[go: up one dir, main page]

JP2002543060A - ジフェニル尿素誘導体 - Google Patents

ジフェニル尿素誘導体

Info

Publication number
JP2002543060A
JP2002543060A JP2000613819A JP2000613819A JP2002543060A JP 2002543060 A JP2002543060 A JP 2002543060A JP 2000613819 A JP2000613819 A JP 2000613819A JP 2000613819 A JP2000613819 A JP 2000613819A JP 2002543060 A JP2002543060 A JP 2002543060A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
amino
formula
compound
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000613819A
Other languages
English (en)
Inventor
オールドハム キース
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2002543060A publication Critical patent/JP2002543060A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ａ’はＮＨまたはＮＲ６ （式中、Ｒ６ はＣ１ 〜Ｃ６ −アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ６ −アルケニル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルカノイルまたはＣ１ 〜Ｃ６ −アルコキシカルボニルである）であり、Ｂは酸素または硫黄であり、Ｙ’は規定されたリンカー基であり、ｍは０〜５であり、ｎは０〜４であり、Ｒ１ およびＲ ４ はそれぞれ独立して規定された有機基から選ばれ、かつＲ５ は酸性官能基である〕の化合物またはこれらの薬剤的に許容できる塩または生体内で加水分解可能な誘導体である。これらの化合物は、フィブロネクチンおよび／またはＶＣＡＭ−１（殊にはＶＣＡＭ−１）とインテグリン受容体α４ β１ との間の相互作用により媒介される疾患または医療的状態の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、インテグリンα４β１、すなわち超遅抗原(Very Late Antigen) −
４（ＶＬＡ−４）またはＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９として知られるものおよびそのタ
ンパク質リガンド、例えば血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）およびフィブ
ロネクチンとの間の相互作用の阻害剤である化合物に関する。本発明は、さらに
、かかる化合物の製造方法、これらを含む薬剤組成物および治療適用の方法にお
けるこれらの使用にも関する。
【０００２】 α４β１は、非共役的に連結している糖タンパク質サブユニット（αおよびβ
）から成り、かつ他の細胞または細胞外マトリックスへの細胞接着に関係するヘ
テロ二量体細胞表面受容体のインテグリンファミリーの一員である。少なくとも
１４種類の異なるヒトインテグリンαサブユニットおよび少なくとも８種類の異
なるβサブユニットがあり、それぞれのβサブユニットは１個またはそれ以上の
αサブユニットを有するヘテロ二量体を形成できる。インテグリンは、これらの
βサブユニット組成に基づいて再分類できる。α４β１インテグリンは数種のβ １ インテグリンの一種で、超遅抗原（ＶＬＡ）としても知られている。
【０００３】 インテグリンとこれらのタンパク質リガンドとの間の相互作用は、細胞機能維
持のために基本的であり、例えば特定の位置で細胞を束縛して細胞移動を容易に
するか、またはこれらの環境から細胞への生存信号を提供する。インテグリンに
より認識されるリガンドは、細胞外マトリックスタンパク質、例えばコラーゲン
およびフィブロネクチン、細胞質タンパク質、例えばフィブリノーゲン、および
細胞表面分子、例えば免疫グロブリンスーパーファミリーの膜貫通タンパク質お
よび細胞結合補体を含む。インテグリンとリガンドとの間の相互作用の特異性は
、αおよびβサブユニット組成により支配される。
【０００４】 インテグリンα４β１は、多数の造血細胞上で発現され、造血前駆体、周辺お
よび細胞毒性Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球、胸腺細胞および好酸球を含む細胞
系統を樹立する〔Hemler, M.E. et al(1987), J. Biol. Chem., 262, 11478-114
85; Bochner, B.S. et al(1991), J. Exp. Med., 173, 1553-1556 〕。細胞−細
胞外マトリックスタンパク質とのみ結合する他のβ1 インテグリンとは異なって
、α４β１は、ＶＣＡＭ−１、すなわち細胞表面、例えば血管内皮細胞上で発現
される免疫グロブリンスーパーファミリーの一員、および交互にスプライスされ
たタイプＩＩＩ結合セグメント（ＣＳ−１フィブロネクチン）を含むフィブロネ
クチンに結合する〔Elices, M.J. et al(1990), Cell, 60, 577-584; Wayner E.
A. et al(1989), J. Cell Biol., 109, 1321-1330 〕。
【０００５】 血液白血球の活性化および管外遊出は、炎症性疾患の発生および進行に重要な
役割を有する。血管内皮への細胞接着は、血液から炎症組織内への細胞移動の前
に必要であり、かつ血管内皮細胞の表面上の細胞接着分子と循環白血球との間の
特異性相互作用により媒介される〔Sharar, S.R. et al(1995), Springer Semin
. Immunopathol., 16, 359-378〕。α４β１は、炎症の間のリンパ球、単球およ
び好酸球の補充に重要な役割を有すると信じられる。α４β１／リガンド結合も
、Ｔ−細胞増殖、Ｂ−細胞の胚中心への局在化、骨髄中の造血前駆細胞局在化、
胎盤発生、筋肉発生およびガン細胞転移にも関係する。
【０００６】 α４β１のそのリガンドへの親和性は、通常は低いが、しかし炎症性血管内皮
により発現されるケモカインは、受容体を介して白血球表面に作用してα4 β1
機能を上昇制御する〔Weber, C. et al(1996), J. Cell Biol., 134, 1063-1073
〕。ＶＣＡＭ−１発現は、炎症性サイトカイン〔Osborn L. et al(1989) Cell,
59, 1203-1211 〕、またヒト内の炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎〔Morale
s-Ducret, J. et al(1992), J. Immunol., 149, 1424-1431 〕、多発性硬化症〔
Canuella, B. et al(1995), Ann. Neurol., 37, 424-435 〕、アレルギー性喘息
〔Fukuda, T. et al(1996), Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 14, 84-94〕およ
びアテローム性動脈硬化症〔O'Brien, K.D. et al(1993), J. Clin. Invest. 92
, 945-951 〕により生体内で内皮細胞上で上昇制御される。
【０００７】 α４インテグリンサブユニットに対抗するモノクローナル抗体は、多発性硬化
症、リウマチ様関節炎、アレルギー性喘息、接触性皮膚炎、移植体拒絶反応、イ
ンスリン依存性糖尿病、炎症性腹部疾患、および糸球体腎炎を含むヒト炎症性疾
患の多数の動物モデルに有効であることが示されている。
【０００８】 インテグリンは、これらのリガンド内の短いペプチドモチーフを認識する。Ｃ
Ｓ−１中の最小α４β１結合エピトープは、トリペプチドのロイシン−アスパル
ギン酸−バリン（Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ）〔Komoriya, A. et al(1991), J. B
iol. Chem., 266, 15075-15079〕であり、一方ＶＣＡＭ−１は同様の配列イソロ
イシン−アスパルギン酸−セリンを含む〔Clements, J.M. et al(1994), J. Cel
l Sci., 107, 2127-2135〕。Ｌｅｕ Ａｓｐ−Ｖａｌモチーフを含む２５−アミ
ノ酸フィブロネクチン断片、ＣＳ−１ペプチドは、ＶＣＡＭ−１へのα４ β１
結合の競合阻害剤である〔Makarem, R., et al(1994), J. Biol. Chem., 269, 4
005-4011〕。ＣＳ−１中のＬｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ配列に基づく小分子α４β１ 阻害剤は、例えば線型分子のフェニル酢酸−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒ
ｏ−アミド〔Molossi, S. et al(1995), J. Clin. Invest. 95, 2601-2610 〕お
よびジスルフィド環状ペプチドＣｙｓ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｃｙ
ｓ〔Vanderslice, P. et al(1997), J. Immunol. 158, 1710-1718 〕と記載され
ている。
【０００９】 さらに最近では、α４β１／ＶＣＡＭ結合を阻害しまた経口投与できる非−ペ
プチド性化合物および半−ペプチド性化合物が、例えばＷＯ９６／２２９６６号
明細書およびＷＯ９８／０４２４７号明細書中に報告されている。
【００１０】 ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンとインテグリンα４ β１ との間の相互
作用を阻害する別の化合物、および殊には、経口経路で投与できる化合物に対す
る継続的な要求がまだ存在する。
【００１１】 ここで我々は、この相互作用を阻害するウレタンまたはカルバモスルファニル
結合を含む一群の化合物を発見した。
【００１２】 従って、本発明は式（Ｉ）
【００１３】
【化８】
【００１４】 〔式中、 Ａ’は、ＮＨまたはＮＲ６ （式中、Ｒ６ はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６ −アルケニル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルカノイルまたはＣ1 〜Ｃ6 −アルコキシカ
ルボニルである）であり、 Ｂは、酸素または硫黄であり、 Ｙ’は、場合により酸素、窒素および硫黄から独立して選ばれる１個またはそれ
以上のヘテロ原子および／または単環または二環系が介在している場合により置
換されているヒドロカルビル 鎖から成るリンカー基であるか、またはリンカー
基Ｙ’およびＡ’は一緒になって、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、
ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −
アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニル、Ｃ１ 〜Ｃ
６ −アルコキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニルオキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニ
ルオキシ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルアミノ、ジ−〔Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル〕ア
ミノおよびＣ２ 〜Ｃ６ −アルカノイルアミノから独立して選ばれる３個までの
置換基で置換されている５〜７員複素環系を形成でき、 ｍは０〜５であり、 ｎは０〜４であり、 Ｒ１ およびＲ４ は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１ 〜Ｃ
６ −アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルカノイル、Ｃ
２ 〜Ｃ６ −アルキニル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニ
ルオキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニルオキシ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルアミノ、
ジ−〔Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル〕アミノ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルカノイルアミノ、
Ｎ−Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルカルバモイル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキシカルボニ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ−〔Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル〕カルバモイル、Ｃ１ 〜Ｃ４ −ア
ルコキシル−Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル、（ＣＨ２ ）ｔ ＯＨ（式中、ｔは１また
は２である）、−ＣＯ２ Ｒａ およびＣＯＮＲａ Ｒｂ （式中、Ｒａ およびＲ
ｂ は独立して水素またはＣ１ 〜Ｃ６ −アルキルである）からそれぞれ独立し
て選ばれるかまたはＲ４ の１個は、Ａと一緒になって場合によりハロゲン、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アル
キニル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニルオキシ、Ｃ２
〜Ｃ６ −アルキニルオキシ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルアミノ、ジ−〔Ｃ１ 〜Ｃ ６ −アルキル〕アミノおよびＣ２ 〜Ｃ６ −アルカノイルアミノから独立して
選ばれる３個までの置換基で置換されている５〜７員複素環を形成でき、 Ｒ２ およびＲ３ は、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ３ −アルカノ
イルまたはＣ１ 〜Ｃ６ −アルコキシカルボニルからそれぞれ独立して選ばれ、
かつ Ｒ５ は酸性官能基である〕 の化合物またはこれらの薬剤的に許容できる塩または生体内で加水分解可能な誘
導体を提供する。
【００１５】 本明細書中に使用する場合に、用語「ヒドロカルビル 鎖(Hydrocarbyl chain
) 」は、リンカーＹ’に関連して使用する場合に、例えばアルキレン基の場合に
は炭素原子１〜１０個、アルケニレン基およびアルキニレン基の場合には炭素原
子２〜１０個のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基を呼び、これら
は場合により１個またはそれ以上の上記に列挙した基が介在してもよい。
【００１６】 殊には、リンカー基は、単環系および場合により少なくとも１個のヘテロ原子
も介在するアルケニレン鎖である。環系は、有利には下記に定義する単環系であ
る。
【００１７】 リンカー基Ｙ’のための好適な置換基は、Ｒ１ およびＲ４ に対する上記に列
挙したあらゆる基ならびにアリール基、例えばフェニルまたはナフチルまたはア
ラルキル基例えばベンジルを含む。殊には、置換基は、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル
、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニル、アリール、例えばフ
ェニルおよびアラルキル、例えばベンジルを含む。リンカー基Ｙ’が窒素ヘテロ
原子を含む場合には、置換基が該原子上に存在してもよい。
【００１８】 好適には、リンカー基は、基Ｂと基Ｒ５ との間の間隔が原子１０個を越えな
いものである。
【００１９】 有利な態様では、塩基性基、殊には少なくとも１個の窒素を含む部分がリンカ
ーＹ内に存在する。
【００２０】 有利には、基Ａ’は、式（Ｉ）のウレイド基に関してメタまたはパラ位に位置
し、最も有利には、基Ａ’は、式（Ｉ）のウレイド基に関してパラ位に位置する
。
【００２１】 特別の態様では、本発明は、式（１Ａ）
【００２２】
【化９】
【００２３】 〔式中、 Ａは、窒素またはＮＲ６ （式中、Ｒ６ はＣ１ 〜Ｃ６ −アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ
６ −アルカノイルまたはＣ１ 〜Ｃ６ −アルコキシカルボニルである）であり
、 Ｂは、酸素または硫黄であり、 Ｙは、基Ｂを基Ｒ５ に連結し、かつ１０個までの原子（ここでそれぞれの原子
は独立して炭素、酸素、窒素および硫黄から選ばれる）を含むリンカー基であり
、かつ場合により単環または二環系を含んでもよく、またはリンカー基Ｙおよび
Ａは、一緒になって、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ６ −アルケニル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキ
シ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニルオキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニルオキシ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルアミノ、ジ−〔Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル〕アミノおよびＣ２ 〜Ｃ６ −アルカノイルアミノから独立して選ばれる３個までの置換基で置換さ
れている５〜７員複素環系を形成でき、 ｍは０〜５であり、 ｎは０〜４であり、 Ｒ１ およびＲ４ は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１ 〜Ｃ
６ −アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルカノイル、Ｃ
２ 〜Ｃ６ −アルキニル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニ
ルオキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニルオキシ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルアミノ、
ジ−〔Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル〕アミノ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルカノイルアミノ、
Ｎ−Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルカルバモイル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキシカルボニ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ−〔Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル〕カルバモイル、Ｃ１ 〜Ｃ４ −ア
ルコキシル−Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル、（ＣＨ２ ）ｔ ＯＨ（式中、ｔは１また
は２である）、−ＣＯ２ Ｒａ およびＣＯＮＲａ Ｒｂ （式中、Ｒａ およびＲ
ｂ は独立して水素またはＣ１ 〜Ｃ６ −アルキルである）からそれぞれ独立し
て選ばれるかまたはＲ４ の１個は、Ａと一緒になって場合によりハロゲン、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アル
キニル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニルオキシ、Ｃ２
〜Ｃ６ −アルキニルオキシ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルアミノ、ジ−〔Ｃ１ 〜Ｃ ６ −アルキル〕アミノおよびＣ２ 〜Ｃ６ −アルカノイルアミノから独立して
選ばれる３個までの置換基で置換されている５〜７員複素環を形成でき、 Ｒ２ およびＲ３ は、水素、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル、Ｃ１ 〜Ｃ３ −アルカノ
イルまたはＣ１ 〜Ｃ６ −アルコキシカルボニルからそれぞれ独立して選ばれ、
かつ Ｒ５ は酸性官能基である〕 の化合物およびまたはこれらの薬剤的に許容できる塩または生体内で加水分解可
能な誘導体を含む。
【００２４】 ＹまたはＹ’は、有利には、ヒトまたは動物の身体の胃内で見いだされる酸性
条件下では不安定なリンカー基、例えば
【００２５】
【化１０】
【００２６】 は除外すると理解する。
【００２７】 式（Ｉ）の化合物に関して、５〜７員複素環は、窒素、酸素および硫黄から独
立して選ばれる３個までのヘテロ原子を有し、場合により置換、飽和または不飽
和の環であることができる。このような環の例は、オキサゾリジノン、オキサゾ
ロンおよびチアゾロンである。
【００２８】 リンカー基ＹまたはＹ’は、単環式環または二環式環を含むことができる。式
（Ｉ）の化合物に関して、「単環式環」は、５〜７員環を意味する。これは、窒
素、酸素および硫黄から独立して選ばれる３個までのヘテロ原子を有し、場合に
より置換された有利には芳香族環であることができる。このような環の例は、フ
ェニル、ピリミジニル、ピリジル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリ
ダジニルおよびピロリルを含む。別の例では、モルホリノ、テトラヒドロピリジ
ルまたはテトラヒドロピラゾリルを含む。
【００２９】 式（Ｉ）の化合物に関して、「二環式環」は、一方または両方の環が環ヘテロ
原子を含んでもよい８〜１０員融合環系を意味する。環系は、完全または部分的
に飽和、場合により置換されており、また酸素、窒素または硫黄から独立して選
ばれる５個までのヘテロ原子を含んでもよい。好適な環系の例は、ナフタレン、
キナゾリン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールおよび
ベンゾフランおよび相当するヒドロ誘導体、例えばテトラヒドロナフタレンおよ
びジヒドロキナゾリンを含む。
【００３０】 用語「酸性官能基」は、酸性水素を組み込んでいる基を意味し、またカルボン
酸、テトラゾール、アシルスルホンアミド、スルホン酸およびスルフィン酸を含
む。
【００３１】 本発明の一つの態様では、基Ｙ’およびＹは、基 −Ｄ−（Ｅ）ｐ −（Ｆ）ｑ −Ｇ− 〔式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ｐおよびｑは、以下に定義する〕である。従って、本
発明の好適な化合物は、式（ＩＩ）
【００３２】
【化１１】
【００３３】 〔式中、 Ａ、Ｂ、Ｒ１ 〜Ｒ５ 、ｍおよびｎは、上記にすでの定義されており、 ＤおよびＧは、それぞれ独立してＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルまたはＣ２ 〜Ｃ４ −
アルケニルであり、かつそれぞれの炭素は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、
アミノ、ニトロ、フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シア
ノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アル
ケニル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルカノイル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニル、Ｃ１ 〜Ｃ
６ −アルコキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニルオキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニ
ルオキシ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルアミノ、ジ−〔Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル〕ア
ミノ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルカルバ
モイル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−〔Ｃ１ 〜Ｃ６ −
アルキル〕カルバモイル、Ｃ１ 〜Ｃ４ −アルコキシル−Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキ
ル、（ＣＨ２ ）ｒ ＯＨ（式中、ｒは１または２である）、−ＣＯ２ Ｒ７ およ
びＣＯＮＲ７ Ｒ８ （式中、Ｒ７ およびＲ８ は独立して水素またはＣ１ 〜Ｃ
６ −アルキルである）で置換されるかまたはＤおよびＡは一緒になって場合に
よりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、シアノ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ６ −アルキニル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニ
ルオキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニルオキシ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルアミノ、
ジ−〔Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル〕アミノおよびＣ２ 〜Ｃ６ −アルカノイルアミ
ノから独立して選ばれる３個までの置換基で置換されている５〜７員環を形成で
き、 Ｅは、両方共に場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１
〜Ｃ６ −アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニル、
Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニルオキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −
アルキニルオキシ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルアミノ、ジ−〔Ｃ１ 〜Ｃ６ −アル
キル〕アミノ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルカノイルアミノ、Ｃ３ 〜Ｃ６ −アルケノイ
ル−アミノ、Ｃ３ 〜Ｃ６ −アルキノイルアミノ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキシカ
ルボニル、Ｎ−Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−〔Ｃ１ 〜
Ｃ６ −アルキル〕カルバモイル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルカノイル、Ｃ１ 〜Ｃ４
−アルコキシル−Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル、（ＣＨ２ ）ｓ ＯＨ（式中、ｓは１
または２である）、−ＣＯ２ Ｒ９ およびＣＯＮＲ９ Ｒ１０（式中、Ｒ９ およ
びＲ１０は独立して水素またはＣ１ 〜Ｃ６ −アルキルである）からそれぞれ選
ばれる３個までの置換基で置換れているフェニルまたは単環式複素環であるかま
たはＥおよびＤは一緒になって場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アル
キル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −
アルコキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニルオキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニルオキ
シ、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルアミノ、ジ−〔Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル〕アミノお
よびＣ２ 〜Ｃ６ −アルカノイルアミノから選ばれる３個までの置換基で置換さ
れている二環系を形成でき、 Ｆは、酸素、硫黄、アミノまたはＣＲ１１Ｒ１２から選ばれ、 ｐおよびｑは、それぞれ独立して０または１であり、 Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、フェニ
ル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルバ
モイル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −
アルカノイル、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキシ、Ｃ２
〜Ｃ６ −アルケニルオキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニルオキシ、Ｃ１ 〜Ｃ６
−アルキルアミノ、ジ−〔Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル〕アミノ、Ｃ２ 〜Ｃ６ −ア
ルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルカルバモイル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −
アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−〔Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル〕カルバモイル
、Ｃ１ 〜Ｃ４ −アルコキシル−Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル、（ＣＨ２ ）ｕ ＯＨ
（式中、ｕは１または２である）、−ＣＯ２ Ｒ１５およびＣＮＮＲ１５Ｒ１６
（式中、Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素またはＣ１ 〜Ｃ６ −アルキルであ
る）からそれぞれ独立して選ばれるが、ただし、Ｒ４ 、Ａ、ＤおよびＥから２
個の基を一緒に取って１個を越える環系を形成できない〕 の化合物またはこれらの薬剤的に許容できる塩または生体内で加水分解可能な誘
導体である。
【００３４】 式（ＩＩ）の化合物に関して、ＡおよびＤを一緒にして形成できる５〜７員環
は、複素環である。これは、窒素、酸素および硫黄から独立して選ばれる３個ま
でのヘテロ原子を有し、場合により置換、飽和または不飽和の環であることがで
きる。このような環の例は、オキサゾリジノン、オキサゾロンおよびチアゾロン
である。
【００３５】 式（ＩＩ）の化合物に関して、「単環式環」は、５〜７員環を意味する。これ
は、窒素、酸素および硫黄から独立して選ばれる３個までのヘテロ原子を有し、
場合により置換された有利には芳香族環であることができる。このような環の例
は、ピリミジニル、ピリジル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリダジ
ニルおよびピロリルを含む。
【００３６】 別の有利な態様では、「単環式環」は非芳香族複素環である。有利には、環は
基Ｄおよび／またはＦのいずれかと窒素原子を介して結合する。このような基は
、モルホリノ、テトラヒドロピリジルまたはテトラヒドロピラゾリルを含む。
【００３７】 式（ＩＩ）の化合物に関して、「二環式環」は、一方または両方の環がヘテロ
原子を含んでもよい８〜１０員融合環系を意味する。環系は、完全または部分的
に飽和、場合により置換されており、また酸素、窒素または硫黄から独立して選
ばれる５個までのヘテロ原子を含んでもよい。好適な環系の例は、ナフタレン、
キナゾリン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールおよび
ベンゾフランおよび相当するヒドロ誘導体、例えばテトラヒドロナフタレンおよ
びジヒドロキナゾリンを含む。
【００３８】 用語「酸性官能基」は、酸性水素を組み込んでいる基を意味し、またカルボン
酸、テトラゾール、アシルスルホンアミド、スルホン酸およびスルフィン酸を含
む。
【００３９】 式（ＩＩ）中のＥの特に有利な意味は、フェニルである。基ＤおよびＦは、有
利にはフェニル環Ｅ上のオルト−またはメタ−位の配置され、最も有利には互い
にメタ−位に位置する。
【００４０】 あるいは、Ｅは、上記に定義した単環式複素環であり、殊にはＮ−結合６員非
芳香族複素環である。
【００４１】 有利には、式（Ｉ）内のＡ’は、ＮＨまたはＮＲ６ （式中Ｒ６ はＣ１ 〜Ｃ
６ −アルキル、例えばメチルまたはＣ２ 〜Ｃ６ −アルケニル、例えばエテン
−２−イルである）である。さらに有利には、Ａ’（または式（ＩＡ）および（
ＩＩ）中のＡ）は、ＮＨまたはＮＣＨ３ であり、最も有利にはＡまたはＡ’は
ＮＨである。
【００４２】 有利には、Ｒ１ はＣ１ 〜Ｃ６ −アルキル基、例えばメチルであり、これは
ウレイド基に関してフェニル環上のオルト位にある。有利にはｍが１である。
【００４３】 有利には、Ｒ２ およびＲ３ は水素またはたアルキルであり、かつ最も有利に
は両方とも水素である。
【００４４】 殊に有利なＢの意味(value) は酸素である。
【００４５】 Ｒ４ に対する特定の意味は、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキル、例えばメチル、また
はＣ１ 〜Ｃ６ −アルコキシ、例えばメトキシを含む。この場合に、ｎは、好適
には０、１または２である。式（Ｉ）の化合物の殊に有利な基は、式（ＩＩＩ）
【００４６】
【化１２】
【００４７】 〔式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｒ５ およびｍは、上記に定義され
ており、またＲ４ａは水素またはＣ１ 〜Ｃ６ −アルコキシ、例えばメトキシで
あり、Ｒ４ｂは、水素またはＣ１ 〜Ｃ６ −アルキル、例えばメチルのいずれか
である〕 のものである。
【００４８】 式（ＩＩ）中のＦの有利な意味は、酸素である。
【００４９】 あるいはｑは０である。
【００５０】 最も有利には、Ｒ５ はカルボキシである。
【００５１】 Ｒ１ 〜Ｒ４ 、Ｒ６ 、Ｒ１１〜Ｒ１６に対しておよびＹ（またはＹ’）、Ｄ
、Ｅ、Ｆ、Ｇ上またはＹまたはＹ’とＡまたはＡ’、ＡまたはＡ’とＤ、ＤとＥ
、ＡまたはＡ’とＲ４ の間に形成されたあらゆる環上の種々の置換基に対して
の好適な意味は下記を含む。
【００５２】 ハロゲンに対し： フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、 Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルに対し： メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチル、 Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニルに対し： ビニル、アリルおよびブト−２−エニル、 Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルカノイルに対し： ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはブチリル、 Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニルに対し： エチニル、２−プロピニルおよびブト−２−イニル Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキシに対し： メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ、 Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルケニルオキシに対し： ビニルオキシおよびアリルオキシ、 Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルキニルオキシに対し： エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシ、 Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルアミノに対し： メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ およびブチルアミノ、 ジ−Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルアミノに対し： ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、 Ｃ２ 〜Ｃ６ −アルカノイルアミノに対し： アセトアミド、プロピオンアミドおよびブチルアミド、 Ｎ−Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルキルカルバモイルに対し： Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよび Ｎ−プロピルカルバモイル、 Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１ 〜Ｃ４ −アルキルカルバモイルに対し： Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル およびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、 Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルコキシカルボニルに対し： メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル およびｔ−ブトキシカルボニル、 Ｃ１ 〜Ｃ４ −アルコキシ−Ｃ１ 〜Ｃ４ −アルキルに対し： メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシメチル、 ２−メトキシエチル。
【００５３】 式（ＩＩ）の特に好適な化合物またはこれらの薬剤的に許容できる塩は、Ｒ１ 〜Ｒ１６、Ａ、Ｂ、Ｄ〜Ｇ、ｍ、ｐ〜ｕのそれぞれに特に記載しない限り、上
記または下記のａ〜ｈ項に定義の意味のいずれかを有するものを含む。
【００５４】 ａ）Ｂは酸素であり、ＤおよびＧはそれぞれ独立してＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルで
あって、場合により上記に定義のように置換され、Ｅはフェニルであり、Ｆは酸
素であり、かつＲ５ はカルボキシである。
【００５５】 ｂ）Ｂは酸素であり、ＤおよびＧはそれぞれ独立してＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルで
あって、場合により上記に定義のように置換され、Ｅはフェニルであり、Ｆは酸
素であり、かつＥに関してメタ位置にあり、Ｒ５ はカルボキシである。
【００５６】 ｃ）Ｂは酸素であり、ＤおよびＧはそれぞれ独立してＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルで
あって、場合により上記に定義のように置換され、Ｅはフェニルであり、Ｆは酸
素であり、Ｒ５ はカルボキシであり、かつＲ１ およびＲ４ はそれぞれ独立し
てＣ１ 〜Ｃ６ −アルキルまたはＣ１ 〜Ｃ６ −アルコキシである。
【００５７】 ｄ）Ｂは酸素であり、ＤおよびＧはそれぞれ独立してＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルで
あって、場合により上記に定義のように置換され、Ｅはフェニルであり、Ｆは酸
素であり、Ｒ５ はカルボキシであり、Ｒ１ およびＲ４ はそれぞれ独立してＣ
１ 〜Ｃ６ −アルキルまたはＣ１ 〜Ｃ６ −アルコキシであり、かつｍおよびｎ
は両方共に０または１である。
【００５８】 ｅ）Ｂは酸素であり、ＤおよびＧはそれぞれ独立してＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルで
あって、場合により上記に定義のように置換され、Ｅはフェニルであり、Ｆは酸
素であり、Ｒ５ はカルボキシであり、かつＲ２ およびＲ３ はそれぞれ独立し
てＣ１ 〜Ｃ６ −アルキル、有利にはメチルである。
【００５９】 ｆ）Ｂは酸素であり、ＤおよびＧはそれぞれ独立してＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルで
あって、場合により上記に定義のように置換され、Ｅはフェニルであり、Ｆは酸
素であり、Ｒ５ はカルボキシであり、かつＲ６ はＣ１ 〜Ｃ６ −アルキル、有
利にはメチルである。
【００６０】 ｇ）Ｂは酸素であり、ＤはＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルであって、場合により上記に
定義のように置換され、Ｅはフェニルであり、ｑは０であり、かつＧはＣ１ 〜
Ｃ４ −アルキルまたはＣ１ 〜Ｃ４ −アルケニルであって、場合により上記に
定義のように置換され、かつＲ５ はカルボキシである。
【００６１】 ｈ）Ｂは酸素であり、ＤおよびＧはそれぞれ独立してＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルで
あって、場合により上記に定義のように置換され、Ｅはフェニルであり、Ｆは酸
素であり、ＡおよびＲ４ の１個は一緒になって５員環を形成し、かつＲ５ はカ
ルボキシである。
【００６２】 その他の特定の群は、下記の化合物である。
【００６３】 ｉ）Ｂは酸素であり、ＤおよびＧはそれぞれ独立してＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルで
あって、場合により上記に定義のように置換され、ｑは０であり、Ｅは基ＧにＮ
−結合しかつモルホリン環上の２位置でＤに結合しているモルホリノであり、か
つＲ５ はカルボキシである。
【００６４】 ｊ）Ｂは酸素であり、ＤおよびＧはそれぞれ独立してＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルで
あって、場合により上記に定義のように置換され、ｑは０であり、Ｅは基ＧにＮ
−結合しかつ環上の４位置でＤに結合しているテトラヒドロピリジルであり、か
つＲ５ はカルボキシである。
【００６５】 ｋ）Ｂは酸素であり、ＤおよびＧはそれぞれ独立してＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルで
あって、場合により上記に定義のように置換され、ｑは０であり、Ｅは基ＤにＮ
−結合しかつ環上の４位置でＧに結合しているテトラヒドロピリジルであり、か
つＲ５ はカルボキシである。
【００６６】 ｌ）Ｂは酸素であり、ＤおよびＧはそれぞれ独立してＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルで
あって、場合により上記に定義のように置換され、ｑは０であり、Ｅは基ＧにＮ
−結合しかつ環上の２位置でＤに結合しているテトラヒドロピリジルであり、か
つＲ５ はカルボキシである。
【００６７】 ｍ）Ｂは酸素であり、ＤおよびＧはそれぞれ独立してＣ１ 〜Ｃ４ −アルキルで
あって、場合により上記に定義のように置換され、ｑは０であり、Ｅは基Ｄおよ
びＧにＮ−結合しているテトラヒドロピリジルであり、かつＲ５ はカルボキシ
である。
【００６８】 薬剤的に許容できる塩は、酸付加塩、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸
、例えば塩化水素酸および臭化水素酸、スルホン酸およびホスホン酸と形成され
た塩、および有機酸、殊にはクエン酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、
マンデル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸と形成された塩などで
ある。他の態様では、好適な塩は、塩基塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナト
リウムおよびカリウム、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムおよびカルシ
ウム、アルミニウムおよびアンモニウム塩、および有機塩基、例えばエタノール
アミン、メチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミ
ンとの塩などである。このような塩は、当該分野で公知のいかなる適合する方法
によってでも製造できる。
【００６９】 生体内で加水分解可能な誘導体は、殊には、人体内で加水分解して親化合物を
生成する薬剤的に許容できるエステルを含む。このようなエステルは、例えば、
試験動物に静脈内で、供試化合物を投与し、次いで試験動物の体液を検査して同
定できる。好適な生体内で加水分解可能なエステルはヒドロキシに対してはアセ
チルであり、またカルボキシに対しては、例えばアルキルエステル、ジアルキル
アミノアルコキシエステルおよびＣ１ 〜Ｃ６ −アルコキシメチルエステル例え
ばメトキシメチル、Ｃ１ 〜Ｃ６ −アルカノイルオキシメチルエステル例えばピ
バロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３ 〜Ｃ８ −シクロアルコキシ
カルボニルオキシＣ１ 〜Ｃ６ −アルキルエステル例えば１−シクロヘキシルカ
ルボニルオキシエチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル例えば
５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル、およびＣ１ 〜Ｃ６ −ア
ルコキシカルボニルオキシエチルエステル例えば１−メトキシカルボニルオキシ
エチルを含む。
【００７０】 上記に定義した式（Ｉ）の化合物の一部が、１個またはそれ以上の不斉炭素原
子のために光学活性またはラセミ形で存在することがある限り、本発明は、その
定義の中に、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンとインテグリンα４ β１ と
の間の相互作用を阻害する性質を有するあらゆるこのような光学活性またはラセ
ミ形を含むと理解する。光学活性形の合成は、当該分野では周知の有機化学の標
準技術により実施されるであろう。これらは、例えば、光学活性な出発物質から
の合成またはラセミ形の分割による方法を含む。
【００７１】 式（Ｉ）の化合物の特定の例を、第１表、第２表および第３表に記載する。
【００７２】
【表１】
【００７３】
【表２】
【００７４】
【表３】
【００７５】
【表４】
【００７６】
【表５】
【００７７】
【表６】
【００７８】
【表７】
【００７９】 フィブロネクチンとインテグリンα４ β１ の間の相互作用を阻害する本発明
の化合物の活性は、上記に定義した多数の生体外および生体内スクリーニングを
用いて決定してもよい。
【００８０】 例えば、式（Ｉ）の化合物は、有利には１０μＭより低いＩＣ５０、さらに有
利には１μＭより低いＩＣ５０を以下に記載するＭＯＬＴ−４細胞／フィブロネ
クチンアッセイで有する。
【００８１】 これらが使用されるためには、式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬剤的に許容
できる塩または生体内で加水分解可能な誘導体は、標準的には標準の薬剤的慣習
に従って薬剤組成物として配合される。
【００８２】 従って、本発明の別の態様に従って、式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬剤的
に許容できる塩または生体内で加水分解可能な誘導体および薬剤的に許容できる
キャリヤーを含む薬剤組成物が提供される。
【００８３】 本発明の薬剤組成物は、経口使用に適する剤形、例えば錠剤、カプセル、水溶
液または油溶液、懸濁液または乳液、経鼻使用のためには例えば嗅剤、鼻噴霧剤
または鼻用ドロップ、経膣または直腸使用のためには例えば座薬、吸入による投
与のためには例えば微細にした散剤または液状エーロゾル、舌下または口内使用
のためには例えば錠剤またはカプセル、または非経口使用（静脈内、皮下、筋肉
内、血管内または輸液を含む）のためには例えば滅菌水溶液または油溶液または
懸濁液、または生分解性ポリマー内に入れた薬剤を用いるデポー配合であっても
よい。組成物は局所適用に適した形、例えばクリーム、軟膏およびゲルであって
もよい。皮膚貼付剤も考慮される。これらの目的で、本発明の組成物は、当該分
野では公知の手段、例えば一般的に「総合薬剤化学」(Comprehensive Medicinal
Chemistry, Volume 5, Editor Hansch et al, Pergamon Press 1990) の第２５
．２章の記載のようにして配合してもよい。
【００８４】 さらに、本発明の薬剤組成物は、以上に記載した１種またはそれ以上の疾患状
態を治療するために適する１種またはそれ以上の別の薬理学的薬剤を、本発明の
化合物に加えて含んでもよい。別の態様では、別の薬理学的薬剤は、同時または
連続して、本発明の薬剤組成物と同時投与してもよい。
【００８５】 本発明の組成物は、通常、ヒトに対して、日用量が０．０１〜７５ｍｇ／ｋｇ
（体重）、有利には０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ（体重）となるように投与される。
本発明の有利な組成物は、それぞれの単位投与において本発明に従う化合物１〜
１０００ｍｇ、有利には１０〜５００ｍｇを含む例えば錠剤またはカプセルの単
位投与形で、経口投与のために適するものである。
【００８６】 従って、本発明のさらに別の態様に従うと、ヒトまたは動物身体の治療処置の
方法に使用するために式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬剤的に許容できる塩ま
たは生体内で加水分解可能な誘導体が提供される。
【００８７】 本発明のさらに別の態様では、本発明は、ＶＣＡＭ−１および／またはフィブ
ロネクチンとインテグリン受容体α４ β１ との間の相互作用により媒介される
疾患の治療の方法をかかる治療を必要とする場合に提供し、これは該温血哺乳類
に式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬剤的に許容できる塩または生体内で加水分
解可能な誘導体の有効量を投与することを含む。
【００８８】 本発明は、フィブロネクチンおよび／またはＶＣＡＭ−１（殊にはＶＣＡＭ−
１）とインテグリン受容体α４ β１ との間の相互作用により媒介される疾患ま
たは医療状態の治療に使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物また
はこれらの薬剤的に許容できる塩または生体内で加水分解可能な誘導体の使用も
提供する。
【００８９】 有利な態様で、治療が必要な哺乳類は、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、喘
息、冠動脈疾患、乾癬、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶反応、炎症性腹部疾
患、インスリン依存性糖尿病および糸球体腎炎を患っている。
【００９０】 本発明のこれらの種々の態様に使用するための式（Ｉ）の有利な化合物は、以
上に記載したものであり、また式（ＩＡ）または（ＩＩ）の化合物を含む。
【００９１】 本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬剤的に許容できる
塩または生体内で加水分解可能な誘導体の製造方法を提供し、この方法は、 （ａ）式（ＩＶ）
【００９２】
【化１３】
【００９３】 〔式中、Ａ’、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、ｍおよびｎは、式（Ｉ）に関連し
て定義される〕の化合物を、式（Ｖ）
【００９４】
【化１４】
【００９５】 〔式中、ＢおよびＹ’は式（Ｉ）に関連して定義され、Ｚは脱離基、例えばハロ
ゲンであり、かつＲ１７は、式（Ｉ）に関連して定義されたＲ５ またはその保
護された形である〕の化合物と反応させるか、または （ｂ）式（ＶＩ）
【００９６】
【化１５】
【００９７】 〔式中、Ａ’、Ｂ、Ｙ’、Ｒ３ 、Ｒ４ およびｎは、式（Ｉ）に関連して定義さ
れ、かつＲ１７は式（Ｖ）関連して定義される〕の化合物を、式（ＶＩＩ）
【００９８】
【化１６】
【００９９】 〔式中、Ｒ１ およびｍは式（Ｉ）に関連して定義される〕の化合物と反応させ
る、のいずれかを含み、その後、所望または必要な場合には ｉ） あらゆる保護基を除き、かつ ｉｉ） 場合により薬剤的に許容できる塩または生体内で加水分解可能な誘導体
を形成する 式（Ｉ）の化合物、これらの薬剤的に許容できる塩または生体内で加水分解可能
な誘導体の製造方法を含む。
【０１００】 特定の保護基Ｒ１７は、エステル基、殊にはＣ１ 〜Ｃ６ −アルキルエステル
である。
【０１０１】 本方法の出発物質は、標準の有機化学操作により得てもよい。このような出発
物質の調製は、下記の代表的な方法中に後続の実施例と連携して記載する。別の
出発物質も、下記の方法に類似し、有機化学者の通常の技術の範囲内にある方法
により得ることができる。
【０１０２】 上記の一つの方法（ａ）は、上記の式（ＩＶ）と（Ｖ）との化合物を一緒にす
るウレタンまたはカルバモスルファニルの形成を介するカプリングを含む。化合
物を好適には不活性溶剤の存在下、塩基性条件下で一緒に反応させる。
【０１０３】 上記の方法のために好適な溶剤系は、ピリジンの存在下でのジクロロメタンま
たはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
【０１０４】 式（Ｖ）の特定の化合物は、式（ＶＩＩＩ）
【０１０５】
【化１７】
【０１０６】 〔式中、Ｙは基−Ｄ−（Ｅ）ｐ −（Ｆ）ｑ −Ｇ−であり、かつＢ、Ｄ、Ｅ、Ｆ
、Ｇ、ｐおよびｑは上記に定義され、かつＲ１７はＣＯＯ−Ｃ１ 〜Ｃ６ −アル
キルである〕の化合物である。式（ＩＶ）の化合物の特定の例は、式（ＩＸ）
【０１０７】
【化１８】
【０１０８】 〔式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ 、Ｒ４ 、ｎおよびｍは、式（Ｉ）と関連して定義
してある〕の化合物である。
【０１０９】 式（ＶＩＩＩ）〔Ｂが酸素であり、ＤがＣＨ２ であり、Ｅがフェニルであり
、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｆが酸素であり、ＧがＣ３ −アルキルであり
かつＲ１７がＣＯＯＭｅである〕の化合物の例は、
【０１１０】
【化１９】
【０１１１】 である。
【０１１２】 式（Ｖ）の化合物は、式（Ｘ）
【０１１３】
【化２０】
【０１１４】 の化合物をホスゲンと、トルエン／ジクロロメタンの存在下で反応させて調製で
きる。Ｂが酸素である場合には、この化合物はアルコールに相当する。
【０１１５】 これらのアルコールは、３−ヒドロキシベンジルアルコールとメチル ４−ブ
ロモブチラートとを塩基性条件下で反応させて調製できる。異なるアルコールは
、例えばメチル ４−ブロモブチラートをｔ−ブチルブロモアセタートに置き換
えて調製できることが知られている。
【０１１６】 式（ＩＸ）〔式中、ｍとｎとが両方共に１であり、Ｒ１ がメチルであり、Ｒ
２ およびＲ３ が両方共に水素でありかつＲ４ がメトキシである〕の化合物の
例は下記である。
【０１１７】
【化２１】
【０１１８】 このような化合物は、相当する３−メトキシ−４（Ｎ’−（２−メチルフェニ
ル）尿素）ニトロベンゼンから調製できる。後者は、相当するメトキシ−ニトロ
アミンとメチルフェニルイソシアナートとの反応から調製できる。
【０１１９】 一部の反応において、分子中の感受性基を保護する必要があることを当該分野
の専門家は認めるであろう。保護基は、標準的には文献中の記載または熟練者に
公知のいかなる基から選択してもよい。
【０１２０】 アミノ基に対して好適な保護基は、例えばホルミル、およびアルコキシカルボ
ニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニルを含む。
【０１２１】 ヒドロキシル基に対して好適な保護基は、低級アルキル基、例えばｔ−ブチル
、およびアシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチルを含む。
【０１２２】 カルボキシ基に対して好適な保護基は、エステエル化基、例えばメチルまたは
エチル基を含む。
【０１２３】 これらの基は、問題の特定の基の除去のために、文献に記載または熟練者に公
知のいかなる便利な方法を用いて除去してもよい。除去の方法は、分子中の他の
基に対する攪乱を最小とするように選択される。例えば、保護基がアシル基また
はＣ１ 〜Ｃ２ −アルキル基である場合には、好適な塩基、例えば水酸化ナトリ
ウムを用いる加水分解により除去してもよい。ｔ−ブチル保護基は、例えば有機
酸例えばトルフルオロ酢酸を用いて除去してもよい。
【０１２４】 式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬剤的に許容できる塩または生体内で加水分
解可能な誘導体を調製する別の方法は、式（ＶＩ）と（ＶＩＩ）の化合物を一緒
に反応させて尿素結合を形成させることを含む。反応は、好適には不活性溶剤の
存在下で行う。上記の方法に好適な不活性溶剤は、ジクロロメタン、ＴＨＦまた
は酢酸エチルを含む、前記と同様に、あらゆる官能基は、必要ならば保護され、
かつ ｉ）すべての保護基を除去し、かつ ｉｉ）場合により薬剤的に許容できる塩または生体内で加水分解可能な誘導体を
調製する。
【０１２５】 式（ＶＩ）の化合物の特定の例は、式（ＸＩ）
【０１２６】
【化２２】
【０１２７】 〔式中、Ｙは基−Ｄ−（Ｅ）ｐ −（Ｆ）ｑ −Ｇ−であり、Ｒ４ 、Ｒ１７、Ｂ
、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ｎ、ｐおよびｑは上記に定義されている〕の化合物である。
式（ＶＩＩ）の化合物の特定の例は、式（ＸＩＩ）
【０１２８】
【化２３】
【０１２９】 〔式中、Ｒ１ およびｍは上記に定義してある〕の化合物である。
【０１３０】 式（Ｖ）の化合物の例は、
【０１３１】
【化２４】
【０１３２】 である。
【０１３３】 このような化合物は、相当するニトロアニリン誘導体を還元して調製できる。
従って、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）
【０１３４】
【化２５】
【０１３５】 〔式中、Ａ’、Ｙ’、Ｂ、Ｒ１７、Ｒ４ およびｎは上記に定義してある〕の化
合物の還元により調製できる。
【０１３６】 好適な還元方式は、塩化アンモニウム／水／メタノールの存在下での鉄粉末で
ある。
【０１３７】 式（ＸＶＩ）〔式中、Ａ’はＮＨである〕のニトロアニリン誘導体は、式（Ｘ
ＩＶ）
【０１３８】
【化２６】
【０１３９】 〔式中、Ｂ、Ｙ’およびＲ１７は上記に定義してあり、かつＢは殊には酸素であ
る〕の適当な化合物を、式（ＸＶ）
【０１４０】
【化２７】
【０１４１】 のイソシアナートと反応させて調製できる。
【０１４２】 反応は、好適には有機溶剤、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行われる。
【０１４３】 従って、例示的な経路は下記である。
【０１４４】
【化２８】
【０１４５】 本発明は、さらに下記の生物学的試験法、データおよび非限定の実施例により
限定される。
【０１４６】
【実施例】
実施例１ ４−（３−｛〔（｛４−〔２−トルイジノカルボニル）アミノ〕アニ
リノ｝カルボニル）オキシ〕メチル｝フェノキシ）酪酸（第１表の化合物１）の
製造
【０１４７】
【化２９】
【０１４８】 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ｍｌ）中のメチル−４−（３−｛〔（
｛４−〔２−トルイジノカルボニル）アミノ〕アニリノ｝カルボニル）オキシ〕
メチル｝フェノキシ）ブタノアート（０．０８５ｇ）に、２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液（０．２ｍｌ）を加えた。混合物を１時間、室温で攪拌し次いで水（５ｍ
ｌ）を加えた。濃塩酸を用いてｐＨをｐＨ２に調整した。沈殿した固体セルロー
スを濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥すると、酸（０．０５５ｇ）が暗褐色固体
として得られた（６８％）。
【０１４９】 質量スペクトル Ｍ−Ｈ ４７６．８
【０１５０】
【外１】
【０１５１】 ａ）メチル ４−（３−ヒドロキシメチル）フェノキシブチラートの製造 Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍｌ）中の炭酸カリウム（５．６ｇ）、３−ヒド
ロキシベンジルアルコール（２．５ｇ）およびメチル ４−ブロモブチラート（
２．２ｍｌ）の混合物にヨウ化カリウム（２ｇ）を加えた。混合物を室温で４８
時間攪拌し、水（３０ｍｌ）に加え、次いでジエチルエーテル（１００ｍｌ）を
用いて抽出した。有機相を希水酸化ナトリウム溶液および塩水を用いて洗浄した
。次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。次いで残留物
を酢酸エチル／ヘキサン（２０％から９０％まで変化）の上昇極性混合物(incre
asingly polar mixture)を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する
と、メチル ４−（３−ヒドロキシメチル）フェノキシブチラート（３．１ｇ）
が得られた。
【０１５２】 １Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３ ）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０１５３】
【外２】
【０１５４】 ｂ）メチル−４−（３−｛〔（｛４−〔２−トルイジノカルボニル）アミノ〕ア
ニリノ｝カルボニル）オキシ〕メチル｝フェノキシ）ブタノアートの製造 ジクロロメタン（３ｍｌ）中のメチル ４−（３−ヒドロキシメチル）フェノ
キシブチラート（０．２２ｇ）中にトルエン（３ｍｌ）中の２０％ホスゲンを加
え、混合物を１８時間放置し、蒸発し、次いでジクロロメタン（２ｍｌ）中の残
留物の一部分（０．１５ｇ）を、ピリジン（０．１ｇ）を含むジクロロメタン（
３ｍｌ）中の４−（２−トリルウレイド）アニリン（ＣＡＳ登録番号２０２８７
４−３８−２、ＷＯ９８／０４２４７号明細書中に記載のもの）（０．１２ｇ）
に加えた。混合物を２時間攪拌し、次いで蒸発し、残留物をメタノール／クロロ
ホルム（０％から１０％まで変化）の上昇極性混合物を用いるシリカ上のクロマ
トグラフィーにより精製すると、蒸発およびジエチルエーテル中の磨砕の後に上
記の物質（０．１５ｇ）が得られた。
【０１５５】 質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ ４９２ １Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０１５６】
【外３】
【０１５７】 実施例２ ４−（３−｛〔（｛メチル−４−〔（２−トルイジノカルボニル）ア
ミノ〕アニリノ｝カルボニル）オキシ〕メチル｝フェノキシ）酪酸（第１表の化
合物５）の製造 これは実施例１記載の方法を用いてメチル−４−（３−｛〔（｛メチル−４−
〔（２−トルイジノカルボニル）アミノ〕アニリノ｝カルボニル）オキシ〕メチ
ル｝フェノキシ）ブタノアートの加水分解により製造した。
【０１５８】 質量スペクトル：Ｍ−Ｈ ４９２ １Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０１５９】
【外４】
【０１６０】 ａ）メチル ４−〔３−（｛〔（４−ニトロアニリノ）カルボニル〕オキシ｝メ
チル）フェノキシ〕ブタノアートの製造 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のメチル ４−（３−ヒドロキシメチル）フェ
ノキシブチラート（２．２４ｇ）に４−ニトロフェニルイソシアナート（２ｇ）
およびトリエチルアミン（３滴）を加えた。混合物を２時間攪拌し、乾燥するま
で蒸発させ、残留物をジエチルエーテルを用いて磨砕すると、メチル ４−〔３
−（｛〔（４−ニトロアニリノ）カルボニル〕オキシ｝メチル）フェノキシ〕ブ
タノアートが黄色粉末として得られた（３．５ｇ）。
【０１６１】 １Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３ ）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０１６２】
【外５】
【０１６３】 ｂ）メチル ４−〔３−（｛〔（メチル−４−ニトロアニリノ）カルボニル〕オ
キシ｝メチル）フェノキシ〕ブタノアートの製造 Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍｌ）中のメチル ４−〔３−（｛〔（４−ニト
ロアニリノ）カルボニル〕オキシ｝メチル）フェノキシ〕ブタノアート（１ｇ）
に、水素化ナトリウム（１．１当量）およびヨウ化メチル（１．３当量）を加え
、次いで混合物を４間攪拌し、水（２０ｍｌ）に加え、次いでジエチルエーテル
（５０ｍｌ）を用いて抽出し、これを塩水を用いて洗浄、乾燥および乾燥するま
で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１０％から３０％まで変化）の
上昇極性混合物を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより精製すると、生成
物がゴム状（０．８ｇ）で得られ、これは放置すると結晶化した。
【０１６４】 １Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３ ）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０１６５】
【外６】
【０１６６】 ｃ）メチル ４−（３−｛〔（｛メチル−４−〔（２−トルイジノカルボニル）
アミノ〕アニリノ｝カルボニル）オキシ〕メチル｝フェノキシ）ブタノアートの
製造 メタノール（１０ｍｌ）中のメチル ４−〔３−（｛〔（メチル−４−ニトロ
アニリノ）カルボニル〕オキシ｝メチル）フェノキシ〕ブタノアート（０．７ｇ
）に鉄粉末（０．７ｇ）および水（４ｍｌ）中の塩化アンモニウム（０．１３ｇ
）の溶液を加えた。混合物を１時間還流し、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、次
いで混合物を濾過して金属塩を除去し、乾燥するまで蒸発させた。ジクロロメタ
ン中の残留物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥、濾過および乾燥するまで蒸発さ
せた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中の残留物をｏ−トリルイソシアナート（１．
１当量）を用いて処理し、１８時間放置し、乾燥するまで蒸発させ、次いでジエ
チルエーテルを用いて磨砕すると、メチル−４−（３−｛〔（｛メチル−４−〔
（２−トルイジノカルボニル）アミノ〕アニリノ｝カルボニル）オキシ〕メチル
｝フェノキシ）ブタノアート（０．６ｇ）が灰白色固体として得られた。
【０１６７】 １Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０１６８】
【外７】
【０１６９】 実施例３ ４−（３−｛〔（｛４−〔（２−トルイジノカルボニル）アミノ〕ア
ニリノ｝カルボニル）オキシ〕メチル｝フェノキシ）酢酸（第１表の化合物６）
の製造 ｔ−ブチル−４−（３−｛〔（｛４−〔（２−トルイジノカルボニル）アミノ
〕アニリノ｝カルボニル）オキシ〕メチル｝フェノキシ）エタノアート（０．６
ｇ）をジクロロメタン（４ｍｌ）とトルフルオロ酢酸（４ｍｌ）の混合物中で２
時間攪拌し、次いで乾燥するまで蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中で磨
砕すると、４−（３−｛〔（｛４−〔（２−トルイジノカルボニル）アミノ〕ア
ニリノ｝カルボニル）オキシ〕メチル｝フェノキシ）酢酸が、白色粉末として得
られた（０．４８ｇ、８７％） 質量スペクトル：Ｍ−Ｈ ４４８ １Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０１７０】
【外８】
【０１７１】 ａ）ｔ−ブチル ４−（３−ヒドロキシメチル）フェノキシアセタートの製造 アセトン（１０ｍｌ）中の３−ヒドロキシベンジルアルコール（９５ｇ）に、
炭酸カリウム（１１ｇ）および１スプーンのヨウ化カリウムを加え、混合物を攪
拌し、その間にｔ−ブチルブロモアセタート（６．５ｍｌ）を加えた。次いで混
合物をさらに１８時間攪拌した。次いでアセトンを蒸発させ、残留物を水（６０
ｍｌ）と酢酸エチル（６０ｍｌ）の間に分配した。有機相を乾燥、蒸発し、残留
物をヘキサン中の酢酸エチルの上昇極性混合物を用いるシリカ上のクロマトグラ
フィーにより精製した。適当な画分を乾燥するまで蒸発させると、白色結晶性生
成物７ｇが得られた。
【０１７２】 １Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３ ）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０１７３】
【外９】
【０１７４】 ｂ）ｔ−ブチル−４−〔３−（｛〔（４−ニトロアニリノ）カルボニル〕オキシ
｝メチル）フェノキシ〕エタノアートの製造 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔ−ブチル ４−（３−ヒドロキシメチル）
フェノキシアセタート（１．２ｇ）に４−ニトロフェニルイソシアナート（１．
１当量）およびトリエチルアミン（３滴）を加えた。混合物を２時間攪拌し、乾
燥するまで蒸発させ、残留物をジエチルエーテルを用いて磨砕すると、ｔ−ブチ
ル−４−〔３−（｛〔（４−ニトロアニリノ）カルボニル〕オキシ｝メチル）フ
ェノキシ〕エタノアートが黄色粉末として得られた（１．７ｇ）。
【０１７５】 １Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０１７６】
【外１０】
【０１７７】 ｃ） ｔ−ブチル−４−（３−｛〔（｛４−〔（２−トルイジノカルボニル）ア
ミノ〕アニリノ｝カルボニル）オキシ〕フェノキシ）エタノアートの製造 ｔ−ブチル−４−〔３−（｛〔（４−ニトロアニリノ）カルボニル〕オキシ｝
メチル）フェノキシ〕エタノアート（０．７ｇ）を実施例２の記載の方法により
還元して、ｏ−トリルイソシアナートと反応させると、ｔ−ブチル−４−（３−
｛〔（｛４−〔（２−トルイジノカルボニル）アミノ〕アニリノ｝カルボニル）
オキシ〕メチル｝フェノキシ）エタノアート（０．８ｇ）が灰白色固体として得
られた。
【０１７８】 １Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０１７９】
【外１１】
【０１８０】 実施例４ ４−（３−｛〔（｛３−メトキシ−４−〔（２−トルイジノカルボニ
ル）アミノ〕アニリノ｝カルボニル）オキシ〕メチル｝フェノキシ）酪酸の製造
（第１表の化合物２） メチル ４−（３−｛〔（｛３−メトキシ−４−〔（２−トルイジノカルボニ
ル）アミノ〕アニリノ｝カルボニル）オキシ〕メチル｝フェノキシ）ブタノアー
ト（０．１５ｇ）を実施例１記載の方法により加水分解すると、生成物０．０７
ｇが暗色粉末として得られた。
【０１８１】 質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ ５０８ １Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０１８２】
【外１２】
【０１８３】 ａ）３−メトキシ−４（Ｎ’−（２−メチルフェニル）尿素）ニトロベンゼンの
製造 酢酸エチル（９０ｍｌ）中の２−メトキシ−４−ニトロアニリン（１６．８ｇ
）を２−メチルフェニルイソシアナート（１６．１ｍｌ）と攪拌しながら処理し
た。溶液を６０℃で１２時間加熱した。次いで溶液を０℃に冷却し、沈殿物を濾
過し、次いで冷酢酸エチルを用いて洗浄した。これで３−メトキシ−４（Ｎ’−
（２−メチルフェニル）尿素）ニトロベンゼン（１０ｇ）が得られた。
【０１８４】 １Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０１８５】
【外１３】
【０１８６】 ｂ）Ｎ−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２−メチルフェニル
）尿素の製造 室温で、炭素（５００ｍｇ）上の１０％パラジウムを含むＤＭＦ（５０ｍｌ）
中の３−メトキシ−４（Ｎ’−（２−メチルフェニル）尿素）ニトロベンゼン（
５ｇ）の急速に攪拌している溶液を水素雰囲気に暴露した。水素の取り込みが終
わったら、溶液を濾過し、濾過ケークをジクロロメタンを用いて洗浄した。一緒
にした濾液を乾燥するまで減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテルを用いて磨砕し
、濾過すると、生成物（４．１４ｇ）が灰白色の固体として得られた。
【０１８７】 １Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０１８８】
【外１４】
【０１８９】 ｃ）メチル ４−（３−｛〔（｛３−メトキシ−４−〔（２−トルイジノカルボ
ニル）アミノ〕アニリノ｝カルボニル）オキシ〕メチル｝フェノキシ）ブタノア
ートの製造 Ｎ−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（２−メチルフェニル）
尿素（０．２７ｇ）をメチル ４−（３−ヒドロキシメチル）フェノキシブチラ
ートのクロロホルマートを用いて実施例１の記載のようにして処理すると、生成
物（０．１６ｇ）が得られた。
【０１９０】 １Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０１９１】
【外１５】
【０１９２】 実施例５ ２−（３−｛２〔（｛４〔２−トルイジノカルボニル）アミノ〕アニ
リノ｝カルボニル）オキシ〕エチル｝フェノキシ）酢酸の製造（第１表の化合物
７） ｔ−ブチル−２−（３−｛２〔（｛４〔２−トルイジノカルボニル）アミノ〕
アニリノ｝カルボニル）オキシ〕エチル｝フェノキシ）エタノアート（０．５ｇ
）を実施例３の記載により加水分解した（０．４１ｇ）。
【０１９３】 質量スペクトル：Ｍ−Ｈ ４６２ １Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０１９４】
【外１６】
【０１９５】 ａ）ｔ−ブチル ３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシアセタートの製造 Ｎ−メチルピロリジノン（８ｍｌ）中の３−（２−ヒドロキシエチル）フェノ
ール（２．８ｇ）に炭酸カリウム（５．６ｇ）およびｔ−ブチルブロモアセター
ト（４．４ｇ）を加えた。混合物を１８時間攪拌し、水（４０ｍｌ）に加え、次
いでジエチルエーテル中に抽出した。有機層を塩水を用いて洗浄、乾燥し、乾燥
するまで蒸発させると、ｔ−ブチル ３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ
アセタート（５．３ｇ）が得られ、これ以上は精製しないで使用した。
【０１９６】 １Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３ ）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０１９７】
【外１７】
【０１９８】 ｂ）ｔ−ブチル ２−〔３−（２−｛〔（４−ニトロアニリノ）カルボニル〕オ
キシ｝エチル）フェノキシ〕エタノアートの製造 ｔ−ブチル ３−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシアセタート（２．５ｇ
）を実施例３記載の方法により４−ニトロフェニルイソシアナート（１．６ｇ）
と反応させると、生成物（２．９ｇ）が得られた。
【０１９９】 １Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３ ）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０２００】
【外１８】
【０２０１】 ｃ）ｔ−ブチル ２−（３−｛２−〔（｛４−〔２−トルイジノカルボニル）ア
ミノ〕アニリノ｝カルボニル）オキシ〕エチル｝フェノキシ）エタノアートの製
造 ｔ−ブチル ２−〔３−（２−｛〔（４−ニトロアニリノ）カルボニル〕オキ
シ｝エチル）フェノキシ〕エタノアート（０．８ｇ）を実施例２記載の方法によ
り還元およびｏ−トリルイソシアナートを反応させると、生成物（０．７ｇ）が
白色粉末として得られた。
【０２０２】 １Ｈ ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）は、下記の共鳴を含んでいた。
【０２０３】
【外１９】
【０２０４】 実施例６ 第２表の化合物３１の製造 ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の化合物３１のメチルエステル（０．０９９ｇ）に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．０８ｍｌ）を加え、次いで混合物を室温で１６時間攪拌
した。次いでこれを乾燥するまで蒸発させ、残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶か
し、濃塩酸を用いて酸性化した。次いでこの溶液をシリカ上に吸着させ、次いで
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（５％−２０％）の上昇極性混合物を用いるシリカ上の
クロマトグラフィーにより精製し、適当な画分を乾燥するまで蒸発させると、化
合物３１（０．０５４ｇ）が灰白色固体として得られた（５６％）。
【０２０５】 ＭＳ Ｍ＋Ｈ ５１５ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 中）は下記の共鳴を含んでいた。
【０２０６】
【外２０】
【０２０７】 ａ）アルコール中間体の製造
【０２０８】
【化３０】
【０２０９】 ２−（ヒドロキシメチル）モルホリン（０．８ｇ）をアセトニトリル（１５ｍ
ｌ）中に溶かし、次いでこの溶液に無水炭酸カリウム（２．８５ｇ、３当量）、
ヨウ化カリウム（０．０２５ｇ、触媒量）およびメチル−４−ブロモブチラート
（０．９５ｍｌ、１．０５当量）を加えた。次いでこの反応混合物を６０℃で１
６時間攪拌した。次いで、冷却した懸濁液を濾過し、大量のアセトニトリルを用
いて洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮すると、所望のアルコールが黄色油状物
として得られた（１．４８ｇ、収率１００％、非精製）。
【０２１０】 ＭＳデータ：Ｍ＋Ｈ ２１８ ｂ）ニトロフェニル中間体の製造 工程１のアルコール中間体を実施例２ａ記載のようにして４−ニトロフェニル
イソシアナートと反応させると、式
【０２１１】
【化３１】
【０２１２】 の相当するニトロ中間体が得られた。
【０２１３】 ＭＳ：Ｍ＋Ｈ ４２６ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 中）は下記の共鳴を含んでいた。
【０２１４】
【外２１】
【０２１５】 ｃ）アニリン中間体の製造
【０２１６】
【化３２】
【０２１７】 （ｂ）からのニトロ化合物（０．４７ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）中に溶か
し、次いでギ酸アンモニウム（０．６２５ｇ、１０当量）を加えた。反応フラス
コをアルゴンを用いてフラッシュし、次いで触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ、０．０４７
ｍｇ、０．１質量当量）を加えた。反応混合物を還流するまで加熱し、この温度
で１時間攪拌した。次いで反応混合物を冷却し、セライト(celite)床を通して濾
過し、大量のエタノールを用いて洗浄した。溶剤を減圧下で除去し、次いで残留
物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶かした。次いで溶液を水、塩水を用いて洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下で濃縮すると、上記のアニリンが褐
色油状物として得られた（０．４３ｇ、収率９８％）。
【０２１８】 ＭＳデータ：Ｍ＋Ｈ ４３８ ｄ）化合物３１へのメチルエステル前駆体の製造 工程ｃのアニリン中間体を実施例２ｃ記載のようにしてｏ−トリルイソシアナ
ートと反応させると、所要のメチルエステルが得られた。
【０２１９】 ＭＳデータ：Ｍ＋Ｈ ５２９ 実施例７ 第２表の化合物２９の製造
【０２２０】
【化３３】
【０２２１】 ＴＨＦ（２ｍｌ）中の上記のメチルエステル（０．０７５ｇ）にＨ2 Ｏ（２ｍ
ｌ）中のＬｉＯＨ・Ｈ2 Ｏ（０．０４ｇ）の溶液に加え、混合物を室温で１６時
間攪拌した。これを濃塩酸を用いて酸性化し、次いで乾燥するまで蒸発させた。
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（５％−２０％）の上昇極性混合物を用いるシリカ上の
クロマトグラフィーにより精製し、適当な画分を乾燥するまで蒸発させると、上
記の物質（０．０６４ｇ）が灰白色固体として得られた（８８％）。
【０２２２】 ＭＳ Ｍ＋Ｈ ４５５ 実施例８ 方法Ａは実施例１に記載、方法Ｂは実施例２に記載、方法Ｃは実施例７に記載
の上記の実施例の方法を用いて、構造が第１表、第２表および第３表に記載され
ている下記の化合物を製造した。
【０２２３】
【表８】
【０２２４】
【表９】
【０２２５】
【表１０】
【０２２６】
【表１１】
【０２２７】
【表１２】
【０２２８】 ａ）方法に使用されるアルキル（通常はメチルまたはエチル）エステル中間体（
すなわち式（Ｉ）の化合物〔式中、Ｒ5 はメチルまたはエチルカルボン酸エステ
ルである〕）が実施例２ｃに記載のようにして一般的に得られた。入手できるエ
ステルの特性データを第５表に記載する。
【０２２９】
【表１３】
【０２３０】
【表１４】
【０２３１】
【表１５】
【０２３２】
【表１６】
【０２３３】
【表１７】
【０２３４】 上記の表において、化合物番号は、メチルエステルから最終的に誘導された酸
のことである。注記「アルキレーション」を付した実施例は、実施例２ｂに記載
のようにアルキル化された適当なニトロ中間体を有する。
【０２３５】 ａｉ）第１表中の化合物３のメチルエステルは、実施例１に記載された方法に類
似した方法を用いて尿素カルバマートエステル中間体−ウレイドアニリン＋クロ
ロフォルマートから得られた。
【０２３６】 ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 中）は、下記の共鳴を有していた。
【０２３７】 ＭＳ Ｍ＋Ｈ ４６２
【０２３８】
【外２２】
【０２３９】 ｂ）式（ＶＩ）の中間体アニリンの詳細を第６表に記載する。この表において、
方法は下記を示す。
【０２４０】 Ｙ１ Ｆｅ／ＮＨ４ Ｃｌ／ＥｔＯＨ／Ｈ２ Ｏ 実施例２ｃに同じ Ｙ２ ＨＣＯ２ ＮＨ４ ／Ｐｄ／Ｃ／ＥｔＯＨ 実施例６ｃに同じ Ｙ３ Ｈ２ ／Ｐｄ／Ｃ／ＥｔＯＨ 実施例４ｂに同じ 化合物番号は、中間体がら最終的に誘導された式（Ｉ）の化合物のことである
。
【０２４１】
【表１８】
【０２４２】 ｃ）上記のアニリンは、実施例２ａの方法に類似の方法を用いて上記のようにし
て式（ＸＩＶ）の相当するニトロ化合物から得られた。ニトロ化合物に対するデ
ータを第７表に記載する。
【０２４３】
【表１９】
【０２４４】
【表２０】
【０２４５】
【表２１】
【０２４６】
【表２２】
【０２４７】 この場合にも、化合物番号の欄はこの中間体から最終的に得られた式（Ｉ）の
化合物のことである。
【０２４８】 ｃｉ）第３表中の化合物５４の製造に使用されるニトロ化合物の場合に（すなわ
ち、式
【０２４９】
【化３４】
【０２５０】 の化合物）、変更された経路を使用した。
【０２５１】 ジクロロメタン（６ｍｌ）中のメチル ４−（３−ヒドロキシメチル）フェノ
キシブチラート（１．１２ｇ）に、トルエン（１２ｍｌ）中の２０％ホスゲンを
加え、混合物を１８時間放置し、蒸発し、次いでジクロロメタン（１５ｍｌ）中
の残留物にピリジン（２ｍｌ）中の４−ニトロインドリン（０．８２ｇ）を加え
、次いで混合物を一晩攪拌、乾燥するまで蒸発し、酸水溶液とジエチルエーテル
の間に分配した。結晶性物質が沈殿し、濾過、エーテルを用いて洗浄し、乾燥す
ると、上記のものが得られた（０．８ｇ）。
【０２５２】 ＮＭＲ
【０２５３】
【外２３】
【０２５４】 ニトロ化合物の製造に使用したアルコール中間体（上記の一般式（ＸＩＶ）の
もの）を種々の方法で製造した。これらを以下に概要を記載するかまたは第８表
に纏めた。
【０２５５】 ｄ１）第１表の化合物２８の製造に使用するアルコール
【０２５６】
【化３５】
【０２５７】 ピペリジンメタノール（０．５ｇ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶かし
、トリエチルアミン（０．６４ｍｌ、１．０５当量）を加え、次いでメチル−４
−ブロモブチラート（０．６ｍｌ、１．０５当量）を加えた。得られた溶液を室
温で１６時間攪拌し、次いでさらにジクロロメタン４０ｍｌを用いて希釈し、水
（２５ｍｌ）を用いて洗浄した。有機溶液を相分離紙(phase separation paper)
を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離剤として上昇する極性のジクロロメタ
ン／メタノール混合物を用いるシリカボンド溶離(Bond Elut) カラムで精製する
と、所望のアルコール（実施例６１ｄ）が黄色の油状物として得られた（０．３
０９ｇ、収率３３％）。
【０２５８】 ＭＳデータ： Ｍ＋Ｈ２１６
【０２５９】
【外２４】
【０２６０】 ｄ２）第１表の化合物３０の製造に使用するアルコール
【０２６１】
【化３６】
【０２６２】 ２−（ヒドロキシメチル）モルホリン（０．８ｇ）をアセトニトリル（１５ｍ
ｌ）中に溶かし、この溶液に無水炭酸カリウム（２．８５ｇ、３当量）、ヨウ化
カリウム（０．０２５ｇ、触媒量）およびメチル−４−ブロモブチラート（０．
９５ｍｌ、１．０５当量）を加えた。次いで反応混合物を６０℃で１６時間攪拌
した。次いで冷却した懸濁液を濾過し、大量のアセトニトリルを用いて洗浄し、
次いで濾液を減圧下で濃縮すると、所望のアルコール（実施例６３ｄ）が黄色油
状物として得られた（１．４８ｇ、収率１００％、精製せず）。
【０２６３】 ＭＳデータ： Ｍ＋Ｈ ２１８ ｄ３）第１表の化合物４８の製造に使用するアルコール
【０２６４】
【化３７】
【０２６５】 臭化アルキルの代わりに塩化アルキルを用いた以外は、正確に方法ｄ２の方法
。
【０２６６】 ＭＳデータ：（ＥＩ＋）Ｍ＋２４３ ｄ４）第１表の化合物４の製造に使用するアルコール ＮＭＰ（７０ｍｌ）中の３−ヒドロキシアセトフェノン（７ｇ）に炭酸カリウ
ム（１３．８ｇ）およびヨウ化カリウム（２ｇ）、次いでメチル−４−ブロモブ
チラート（６．２ｍｌ）を加え、混合物を１８時間攪拌し、次いで水（２００ｍ
ｌ）に加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、
乾燥するまで蒸発させ、シリカ上のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
）により精製し、次いで適当な画分を乾燥するまで蒸発した。この物質１ｇをエ
タノール中に溶かし、ホウ水素化ナトリウム（０．１６ｇ）を加え、混合物を１
８時間攪拌、蒸発し、次いで希酸とジエチルエーテルとの間に分配した。有機相
を分離、乾燥、蒸発し、残留物をシリカ上のクロマトグラフィー（ヘキサン中の
酢酸エチル１０％から９０％に上昇）により精製した。適当な画分を乾燥するま
で蒸発させると、エチル＆メチル ４−（３−〔１−ヒドロキシ〕エチル）フェ
ノキシブチラートの約５０：５０混合物が得られた。
【０２６７】 ＮＭＲ
【０２６８】
【外２５】
【０２６９】 ｄ５）化合物２３の製造に使用するアルコール ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１，３−ベンゼンジメタノール（１．４ｇ）に、ｔ−
ブチルアクリレート（２ｇ）、次いで水酸化ベンジルメチルアンモニウム溶液の
２滴を加えた。混合物を１時間攪拌し、蒸発し、ヘキサン／酢酸エチルの上昇極
性混合物を用いるシリカ上のクロマトグラフィーにより精製すると、適当な画分
の蒸発の後に、ｔ−ブチル（３−ヒドロキシメチル）ベンジルオキシプロピオナ
ート０．５５ｇが油状物として得られた。
【０２７０】 Ｍ＋Ｈ ２６７ ｄ６）化合物３５の製造に使用するアルコール ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の４−ヒドロキシピペリジン（２ｇ）に、炭酸カリウム
（８．２１）およびメチル ４−ブロモブチラート（２．９ｍｌ）を加えた。混
合物を７０℃で８時間攪拌し次いで冷却し、酢酸エチルと水との間に分配し、有
機層を塩水を用いて洗浄し、乾燥および乾燥まで蒸発させた。残留物は、一致す
るＭ＋Ｈを有し、これ以上の精製または試験を行わないで使用した。
【０２７１】 ｄ７）化合物４１の製造に使用するアルコール アセトニトリル（１０ｍｌ）中の４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリジン（
１．４ｇ）にｔ−ブチルブロモアセタート（２ｇ）を加え、混合物を２４時間放
置して蒸発させた。残留物をメタノール中に溶かし、炭素上の１０％パラジウム
触媒の存在下、５５℃で１６時間、大気圧で水素化した。混合物を冷却、濾過お
よび蒸発すると、ｔ−ブチル ４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジニルア
セタートが得られた。Ｍ＋Ｈ ２５８。
【０２７２】 ｄ８）化合物４３の製造に使用するアルコール アセトニトリル（５ｍｌ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（１
．２９ｇ）にｔ−ブチルアクリレート（１．２８ｇ）を加え、次いで混合物を１
８時間放置し、蒸発させると、ｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
リジニルプロピオナートが得られた。Ｍ＋Ｈ ２５８ ｄ９）化合物２５の製造に使用するアルコール Ｎ−メチルピロリジノン（３ｍｌ）中の３−（ヒドロキシエトキシ）フェノー
ル（ＣＡＳ４９６５０−８８−６）（１．５４ｇ）に、炭酸カリウム（２．８ｇ
）およびｔ−ブチルブロモアセタート（１．９５ｇ）を加え、混合物を１８時間
攪拌し、次いで塩水およびジエチルエーテルの混合物に加えた。有機層を塩水を
用いて洗浄し、乾燥し、乾燥するまで蒸発し、ヘキサン／酢酸エチルの上昇極性
混合物を用いるクロマトグラフィーで残留物を精製すると、ｔ−ブチル ３−（
ヒドロキシエトキシ）フェノキシアセタートが得られた。Ｍ＋Ｈ ２６９ ｄ１０）第１表中の化合物２６の製造に使用するアルコール アセトニトリル（３００ｍｌ）中のメチル ４−ヨードフェニルアセタート（
２７ｇ）を攪拌し、次いで塩化パラジウム（０．１７ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０
．３７ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．５１ｇ）、３−ブチン−１−オール
（８．８５ｇ）およびトリエチルアミン（２０ｍｌ）を加え、混合物を不活性雰
囲気中、遮光して１８時間攪拌し、次いで溶剤を蒸発により除き、残留物を水と
酢酸エチルの間に分配し、有機層を除去し、乾燥および乾燥するまで蒸発させた
。残留モノマー中物を酢酸エチル／ヘキサンの上昇極性混合物を用いるシリカ上
のクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を乾燥するまで蒸発させると
、メチル ４−（４−ヒドロキシブト−３−イニル）フェニルアセタート（１８
．６ｇ）が得られた。
【０２７３】 これをエタノール（２５０ｍｌ）中、Ｐｄ／Ｃ触媒（５％、２ｇ）を用い、水
素気体中、圧力３気圧で１時間還元し、濾過し、乾燥するまで蒸発すると、メチ
ル ４−（４−ヒドロキシブチル）フェニルアセタート（１８ｇ）が黄色油状物
として得られ、これ以上精製および試験しなかった。
【０２７４】
【表２３】
【０２７５】
【表２４】
【０２７６】 実施例９ 本発明の化合物またはこれらの薬剤的に許容できる塩は、例えばラクトース（
ヨーロッパ薬局方）、ナトリウムクロスカルメロース(Croscarmellose sodium)
、トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）およびステアリン酸マ
グネシウムと一緒に、ヒトにおける治療または予防への使用のために錠剤に配合
してもよい。錠剤は、医薬分野では周知の慣用の方法により調製してもよく、ま
た代表的な被覆物質、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて皮膜
被覆してもよい。
【０２７７】 生体外および生体内アッセイ 下記の略字を用いた。物質の好適な供給源を以下に記載した。ＭＯＬＴ−４細
胞−ヒトＴ−リンパ芽球性白血病細胞（European Collection of Animal Cell C
ultures, Porton Down) フィブロネクチン−Ｅ．ネングヴァル、Ｅ．ルオスラティ(E. Nengvall, E. R
uoslahti, Int. J. Cancer, 1977, 20, 1-5 ページ) およびＪ．フォーサイスら
(J. Forsyth et al, Methods in Enzymology, 1992, 215, 311-316ページ) に記
載の方法に従ってゼラチン−セファロース アフィニティークロマトグラフィー
によりヒト血漿から精製。
【０２７８】 ＰＲＭＩ １６４０−細胞培養培地(Life Technologies, Paisley, UK) ＰＢＳ−ダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水(Life Technologies) ＢＳＡ−ウシ血清アルブミン、画分Ｖ(ICN Thame, UK) ＣＦＡ−完全フロインドアジュバント(Life Technologies) 下記のアッセイおよびモデル中で化合物への言及は、本発明による式（Ｉ）の
化合物のことである。
【０２７９】 １．１生体外アッセイ ＭＯＬＴ−４細胞／フィブロネクチン接着アッセイ ＭＯＬＴ−４細胞膜上に発現したインテグリンα４ −β１ とフィブロネクチ
ンとの相互作用を研究するために、ＭＯＬＴ−４細胞／フィブロネクチン接着ア
ッセイを使用した。ポリスチレン９６ウエルプレートを一晩、４℃で、フィブロ
ネクチン、ＰＢＳ中の１０μｇ／ｍｌの１００μｌを用いて被覆した。非−特異
性接着部位を１００μｌＢＳＡ、２０ｍｇ／ｍｌを加えてブロックした。１時間
、室温でインキュベーションした後、溶液を吸引した。ＭＯＬＴ−４細胞を、血
清を含まないＲＰＭＩ−１６４０培地内に、２Ｅ６細胞／ｍｌ（５０μｌ）で懸
濁し、次いで同じ培地中に希釈した化合物の溶液（５０μｌ）をそれぞれのウエ
ルに加えた。５（ｖ／ｖ）ＣＯ２ の加湿した雰囲気中で２時間、３７℃でイン
キュベーションした後に、非接着細胞をゆるやかな振とうにより除去し次いで真
空で吸引した。接着細胞を比色酸ホスファターゼアッセイにより定量した。それ
ぞれのウエルに１％トリトンＸ−１００を含む５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液、
ｐＨ５．０中のｐ−ニトロフェニルホスフェート（６ｍｇ／ｍｌ）１００μｌを
加えた。１時間、３７℃でインキュベーションした後、水酸化ナトリウム（１Ｍ
）５０μｌをそれぞれのウエルに加え、４０５ｎｍの吸光をマイクロプレート分
光分析計を用いて測定した。接着を示した化合物は、低い吸光度の読みを示した
。標準、対照および試験条件を３回アッセイした。阻害百分率は、それぞれのプ
レートに対して全（阻害剤なし）および非−特異性（フィブロネクチンなし）標
準に対して算出した。
【０２８０】 １．２ 生体内炎症モデル 化合物の活性は下記のモデル内で試験できる。
【０２８１】 １．２．１ マウス内のオバルブミン遅延型高血圧 Ｂａｌｂ／ｃ雌マウス（２０〜２５ｇ）を、オバルブミン（２ｍｇ／ｍｌ）と
ＣＦＡとの１：１（ｖ／ｖ）エマルションを用いて腹側面に免疫化した。７日後
に、右後足底内への生理食塩水（３０μｌ）中の１％熱凝集オバルブミンの足底
内注射によりマウスをチャレンジした。足の膨潤は、２４間の間に発生し、その
後、足球厚さを測定し、反対側の注射していない足の厚さと比較した。足球厚さ
の増加百分率を算出した。化合物は、強制経口投与で、マウス５匹の群に０．０
０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与した。炎症反応の阻害は、ビヒ
クル処理動物と化合物処理動物とを比較して算出した。
【０２８２】 １．２．２ マウスのコラーゲン誘発関節炎 ＤＢＡ／１雄マウスを、０．０５Ｍ酢酸中のウシコラーゲンタイプＩＩ（２ｍ
ｇ／ｍｌ）とＣＦＡの等体積から調製したエマルション０．１ｍｌを用いて免疫
化した。この混合物を尾の基部に注射した。２０日後に、化合物を０．００１ｍ
ｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で強制経口投与した。最初の投与の１日後に
、それぞれの動物に酢酸中のコラーゲンタイプＩＩの０．１ｍｌの腹膜内ブース
ター注射を行った。マウスの四本すべての足における関節炎の発生および重症度
に関して２８日間評価した。関節炎の阻害は、ビヒクル処理と化合物処理マウス
とを比較して算出した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5375 Ａ６１Ｋ 31/5375 ４Ｈ００６ Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 29/00 43/00 １０１ 43/00 １０１ Ｃ０７Ｃ 275/40 Ｃ０７Ｃ 275/40 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 211/22 211/22 211/34 211/34 265/30 265/30 295/14 295/14 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC03 DD01 EE04 EE12 EE19 EE25 FF01 4C056 AA02 AB01 AC03 AD01 AE01 EA07 EB01 EC14 ED06 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 BC21 BC50 BC73 MA01 NA14 ZA96 ZB01 ZB11 4C204 BB01 CB03 DB01 EB01 FB27 GB22 4C206 AA01 AA02 AA03 HA23 HA30 MA01 NA14 ZA96 ZB01 ZB11 4H006 AA01 AA03 AB20 AC56 AC57 BC10 RA48

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ａ’は、ＮＨまたはＮＲ６（式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイルまたはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ
    カルボニルである）であり、 Ｂは、酸素または硫黄であり、 Ｙ’は、場合により酸素、窒素および硫黄から独立して選ばれる１個またはそれ
    以上のヘテロ原子および／または単環または二環系が介在している場合により置
    換されているヒドロカルビル鎖から成るリンカー基であるか、またはリンカー基
    Ｙ’およびＡ’は一緒になって、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニ
    トロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アル
    キル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコ
    キシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜
    Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−〔Ｃ１〜Ｃ６−アルキル〕アミノおよびＣ２〜Ｃ６ −アルカノイルアミノから独立して選ばれる３個までの置換基で置換されている
    ５〜７員複素環系を形成でき、 ｍは０〜５であり、 ｎは０〜４であり、 Ｒ１およびＲ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６−
    アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６−
    アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜
    Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−〔Ｃ１〜Ｃ６−ア
    ルキル〕アミノ、Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル
    カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−〔Ｃ１〜Ｃ６ −アルキル〕カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル
    、（ＣＨ２）ｔＯＨ（式中、ｔは１または２である）、−ＣＯ２ＲａおよびＣＯ
    ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは独立して水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル
    である）からそれぞれ独立して選ばれるかまたはＲ４の１個は、Ａと一緒になっ
    て場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
    リフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル
    、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル
    オキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−〔
    Ｃ１〜Ｃ６−アルキル〕アミノおよびＣ２〜Ｃ６−アルカノイルアミノから独立
    して選ばれる３個までの置換基で置換されている５〜７員複素環を形成でき、 Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルカノイルま
    たはＣ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルからそれぞれ独立して選ばれ、かつ Ｒ５は酸性官能基である〕 の化合物またはこれらの薬剤的に許容できる塩または生体内で加水分解可能な誘
    導体。
  2. 【請求項２】 Ｙ’が、単環系および／またはヘテロ原子が介在しているア
    ルキレン鎖である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 基Ａ’が、式（Ｉ）のウレイド基に関してメタまたはパラ位
    に位置しており、かつ最も有利にはＡ’が式（Ｉ）のウレイド基に対してパラ位
    に位置している、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式（ＩＡ） 【化２】 〔式中、Ａは、窒素またはＮＲ６（式中、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜
    Ｃ６−アルカノイルまたはＣ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルである）であり、
    Ｂは、酸素または硫黄であり、 Ｙは、基Ｂを基Ｒ５に連結し、かつ１０個までの原子（ここでそれぞれの原子は
    独立して炭素、酸素、窒素および硫黄から選ばれる）を含むリンカー基であり、
    かつ場合により単環または二環系を含んでもよく、またはリンカー基ＹおよびＡ
    は、一緒になって、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフ
    ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜
    Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜
    Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキ
    ルアミノ、ジ−〔Ｃ１〜Ｃ６−アルキル〕アミノおよびＣ２〜Ｃ６−アルカノイ
    ルアミノから独立して選ばれる３個までの置換基で置換されている５〜７員複素
    環系を形成でき、 ｍは０〜５であり、 ｎは０〜４であり、 Ｒ１およびＲ４は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６−
    アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６−
    アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜
    Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−〔Ｃ１〜Ｃ６−ア
    ルキル〕アミノ、Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル
    カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−〔Ｃ１〜Ｃ６ −アルキル〕カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル
    、（ＣＨ２ ）ｔ ＯＨ（式中、ｔは１または２である）、−ＣＯ２ Ｒａ およ
    びＣＯＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは独立して水素またはＣ１〜Ｃ６−ア
    ルキルである）からそれぞれ独立して選ばれるかまたはＲ４の１個は、Ａと一緒
    になって場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチ
    ル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アル
    ケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アル
    ケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、
    ジ−〔Ｃ１〜Ｃ６−アルキル〕アミノおよびＣ２〜Ｃ６−アルカノイルアミノか
    ら独立して選ばれる３個までの置換基で置換されている５〜７員複素環を形成で
    き、 Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルカノイルま
    たはＣ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルからそれぞれ独立して選ばれ、かつ Ｒ５は酸性官能基である〕 の請求項１記載の化合物またはこれらの薬剤的に許容できる塩または生体内で加
    水分解可能な誘導体。
  5. 【請求項５】 式（ＩＩ） 【化３】 〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１〜Ｒ５、ｍおよびｎは、請求項４に定義されており、 ＤおよびＧは、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ２〜Ｃ４−アル
    ケニルであり、かつそれぞれの炭素は、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミ
    ノ、ニトロ、フェニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、
    カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、
    Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ
    、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６ −アルキルアミノ、ジ−〔Ｃ１〜Ｃ６−アルキル〕アミノ、Ｃ２〜Ｃ６−アルカ
    ノイルアミノ、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキ
    シカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−〔Ｃ１〜Ｃ６−アルキル〕カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ ４ −アルコキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）ｒＯＨ（式中、ｒは１ま
    たは２である）、−ＣＯ２Ｒ７ およびＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８ は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）で置換されるかまたはＤお
    よびＡは一緒になって場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリ
    フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２ 〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２ 〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アル
    キルアミノ、ジ−〔Ｃ１〜Ｃ６−アルキル〕アミノおよびＣ２〜Ｃ６−アルカノ
    イルアミノから独立して選ばれる３個までの置換基で置換されている５〜７員環
    を形成でき、 Ｅは、両方共に場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオ
    ロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜
    Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ ６ −アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキ
    シ、Ｃ１ 〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−〔Ｃ１〜Ｃ６−アルキル〕アミノ、Ｃ
    ２〜Ｃ６−アルカノイルアミノ、Ｃ３〜Ｃ６−アルケノイル−アミノ、Ｃ３〜Ｃ ６ −アルキノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ６−
    アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−〔Ｃ１〜Ｃ６−アルキル〕カルバモイル、
    Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル
    、（ＣＨ２）ｓ ＯＨ（式中、ｓは１または２である）、−ＣＯ２Ｒ９およびＣ
    ＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６−ア
    ルキルである）からそれぞれ選ばれる３個までの置換基で置換されているフェニ
    ル基または単環式複素環であるかまたはＥおよびＤは一緒になって場合によりハ
    ロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
    キシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−
    アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜
    Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−〔Ｃ１〜Ｃ６−ア
    ルキル〕アミノおよびＣ２〜Ｃ６−アルカノイルアミノから選ばれる３個までの
    置換基で置換されている二環系を形成でき、 Ｆは、酸素、硫黄、アミノまたはＣＲ１１Ｒ１２から選ばれ、 ｐおよびｑは、それぞれ独立して０または１であり、 Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、フェニ
    ル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、カルバ
    モイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルカ
    ノイル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アル
    ケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、
    ジ−〔Ｃ１〜Ｃ６−アルキル〕アミノ、Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイルアミノ、Ｎ−
    Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｎ，
    Ｎ−ジ−〔Ｃ１〜Ｃ６−アルキル〕カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシル−
    Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ＣＨ２）ｕＯＨ（式中、ｕは１または２である）、−
    ＣＯ２Ｒ１５およびＣＮＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は独立して
    水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである）からそれぞれ独立して選ばれるが、た
    だし、Ｒ４、Ａ、ＤおよびＥから２個の基を一緒に取って１個を越える環系を形
    成できない〕 の前記請求項のいずれか１項記載の化合物またはこれらの薬剤的に許容できる塩
    または生体内で加水分解可能な誘導体。
  6. 【請求項６】 Ｅがフェニルまたは単環式複素環である、請求項５記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ）の化合物またはこれらの薬剤的に許容できる塩また
    は生体内で加水分解可能な誘導体および薬剤的に許容できるキャリヤーを含む薬
    剤組成物。
  8. 【請求項８】 ヒトまたは動物の身体の治療処置の方法に使用するための、
    請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 フィブロネクチンおよび／またはＶＣＡＭ−１（殊にはＶＣ
    ＡＭ−１）とインテグリン受容体α４β１との間の相互作用により媒介される疾
    患または医療的状態の治療に使用するための薬剤の製造における請求項１から６
    のいずれか１項記載の化合物またはこれらの薬剤的に許容できる塩または生体内
    で加水分解可能な誘導体の使用。
  10. 【請求項１０】 方法が、 （ａ）式（ＩＶ） 【化４】 〔式中、Ａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、式（Ｉ）に関連して定
    義される〕の化合物を、式（Ｖ） 【化５】 〔式中、ＢおよびＹ’は式（Ｉ）に関連して定義され、Ｚは脱離基、例えばハロ
    ゲンであり、かつＲ１７は、式（Ｉ）に関連して定義されたＲ５またはその保護
    された形である〕の化合物と反応させるか、または （ｂ）式（ＶＩ） 【化６】 〔式中、Ａ’、Ｂ、Ｙ’、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、式（Ｉ）に関連して定義され
    、かつＲ１７は式（Ｖ）関連して定義される〕の化合物を、式（ＶＩＩ） 【化７】 〔式中、Ｒ１およびｍは式（Ｉ）に関連して定義される〕の化合物と反応させる
    、 のいずれかを含み、その後、所望または必要な場合には ｉ） あらゆる保護基を除き、かつ ｉｉ） 場合により薬剤的に許容できる塩または生体内で加水分解可能な誘導体
    を形成する 式（Ｉ）の化合物、これらの薬剤的に許容できる塩または生体内で加水分解可能
    な誘導体の製造方法。
JP2000613819A 1999-04-24 2000-04-19 ジフェニル尿素誘導体 Pending JP2002543060A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9909409.6A GB9909409D0 (en) 1999-04-24 1999-04-24 Chemical compounds
GB9909409.6 1999-04-24
PCT/GB2000/001542 WO2000064866A1 (en) 1999-04-24 2000-04-19 Diphenylurea derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002543060A true JP2002543060A (ja) 2002-12-17

Family

ID=10852165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000613819A Pending JP2002543060A (ja) 1999-04-24 2000-04-19 ジフェニル尿素誘導体

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1173415A1 (ja)
JP (1) JP2002543060A (ja)
AU (1) AU4132000A (ja)
GB (1) GB9909409D0 (ja)
WO (1) WO2000064866A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003520790A (ja) * 2000-01-21 2003-07-08 アストラゼネカ アクチエボラーク Ｖｌａ−４のためのインヒビターとしての尿素化合物

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001087834A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
GB2369357A (en) * 2000-10-09 2002-05-29 Bayer Ag Aliphatic, cyclic amino carboxylic acids as integrin antagonists
DE10063173A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Harnstoff- und Urethanderivate
PL1558582T3 (pl) 2003-07-22 2006-05-31 Arena Pharm Inc Diarylowe i aryloheteroarylowe pochodne mocznika jako modulatory receptora serotoninowego 5-HT2A użyteczne w profilaktyce i w leczeniu zaburzeń związanych z tym receptorem
ATE548353T1 (de) 2004-03-23 2012-03-15 Arena Pharm Inc Verfahren zur herstellung von substituierte n- aryl-n'-ä3-(1h-pyrazol-5-yl)phenylü-harnstoffe and intermediate davon.
SA05260357B1 (ar) 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
EA016675B1 (ru) 2006-05-18 2012-06-29 Арена Фармасьютикалз, Инк. Способы получения фенилпиразолов и кристаллическая форма производного фенилпиразола
ES2536762T3 (es) 2006-05-18 2015-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Aminas primarias y sus derivados como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este
USRE45337E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2009023253A2 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Arena Pharmaceuticals Inc. IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
US9034911B2 (en) 2008-10-28 2015-05-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Composition of a 5-HT2A serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
JP5947721B2 (ja) 2009-10-30 2016-07-06 アベラ ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 変形性関節症を治療するためのジメチルスルホキシド（ｄｍｓｏ）およびメチルスルホニルメタン（ｍｓｍ）製剤
US8980891B2 (en) 2009-12-18 2015-03-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
MX388281B (es) 2015-06-12 2025-03-11 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamiento de un trastorno conductual del sueño rem.
CA2992518A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
GB201712282D0 (en) 2017-07-31 2017-09-13 Nodthera Ltd Selective inhibitors of NLRP3 inflammasome
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
IL282545B2 (en) 2018-10-30 2025-04-01 Gilead Sciences Inc Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
WO2020092383A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
SI3983387T1 (sl) 2019-06-12 2024-09-30 NodThera Limited Derivati sulfoniluree in njihove uporabe
KR102908219B1 (ko) 2019-08-14 2026-01-08 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파 4 베타 7 인테그린의 저해용 화합물

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
BR9710570A (pt) * 1996-07-25 2005-06-28 Biogen Inc Inibidor de adesão de células

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003520790A (ja) * 2000-01-21 2003-07-08 アストラゼネカ アクチエボラーク Ｖｌａ−４のためのインヒビターとしての尿素化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1173415A1 (en) 2002-01-23
GB9909409D0 (en) 1999-06-23
AU4132000A (en) 2000-11-10
WO2000064866A1 (en) 2000-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002543060A (ja) ジフェニル尿素誘導体
AU668733B2 (en) Oxazolidinones containing a substituted diazine moiety and their use as antimicrobials
EP1030835B1 (en) Urea derivatives and their use as integrin inhibitors
JP5105578B2 (ja) 細胞接着のモジュレーター
US6268365B1 (en) Src family SH2 domain inhibitors
JP2002521375A (ja) 化合物
US4264613A (en) Piperidylbenzimidazolinone compounds
JP2004530632A (ja) インテグリンレセプターインヒビター
WO2004089877A1 (en) New hydroxynaphthyl amides
US6441012B1 (en) Chemical compounds
JPH1067753A (ja) 新規ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール化合物、その製造方法、並びにそれを含有する医薬組成物
US20030181498A1 (en) Bicyclic heteroaryl compounds as inhibitors of the interaction between the integrin alpha4beta1 receptor and vcam-1 and/or fibronectin
US5889010A (en) Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
US20030087956A1 (en) Urea compounds as inhibitors for vla-4
US3915984A (en) N-phenyl-carbamic acid-{8 imidazolyl-(1)-methyl{9 {0 esters
JP4686029B2 (ja) スピロイミダゾリジン誘導体、それらの製造、それらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
JP2002503722A (ja) 良性前立腺過形成の治療で用いるに有用なアルファ１ａレセプタ拮抗薬としてのフタルイミドアリールピペラジン類
WO1999020623A1 (en) Indole derivative useful as endothelin receptor antagonist
CN110343068B (zh) 2-氨基-2-喹啉基乙醇类β2-受体激动剂及其制备方法和应用
JPH06172315A (ja) Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアゼピン誘導体、その製造法およびその用途
MXPA00004475A (en) Chemical compounds
KR810001892B1 (ko) 페닐 에틸 아민류의 제조방법
JPH08109129A (ja) Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアゼピン誘導体の用途
JPWO2006134963A1 (ja) オキサルル酸誘導体を含有する線維性疾患用剤