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JP2002501052A - ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法 - Google Patents

ケモカイン受容体アンタゴニストおよびその使用方法

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JP2002501052A
JP2002501052A JP2000528543A JP2000528543A JP2002501052A JP 2002501052 A JP2002501052 A JP 2002501052A JP 2000528543 A JP2000528543 A JP 2000528543A JP 2000528543 A JP2000528543 A JP 2000528543A JP 2002501052 A JP2002501052 A JP 2002501052A
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JP
Japan
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aromatic
aliphatic
aliphatic group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2000528543A
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English (en)
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ジェイ・アール・ルーリー
宜資 中里
悦男 大島
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Millennium Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Millennium Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 新規化合物および異常な白血球の動員および／または活性化に関連する疾患を治療する方法を開示する。該方法は、必要とする対象に、有効量の構造式（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】 【発明の属する技術分野】
【０００１】 関連出願 本願は、出典明示してその全教示を本明細書の一部とみなす、１９９８年１月
２１日に出願され、現在放棄されている米国特許出願第０９／００９,９７７号 の一部継続出願である１９９８年９月４日に出願された米国特許出願第０９／１
４８,５１５号の一部継続出願である。
【０００２】
【従来の技術】
発明の背景 化学誘引物質サイトカイン、すなわちケモカインは、多系統の白血球およびリ
ンパ球の動員および活性化を促進する前炎症性媒介物質のファミリーである。そ
れらは、活性化後、多種の組織細胞によって放出され得る。炎症部位にてのケモ
カインの連続放出は、慢性炎症におけるエフェクター細胞の進行中の遊走を媒介
する。今日までに特徴付けられたケモカインは一次構造で関連している。それら
は、ジスルフィド結合を形成する４つの保存されたシステインを共有する。この
保存システインモチーフに基づき、該ファミリーをＣ−Ｘ−Ｃケモカイン（α−
ケモカイン）およびＣ−Ｃケモカイン（β−ケモカイン）で示される２つの主要
な枝に分け、そこでは、最初の２つの保存システインは、それぞれ、介在する残
基によって分離されるか、または隣接する［Baggiolini, M. and Dahinden, C.
A., Immunology Today, 15:127-133(1994)］。
【０００３】 該Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン８（ＩＬ−８）、ＰＦ４および
好中球活性化ペプチド−２（ＮＡＰ-２）のごとき、好中球の多数の効力のある 化学誘引物質および活性化物質を含む。該Ｃ−Ｃケモカインは、ＲＡＮＴＥＳ（ R egulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted）、マクロファー
ジ炎症性タンパク質１αおよび１β（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β）、エオ
タキシン、およびヒト単球化学走性タンパク質１〜３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２
、ＭＣＰ−３）を含み、それらは単球またはリンパ球の化学誘引物質および活性
化物質として特徴付けられているが、好中球に対する化学誘引物質のようには見
えない。ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１αのごときケモカインは、喘息およびア
レルギー性障害のごとき、呼吸疾患を含む広範囲のヒト急性および慢性炎症疾患
に関わってきた。
【０００４】 該ケモカイン受容体は、信号伝達の作用の一般的メカニズムを反映する構造的
特性を共有するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリー（su
perfamily）のメンバーである［Gerard, C. and Gerard, N. P., Annu Rev. Imm
unol., 12:775-808 (1994); Gerard, C. and Gerard N. P., Curr. Opin. Immun
ol., 6:140-145(1994)］。保存された特徴（conserved feature）は、原形質膜 に広がる７つの疎水性ドメインを含み、それらは親水性の細胞外および細胞内ル
ープによって連結されている。一次配列のホモロジーの大部分はさらに異なった
親水性領域を持つ疎水性輸送膜領域内に生じる。クローン化され、発現されたＣ
−Ｃケモカインに対する第１の受容体は、ケモカインＭＩＰ−１αおよびＲＡＮ
ＴＥＳに結合する。従って、このＭＩＰ−１α／ＲＡＮＴＥＳ受容体はＣ−Ｃケ
モカイン受容体１と呼ばれた［ＣＣＲ−１ともいう； Neote, K., et al., Cell
, 72:415-425 (1993); Horuk, R. et al., WO 94/11504, May 26, 1994; Gao, J
.-I. et al., J. Exp. Med., 177:1421-1427 (1993)］。ＲＡＮＴＥＳに応じて 結合し、および／または信号を送る３つの受容体が特徴付けられた：ＣＣＲ３は
、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、およびＭＣＰ−３を含むケモカインの結合およ
び信号発信(signaling)を媒介し［Ponath et al., J. Exp. Med., 183:2437 (19
96)］、ＣＣＲ４は、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、およびＭＣＰ−１を含むケ モカインに結合し［Power, et al., J. Biol. Chem., 270:19495 (1995)］、お よび、ＣＣＲ５は、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、およびＭＩＰ−１βを含むケ
モカインに結合する［Samson, et al., Biochem. 35: 3362-3367 (1996)］。Ｒ ＡＮＴＥＳは、単球、好酸球およびＴ−細胞のサブセットを含む多種の細胞型に
対する化学走性ケモカインである。これらの様々な細胞の反応は、全て同一の受
容体によって媒介されるとは限らないであろうし、受容体ＣＣＲ１、ＣＣＲ４お
よびＣＣＲ５は、既にＣＣＲ３に関して示されているように、白血球型の間で、
受容体の分布および機能において、いくらかの選択性を示す可能性がある［Pona
th et al.］。特に、ＲＡＮＴＥＳが単球の指向性遊走および循環Ｔ−細胞の記 憶個体群（memory population）を引起す能力［Schall, T. et al., Nature, 34
7:669-71 (1990)］は、このケモカインおよびその受容体が慢性炎症疾患におい て重要な役割を演じるであろうことを示唆する。何故ならば、これらの疾患はＴ
細胞および単球の破壊性浸潤物によって特徴付けられるからである。
【０００５】 多くの既存の薬剤は、生体アミンに対する受容体のアンタゴニスト、例えば、
ドーパミンおよびヒスタミン受容体のアンタゴニストとして開発されてきた。ケ
モカインおよびＣ５ａのごときより大きなタンパク質に対する受容体について成
功したアンタゴニストは未だ開発されていない。Ｃ−Ｃケモカイン受容体および
それらのリガンド間の相互作用の低分子アンタゴニストは、ＲＡＮＴＥＳおよび
ＭＩＰ−１αを含み、有害な炎症プロセスである、受容体リガンド相互作用によ
って誘発されたプロセスを阻害するのに有用な化合物、ならびに受容体リガンド
相互作用を調査するための価値ある道具を提供する。
【０００６】
【発明の概要】
有機低分子のクラスがケモカイン受容体機能のアンタゴニストであり、白血球
活性化および／または動員を阻害し得ることが今や明らかになった。ケモカイン
受容体機能のアンタゴニストは、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−２、Ｍ
ＣＰ−３および／またはＭＣＰ−４のごときＣ−Ｃケモカインを含む１以上のケ
モカインの白血球および／または他の細胞型に対する１以上のケモカイン受容体
に対する結合および／または活性化を阻害し得る分子である。結果として、ケモ
カイン受容体によって媒介されるプロセスおよび細胞反応はこれらの有機低分子
で阻害され得る。この発見に基づき、異常な白血球の動員および／または活性化
に関連する疾患を持つ対象を治療する方法、ならびにケモカイン受容体機能によ
って媒介される疾患を治療する方法を開示する。該方法は、ケモカイン受容体機
能のアンタゴニストである有効量の化合物または有機低分子を治療を必要とする
対象に投与することを含む。ケモカイン受容体機能のアンタゴニストであると確
認されている化合物または有機低分子は、本明細書中、以下に詳細に説明され、
異常な白血球の動員および／または活性化に関連する疾患の治療用または予防用
の医薬の製造に使用し得る。本発明は、異常な白血球の動員および／または活性
化に関連する疾患の治療または予防に用いるための開示された化合物および有機
低分子にも関する。本発明は、本明細書においてケモカイン機能のアンタゴニス
トとして確認された１以上の化合物または有機低分子および適当な医薬担体を含
む医薬組成物も含む。本発明は、さらに、異常な白血球の動員および／または活
性化を持つ個人を治療するのに用い得る新規化合物、およびそれらを調製する方
法に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
発明の詳細な説明 本発明は、ケモカイン受容体機能のモジュレーターである低分子化合物に関す
る。好ましい具体例において、該低分子化合物はケモカイン受容体機能のアンタ
ゴニストである。従って、ケモカインの受容体への結合によって媒介されるプロ
セスまたは細胞反応は阻害（全部または一部分における低減または妨害）され得
、それらは、白血球遊走、インテグリン活性化、細胞内遊離カルシウム濃度 [Ｃ
ａ++]iにおける過渡的増加および／または前炎症性媒介物質の顆粒放出を含む。
【０００８】 本発明は、さらに、治療法に関し、異常な白血球の動員および／または活性化
に関連するか、ケモカインまたはケモカイン受容体機能よって媒介される疾患の
予防的および治療的処置を含み、それらの疾患は、Ｔ細胞に対して反応性である
ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３および／またはＭＣＰ−
４、単球および／または好酸球の存在によって特徴付けられる慢性炎症障害を含
み、限定されないが、関節炎（例えば、リューマチ性関節炎）、アテローム性動
脈硬化症、動脈硬化症、虚血／再潅流傷害、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病）、乾
癬、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎およびクローン病のごとき炎症性腸疾患、移植
臓器および組織の拒絶反応（すなわち、急性同種異型移植拒絶反応、慢性同種異
異型移植拒絶反応）、移植片対宿主疾患ならびにアレルギーおよび喘息を含む。
本明細書に開示された方法によって（予防的処置を含む）治療し得る異常な白血
球の動員および／または活性化に関連する他の疾患は、例えば、ＡＩＤＳ関連脳
炎、ＡＩＤＳ関連斑状丘疹性皮疹、ＡＩＤＳ関連間質性肺炎、ＡＩＤＳ関連腸疾
病、ＡＩＤＳ関連門脈周辺肝炎およびＡＩＤＳ関連糸球体腎炎などのヒト免疫不
全ウィルス（ＨＩＶ）感染に関連する炎症性疾患である。該方法は、ケモカイン
受容体機能を阻害し、ケモカインの白血球および／または他の細胞型への結合を
阻害し、および／または炎症部位への白血球の遊走および／またはそこでの活性
化を阻害する有効量の化合物（すなわち、１以上の化合物）を治療を要する対象
に投与することを含む。 本発明は、さらに、哺乳動物において、ＣＣＲ１のごときケモカイン受容体を
拮抗する方法に関し、それは、本明細書に記載したごとき化合物を該哺乳動物に
投与することを含む。
【０００９】 本発明の方法によれば、ケモカインに対する受容体を保持する前炎症性細胞の
ケモカイン媒介化学走性および／または活性化を阻害し得る。本明細書で用いる
とき、「前炎症性細胞」とは、白血球を含むが、それに限定されない。何故なら
ば、ケモカイン受容体はニューロンおよび上皮細胞のごとき他の細胞型上で発現
し得るからである。 いかなる特定の理論またはメカニズムにも固執したくないが、本発明の化合物
はケモカイン受容体ＣＣＲ１のアンタゴニストであり、本発明の方法による治療
的利益はＣＣＲ１機能の拮抗性の結果であると確信される。かくして、本発明の
方法および化合物は、表面上にＣＣＲ１を発現し、ＣＣＲ１を通して伝達される
信号に反応する細胞を含む医学的症状ならびに上記の特定の症状を治療するのに
用い得る。
【００１０】 本発明の一つの具体例において、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは構
造式（Ｉ）：
【００１１】
【化２８】
【００１２】 で表される。 Ｚは、環状アルキルまたは１以上の炭素環式芳香族環および／または複素芳香
族環が縮合した非芳香族複素環である。 Ｙは、共有結合、−Ｏ−、−ＣＯ−または＝ＣＨ−である。 ｎは、１ないし５程度の整数である。好ましくは、ｎは１、２または３である
。別の具体例において、他の脂肪族または芳香族スペーサー基（Ｌ）を（ＣＨ2 ）nの代りに使用し得る。 Ｘは、共有結合または−ＣＯ−である。 Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2である。好ましくは、Ｍは、＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ2 である。 Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ3、ハロゲン、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−
Ｏ−（置換された脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換され
た脂肪族基）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された脂
肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（脂肪族基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（置換された脂肪族基
）、−ＣＯＯＨ，−ＣＮ、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4，−ＮＲ3Ｒ4であるか；あるいは、
Ｒ1は、Ｍ位の環原子とＭを含有する環中の隣接する炭素原子との間の共有結合 であり得る。好ましくは、Ｒ1は−Ｈまたは−ＯＨである。 Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ5Ｒ6、脂肪族 基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、置換さ
れたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基である。
好ましくは、Ｒ2は芳香族基または置換された芳香族基である。 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたアシル基
、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基
、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基
である。 Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合している
原子と一緒になって、代りに、置換されたもしくは置換されていない非芳香族炭
素環または複素環を形成し得る。
【００１３】 Ｍが＞ＣＲ1Ｒ2であって、Ｒ1がＭ位の炭素原子とＭを含有する環中の隣接す る炭素原子との間の共有結合である具体例において、ケモカイン機能のアンタゴ
ニストは構造式（Ｉａ）：
【００１４】
【化２９】
【００１５】 で表し得る。 Ｚ、ｎおよびＲ2は、構造式（Ｉ）に記載されたものである。
【００１６】 好ましい具体例において、構造式（Ｉ）中の−Ｘ−、および−Ｙ−は、各々、
共有結合であり、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは構造式（ＩＩ）：
【００１７】
【化３０】
【００１８】 で表される化合物である。 Ｚ、ｎおよびＭは、構造式（Ｉ）に関する上記のものである。
【００１９】 もう一つの好ましい具体例において、−Ｘ−は共有結合であり、−Ｙ−は−Ｃ
Ｏ−であって、ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは構造式（ＩＩＩ）：
【００２０】
【化３１】
【００２１】 で表される化合物である。
【００２２】 好ましくは、Ｚは、６、７または８員環状アルキル基に、または非芳香族複素
環に縮合した２つの炭素環式芳香族基を含む三環式環系である。一例として、Ｚ
は構造式（ＩＶ）：
【００２３】
【化３２】
【００２４】 で表される。
【００２５】 「Ａ」および「Ｂ」と表記された、構造式（ＩＶ）のフェニル環を、本明細書
では、それぞれ、「環Ａ」および「環Ｂ］という。「Ｃ」と表記された中央の環
は「環Ｃ」といい、例えば、６、７または８員非芳香族炭素環（例えば、シクロ
ヘプタンまたはシクロオクタン環）または非芳香族複素環であり得る。環Ｃが非
芳香族複素環の場合、例えば、窒素、硫黄または酸素のごとき１または２個のヘ
テロ原子を含有し得る。Ｚが構造式（ＩＶ）で表される場合、該三環式環系は、
構造式（Ｉ）のＹと環Ｃの環原子との間の一重共有結合によって、Ｙに連結され
得る。 環Ａおよび／または環Ｂは置換されていないことがあり得る。あるいは、環Ａ
および／または環Ｂは１以上の置換基を有し得る。適当な置換基は、以下、本明
細書に記載されたものである。一例として、環Ａまたは環Ｂは、−（Ｏ）u−（ ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）ＯＲ20、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＯＣ（Ｏ）Ｒ20−、−（ Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）ＮＲ21Ｒ22または−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＮＨＣ
（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20で置換される。 ｕは０または１である。 ｔは０ないし３程度の整数であって、メチレン基、−（ＣＨ2）t−、は置換さ
れているか、または置換されていないことがあり得る。 Ｒ20、Ｒ21またはＲ22は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、
芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基である。あるいは、Ｒ21 およびＲ22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族複素環
を形成し得る。
【００２６】 環Ｃは、所望により、明細書の以下に記載する１以上の置換基を含有し得る。
好ましくは、環Ｃは置換されていないか、または、電子求引基で置換される。適
当な電子求引基は、−ＣＮ、−ＣＨ2＝ＮＨ、アルキルイミン、アルキルスルホ ニル、カルボキサミド、カルボン酸アルキルエステル、−ＮＯ2およびハロゲン （例えば、−Ｂｒおよび−Ｃｌ）を含む。あるいは、環Ｃは、−ＣＨ2−ＮＲ12 、−ＣＨ2−ＯＲ11、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ− ＮＲ11Ｒ12、または−ＣＨ2−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11から選択される基で置換 される。 Ｒ11およびＲ12は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族
基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基である。あるいは、Ｒ11および
Ｒ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族複素環を形成
する。
【００２７】 構造式（ＩＶ）で表される適当な三環式環系の例は、以下に示す構造式（Ｖ）
〜（ＶＩＩＩ）：
【００２８】
【化３３】
【００２９】 で与えられる。 Ｘ1は、共有結合、−Ｓ−、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｓ−である。 好ましくは、構造式（Ｖ）および（ＶＩＩ）において、Ｘ1は−Ｓ−である。 好ましくは、構造式（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）において、Ｘ1は−ＣＨ2−Ｓ
−である。 Ｗは、構造式（ＩＶ）に関して上述されている−Ｈまたは電子求引基である。
好ましい電子求引基は−ＣＮである。 Ｗaは−ＣＨ2−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−ＯＲ11、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ11 Ｒ12、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12または−ＣＨ2−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11 から選択される基である。 Ｒ11およびＲ12は、構造式（ＩＶ）で定義されたものである。 構造式（Ｖ）〜（ＶＩＩＩ）の環Ａおよび環Ｂは構造式（ＩＶ）で上記したも
のであり得る。
【００３０】 構造式（ＩＶ）で表される適当な三環式環系の他の例は、以下、構造式（ＸＩ
）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）および（ＸＩＩｃ）：
【００３１】
【化３４】
【００３２】 に示す。 構造式（ＸＩ）〜（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）および（ＸＩＩｃ
）の環Ａ〜Ｃは、構造式（ＩＶ）に関して記載したものであり得る。 Ｒcは、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族 基、ベンジル基または置換されたベンジル基である。好ましくは、Ｒcは置換さ れたＣ1〜Ｃ20 脂肪族基、Ｃ1〜Ｃ20 脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基
、ベンジル基または置換されたベンジル基である。一例として、Ｒcは、−（Ｃ Ｈ2）s−ＣＯＯＲ30、−（ＣＨ2）s−ＯＣ（Ｏ）Ｒ30、−（ＣＨ2）s−Ｃ（Ｏ）
−ＮＲ31Ｒ32または−（ＣＨ2）s−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ30である。 ｓは１ないし３程度の整数である。 Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、
芳香族基、置換された芳香族基または置換されたもしくは置換されていない非芳
香族複素環基である。あるいは、Ｒ31およびＲ32は、それらが結合している窒素
原子と一緒になって、非芳香族複素環を形成し得る。
【００３３】 構造式（ＸＩ）〜（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）および（ＸＩＩｃ
）で表される三環式環系の好ましい例は、以下、構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩ
）、（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩｂ）および（ＸＶＩｃ）：
【化３５】
【００３４】 に示す。 ＶはＷまたはＷaであり得、構造式（Ｖ）〜（ＶＩＩＩ）に関して上記された ものである。
【００３５】 もう一つの好ましい具体例において、Ｚは、６、７または８員環状アルキル基
に、または非芳香族複素環に縮合した１以上の芳香族基（すなわち、複素アリー
ルまたは芳香族炭素環）を含む三環式環系である。例は構造式（ＸＶＩＩ）で表
される。
【００３６】
【化３６】
【００３７】 ［式中、Ｘ2は、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2 −、−ＣＯ−ＮＲc−、−ＮＲc−ＣＯ−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2 −ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＲc−、−ＮＲc−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＳＯ−、−ＳＯ−ＣＨ2−である。］ 構造式（ＸＶＩＩ）中の環Ａおよび環Ｂは独立して、置換された、または置換
されていない芳香族基である。
【００３８】 一例として、環Ａは置換された、または置換されていない複素アリール基であ
って、環Ｂは置換された、または置換されていない芳香族炭素環基である。もう
一つの例として、環Ａおよび環Ｂは、独立して、置換された、または置換されて
いない複素アリール基である。さらにもう一つの例として、環Ａは置換された、
または置換されていない複素アリール基、好ましくはピリジル基であって、環Ｂ
は置換された、または置換されていないフェニル基である。環Ａおよび／または
環ＢはＲ40で置換され得、それは本明細書に記載される置換基である。好ましく
は、Ｒ40は脂肪族基、置換された脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）−または−Ｏ−
（置換された脂肪族基）−である。より好ましくは、Ｒ40は、−Ｏ−ＣＨ3、− Ｏ−Ｃ2Ｈ5、−Ｏ−Ｃ3Ｈ7または−Ｏ−Ｃ4Ｈ9のごとき−Ｏ−アルキルである。
【００３９】 好ましい具体例において、環Ａはピリジル基であって、環Ｂはフェニル基であ
って、環Ｂは、環ＣのＸ2にも結合している環Ｂの炭素原子に対してパラ位が置 換される。 Ｗbは−Ｈ、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＨ2−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−ＯＲ11 、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12または−
ＣＨ2−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11である。 Ｒ11およびＲ12は構造式(ＩＶ)に関して上で定義したものである。
【００４０】 さらにもう一つの好ましい具体例において、ケモカイン機能のアンタゴニスト
は、構造式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）：
【００４１】
【化３７】
【００４２】 で表される化合物である。 構造式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）において、Ｘ1は構造式（Ｖ）およ び（ＶＩ）に関して上で定義されたものであり得；ｎは２ないし５の整数；Ｗは
−Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＮＨ、電子求引基、−ＣＨ2−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−Ｏ
Ｒ11、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12また
は−ＣＨ2−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ11であり得る。 構造式（ＸＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）において、環ＡはＲ8およびＲ9で置換
され得、ここに、Ｒ8およびＲ9は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、アルコキシまた
はアルキルであるか、あるいは、環Ａと一緒になって、ナフチル基を形成する。
Ｍは、＞Ｎ（アルカノイル）、＞Ｎ（アロイル）、＞Ｎ（アラルコイル）、＞Ｎ
（アルキル）、＞Ｎ（アラルキル）、＞Ｎ（シクロアルキル）、＞Ｃ（ＯＨ）（
アリール）または＞ＣＨ（ヘテロアリール）である。
【００４３】 もう一つの具体例において、ケイモカイン活性のアンタゴンストは構造式（Ｘ
ＸＩＶ）：
【００４４】
【化３８】
【００４５】 および生理学的に許容されるその塩で表し得る。 ｎ、Ｙ、ＸおよびＭは、構造式（Ｉ）において記載したものである。 Ｚは、構造式（ＩＶ）〜（ＶＩＩＩ）、および／または（ＸＩ）〜（ＸＶＩＩ
Ｉ）において記載したものである。 ｑは、０ないし３程度の整数のごとき整数であり、Ｍを含有する環は置換され
るか、または置換されていないことがあり得る。
【００４６】 かくして、ケモカイン機能のアンタゴニストは、例えば、構造式（ＸＸＩＶａ
）〜（ＸＸＩＶｄ）：
【００４７】
【化３９】
【００４８】 および生理学上許容されるその塩で表され得、ここに、Ｚ、ｎおよびＭは、構造
式（ＸＸＩＶ）において記載されたものであって、Ｍを含有する環は置換されて
いるか、または置換されていない。
【００４９】 本発明のもう一つの具体例は、これらの方法に利用される新規化合物を提供す
る。 本発明には、構造式（Ｉ）ないし（ＸＸＩＶｄ）で表される化合物の生理学上
許容される塩も含まれる。アミンまたは他の塩基性基を含有する化合物の塩は、
例えば、塩化水素、臭化水素、酢酸、クエン酸、過塩素酸等のごとき適当な有機
または無機酸と反応させることによって得られる。四級アンモニウム基を持つ化
合物は、塩素、臭素、ヨウ素、アセタート、パークロラート等のごとき対イオン
も含有する。カルボン酸または他の酸性官能基を含有する化合物の塩は、例えば
、水酸化塩基のような適当な塩基と反応させることによって調製し得る。酸性官
能基の塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム等のごとき対カ
チオンを含有する。
【００５０】 本明細書で用いるとき、脂肪族基は、完全に飽和しているか、または１以上の
不飽和単位を含有する直鎖状、分枝状または環状Ｃ1〜Ｃ20 炭化水素を含む。例
えば、適当な脂肪族基は、置換された、または置換されていない線状、分枝状ま
たは環状のＣ1〜Ｃ20 アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む。 「アルキル基」は上記定義するごとく、飽和脂肪族基である。「アルコキシ」
なる語は、アルキル基を持つアルキルエーテル鎖をいう。「アルカノイル」は、
アルキル置換されたカルボニルをいい；「アラルカノイル」は、フェニル−アル
キル−ＣＯ−をいい；および「アロイル」は、ベンゾイル、ナフトイル等を含む
アリールカルボニルをいう。「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモ
およびヨードを意味する。「置換されたフェニル」なる語は、アルキル、ハロゲ
ン、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アセトアミド、シアノおよびトリフルオロメ
チルおよびナフチルによって置換されたフェニルを意味する。「アラルキル」は
、ベンジルを含み、ｘが１ないし４の整数である−（ＣＨ2）x−アリールを意味
する。
【００５１】 芳香族基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよ
び２−アントラシルのごとき炭素環式芳香族基、およびＮ−イミダゾリル、２−
イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−チエニル、３−チエ
ニル、２−フラニル、３−フラニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリ
ミジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリ
ル、５−ピラゾリル、２−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−
チアゾリル、５−テトラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５
−オキサゾリルのごとき複素環式芳香族、すなわち、ヘテロアリール基を含む。
これらの環が、例えば、環Ｃに縮合している場合、付着の規定点は二つの縮合結
合のいずれかであり得る。
【００５２】 芳香族基は、縮合多環式芳香族環系も含み、そこでは、炭素環式芳香族環また
はヘテロアリール環は１以上の他の環に縮合している。例えば、テトラヒドロナ
フチル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾフラニル、３−
ベンゾフラニル、２−インドリル、３−インドリル、２−キノリニル、３−キノ
リニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾイミダゾ
リル、２−キノリニル、３−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリ
ニル、１−イソインドリル、３−イソインドリル、およびアクリジニルが含まれ
る。「芳香族基」なる語の範疇には、それが本明細書で用いられるとき、１以上
の炭素環式芳香族環および／またはヘテロアリール環がシクロアルキルまたは非
芳香族複素環に縮合している基も含まれる。例えば、ベンゾシクロペンタン、ベ
ンゾシクロヘキサン、デカリン、フタルイミド、ベンゾジアゼピン、ベンゾオキ
ソアゼピン、ベンゾオキサジン、フェノチアジン、および以下の構造式：
【００５３】
【化４０】
【００５４】 で表される基が含まれる。
【００５５】 非芳香族複素環は、該環中に窒素、酸素または硫黄のごとき１以上のヘテロ原
子を含む非芳香族炭素環である。環は、５、６、７または８員であり得、および
／またはシクロアルキルまたは芳香族環のごとき他の環に縮合し得る。例えば、
３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−１−アルキルベンゾイミダゾー
ル−２−オン、３−１−メチルベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒド
ロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−
テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ
、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリ
ジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラ
ジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリ
ジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換されたジアゾロニル、１
−フタルイミジル、１−３−アルキルフタルイミジル、ベンゾオキサン、ベンゾ
ピロリジン、ベンゾピペリジン、ベンゾオキソラン、ベンゾチオラン、ベンゾチ
アン、
【００５６】
【化４１】
【００５７】 が含まれる。
【００５８】 「複素環」は、「ヘテロアリール基」および「非芳香族複素環」を含み、イミ
ダゾール、ベンゾイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ベンゾチ
アゾール、チエニル、ベンゾチエニルとして定義される。 アルキル、脂肪族、芳香族、非芳香族複素環またはベンジル基への適当な置換
基は、例えば、電子求引基、脂肪族基、置換された脂肪族基、アジド、−ＯＨ，
ハロゲン（−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉおよび−Ｆ）、−Ｏ−（脂肪族、置換された脂
肪族、ベンジル、置換されたベンジル、芳香族、または置換された芳香族基）、
−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＨ（脂肪族基、置換された脂肪族
、ベンジル、置換されたベンジル、芳香族または置換された芳香族基）、−Ｎ−
（脂肪族基、置換された脂肪族、ベンジル、置換されたベンジル、芳香族または
置換された芳香族基）2、−ＣＯＯ（脂肪族基、置換された脂肪族、ベンジル、 置換されたベンジル、芳香族または置換された芳香族基）、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ ＯＮＨ（脂肪族、置換された脂肪族基、ベンジル、置換されたベンジル、芳香族
または置換された芳香族基）、−ＣＯＮ（脂肪族、置換された脂肪族基、ベンジ
ル、置換されたベンジル、芳香族または置換された芳香族基）2、−ＳＨ、−Ｓ Ｏk（脂肪族、置換された脂肪族基、ベンジル、置換されたベンジル、芳香族ま たは置換された芳香族基）（ｋは０、１または２）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ
Ｈ2、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ20、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＯＣ（Ｏ ）Ｒ20、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ21Ｒ22または−（Ｏ）u−（Ｃ
Ｈ2）t−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ20を含む。 Ｒ20、Ｒ21またはＲ22は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、
芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であって、ここにＲ21お
よびＲ22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族複素環を
形成し得る。 ｕは、０または１のごとき整数。 ｔは、０ないし３程度の整数のごとき整数であり、メチレン基、−（ＣＨ2）t −、は置換されているか、または置換されていないことがあり得る。
【００５９】 置換された非芳香族複素環、ベンジル基または芳香族基は、置換基として、脂
肪族または置換された脂肪族基も有し得る。置換されたアルキルまたは脂肪族基
は、置換基として、非芳香族複素環、ベンジル、置換されたベンジル、芳香族ま
たは置換された芳香族基も有し得る。置換された非芳香族複素環は、置換基とし
て、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨまたは＝Ｎ（脂肪族、芳香族または置換された芳香族基
）も有し得る。置換された脂肪族、置換された芳香族、置換された非芳香族複素
環または置換されたベンジル基は、１を超える置換基も有し得る。 適当な電子求引基は、例えば、アルキルイミン、アルキルスルホニル、カルボ
キサミド、カルボン酸アルキルエステル、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＮＯ2およ びハロゲンを含む。 アシル基は、置換されたおよび置換されていない脂肪族カルボニル、芳香族カ
ルボニル、脂肪族スルホニルおよび芳香族スルホニルを含む。
【００６０】 本明細書に開示された化合物は様々な構造異性体（例えば、ジアステレオマー
およびエナンチオマー）として得られる。例えば、ケモカイン受容体機能のアン
タゴニストが構造式（Ｉ）で表され、Ｚが構造式（ＩＶ）で表される場合、環Ｃ
のＹに結合している炭素原子は、ＲまたはＳ立体配置であろう。本発明は、開示
された化合物の全ての異性体およびラセミ混合物、および純粋な異性体およびラ
セミ混合物を含むそれらの混合物の両方で対象を治療する方法を含むことを指摘
する。一つの立体異性体は、もう一つのものよりも活性であろうと理解される。
所望する異性体を、本明細書に記載された方法を利用して、活性についてのスク
リーニングによって決定し得る。 本明細書に描かれた構造式において、化学基または部位を当該分子または化合
物の残部と連結する一重または二重結合は以下の記号：
【００６１】
【化４２】
【００６２】 によって示される。例えば、構造式（Ｖ）または（ＶＩＩＩ）中の対応する記号
は、構造式（Ｉ）中のＺを表す三環式環系が構造式（Ｉ）中のアルキレン基に、
該アルキレン基とＷに結合する環Ｃの環炭素との間の一重共有結合によって連結
されていることを示している。
【００６３】 「対象」とは、好ましくは、トリまたは、ヒトのごとき哺乳動物であるが、例
えば、家庭内動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、
ニワトリ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモ
ットなど）等の獣医学的治療が必要な動物でもあり得る。 化合物の「有効量」とは、異常な白血球の動員および／または活性化に関連す
る疾患を持つ対象におけるケモカインの受容体への結合によって媒介される１以
上のプロセスの阻害をもたらす量である。そのようなプロセスの例には、白血球
遊走、インテグリン活性化、細胞内遊離カルシウム濃度［Ｃａ2+］iの過渡的上 昇および前炎症性媒介物質の顆粒放出が含まれる。あるいは、化合物の「有効量
」とは、異常な白血球の動員および／または活性化に関連する疾患に関連する症
状の予防または低減をもたらす量のごとき、所望する治療および／または予防効
果を達成するのに充分な量である。 個人に投与される化合物量は、該疾患のタイプおよび重篤度に依存し、総合的
健康度、年齢、性別、体重および薬物耐性のごとき、個人の特徴に依存する。そ
れは、疾患の程度、重篤度およびタイプにも依存する。当業者は、それらおよび
他の因子に依存して適当な投薬量を決定できるであろう。典型的に、該化合物の
有効量は、大人に対して、１日約０．１ｍｇないし１日約１００ｍｇの範囲にわ
たる。好ましくは、該投薬量は、１日約１ｍｇないし１日１約１００ｍｇの範囲
にわたる。ケモカイン受容体機能のアンタゴニストは、例えば、テオフィリン、
β−アドレナリン作動性気管支拡張剤、コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、
抗アレルギー剤、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ、ＦＫ―５０６、プレ
ドニゾン、メチルプレドニゾロン）等の１以上のさらなる治療剤と組合せても投
与し得る。
【００６４】 該化合物は、例えば、カプセル、懸濁剤または錠剤で経口、または非経口投与
によることを含む、いずれの適当な経路によっても投与し得る。非経口投与は、
例えば、筋肉内、静脈内、皮下、または腹腔内注射によるごとき、全身投与を含
む。該化合物は、治療するべき疾患または状態に依存して、経口（例えば、規定
食）、局所的、経皮、吸入（例えば、気管支内、鼻内、経口吸入または鼻内ドロ
ップ）、または経腸によっても投与し得る。経口または非経口投与が好ましい投
与形態である。 該化合物を、ＨＩＶ感染、炎症性疾患、または上記した他の疾患の治療用の医
薬組成物の一部として許容される医薬上または生理学上担体と一緒に該個人に投
与し得る。投与される化合物の調剤は、選択される投与経路（例えば、液剤、乳
濁剤、カプセル）に依存して変化するであろう。適当な担体は、該化合物と相互
作用しない不活性な成分を含有することができる。［Remington's Pharmaceutic
al Science, Mack Publishing Company, Easton, PA］に記載されたもののごと き標準医薬調剤技術を利用し得る。非経口投与用の適当な医薬担体は、例えば、
滅菌水、生理食塩水、制菌性食塩水（約０．９％ ｍｇ/ｍｌベンジルアルコール
含有食塩水）、リン酸バッファー化食塩水、ハンクス液、リンガー乳酸等を含む
。（硬ゼラチンまたはシクロデキストリンのコーティングの中のごときに）組成
物をカプセル化する方法は当該分野で知られている［Baker, et al., "Controll
ed Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986］。
【００６５】 本発明の化合物の活性は、受容体結合検定および化学走性検定のごとき、適当
な検定を用いて評価し得る。例えば、実施例セクションに記載するごとき、ＲＡ
ＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１α結合の低分子アンタゴニストが、白血球化学走性の
モデルとしてＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１αに反応してＲＡＮＴＥＳおよびケ
モタックスに結合するＴＨＰ−１細胞を利用して同定されている。特に、ＴＨＰ
−１細胞膜への125Ｉ−ＲＡＮＴＥＳおよび125Ｉ−ＭＩＰ−１αの結合をモニタ
ーする高スループット受容体結合検定を用いてＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１α
の結合をブロックする低分子アンタゴニストを同定した。本発明の化合物は、化
学走性、インテグリン活性化および顆粒性媒介物質放出のごとき、ケモカインの
その受容体への結合によって誘発される活性化ステップを阻害するその能力によ
っても同定され得る。それらは、また、ＲＡＮＴＥＳおよびＭＩＰ−１α媒介Ｈ
Ｌ−６０、Ｔ−細胞、末梢血管単核細胞、および好酸性化学走性反応をブロック
するその能力によっても同定され得る。
【００６６】
【発明の実施の形態】
本明細書に開示された化合物を図１〜５および７〜８に示されたスキームに従
って調製し得る。以下、該スキームをさらに詳細に説明する。 図１は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物の調製を示す概要図で
あり、ここに、Ｚは構造式（ＩＶ）で表され、ＷはＣＮである。 図１のＬ1、Ｌ2およびＬ3は、ハロゲン；ｐ−トルエンスルホナート；メシラ ート、アルコキシおよびフェノキシのごとき適当な脱離基である。他の記号は、
上記で定義したものである。
【００６７】 図１のステップ１における還元反応は、メタノールまたはテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）のごとき不活性な溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ア
ルミニウムリチウム（ＬＡＨ）のごとき還元剤で行う。０℃ないし還流温度まで
の範囲の温度にて、５分間ないし７２時間、該反応を行なう。図１の式ＩＩで表
される化合物をＪＰ ６１/１５２６７３、米国特許第５０８９４９６号、ＷＯ ８９/１０３６９、ＷＯ ９２/２０６８１およびＷＯ ９３/０２０８１に開示さ れた手順に従って調製し得、それらの全教示は出典明示して本明細書に含まれる
。 図１のステップ２の塩素化反応を塩化チオニルのごとき試薬で行なう。該反応
を塩化メチレンのごとき不活性溶媒中で０℃ないし還流温度までにて５分間ない
し７２時間行なう。ヒドロキシ基を当業者によく知られた方法によって他の脱離
基に転換もし得る。 図１のステップ３のシアン化反応をベンゼンまたはトルエンのごとき不活性溶
媒中で、シアン化銅、シアン化銀またはシアン化ナトリウムのごとき試薬を用い
ることによって行い得る。反応温度は、５分間ないし７２時間で０℃ないし還流
温度にまでわたる。図１の式Ｖで表される化合物は、J. Med. Chem. 1994, 37,
804-810および米国特許第５６７２６１１号に記載された手順によっても調製し 得、その全教示は出典明示して本明細書に含まれる。
【００６８】 図１のステップ４および５のアルキル化反応は、アセトン、メチルエチルケト
ン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）のごとき溶媒中で、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムの
ごとき塩基および（必要であれば）ヨウ化アルカリ金属のごとき触媒の存在下で
行い得る。反応温度は、５分間ないし７２時間で室温ないし還流温度にまでわた
る。 図１に示された合成スキームの生成物を水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ
）のごとき還元剤を用いて、エーテルまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のご
とき不活性溶媒中で０℃ないし用いた溶媒の還流温度にて５分間ないし７２時間
で脱シアン化し得る。
【００６９】 図２は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）の代表的化合物の調製を示す概要図であ
り、ここに、Ｚは構造式（ＩＶ）で表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環Ｂは、
−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ20、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＯＣ（Ｏ）Ｒ20 、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）ＮＲ21Ｒ22または−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−
ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20で置換され得る。 図２において、加水分解反応は、水酸化アルカリ金属水溶液およびメタノール
、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンのごとき溶媒の
混合物中で、室温ないし用いた溶媒の還流温度にて５分間ないし７２時間行なう
ことができる。アシル化反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）ま
たは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＤＥＣ
）を用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
または塩化メチレンのごとき溶媒中で、（必要であれば）ピリジン、またはトリ
エチルアミンのごとき塩基の存在下、０ないし１００℃の温度にて５分間ないし
７２時間行い得る。
【００７０】 Ｚは構造式（ＸＶＩ）で表され、Ｘが−ＣＯ−Ｎ（Ｒc）−であって、Ｒcは−
（ＣＨ2）s−ＣＯＯＲ30、−（ＣＨ2）s−Ｃ（Ｏ）ＮＲ31Ｒ32または−（ＣＨ2 ）s−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ30である構造式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化 合物は、図１に示されるスキームの適当な変更によって調製し得る。一つの変更
は図１に示される出発物質を利用し、ここに、Ｘは−ＣＯ−ＮＨ−である。次い
で、当該アミドを上記のアルキル化手順を用いてＬ3−（ＣＨ2）s−ＣＯＯＲ30 でアルキル化する。Ｌ3は適当な脱離基である。合成の残りは図１および２に示 す。
【００７１】 図３は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物の調製を示す概要図で
あり、ここに、Ｚは構造式（ＶＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩ）で表さ
れ、ＶはＷaである。 図３のアミンへのシアノ基の還元は、金属水素化物を用いて、または接触還元
プロセスによって行ない得る。適当な還元剤は、水素化アルミニウムリチウム（
ＬＡＨ）、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ボラン−メチ
ルスルフィド錯体または水素化ホウ素ナトリウムを含む。還元は、エーテル、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレンまたはメタノールのごとき不活性溶
媒中で、−７８℃ないし還流温度にて５分間ないし７２時間行ない得る。同様の
還元プロセスを用いて該アミンに転換できる対応するイミン中間体を単離するこ
とも可能である。
【００７２】 図４は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物の調製を示す概要図で
あり、Ｚは構造式（ＩＶ）で表され、ＷはＨである。図４のステップ１における
二重結合の還元は、接触還元プロセスを用いて行ない得る。適当な触媒はパラジ
ウム−炭素、酸化プラチナまたはラネーニッケルを含む。該還元はメタノール、
エタノールまたは酢酸のごとき不活性な溶媒中で０ないし７０℃の温度にて、１
ないし１００気圧の水素圧下、５分間ないし７２時間行ない得る。図４のステッ
プ２におけるアルキル化反応は、図１のステップ５におけるものと同じ反応物お
よび条件を用いて行ない得る。
【００７３】 図５は構造式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物の調製を示す概要図であ
り、ここに、Ｚは構造式（ＩＶ）で表され、ＷはＨである。図５のステップ１の
アルキル化反応は、図１のステップ５におけるものと同じ反応物および条件を用
いて行ない得る。図５のステップ２における二重結合の還元は、図４のステップ
１におけるものと同じ反応物および条件を用いて行ない得る。
【００７４】 図７は構造式（Ｉ）で表される化合物の調製を示し、ここに、Ｚは構造式（Ｖ
Ｉ）で表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環Ｂは−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯ ＯＲ20で置換され、ｕは１である。図７において、アルキル化反応は、アセトン
、メチルエチルケトン、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のごとき溶媒中で、炭酸カリウムまたは
水素化ナトリウムのごとき塩基およびヨウ化アルカリ金属のごとき触媒の存在下
、室温ないし用いた溶媒の還流温度にて、５分間ないし７２時間行なうことがで
きる。
【００７５】 図８は、構造式（Ｉ）で表される化合物の調製を示し、ここに、Ｚは構造式（
ＶＩ）で表され、Ｚ中の環Ａまたは環Ｂは−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ20 で置換され、ｕは０である。Ｌ４はハロゲンまたはトリフルオロメチルスルホナ
ートのごとき適当な脱離基である。図８において、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、
Ｓｕｚｕｋｉカップリング、Ｈｅｃｋ反応のごときパラジウムカップリング反応
、または一酸化炭素を用いたカルボキシル化は、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、および
酢酸パラジウムのごときパラジウム触媒を用いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）、１,４−ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のごとき溶媒中で、（必要とされる場合）ト
リフェニルホスフィン、１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ト
リエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、塩化テトラエチルアンモニウム、または
塩化リチウムのごとき添加物の存在下で、室温ないし用いた溶媒の還流温度にて
、５分間ないし７２時間行い得る。
【００７６】 図１〜５および６〜７は、環ＡおよびＢがフェニル環である化合物の調製を示
しているが、環ＡおよびＢに関してヘテロアリール基を持つ類似化合物は、対応
する位置にＪＰ ６１／１５２６７３、米国特許第５０８９４９６号、ＷＯ ８９
／１０３６９、ＷＯ ９２／２０６８１およびＷＯ ９３／０２０８１に開示され
た方法に従って調製し得るヘテロアリール基を持つ出発物質を用いて調製し得る
。 本発明は、決して限定する意図のない以下の実施例によって例示される。
【００７７】
【実施例】
実施例１― ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５−シアノ−５Ｈ
−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イル）プロピル］ピペリジン−４− オールの調製 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（J. Med Chem. 1994, 37, 804-810に記載された）５
Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニトリル（５００ｍｇ）の 溶液に、６０％ 水素化ナトリウム（１１０ｍｇ）および１−ブロモ−３−クロ ロプロパン（０．３０ｍｌ）を添加し、混合物を室温にて１時間攪拌した。水お
よび酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して５−
（３−クロロプロピル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−カルボ ニトリルを得た。精製せずに、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の得られた塩化物の溶液に
、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（６５０ｍｇ）、炭
酸カリウム（９５０ｍｇ）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ）を添加し、混合物
を７０℃にて２４時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有
機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させた。溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（７
００ｍｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２２〜１．３４（２Ｈ，ｍ）、１．６０〜１
．８０（３Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．９９（２Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．２８（
６Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、６．９８（２Ｈ，ｓ）、７．２
５〜７．４７（１０Ｈ，ｍ）、８．００〜８．０３（２Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：４６９（Ｍ＋１）
【００７８】 実施例２― ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５−シアノ−１０
,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−イル）プロピ
ル］ピペリジン−４−オールの調製 ５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニトリルを１０,１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニトリルに替 えた以外は、実施例１の手順に従って、標題の化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４３〜１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．６１〜１
．６６（２Ｈ，ｍ）、１．９３〜２．０２（３Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．３２（
４Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．６２（４Ｈ，ｍ）、２．９６〜３．０６（２Ｈ，ｍ
）、３．３５〜３．４５（２Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．４１（１０Ｈ，ｍ）、７
．９３〜７．９７（２Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：４７１（Ｍ＋１）
【００７９】 実施例３― ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１１−シアノ−６
,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１１−イル）プロピル］ピペリ
ジン−４−オールの調製 ５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニトリルを６,１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１１−カルボニトリルに替えた以外は、 実施例１の手順に従って、標題の化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３７〜１．６８（５Ｈ，ｍ）、１．９９〜２
．０９（２Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．５０（５Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．６９（
２Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．８５（１Ｈ，ｍ）、５．０３（１Ｈ，ｄ）、５．４
５（１Ｈ，ｄ）、７．０２〜７．４３（１０Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．８６（１
Ｈ，ｍ）、７．９５〜８．００（１Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：４７３（Ｍ＋１）
【００８０】 実施例４― １−［３−（１１−シアノ−６,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,
ｅ］オキセピン−１１−イル）プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペ
リジン−４−オールの調製 ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−フルオ
ロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに替えた以外は、実施例３の手順に従
って、標題の化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０〜１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．８８〜２
．０８（３Ｈ，ｍ）、２．２９〜２．５０（５Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．６７（
２Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．８４（１Ｈ，ｍ）、５．０３（１Ｈ，ｄ）、５．４
４（１Ｈ，ｄ）、６．９５〜７．４６（１０Ｈ，ｍ）、７．８１〜７．８５（１
Ｈ，ｍ）、７．９４〜７．９９（１Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：４５７（Ｍ＋１）
【００８１】 実施例５― ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１１−シアノ−６
,１１−ジヒドロ−２−フルオロジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１１−イル）プ
ロピル］ピペリジン−４−オールの調製 ５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニトリルを６,１１−ジ
ヒドロ−２−フルオロジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１１−カルボニトリルに 替えた以外は、実施例１の手順に従って、標題の化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３７〜１．６９（５Ｈ，ｍ）、１．９８〜２
．０９（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．４８（５Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．７０（
２Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．８７（１Ｈ，ｍ）、５．０１（１Ｈ，ｄ）、５．４
２（１Ｈ，ｄ）、６．９９〜７．１１（３Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．４３（６Ｈ
，ｍ）、７．５４〜７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．９２〜７．９５（１Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：４９１（Ｍ＋１）
【００８２】 実施例６― １−［３−（２−ブロモ−１１−シアノ−６,１１−ジヒドロ ジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１１−イル）プロピル］−４−（４−クロロフ ェニル）ピペリジン−４−オールの調製 ５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニトリルを２−ブロモ −６,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１１−カルボニトリルに替
えた以外は、実施例１の手順に従って、標題の化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３７〜１．６９（５Ｈ，ｍ）、１．９７〜２
．０９（２Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．４８（５Ｈ，ｍ）、２．６６〜２．８５（
３Ｈ，ｍ）、５．００（１Ｈ，ｄ）、５．４３（１Ｈ，ｄ）、６．９７〜７．０
２（２Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．４６（７Ｈ，ｍ）、７．９１〜７．９５（２Ｈ
，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：５５１、５５３（Ｍ＋１）
【００８３】 実施例７― ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１１−シアノ−６
,１１−ジヒドロ−２−メチルジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１１−イル）プロ
ピル］ピペリジン−４−オールの調製 ５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニトリルを６,１１−ジ
ヒドロ−２−メチルジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１１−カルボニトリルに替 えた以外は、実施例１の手順に従って、標題の化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０〜１．７０（５Ｈ，ｍ）、１．９８〜２
．０９（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．５２（８Ｈ，ｍ）、２．６８〜２．７３（
２Ｈ，ｍ）、２．８１〜２．９０（１Ｈ，ｍ）、５．００（１Ｈ，ｄ）、５．４
４（１Ｈ，ｄ）、６．９８〜７．４３（９Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｄ）、７
．９４〜７．９８（１Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：４８７（Ｍ＋１）
【００８４】 実施例８― ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１１−シアノ−３
,４−ジクロロ−６,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１１−イル ）プロピル］ピペリジン−４−オールの調製 ５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニトリルを３,４−ジク
ロロ−６,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１１−カルボニトリル
に替えた以外は、実施例１の手順に従って、標題の化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０〜１．７１（５Ｈ，ｍ）、２．００〜２
．１０（２Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．５０（５Ｈ，ｍ）、２．６５〜２．８５（
３Ｈ，ｍ）、５．０４（１Ｈ，ｄ）、５．４６（１Ｈ，ｄ）、６．９９〜７．０
３（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．４４（７Ｈ，ｍ）、７．９１〜７．９５（２Ｈ
，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：５４１（Ｍ＋１）
【００８５】 実施例９― ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１１−シアノ−６
,１１−ジヒドロ−２,３−メチレンジオキシジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１ １−イル）プロピル］ピペリジン−４−オールの調製 ５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニトリルを６,１１−ジ
ヒドロ−２,３−メチレンジオキシジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１１−カルボ
ニトリルに替えた以外は、実施例１の手順に従って、標題の化合物を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６０〜１．９０（５Ｈ，ｍ）、２．３０〜２
．５０（２Ｈ，ｍ）、２．８０〜３．３０（８Ｈ，ｍ）、５．０５（１Ｈ，ｄ）
、５．４５（１Ｈ，ｄ）、６．０２（２Ｈ，ｂｒｄ）、６．６８（１Ｈ，ｓ）、
６．９７〜７．０１（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．４３（７Ｈ，ｍ）、７．８３
〜７．８７（２Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：５１７（Ｍ＋１）
【００８６】 実施例１０― ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１１−シアノ−
６,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−イル）プロピル］ピペリ
ジン−４−オールの調製 ５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニトリルを６,１１−ジ
ヒドロジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−カルボニトリルに替えた以外は、実 施例１の手順に従って、標題の化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６３〜１．７６（５Ｈ，ｍ）、２．０３〜２
．１６（２Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．５２（４Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．８５（
３Ｈ，ｍ）、３．０３〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｄ）、４．５
４（１Ｈ，ｄ）、７．１３〜７．４４（１０Ｈ，ｍ）、７．８１〜７．８７（２
Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：４８９（Ｍ＋１）
【００８７】 実施例１１― １−［３−（１１−シアノ−６,１１−ジヒドロジベンゾ［ ｂ,ｅ］チエピン−１１−イル）プロピル］−４−フェニルピペリジン−４−オ ールの調製 ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジンに替えた以外は、実施例１０の手順に従って、標題の化
合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６３〜１．７７（５Ｈ，ｍ）、２．０２〜２
．１６（２Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．５２（４Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．８５（
３Ｈ，ｍ）、３．０３〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｄ）、４．５
５（１Ｈ，ｄ）、７．１３〜７．５２（１０Ｈ，ｍ）、７．８１〜７．８８（２
Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：４５５（Ｍ＋１）
【００８８】 実施例１２― ４−（４−ブロモフェニル）−１−［３−（１１−シアノ−
６,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−イル）プロピル］ピペリ
ジン−４−オールの調製 ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンを４−（４−ブロモ
フェニル）−４−ヒドロキシピペリジンに替えた以外は、実施例１０の手順に従
って、標題の化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６４〜１．８２（５Ｈ，ｍ）、２．０２〜２
．１２（２Ｈ，ｍ）、２．３２〜２．４８（４Ｈ，ｍ）、２．６９〜２．８５（
３Ｈ，ｍ）、２．９９〜３．０９（１Ｈ，ｍ）、４．０７（１Ｈ，ｄ）、４．５
０（１Ｈ，ｄ）、７．１１〜７．４６（１０Ｈ，ｍ）、７．７９〜７．８６（２
Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：５３３、５３５（Ｍ＋１）
【００８９】 実施例１３― １−［３−（２−ブロモ−１１−シアノ−６,１１−ジヒド ロジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−イル）プロピル］−４−（４−クロロフ ェニル）ピペリジン−４−オールの調製 ５Ｈ-ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニトリルを２−ブロモ−
６,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−カルボニトリルに替えた
以外は、実施例１の手順に従って、標題の化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６３〜１．７８（５Ｈ，ｍ）、２．０３〜２
．１４（２Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．５２（４Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．８０（
３Ｈ，ｍ）、３．００〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、４．１５（１Ｈ，ｂｒｄ）、４
．５０（１Ｈ，ｄ）、７．０７〜７．４５（１０Ｈ，ｍ）、７．７３〜７．８１
（１Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｄ） ＭＳ ｍ/ｚ：５６７、５６９（Ｍ＋１）
【００９０】 実施例１４、１５― ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１１−シ
アノ−６,１１−ジヒドロ−５−オキソジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−イル
）プロピル］ピペリジン−４−オールの調製 ５Ｈ-ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニトリルを６,１１−ジ ヒドロ−５−オキソジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−カルボニトリルに替え た以外は、実施例１の手順に従って、標題の化合物を調製した。ジアステレオマ
ーをシリカゲルクロマトグラフィーによって分離した。 異性体１ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０〜１．３５（１Ｈ，ｍ）、１ ．６３〜１．６９（４Ｈ，ｍ）、２．０４〜２．８４（１０Ｈ，ｍ）、４．２１
（１Ｈ，ｄ）、４．３１（１Ｈ，ｄ）、７．１８〜７．６５（９Ｈ，ｍ）、８．
０３〜８．１３（３Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：５０５（Ｍ＋１） 異性体２ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５〜１．３８（１Ｈ，ｍ）、１ ．６５〜２．１５（６Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．８２（８Ｈ，ｍ）、４．６５（
１Ｈ，ｄ）、４．８２（１Ｈ，ｄ）、７．２７〜７．５６（９Ｈ，ｍ）、７．９
２〜８．００（３Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：５０５（Ｍ＋１）
【００９１】 実施例１６― ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１１−シアノ−
６,１１−ジヒドロ−５,５−ジオキソジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−イル ）プロピル］−ピペリジン−４−オールの調製 ５Ｈ-ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロヘプテン−５−カルボニトリルを６,１１−ジ ヒドロ−５,５−ジオキソジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−カルボニトリルに
替えた以外は、実施例１の手順に従って、標題の化合物を調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０〜２．７２（１４Ｈ，ｍ）、３．０８〜
３．２２（１Ｈ，ｍ）、４．５８（１Ｈ，ｄ）、５．５８（１Ｈ，ｄ）、７．２
９〜７．５８（９Ｈ，ｍ）、７．９９〜８．１３（３Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：５２１（Ｍ＋１）
【００９２】 実施例１７― ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６,１１−ジヒ ドロジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−イル）プロピル］ピペリジン−４−オ ールの調製 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１１−シ
アノ−６,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−イル）プロピル］
ピペリジン−４−オール（４３０ｍｇ）の溶液に、１Ｍ 水素化アルミニウムリ チウムＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ）を添加し、混合物を加熱して３時間還流させた
。反応混合物を氷で冷却し、水（０．０６ｍｌ）、次いで、１５％ 水酸化ナト リウム水溶液（０．０６ｍｌ）、次いで、水（０．１８ｍｌ）を注意して添加し
た。粒状の塩を濾過除去し、濾液を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキ
サン（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題
の化合物を得た（２８０ｍｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５５〜１．８０（４Ｈ，ｍ）、２．０３〜２
．１６（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．５２（６Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．８０（
２Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．４８（１Ｈ，ｂｒｔ）、４．６８
（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．９６〜７．４５（１２Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：４６４（Ｍ＋１）
【００９３】 実施例１８― ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１０,１１−ジ ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロペンテン−５−イル）プロピル］ピペ リジン−４−オールの調製 ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１１−シアノ−６,１１−ジヒド ロジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−イル）プロピル］ピペリジン−４−オー ルを４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５−シアノ−１０,１１−ジヒ ドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロペンテン−５−イル）プロピル］ピペリ ジン−４−オールに替えた以外は、実施例１７の手順に従って、標題の化合物を
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０〜１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．６２〜１
．７１（２Ｈ，ｍ）、１．９８〜２．２０（４Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．４２（
４Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．９５〜３．０８（２Ｈ，ｍ
）、３．３０〜３．４４（２Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｔ）、７．１０〜７．
４６（１２Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：４４６（Ｍ＋１）
【００９４】 実施例１９― ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６,１１−ジヒ ドロジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１１−イル）プロピル］ピペリジン−４− オールの調製 ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１１−シアノ−６,１１−ジヒド ロジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−イル）プロピル］ピペリジン−４−オー ルを４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１１−シアノ−６,１１−ジヒ ドロジベンゾ［ｂ,ｅ］オキセピン−１１−イル）プロピル］ピペリジン−４− オールに替えた以外は、実施例１７の手順に従って、標題の化合物を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３６〜１．４９（２Ｈ，ｍ）、１．５８〜１
．６７（２Ｈ，ｍ）、１．９５〜２．３３（８Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．６８（
２Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｔ）、４．９５（１Ｈ，ｄ）、５．４８（１Ｈ，
ｄ）、６．９５〜７．３９（１２Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：４４８（Ｍ＋１）
【００９５】 実施例２０― ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６,１１−ジヒ ドロ−１１−イミノメチルジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−イル）プロピル ］−ピペリジン−４−オールの調製 ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（
１１−シアノ−６,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−イル）プ
ロピル］ピペリジン−４−オール（１．９２ｇ）の溶液に、１Ｍ 水素化アルミ ニウムジイソブチルのジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）を−７８℃にて添加した
。反応混合物を室温に加温し、３０分間攪拌した。水およびジクロロメタンを該
反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルで
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（
１．１６ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．６５〜１．８０（５Ｈ，ｍ）、２．０２〜２
．１８（２Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．６０（６Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．８６（
２Ｈ，ｍ）、３．８２（１Ｈ，ｄ）、４．２５（１Ｈ，ｄ）、７．０５〜７．４
５（１２Ｈ，ｍ）、８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ） ＭＳ ｍ/ｚ：４９１（Ｍ＋１）
【００９６】 実施例２１― １−［３−（１１−アミノメチル−６,１１−ジヒドロジベ ンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−イル）プロピル］−４−（４−クロロフェニル ）ピペリジン−４−オールの調製 メタノール（１５ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（６, １１−ジヒドロ−１１−イミノジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−イル）プロ ピル］ピペリジン−４−オール（６００ｍｇ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウ
ム（２２０ｍｇ）を添加し、混合物を室温にて１０時間攪拌した。溶媒を減圧下
で留去した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧
下で留去して標題の化合物を得た（６００ｍｇ）。 ＭＳ ｍ/ｚ：４９３（Ｍ＋１）
【００９７】 実施例２２― Ｎ−［１１−［３−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒ
ドロキシピペリジノ）プロピル］−６,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピ
ン−１１−イル）メチルカルバミン酸フェニルの調製 ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１１−ア
ミノメチル−６,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピン−１１−イル）プロ
ピル］ピペリジン−４−オール（６１０ｍｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０
．２ｍｌ）およびクロロ炭酸フェニル（０．１６ｍｌ）を０℃にて添加し、混合
物を１時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離
し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶
媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製して標題の化合物を得た（４００ｍｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０〜２．９０（１５Ｈ，ｍ）、４．０５〜
４．１２（２Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｄ）、４．５０〜４．６０（１Ｈ，ｍ
）、５．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．９６〜７．５４（１７Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：６１３（Ｍ＋１）
【００９８】 実施例２３― １−［１１−［３−（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒ
ドロキシピペリジノ）プロピル］−６,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,ｅ］チエピ
ン−１１−イル］メチル−８−（３−ヒドロキシプロピル）尿素の調製 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ−［２−［３−［４−（４−クロロフェニル）−４
−ヒドロキシピペリジノ］プロピル］−２−（６,１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ,
ｅ］チエピン−１１−イル）エチル］カルバミン酸フェニル（３００ｍｇ）の溶
液に、３−アミノ−１−プロパノール（７０ｍｇ）、炭酸カリウム（１３０ｍｇ
）を添加し、混合物を室温にて１６時間攪拌した。水および酢酸エチルを反応混
合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル−メタノ
ール（９：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題
の化合物を得た（２００ｍｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０〜１．７０（６Ｈ，ｍ）、２．０１〜２
．０８（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜２．６３（８Ｈ，ｍ）、３．１２（２Ｈ，ｑ）
、３．４２（２Ｈ，ｔ）、４．００〜４．１２（２Ｈ，ｍ）、４．２２〜４．２
８（２Ｈ，ｍ）、４．８２（１Ｈ，ｂｒｔ）、４．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．
９８〜７．４５（１２Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：５９４（Ｍ＋１）
【００９９】 実施例２４― ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（１０,１１−ジ ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロペンテン−５−イル）−３−プロピオ イル］ピペリジン−４−オールの調製 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ,ｄ］シクロ
ペンテン−５−カルボニトリル（５００ｍｇ）の溶液に、１．６Ｍ ｎ−ブチル リチウムヘキサン溶液（１．８ｍｌ）を０℃にて添加した。混合物を室温に加温
し、２０分間攪拌した。０℃に冷却した反応混合物に３−（４−（４−クロロフ
ェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオン酸エチル（３１０
ｍｇ）をＴＨＦ溶液（２ｍｌ）として滴下し、混合物を室温に加温し、３０分間
攪拌した。水および酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下
で留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製して標題の化合物を得た（３８０ｍｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５７〜１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．９１〜２
．０１（３Ｈ，ｍ）、２．２７〜２．８４（１０Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．４４
（２Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｓ）、７．１０〜７．３８（１２Ｈ，ｍ） ＭＳ ｍ/ｚ：４６０（Ｍ＋１）
【０１００】 実施例２８〜５９は、図１〜５のスキームに記載された方法および上記の手順
によって調製し得る。
【０１０１】 実施例６０― ケモカイン結合用の膜調製物および結合検定 膜をＴＨＰ−１細胞（ATCC #TIB202）から調製した。細胞を遠心にて収穫し、
ＰＢＳ（リン酸バッファー化食塩水）で２回洗浄し、細胞ペレットを−７０ない
し−８５℃にて凍結した。５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペ ラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）ｐＨ７．５、２ｍＭ ＥＤＴＡ（エチレ ンジアミン四酢酸）、アプロチニン、ロイペプチンおよびキモスタチン（プロテ
アーゼインヒビター）各５μｇ/ｍｌ、および１００μｇ/ｍｌ ＰＭＳＦ（フェ ニルメタンスルホニルフルオリド、同様にプロテアーゼインヒビター）からなる
氷冷した溶菌バッファー中で、１ないし５×１０7細胞／ｍｌの濃度にて、該凍 結細胞を解凍した。この手順は細胞溶菌を引起す。懸濁物を充分に混合して該凍
結細胞ペレットの全てを再懸濁させた。４℃にて１０分間４００×ｇの遠心によ
って、核および細胞破片を除去した。上清を新たな試験管に移し、３０分間４℃
にて２５,０００×ｇの遠心によって、膜断片を収集した。上清を吸引し、１０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、３００ｍＭ スクロース、アプロチニン、ロイペ プチンおよびキモスタチン各１μｇ/ｍｌ、および１０μｇ/ｍｌ ＰＭＳＦから なる凍結バッファー中（各１０8細胞当たりおよそ０．１ｍｌ）にペレットを再 懸濁させた。全クランプをミニホモジナイザーを用いて溶解し、全タンパク質濃
度をタンパク質検定キット（Bio-Rad, Hercules, CA, cat #500-0002）を用いて
決定した。次いで、該膜溶液を分割し、必要になるまで−７５ないし−８５℃に
て凍結した。
【０１０２】 結合検定は上記の膜を利用した。膜タンパク質（２ないし２０μｇ 全膜タン パク質）を０．１ないし０．２ｎＭ 125Ｉ−ラベル化ＲＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ
−１αと共に、非ラベル化コンペティター（ＲＡＮＴＥＳまたはＭＩＰ−１α）
または種々の濃度の化合物の存在下または非存在下でインキュベートした。１０
ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１ｍＭ ＣａＣｌ2、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、および０
．５％ ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）からなる６０ないし１００μｌの結合バ ッファー中で、室温にて６０分間、結合反応を行なった。該結合反応は、０．３
％ ポリエチレンイミンに予め浸されたガラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ またはＧＦ／Ｃ、Packard）を通す急速濾過による膜の収穫によって停止した。 該フィルターを０．５Ｍ ＮａＣｌを含有するおよそ６００μｌの結合バッファ ーでリンスし、乾燥させ、結合した放射線活性の量をTopcount beta-plate coun
terにおいてシンチレーション計数することによって決定した。
【０１０３】 以下の表に、ＩＣ50値、すなわち125Ｉ−ＲＡＮＴＥＳまたは125ＭＩＰ−１α
をリガンドとして、およびＴＨＰ−１細胞膜を用いた受容体結合検定において特
異的結合を５０％阻害するのに必要なインヒビター濃度として被検化合物の活性
を報告する。特異的結合は、全結合引く非特異的結合で定義され；非特異的結合
は、過剰な非ラベル化ＲＡＮＴＥＳまたは125ＭＩＰ−１αの存在下で依然とし て検出されるｃｐｍの量である。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】 実施例６１は、図１〜５のスキームに記載された方法および上記の手順によっ
て調製し得る。
【０１０６】 実施例６２― ４−（４−クロロフェニル）−１−［３−（５,１１−ジヒ ドロ−７−メトキシピリド［２,３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−プロピ ル］ピペリジン−４−オール ステップ１ ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５,１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２,３−ｃ
］［１］ベンゾオキセピン−５−オン（５．０ｇ）の溶液に、１．１Ｍ 臭化シ クロプロピルマグネシウムＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）を０℃にて添加した。反応混
合物を室温に加温し、３０分間攪拌した。塩化アンモニウム水および酢酸エチル
を該反応混合物に添加し、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した。残渣を濾過し、
酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で洗浄して５−シクロプロピル−５,１１−ジ ヒドロ−７−メトキシピリド［２,３−ｃ］［１］ベンゾオキセピン−５−オー ルを得た（５．０ｇ）。
【０１０７】 ステップ２ 酢酸（３０ｍｌ）中のステップ１の生成物（４．３ｇ）の溶液に、４８％ＨＢ
ｒ水（２５ｍｌ）を１０℃にて添加した。反応混合物を室温に加温し、１２時間
攪拌した。水および酢酸エチルを該反応混合物に添加し、希釈ＮａＯＨ溶液で中
和した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１
：４）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して５−（３−ブ
ロモプロピリデン）−５,１１−ジヒドロ−７−メトキシピリド［２,３−ｃ］［
１］ベンゾオキセピンを得た（５．６ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．７４（２Ｈ，ｑ）、３．４６（２Ｈ，ｔ）、
３．７８（３Ｈ，ｓ）、５．２５（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．０７（１Ｈ，ｔ）、６
．７２〜６．８２（３Ｈ，ｍ）、７．２１〜７．４２（５Ｈ，ｍ）、７．５６（
１Ｈ，ｄｄ）、８．４５（１Ｈ，ｄｄ）
【０１０８】 ステップ３ エタノール（３ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）中のステップ２の生成物（１６０
ｍｇ）の溶液に、１０％ Ｐｄ−Ｃ（７９ｍｇ）を添加し、水素下（バルーン下 ）で、室温にて２４時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で
留去した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出する分取用薄層クロマ
トグラフィーによって精製して５−（３−ブロモプロピル）−５,１１−ジヒド ロ−７−メトキシピリド［２,３−ｃ］［１］ベンゾオキセピンを得た（４８ｍ ｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．８０〜２．４５（４Ｈ，ｍ）、３．３３〜３
．３９（２Ｈ，ｍ）、３．５９（１Ｈ，ｄｄ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、４．９
８（１Ｈ，ｄ）、５．４４（１Ｈ，ｄ）、６．７０〜６．７９（２Ｈ，ｍ）、７
．０８〜７．１４（５Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ）、８．４１（１Ｈ，ｄ
ｄ）
【０１０９】 ステップ４ ＤＭＦ（１ｍｌ）中のステップ３の生成物（４５ｍｇ）の溶液に、４−（４−
クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（５４ｍｇ）および炭酸カリウム
（１９ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃にて１時間攪拌した。水および酢酸エチ
ルを反応混合物に添加し、有機層を分離し飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル
−ヘキサン（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製
して標題の化合物を得た（１９ｍｇ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）、１．６７〜１．７２
（２Ｈ，ｍ）、２．００〜２．４７（１０Ｈ，ｍ）、２．７６〜２．８１（２Ｈ
，ｍ）、３．５９（１Ｈ，ｄｄ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、４．９７（１Ｈ，ｄ
）、５．４３（１Ｈ，ｄ）、６．７２〜６．７８（２Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．
１３（２Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．４４（４Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｄｄ）
、８．３７（１Ｈ，ｄｄ） ＭＳ ｍ/ｚ：４７９（Ｍ＋１）
【０１１０】 実施例６３〜３１２は、図１〜５および図６〜７のスキームに記載の方法およ
び上記の手順により調製し得る。
【０１１１】 当業者は、規定実験以上を用いることなく、本明細書に記載された本発明の特
定の具体例に対する多くの同等物を理解することができ、あるいは確認すること
ができるであろう。そのような同等物は以下の特許請求の範囲に包含されるもの
と意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物の調製を
示す概略図である。
【図２】 図２は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）を代表する化合物であって
、ここに、Ｚは構造式（ＩＶ）で表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環Ｂは、−
（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ20、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、
−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ21Ｒ22または−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−
ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20 で置換され得る化合物の調製を示す概略図である。
【図３】 図３は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物であって
、ここに、Ｚは構造式（ＶＩＩＩ）および（ＸＩＩＩ）−（ＸＶＩｃ）で表され
、ＶはＷaである化合物の調製を示す概略図である。
【図４】 図４は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物であって
、ここに、Ｚは構造式（ＩＶ）で表され、ＷがＨである化合物の調製を示す概略
図である。
【図５】 図５は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物であって
、ここに、Ｚは構造式（ＩＶ）で表され、ＷがＨである化合物の調製を示す概略
図である。
【図６Ａ】 図６Ａは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｂ】 図６Ｂは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｃ】 図６Ｃは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｄ】 図６Ｄは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｅ】 図６Ｅは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｆ】 図６Ｆは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｇ】 図６Ｇは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｈ】 図６Ｈは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｉ】 図６Ｉは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｊ】 図６Ｊは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｋ】 図６Ｋは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｌ】 図６Ｌは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｍ】 図６Ｍは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｎ】 図６Ｎは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｏ】 図６Ｏは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｐ】 図６Ｐは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｑ】 図６Ｑは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｒ】 図６Ｒは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｓ】 図６Ｓは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｔ】 図６Ｔは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｕ】 図６Ｕは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｖ】 図６Ｖは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｗ】 図６Ｗは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｘ】 図６Ｘは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｙ】 図６Ｙは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６Ｚ】 図６Ｚは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６ＡＡ】 図６ＡＡは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６ＡＢ】 図６ＡＢは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６ＡＣ】 図６ＡＣは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図６ＡＤ】 図６ＡＤは、本発明の多数の例示的化合物の構造を示す。
【図７】 図７は、構造式（Ｉ）で表される化合物であって、ここに、Ｚは
構造式（ＶＩ）で表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環Ｂは−（Ｏ）u−（ＣＨ2 ）t−ＣＯＯＲ20で置換され、uは１である化合物の調製を示す。
【図８】 図８は、構造式（Ｉ）で表される化合物であって、ここに、Ｚは
構造式（ＶＩ）で表され、Ｚ中の環Ａおよび／または環Ｂは−（Ｏ）u−（ＣＨ2 ）t−ＣＯＯＲ20で置換され、uは０である化合物の調製を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 ４Ｃ０７２ 31/5377 31/5377 ４Ｃ０８６ 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 3/10 3/10 9/00 9/00 9/10 9/10 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 25/00 25/00 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 223/20 Ｃ０７Ｄ 223/20 337/12 337/12 401/06 401/06 401/14 401/14 405/06 405/06 409/06 409/06 487/04 １５０ 487/04 １５０ 491/044 491/044 493/04 １１１ 493/04 １１１ 495/04 １１６ 495/04 １１６ 495/10 495/10 519/00 519/00 ３０１ ３０１ (Ｃ０７Ｄ 519/00 (Ｃ０７Ｄ 519/00 495:10 495:10 491:044） 491:044） (Ｃ０７Ｄ 519/00 (Ｃ０７Ｄ 519/00 498:10 498:10 (Ｃ０７Ｄ 519/00 (Ｃ０７Ｄ 519/00 491:10 491:10 (Ｃ０７Ｄ 519/00 (Ｃ０７Ｄ 519/00 471:10 471:10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 大島 悦男 静岡県駿東郡長泉町本宿234−16−202 Ｆターム(参考） 4C034 DS01 DS03 DS06 DS07 4C050 AA01 AA07 BB07 CC09 CC19 EE02 FF02 GG03 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF01 FF05 FF22 FF24 4C063 AA01 AA03 BB03 CC17 CC19 CC80 CC96 DD10 DD34 EE01 4C071 AA01 AA07 AA08 BB01 BB05 CC01 CC11 CC13 EE04 EE08 EE13 EE16 FF06 FF18 HH28 JJ01 JJ05 LL01 4C072 MM08 MM10 UU01 4C086 AA01 AA02 BC21 BC32 BC50 CB22 CB26 GA04 GA07 MA01 MA04 ZC42

Claims (90)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効量の以下の構造式： 【化１】 ［式中、Ｙは、共有結合； ｎは、１ないし４の整数； Ｘは、共有結合；および Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換 された脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換された脂肪族基
    ）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された脂肪族基）、
    −ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ3Ｒ4； Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ5Ｒ6、 脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、
    置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基；
    ここに： Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたア
    シル基、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン
    ジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複
    素環基；あるいは Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、もしくはＲ5およびＲ6は、それらが結合
    している原子と一緒になって、置換された、もしくは置換されていない非芳香族
    炭素環または複素環を形成し； Ｚは、以下の構造式： 【化２】 で表され、ここに： 環Ａおよび環Ｂは、独立して、置換されているか、または置換されてお
    らず； Ｗaは、−ＣＨ2−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＨ2−ＯＲ11、−Ｃ Ｈ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12または−ＣＨ2 −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11；および Ｒ11およびＲ12は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、
    芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基；あるいは Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する］ で表される化合物および生理学上許容されるその塩を対象に投与することを特徴
    とする異常な白血球の動員および／または活性化６５に関連する疾患を治療する
    方法。
  2. 【請求項２】 環Ａまたは環Ｂが、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ20、 −（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ21Ｒ22または−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−
    ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20 ［式中：ｕは、０または１； ｔは、０ないし３の整数；および Ｒ20、Ｒ21またはＲ22は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基；あるいは Ｒ21およびＲ22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する］ で置換されている請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が−ＯＨである請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｍが＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ2であって、ｎが３である請求項３記載 の方法。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が置換された、または置換されていない芳香族基である 請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 有効量の以下の構造式： 【化３】 ［式中、Ｙは、共有結合； ｎは、１ないし４の整数； Ｘは、共有結合；および Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換 された脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換された脂肪族基
    ）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された脂肪族基）、
    −ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ3Ｒ4； Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ5Ｒ6、 脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、
    置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基；
    ここに： Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたア
    シル基、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン
    ジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複
    素環基であるか；あるいは Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、もしくはＲ5およびＲ6は、それらが結合
    している原子と一緒になって、置換された、もしくは置換されていない非芳香族
    炭素環または複素環を形成し； Ｚは： 【化４】 から選択される構造式で表され、ここに： Ｗは、−Ｈまたは電子求引基であって、環Ａおよび環Ｂは、独立して、
    置換されているか、または置換されていない］ で表される化合物および生理学上許容されるその塩を、投与を必要とする対象に
    投与することを特徴とする異常な白血球の動員および／または活性化に関連する
    疾患を治療する方法。
  7. 【請求項７】 環Ａまたは環Ｂが、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ20、 −（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ21Ｒ22または−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−
    ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20 ［式中：ｕは、０または１； ｔは、０ないし３の整数；および Ｒ20、Ｒ21またはＲ22は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基；あるいは Ｒ21およびＲ22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する］ で置換されている請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ｗが−Ｈまたは−ＣＮである請求項６記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が−ＯＨである請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 Ｍが＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ2であって、ｎが３である請求項９記 載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2が置換された、または置換されていない芳香族基であ る請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 有効量の以下の構造式： 【化５】 ［式中、Ｙは、共有結合； ｎは、１ないし５の整数； Ｘは、共有結合；および Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換 された脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換された脂肪族基
    ）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された脂肪族基）、
    −ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ3Ｒ4； Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ5Ｒ6、 脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、
    置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基；
    ここに： Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたア
    シル基、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン
    ジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複
    素環基であるか；あるいは Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、もしくはＲ5およびＲ6は、それらが結合
    している原子と一緒になって、置換された、もしくは置換されていない非芳香族
    炭素環または複素環を形成し； Ｚは： 【化６】 から選択される構造式で表され、ここに： 環Ａおよび環Ｂは、独立して、置換されているか、または置換されてお
    らず； Ｗaは、−ＣＨ2−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＨ2−ＯＲ11、−Ｃ Ｈ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12または−ＣＨ2 −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11； Ｒ11およびＲ12は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、
    芳香族基、置換された芳香族基、非芳香族複素環基；あるいは Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する］ で表される化合物および生理学上許容されるその塩を、投与を必要とする対象に
    投与することを特徴とする異常な白血球の動員および／または活性化に関連する
    疾患を治療する方法。
  13. 【請求項１３】 環Ａまたは環Ｂが、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ20 、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ21Ｒ22または−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20 ［式中：ｕは、０または１； ｔは、０ないし３の整数；および Ｒ20、Ｒ21またはＲ22は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるい
    は Ｒ21およびＲ22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する］ で置換されている請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 Ｒ1が−ＯＨである請求項１２記載の方法。
  15. 【請求項１５】 Ｍが＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ2であって、ｎが３である請求項１４ 記載の方法。
  16. 【請求項１６】 Ｒ2が置換された、または置換されていない芳香族基であ る請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 有効量の以下の構造式： 【化７】 ［式中、Ｙは、共有結合； ｎは、１ないし５の整数； Ｘは、共有結合；および Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換 された脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換された脂肪族基
    ）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された脂肪族基）、
    −ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ3Ｒ4； Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ5Ｒ6、 脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、
    置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基；
    ここに： Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたア
    シル基、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン
    ジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複
    素環基であるか；あるいは Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、もしくはＲ5およびＲ6は、それらが結合
    している原子と一緒になって、置換された、もしくは置換されていない非芳香族
    炭素環または複素環を形成し； Ｚは： 【化８】 から選択される構造式で表され、ここに： 環Ａ、ＢおよびＣは、独立して、置換されているか、または置換されて
    おらず；および Ｒcは、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された 芳香族基、ベンジル基または置換されたベンジル基である］ で表される化合物および生理学上許容されるその塩を、投与を必要とする対象に
    投与することを特徴とする異常な白血球の動員および／または活性化に関連する
    疾患を治療する方法。
  18. 【請求項１８】 Ｚが： 【化９】 ［式中、Ｗは−Ｈまたは電子求引基である］ から選択される構造式で表される請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 環Ａまたは環Ｂが、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ20 、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ21Ｒ22または−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20 ［式中、ｕは、０または１； ｔは、０ないし３の整数；および Ｒ20、Ｒ21またはＲ22は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるい
    は Ｒ21およびＲ22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する］ で置換されている請求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 Ｒcが−（ＣＨ2）s−ＣＯＯＲ30、−（ＣＨ2）s−Ｃ（Ｏ ）−ＮＲ31Ｒ32または−（ＣＨ2）s−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20であって；ここに
    ： ｓは、１ないし３の整数であり； Ｒ30、Ｒ31またはＲ32は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるい
    は Ｒ31およびＲ32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環基を形成する請求項１８記載の方法。
  21. 【請求項２１】 Ｗが−Ｈまたは−ＣＮである請求項１８記載の方法。
  22. 【請求項２２】 Ｒ1が−ＯＨである請求項２１記載の方法。
  23. 【請求項２３】 Ｍが＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ2であって、ｎが３である請求項２２ 記載の方法。
  24. 【請求項２４】 Ｒ2が置換された、または置換されていない芳香族基であ る請求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 Ｚが： 【化１０】 ［式中、Ｗaは−ＣＨ2−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−ＯＲ11、−ＣＨ＝ＮＨ、−ＣＨ2 −ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12または−ＣＨ2−Ｎ
    ＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11；ここに： Ｒ11およびＲ12は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、
    芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基；あるいは Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する］ から選択される構造式で表される請求項１７記載の方法。
  26. 【請求項２６】 環Ａまたは環Ｂが、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ20 、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ21Ｒ22または−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20 ［式中、ｕは、０または１； ｔは、０ないし３の整数；および Ｒ20、Ｒ21またはＲ22は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるい
    は Ｒ21およびＲ22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する］ で置換されている請求項２５記載の方法。
  27. 【請求項２７】 Ｒcが−（ＣＨ2）s−ＣＯＯＲ30、−（ＣＨ2）s−Ｃ（Ｏ ）−ＮＲ31Ｒ32または−（ＣＨ2）s−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ30であって；ここに
    ： ｓは、１ないし３の整数であり； Ｒ30、Ｒ31またはＲ32は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるい
    は Ｒ31およびＲ32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環基を形成する請求項２５記載の方法。
  28. 【請求項２８】 Ｒ1が−ＯＨである請求項２５記載の方法。
  29. 【請求項２９】 Ｍが＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ2であって、ｎが３である請求項２８ 記載の方法。
  30. 【請求項３０】 Ｒ2が置換された、または置換されていない芳香族基であ る請求項２９記載の方法。
  31. 【請求項３１】 有効量の以下の構造式： 【化１１】 ［式中、Ｙは、共有結合； ｎは、１ないし５の整数； Ｘは、共有結合；および Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換 された脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換された脂肪族基
    ）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された脂肪族基）、
    −ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ3Ｒ4； Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ5Ｒ6、 脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、
    置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基；
    ここに： Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたア
    シル基、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン
    ジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複
    素環基であるか；あるいは Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、もしくはＲ5およびＲ6は、それらが結合
    している原子と一緒になって、置換された、もしくは置換されていない非芳香族
    炭素環または複素環を形成し； Ｚは： 【化１２】 から選択される構造式で表され、ここに： 環Ａは、置換された、または置換されていないヘテロアリール基； 環Ｂは、置換された、または置換されていない芳香族炭素環またはヘテ
    ロアリール基； Ｘ2は、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2 −、−ＣＯ−ＮＲc−、−ＮＲc−ＣＯ−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2 −ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＲc−、−ＮＲc−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＳＯ−、−ＳＯ−ＣＨ2−； Ｗbは、−Ｈ、−ＣＨ2＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＨ2−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2 −ＯＲ11、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12 または−ＣＨ2−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11； Ｒ11およびＲ12は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、
    芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるいは Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成し；および Ｒcは、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された 芳香族基、ベンジル基または置換されたベンジル基である］ で表される化合物および生理学上許容されるその塩を、投与を必要とする対象に
    投与することを特徴とする異常な白血球の動員および／または活性化に関連する
    疾患を治療する方法。
  32. 【請求項３２】 環Ａまたは環Ｂが、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ20 、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ21Ｒ22または−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20 ［式中、ｕは、０または１； ｔは、０ないし３の整数；および Ｒ20、Ｒ21またはＲ22は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基；あるいは Ｒ21およびＲ22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する］ で置換されている請求項３１記載の方法。
  33. 【請求項３３】 Ｒcが−（ＣＨ2）s−ＣＯＯＲ30、−（ＣＨ2）s−Ｃ（Ｏ ）−ＮＲ31Ｒ32または−（ＣＨ2）s−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ30であって；ここに
    ： ｓは、０ないし３の整数であり； Ｒ30、Ｒ31またはＲ32は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるい
    は Ｒ31およびＲ32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環基を形成する請求項３１記載の方法。
  34. 【請求項３４】 Ｒ1が−ＯＨである請求項３１記載の方法。
  35. 【請求項３５】 Ｍが＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ2であって、ｎが３である請求項３４ 記載の方法。
  36. 【請求項３６】 Ｒ2が置換された、または置換されていない芳香族基であ る請求項３５記載の方法。
  37. 【請求項３７】 Ｒ2がハロゲンで置換された芳香族基である請求項３５記 載の方法。
  38. 【請求項３８】 Ｒ2が４−クロロフェニル基である請求項３７記載の方法 。
  39. 【請求項３９】 環Ｂが置換された、または置換されていないヘテロアリー
    ル基である請求項３１記載の方法。
  40. 【請求項４０】 環Ａが置換された、または置換されていないピリジル基で
    ある請求項３９記載の方法。
  41. 【請求項４１】 環Ａが置換された、または置換されていないピリジル基で
    あって、環Ｂが置換された、または置換されていない芳香族炭素環基である請求
    項３１記載の方法。
  42. 【請求項４２】 環Ａがピリジル基であって、環Ｂが置換された、または置
    換されていないフェニル基である請求項３１記載の方法。
  43. 【請求項４３】 Ｍが＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ2であって、ｎが３である請求項４２ 記載の方法。
  44. 【請求項４４】 Ｒ2がハロゲンで置換された芳香族基である請求項４３記 載の方法。
  45. 【請求項４５】 Ｒ2が４−クロロフェニル基である請求項４４記載の方法 。
  46. 【請求項４６】 環Ｂがピリジル基であり；ｎが３であり；Ｍが＞Ｃ（ＯＨ
    ）Ｒ2であって；Ｒ2が４−クロロフェニル基である請求項４０記載の方法。
  47. 【請求項４７】 以下の構造式： 【化１３】 ［式中、ｎは、１ないし５の整数； Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換 された脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換された脂肪族基
    ）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された脂肪族基）、
    −ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ3Ｒ4； Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ5Ｒ6、 脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、
    置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基；
    ここに： Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたア
    シル基、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン
    ジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複
    素環基であるか；あるいは Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、もしくはＲ5およびＲ6は、それらが結合
    している原子と一緒になって、置換された、もしくは置換されていない非芳香族
    炭素環または複素環を形成し； Ｚは、以下の構造式： 【化１４】 で表され、ここに： 環Ａは、置換されているか、または置換されていないヘテロアリール基
    ； 環Ｂは、置換されているか、または置換されていない芳香族炭素環また
    はヘテロアリール基； Ｘ2は、−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2 −、−ＣＯ−ＮＲc−、−ＮＲc−ＣＯ−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2 −ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＮＲc−、−ＮＲc−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＳＯ−、−ＳＯ−ＣＨ2−； Ｗbは、−Ｈ、−ＣＨ2＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＨ2−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2 −ＯＲ11、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12 または−ＣＨ2−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11； Ｒ11およびＲ12は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、
    芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるいは Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成し；および Ｒcは、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された 芳香族基、ベンジル基または置換されたベンジル基である］ で表される化合物および生理学上許容されるその塩。
  48. 【請求項４８】 環Ａまたは環Ｂが、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ20 、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ21Ｒ22または−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20 ［式中：ｕは、０または１； ｔは、０ないし３の整数； Ｒ20、Ｒ21またはＲ22は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるい
    は Ｒ21およびＲ22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する］ で置換されている請求項４７記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 Ｒcが−（ＣＨ2）s−ＣＯＯＲ30、−（ＣＨ2）s−Ｃ（Ｏ ）−ＮＲ31Ｒ32または−（ＣＨ2）s−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ30であって；ここに
    ： ｓは、１ないし３の整数であり； Ｒ30、Ｒ31またはＲ32は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるい
    は Ｒ31およびＲ32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環基を形成する請求項４７記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 Ｒ1が−ＯＨである請求項４７記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 Ｍが＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ2であって、ｎが３である請求項５０ 記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 Ｒ2が置換された、または置換されていない芳香族基であ る請求項５１記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 Ｒ2がハロゲンで置換された芳香族基である請求項５１記 載の化合物。
  54. 【請求項５４】 Ｒ2が４−クロロフェニル基である請求項５３記載の化合 物。
  55. 【請求項５５】 環Ｂが置換された、または置換されていないヘテロアリー
    ル基である請求項４７記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 環Ａが置換された、または置換されていないピリジル基で
    ある請求項５５記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 環Ａが置換された、または置換されていないピリジル基で
    あって、環Ｂが置換された、または置換されていない芳香族炭素環基である請求
    項４７記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 環Ａが置換された、または置換されていないピリジル基で
    あって、環Ｂが置換された、または置換されていないフェニル基である請求項４
    ７記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 Ｍが＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ2であって、ｎが３である請求項５８ 記載の化合物。
  60. 【請求項６０】 Ｒ2が置換された、または置換されていない芳香族基であ る請求項５９記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 Ｒ2がハロゲンで置換された芳香族基である請求項５９記 載の化合物。
  62. 【請求項６２】 Ｒ2が４−クロロフェニル基である請求項６１記載の化合 物。
  63. 【請求項６３】 環Ｂがピリジル基であり；ｎが３であり；Ｍが＞Ｃ（ＯＨ
    ）Ｒ2であって；Ｒ2が４−クロロフェニル基である請求項５６記載の化合物。
  64. 【請求項６４】 以下の構造式： 【化１５】 ［式中、ｎは、１ないし５の整数； Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換 された脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換された脂肪族基
    ）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された脂肪族基）、
    −ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ3Ｒ4； Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ5Ｒ6、 脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、
    置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基；
    ここに： Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたア
    シル基、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン
    ジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複
    素環基であるか；あるいは Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、もしくはＲ5およびＲ6は、それらが結合
    している原子と一緒になって、置換された、もしくは置換されていない非芳香族
    炭素環または複素環を形成し； Ｚは、以下の構造式： 【化１６】 で表され、ここに： Ｗaは、−ＣＨ2−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−ＯＲ11、−ＣＨ＝ＮＨ、−Ｃ Ｈ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12または−ＣＨ2 −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11； Ｒ11およびＲ12は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、
    芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるいは Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成し；および 環Ａおよび環Ｂは、独立して、置換されているか、または置換されてい
    ない］ で表される化合物および生理学上許容されるその塩。
  65. 【請求項６５】 Ｒ1が−ＯＨである請求項６４記載の化合物。
  66. 【請求項６６】 Ｍが＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ2であって、ｎが３である請求項６４ 記載の化合物。
  67. 【請求項６７】 Ｒ2が置換された、または置換されていない芳香族基であ る請求項６６記載の化合物。
  68. 【請求項６８】 以下の構造式： 【化１７】 ［式中、ｎは、１ないし５の整数； Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換 された脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換された脂肪族基
    ）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された脂肪族基）、
    −ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ3Ｒ4； Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ5Ｒ6、 脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、
    置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基；
    ここに： Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたア
    シル基、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン
    ジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複
    素環基であるか；あるいは Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、もしくはＲ5およびＲ6は、それらが結合
    している原子と一緒になって、置換された、もしくは置換されていない非芳香族
    炭素環または複素環を形成し； Ｚは： 【化１８】 から選択される構造式で表され、ここに： Ｑは、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＲc−、−ＣＨ2−ＳＯ−、−ＣＨ2 −ＳＯ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＯ−ＮＲc−； Ｗbは、−ＣＨ2＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＨ2−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−ＯＲ 11 、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12または
    −ＣＨ2−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11； Ｒ11およびＲ12は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、
    芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるいは Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成し； 環Ａおよび環Ｂは、独立して、置換されているか、または置換されてお
    らず；および Ｒcは、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された 芳香族基、ベンジル基または置換されたベンジル基である］ で表される化合物および上許容されるその塩。
  69. 【請求項６９】 環Ａまたは環Ｂが、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ20 、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ21Ｒ22または−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20 ［式中：ｕは、０または１； ｔは、０ないし３の整数；および Ｒ20、Ｒ21またはＲ22は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるい
    は Ｒ21およびＲ22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する］ で置換されている請求項６８記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 Ｒcが−（ＣＨ2）s−ＣＯＯＲ30、−（ＣＨ2）s−Ｃ（Ｏ ）−ＮＲ31Ｒ32または−（ＣＨ2）s−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20であって；ここに
    ： ｓは、１ないし３の整数であり； Ｒ30、Ｒ31またはＲ32は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるい
    は Ｒ31およびＲ32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する請求項６８記載の化合物。
  71. 【請求項７１】 Ｒ1が−ＯＨである請求項６８記載の化合物。
  72. 【請求項７２】 Ｍが＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ2であって、ｎが３である請求項６８ 記載の化合物。
  73. 【請求項７３】 Ｒ2が置換された、または置換されていない芳香族基であ る請求項７２記載の化合物。
  74. 【請求項７４】 以下の構造式： 【化１９】 ［式中、ｎは、１ないし５の整数； Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換 された脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換された脂肪族基
    ）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された脂肪族基）、
    −ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ3Ｒ4； Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ5Ｒ6、 脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、
    置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基；
    ここに： Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたア
    シル基、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン
    ジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複
    素環基であるか；あるいは Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、もしくはＲ5およびＲ6は、それらが結合
    している原子と一緒になって、置換された、もしくは置換されていない非芳香族
    炭素環または複素環を形成し； Ｚは、以下の構造式： 【化２０】 で表され、ここに： Ｒcは、Ｃ1〜Ｃ20 脂肪族基、置換されたＣ1〜Ｃ20 脂肪族基、芳香族 基、置換された芳香族基、ベンジル基または置換されたベンジル基；および 環Ａおよび環Ｂは、独立して、置換されているか、または置換されてい
    ない］ で表される化合物および生理学上許容されるその塩。
  75. 【請求項７５】 環Ａまたは環Ｂが、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ20 、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ21Ｒ22または−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t −ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20 ［式中：ｕは、０または１； ｔは、０ないし３の整数；および Ｒ20、Ｒ21またはＲ22は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるい
    は Ｒ21およびＲ22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する］ で置換されている請求項７４記載の化合物。
  76. 【請求項７６】 Ｒcが−（ＣＨ2）s−ＣＯＯＲ30、−（ＣＨ2）s−Ｃ（Ｏ ）−ＮＲ31Ｒ32または−（ＣＨ2）s−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ30であって；ここに
    ： ｓは、１ないし３の整数であり； Ｒ30、Ｒ31またはＲ32は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるい
    は Ｒ31およびＲ32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する請求項７４記載の化合物。
  77. 【請求項７７】 Ｒcが芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基または 置換されたベンジル基である請求項７４記載の化合物。
  78. 【請求項７８】 Ｒ1が−ＯＨである請求項７７記載の化合物。
  79. 【請求項７９】 Ｍが＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ2であって、ｎが３である請求項７８ 記載の化合物。
  80. 【請求項８０】 Ｒ2が置換された、または置換されていない芳香族基であ る請求項７９記載の化合物。
  81. 【請求項８１】 以下の構造式： 【化２１】 ［式中、Ｙは、共有結合； ｎは、１ないし５の整数； Ｘは、共有結合；および Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換 された脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換された脂肪族基
    ）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された脂肪族基）、
    −ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ3Ｒ4； Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ5Ｒ6、 脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、
    置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基；
    ここに： Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたア
    シル基、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン
    ジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複
    素環基であるか；あるいは Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合し
    ている原子と一緒になって、置換された、または置換されていない非芳香族炭素
    環または複素環を形成し； Ｚは、以下の構造式： 【化２２】 で表され、ここに： Ｘ1は、共有結合、−Ｓ−、−ＣＨ2−または−ＣＨ2−Ｓ−； Ｗは、−Ｈまたは電子求引基； 環Ａおよび環Ｂは、環Ａまたは環Ｂの一方が−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t− ＣＯＯＲ20、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＮＲ21Ｒ22または−（Ｏ）u −（ＣＨ2）t−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20で置換されていることを条件に、独立し
    て、置換されているか、または置換されておらず； ここに： ｕは、０または１； ｔは、０ないし３の整数；および Ｒ20、Ｒ21またはＲ22は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるい
    は Ｒ21およびＲ22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する］ で表される化合物および生理学上許容されるその塩を、投与を必要とする対象に
    投与することを特徴とする異常な白血球の動員および／または活性化に関連する
    疾患を治療する方法。
  82. 【請求項８２】 以下の構造式： 【化２３】 ［式中、Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換 された脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換された脂肪族基
    ）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された脂肪族基）、
    −ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ3Ｒ4； Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ5Ｒ6、 脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、
    置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基；
    ここに： Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたア
    シル基、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン
    ジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複
    素環基であるか；あるいは Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合し
    ている原子と一緒になって、置換された、または置換されていない非芳香族炭素
    環または複素環を形成し； ｎは、１ないし５の整数； Ｚは、以下の構造式： 【化２４】 で表され、 Ｗは、電子求引基；および 環Ａまたは環Ｂの少なくとも一つが、独立して、置換されているか、ま
    たは置換されておらず、環Ａまたは環Ｂの一方は−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯ ＯＲ20、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＮＲ21Ｒ22または−（Ｏ）u−（
    ＣＨ2）t−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20で置換され；ここに： ｕは、０または１； ｔは、０ないし３の整数； Ｒ20、Ｒ21またはＲ22は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるい
    は Ｒ21およびＲ22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する］ で表される化合物および生理学上許容されるその塩。
  83. 【請求項８３】 以下の構造式： 【化２５】 ［式中、ｎは、１ないし５の整数； Ｍは、＞ＮＲ2または＞ＣＲ1Ｒ2； Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換 された脂肪族基）、−ＳＨ、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換された脂肪族基
    ）、−ＯＣ（Ｏ）−（脂肪族基）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（置換された脂肪族基）、
    −ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＮＲ3Ｒ4または−ＮＲ3Ｒ4； Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、アシル基、置換されたアシル基、−ＮＲ5Ｒ6、 脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベンジル基、
    置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複素環基；
    ここに： Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、−Ｈ、アシル基、置換されたア
    シル基、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された芳香族基、ベン
    ジル基、置換されたベンジル基、非芳香族複素環基または置換された非芳香族複
    素環基であるか；あるいは Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、もしくはＲ5およびＲ6は、それらが結合
    している原子と一緒になって、置換された、もしくは置換されていない非芳香族
    炭素環または複素環を形成し； Ｚは、以下の構造式： 【化２６】 で表され、ここに： Ｘ2は、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−ＮＲc−、−ＣＨ2−ＳＯ−、−ＣＨ2 −ＳＯ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＯ−ＮＲc−； Ｗbは、−Ｈ、−ＣＨ2＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＨ2−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2 −ＯＲ11、−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ11Ｒ12 または−ＣＨ2−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11； Ｒ11およびＲ12は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪族基、
    芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるいは Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成し； 環Ａおよび環Ｂは、独立して、置換されているか、または置換されてお
    らず；および Ｒcは、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、芳香族基、置換された 芳香族基、ベンジル基または置換されたベンジル基である］ で表される化合物および生理学上許容されるその塩。
  84. 【請求項８４】 環Ａまたは環Ｂが、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ20 、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＮＲ21Ｒ22または−（Ｏ）u−（ＣＨ2 ）t−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20で置換され； ここに： ｕは、０または１であり； ｔは、０ないし３の整数であり； Ｒ20、Ｒ21またはＲ22は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；または Ｒ21およびＲ22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成する請求項８３記載の化合物。
  85. 【請求項８５】 Ｒcが−（ＣＨ2）s−ＣＯＯＲ30、−（ＣＨ2）s−Ｃ（Ｏ ）−ＮＲ31Ｒ32または−（ＣＨ2）s−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ20であって；ここに
    ： ｓは、０ないし３の整数であり； Ｒ30、Ｒ31またはＲ32は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるい
    は Ｒ31およびＲ32は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環基を形成する請求項８３記載の化合物。
  86. 【請求項８６】 Ｒ1が−ＯＨである請求項８３記載の化合物。
  87. 【請求項８７】 Ｍが＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ2であって、ｎが３である請求項８３ 記載の化合物。
  88. 【請求項８８】 Ｒ2が置換された、または置換されていない芳香族基であ る請求項８７記載の化合物。
  89. 【請求項８９】 Ｚ中の環Ｂが、環ＣのＸ2にも結合している環Ｂの炭素原 子に対してパラ位がＲ40で置換され、Ｚは以下の構造式： 【化２７】 ［式中、Ｒ40は、−ＯＨ、ハロゲン、脂肪族基、置換された脂肪族基、−Ｏ−（
    脂肪族基）、−Ｏ−（置換された脂肪族基）、−Ｏ−（芳香族基）、−Ｏ−（置
    換された芳香族基）、電子求引基、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＣＯＯＲ20、−（ Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＯＣ（Ｏ）Ｒ20、−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ 21 Ｒ22または−（Ｏ）u−（ＣＨ2）t−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ20； Ｒ20、Ｒ21またはＲ22は、独立して、−Ｈ、脂肪族基、置換された脂肪
    族基、芳香族基、置換された芳香族基または非芳香族複素環基であるか；あるい
    は Ｒ21およびＲ22は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非
    芳香族複素環を形成し； ｕは、０または１；および ｔは、０ないし３の整数である］ で表される請求項８３記載の化合物。
  90. 【請求項９０】 拮抗することを必要とする哺乳動物においてケモカイン受
    容体を拮抗させる方法であって、有効量の請求項４７記載の化合物を該哺乳動物
    に投与することを特徴とする該方法。
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