12cmのシリカカラムに導入してまず酢酸エチル/ヘキサン10/ 90次に15/85で溶出した。未反応出発物質は早く溶出し、生成物はTLCによる延長 スポットとして溶出された。酢酸エチル/ヘキサン7/93で複数回溶離すると、混 合物はそれぞれE異性体、Z異性体を含有する二成分混合物に分解した。アセチル 化および溶離を繰り返した後、二次アルコール生成物約1.17グラムを含有するフ ラクションが得られた。 この二次アルコール生成物(910mg、2.75ミリモル)を、25mlのフラスコ中、ト シルクロリド(4.0ミリモル)およびピリジン5mlと混合して一昼夜電磁撹拌した。 次いで25時間後さらに320mgのトシルクロリドを加え、さらに24時間撹拌を継続 した。反応終了後、溶液は水500mlで希釈し、酢酸エチル200mlで抽出した。酢酸 エチル層は水で2回、10%HClで1回、そして水で2回洗浄した。真空下酢酸エチル 層を濃縮すると、約1.35グラムのシロップが得られた。次いでこのシロップをジ クロロメタンに溶解し、25x500mm MPLCカラムに導入した。カラムは酢酸エチル/ ヘキサン10/90で溶出した。約1.21グラムのトシル化生成物が得られた。 o-キシレン20ml中のトシル化生成物約905ミリグラムを100mlの三つ首フラスコ に加えた。一方、50mlのフラスコに約1420ミリグラムのジフェニルメチルピペラ ジン(5.6ミリモル)および2.5モルのn-BuLi(5.6ミリモル)2.24mlを入れた。両者 ともo-キシレン20ml中窒素下室温で加えた。溶液を30分間室温に保った後、トシ ル化生成物を含む三つ首フラスコに加えた。反応は4時間還流し、熱をとって一 昼夜室温で撹拌した。さらに1時間還流を続けた。 反応液を室温まで冷却し、125mlの分液ロートに移した。フラスコはトルエン で洗い、元の溶液と合わせ、2ミリリットルずつの水で3回抽出した。硫酸ナトリ ウムでo-キシレン/トルエン溶液を乾燥した。溶液をろ過、真空濃縮すると、粘 稠な赤色シロップ2グラムが得られた。次にこのシロップをジクロロメタンに溶 解し、5x10cmシリカゲル栓を通してろ過した。カラムは酢酸エチル/ヘキサン30/ 70で溶出した。約326ミリグラムの赤色シロップが得られた。次いでこのシロッ プ をジクロロメタン中、15x500mm MPLCカラムに導入した。カラムは酢酸エチル/ヘ キサン20/80で溶出した。再びフラクションを合わせ濃縮すると、褐色ないし茶 色のシロップとして、約200ミリグラムの化合物12が得られた。6. 式(VI)の化合物の合成 3,7-ジメチル-5-[2-(ジフェニルメトキシ)-エチル]キサンチンの製造 式(VI)の化合物を製造する上記一般的な合成経路を用いて、下記化合物13を製 造した。 メタノール100mlに溶解したテオブロミン(0.54グラム、0.003モル)、t-ブトキ シドカリウム(0.833グラム、0.002モル)および水酸化ナトリウム(0.24グラム、0 .006モル)の溶液を作り、窒素下約2時間撹拌することによって、化合物13を作っ た。式(III)の化合物の一般的な合成法に従って、化合物3(2-ジフェニルメトキ シエタノール)のトシル化物を作り、上記混合物に加えた。室温で約24時間、反 応混合物を撹拌した。混合物は塩酸(約20ml、1N溶液)で中和した。次いで中和混 合物をフラッシュクロマトグラフイで精製し、約25%の化合物13を得た。これは 融点約114〜116℃をもち、分子量が約390.1の白色結晶性物質であった。3,7- ジメチル-5-[2-(4-クロロフェニルフェニルメトキシ)エチル]キサンチンの 製造 化合物3の代わりに化合物3のクロル化誘導体を用いた以外は、化合物13につい て上記したと同じ方法を用いて化合物14を製造した。 化合物13の製造方法を繰り返したが、テオブロミン溶液は化合物3のクロル化 トシル化誘導体と混合した。室温で24時間反応混合物を撹拌した。混合物は塩酸 (約20ml、1N溶液)で中和した。次いで中和混合物をフラッシュクロマトグラフイ で精製すると、化合物14が得られた。この化合物は分子量約424.9をもつ吸湿性 の白色泡状物質であった。実施例5 本実施例は、式(I)〜(VI)それぞれの多数の化合物が破壊DMSの数、量および/ または容積を減少させるの有効であることを示すものである。本実施例は、多数 の化合物が、(i)壊れたDMSによって占拠された組織の平均容積を減少させる、(i i)DMSあたりの炎症細胞数の割合を減少させる、または、(iii)DMSあたりの壊れ たDMS物質を含むマクロファージ数の割合を増加させることに効果があることを 示すものである。従って、本実施例は、本発明の化合物が、指数的DMS破壊自己 触媒現象を低下させ、そのため脳のアミロイド負荷とアミロイド斑の生成を低下 させる効果があることを示すものである。1. 式(I)〜(VI)の化合物のインビトロ試験 前記実施例4に記載の化合物を実施例2に従って試験した。以下の実施例におい て、下記表I〜VIIにそのデータを個別に記載する。化合物はそれぞれ、約100,00 0個のヒトDMSおよび10-5M濃度で約50μlの本化合物を含有する無菌の生理食塩水 に溶解してラット4匹に投与された。投与合計量は約100μlである。対照を用い たが、対照群は、(i)DMSも本化合物のどちらも投与しないラット4匹、(ii)DMSだ けで本化合物は投与しないラット４匹、そして(iii)DMSと前記実施例2で不活性 で あることがわかった化合物とを注射したラット2匹からなる。不活性な化合物は 、対照化合物1〜26として以下に掲記する。結果は以下の表I〜VIIにまとめて示 す。 不活性対照化合物 次の表はこの実施例によって得られたデータをまとめたものである。この表に おいて本発明にかかる種々の化合物は、対照（ｉ）、即ちＤＭＳの注入も本発明 の化合物または対照化合物のいずれかの注入も受けていない動物、対照（ｉｉ） 、即ちＤＭＳの注入を受けたが化合物を注入していない動物、及び対照（ｉｉｉ ）、即ちＤＭＳと不活性な対照化合物の注入を受けた動物に対照してテストを行 った。ＤＭＳによって占められた組織の平均容量、分解したＤＭＳによって占め られた組織の平均容量、単位ＤＭＳあたりの炎症性細胞数の比率（即ち、炎症性 反応の存在）及び分解したＤＭＳ物質を含むマクロファージの数の比率（即ち、 ＤＭＳの分解及び除去）を測定し表にした。 １．化学式（Ｉ）の化合物 1は、変性して再分配された分解ＤＭＳタンパク質の単位ＤＭＳあたりの組織容 量を示す。2 は、ＤＭＳ分解部位における単位ＤＭＳあたりの急性炎症性細胞（マクロファ ージを除外）の数を対照(ii)に比較した比を示し、後者が１．０に標準化してあ る。3 は、網内皮系によりＤＭＳ物質が分解し除去された証拠、即ち不活性ＤＭＳ分 解部位で単位ＤＭＳあたりにある無傷のＤＭＳまたは消化、変性、タンパク質分 解もしくは他の方法で変性したＤＭＳを、対照(ii)に比較した比を示し、後者１ ．０に標準化してある。 ２．化学式（ＩＩ）の化合物 ３．化学式（ＩＩＩ）の化合物 ４．化学式（ＩＶ）の化合物 ５．化学式（Ｖ）の化合物 ６．化学式（ＶＩ）の化合物 上記の表からわかるように、本発明の化合物はインビボにおいて分解ＤＭＳと 関連する障害点の平均組織容量を、対照のグループ（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）に比 較して少なくとも１０％まで減少させた。また上記の表からわかるように本発明 の化合物はさらに、対照のグループ（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）に比較して少なくと も１０％までＤＭＳ分解部位におけるＤＭＳあたりの炎症性細胞数の比率を減少 させた。これに加え、上記の表からわかるように本発明の化合物はさらに、対照 のグループ（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）に比較して１０％以上もＤＭＳ分解部位にお ける分解したＤＭＳ物質を含むマクロファージの数の比率を減少させた。実施例６ この実施例は、一般式Ａで示されるいくらかの化合物の合成法を示すものであ る。 合成例１− １，２−ビス（４−メチルフェニルフェニルメトキシ）エタン 工程１ ４−メチルベンゾヒドロールの合成 水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ、０．０２８モル）を、４−メチルベン ゾフェノン（１０ｇ、０．０５１モル）を２５ｍＬのエタノールに入れた攪拌溶 液に一度に添加した。この反応混合液は発熱し、そこで容器を水浴に浸漬した。 ３０分後その反応混合液を１００ｍＬの水で希釈し、２×５０ｍＬのジクロロメ タンで抽出した。集めた有機相を３×１００ｍＬの水で洗浄してからワットマン １ＰＳペーパーを通して濾過し、続いてアスピレーターで減圧して濃縮すること で８．７ｇの４−メチルベンゾヒドロールを得た。これはさらに精製することな く使用した。工程２ １，２−ビス（４−メチルフェニルフェニルメトキシ）エタンの合成 ４−メチルベンゾヒドロール（８．７ｇ、０．０４４モル）とエチレングリコ ール（３０ｍＬ、０．５３モル）を、マグネティックスターラーを装着したフラ スコに入れた。この混合液を、それが均質になるまでスチーム浴上で加温し、続 いてメタンスルホン酸（２ｍＬ、０．０３０モル）を一度に添加した。その混合 液は直ちに濁り、薄層クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ）は出発物質のアルコー ルがなくなったことを示した。この混合液を室温にまで冷却し、１００ｍＬの水 で希釈してから２×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を３× １００ｍＬの水で洗浄し、ワットマン１ＰＳペーパーを通して濾過を行ってから 真空で濃縮した。その残渣をヘキサンに溶解し、得られた溶液を１００ｇのフラ ッシュシリカに載せた。このカラムを、それぞれ５％のジクロロメタンのヘキサ ン溶液、１０％のジクロロメタンのヘキサン溶液、２０％のジクロロメタンのヘ キサン溶液、５０％のジクロロメタンのヘキサン溶液、及びジクロロメタンを用 いて４×１００ｍＬにて溶出した。生成物は３番目から８番目のフラクション中 に溶出された。このフラクションを集めて濃縮し、ヘキサンに溶解すると、そこ から生成物が結晶化した。収集した固体は１０７−１１６°の融点を持っていて 、重量は１．９ｇ（２０％）であった。 合成例２− １，２−ビス［（３−メチルフェニル）フェニルメトキシエタン の合成工程１ ３−メチルベンゾヒドロールの合成 水素化ホウ素ナトリウム（１．０６ｇ、０．０２８モル）を、３−メチルベン ゾフェノン（１０ｇ、０．０５１モル）を２５ｍＬのエタノールに入れた攪拌溶 液に一度に添加した。この反応混合液は発熱し、そこで容器を水浴に浸漬した。 ４０分後その反応混合液を１００ｍＬの水で希釈し、２×５０ｍＬのジクロロメ タンで抽出した。集めた有機相を３×１００ｍＬの水で洗浄してからワットマン １ＰＳペーパーを通して濾過し、続いてアスピレーターで減圧して濃縮して９． １ｇの３−メチルベンゾヒドロールを得た。これはさらに精製することなく使用 した。 工程２ １，２−ビス［（２−メチルフェニル）フェニルメトキシ］エタンの合成 ３−メチルベンゾヒドロール（９．１ｇ、０．０４６モル）とエチレングリコ ール（３０ｍＬ、０．５３モル）を、マグネティックスターラーを装着したフラ スコに入れた。この混合液を、それが均質になるまでスチーム浴上で加温し、続 いてメタンスルホン酸（２ｍＬ、０．０３０モル）を一度に添加した。その混合 液は直ちに暗色になって濁り、薄層クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ）は出発物 質のアルコールがなくなったことを示した。この混合液を２００ｍＬの水で希釈 してから２×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を３×１００ ｍＬの水で洗浄し、ワットマン１ＰＳペーパーを通して濾過を行ってから真空で 濃縮した。その残渣（９．１ｇ）をヘキサンに溶解し、得られた溶液を１００ｇ のフラッシュシリカに載せた。このカラムを、それぞれヘキサン、１０％のジク ロロメタンのヘキサン溶液、２０％のジクロロメタンのヘキサン溶液、５０％の ジクロロメタンのヘキサン溶液、及びジクロロメタンを用いて４×１００ｍＬに て溶出した。生成物は８番目から１５番目のフラクション中に溶出された。これ らのフラクションを集めて濃縮し、３．０ｇのオイルを得た 合成例３− １，２−ビス［２−メチルフェニル（フェニル）メトキシ］エタ ンの合成 工程１ ２−メチルベンゾヒドロールの合成 水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、０．０５６モル）を、２−メチルベンゾ フェノン（２０ｇ、０．１０モル）を５０ｍＬのエタノールに入れた攪拌溶液に 一度に添加した。この反応混合液は発熱し、そこで容器を水浴に浸漬した。４０ 分後その反応混合液を１００ｍＬの水で希釈し、２×５０ｍＬのジクロロメタン で抽出した。集めた有機相を３×１００ｍＬの水で洗浄してからワットマン１Ｐ Ｓペーパーを通して濾過し、続いてアスピレーターで減圧して濃縮して１９．４ ｇの２−メチルベンゾヒドロールを得た。これはさらに精製することなく使用し た。 工程２ １，２−ビス［２−メチルフェニル（フェニル）メトキシ］エタンの合成 ２−メチルベンゾヒドロール（１９．４ｇ、０．０９８モル）とエチレングリ コール６０ｍＬ（１．０モル）をマグネティックスターラーを装着したフラスコ に入れ、その混合液を出発物質が溶解するまでスチーム浴上で加温した。続いて メタンスルホン酸（３．９ｍＬ、０．０６１モル）を一度に添加した。この時点 で薄層クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ）は出発物質のアルコールがなくなった ことを示した。この混合液を室温に冷却し、１００ｍＬの水で希釈してから２× ５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を３×１００ｍＬの水で洗 浄し、ワットマン１ＰＳペーパーを通して濾過を行ってから真空で濃縮した。そ の残渣（９．１ｇ）をヘキサンに溶解し、得られた溶液を１５０ｇのフラッシュ シリカに載せた。このカラムを、それぞれヘキサン、５％のジクロロメタンのヘ キサン溶液、１０％のジクロロメタンのヘキサン溶液、２０％のジクロロメタン のヘキサン溶液、５０％のジクロロメタンのヘキサン溶液、及びジクロロメタン を用いて４×１００ｍＬにて溶出した。生成物は５番目から８番目のフラクショ ン中に溶出された。これらの集めたフラクションを濃縮し、８ｇの物質を得た。 これをヘキサンから再結晶したところ、１０５−１０９°の融点を持つ７．３５ ｇ（３５％）の生成物が得られた。 合成例４− １，２−ビス（４−メトキシフェニル（フェニル）メトキシ）エ タン工程１ ４−メトキシベンゾヒドロールの合成 水素化ホウ素ナトリウム（１．９６ｇ、０．０５２モル）を、４−メトキシベ ンゾフェノン（２０ｇ、０．０９４モル）を５０ｍＬのエタノールに入れた攪拌 溶液に一度に添加した。この反応混合液は発熱し、そこで容器を水浴に浸漬した 。４０分後その反応混合液を１００ｍＬの水で希釈し、２×５０ｍＬのジクロロ メタンで抽出した。集めた有機相を３×１００ｍＬの水で洗浄してからワットマ ン１ＰＳペーパーを通して濾過し、続いてアスピレーターで減圧して濃縮して２ ０ｇの４−メトキシベンゾヒドロールを得た。これはさらに精製することなく使 用した。 工程２ １，２−ビス［４−メトキシフェニル（フェニル）メトキシ］エタンの合成 ４−メトキシベンゾヒドロール（２０ｇ、０．０９３モル）とエチレングリコ ール（６０ｍＬ、１．１モル）をマグネティックスターラーを装着したフラスコ に入れ、その混合液を出発物質が溶解するまでスチーム浴上で加温した。メタン スルホン酸（３．９ｍＬ、０．０６１モル）を一度に添加するとその反応混合液 は急速に二相になった。薄層クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ）は出発物質のア ルコールがなくなったことを示した。この混合液を室温に冷却し、次に１００ｍ Ｌの水で希釈してから３×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。集めた有機相 を３×１００ｍＬの水で洗浄し、ワットマン１ＰＳペーパーを通して濾過を行っ てから真空で濃縮した。その残渣をヘキサンに溶解し、１２０ｇのフラッシュシ リカに載せた。そのカラムを、ヘキサン：ジクロロメタンが１：１の溶液、１８ ×１００ｍＬを用いて溶出した。純粋な生成物は３番目から７番目のフラクショ ン中に溶出されたが、この生成物と２−（４−メトキシフェニル（フェニル）メ トキシ）エタノールの混合物は８番目から１２番目のフラクションに溶出された 。その後者のフラクションを集めて再び同じ大きさのカラムにかけた。生成物は 最初のフラクション中に溶出した。集めた生成物フラクションを濃縮し、緩和に 温めながら高減圧下に維持したところ、１４ｇ（６６％）の物質が得られた。 合成例５− １，２−ビス［ジ（４−クロロフェニル）メトキシ］エタン 工程１ ４，４’−ジクロロベンゾヒドロールの合成 ４，４’−ジクロロベンゾフェノン（５．０２ｇ、２０ミリモル）のエタノー ル（１５ｍＬ）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ、１１ミリモル ）を一度に加えて処理した。この材料は溶液になり、続いて沈澱物が形成された 。３０経過後、この反応はＴＬＣ（ジクロロメタン）によって完成させた。その 反応混合物を２５ｍＬの水で希釈し、続いてジクロロメタン（２×５０ｍＬ）を 用いて抽出した。このジクロロメタン溶液を水（２×２５ｍＬ）と塩水（２×２ ５ｍＬ）を用いて洗浄してから減圧下でエバポレートすることによって、５．１ ｇ（１００％）の純粋な４，４’−ジクロロベンゾヒドロールが得られた。工程２ ４，４’−ジクロロベンゾヒドロール（５ｇ、１９．８ミリモル）とトリエチ ルアミン（２．２１ｇ、２１．７ミリモル）のエーテル（５０ｍＬ）攪拌溶液を 氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロライドを１０分間かけて添加した。その 反応は１時間続けた。反応混合液の３分の２を濾過することによってトリエチル アミン塩酸塩を除去し、そのエーテル溶液をそのまま工程３で用いた。工程３ 工程１から得られた４，４−ジクロロベンゾヒドロールメタンスルホン酸（約 ４．３ｇ、１３ミリモル）のエーテル溶液を、エチレングリコール（０．４０ｇ 、６．５ミリモル）とエチルジイソプロピルアミン（１．７ｇ、１３ミリモル） で処理した。この溶液をスチーム浴上で乾燥するまでエバポレートし、残渣をエ ーテルと水との間で分画した。この層を分離し、エーテル溶液を１Ｎのクエン酸 、炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び塩水で連続的に洗浄した。エーテル溶液を エバポレートしてから残渣をエタノールから結晶化することにより、９８−１０ ２°の融点を持つ純粋な１，２−ビス［ジ（４−クロロフェニル）メトキシ］エ タンが得られた。 合成例６− １−（４−クロロフェニルフェニルメトキシ）−２−（ジフェニ ルメトキシ）エタン 工程１ ４−クロロベンゾヒドロールの合成 ４−クロロベンゾフェノン（２０ｇ、０．０９２モル）を７０ｍＬのエタノー ルに入れた攪拌溶液に、水浴中で冷却しつつ分割して水素化ホウ素ナトリウム（ １．９ｇ、０．０５１モル）を加えて処理した。この反応は添加を終了するとま もなく完遂した。その反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン （３×５０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン溶液を水（３×５０ｍＬ）で洗浄 し、ＰＳ１ペーパーを通して濾過してから減圧下でエバポレートすることによっ て、２０ｇ（１００％）の４−クロロベンゾヒドロールが得られた。 工程２ ４−クロロベンズヒドリルクロライドの合成 ４−クロロベンゾヒドロール（１０ｇ、４５．８ミリモル）のジクロロメタン （２０ＭＬ）溶液を氷浴中で冷却し、濃塩酸（２３ｍＬ、０．４５８モル）をゆ っくりと添加した。得られた混合物を氷浴中で１時間攪拌してから、一晩室温に て攪拌した。一晩攪拌した後では、出発物質の痕跡がＴＬＣによって示されたよ うに残っており、その層を分離してからジクロロメタン層を新しい濃塩酸（２３ ｍＬ）を用いて９０分間激しく攪拌した。その層を分離し、ジクロロメタン溶液 を塩水（２×５０ｍＬ）を用いて二度洗浄した。そのジクロロメタン溶液を硫酸 ナトリウム上で乾燥し、減圧下でエバポレートすることによって９．２ｇ（８５ ％）の４−クロロベンズヒドリルクロライドがオイルとして得られた。工程３ ２−（ジフェニルメトキシ）エタノールの合成 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチレングリコール（６０ｍｌ、１．０８モル ）、トルエン（３０ｍＬ）、及びメタンスルホン酸（５．１８ｇ、５４ミリモル ）を充填した。この混合液をスチーム浴上で加熱し、ベンゾヒドロール（１０ｇ 、５４ミリモル）のトルエン（７０ｍＬ）溶液を１時間かけて添加した。この反 応はＴＬＣ（ジクロロメタン）によって示されるように、添加をし終わった時に 完了した。冷却した反応混合溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で処理してか ら層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた 有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒をエバポレートした。粗の生成物を フラッシュクロマトグラフィーにかけることによって７．０（５７％）の２−（ ジフェニルメトキシ）エタノールが得られた。 工程４ ５０ｍＬの丸底フラスコに、２−ジフェニルメトキシエタノール（５．４ｇ、 ２４ミリモル）、４−クロロベンズヒドリルクロライド（３．７６ｇ、１５．９ ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン（２．０５ｇ、１５．９ミリモル） を入れた。このフラスコをスチーム浴上で加熱し、ｎｍｒ分析を行うためにサン プルを取り出した。この反応混合溶液のｎｍｒスペクトルが反応の終了を示した 時にその混合溶液を冷却し、ジクロロメタンで希釈してから水（３×５０ｍＬ） で洗浄した。その有機溶液を１ＰＳペーパーに通過させて濾過し、エバポレート することによって９ｇの粗生成物が得られた。この物質をフラッシュクロマトグ ラフィーにかけて分離することで１．２ｇの１−ジ（４−クロロフェニルフェニ ルメトキシ）−２−（ジフェニルメトキシ）−エタンが得られた。 合成例７− １−（４，４’−ジクロロフェニルフェニルメトキシ）−３−（ ジフェニルメトキシ）プロパン 工程１ ４，４’−ジクロロベンゾヒドロールの合成 ４，４’−ジクロロベンゾフェノン（５．０２ｇ、２０ミリモル）のエタノー ル（１５ｍＬ）懸濁溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ、１１ミリモ ル）を一度に加えて処理した。この物質は溶液になってから沈澱物を形成した。 ３０分経過した後でその反応をＴＬＣ（ジクロロメタン）によって完遂させた。 その反応混合物を２５ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽 出した。このジクロロメタン溶液を水（２×５０ｍＬ）と塩水（２×２５ｍＬ） で洗浄し、続いて減圧下でエバポレートすることによって５．１ｇ（１００％） の純粋な４，４’−ジクロロベンゾヒドロールが得られた。工程２ ４，４’−ジクロロベンズヒドリルクロライドの合成 １２５ｍＬの濃塩酸を１５分間かけて４，４’−ジクロロベンゾヒドロール（ ３８ｇ、０．１５モル）を入れた１５０ｍＬのジクロロメタン攪拌溶液に添加し た。この混合溶液を一晩室温にて攪拌した。この時点でＴＬＣ分析（ジクロロメ タン）は反応が終了していないことを示したので、さらに２５ｍＬの塩酸を添加 した。さらに８時間が経過した後、その層を分離してから有機層を２００ｍＬの 水と２００ｍＬの塩化ナトリウム飽和水溶液とで洗浄し、ワットマン１ＰＳペー パーを通して濾過を行ってからアスピレーターで減圧して濃縮することによって ４５ｇの固体が得られた。この固体を１００ｍＬの冷却メタノールを利用して集 め、２５ｍＬの冷却メタノールで洗浄してから空気乾燥した。生成物は２４ｇの 重量であった。８．０ｇの二番目の収穫物が回収された。集めた収穫物（３２ｇ ）は７９％で収率であった。工程３ ３−ジフェニルメトキシプロパノールの合成 凝縮器、滴下ロート、及びマグネティックスターラーを装着したフラスコに１ ，３−プロパンジオール（１００ｇ、１．３１モル）、メタンスルホン酸（７． ２ｇ、０．０７５モル）、及びトルエン（１５０ｍＬ）を充填した。この混合物 を１３０°の温浴に浸漬し、２５０ｍＬのトルエンに溶解したベンゾヒドロール （２７．６ｇ、０．１５モル）を９０分間かけて滴下して添加した。さらに３０ 分間経過した後でＴＬＣ分析が反応の終了を示し、その反応混合物を冷却してか ら２００ｍＬの酢酸エチルにて希釈した。この層を分離し、ジオール層を別の１ ００ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出した。集めた酢酸エチル層を１００ｍＬの水 、１００ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び１００ｍＬの塩化ナトリウ ム飽和水溶液を用いて洗浄した。その溶液をワットマン１ＰＳペーパーを通して 濾過してから真空で濃縮することによって４０ｇのオイルが得られた。このオイ ルを１５０ｇのフラッシュシリカゲルに載せた。そのカラムを１０％の酢酸エチ ルのヘキサン溶液、２×２５０ｍＬと、２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液、３ ×２５０ｍＬと、４０％の酢酸エチルのヘキサン溶液、５×２５０ｍＬとを用い て溶出した。生成物は３番目から８番目のフラクションに溶出された。これらの フラクションを集めて濃縮すると、冷蔵庫で一晩放置して結晶化するようなオイ ルが３０ｇ得られた。この固体を１００ｍＬの冷却ヘキサンで粉砕し、収集して から２５ｍＬの冷却ヘキサンで洗浄を行い、空気乾燥した。集めた生成物は融点 が５１−５３°で重量が２５．５ｇ（７０％）であった。 工程４ １−（４，４’−ジクロロフェニルメトキシ）−３−（ジフェニルメトキシ）プ ロパンの合成 ３−ジフェニルメトキシプロパノール（４．８４ｇ．０．０２０モル）、４， ４’−ジクロロベンズヒドリルクロライド（５．４３ｇ、０．０２０モル）、及 びジイソプロピルエチルアミン（３．１ｇ、０．０２４モル）の混合物を１３０ °で２４時間加熱した。次にこの混合物を冷却し、７５ｍＬの酢酸エチルで希釈 した後、２×７５ｍＬの水と７５ｍＬの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ワ ットマン１ＰＳペーパーを通して濾過を行ってからアスピレーターで減圧して濃 縮した。残渣は９．０ｇの茶色のオイルであった。これをヘキサンに溶解して７ ５ｇのフラッシュシリカゲルにかけた。このカラムを１９×１２５ｍＬのヘキサ ンと１１×１２５ｍＬの１％酢酸エチルのヘキサン溶液とで溶出した。生成物は 不純物と一緒に２４番目と２５番目のフラクションで溶出された。 これらのフラクションを集めて濃縮を行ったところ、４．２ｇのオイルが得ら れた。成分は、５０ｇのフラッシュシリカゲルカラムで０．５％の酢酸エチルの ヘキサン溶液を用いて溶出しても分離できなかった。その同じサンプルを６ｍｍ 「クロマトトロン(Chromatotron)」ローターにかけて同じ溶媒で溶出した。生成 物が多く含まれるフラクション（２．７ｇ）が得られた。これをさらに、プレパ ラティブシリカゲルＴＬＣプレート上にて溶媒としてジクロロメタンを用いてフ ラクションに分けた。生成物を含むバンドをプレートからかきとって酢酸エチル で洗浄した。この洗浄物を濃縮したところ、２．２ｇの目的とする生成物が得ら れた。（混入している物質はベンゾフェノンと確認された。）この生成物をヘキ サンに溶解し、２５ｇのフラッシュシリカゲルにかけた。そのカラムは５×１０ ０ｍＬのヘキサン、７×１００ｍＬの２％ジクロロメタンのヘキサン溶液、４× １２５ｍＬの５％ジクロロメタンのヘキサン溶液、４×１２５ｍＬの１０％ジク ロロメタンのヘキサン溶液、及び４×１２５ｍＬの２５％ジクロロメタンのヘキ サン溶液を用いて溶出した。生成物は１３番目から２２番目のフラクションで溶 出された。これらのフラクションを集めて濃縮することにより、ＴＬＣ分析で単 に一つのスポットを示すような２．０ｇのオイルが得られた。 合成例８− １−（４，４’−ジクロロフェニルフェニルメトキシ）−４−（ ジフェニルメトキシ）ブタン 工程１ ４，４’−ジクロロベンゾヒドロールの合成 ４，４’−ジクロロベンゾフェノン（５．０２ｇ、２０ミリモル）のエタノー ル（１５ｍＬ）懸濁溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ、１１ミリモ ル）を一度に加えて処理した。この物質は溶液になってから沈澱物を形成した。 ３０分経過した後でその反応をＴＬＣ（ジクロロメタン）によって完遂させた。 その反応混合物を２５ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽 出した。このジクロロメタン溶液を水（２×５０ｍＬ）と塩水（２×２５ｍＬ） で洗浄し、続いて減圧下でエバポレートすることによって５．１ｇ（１００％） の純粋な４，４’−ジクロロベンゾヒドロールが得られた。 工程２ ４，４’−ジクロロベンズヒドリルクロライドの合成 １２５ｍＬの濃塩酸を１５分間かけて４，４’−ジクロロベンゾヒドロール（ ３８ｇ、０．１５モル）を入れた１５０ｍＬのジクロロメタン攪拌溶液に添加し た。この混合溶液を一晩室温にて攪拌した。この時点でＴＬＣ分析（ジクロロメ タン）は反応が終了していないことを示したので、さらに２５ｍＬの塩酸を添加 した。さらに８時間が経過した後、その層を分離してから有機層を２００ｍＬの 水と２００ｍＬの塩化ナトリウム飽和水溶液とで洗浄し、ワットマン１ＰＳペー パーを通して濾過を行ってからアスピレーターで減圧して濃縮することによって ４５ｇの固体が得られた。この固体を１００ｍＬの冷却メタノールを利用して集 め、２５ｍＬの冷却メタノールで洗浄してから空気乾燥した。生成物は２４ｇの 重量であった。これに加えて８．０ｇが二番目の収穫物として回収された。集め た３２ｇは７９％で収率であった。工程３ ４−ジフェニルメトキシブタノールの合成 凝縮器、滴下ロート、及びマグネティックスターラーを装着したフラスコに１ ，４−ブタンジオール（１３５ｇ、１．５モル）、メタンスルホン酸（７．２ｇ 、０．０７５モル）、及びトルエン（２５０ｍＬ）を充填した。この混合物を１ ２０°の温浴に浸漬し、２５０ｍＬのトルエンに溶解したベンゾヒドロール（２ ７．６ｇ、０．１５モル）を７５分間かけて滴下して添加した。さらに１時間経 過した後でＴＬＣ分析が反応の終了を示し、その反応混合物を室温にまで冷却し た。この層を分離し、ジオール層を別の１００ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出し た。集めた上層を２００ｍＬの水、２００ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液 、及び２００ｍＬの塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄した。その溶液をワ ットマン１ＰＳペーパーを通して濾過してから真空で濃縮することによって４５ ｇのオイルが得られた。このオイルを３００ｇのフラッシュシリカゲルに載せた 。そのカラムを１０％の酢酸エチルのヘキサン溶液、２×２５０ｍＬと、２０％ の酢酸エチルのヘキサン溶液、５×２５０ｍＬと、４０％の酢酸エチルのヘキサ ン溶液、８×２５０ｍＬとを用いて溶出した。生成物は８番目から１３番目のフ ラクションに溶出された。これらのフラクションを集めて濃縮すると、４０ｇの オイルが得られた。 工程４ １−（４，４’−ジクロロフェニルメトキシ）−４−（ジフェニルメトキシ）ブ タンの合成 ４−ジフェニルメトキシブタノール（７．２ｇ、０．０２０モル）、４，４’ −ジクロロベンズヒドリルクロライド（５．４３ｇ、０．０２０モル）、及びジ イソプロピルエチルアミンの混合物を１３０°で６時間加熱した。この時点でＴ ＬＣ分析（ＣＨ2Ｃｌ2）は反応が終了していないことを示した。さらにアルコー ル（２．１ｇ、０．００８２モル）を添加し、混合物を新たに１８時間加熱した 。続いて室温に冷却し、７５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。この混合物を２×７ ５ｍＬの水と７５ｍＬの塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ワットマン１ＰＳ ペーパーを通して濾過を行ってから真空にして濃縮したところ９．９ｇの茶色の オイルが得られた。このオイルをヘキサンに溶解して７５ｇのフラッシュシリカ ゲルにかけた。このカラムを７×１２５ｍＬのヘキサンと７×１２５ｍＬの５％ 酢酸エチルのヘキサン溶液とで溶出した。生成物は９番目と１０番目のフラクシ ョンで溶出された。これらのフラクションを集めて濃縮を行ったところ、６．２ ｇのオイルが得られた。これを２５ｍＬのヘキサンと０．１０ｍＬのメタノール に溶解した。結晶化はこすって刺激を与えることによって始まり、その混合物を ４時間冷凍庫内に放置した。得られた固体を集めて１０ｍＬのメタノールで洗浄 した。乾燥した後、５７−５９°の融点を持つ固体が４．０（４１％）と評量さ れた。さらに１．２ｇ（１３％）が第２収穫物の結晶として回収された。 合成例９− １，３−ビス（ジフェニルメトキシ）プロパンの合成： 凝縮器、滴下ロート、及びマグネティックスターラーを装着したフラスコに１ ，３−ブタンジオール（１００ｇ、１．３１モル）、メタンスルホン酸（７．２ ｇ，０．０７５モル）、及びトルエン（１５０ｍＬ）を充填した。この混合物を １３０°の温浴に浸漬し、２５０ｍＬのトルエンに溶解したベンゾヒドロール（ ２７．６ｇ、０．１５モル）を９０分間かけて滴下して添加した。さらに３０分 間経過した後でＴＬＣ分析が反応の終了を示し、その反応混合物を冷却して２０ ０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。この層を分離し、ジオール層を別の１００ｍＬ の酢酸エチルを用いて抽出した。集めた酢酸エチル層を１００ｍＬの水、１００ ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び１００ｍＬの塩化ナトリウム飽和水 溶液を用いて洗浄した。その溶液をワットマン１ＰＳペーパーを通して濾過して から真空で濃縮することによって４０ｇのオイルが得られた。このオイルを１５ ０ｇのフラッシュシリカゲルに載せた。そのカラムを１０％の酢酸エチルのヘキ サン溶液、２×２５０ｍＬと、２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液、３×２５０ ｍＬと、４０％の酢酸エチルのヘキサン溶液、５×２５０ｍＬとを用いて溶出し た。生成物は２番目のフラクションに溶出された。濃縮した後で回収された６． ２ｇのオイルを３０分間、高い減圧下に維持し、続いてこすって結晶化を開始さ せた。得られた固体をメタノールを利用して集め、空気乾燥することによって８ ０−８２°の融点を持つ１，３−ビス（ジフェニルメトキシ）プロパン（６．４ ｇ、１０％）が得られた。 合成例１０− １，４−ビス（ジフェニルメトキシ）ブタンの合成： 凝縮器、滴下ロート、及びマグネティックスターラーを装着したフラスコに１ ，４−ブタンジオール（１３５ｇ、１．５モル）、メタンスルホン酸（７．２ｇ 、０．０７５モル）、及びトルエン（２５０ｍＬ）を充填した。この混合物を１ ２０°の温浴に浸漬し、２５０ｍＬのトルエンに溶解したベンゾヒドロール（２ ７．６ｇ、０．１５モル）を７５分間かけて滴下して添加した。さらに１時間経 過した後でＴＬＣ分析が反応の終了を示し、その反応混合物を室温まで冷却した 。この層を分離し、ジオール層を別の１００ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出した 。集めた酢酸エチル層を２００ｍＬの水、２００ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和 水溶液、及び２００ｍＬの塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄した。その溶 液をワットマン１ＰＳペーパーを通して濾過してから真空で濃縮することによっ て４０ｇのオイルが得られた。このオイルを３００ｇのフラッシュシリカゲルに 載せた。そのカラムを１０％の酢酸エチルのヘキサン溶液、２×２５０ｍＬと、 ２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液、５×２５０ｍＬと、４０％の酢酸エチルの ヘキサン溶液、８×２５０ｍＬとを用いて溶出した。生成物は３番目と４番目の フラクションに溶出された。これらのフラクションを合わせて濃縮することで結 晶性の固体が得られ、それを幾分かのメタノールを利用して集めた。乾燥した後 、８６−８９°の融点を持つ生成物の重量は２．０ｇ（３．１％）であった。 合成例１１− １−ベンズヒドリルピペラジン： ベンズヒドリルクロライド（１０ｇ、０．０５４モル）のアセトニトリル溶液 、約１００ｍＬを、マグネティックスターラーを装着したフラスコに入っている １００ｍＬのアセトニトリル中のピペラジン（２３．２ｇ、０．２７モル）と炭 酸カリウム（１３．８ｇ、０．１０モル）の混合物に滴下して添加した。この混 合溶液を室温で２０時間攪拌した。この時点でＴＬＣ分析は反応の形跡がないこ とを示した。この混合溶液を４時間還流して加熱すると、出発物質の形跡がＴＬ Ｃからなくなった。この反応混合溶液を濾過してから集めた固体を約２００ｍＬ のアセトニトリルで洗浄した。集めた濾過物を、アスピレーターで減圧して約４ ０ｍＬの容量まで減少させ、続いて１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、４０ｍＬと 混合した。この層を分離してから水性層を３×７５ｍＬのジクロロメタンを用い て抽出した。合わせた有機層を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、３×７５ｍＬを 用いて抽出し、ワットマン１ＰＳペーパーを通して濾過してから真空で濃縮した 。高い減圧で１時間乾燥した後、残渣を評量すると１６ｇであった。この粗生成 物をジエチルエーテルと混合し、不溶性の固体を濾過して除去した。 濾過物を濃縮し、酢酸エチルに溶解してから５０ｇのフラッシュシリカゲルに 載せた。このカラムを、０．５％のメタノールを入れた酢酸エチル溶液、５×１ ２５ｍＬ、０．５％のメタノールと１％のトリエチルアミンを入れた酢酸エチル 溶液、４×１２５ｍＬ、及び０．５％のメタノールと２％のトリエチルアミンを 入れた酢酸エチル溶液、４×１２５ｍＬを用いて溶出した。この生成物は３番目 から１３番目のフラクションに溶出された。集めたフラクションを濃縮すること で８．５ｇのオイルが得られた。このオイルを少量のヘキサンと混合すると、結 晶性の固体が生じた。その固体を多めのヘキサンを利用して集めることにより、 ７５−７７°の融点を持つ生成物が７．０ｇ（５２％）得られた。 合成例１２− １，４−ベンズヒドリルピペラジン： ベンズヒドリルクロライド（１０ｇ、０．０５４モル）のアセトニトリル溶液 、約１００ｍＬを、マグネティックスターラーを装着したフラスコに入っている １００ｍＬのアセトニトリル中のピペラジン（２３．２ｇ、０．２７モル）と炭 酸カリウム（１３．８ｇ，０．１０モル）の混合物に滴下して添加した。この混 合溶液を室温で２０時間攪拌した。この時点でＴＬＣ分析は反応の形跡がないこ とを示した。この混合溶液を４時間還流して加熱すると、出発物質の形跡がＴＬ Ｃからなくなった。この反応混合溶液を濾過してから集めた固体を約２００ｍＬ のアセトニトリルで洗浄した。集めた濾過物を、アスピレーターで減圧して約４ ０ｍＬの容量まで減少させ、続いて１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、４０ｍＬと 混合した。この層を分離してから水性層を３×７５ｍＬのジクロロメタンを用い て抽出した。合わせた有機層を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、３×７５ｍＬを 用いて抽出し、ワットマン１ＰＳペーパーを通して濾過してから真空で濃縮した 。高い減圧で１時間乾燥した後、残渣を評量すると１６ｇであった。この粗生成 物をジエチルエーテルと混合し、不溶性の固体を集めた。この固体をテトラハイ ドロフランから再結晶することによって、融点が２５５−２６５°の生成物、０ ．１０ｇ（理論値の０．４４％）が得られた。 合成例１３− １−ベンズヒドリル−４−［２−（４−トリフロロメチルフェニ ルフェニルメトキシ）エチルピペラジン 工程１ １−ベンズヒドリルピペラジンの合成 ベンズヒドリルクロライド（１０ｇ、０．０５４モル）のアセトニトリル溶液 、約１００ｍＬを、マグネティックスターラーを装着したフラスコに入っている １００ｍＬのアセトニトリル中のピペラジン（２３．２ｇ、０．２７モル）と炭 酸カリウム（１３．８ｇ，０．１０モル）の混合物に滴下して添加した。この混 合溶液を室温で２０時間攪拌した。この時点でＴＬＣ分析は反応の形跡がないこ とを示した。この混合溶液を４時間還流して加熱すると、出発物質の形跡がＴＬ Ｃからなくなった。この反応混合溶液を濾過してから集めた固体を約２００ｍＬ のアセトニトリルで洗浄した。集めた濾過物を、アスピレーターで減圧して約４ ０ｍＬの容量まで減少させ、続いて１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、４０ｍＬと 混合した。この層を分離してから水性層を３×７５ｍＬのジクロロメタンを用い て抽出した。合わせた有機層を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、３×７５ｍＬを 用いて抽出し、ワットマン１ＰＳペーパーを通して濾過してから真空で濃縮した 。高い減圧で１時間乾燥した後、残渣を評量すると１６ｇであった。この粗生成 物をジエチルエーテルと混合し、不溶性の固体を濾過することによって除去した 。 濾過物を濃縮し、酢酸エチルに溶解してから５０ｇのフラッシュシリカゲルに 載せた。このカラムを、０．５％のメタノールを入れた酢酸エチル溶液、５×１ ２５ｍＬ、０．５％のメタノールと１％のトリエチルアミンを入れた酢酸エチル 溶液、４×１２５ｍＬ、及び０．５％のメタノールと２％のトリエチルアミンを 入れた酢酸エチル溶液、４×１２５ｍＬを用いて溶出した。この生成物は３番目 から１３番目のフラクションに溶出された。集めたフラクションを濃縮すること で８．５ｇのオイルが得られた。このオイルを少量のヘキサンと混合すると、結 晶性の固体が生じた。その固体を多めのヘキサンを利用して集めることにより、 ７５−７７°の融点を持つ生成物が７．０ｇ（５２％）得られた。工程２ ４−トリフロロメチルベンズヒドロールの合成 水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ、０．０１１モル）を２回の等量に分け て、４−トリフロロメチルベンゾフェノン（５ｇ、０．０２０モル）を１５ｍＬ のエタノールに入れた攪拌溶液に添加した。３０分経過後、その反応混合液を水 に注入し、ジクロロメタンで抽出した。その有機相を水で洗浄し、ワットマン１ ＰＳペーパーを通して濾過してからアスピレーターで減圧することによって４− トリフロロメチルベンゾヒドロールが４．５ｇ得られた。これはさらに精製する ことなく使用した。 工程３ ２−（４−トリフロロメチルフェニル（フェニル）メトキシ）エタノールの合成 ４−トリフロロメチルベンゾヒドロール（４．５ｇ、０．０１８モル）を、ス チーム浴上で加温することによってエチレングリコール（１２ｍＬ、０．２１モ ル）に溶解した。続いてメタンスルホン酸（０．８０ｍＬ、０．０１２モル）を 一度で添加した。この混合液をさらに１０分間加熱した後で二相が形成された。 この時点のＴＬＣ分析は出発物質が存在しないことを示した。その混合液を水に 注入し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をワットマン１ＰＳペーパーを通 して濾過してから減圧して濃縮した。残渣をヘキサンに溶解し、得られた溶液を ３０ｇのフラッシュシリカゲルに載せた。そのカラムを、２×５０ｍＬのヘキサ ン、ヘキサン：ジクロロメタンが１：１の溶液、６×５０ｍＬ、及び２×５０ｍ Ｌのジクロロメタンを用いて溶出した。純粋な生成物は７番目のフラクション中 に溶出された。これはさらに精製することなく使用した。 工程４ ２−（４−トリフロロメチルフェニル（フェニル）メトキシ）エチルｐ−トルエ ンスルホン酸の合成 約１０ｍＬのジクロロメタンに２−（４−トリフロロメチルフェニル（フェニ ル）メトキシ）エタノール（３．４ｇ、０．０１２モル）を溶解した溶液を、５ ｍＬのピリジン、痕跡量のジメチルアミノピリジン、及びｐ−トルエンスルホニ ルクロライド（２．２ｇ、０．０１２モル）と、マグネティックスターラーと乾 燥管を装着したフラスコ中で混合した。その混合物を約１８時間攪拌し、続いて それを１００ｍＬの水と５０ｍＬのジクロロメタンとで希釈した。有機層を１０ ０ｍＬの水、５０ｍＬの１Ｍクエン酸水溶液、１００ｍＬの水、１００ｍＬの炭 酸水素ナトリウム飽和水溶液、１００ｍＬの水、及び５０ｍＬの塩化ナトリウム 飽和水溶液を用いて洗浄した。この溶液をワットマン１ＰＳペーパーを通して濾 過し、真空で濃縮した。４．６ｇの生成物をさらに精製することなく使用した。 工程５ １−ベンズヒドリル−４−［２−（４−トリフロロメチルフェニルフェニルメト キシ）エチル］ピペラジンの合成 １−ジフェニルメチルピペラジン（０．５ｇ、２．０ミリモル）と４−トリフ ロロメチルジフェニルメトキシエチルトシレート（０．９７ｇ、２．０ミリモル ）を、メチルイソブチルケトン（１０ｍＬ）中で炭酸カリウム（０．４１ｇ、３ ミリモル）とともに加熱還流した。この反応は６時間後に終了した。その反応混 合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液をエバポレート し、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、酢酸エバポ レート／ヘキサン混合液で溶出させた。目的とする１−ベンズヒドリル−４−［ ２−（４−トリフロロメチルフェニルフェニルメトキシ）エチルピペラジン（１ ８０ｍｇ）がオイルとして得られた。 合成例１４− １−ベンズヒドリル−４−［２−（２−メチルフェニルフェニル メトキシ）エチルピペラジン： 工程１ ２−メチルベンゾヒドロールの合成 水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、０．０５６モル）を、２−メチルベンゾ フェノン（２０ｇ、０．１０モル）を１５ｍＬのエタノールに入れた攪拌溶液に 一度に添加した。その反応混合液は発熱し、それで容器を水浴に浸漬した。４０ 分経過後、その反応混合液を１００ｍＬの水で希釈し、２×５ＯｍＬのジクロロ メタンで抽出した。合わせた有機相を３×１００ｍＬの水で洗浄し、ワットマン １ＰＳペーパーを通して濾過してからアスピレーターで減圧して濃縮することに よって２−メチルベンゾヒドロールが１９．４ｇ得られた。これはさらに精製す ることなく使用した。 工程２ ２−（２−メチルフェニル（フェニル）メトキシ）エタノールの合成 ２−メチルベンゾヒドロール（１９．４ｇ、０．０９８モル）とエチレングリ コール（６０ｍＬ、１．０モル）をマグネティックスターラーを装着したフラス コ中に合わせ、その混合物を出発物質が溶解するまでスチーム浴上で加温した。 続いてメタンスルホン酸（３．９ｍＬ、０．０６１モル）を一度で添加した。こ の時点で薄層クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ）は、出発物質のアルコールが存 在しないことを示した。その混合液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水で希釈し てから２×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を３×１００ｍ Ｌの水で洗浄し、ワットマン１ＰＳペーパーを通して濾過してから減圧して濃縮 した。残渣（９．１ｇ）をヘキサンに溶解し、得られた溶液を１５０ｇのフラッ シュシリカゲルに載せた。そのカラムを、それぞれ５％のジクロロメタンのヘキ サン溶液、１０％のジクロロメタンのヘキサン溶液、２０％のジクロロメタンの ヘキサン溶液、５０％のジクロロメタンのヘキサン溶液、及びジクロロメタンを 用いて４×１００ｍＬにて溶出した。生成物は１４番目から２１番目のフラクシ ョン中に溶出された。これらの集めたフラクションを濃縮し、７．７ｇの物質を 得た。これはさらに精製することなく使用した。工程３ １−ベンズヒドリルピペラジンの合成： 約１００ｍＬのアセトニトリルに入れたベンズヒドリルクロライド（１０ｇ、 ０．０５４モル）を、マグネティックスターラーを装着したフラスコに入ってい る１００ｍＬのアセトニトリル中のピペラジン（２３．２ｇ、０．２７モル）と 炭酸カリウム（１３．８ｇ、０．１０モル）との混合物に滴下して添加した。そ の混合物を２０時間、室温で攪拌した。この時点でＴＬＣ分析は反応の形跡がな いことを示した。この混合溶液を４時間還流して加熱すると、出発物質の形跡が ＴＬＣからなくなった。この反応混合溶液を濾過してから集めた固体を約２００ ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。集めた濾過物を、アスピレーターで減圧して 約４０ｍＬの容量まで減少させ、続いて１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、４０ｍ Ｌと混合した。この層を分離してから水性層を３×７５ｍＬのジクロロメタンを 用いて抽出した。合わせた有機層を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、３×７５ｍ Ｌを用いて抽出し、ワットマン１ＰＳペーパーを通して濾過してから真空で濃縮 した。高い減圧で１時間乾燥した後、残渣を評量すると１６ｇであった。この粗 生成物をジエチルエーテルと混合し、不溶性の固体を濾過することによって除去 した。 濾過物を濃縮し、酢酸エチルに溶解してから５０ｇのフラッシュシリカゲルに 載せた。このカラムを、０．５％のメタノールを入れた酢酸エチル溶液、５×１ ２５ｍＬ、０．５％のメタノールと１％のトリエチルアミンを入れた酢酸エチル 溶液、４×１２５ｍＬ、及び０．５％のメタノールと２％のトリエチルアミンを 入れた酢酸エチル溶液、４×１２５ｍＬを用いて溶出した。この生成物は３番目 から１３番目のフラクションに溶出された。集めたフラクションを濃縮すること で８．５ｇのオイルが得られた。このオイルを少量のヘキサンと混合すると、結 晶性の固体が生じた。その固体を多めのヘキサンを利用して集めることにより、 ７５−７７°の融点を持つ生成物が７．０ｇ（５２％）得られた。 工程４ １−ベンズヒドリル−４−［２−（２−メチルフェニルフェニルメトキシ）エチ ルピペラジンの合成 １−ベンズヒドリルピペラジン（０．５ｇ、２ミリモル）、２−（２−メチル ベンズヒドリルオキシ）エチルトシレート（０．８６ｇ、２ミリモル）及び炭酸 カリウム（０．４１ｇ、３ミリモル）、並びに１０ｍＬのメチルイソブチルケト ンからなる溶液を、反応が終了するらしい６時間、加熱還流した。その反応混合 物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。この酢 酸エチル溶液を飽和塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、１ＰＳ濾過ペーパーを通して濾 過した。酢酸エチルをエバポレートすると粗の生成物が得られ、それを２５ｇの フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル上にてフラッシュクロマトグラフィー を行った。１−ベンズヒドリル−４−［２−（２−メチルフェニルフェニルメト キシ）エチルピペラジン（２５０ｍｇ、２５％）が、ＴＬＣ（ジクロロメタン） でＲｆ＝０．６を示すようなオイルとして得られた。 合成例１５− １−ベンズヒドリル−４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチ ル］ピペラジン工程１ ２−（ジフェニルメトキシ）エタノールの合成 ２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチレングリコール（６０ｍＬ、１．０８モル ）、トルエン（３０ｍＬ）及びメタンスルホン酸（５．１８ｇ、５４ミリモル） を入れた。この混合溶液をスチーム浴上で加温し、トルエン（７０ｍＬ）に入れ たベンゾヒドロール（１０ｇ、５４ミリモル）溶液を１時間かけて添加した。こ の反応はＴＬＣ（ジクロロメタン）によって示されるように、添加し終わった時 に終了した。冷却した反応混合液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で処理し、層 を分離した。水性層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機 層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒をエバポレートした。粗の生成物をフラ ッシュクロマトグラフィーにかけることによって２−ジフェニルメトキシエタノ ールが７．０ｇ（５７％）得られた。 工程２ ２−ジフェニルメトキシエチルｐ−トルエンスルホン酸の合成 ２−ジフェニルメトキシエタノール（５．７ｇ、０．０２５モル）のサンプル を約２５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。この溶液を３Ａのモレキュラーシー ブ上において乾燥した。次にそれをシーブからデカントによって分離し、ｐ−ト ルエンスルホニルクロライド（４．７６ｇ、０．０２５モル）、ピリジン（８． ２ｍＬ）、及び微小量のジメチルアミノピリジンと混合した。この混合液を６４ 時間攪拌し、続いて洗浄を行った後、それを水、１Ｍの塩酸、水、炭酸水素ナト リウムの飽和水溶液、及び水の順で洗浄した。その溶液をワットマン１ＰＳペー パーを通して濾過してから真空で濃縮することにより、６．１ｇの生成物が得ら れた。 工程３ １−ベンズヒドリルピペラジンの合成 約１００ｍＬのアセトニトリルに入れたベンズヒドリルクロライド（１０ｇ、 ０．０５４モル）を、マグネティックスターラーを装着したフラスコに入ってい る１００ｍＬのアセトニトリル中のピペラジン（２３．２ｇ、０．２７モル）と 炭酸カリウム（１３．８ｇ、０．１０モル）との混合物に滴下して添加した。そ の混合物を２０時間、室温で攪拌した。この時点でＴＬＣ分析は反応の形跡がな いことを示した。この混合溶液を４時間還流して加熱すると、出発物質の形跡が ＴＬＣからなくなった。この反応混合溶液を濾過してから集めた固体を約２００ ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。集めた濾過物を、アスピレーターで減圧して 約４０ｍＬの容量まで減少させ、続いて１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、４０ｍ Ｌと混合した。この層を分離してから水性層を３×７５ｍＬのジクロロメタンを 用いて抽出した。合わせた有機層を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、３×７５ｍ Ｌを用いて抽出し、ワットマン１ＰＳペーパーを通して濾過してから真空で濃縮 した。高い減圧で１時間乾燥した後、残渣を評量すると１６ｇであった。この粗 生成物をジエチルエーテルと混合し、不溶性の固体を濾過することによって除去 した。 濾過物を濃縮し、酢酸エチルに溶解してから５０ｇのフラッシュシリカゲルに 載せた。このカラムを、０．５％のメタノールを入れた酢酸エチル溶液、５×１ ２５ｍＬ、０．５％のメタノールと１％のトリエチルアミンを入れた酢酸エチル 溶液、４×１２５ｍＬ、及び０．５％のメタノールと２％のトリエチルアミンを 入れた酢酸エチル溶液、４×１２５ｍＬを用いて溶出した。この生成物は３番目 から１３番目のフラクションに溶出された。集めたフラクションを濃縮すること で８．５ｇのオイルが得られた。このオイルを少量のヘキサンと混合すると、結 晶性の固体が生じた。その固体を多めのヘキサンを利用して集めることにより、 ７５−７７°の融点を持つ生成物が７．０ｇ（５２％）得られた。 工程４ １−ベンズヒドリル−４−［２−（ジフェニルメトキシ）エチルピペラジンの合 成 ２−ジフェニルメトキシエチルｐ−トルエンスルホン酸（０．８３ｇ、０．０ ０２０モル）、１−ベンズヒドリルピペラジン（０．５０ｇ、０．００２０モル ）、及び炭酸カリウム（０．４１ｇ、０．００３０モル）を１０ｍＬのメチルイ ソブチルケトンに入れた混合溶液を、１８時間加熱還流した。この時点でＴＬＣ 分析は反応が終了したことを示した。その反応混合物を２５ｍＬの水で希釈し、 ２×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２５ｍＬの塩化ナトリ ウム飽和水溶液で洗浄し、ワットマン１ＰＳ濾過ペーパーを通して濾過を行って から真空で濃縮した。１．２ｇの残渣を２０ｇのフラッシュシリカゲルに載せ、 ５×５０ｍＬのヘキサン、７×１００ｍＬのジクロロメタン、及び３×５０ｍＬ の酢酸エチルで溶出した。生成物は１３番目と１４番目のフラクション中に認め られた。これらを合わせて濃縮してから、オイル状の残渣を２５ｍＬのヘキサン を用いて粉砕した。その上澄みをガム状の残渣から分離して濃縮すると、０．７ ５ｇのオイルが得られた。これを約３ｍＬのペンタンより結晶化した。結晶を集 め、還流させているアセトン上で高度に減圧して乾燥させると、それらは７７− ７９°の融点を持っていて０．４５ｇ（理論値の４９％）の重量があった。 合成例１６− ジベンズヒドリルエーテル： エチレングリコール（１０１．０６ｇ、１．６３モル）と１，２−ジメトキシ −エタン（１．５Ｌ）中にベンゾヒドロール（５００ｇ、２．７モル）を入れた 攪拌溶液に、１０分間かけてメタンスルホン酸（１００ｍＬ）を添加した。この 反応混合液を３０分間、スチーム浴上で加熱したところ、ＴＬＣ（ジクロロメタ ン）は出発物質が残っていないことを示した。この混合液を冷却し、水酸化ナト リウム（６０ｇ、１．５モル）を含む氷水（６Ｌ）に注入した。この混合液を酢 酸エチル（２×１Ｌ）で抽出し、酢酸エチルを濾過することによって１００ｇの 固体が得られた。この酢酸エチル溶液を減圧下でエバポレートした。その固体を エタノールから再結晶することによって、５０ｇの不純な１，２−ビス（ジフェ ニル−メトキシ）エタン、サンプル１が得られた。酢酸エチルからの残渣をエタ ノールと次に酢酸エチルから連続的に再結晶すると、１５０ｇの不純な１，２− ビス（ジフェニル−メトキシ）エタンが得られた。この物質を１００ｍＬのトル エンから再結晶することによって、１００ｇの不純な１，２−ビス（ジフェニル メトキシ）エタンが得られた。トルエンから再結晶した母液を減圧下でエバポレ ートした。その残渣をエタノールと次にトルエンから連続的に結晶化させた。ト ルエンの母液を減圧下でエバポレートし、残渣をエタノールと二回のトルエンか ら連続的に結晶化させることにより、純粋なビス（ベンゾヒドリル）エーテル（ １３ｇ、２％）が得られた。 合成例１７− ジ（４，４−ジクロロベンズヒドリル）エーテル：工程１ ４，４’−ジクロロベンゾフェノン（５．０２ｇ、２０ミリモル）のエタノー ル（１５ｍＬ）懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ、１１ミリモル ）を一度に加えて処理した。この材料は溶液になり、続いて沈澱物が形成された 。３０経過後、この反応はＴＬＣ（ジクロロメタン）によって完成させた。その 反応混合物を２５ｍＬの水で希釈し、続いてジクロロメタン（２×５０ｍＬ）を 用いて抽出した。このジクロロメタン溶液を水（２×２５ｍＬ）と塩水（２×２ ５ｍＬ）を用いて洗浄してから減圧下でエバポレートすることによって、５．１ ｇ（１００％）の純粋な４，４’−ジクロロベンゾヒドロールが得られた。 工程２ ジ（４，４’−ジクロロベンズヒドリル）エーテルの合成： ４，４’−ジクロロベンゾヒドロール（５．０ｇ、１９．８ミリモル）をエー テル（５０ｍＬ）に入れた攪拌溶液を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロラ イド（２．４８ｇ、２１．７ミリモル）を一度で添加して処理した。エーテル（ １０ｍＬ）に入れたトリエチルアミン（２．２１ｇ、２１．７ミリモル）溶液を １０分間かけて滴下して添加した。攪拌及び冷却を３０分間続けてからその反応 混合液を濾過した。エーテル溶液中の粗の生成物を、炭酸水素ナトリウム溶液、 １Ｎのクエン酸、水及び塩水を用いて連続的に洗浄した。エーテルを減圧下でエ バポレートし、残渣をエタノールから結晶化することによって融点が１２６−１ ２９°の純粋なジ（４，４’−ジクロロベンズヒドリル）エーテルが得られた。 合成例１８− ３−ジフェニルメトキシプロパノール： 凝縮器、滴下ロート、及びマグネティックスターラーを装着したフラスコに１ ，３−プロパンジオール（１００ｇ、１．３１モル）、メタンスルホン酸（７． ２ｇ、０．０７５モル）、及びトルエン（１５０ｍＬ）を充填した。この混合物 を１３０°の温浴に浸漬し、２５０ｍＬのトルエンに溶解したベンゾヒドロール （２７．６ｇ、０．１５モル）を９０分間かけて滴下して添加した。さらに３０ 分間経過した後でＴＬＣ分析が反応の終了を示し、その反応混合物を冷却してか ら２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。この層を分離し、ジオール層を別の１０ ０ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出した。集めた酢酸エチル層を１００ｍＬの水、 １００ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び１００ｍＬの塩化ナトリウム 飽和水溶液を用いて洗浄した。その溶液をワットマン１ＰＳペーパーを通して濾 過してから真空で濃縮することによって４０ｇのオイルが得られた。このオイル を１５０ｇのフラッシュシリカゲルに載せた。そのカラムを１０％の酢酸エチル のヘキサン溶液、２×２５０ｍＬと、２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液、３× ２５０ｍＬと、４０％の酢酸エチルのヘキサン溶液、５×２５０ｍＬとを用いて 溶出した。生成物は３番目から８番目のフラクションに溶出された。これらのフ ラクションを集めて濃縮すると、冷蔵庫で一晩放置して結晶化するようなオイル が３０ｇ得られた。この固体を１００ｍＬの冷却ヘキサンで粉砕し、収集してか ら２５ｍＬの冷却ヘキサンで洗浄を行い、空気乾燥した。集めた生成物は融点が ５１−５３°で重量が２５．５ｇ（７０％）であった。 合成例１９− ４−ジフェニルメトキシブタノール： 凝縮器、滴下ロート、及びマグネティックスターラーを装着したフラスコに１ ，４−ブタンジオール（１３５ｇ、１．５モル）、メタンスルホン酸（７．２ｇ 、０．０７５モル）、及びトルエン（２５０ｍＬ）を充填した。この混合物を１ ２０°の温浴に浸漬し、２５０ｍＬのトルエンに溶解したベンゾヒドロール（２ ７．６ｇ、０．１５モル）を７５分間かけて滴下して添加した。さらに１時間経 過した後でＴＬＣ分析が反応の終了を示し、その反応混合物を室温に冷却した。 この層を分離し、ジオール層を別の１００ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出した。 集めた上層を２００ｍＬの水、２００ｍＬの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及 び２００ｍＬの塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて洗浄した。その溶液をワット マン１ＰＳペーパーを通して濾過してから真空で濃縮することによって４５ｇの オイルが得られた。このオイルを３００ｇのフラッシュシリカゲルに載せた。そ のカラムを１０％の酢酸エチルのヘキサン溶液、２×２５０ｍＬと、２０％の酢 酸エチルのヘキサン溶液、５×２５０ｍＬと、４０％の酢酸エチルのヘキサン溶 液、８×２５０ｍＬとを用いて溶出した。生成物は８番目から１３番目のフラク ションに溶出された。これらのフラクションを集めて濃縮すると４０ｇのオイル が得られた。 合成例２０ この合成法は、生成物Ｋ１２−６及びＫ１２−１７を合成する。 上記の工程は以下のように進行した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れた出発物質の ホスホニウム塩１（３ｇ、６．７６ミリモル）を攪拌して懸濁液とした。その混 合液を０℃に冷却し、１．６ＭのＢｕＬｉのヘキサン溶液（８．４５ｍｌ、１３ ．５ミリモル）を滴下して添加して１時間攪拌した。この混合液に、ベンゾフェ ノン（６．７ミリモル）を添加して２時間攪拌した。さらに１等量のベンゾフェ ノンを添加して１時間攪拌した。この混合液に水（１００ｍｌ）とエーテル（１ ００ｍｌ）を添加し、層を分離した。水性層を１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）によ って酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）を用いて抽出した。集めたＥｔＯ Ａｃ層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥してから濃縮した。 そのクルードを、ＭｅＯＨ／（０−５％）／ＣＨ2Ｃｌ2を利用するシリカゲルカ ラムで精製することによって、純粋な精製物２が５７０ｍｇ得られた。 上記の工程は次のように進行した。室温でＡｒ気流下、ベンゼン（２０ｍｌ） に入れた酸２（５２０ｍｇ、１．９５ミリモル）の溶液に、２ＭのＴＭＳＣＨ− Ｎ2のヘキサン溶液（１ｍｌ、２ミリモル）を添加した。１時間経過後その反応 は終了しなかったので、ＴＭＳＣＨ−Ｎ2（６００μｌ）と３滴のＭｅＯＨを添 加した。この混合液を４時間攪拌した。氷酢酸（１０滴）を添加して２５分間攪 拌した。溶媒をエバポレートすることによって粗のエステル３が０．６６ｇ得ら れた。 上記の工程は以下のように進行した。０℃でＴＨＦ（７ｍｌ）に入れたエステ ル３（６００ｍｇ、１．７０ミリモル）の粗の溶液に１ＭのＬＡＨのＴＨＦ溶液 （１．７ｍｌ，１．７ミリモル）を滴下して添加し、０℃で１時間攪拌したとこ ろ、ＴＬＣ分析はその反応の終了を示した。この混合液にＥｔＯＡｃ（５００μ ｌ）を添加して１０分間攪拌した。水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を ゆっくりと添加した。この混合液に１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、よく振って から層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）を用いて抽出し、続い てその有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗浄してからＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮す ることによって、ＴＬＣにおいてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４）でＲｆ＝０． ２に単一スポットで現れるような化合物が０．４８ｇ得られた。 上記の工程は以下のように進行した。アルコール４（３００ｍｇ、１．２ミリ モル）のＣＨ2ＣＬ2（１０ｍｌ）溶液に、ベンズヒドロール（３２８ｍｇ、１． ８ミリモル）と濃Ｈ2ＳＯ4（５０μｌ）を０℃で添加した。赤橙色が現れ、続い て１時間攪拌して消失した。多めのベンズヒドロール（１５０ｍｇ）と濃Ｈ2Ｓ Ｏ4（５０μｌ）も添加して１５分間攪拌した。ＮａＨＣＯ3（２０ｍｌ）の飽和 溶液を添加してからＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍｌ）を用いて抽出した。有機層をＮ ａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮することによって粗の生成物が０．９３ｇ得られた。 ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０−３％）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグ ラフィーを行ったところ０．８１ｇの生成物が得られたが、純粋ではなかった。 溶出溶媒としてＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン（０〜２０％）を用いてシリカゲル上で二 度目の生成を行ったところ、Ｋ１２−７（３０３ｍｇ）とＫ１２−６（３８１ｍ ｇ）が得られた。 合成例２１ この合成法は、生成物Ｋ１２−１及びＫ１２−２を合成する。 ０℃に冷却したＥｔＯＨ（７ｍｌ）に溶解した出発物質のアミン（５００ｍｇ 、２．３６ミリモル）に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２２６ｍｇ、３．６ミリモル）をＡ ｒ雰囲気下で添加した。１ｍＬのＥｔＯＨに入れた無水物（２５０ｍｇ、１．２ ミリモル）をシリンジにより添加した。ＥｔＯＨをエバポレートしてからそのク ルード物を減圧下３０分間放置した。水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を 添加して分離した。水性層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出し、合わせた有機層を塩 水で洗浄してからＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。そのクルードを濾過して濃縮した。 シリカゲルクロマトグラフィーをＥｔＯＡｃ（１０％〜７０％）／ヘキサンによ って行うと、Ｋ１２−１（９０ｍｇ、１３％）とＫ１２−２（１４０ｍｇ、２９ ％）が得られた。 この合成法で得られたＫ１２−２を１ＮのＨＣｌを用いて定量的に塩に変換し 、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。この有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。 本発明は、上記の特に好ましい態様と実施例を参照して説明した。当業者は、 本発明の精神及び範囲から有意に逸脱することなく種々の変形を本発明に加えら れることを認識すると思われる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/522 31/522 Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 Ｃ０７Ｃ 43/164 Ｃ０７Ｃ 43/164 43/17 43/17 43/178 43/178 217/10 217/10 Ｃ０７Ｄ 211/90 Ｃ０７Ｄ 211/90 295/02 295/02 Ａ 295/06 295/06 Ａ 473/04 473/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ベヘシュティー イラジ アメリカ合衆国 メリーランド州 ロック ビル リーガル オーク ドライブ 1146 (72)発明者 モース デイビッド カナダ国 ケベック州 アンジュー シェ ミル 6170

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．（i）DMSを注射された試験動物に化合物を投与した場合に、DMSに対して( a)破壊を予防する、または(b)破壊された場合には、対照と比較してそれらが： (1)破壊されたDMSによって占有される組織の平均容積を減少させる； (2)DMSに対する炎症細胞数の比率を減少させる；または (3)破壊されたDMSを含むマクロファージ数のDMSに対する比率を増加させるよ うに、既に破壊されたDMSに作用するように作用することによって、無傷の密な ミクロスフェア（DMS）の破壊を妨害する化合物と、（ii）薬学的に許容される 溶媒との薬学的有効量を含む、脳アミロイドーシスを治療する組成物。 ２．組成物が血液・脳関門を通過するために十分な能力を示す、請求項１記載 の組成物。 ３．化合物がDMSの破壊を予防する、請求項１記載の組成物。 ４．化合物が、DMSが破壊された場合に対照と比較して、 (1)破壊されたDMSによって占有される組織の平均容積を減少させる； (2)DMSに対する炎症細胞数の比率を減少させる；または (3)破壊されたDMSを含むマクロファージ数のDMSに対する比率を増加させるよ うに、破壊される前にDMSに作用することによって、無傷のDMSの破壊を妨害する 、請求項１記載の組成物。 ５．請求項１記載の組成物の薬学的有効量を、無傷のDMSの破壊が予想される 被験者に投与する段階を含む、脳アミロイドーシスを治療する方法。 ６．組成物が血液・脳関門を通過する十分な能力を示す、請求項５記載の方法 。 ７．方法がDMSの破壊を予防する、請求項５記載の方法。 ８．DMSが破壊された場合に、化合物が対照と比較して、 (1)破壊されたDMSによって占有される組織の平均容積を減少させる； (2)DMSに対する炎症細胞数の比率を減少させる；または (3)破壊されたDMSを含むマクロファージ数のDMSに対する比率を増加させるよ うに、破壊される前にDMSに作用することによって、無傷のDMSの破壊を妨害する 、請求項５記載の方法。 ９．化合物が以下の一般式（A）によって表されるか、または該化合物の薬学 的に許容される塩である、請求項１記載の組成物： 式中、Xが より選択され、 Yが より選択され、 R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シ クロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5アルコ キシ、C1〜C5ハロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロ、カルボキシル 、ピペラジニル、ピリジル、および縮合環系からなる群より選択される１個以上 の独立した置換基であり；R1もしくはR2がピペラジニル基である場合、各ピペラ ジニル基上の窒素原子が、C1〜C5アルキル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C5ハロ アルキル、置換もしくは非置換C1〜C5アルキルアミノからなる群より選択される 部分に置換されていてもよく；R1もしくはR2がアルキルアミノである場合、それ ぞれのアルキルアミノ基は炭素原子１〜５個を含み、アミノ基は置換されていな いか、またはC3〜C5シクロアルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、も しくはC1〜C5アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されており；R1またはR2 が縮合環系である場合、縮合環系に含まれるそれぞれの個々のR1またはR2は、そ れに結合するフェニル基と共に、ナフタレン、アントラセン、アセナフチレン、 フルオレン、フェナレン、フェナントレン、フルオランテン、アセフェナントリ レン、アセアントリレン、イソインドール、インドール、キノリジン、イソキノ リン、フタラジン、キノキサリン、キノリン、キナゾリン、およびシノリンから なる群より選択される縮合環系を形成し、縮合環における１個以上の炭素原子が 窒素原子に置換されていてもよく、各環は飽和であっても、または全体的もしく は部分的に不飽和であってもよく、各環はハロゲン、C1〜C5アルキル、C2〜C5ア ルケニル、C2〜C5アルキニル、およびC1〜C5ハロアルキルからなる群より選択さ れる置換基１個以上によって置換されていてもよい； R3が水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シクロアルキル、C2〜 C5アルキニル、アミノ、C1〜C5アルキル置換アミノ、硫黄、酸素、フェニル、ベ ンジル、ナフチル、およびアントラセニル基からなる群より選択され；各芳香環 はハロゲン、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、およびC1 〜C5ハロアルキルからなる群より選択される置換基１個以上によって置換されて いてもよい； R4が水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シクロアルキル、C2〜 C5アルキニル、アミノ、C1〜C5アルキル置換アミノ、C1〜C5アルキルアミノ、C2 〜C5アルケニルアミノ、C1〜C5アルキル置換C1〜C5アルキルアミノ、C1〜C5アル キル置換C2〜C5アルケニルアミノ、硫黄、酸素、フェニル、ベンジル、ナフチル 、およびアントラセニル基からなる群より選択され；各芳香環はハロゲン、C1〜 C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、およびC1〜C5ハロアルキル からなる群より選択される置換基１個以上によって置換されていてもよい； R5が窒素または炭素である； R6およびR7が水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シクロアルキ ル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5ハロアルキル、ア ルキルアミノ、フェニル、ニトロ、カルボキシル、ピペラジニル、ピリジル、お よび縮合環系からなる群より選択され；R6またはR7がピペラジニル基である場合 、各ピペラジニル基上の窒素原子を、C1〜C5アルキル、C3〜C5シクロアルキル、 C1〜C5ハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C5アルキルアミノからなる群より 選択される部分に置換されていてもよく；R6またはR7がアルキルアミノである場 合、各アルキルアミノ基は炭素原子１〜５個を含み、アミノ基は置換されていな いか、またはC3〜C5シクロアルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、も しくはC1〜C5アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されており；R6またはR7 が縮合環系である場合、縮合環系に含まれるそれぞれの個々のR6およびR7は、そ れに結合するフェニル基と共に、ナフタレン、アントラセン、アセナフチレン、 フルオレン、フェナレン、フェナントレン、フルオランテン、アセフェナントリ レン、アセアントリレン、イソインドール、インドール、キノリジン、イソキノ リン、フタラジン、キノキサリン、キノリン、キナゾリン、およびシノリンから なる群より選択される縮合環系を形成し、縮合環における炭素原子１個以上が窒 素原子に置換されていてもよく、各環は飽和であってもよく、または全体的もし くは部分的に不飽和であってもよく；各環はハロゲン、C1〜C5アルキル、C2〜C5 アルケニル、C2〜C5アルキニル、およびC1〜C5ハロアルキルからなる群より選択 される置換基１個以上によって置換されていてもよい； nが０〜５までの整数である； mが０〜５までの整数である。 10．化合物が以下の式（I）によって表されるか、または該化合物の薬学的に 許容される塩である、請求項９記載の組成物： 式中、R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜 C5シクロアルキル、C2〜C5アルキニル、ニトロ、およびハロゲンからなる群より 選択される１個以上の独立した置換基であり； R3およびR4がC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シクロアルキル、C2 〜C5アルキニル、フェニル、ベンジル、ナフチル、およびアントラセニル基から なる群より独立して選択され、 各芳香環がハロゲン、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル 、およびC1〜C5ハロアルキルからなる群より選択される置換基１個以上によって 置換されていてもよく； mが０〜５までであり； nが０または１である。 11．化合物が以下の一般式（II）によって表されるか、または該化合物の薬学 的に許容される塩である、請求項９記載の組成物： 式中、R1、R2、R6およびR7がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニ ル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、 C1〜 C5ハロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロ、カルボキシル、ピペラジ ニル、ピリジル、および縮合環系からなる群より選択される１個以上の独立した 置換基である； R1、R2、R6およびR7のいずれかがピペラジニル基である場合、各ピペラジニル 基上の窒素原子が、C1〜C5アルキル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C5ハロアルキ ル、置換もしくは非置換C1〜C5アルキルアミノからなる群より選択される部分に 置換されていてもよい； R1、R2、R6およびR7のいずれかがアルキルアミノである場合、それぞれのアル キルアミノは炭素原子１〜５個を含み、アミノ基は置換されていないか、または C3〜C5シクロアルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしくはC1〜C5 アルキルからなる群より選択される１個以上の化合物によってモノ置換もしくは ジ置換されており、 R1、R2、R6およびR7のいずれかが縮合環系である場合、縮合環系に含まれるそ れぞれの個々のR1、R2、R6およびR7は、それに結合するフェニル基と共に、ナフ タレン、アントラセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナント レン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アセアントリレン、アセアント リレン、イソインドール、インドール、キノリジン、イソキノリン、フタラジン 、キノキサリン、キノリン、フタラジン、キナゾリン、およびシノリンからなる 群より選択される縮合環系を形成し、縮合環における炭素原子１個以上が窒素原 子に置換されていてもよく、各環は飽和であっても、または全体的もしくは部分 的に不飽和であってもよく、各環はハロゲン、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニ ル、C2〜C5アルキニル、およびC1〜C5ハロアルキルからなる群より選択される置 換基１個以上によって置換されていてもよい； R3が、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アミノ、C1〜 C5アルキル置換アミノ、硫黄、および酸素からなる群より選択される； R4が、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アミノ、C1〜 C5アルキル置換アミノ、C1〜C5アルキルアミノ、C2〜C5アルケニルアミノ、C1〜 C5アルキル置換C1〜C5アルキルアミノ、C1〜C5アルキル置換C2〜C5アルケニルア ミノ、硫黄、および酸素からなる群より選択される； R5が窒素または炭素である。 12．化合物が以下の一般式（III）で表されるか、または該化合物の薬学的に 許容される塩である、請求項９記載の組成物： 式中、R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜 C5シクロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5ハ ロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロおよびカルボキシルからなる群 より選択される１個以上の独立した置換基であり； R3がアミノ、C1〜C5置換アミノ、およびCH2からなる群より選択され； nおよびmが０〜５までの独立した整数である。 13．化合物が以下の一般式（IV）によって表されるか、または該化合物の薬学 的に許容される塩である、請求項９記載の組成物： 式中、R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜 C5シクロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5ハ ロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロおよびカルボキシルからなる群 より選択される１個以上の独立した置換基であり； R3およびR4がそれぞれ独立して、水素およびC1〜C5アルキルからなる群より選 択され； nが１〜５までの整数である。 14．化合物が以下の一般式（V）で示されるか、または該化合物の薬学的に許 容される塩である、請求項９記載の組成物： 式中、R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜 C5シクロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5ハ ロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロおよびカルボキシルからなる群 より選択される１個以上の独立した置換基であり； R3が、水素およびC1〜C5アルキルから選択され； R4が、水素およびC1〜C5アルキルから選択され； nが１〜５までの整数である。 15．化合物が以下の一般式（VI）によって表されるか、または該化合物の薬学 的に許容される塩である、請求項９記載の組成物： 式中、R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜 C5シクロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5ハ ロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロおよびカルボキシルからなる群 より選択される１個以上の独立した置換基であり； R3およびR4がそれぞれ独立して、水素およびC1〜C5アルキルからなる群より選 択 され； nが１〜５までの整数である。 16．化合物が以下の一般式（A）によって表されるか、または該化合物の薬学 的に許容される塩である、請求項５記載の方法： 式中、Xが より選択され、 Yが より選択され、 R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シ クロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5アルコ キシ、C1〜C5ハロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロ、カルボキシル 、ピペラジニル、ピリジル、および縮合環系からなる群より選択される１個以上 の独立した置換基である；R1またはR2がピペラジニル基である場合、各ピペラジ ニル基上の窒素原子が、C1〜C5アルキル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C5ハロア ルキル、置換もしくは非置換C1〜C5アルキルアミノからなる群より選択される部 分と置換されていてもよい；R1またはR2がアルキルアミノである場合、それぞれ のアルキルアミノ基は炭素原子１〜５個を含み、アミノ基は置換されていないか 、またはC3〜C5シクロアルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしく はC1〜C5アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されている；R1またはR2が縮 合環系である場合、縮合環系に含まれるそれぞれの個々のR1またはR2は、それに 結合するフェニル基と共に、ナフタレン、アントラセン、アセナフチレン、フル オレン、フ ェナレン、フェナントレン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アセアン トリレン、イソインドール、インドール、キノリジン、イソキノリン、フタラジ ン、キノキサリン、キノリン、キナゾリン、およびシノリンからなる群より選択 される縮合環系を形成し、縮合環における炭素原子１個以上が窒素原子に置換さ れていてもよく、各環は飽和であってもよく、または全体的もしくは部分的に不 飽和であってもよい；各環はハロゲン、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2 〜C5アルキニル、およびC1〜C5ハロアルキルからなる群より選択される置換基１ 個以上によって置換されていてもよい； R3が水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シクロアルキル、C2〜 C5アルキニル、アミノ、C1〜C5アルキル置換アミノ、硫黄、酸素、フェニル、ベ ンジル、ナフチル、およびアントラセニル基からなる群より選択される；各芳香 環はハロゲン、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、および C1〜C5ハロアルキルからなる群より選択される置換基１個以上によって置換され ていてもよい； R4が水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シクロアルキル、C2〜 C5アルキニル、アミノ、C1〜C5アルキル置換アミノ、C1〜C5アルキルアミノ、C2 〜C5アルケニルアミノ、C1〜C5アルキル置換C1〜C5アルキルアミノ、C1〜C5アル キル置換C2〜C5アルケニルアミノ、硫黄、酸素、フェニル、ベンジル、ナフチル 、およびアントラセニル基からなる群より選択される；各芳香環はハロゲン、C1 〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、およびC1〜C5ハロアルキ ルからなる群より選択される置換基１個以上によって置換されていてもよい； R5が窒素または炭素である； R6およびR7が水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シクロアルキ ル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5ハロアルキル、ア ルキルアミノ、フェニル、ニトロ、カルボキシル、ピペラジニル、ピリジル、お よび縮合環系からなる群より選択される１個以上の独立した置換基である；R6ま たはR7がピペラジニル基である場合、各ピペラジニル基上の窒素原子が、C1〜C5 アルキル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C5ハロアルキル、置換もしくは非置換C1 〜C5アルキルアミノからなる群より選択される部分で置換されていてもよい；R6 または R7がアルキルアミノである場合、各アルキルアミノ基は炭素原子１〜５個を含み 、アミノ基は置換されていないか、またはC3〜C5シクロアルキル、C2〜C5アルケ ニル、C2〜C5アルキニル、もしくはC1〜C5アルキルによってモノ置換もしくはジ 置換されている；R6またはR7が縮合環系である場合、縮合環系に含まれるそれぞ れの個々のR6およびR7は、それに結合するフェニル基と共に、ナフタレン、アン トラセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、フルオ ランテン、アセフェナントリレン、アセアントリレン、イソインドール、インド ール、キノリジン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キノリン、キナ ゾリン、およびシノリンからなる群より選択される縮合環系を形成し、縮合環に おける炭素原子１個以上が窒素原子に置換されていてもよく、各環は飽和であっ てもよく、または全体的もしくは部分的に不飽和であってもよい；各環はハロゲ ン、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、およびC1〜C5ハロ アルキルからなる群より選択される置換基１個以上によって置換されていてもよ い； nが０〜５までの整数である； mが０〜５までの整数である。 17．化合物が以下の一般式（I）によって表されるか、または該化合物の薬学 的に許容される塩である、請求項１６記載の方法： 式中、R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜 C5シクロアルキル、C2〜C5アルキニル、ニトロ、およびハロゲンからなる群より 選択される１個以上の独立した置換基であり； R3およびR4がC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シクロアルキル、C2 〜C5アルキニル、フェニル、ベンジル、ナフチル、およびアントラセニル基から なる群より独立して選択され、 各芳香環がハロゲン、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル 、およびC1〜C5ハロアルキルからなる群より選択される置換基１個以上によって 置換されていてもよい； mが０〜５までであり； nが０もしくは１である。 18．化合物が以下の一般式（II）によって表されるか、または該化合物の薬学 的に許容される塩である、請求項１６記載の方法：式中、R1、R2、R6およびR7がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニ ル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、 C1〜C5ハロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロ、カルボキシル、ピペ ラジニル、ピリジル、および縮合環系からなる群より選択される１個以上の独立 した置換基である； R1、R2、R6およびR7のいずれかがピペラジニル基である場合、各ピペラジニル 基上の窒素原子が、C1〜C5アルキル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C5ハロアルキ ル、置換もしくは非置換C1〜C5アルキルアミノからなる群より選択される部分に 置換されていてもよい、または R1、R2、R6およびR7のいずれかがアルキルアミノである場合、それぞれのアル キルアミノは炭素原子１〜５個を含み、アミノ基は置換されていないか、または C3〜C5シクロアルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしくはC1〜C5 アルキルからなる群より選択される１個以上の化合物によってモノ置換もしくは ジ置換されている、 R1、R2、R6およびR7のいずれかが縮合環系である場合、縮合環系に含まれるそ れぞれの個々のR1、R2、R6およびR7は、それに結合するフェニル基と共に、ナフ タレン、 アントラセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、フ ルオランテン、アセフェナントリレン、アセアントリレン、イソインドール、イ ンドール、キノリジン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キノリン、 キナゾリン、およびシノリンからなる群より選択される縮合環系を形成し、縮合 環における炭素原子１個以上が窒素原子に置換されていてもよく、各環は飽和で あっても全体的または部分的に不飽和であってもよく、各環はハロゲン、C1〜C5 アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、およびC1〜C5ハロアルキルか らなる群より選択される置換基１個以上によって置換されていてもよい； R3が、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アミノ、C1〜 C5アルキル置換アミノ、硫黄、および酸素からなる群より選択される； R4が、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アミノ、C1〜 C5アルキル置換アミノ、C1〜C5アルキルアミノ、C2〜C5アルケニルアミノ、C1〜 C5アルキル置換C1〜C5アルキルアミノ、C1〜C5アルキル置換C2〜C5アルケニルア ミノ、硫黄、および酸素からなる群より選択される； R5が窒素または炭素である。 19．化合物が以下の一般式（III）で表されるか、または該化合物の薬学的に 許容される塩である、請求項１６記載の方法： 式中、R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜 C5シクロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5ハ ロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロおよびカルボキシルからなる群 より選択される１個以上の独立した置換基であり； R3がアミノ、C1〜C5置換アミノ、およびCH2からなる群より選択され； nおよびmが０〜５までの独立した整数である。 20．化合物が以下の一般式（IV）によって表されるか、または該化合物の薬学 的に許容される塩である、請求項１６記載の方法：式中、R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜 C5シクロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5ハ ロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロおよびカルボキシルからなる群 より選択される１個以上の独立した置換基であり； R3およびR4がそれぞれ独立して、水素およびC1〜C5アルキルからなる群より選 択され； nが１〜５までの整数である。 21．化合物が以下の一般式（V）で示されるか、または該化合物の薬学的に許 容される塩である、請求項１６記載の方法： 式中、R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜 C5シクロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5ハ ロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロおよびカルボキシルからなる群 より選択される１個以上の独立した置換基であり； R3が、水素およびC1〜C5アルキルから選択され； R4が、水素およびC1〜C5アルキルから選択され； nが１〜５までの整数である。 22．化合物が以下の一般式（VI）によって表されるか、または該化合物の薬学 的に許容される塩である、請求項１６記載の方法： 式中、R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜 C5シクロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5ハ ロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロおよびカルボキシルからなる群 より選択される独立した１個以上の置換基であり； R3およびR4がそれぞれ独立して、水素およびC1〜C5アルキルから選択され； nが１〜５までの整数である。 23．以下の一般式（A）によって表される化合物、または該化合物の薬学的に 許容される塩： 式中、Xが より選択され、 Yがより選択され、 R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シ クロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5アルコ キシ、C1〜C5ハロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロ、カルボキシル 、ピペラジニル、ピリジル、および縮合環系からなる群より選択される１個以上 の独立した置換基である；R1またはR2がピペラジニルである場合、各ピペラジニ ル基上の窒素原子が、C1〜C5アルキル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C5ハロアル キル、置換もしくは非置換C1〜C5アルキルアミノからなる群より選択される部分 に置換されていてもよい；R1またはR2がアルキルアミノである場合、それぞれの アルキ ルアミノ基は炭素原子１〜５個を含み、アミノ基は置換されていないか、または C3〜C5シクロアルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしくはC1〜C5 アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されている；R1またはR2が縮合環系で ある場合、縮合環系に含まれるそれぞれの個々のR1またはR2は、それに結合する フェニル基と共に、ナフタレン、アントラセン、アセナフチレン、フルオレン、 フェナレン、フェナントレン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アセア ントリレン、イソインドール、インドール、キノリジン、イソキノリン、フタラ ジン、キノキサリン、キノリン、キナゾリン、およびシノリンからなる群より選 択される縮合環系を形成し、縮合環における炭素原子１個以上を窒素原子が置換 されていてもよく、各環は飽和であってもよく、または全体的もしくは部分的に 不飽和であってもよく；各環はハロゲン、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、 C2〜C5アルキニル、およびC1〜C5ハロアルキルからなる群より選択される置換基 １個以上によって置換されていてもよい； R3が水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シクロアルキル、C2〜 C5アルキニル、アミノ、C1〜C5アルキル置換アミノ、硫黄、酸素、フェニル、ベ ンジル、ナフチル、およびアントラセニル基からなる群より選択され：各芳香環 はハロゲン、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、およびC1 〜C5ハロアルキルからなる群より選択される置換基１個以上によって置換されて いてもよい； R4が水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シクロアルキル、C2〜 C5アルキニル、アミノ、C1〜C5アルキル置換アミノ、C1〜C5アルキルアミノ、C2 〜C5アルケニルアミノ、C1〜C5アルキル置換C1〜C5アルキルアミノ、C1〜C5アル キル置換C2〜C5アルケニルアミノ、硫黄、酸素、フェニル、ベンジル、ナフチル 、およびアントラセニル基からなる群より選択され；各芳香環はハロゲン、C1〜 C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、およびC1〜C5ハロアルキル からなる群より選択される置換基１個以上によって置換されていてもよい； R5が窒素または炭素である； R6およびR7が水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シクロアルキ ル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5ハロアルキル、ア ル キルアミノ、フェニル、ニトロ、カルボキシル、ピペラジニル、ピリジル、およ び縮合環系からなる群より選択される：R6またはR7がピペラジニル基である場合 、各ピペラジニル基上の窒素原子が、C1〜C5アルキル、C3〜C5シクロアルキル、 C1〜C5ハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C5アルキルアミノからなる群より 選択される部分に置換されていてもよい；R6またはR7がアルキルアミノである場 合、各アルキルアミノ基は炭素原子１〜５個を含み、アミノ基は置換されていな いか、またはC3〜C5シクロアルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、も しくはC1〜C5アルキルによってモノ置換もしくはジ置換されており；R6またはR7 が縮合環系である場合、縮合環系に含まれるそれぞれの個々のR6またはR7は、そ れに結合するフェニル基と共に、ナフタレン、アントラセン、アセナフチレン、 フルオレン、フェナレン、フェナントレン、フルオランテン、アセフェナントリ レン、アセアントリレン、イソインドール、インドール、キノリジン、イソキノ リン、フタラジン、キノキサリン、キノリン、キナゾリン、およびシノリンから なる群より選択される縮合環系を形成し、縮合環における炭素原子１個以上が窒 素原子に置換されていてもよく、各環は飽和であってもよく、または全体的もし くは部分的に不飽和であってもよく；各環はハロゲン、C1〜C5アルキル、C2〜C5 アルケニル、C2〜C5アルキニル、およびC1〜C5ハロアルキルからなる群より選択 される置換基１個以上によって置換されていてもよい； nが０〜５までの整数である； mが０〜５までの整数である。 24．化合物が以下の一般式（I）によって表されるか、該化合物の薬学的に許 容される塩である、請求項２３記載の化合物： 式中、R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜 C5シクロアルキル、C2〜C5アルキニル、ニトロ、およびハロゲンからなる群より 選択される１個以上の独立した置換基であり； R3およびR4がC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜C5シクロアルキル、C2 〜C5アルキニル、フェニル、ベンジル、ナフチル、およびアントラセニル基から なる群より独立して選択され、 各芳香環がハロゲン、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル 、およびC1〜C5ハロアルキルからなる群より選択される置換基１個以上によって 置換されていてもよく； mが０〜５であり； nが０または１である。 25．化合物が以下の一般式（II）によって表されるか、または該化合物の薬学 的に許容される塩である、請求項２３記載の化合物： 式中、R1、R2、R6およびR7がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニ ル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、 C1〜C5ハロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロ、カルボキシル、ピペ ラジニル、ピリジル、および縮合環系からなる群より選択される独立した１個以 上の置換基である； R1、R2、R6およびR7のいずれかがピペラジニル基である場合、各ピペラジニル 基上の窒素原子が、C1〜C5アルキル、C3〜C5シクロアルキル、C1〜C5ハロアルキ ル、置換もしくは非置換C1〜C5アルキルアミノからなる群より選択される部分に 置換されていてもよい、または R1、R2、R6およびR7のいずれかがアルキルアミノである場合、それぞれのアル キルアミノは炭素原子１〜５個を含み、アミノ基は置換されていないか、または C3〜C5シクロアルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、もしくはC1〜C5 アルキルからなる群より選択される１個以上の化合物によってモノ置換もしくは ジ置換されている、 R1、R2、R6およびR7のいずれかが縮合環系である場合、縮合環系に含まれるそ れぞれの個々のR1、R2、R6およびR7は、それに結合するフェニル基と共に、ナフ タレン、アントラセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナント レン、フルオランテン、アセフェナントリレン、アセアントリレン、イソインド ール、インドール、キノリジン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キ ノリン、キナゾリン、およびシノリンからなる群より選択される縮合環系を形成 し、縮合環における炭素原子１個以上が窒素原子に置換されていてもよく、各環 は飽和であってもよく、または全体的もしくは部分的に不飽和であってもよく、 各環はハロゲン、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、およ びC1〜C5ハロアルキルからなる群より選択される置換基１個以上によって置換さ れていてもよい； R3が、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アミノ、C1〜 C5アルキル置換アミノ、硫黄、および酸素からなる群より選択される； R4が、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C2〜C5アルキニル、アミノ、C1〜 C5アルキル置換アミノ、C1〜C5アルキルアミノ、C2〜C5アルケニルアミノ、C1〜 C5アルキル置換C1〜C5アルキルアミノ、C1〜C5アルキル置換C2〜C5アルケニルア ミノ、硫黄、および酸素からなる群より選択される； R5が窒素または炭素である。 26．化合物が以下の一般式（III）で表されるか、または該化合物の薬学的に 許容される塩である、請求項２３記載の化合物： 式中、R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜 C5シクロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5ハ ロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロおよびカルボキシルからなる群 より選択される１個以上の独立した置換基であり； R3、がアミノ、C1〜C5置換アミノ、およびCH2からなる群より選択され； nおよびmが０〜５までの独立した整数である。 27．化合物が以下の一般式（IV）によって表されるか、または該化合物の薬学 的に許容される塩である、請求項２３記載の化合物： 式中、R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜 C5シクロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5ハ ロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロおよびカルボキシルからなる群 より選択される１個以上の独立した置換基であり； R3およびR4がそれぞれ独立して、水素およびC1〜C5アルキルからなる群より選 択され； nは１〜５までの整数である。 28．化合物が以下の一般式（V）で示されるか、または該化合物の薬学的に許 容される塩である、請求項２３記載の化合物： 式中、R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜 C5シクロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5ハ ロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロおよびカルボキシルからなる群 より選択される１個以上の独立した置換基であり； R3が、水素およびC1〜C5アルキルから選択され R4が、水素およびC1〜C5アルキルから選択され； nは１〜５までの整数である。 29．化合物が以下の一般式（VI）によって表されるか、または該化合物の薬学 的に許容される塩である、請求項２３記載の化合物： 式中、R1およびR2がそれぞれ、水素、C1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、C3〜 C5シクロアルキル、C1〜C5アルコキシ、C2〜C5アルキニル、ハロゲン、C1〜C5ハ ロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ニトロ、およびカルボキシルからなる 群より選択される１個以上の独立した置換基であり； R3およびR4がそれぞれ独立して、水素およびC1〜C5アルキルから選択され； nは１〜５までの整数である。
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