JP2002542148A - 敗血症の処置のための組み合わせ療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳動物の敗血症の予防法および治療法を提供する。該処置は、活性プロテインＣおよびｓＰＬＡ_２インヒビターの組み合わせ療法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、医学の分野に関するものであって、具体的には敗血症の処置に関す
る。

【０００２】 （背景技術） 感染への反応としては、非常に多数の身体応答を含む。微生物の侵入などの病
因に対する全身の炎症性応答の開始は敗血症と呼ばれる。身体が打ちのめされ、
および防御機構が作用しない場合（すなわち、敗血症、重度の敗血症、敗血症性
ショック）には、身体は非常に危険である。

【０００３】 先行技術は、敗血症の処置のための２つの比較的に新しい薬剤（およびそれに
関連する使用法）について最近開示している。これらの薬剤は、（ａ）活性化プ
ロテインＣおよび（ｂ）ｓＰＬＡ_２インヒビターである。

【０００４】 Ａ．活性化プロテインＣおよび敗血症におけるその役割 プロテインＣはセリンプロテアーゼであり、天然に存在する抗凝固物質であっ
て、凝固カスケードのＶａ因子およびＶＩＩＩａ因子を失活させることによって
血管のホメオスタシスの調節に役割を果たしている。ヒトプロテインＣはアミノ
酸数が４６１個の１本鎖ポリペプチドとして、インビボ（主に、肝臓）中で産生
される。

【０００５】 他のタンパク質と共に、プロテインＣは血栓症を促進する血液凝固因子の重要
な下方調節因子として機能する。いいかえれば、プロテインＣの酵素システムは
、抗凝固作用の主要な生理学的機構である。

【０００６】 ホメオスタシスの制御におけるプロテインＣの重要な役割は、異種接合欠損症
における血栓症の速度の増加、プロテインＣ抵抗性（例えば、一般的な第Ｖ因子
ライデン（Liden）突然変異が原因の場合）および未処置の同型接合プロテイン
Ｃ欠損症の致命的な結果によって例示される。ヒト活性化プロテインＣ（血漿由
来のものおよび組み換え体の両方）は、静脈血栓症または動脈血栓症の両方にお
ける多数の動物モデルにおいて、有効で且つ安全な抗血栓薬であることが分かっ
た。最近の臨床上の研究において活性化プロテインＣは、ヒト血栓症疾患（例え
ば、プロテインＣ欠乏症および微小血管性血栓症（例えば、敗血症に関連する播
種性血管内凝固症候群）の処置を含む）において有効であることが分かった。

【０００７】 Ｂ．ｓＰＬＡ_２およびｓＰＬＡ_２インヒビター、並びにそれらの敗血症における
役割 ヒトの膵臓分泌型でないホスホリパーゼＡ_２（これは以下、「ｓＰＬＡ_２」と
呼ぶ）の構造およびその物理的性質については、２つの文献、すなわちSeilhame
r, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter； Plant, Shelley; Miller
, Judy A.; Kloss, Jean; およびJohonson, Lorin K.による「Cloning and Reco
mbinant Expression of Phospolipase A₂ Present in Rheumatoid Arthritic Sy
novial Fluid」（The Journal of Biological Chemistry, 264巻, 10版（1989年
4月5日に発行）5335−5338頁）およびRuth, M. ; Hession, Catherine; Johanse
n, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula, Chow, E, Pingchang； Tizard, R
ichardおよびRepinsky, R. Blakeによる「Structure and Properties of a Huma
n Non-pancreatic Phospholipase A₂」（The Journal of Biological Chemistry , 264巻, 10版（1989年4月5日に発行）5768−5775頁）（これらは本明細書の一
部を構成する）に十分に開示されている。 ｓＰＬＡ_２インヒビターは、膜リン脂質を加水分解するアラキドン酸カスケー
ドの律速酵素である。従って、ｓＰＬＡ_２が媒介する脂肪酸の放出を阻害する化
合物（例えば、アラキドン酸）を開発することは重要である。該化合物は、ｓＰ
ＬＡ_２の過剰産生によって誘発されるか、および／または維持される病気（例え
ば、敗血症）の通常の処置において重要となるであろう。

【０００８】 （本発明の概要） 本発明の発見は、（ｉ）活性化ヒトプロテインＣおよび（ｉｉ）ｓＰＬＡ_２イ
ンビターを用いる組みあわせ療法によって敗血症を有利な形、または優れた方法
で予防し、且つ治療することである。

【０００９】 ｓＰＬＡ_２インヒビターとのａＰＣの組み合わせ療法は、抗炎症剤および抗凝
固剤の両方として、時宜を得た多方面からの攻撃を開始することによって、敗血
症の疾患状態へのヒトの身体応答を改善する。この組み合わせ療法により、ａＰ
Ｃ医薬剤またはｓＰＬＡ_２薬剤を別々に使用する場合に得られる結果よりも多数
の機構による有効な処置、または共同作用的に有効な処置のいずれかを得る。該
利点は、治療もしくは予防の効力の増大、有効な用量の減少、および／または療
法期間の短縮である。

【００１０】 本発明は、（ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビターおよび（ｂ）活性化プロテインＣを
含む医薬組成物に関する。

【００１１】 本発明はまた敗血症の治療方法または予防法に関するものであって、該方法は
敗血症の処置が必要な哺乳動物に治療学的に有効な量の（ａ）活性化プロテイン
Ｃおよび治療学的に有効な（ｂ）ｓＰＬＡ_２インヒビターを投与し、その際に、
（ａ）および（ｂ）の両方を治療学的に有効な間隔以内に投与することによる方
法である。

【００１２】 （発明の詳細な記載） Ｉ．定義： 本明細書で開示し、特許請求する本発明の目的のために、以下の用語は以下に
定義する通りである。

【００１３】 ａＰＣとは、活性化ヒトプロテインＣであり、活性化プロテインＣとも呼ばれ
る。 ＡＰＴＴとは、活性化部分トロンボプラスチン時間である。 ｈＰＣとは、ヒトプロテインＣチモーゲンである。 ｒｈＰＣとは、組換えヒトプロテインＣチモーゲンである。

【００１４】 用語「ａＰＣ」、「活性化ヒトプロテインＣ」、「活性化プロテインＣ」、「
ｒａＰＣ」、「組換え活性化プロテインＣ」は、本発明の目的および実施におい
て同義である。

【００１５】 プロテインＣ活性とは、タンパク質分解活性、アミド分解活性、エステル分解
活性および生物学的（例えば、抗凝固性およびプロフィブリン溶解性）活性に関
与する活性化ヒトプロテインＣまたはその誘導体の性質である。プロテインＣ抗
凝固性およびアミド分解活性の試験方法については、当該分野でよく知られてお
り、すなわちGrinnellらによる1987, Bio/Technology 5: 1189-1192を参照。

【００１６】 ｒｈａＰＣとは、ｒ−ＨＰＣをインビトロで活性化することによって産生する
か、または原核生物細胞、真核生物細胞もしくはトランスジェニックな動物から
活性化形態のプロテインＣを直接に分泌させることによって製造した組換え活性
化ヒトプロテインＣである。

【００１７】 チモーゲンとは、タンパク質分解酵素の酵素的に不活性な前駆体である。本明
細書で使用するプロテインＣチモーゲンは、分泌型で不活性な形態の１本鎖また
は２本鎖のプロテインＣを意味する。

【００１８】 ｓＰＬＡ_２とは、分泌型ホスホリパーゼＡ_２である。

【００１９】 ｓＰＬＡ_２インヒビターとは、ｓＰＬＡ_２が媒介する脂肪酸の放出を阻害する
化合物を意味する。

【００２０】 敗血症とは、多数の宿主の防御機能（例えば、サイトカインネットワーク、白
血球および補体を含む）および凝固システム／フィブリン溶解システムの活性化
に関連し、且つ媒介される全身の炎症性応答であると定義されている（Masters
らによるBlood, 88; 881-886, 1996）。播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）（こ
れは、多数の器官の微小血管内でのフィブリンの広範囲にわたる沈積を伴なう）
は、敗血症および／または敗血症性ショックの早期の現われである。ＤＩＣは、
多数の器官不全症候群の進展における重要なメディエーターであって、そのもの
は敗血症性ショックを有する患者の予後が乏しい原因である（Fourrierらによる
Chest, 101:816-823, 1992）。「敗血症（sepsis）」とは、重度の敗血症、敗血
症性ショック、敗血症（septisemia）およびその関連する病状を含む。

【００２１】 用語「治療学的に有効な量」とは、敗血症を防止するかまたは軽減するのに有
効な、（ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビターの量または（ｂ）ａＰＣの量である。

【００２２】 用語「治療学的に有効な間隔」とは、（ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビターまたは（
ｂ）ａＰＣのどちらか１つを哺乳動物に投与する時に始まり、（ａ）または（ｂ
）が敗血症を予防するかまたは軽減することにおける有利な効果という限界に終
わる期間を意味する。

【００２３】 本発明の実施において使用する用語「治療学的に有効な組み合わせ」とは、（
ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビターおよび（ｂ）活性化プロテインＣとを、同時または
別々に投与することを意味する。

【００２４】 本明細書で使用する用語「活性成分」とは、本発明を用いる処置レジメの運搬
のための、医薬組成物中に共存する（ａ）活性化プロテインＣおよび（ｂ）ｓＰ
ＬＡ_２インヒビターの組み合わせを意味する。

【００２５】 用語「注入可能な液体の担体」とは、（ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビターおよび（
ｂ）活性化プロテインＣのどちらかまたはその両方を含有する液体媒質を意味し
、ここで（ａ）および（ｂ）は独立して該液体媒質に溶解し、懸濁し、分散しま
たは乳濁する。

【００２６】 他の定義する化学用語は以下の通りである。 「アルキル」とは、直鎖または分枝の一価の炭化水素基を意味し、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。

【００２７】 「アルケニル」とは、上記の炭素数の範囲を有する直鎖または分枝の一価の炭
化水素基を意味し、典型的にはビニル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニ
ルおよび様々なブテニル異性体が挙げられる。

【００２８】 「炭化水素」とは、炭素と水素のみを含有する有機基を意味する。

【００２９】 「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

【００３０】 「ヘテロ環式基」とは、単環または多環の、飽和または不飽和の、置換または
未置換のヘテロ環式核から誘導される基を意味し、該ヘテロ環式核は５〜１４個
の環内原子を有し、且つ１〜３個のヘテロ原子（該ヘテロ原子は窒素、酸素また
は硫黄からなる群から選ばれる）を含有する。例えば、フェニルピリジニル、ベ
ンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１,３,
５−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、モルホリノ、チ
オモリホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、オキサカニル（oxacanyl）、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキサニル
、１,４−ジオキサニル、テトラヒドロチオフェンイル、ペンタメチレンスルフ
ァジル、１,３−ジチアニル、１,４−ジチアニル、１,４−チオオキサニル、ア
ゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウムが挙げられる。

【００３１】 「炭素環式基」とは、飽和または不飽和の、置換または未置換の５〜１４員環
の有機核であって、環を形成する原子（水素を除く）は炭素のみである核を意味
する。典型的な炭素環式とは、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、
ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルリル、キシレニル、
インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル
−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、アントラセニル、ビフェニル、ビベン
ジリルおよび式（ｂｂ）：

【化３３】 （式中、ｎは１〜８である） で示す関連するビベンジリル同族体が挙げられる。

【００３２】 「非妨害性置換基」とは、インドール核上の４、５、６および／または７位に
での置換に適当な基（以下の式Ｉに示す）および上に定義するヘテロ環式基およ
び炭素環式基上での置換に適当な基を意味する。非妨害性基の例としては、Ｃ_１ 〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル（alkenyl）、
Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルキル、Ｃ_７〜Ｃ_１２アルカアリール、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアル
キル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル、ビフェ
ニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケ
ニルオキシ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルコキシアルキ
ルオキシ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキルカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキルカルボニル
アミノ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルコキシアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルコキシアミノカルボ
ニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_２〜Ｃ_１２ア
ルキルチオカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル
スルホニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルスルホニル、
Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ_１〜Ｃ
_６アルキル)、−(ＣＨ_２)_ｎ−Ｏ−(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル)、ベンジルオキシ、フ
ェノキシ、フェニルチオ、−(ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ)、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ
、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルバルコキシ、−(ＣＨ_２)_ｎ−ＣＯ_２ Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド、
ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホ
スホノ、−ＳＯ_３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびＣ_１〜Ｃ_６カルボ
ニルが挙げられ、ｎは１〜８である。

【００３３】 「酸性基」とは、適当な結合原子（以下、「酸連結基」と定義する）によって
インドール核に結合する有機基であって、水素結合することができるプロトン供
与体として作用する基を意味する。酸性基の例としては、−５−テトラゾリル、
−ＳＯ_３Ｈ、

【化３４】

【化３５】 （式中、ｎは１〜８であり、Ｒ^８９は金属であるかまたはＣ_１〜Ｃ_１０アルキル
である。そして、Ｒ^９９は水素またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである） が挙げられる。

【００３４】 「酸連結基」とは、−(Ｌ_ａ)−で示す二価の結合基であって、該基は下記の一
般式におけるインドール核の４または５位と酸性基とを連結する機能を有する。

【化３６】

【００３５】 「酸連結鎖長」とは、インドール核の４または５位と酸性基とを結合する連結
基−(Ｌａ)−の最も短い鎖長における原子（水素を除く）数を意味する。−(Ｌ
ａ)−に炭素環が存在する場合には、炭素環の理論上の直径にほぼ等しい原子数
をカウントする。従って、酸連結基におけるベンゼン環またはシクロヘキサン環
は、−(Ｌａ)−の長さを計算する際には２原子とカウントする。酸連結基の例と
しては、

【化３７】 が挙げられるが、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の基は各々５、７および２の酸連
結鎖長を有する。

【００３６】 「アミン」とは、１級、２級および３級アミンを意味する。

【００３７】 「哺乳動物」とは、ヒトを含む。

【００３８】 「哺乳類」とは、ヒトを含む。

【００３９】 「炭素原子数が１〜２のアルキレン鎖」とは、二価の基である−ＣＨ_２−ＣＨ _２ −および−ＣＨ_２である。

【００４０】 「医薬的に許容し得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤中の他の成分
と適合しなければいけないが、レシピエントにとって有害であってはいけないこ
とを意味する。

【００４１】 用語「カルバゾールｓＰＬＡ_２インヒビター」とは、カルバゾール核またはテ
トラヒドロカルバゾール核のどちらかを有するｓＰＬＡ_２インヒビターを含む。

【００４２】 本明細書で使用する用語「活性成分」とは、本発明を用いる処置レジメの運搬
のための医薬製剤中に化合物としてか、または混合物として存在する（ａ）ｓＰ
ＬＡ_２インヒビターおよび（ｂ）活性化プロテインＣの組み合わせを意味する。

【００４３】 ＩＩ． 本発明の方法において有用なｓＰＬＡ_２インヒビター ｓＰＬＡ_２インヒビターの全ての種類が、本発明の実施において通常に有用で
ある。

【００４４】 敗血症の処置において使用する本発明の方法において有用な適当なｓＰＬＡ_２ インヒビターのクラスとしては、例えば １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド １Ｈ−インドール−３−ヒドラジド １Ｈ−インドール−３−アセトアミド １Ｈ−インドール−１−グリオキシルアミド １Ｈ−インドール−１−ヒドラジド １Ｈ−インドール−１−アセトアミド インドリジン−１−アセトアミド インドリジン−１−酢酸ヒドラジド インドリジン−１−グリオキシルアミド インデン−１−アセトアミド インデン−１−酢酸ヒドラジド インデン−１−グリオキシルアミド カルバゾール および テトラヒドロカルバゾール ピラゾール フェニルグリオキサミド ピロール ナフチルグリオキサミド フェニルアセトアミド ナフチルアセトアミド が挙げられる。

【００４５】 上記ｓＰＬＡ_２インヒビターのタイプの各々については、以下の項目（ａ）〜
（ｍ）に記載するが、それらの分子配置の詳細についてはそれらの製造法と一緒
に示す。

【００４６】 （ａ）１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ_２インヒビターお
よびその製造法については、米国特許5,654,326号（これは、本明細書の一部を
構成する）に記載されている。１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰ
ＬＡ_２インヒビターの別の製造法については、米国特許出願09／105381号（1998
年6月26日に出願）の「Process for Preparing 4-substituted 1-H-Indole-3-gl
yoxyamides」（これは本明細書の一部を構成する）に記載されている。

【００４７】 米国特許出願09／105381号は、 式（Ｉ）：

【化３８】 「式中、 Ｒ^１は、−Ｃ_７〜Ｃ_２０アルキル、

【化３９】 からなる群から選ばれる。 ここで、Ｒ^１０はハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、−
Ｓ(Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル)およびハロ(Ｃ_１〜Ｃ_１０)アルキルからなる群から選
ばれ、ｔは０〜５の整数である。 Ｒ^２は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_３ 〜Ｃ_４シクロアルケニル、−Ｏ−(Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル)、−Ｓ−(Ｃ_１〜Ｃ_２ア
ルキル)、アリール、アリールオキシおよびＨＥＴからなる群から選ばれる。 Ｒ^４は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈおよび−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)_２またはそれらの塩お
よびプロドラッグ誘導体からなる群から選ばれる。 Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、水素、(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル)、(Ｃ_１
〜Ｃ_６アルコキシ)、ハロ(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシ、ハロ(Ｃ_２〜Ｃ_６)アルキル
、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨードまたはアリールからなる群から選ばれる］
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ誘導体の製造
についての工程（ａ）〜（ｉ）を有する以下の製法について開示する。

【００４８】 該製法は以下の工程を含む。 ａ）式Ｘ：

【化４０】 ［式中、Ｒ^８は(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、アリールまたはＨＥＴである］ の化合物をＳＯ_２Ｃｌ_２を用いてハロゲン化して、式ＩＸ：

【化４１】 の化合物を得る。

【００４９】 ｂ）式ＩＸ：

【化４２】 の化合物を加水分解および脱炭酸して、式ＶＩＩＩ：

【化４３】 の化合物を得る。

【００５０】 ｃ）式ＶＩＩ：

【化４４】 の化合物を、式ＶＩＩＩ：

【化４５】 の化合物を用いてアルキル化して、式ＶＩ：

【化４６】 の化合物を得る。

【００５１】 ｄ）式ＶＩ：

【化４７】 の化合物を、水と共沸混合物を形成する溶媒の存在下で、式：Ｒ^１−ＮＨ_２のア
ミンを用いてアミン化および脱水反応して、式Ｖ： の化合物を得る。

【００５２】 ｅ）式Ｖ：

【化４８】 の化合物を、触媒の存在下、極性の炭化水素溶媒（該溶媒は、沸点が少なくとも
１５０℃であって、誘電率が少なくとも１０である）中で還流することによって
、式ＩＶ：

【化４９】 の化合物を得る。

【００５３】 ｆ）式ＩＶ：

【化５０】 の化合物を式：ＸＣＨ_２Ｒ^４ａ ［式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ^４ａは−ＣＯ_２Ｒ^４ｂ、−ＳＯ_３Ｒ^４ｂ、−Ｐ(
Ｏ)(ＯＲ^４ｂ)_２または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ^４ｂ)Ｈであり、Ｒ^４ｂは酸の保護基であ
る］ のアルキル化剤を用いてアルキル化して、式ＩＩＩ：

【化５１】 の化合物を得る。

【００５４】 ｇ）式ＩＩＩ：

【化５２】 の化合物を塩化オキサリルおよびアンモニアと反応させて、式ＩＩ：

【化５３】 の化合物を得る。

【００５５】 ｈ）場合により、式ＩＩ：

【化５４】 の化合物を加水分解して、式Ｉの化合物を得る。

【００５６】 ｉ）場合により、式Ｉの化合物を塩化する。

【００５７】 １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ_２インヒビターの製造に
関する合成方法論は、当該化学分野の当業者が利用可能な適当ないずれかの方法
であり得る。しかしながら、該方法論は、使用方法、具体的には敗血症に苦しん
でいるかまたは患い易い哺乳動物を処置する方法である本発明には関係しない。

【００５８】 本発明の方法は、敗血症に苦しんでいる哺乳動物（ヒトを含む）の処置のため
の方法であって、該方法はそのヒトに、以下の式（Ｉａ）で示す化合物、または
その医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグ誘導体の治療学的に有効な量を
投与することを含む。

【化５５】 ［式中、 Ｘは共に酸素である。 Ｒ_１は

【化５６】 （ここで、Ｒ_１０は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、
−Ｓ−(Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル)およびＣ_１〜Ｃ_１０ハロアルキルから独立して選
ばれる基であり、ｔは０〜５の数である） からなる群から選ばれる。 Ｒ_２は、ハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよびプロピルの群から選ば
れる。 Ｒ_４およびＲ_５は、水素、非妨害性置換基または基：−(Ｌ_ａ)−(酸性基)（こ
こで、−(Ｌ_ａ)−は酸連結基である）から独立して選ばれる。 但し、Ｒ_４については、該酸連結基：−(Ｌ_ａ)−は、

【化５７】 からなる群から選ばれる。そして、 Ｒ_５については、該酸連結基：−(Ｌ_ａ)−は、

【化５８】

【化５９】 （ここで、Ｒ_８４およびＲ_８５は各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルカアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０アラルキル、カルボキシ
、カルバルコキシおよびハロから選ばれる） からなる群から選ばれる。 但し、Ｒ_４およびＲ_５の少なくとも１つは基：−(Ｌ_ａ)−(酸性基)でなければ
ならず、Ｒ_４またはＲ_５の該基：−(Ｌ_ａ)−(酸性基)上の(酸性基)は−ＣＯ_２Ｈ
、−ＳＯ_３Ｈ、または−ＰＯ(ＯＨ)_２から選ばれる。 Ｒ_６およびＲ_７は各々独立して、水素および非妨害性置換基から選ばれる。こ
こで、該非妨害性置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２ 〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルキル、Ｃ_７〜Ｃ_１２アルカアリール、Ｃ _３ 〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル、フェニル、トルリル、
キシレニル、ビフェニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシ
、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルオキシ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_{１ ２} アルコキシアルキルオキシ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキルカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２ アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルコキシアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アル
コキシアミノカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチ
オ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキルチオカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキルスルフィニル
、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロ
アルキルスルホニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル
、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル)、−(ＣＨ_２)_ｎ−Ｏ−(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル)
、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ)、−ＣＨ
Ｏ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルバルコキシ、
−(ＣＨ_２)_ｎ−ＣＯ_２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジル、フルオロ、グア
ニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ
、ヨード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ_３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルお
よびＣ_１〜Ｃ_６カルボニルからなる群から選ばれる。ｎは１〜８である］

【００５９】 本発明の方法において有用な１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合
物およびそれらに対応する全ての医薬的に許容し得る塩、溶媒和物およびプロド
ラッグ誘導体が、本発明の方法を実施するのに、および本発明の組成物を製造す
るのに好ましいが、このものとしては以下のものを含む： （Ａ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−(フ
ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｂ）ｄｌ−２−[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−メチル
−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]プロパン酸、 （Ｃ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
ェニル]−２−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]
酢酸、 （Ｄ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
ェニル]−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]
酢酸、 （Ｅ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
ェニル]−４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]
酢酸、 （Ｆ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−[(２,６−ジクロ
ロフェニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｇ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−[４(−フルオロ
フェニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｈ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−[(
１−ナフタレニル)メチル]−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｉ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フ
ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｊ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−[(３−クロロフ
ェニル)メチル]−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｋ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
ェニル]−２−イルメチル]−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]
酢酸、 （Ｌ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
ェニル]−２−イルメチル]−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
シ]酢酸、 （Ｍ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−シクロプロピル
−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｎ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
ェニル]−２−イルメチル]−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル
]オキシ]酢酸、 （Ｏ） ４−[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチル−１
−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ]酪酸、および （Ｐ） （Ａ）〜（Ｐ）のいずれかの組み合わせ混合物。

【００６０】 式（Ｉ）の化合物および化合物名（Ａ）〜（Ｏ）のプロドラッグは、ｓＰＬＡ _２ インヒビターとして特に有用である。好ましいプロドラッグは、芳香族エステ
ルまたは脂肪族エステルであって、例えばメチルエステル、エチルエステル、ｎ
−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｓｅｃ−ブ
チルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、Ｎ,Ｎ−ジエチルグリコールアミド
エステルおよびモルホリノ−Ｎ−エチルエステルが挙げられる。エステルおよび
プロドラッグの製造法については、米国特許第5,654,326号に開示されている。
プロドラッグ合成の別の製造法については、米国仮特許出願60／063280号（1997
年10月27日に出願）（標題はN,N-diethylglycolamido ester Prodrugs of Indol
e sPLA₂ inhibitors）（これは本明細書の一部を構成する）、米国仮特許出願60
／063646号（1997年10月27日に出願）（標題はMorpholino-N-ethyl Ester Prodr
ugs of Indole of sPLA₂ inhibitors）（これは本明細書の一部を構成する）お
よび米国仮特許出願06／063284号（1997年10月27日に出願）（標題はIsopropyl
Ester Prodrugs of Indole sPLA₂ inhibitors）（これは本明細書の一部を構成
する）に開示されている。

【００６１】 本発明の方法の実施において、式：

【化６０】

【化６１】 で示す、[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェ
ニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸の酸、ナトリウム塩、
メチルエステルおよびモルホリノ−Ｎ−エチルエステル形態が最も好ましい。

【００６２】 別の非常に好ましい化合物は、式：

【化６２】 で示すインドール−３−グリオキシルアミドモルホリノエチルエステルであって
、この製造については米国仮特許出願60／063,646号（1997年10月27日に出願）
に更に記載されている。

【００６３】 １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ_２インヒビターの合成法
については、更に以下の反応式において示す。 １Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドの反応式

【化６３】

【化６４】

【００６４】 反応式の説明： 酸素原子由来の酸性機能を有する４位で置換されたグリオキシルアミドを得る
ために、反応式１に概説する反応を用いる（１〜５の変換については、Robin D,
Clark、Joseph M. Muchowski、Lawrence E. Fisher、Lee A. Flippin、David B
. Repke、Michel SouchetによるSynthesis 、1991、871〜878を参照。これは本
明細書の一部を構成する）。オルト−ニトロトルエン１は、触媒としてＰｄ／Ｃ
を用いて容易に２−メチルアニリンに還元される。還元反応は、エタノール、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはそれらの混合液中で、低圧の水素を用いて
行うことができる。アニリン２を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと共にＴＨＦ中、
還流温度で加熱すると、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル誘導体３によい収率で
変換される。ＴＨＦ中、−４０℃〜−２０℃でｓｅｃ−ブチルリチウムを用いて
ジアニオン３のジリチウム塩を生成させ、適当に置換されたＮ−メトキシ−Ｎ−
メチルアルカンアミドと反応させる。この生成物４を、ヘキサンから結晶化させ
ることによって精製するか、またはジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸と直接
に反応させて、１,３−未置換インドール５を得る。該１,３−未置換インドール
５を、ジメチルホルムアミド中、室温（２０〜２５℃）で０.５〜１.０時間、水
素化ナトリウムと反応させる。得られた５のナトリウム塩を、当量のアリールメ
チルハライドを用いて処理して、その混合物を０〜１００℃の範囲の温度で（通
常は、周囲の室温で）４〜３６時間撹拌させて、１−アリールメチルインドール
６を得る。このインドール６を、ジクロロメタン中、三臭化ホウ素と一緒に約５
時間撹拌してＯ−脱メチル化する（Tsung-Ying ShemおよびCharles A Winterに
よるAdv. Drug Res., 1977, 12, 176を参照。これは本明細書の一部を構成する
。）。４−ヒドロキシインドール７を、５から６への変換についての記載と同じ
反応条件下で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、塩基として水素化ナトリウ
ムを用いて、α−ブロモアルカン酸エステルを用いてアルキル化した。ａ−[(イ
ンドール−４−イル)オキシ]アルカン酸エステル８を、ジクロロメタン中、塩化
オキサリルと反応させて９を得て、このものは精製せずにアンモニアと直接に反
応させてグリオキサミド１０を得る。この生成物をＭｅＯＨ中の１Ｎ 水酸化ナ
トリウムを用いて加水分解する。最終的なグリオキシルアミド１１を、遊離カル
ボン酸としてか、またはそのナトリウム塩としてか、またはその両方の形態で単
離する。

【００６５】 本発明の方法の実施において有用な、最も好ましい化合物である、[[３−(２
−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ
−インドール−４−イル]オキシ]酢酸（並びに、そのナトリウム塩およびメチル
エステル）を、以下の方法によって製造することができる。

【００６６】 式：

【化６５】 で示す化合物である、[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチ
ル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸の製造 Ａ部．２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールの製造 １.３Ｍのｓｅｃ−ブチルリチウムのシクロヘキサン溶液（１４０ｍＬ、０.１
８ｍｏｌ）を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−メチル
アニリン（２１.３ｇ、０.０９ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に、ドライア
イス−エタノール浴を用いて温度を−４０℃より低く保ちながら、ゆっくりと加
えた。その浴を除き、温度を０℃まで昇温させ、次いで浴を置き直した。温度を
−６０℃まで冷却後、等量のＴＨＦ中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミ
ド（１８.５ｇ、０.１８ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、冷浴
を除き、更に１８時間撹拌した。次いで、そのものをエーテル（３００ｍＬ）と
０.５Ｎ ＨＣｌ（４００ｍＬ）の混合物に注いだ。有機相を分離し、水および
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗１−[２−(ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−６−メトキシフェニル]−２−ブタノン（２
５.５ｇ）を得た。この物質をジクロロメタン（２５０ｍＬ）およびトリフルオ
ロ酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、総計１７時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃
縮して、残りの油状物に酢酸エチルおよび水を加えた。酢酸エチルを分離し、ブ
ラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）して濃縮した。残渣についてシリカゲルク
ロマトグラフィー精製（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）を３回行っ
て、２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（１３.９ｇ）を得た。 元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯとして計算）：（理論値）Ｃ、７５.４０；Ｈ、
７.４８；Ｎ、７.９９。（実測値）Ｃ、７４.４１；Ｈ、７.６４；Ｎ、７.９７
。

【００６７】 Ｂ部．２−エチル−４−メトキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドールの
製造 ２−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール（４.２ｇ、２４ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、６０％のＮａＨ／鉱油（９６０ｍｇ、２４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。１.５時間後、臭化ベンジル（２.９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え
た。４時間後、その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。その酢酸
エチルを合わせてブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下で濃縮し
た。残渣についてシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
を用いて溶出）精製を行って、２−エチル−４−メトキシ−１−(フェニルメチ
ル)−１Ｈ−インドール（３.１ｇ、収率４９％）を得た。

【００６８】 Ｃ部．２−エチル−４−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール
の製造 ２−エチル−４−メトキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール（３.
１ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）を、室温で５時間撹拌しながら、１Ｍ ＢＢｒ_３のジ
クロロメタン（４８.６ｍＬ）を用いて処理することによっＯ−脱メチル化し、
続いて減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄して
、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。減圧下で濃縮後、残渣についてシリカゲルクロマト
グラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）精製を行なって、２−
エチル−４−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール（１.５８
ｇ、収率５４％）を得た。ｍｐ、８６〜９０℃。 元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１７ＮＯとして計算）：（理論値）Ｃ、８１.２４；Ｈ、
６.８２；Ｎ、５.５７。（実測値）Ｃ、８１.０８；Ｈ、６.９２；Ｎ、５.４１
。

【００６９】 Ｄ部．[[２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オ
キシ]酢酸メチルエステルの製造 ２−エチル−４−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール（１
.５６ｇ、６.２ｍｍｏｌ）を６０％ＮａＨ／鉱油（２４８ｍｇ、６.２ｍｍｏｌ)
のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物に加え、０.６７時間撹拌した。

【００７０】 次いで、ブロモ酢酸メチル（０.６ｍＬ、６.２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１７
時間続けた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液をブ
ラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。その残渣につい
てシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出）
精製を行なって、[[２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４
−イル]オキシ]酢酸（１.３７ｇ、収率６９％）を得た。８９−９２℃。 元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２１ＮＯ_３として計算）：（理論値）Ｃ、７４.２８；Ｈ
、６.５５；Ｎ、４.３３。（実測値）Ｃ、７４.０３；Ｈ、７.４９；Ｎ、４.６
０。

【００７１】 Ｅ部．[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェニ
ルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステルの製造 [[２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]
酢酸メチルエステル（１.３６ｇ、４.２ｍｍｏｌ)のジクロロメタン（１０ｍＬ
）に、塩化オキサリル（０.４ｍＬ、４.２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１.
５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ
）に溶かした。無水アンモニアを０.２５時間吹き込み、混合物を１.５時間撹拌
し、減圧下で蒸発させた。その残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解して、混合
物をろ過した。そのろ液を濃縮して、[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチ
ル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ
]酢酸メチルエステルおよび塩化アンモニウムの混合物（１.３７ｇ）を得た。こ
の混合物は１７２−１８７℃で融解した。

【００７２】 Ｆ部．[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェニ
ルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸の製造 [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェニルメ
チル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸メチルエステル（７８８ｍｇ
、２ｍｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混
合物を還流を保ちながら０.５時間加熱し、室温で０.５時間撹拌し、減圧下で濃
縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に溶かし、水相を分離し、１Ｈ ＨＣｌを用
いてｐＨを２〜３にまで酸性とした。沈殿物をろ過し、このものを酢酸エチルを
用いて洗浄して、[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチル−
１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸（５５９ｍｇ
、収率７４％）を得た。ｍｐ、２３０−２３４℃。 元素分析（Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_５として計算）：（理論値）Ｃ、６５.９６；
Ｈ、５.８０；Ｎ、７.３３。（実測値）Ｃ、６６.９５；Ｈ、５.５５；Ｎ、６.
９９。

【００７３】 ｂ）本発明の方法を実施するのに有用な１Ｈ−インドール−３−ヒドラジドｓＰ
ＬＡ_２インヒビターについては、米国特許第5,578,634号（これは本明細書の一
部を構成する）に記載されている。本発明の方法は敗血症に苦しんでいる哺乳動
物（ヒトを含む）の処置方法であって、該方法はそのヒトに式（Ｉｂ）で示す１
Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジド、その医薬的に許容し得る塩およびプロド
ラッグ誘導体の治療学的に有効な量を投与することを含む。

【化６６】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄である。 Ｒ_１は（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の群から選ばれる。ここで、 （ｉ）はＣ_４〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_４〜Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_４〜Ｃ_２０アル
キニル、Ｃ_４〜Ｃ_２０ハロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１２シクロアルキルである。 （ｉｉ）はアリールまたは置換されたアリール（該置換基はハロ、−ＣＮ、−
ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ
、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、カルボキシル、アミノまたはヒドロキシアミノである
）である。 （ｉｉｉ）は

【化６７】 （ここで、ｙは１〜８である。Ｒ_７４は独立して水素またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキ
ルである。Ｒ_７５は、アリール、置換されたアリール（該置換基はハロ、−ＣＮ
、−ＣＨＯ、−ＯＨ、ニトロ、フェニル、−ＳＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、アミノ、ヒドロキシアミノで
ある）または置換もしくは未置換の５〜８員のヘテロ環である） である。 Ｒ_２は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、エテニル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルチオ、Ｃ _１ 〜Ｃ_２アルコキシ、−ＣＨＯ、−ＣＮである。 各Ｒ_３は独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはハロである。 Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
Ｃ_１〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル
、アリール、アラルキル、またはＲ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７の組みのうちのい
ずれかの２つの隣接する炭化水素基（このものは、それらが結合している環内炭
素原子と一緒になって５−または６−員の置換または未置換の炭素環を形成する
）、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロア
ルコキシ、Ｃ_４〜Ｃ_８シクロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒドロキシ、カル
ボキシル、−ＳＮ、−ＣＮ、−Ｓ(Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル)、アリールチオ、チオ
アセタール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル)、ヒドラジノ、ヒドラジド、−
ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８２Ｒ^８３および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８２Ｒ_８３（ここで、
Ｒ_８２およびＲ_８３は５〜８員のヘテロ環を形成するか、またはＮ、Ｒ_８２およ
びＲ_８３は合わさって５〜８員のヘテロ環を形成する）、または式：

【化６８】 ［式中、 各Ｒ_７６は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヒドロキシであるか、また
はＲ_７６は共に合わさって＝Ｏである。 ｐは１〜８である。 Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｎ(Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル)−、ＮＨまたは−Ｓ−であ
る。そして、 Ｑは、−ＣＯＮ(Ｒ_８２Ｒ_８３)、−５−テトラゾリル、−ＳＯ_３Ｈ、

【化６９】 （式中、Ｒ_８６は独立して水素、金属またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである） である］

【００７４】 構造（Ｉ）の１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドの合成は、以下の反応式
に概説する通り公知の方法によって達成することができる。 反応式１

【化７０】

【００７５】 １Ｈ−インドール−３−酢酸エステルは、塩基の存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中、アルキルハライドまたはアリールアルキル
ハライドによって容易にアルキル化して（方法ａ）、中間体である１−アルキル
−１Ｈ−インドール−３−酢酸エステルＩＩＩを得ることができる。ｔ−ブトキ
シカリウムおよび水素化ナトリウムなどの塩基が特に有用である。インドールＩ
Ｉを塩基と反応させて第１にＩＩの塩を生成させ、次いでアルキル化剤を加える
ことが有利である。ほとんどのアルキル化は室温で行なうことができる。１−ア
ルキル−１Ｈ−インドール−３−酢酸エステルＩＩＩをエタノール中でヒドラジ
ンまたはヒドラジン水和物を用いて処理することにより（方法ｂ）、目的の１−
アルキル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドＩを得る。式Ｉへのこの縮合
反応は通常、溶媒の還流温度で１〜２４時間行なう。

【００７６】 ｃ）１Ｈ−インドール−３−アセトアミドｓＰＬＡ_２インヒビターおよびこれら
のインヒビターの製造法については、米国特許第5,684,034号（これは本明細書
の一部を構成する）に記載されている。これらのインヒビターは、本発明の組成
物において、および敗血症を患っている哺乳動物（例えば、ヒトを含む）の処置
のための本発明の方法において有用な成分である。

【００７７】 有用なインヒビターは、式（ＩＩＢ）、並びにそれの医薬的に許容し得る塩お
よびプロドラッグ誘導体で示される。

【化７１】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄である。 Ｒ_１１は（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の群から選ばれる。こ
こで、 （ｉ）はＣ_６〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_６〜Ｃ_２０アル
キニル、Ｃ_６〜Ｃ_２０ハロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１２シクロアルキルである。 （ｉｉ）はアリールまたは置換されたアリール（該置換基はハロ、ニトロ、−
ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキ
ルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシル、カルボキシル、アミノまたはヒドロキシア
ミノである。 （ｉｉｉ）は、−(ＣＨ_２)_ｎ−(Ｒ_８０)または−ＮＨ−(Ｒ_８１)（ここで、ｎ
は１〜８であり、Ｒ_８０は（ｉ）に列挙する基であり、Ｒ_８１は（ｉ）および（
ｉｉ）に列挙する基から選ばれる）である。 （ｉｖ）は、

【化７２】 （ここで、Ｒ_８７は、水素またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。そして、Ｒ_８８ は、未置換または置換された（該置換基はハロ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−
ＳＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、フェニル、ニトロ
、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキル、カルボキシル、アミノお
よびヒドロキシアミノである）フェニル、ナフチル、インデニルおよびビフェニ
ル、または置換もしくは未置換の５〜８員のヘテロ環から選ばれる）の群から選
ばれる。 Ｒ^１２は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルチオまたはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシである
。 各Ｒ^１３は独立して、水素、ハロまたはメチルである。 Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７は各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０ア
ルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロ
アルキル、アリール、アラルキル、またはＲ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６およびＲ^１７ の組みのうちのいずれかの２つの隣接する炭化水素基（このものは、それらが結
合している環内炭素原子と一緒になって５または６員の置換または未置換の炭素
環を形成する）、Ｃ_１〜Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１〜
Ｃ_１０ハロアルコキシ、Ｃ_４〜Ｃ_８シクロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒド
ロキシ、カルボキシル、−ＳＮ、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルチオ、アリール
チオ、チオアセタール、−Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル)、ヒドラジド（hydr
azide）、ヒドラジノ、ヒドラジド（hydrazido）、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＮＲ _８２ Ｒ_８３および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ_８２Ｒ_８３（ここで、Ｒ_８２およびＲ_８３は独立
して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヒドロキシアルキルであるか
、またはＮ、Ｒ_８２およびＲ_８３は合わさって５〜８員のヘテロ環を形成する）
、または式：

【化７３】 ［式中、 Ｒ_８４およびＲ_８５は各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヒドロキ
シであるか、またはＲ_８４およびＲ_８５は合わさって＝Ｏである。 ｐは１〜５である。 Ｚは、結合、−Ｏ−、−Ｎ(Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル)−、ＮＨまたは−Ｓ−であ
る。そして、 Ｑは、−ＣＯＮ(Ｒ_８２Ｒ_８３)、−５−テトラゾリル、−ＳＯ_３Ｈ、

【化７４】

【化７５】 （ここで、ｎは１〜８であり、Ｒ_８６は独立して水素、金属またはＣ_１〜Ｃ_１０ アルキルであり、Ｒ_９９は水素またはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルから選ばれる］ である］

【００７８】 本発明の方法において有用な、構造（ＩＩｂ）の１Ｈ−インドール−３−アセ
トアミドの合成は、公知の方法によって達成される。これらの化合物の合成に有
用な方法を以下の反応式に示す。

【化７６】

【００７９】 １Ｈ−インドール−３−アセトアミドＩＩを、塩基の存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中、アルキルハライドまたはアリールアル
キルハライドによってアルキル化して（方法ａ）、中間体である１−アルキル−
１Ｈ−インドール−３−酢酸エステルＩＩＩを得ることができる。ｔ−ブトキシ
カリウムおよび水素化ナトリウムなどの塩基が有用である。インドールＩＩを塩
基と反応させて第１にＩＩの塩を生成させ、次いでアルキル化剤を加えることが
有利である。１−アルキル−１Ｈ−インドール−３−酢酸エステルＩＩＩをヒド
ラジンまたはヒドラジン水和物を用いてエタノール中で処理することにより（方
法ｂ）、目的の１−アルキル−１Ｈ−インドール−３−酢酸ヒドラジドＩＶを得
る。式ＩＶへのこの縮合反応は通常、溶媒の還流温度で１〜２４時間行なうこと
ができる。酢酸ヒドラジドＩＶを、エタノール中、ラネーニッケルと一緒に加熱
することによって水素化して、アセトアミドＩを得る（方法ｃ）。中間体である
酢酸エステルＩＩＩを、第１に加水分解して酢酸誘導体Ｖを得て（方法ｄ）、こ
のものをクロロギ酸アルキルを用いて処理し、次いで無水アンモニアによって処
理することによってもアミドＩを得る（方法ｅ）。

【００８０】 ｄ）米国特許第5,641,800号（これは本明細書の一部を構成する）に記載され
ている、ヒドラジド、アミドまたはグリオキシルアミドタイプの１Ｈ−１−官能
性のｓＰＬＡ_２インヒビター。これらのインヒビターは、本発明の組成物におけ
るか、および敗血症を患っている哺乳動物（例えば、ヒトを含む）の処置のため
の本発明の方法において有用な成分である。

【００８１】 該インヒビターは、１Ｈ−インドール−１−アセトアミド、またはその医薬的
に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体であって、該化合物は式
（Ｉｃ）：

【化７７】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄である。 各Ｒ_１は独立して水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。 Ｒ_３は（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の群から選ばれる。ここで、 （ａ）は、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_７〜Ｃ_２０ア
ルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である。 （ｂ）は、１つ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された（ａ）の
要素である。 （ｃ）は、基：−(Ｌ)−Ｒ_８０（ここで、−(Ｌ)−は炭素数が１〜１２の二価
の結合基であり、Ｒ_８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる群である）である。 Ｒ_２は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_３ 〜Ｃ_４シクロアルケニル、−Ｏ−(Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル)、−Ｓ−(Ｃ_１〜Ｃ_２ア
ルキル)または水素以外の原子を総計１〜３個有する非妨害性置換基である。 Ｒ_６およびＲ_７は独立して、水素、非妨害性置換基または基：−(Ｌａ)−(酸
酸性基)（ここで、−(Ｌａ)−は酸連結鎖長が１〜１０である酸連結基である）
である。但し、Ｒ^６およびＲ^７の少なくとも１つは、基：−(Ｌａ)−(酸性基)で
ななければいけない。 Ｒ_４およびＲ_５は各々独立して、水素、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害
性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換基で置換さ
れたヘテロ環式基である］ で示される。

【００８２】 本発明の組成物の方法および製造物の製造化の実施におけるｓＰＬＡ_２インヒ
ビターとして有用な１Ｈ−インドール−１−ヒドラジド化合物は、１Ｈ−インド
ール−１−ヒドラジド化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もし
くはプロドラッグ誘導体であって、該化合物は式（ＩＩｃ）：

【化７８】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄である。 各Ｒ_１は独立して水素またはＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。 Ｒ_３は（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の群から選ばれる。ここで、 （ａ）は、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_７〜Ｃ_２０ア
ルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である。 （ｂ）は、独立して選ばれる非妨害性置換基の１つ以上で置換された（ａ）の
要素である。 （ｃ）は、基：−(Ｌ)−Ｒ_８０（ここで、−(Ｌ)−は炭素数が１〜１２の二価
の結合基であり、Ｒ_８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる群である）である。 Ｒ_２は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_３ 〜Ｃ_４シクロアルケニル、−Ｏ−(Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル)、−Ｓ−(Ｃ_１〜Ｃ_２ア
ルキル)または水素以外の原子を総計１〜３個有する非妨害性置換基である。 Ｒ_６およびＲ_７は独立して、水素、非妨害性置換基または基：−(Ｌａ)−(酸
酸性基)（ここで、−(Ｌａ)−は酸連鎖長が１〜１０である酸連結基である）で
ある。但し、Ｒ_６およびＲ_７の少なくとも１つは、基：−(Ｌａ)−(酸性基)でな
ければいけない。 Ｒ_４およびＲ_５は各々独立して、水素、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害
性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換基で置換さ
れたヘテロ環式基である］ で示される。

【００８３】 ｅ）インドリジンｓＰＬＡ_２インヒビターおよびその製造法については、米国特
許出願08／765566（1995年7月20日に出願）（標題は「Synovial Phospholipase
A2 Inhibitor Compounds Having an Indolizine Type Nucleus, Pharmaceutical
Formations Containing Said compounds, and Therapeutic Methods of Using
said Compounds」である）（これは本明細書の一部を構成する）；および欧州特
許公開公報0772596号（1997年5月14日に公開）に記載されている。これらのイン
ヒビターは、本発明の組成物の製造化において、および敗血症を患っている哺乳
動物（例えば、ヒトを含む）の処置のための本発明の方法の実施において有用で
ある。

【００８４】 有用な１Ｈ−インドール−１−官能性化合物、またはその医薬的に許容し得る
塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体は、式（Ｉｄ）：

【化７９】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄である。 各Ｒ_１１は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはハロである。 Ｒ_１３は（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の群から選ばれる。ここで、 （ａ）は、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_７〜Ｃ_２０ア
ルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である。 （ｂ）は、独立して選ばれる非妨害性置換基の１つ以上で置換された（ａ）の
要素である。 （ｃ）は、基：−(Ｌ)−Ｒ_８０（ここで、−(Ｌ)−は炭素数が１〜１２の二価
の結合基であり、Ｒ_８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる群である）である。 Ｒ_１２は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ_４シクロアルケニル、−Ｏ−(Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル)、−Ｓ−(Ｃ_１〜Ｃ_２
アルキル)または水素以外の原子を総計１〜３個有する非妨害性置換基である。 Ｒ_１７およびＲ_１８は独立して、水素、非妨害性置換基または基：−(Ｌａ)−
(酸酸性基)（ここで、−(Ｌａ)−は酸連結鎖長が１〜１０である酸連結基である
）である。但し、Ｒ_１７およびＲ_１８の少なくとも１つは、基：−(Ｌａ)−(酸
性基)でなければいけない。 Ｒ_１５およびＲ_１６は各々独立して、水素、非妨害性置換基、炭素環式基、非
妨害性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換基で置
換されたヘテロ環式基である］ で示される。

【００８５】 本発明の方法の実施においてｓＰＬＡ_２インヒビターとして有用な、特に好ま
しい１Ｈ−インドール官能性化合物はインドリジン−１−酢酸ヒドラジド化合物
、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラグ誘導体であっ
て、該化合物は式（ＩＩｄ）：

【化８０】 で示される。

【００８６】 本発明の方法の実施においてｓＰＬＡ_２インヒビターとして有用な、特に好ま
しい１Ｈ−インドール−１−官能性化合物はインドリジン−１−グリオキシルア
ミド化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
誘導体であって、該化合物は式（ＩＩＩｄ）：

【化８１】 で示される。

【００８７】 本発明の方法の実施においてｓＰＬＡ_２インヒビターとして有用な、特に好ま
しい１Ｈ−インドール−１Ｈ−官能性化合物はインドリジン−３−アセトアミド
化合物、またはその医薬的に許容し得る塩溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体
であって、該化合物は以下の式（ＩＶｄ）：

【化８２】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄から選ばれる。 各Ｒ_３は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはハロである。 Ｒ_１は（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の群から選ばれる。ここで、 （ａ）は、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_７〜Ｃ_２０ア
ルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である。 （ｂ）は、独立して選ばれる非妨害性置換基の１つ以上で置換された（ａ）の
要素である。 （ｃ）は、基：−(Ｌ)−Ｒ_８０（ここで、−(Ｌ)−は炭素数が１〜１２の二価
の結合基であり、Ｒ_８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる群である）である。 Ｒ_２は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_３ 〜Ｃ_４シクロアルケニル、−Ｏ−(Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル)、−Ｓ−(Ｃ_１〜Ｃ_２ア
ルキル)または水素以外の原子を総計１〜３個有する非妨害性置換基である。 Ｒ_５およびＲ_６は独立して、水素、非妨害性置換基または基：−(Ｌａ)−(酸
酸性基)（ここで、−(Ｌａ)−は酸連結鎖長が１〜１０である酸連結基である）
である。但し、Ｒ_５およびＲ_６の少なくとも１つは、基：−(Ｌａ)−(酸性基)で
なければいけない。 Ｒ_７およびＲ_８は各々独立して、水素、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害
性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換基で置換さ
れたヘテロ環式基である］ で示される。

【００８８】 本発明の方法の実施においてｓＰＬＡ_２インヒビターとして有用な、特に好ま
しい１Ｈ−インドール−１Ｈ−官能性化合物はインドリジン−３−ヒドラジド化
合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体
であって、該化合物は式（Ｖｄ）：

【化８３】 で示される。

【００８９】 本発明の方法の実施においてｓＰＬＡ_２インヒビターとして有用な、特に好ま
しい１Ｈ−インドール−１Ｈ−官能性化合物はインドリジン−３−グリオキシル
アミド化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッ
グ誘導体であって、該化合物は式（ＶＩｄ）：

【化８４】 で示される。

【００９０】 本発明の方法の実施においてｓＰＬＡ_２インヒビターとして有用な、特に好ま
しい１Ｈ−インドール−１Ｈ−官能性化合物はインドリジン−１−アセトアミド
官能性化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッ
グ誘導体であって、該化合物は

【化８５】

【化８６】

【化８７】

【化８８】 および上記の化合物の混合物 で示す群から選ばれる。

【００９１】 本発明の方法の実施においてｓＰＬＡ_２インヒビターとして有用な、他の特に
好ましい１Ｈ−インドール−１Ｈ−官能性化合物はインドリジン−１−グリオキ
シルアミド官能性化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは
プロドラッグ誘導体であって、該化合物は

【化８９】

【化９０】

【化９１】

【化９２】

【化９３】

【化９４】

【化９５】

【化９６】

【化９７】

【化９８】

【化９９】

【化１００】

【化１０１】

【化１０２】

【化１０３】

【化１０４】

【化１０５】

【化１０６】

【化１０７】

【化１０８】

【化１０９】

【化１１０】

【化１１１】

【化１１２】

【化１１３】

【化１１４】 および上記の化合物の混合物 で示す群から選ばれる。

【００９２】 インドリジン化合物は、以下の反応式の１つ以上によって製造することができ
る。 以下の略号を使用する。 Ｂｎはベンジルである。 ＴＨＦはテトラヒドロフランである。 ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムである。 ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミンである。 ＤＢＵは１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンである。

【００９３】 反応式１ｅ−１部

【化１１５】 ２−メチル−５−メトキシピリジンのアニオンをリチウムジイソプロピルアミ
ドを用いてＴＨＦ中で生成させ、ベンゾニトリルと反応させて２を得る。１−ブ
ロモ−２−ブタノンによる２の窒素のアルキル化を行ない、続いて塩基触媒によ
る環化反応を行なって３を得て、このものをＬＡＨによって還元して４を得る。
４を塩化オキサリルおよびアンモニアを用いて連続して処理することにより、８
を得る。別法として、４をエチルオキサリルクロリドを用いてアシル化して５を
得て、このものを水酸化リチウムを用いて６に変換して、次いでクロロギ酸エチ
ルおよび水酸化アンモニウムを用いて連続して処理することによって８を得る。
ＢＢｒ_３による８の脱メチル化により９を得て、このものを塩基および４−ブロ
モ酪酸エチルを用いてＯ−アルキル化して１０を得る。塩基水溶液による１０の
加水分解により、１１を得る。

【００９４】 反応式２ｅ−１部

【化１１６】 ここで、本明細書において、以下の「cyclo」は「シクロ」と、「Naphthyl」
は「ナフチル」と；「cyclo-Pr」、「cyclo-Pro」および「cyclopropyl」は「シ
クロプロピル」と；「cyclo-Hex」および「cyclohexyl」は「シクロヘキシル」
と；「biphenyl」は「ビフェニル」と；「phenyl」は「フェニル」と；「cyclop
entyl」は「シクロペンチル」と訳す。 化合物１２（N, Desidiri, A. Galli, I. SestiliおよびM. L. SteinによるAr
ch. Pharm. (Weinheim）325, 29 (1992)）を、Ｐｄ／Ｃの存在下で水素を用いて
還元して１４を得て、このものを水酸化アンモニウムを用いてアンモノリシスし
て１５を得る。塩化ベンジルおよび塩基を用いた１５のＯ−アルキル化により、
１６を得る。１３または１６の窒素原子を１−ブロモ−２−ケトンを用いてアル
キル化し、続いて塩基触媒による環化反応を行なうことにより、インドリジン１
７を得て、このものをアロイルハライドによってアシル化して１８を得る。

【００９５】 式２ｅ−２部

【化１１７】 ｔｅｒｔ−ブチルアミン−水素化ホウ素および塩化アルミニウムによる１８の
還元を行なって１９を得て、このものをＰｄ／Ｃの存在下で水素によって還元し
て２０を得る。ブロモ酢酸ベンジルおよび塩基による２０のＯ−アルキル化によ
り２１を得て、このものをＰｄ／Ｃの存在下で水素を用いてベンジル化すること
によって酸２２に変換する。

【００９６】 反応式３ｅ−１部

【化１１８】 化合物２３（N. Desideri F. Manna, M. L. Stein, G. Bile, W. Filippeelli
およびE. MarmoによるEur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 18, 295 (1983)）を、
水素化ナトリウムおよび塩化ベンジルを用いてＯ−アルキル化して２４を得る。
１−ブロモ−２−ブタノンまたはクロロメチルシクロプロピルケトンによって２
４をＮ−アルキル化して、引き続いて塩基触媒による環化反応を行なって２５を
得て、このものをアロイルハライドによってアシル化して２６を得る。２６のエ
ステル官能基を加水分解し、続いて酸性化して酸を得て、このものを熱による脱
炭酸を行なって２７を得る。２７のケトン官能基をＬＡＨによって還元してイン
ドリジン２８を得る。

【００９７】 反応式３ｅ−２部

【化１１９】 塩基の存在下で、３−ブロモ−４−フェニル−ブタン−２−オンまたは３−ブ
ロモ−４−シクロヘキシル−ブタン−２−オンおよびピリジン−２−酢酸エチル
またはその置換誘導体の混合物を加熱することにより、インドリジン３１を得る
。ＤＭＳＯ中、高温で塩基の水溶液を用いて３１を処理することにより、３２を
得て、このものを熱により脱炭酸して３３を得る。

【００９８】 反応式４ｅ−１部

【化１２０】 ２８または３３を塩化オキサリルおよび水酸化アンモニウムを用いて連続して
処理することにより３５を得て、このものをＰｄ／Ｃの存在下で水素によって脱
ベンジル化して３６を得る。インドリジン３６を、水素化ナトリウムおよびブロ
モ酢酸エステルを用いてＯ−アルキル化して３７、３８または３９を得て、この
ものを塩基の水溶液によって加水分解し、続いて酸性化することによってインド
リジン４０に変換する。

【００９９】 反応式４ｅ−２部

【化１２１】 ３６ｈのＯ−アルキル化によりニトリル４１を得て、このものをトリアルキル
スズアジドと反応させて４２に変換する。

【０１００】 反応式５ｅ

【化１２２】

【化１２３】

【化１２４】 ヒドロキシピリジンをＯ−アルキル化して４４を得て、このものを２−ハロケ
トンと加熱して４５を得る。４５を塩基を用いて処理することにより、環化を生
じさせて４６を得、このものを酸クロリドと一緒に加熱してアシルインドリジン
４７を得て、このものを水素化アルミニウムによって還元して対応するアルキル
インドリジン４８を得る。４８を塩化オキサリル、次いでアンモニアを用いて連
続して処理することにより、４９を得る。４９のエーテル官能基を切断すること
により、５０を得る。５０をＯ−アルキル化することによってオキシ酢酸エステ
ル誘導体５１を得て、次いで加水分解してオキシ酢酸５２を得る。

【０１０１】 反応式６ｅ−１部

【化１２５】

【化１２６】 ピリジン４３をＯ−アルキル化して５３を得る。５３を２−ハロケトンと一緒
に加熱することにより、中間体であるＮ−アルキル化ピリジニウム化合物を得て
、このものを塩基処理して環化して５４を得る。５４を塩化アシルと一緒に加熱
することにより、アシルインドリジン５５を得て、このものを水素化ホウ素ナト
リウム−塩化アルミニウムによって還元して、アルキルインドリジン５６を得る
。別法として、５４をアルキルハライドを用いてＣ−アルキル化することによっ
て５６を得る。５６を塩化オキサリル、次いでアンモニアを用いて連続して処理
することにより５７を得て、このものを加水分解して５８を得る。化合物５８ｂ
をそのナトリウム塩に変換して、このものを適当なアルキルハライドと反応させ
て５９ｂ−ｋを得る。

【０１０２】 反応式６ｅ−２部

【化１２７】 化合物３６ｂをＯ−アルキル化して５９ｌ−ｐを得る。

【０１０３】 反応式７ｅ

【化１２８】

【化１２９】 ピリジン６０を２−ハロケトンによってＮ−アルキル化して、中間体であるピ
リジニウム化合物を得て、このものを塩基によって環化して６１を得る。６１の
塩化アシルとの反応により６２を得て、このものをｔｅｒｔ−ブチルアミン−ボ
ランおよび塩化アルミニウムを用いて還元して６３を得る。６３を塩化オキサリ
ル、次いでアンモニアを用いて連続して処理することにより６４を得て、このも
のをＢＢｒ_３によってＯ−脱メチル化し６５を得る。６５のナトリウム塩を、４
−ブロモ酪酸エチルと反応させて６６を得て、このものを加水分解して酸６７を
得る。

【０１０４】 反応式８ｅ

【化１３０】 化合物３６ｄおよび６５ｃを、ω−ブロモカルボン酸エステルによってＯ−ア
ルキル化して６８を得て、このものを加水分解して酸６９を得る。化合物３６ｄ
および６５ｃを、プロピオラクトンおよび塩基を用いて処理して７０を得る。

【０１０５】 反応式９ｅ

【化１３１】 化合物６６を、ｔｅｒｔ−ブチルアミン−ボランおよび塩化アルミニウムによ
って還元して７１を得る。

【０１０６】

【化１３２】

【化１３３】 ピリジン４４ｂをブロモ酢酸エチルと反応させて７２を得て、このものをＣＳ _２ および塩基を用いて処理し、次いでアクリル酸エチルと反応させて７３を得る
。７３を塩基およびブロモ酢酸エチルと反応させることにより、７４ａ＋ｂの位
置異性体混合物、６−および８−ベンジルオキシ化合物を得る。７４ａ＋ｂを塩
基処理することにより、アクリル酸エチルが脱離して７５を得て、このものを６
−ベンジルオキシ誘導体の異性体から分離して、Ｓ−アルキル化して７６を得る
。７６を加水分解して７７を得て、このものを熱による脱炭酸を行なって７８を
得る。化合物７８をＣ−アルキル化して７９を得て、このものを塩化オキサリル
、次いでアンモニアを用いて連続して処理して８０を得る。８０のエーテルを切
断することにより８１を得て、そのナトリウム塩をブロモ酢酸メチルによってア
ルキル化して８２を得て、このものを加水分解して酸８３を得る。

【０１０７】 反応式１１ｅ−１部

【化１３４】 アミノピリジン８４を、そのＮ−ＣＢＺ誘導体８５に変換して、そのアニオン
をブロモ酢酸メチルによってアルキル化して８６を得る。８６を塩基の存在下で
メチルα−ブロモアルキルケトンと反応させることにより、８７を得る。８７を
塩化オキサリル、次いでアンモニを用いて連続して処理することにより８８を得
て、このものをＮ−ＣＢＺ官能基の水素化分解によって８９に変換する。８９の
加水分解により、酸９０を得る。

【０１０８】 反応式１１ｅ−２部

【化１３５】 化合物８８を、ｔｅｒｔ−ブチルアミン−ボランおよび塩化アルミニウムによ
って還元して９１を得て、このものを加水分解して酸９２を得る。

【０１０９】 反応式１２ｅ

【化１３６】

【化１３７】 ピリジン２４をブロモ酢酸メチルによってＮ−アルキル化し、塩基を用いて環
化して、硫酸ジメチルを用いてＯ−メチル化して９４を得る。９４のエステル官
能基の加水分解を行ない、続いて熱による脱炭酸によって２−メトキシ−８−ベ
ンジルオキシインドリジンを得て、このものを３位でＣ−アルキル化し、次いで
塩化オキサリルおよびアンモニアと連続して反応させることにより９５を得る。
８−ベンジルオキシ基の水素化分解反応を行ない、続いてＯ−アルキル化するこ
とにより９６を得て、このものを加水分解して９７を得る。

【０１１０】 ｆ）米国特許出願08／776618（1995年7月20日に出願）（標題は「Synovial Ph
ospholipase A₂ Inhibitor Compounds having an Indene Type Nucleus, Pharma
ceutical Formulations Containing said Compounds, and Therapeutic Methods
of Using Said Compounds」）（これは本明細書の一部を構成する）に記載のイ
ンデンｓＰＬＡ_２インヒビター。これらのインヒビターは、本発明の組成物を製
造するのに、および敗血症の処置のための本発明の方法を実施するのに有用であ
る。

【０１１１】 本発明の方法は、敗血症に苦しんでいる哺乳動物（例えば、ヒトを含む）の処
置方法に関するものであって、該方法はそのヒトにインデン−１−アセトアミド
化合物または、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導
体の治療学的に有効な量を投与することを含み、該化合物は式（Ｉｆ）：

【化１３８】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄である。 各Ｒ_１は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはハロである。 Ｒ_３は（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の群から選ばれる。ここで、 （ａ）は、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_７〜Ｃ_２０ア
ルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である。 （ｂ）は、独立して選ばれる非妨害性置換基の１つ以上で置換された（ａ）の
要素である。 （ｃ）は、基：−(Ｌ)−Ｒ_８０（ここで、−(Ｌ)−は炭素数が１〜１２の二価
の結合基であり、Ｒ_８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる群である）である。 Ｒ_２は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_３ 〜Ｃ_４シクロアルケニル、−Ｏ−(Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル)、−Ｓ−(Ｃ_１〜Ｃ_２ア
ルキル)または水素以外の原子を総計１〜３個有する非妨害性置換基である。 Ｒ_６およびＲ_７は独立して、水素、非妨害性置換基または基：−(Ｌａ)−(酸
酸性基)（ここで、−(Ｌａ)−は酸連結鎖長が１〜１０である酸連結基である）
である。但し、Ｒ_６およびＲ_７の少なくとも１つは、基：−(Ｌａ)−(酸性基)で
なければいけない。 Ｒ_４およびＲ_５は各々独立して、水素、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害
性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換基で置換さ
れたヘテロ環式基である］ で示される。

【０１１２】 適当なインデン化合物としては、インデン−１−酢酸ヒドラジド化合物または
、その医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体も含む。該
化合物は、式（ＩＩｆ）：

【化１３９】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄である。 各Ｒ_１は独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルまたはハロである。 Ｒ_３は（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の群から選ばれる。ここで、 （ａ）は、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_７〜Ｃ_２０ア
ルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である。 （ｂ）は、独立して選ばれる非妨害性置換基の１つ以上で置換された（ａ）の
要素である。 （ｃ）は、基：−(Ｌ)−Ｒ_８０（ここで、−(Ｌ)−は炭素数が１〜１２の二価
の結合基であり、Ｒ_８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる群である）である。 Ｒ_２は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_３ 〜Ｃ_４シクロアルケニル、−Ｏ−(Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル)、−Ｓ−(Ｃ_１〜Ｃ_２ア
ルキル)または水素以外の原子を総計１〜３個有する非妨害性置換基である。 Ｒ_６およびＲ_７は独立して、水素、非妨害性置換基または基：−(Ｌ_ａ)−(酸
酸性基)（ここで、−(Ｌ_ａ)−は酸連結鎖長が１〜１０である酸連結基である）
である。但し、Ｒ_６およびＲ_７の少なくとも１つは、基：−(Ｌ_ａ)−(酸性基)で
なければいけない。そして、 Ｒ_４およびＲ_５は各々独立して、水素、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害
性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換基で置換さ
れたヘテロ環式基である］ によって示される。

【０１１３】 本発明の方法において有用な適当なインデン化合物としては、インデン−１−
グリオキシルアミド化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしく
はプロドラッグ誘導体も含む。該化合物は、式（ＩＩＩｆ）：

【化１４０】 ［式中、 Ｘは酸素または硫黄である。 Ｒ_３は（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の群から選ばれる。ここで、 （ａ）は、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_７〜Ｃ_２０アルケニル、Ｃ_７〜Ｃ_２０ア
ルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である。 （ｂ）は、独立して選ばれる非妨害性置換基の１つ以上で置換された（ａ）の
要素である。 （ｃ）は、基：−(Ｌ)−Ｒ_８０（ここで、−(Ｌ)−は炭素数が１〜１２の二価
の結合基であり、Ｒ_８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる群である）である。 Ｒ_２は、水素、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_４シクロアルキル、Ｃ_３ 〜Ｃ_４シクロアルケニル、−Ｏ−(Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル)、−Ｓ−(Ｃ_１〜Ｃ_２ア
ルキル)または水素以外の原子を総計１〜３個有する非妨害性置換基である。 Ｒ_６およびＲ_７は独立して、水素、非妨害性置換基または基：−(Ｌ_ａ)−(酸
酸性基)（ここで、−(Ｌ_ａ)−は酸連結鎖長が１〜１０である酸連結基である）
である。但し、Ｒ_６およびＲ_７の少なくとも１つは、基：−(Ｌ_ａ)−(酸性基)で
なければいけない。そして、 Ｒ_４およびＲ_５は各々独立して、水素、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害
性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換基で置換さ
れたヘテロ環式基である］ で示される。

【０１１４】 インデン化合物の製造法は以下の通りである。 反応式−１ｆ

【化１４１】

【化１４２】 アニスアルデヒド１、プロピオン酸無水物およびプロピオン酸ナトリウムの混
合物を加熱して２を得て、このものをＰｄ／Ｃの存在下で水素によって還元して
３を得る。３を酸による環化反応を行なうことにより、６を得る。別法として、
３のメトキシ基のパラ位である芳香族位をブロモ化によって遮断して４を得て、
このものを酸により環化して５を得て、次いで水素およびＰｄ／Ｃを用いて脱臭
素化を行なって６を得る。６をホスホノ酢酸トリエチルのアニオンと反応させて
、７および／または８を得る。８のラジカル臭素化により９を得て、このものを
ＰｔＯ_２の存在下で水素を用いて還元して７を得る。別法として、８を酸を用い
て処理して７を得る。

【０１１５】

【化１４３】 化合物７を塩基の存在下で、ベンズアルデヒドおよびその誘導体と縮合させて
１０を得る。インデン１０を、ベンゾトリアゾ−１−イルオキシトリス(ジメチ
ルアミノ)ヘキサフルオロリン酸塩を用いて活性エステルに変換し、次いで水酸
化アンモニウムと反応させて１１を得る。１１をＢＢｒ３を用いて脱メチル化す
ることにより１２を得て、このものを水素化ナトリウムおよびω−ブロモアルカ
ン酸エステルを用いてＯ−アルキル化して１３を得る。塩基の水溶液による加水
分解により１４を得る。

【０１１６】 反応式−３ｆ

【化１４４】 化合物１２ｃを水素化ナトリウムおよびブロモ酢酸メチルを用いてＯ−アルキ
ル化して１５を得て、このものをＰｄ／Ｃの存在下で水素によって還元して異性
体１６ａおよび１６ｂの異性体混合物を得る。１６ａおよび１６ｂの塩基の水溶
液による加水分解により、それぞれ１７ａおよび１７ｂを得る。

【０１１７】

【化１４５】 化合物１０ｄを、リチウムジイソプロピルアミドを用いて処理して、次いでそ
の溶液に空気を吹き込んで１８を得る。インデン１８をベンゾトリアゾ−１−イ
ルオキシトリス(ジメチルアミノ)ヘキサフルオロリン酸塩を用いて活性エステル
に変換し、次いで水酸化アンモニウムと反応させてヒドロキシアセトアミド１９
を得る。化合物１９を、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムの存在下で
、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドを用いて酸化して２０を得る。

【０１１８】 ｇ）カルバゾールおよびテトラヒドロカルバゾールｓＰＬＡ_２インヒビター、並
びにそれらの化合物の製造法については、米国特許出願09／063066号（1998年8
月21日に出願）（標題は「Substituted Carbazoles and 1,2,3,4-Tetrahydrocar
bazoles」）（これは本明細書の一部を構成する）に記載されている。これらの
インヒビターは、本発明の組成物を製造するのに、および敗血症に苦しんでいる
哺乳動物（例えば、ヒトを含む）を処置するための方法を実施するのに有用であ
る。

【０１１９】 有用なカルバゾールまたはテトラヒドロカルバゾールインヒビターは以下の式
：

【化１４６】 ［式中、 Ａはフェニルまたはピリジル（ここで、窒素は５−、６−、７−または８−位
にある）である。 ＢまたはＤの１つは窒素であって、他方は炭素である。 Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、ピリジル（ここで、窒素は１−、２−また
は３−位にある）または６−員のヘテロ環（該環は１−、２−または３−位の硫
黄または酸素、および１−、２−、３−または４−位の窒素からなる群から選ば
れる１つのヘテロ原子を有する）である。

【化１４７】 は二重結合または単結合である。 Ｒ^２０は（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の群から選ばれる。ここで、 （ａ）は−(Ｃ_５〜Ｃ_２０)アルキル、−(Ｃ_５〜Ｃ_２０)アルケニル、−(Ｃ_５
〜Ｃ_２０)アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である。 （ｂ）は独立して選ばれる非妨害置換基の１つ以上で置換された（ａ）の要素
である。 （ｃ）は基：−(Ｌ)−Ｒ^８０である。ここで、−(Ｌ)−とは原子数が１〜１２
の二価の結合基である。該原子は炭素、水素、酸素、窒素および硫黄から選ばれ
、−(Ｌ)−における原子の組み合わせは（ｉ）炭素と水素のみ、（ｉｉ）１つの
硫黄のみ、（ｉｉｉ）１つの酸素のみ、（ｉＶ）１つまたは２つの窒素と水素の
み、（ｖ）炭素、水素と１つの硫黄のみ、並びに（ｖｉ）炭素、水素と酸素のみ
、から選ばれる。Ｒ^８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である。 Ｒ^２１は、非妨害性置換基である。 Ｒ^１'は、−ＮＨＮＨ_２、−ＮＨ_２または−ＣＯＮＨ_２である。 Ｒ^２'は、−ＯＨおよび−Ｏ(ＣＨ_２)_ｔＲ^５'からなる群から選ばれる。 ここで、Ｒ^５'はＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０
、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１５、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１５（ここで、Ｒ^１５は−(Ｃ_１〜
Ｃ_６)アルキルまたは−ＣＦ_３である）、フェニル、置換されたフェニル（該置
換基は−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルである）、および−(Ｌ
_ａ)−(酸性基)（ここで、−(Ｌ_ａ)−は１〜７個の酸連結鎖長を有する酸連結基
である）であり、ｔは１〜５である。 Ｒ^３'は、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環
式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選ばれ
る。 但し、Ｒ^３'がＨであり、Ｒ^２０がベンジルであり、ｍが１または２である場
合は、Ｒ^２'は−Ｏ(ＣＨ_２)_ｍＨではない。そして、 Ｄが窒素である場合は、Ｚのヘテロ原子は１−、２−または３−位の硫黄また
は酸素、および１−、２−、３−または４−位の窒素からなる群から選ばれる］
で示される。

【０１２０】 本発明の組成物および方法において、式（ＩＩｅ）：

【化１４８】 ［式中、 Ｚはシクロヘキセニルまたはフェニルである。 Ｒ^２１は非妨害性の置換基である。 Ｒ^１は、−ＮＨＮＨ_２または−ＮＨ_２である。 Ｒ^２は、−ＯＨおよび−Ｏ(ＣＨ_２)_ｍＲ^５からなる群から選ばれる。ここで、
Ｒ^５はＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、

【化１４９】 （ここで、Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アル
キルである）、 −ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ_２ 、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１５、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１５（ここで、Ｒ^１５は−(Ｃ_１〜
Ｃ_６)アルキルまたは−ＣＦ_３である）、フェニルまたは置換されたフェニル（
該置換基は−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルである）であり、ｍ
は１〜３である。 Ｒ^３は、Ｈ、−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、ハロ、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、フ
ェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルフェニル、置換されたフェニル（該置換基は−
(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、ハロまたは−ＣＦ_３である）、−ＣＨ_２ＯＳｉ(Ｃ_１〜
Ｃ_６)アルキル、フリル、チオフェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)ヒドロキシアルキル、
または−(ＣＨ_２)_ｎＲ^８（ここで、Ｒ^８はＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＲ^９Ｒ^１０、
−ＣＮまたはフェニルであり、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アル
キルまたは−フェニル(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルであり、ｎは１〜８である）である
。 Ｒ^４は、Ｈ、−(Ｃ_５〜Ｃ_１４アルキル)、−(Ｃ_３〜Ｃ_１４)シクロアルキル、
ピリジル、フェニルまたは置換されたフェニル（該置換基は−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アル
キル、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシ、−ＣＮ、−(
Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルチオ、フェニル(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)ア
ルキルフェニル、フェニル、フェノキシまたはナフチルである）である］ で示す化合物、またはそれらの医薬的に許容し得るラセミ体、溶媒和物、互変異
性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体もしくは塩が好ましい。

【０１２１】 本発明の組成物および方法として好ましい具体的な化合物（その全ての塩およ
びプロドラッグ誘導体を含む）は、以下の通りである。 ９−ベンジル−５,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール
−４−カルボン酸ヒドラジド； ９−ベンジル−５,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール
−４−カルボキサミド； [９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒド
ロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸・ナトリウム塩； [９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル]オ
キシ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル]オ
キシ酢酸メチル； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−１,２,３,４−テト
ラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)オ
キシ)−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； {９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−
４−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−メチル−カ
ルバゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−メチル−カル
バゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−(４−トリフルオロメチル
フェニル)−カルバゾール−４−イル}オキシ酢酸； ９−ベンジル−５−(２−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−７−メトキシ
−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−４−(２−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−２−メトキシ
カルバゾール−５−カルボキサミド； ９−ベンジル−４−(２−トリフルオロメタンスルホンアミド)エチルオキシ−
２−メトキシカルバゾール−５−カルボキサミド； ９−ベンジル−５−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−７−メトキシ−
１,２,３,４−テトラヒドカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−４−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−カルバゾール−
５−カルボキサミド； [５−カルバモイル−２−ペンチル−９−(フェニルメチル)カルバゾール−４
−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−(１−メチルエチル)−９−(フェニルメチル)カルバ
ゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[(トリ(−１−メチルエチル
)シリル)オキシメチル)]カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−フェニル−９−(フェニルメチル)カルバゾール−４
−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−(４−クロロフェニル)−９−(フェニルメチル)カル
バゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−(２−フリル)−９−(フェニルメチル)カルバゾール
−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[(トリ(−１−メチルエチル
)シリル)オキシメチル]カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸・リチウム塩； {９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ
酢酸； {９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４
−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−フェノキシフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−
４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４
−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバ
ゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−ベンジルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４
−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバ
ゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(１−ナフチル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オ
キシ酢酸； {９−[(２−シアノフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
イル}オキシ酢酸； {９−[(３−シアノフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
イル}オキシ酢酸； {９−[(２−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
イル}オキシ酢酸； {９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
イル}オキシ酢酸； {９−[(３,５−ジメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−
４−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−ヨードフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
イル}オキシ酢酸； {９−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
イル}オキシ酢酸； {９−[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール
−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２,６−ジフルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール
−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２,６−ジクロロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−
４−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−５−カルバモイルカル
バゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−ビフェニル(biphenyl))メチル]−５−カルバモイルカルバゾール
−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−ビフェニル(Biphenyl))メチル]−５−カルバモイルカルバゾール
−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−ビフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}
オキシ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール
−５−イル]オキシ酢酸； {９−[(２−ピリジル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オ
キシ酢酸； {９−[(３−ピリジル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オ
キシ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−８−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ
カルバゾール−５−イル}オキシ酢酸； [９−ベンジル−５−カルバモイル−１−メチルカルバゾール−４−イル}オキ
シ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒド
ロカルバゾール−５−イル}オキシ酢酸； [９−ベンジル−５−カルバモイル−１−フルオロカルバゾール−４−イル}オ
キシ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ
カルバゾール−５−イル}オキシ酢酸； [９−ベンジル−５−カルバモイル−１−クロロカルバゾール−４−イル}オキ
シ酢酸； [９−[(シクロヘキシル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}
オキシ酢酸； [９−[(シクロペンチル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}
オキシ酢酸； ５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[[(プロペン−３−イル)オキ
シ]メチル]カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[(プロピルオキシ)メチル]
カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−((カルボキサミドメチル)オキシ)−１,２,
３,４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−カルバゾール−４−
カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル
)オキシ)−カルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−((カルボキサミドメチル)オキシ)−カルバ
ゾール−４−カルボキサミド； [９−ベンジル−４−カルバモイル−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール
−５−イル]オキシ酢酸； またはその医薬的に許容し得るラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、
プロドラッグもしくは塩である。

【０１２２】 本発明の組成物および方法に適当な他の望ましいカルバゾールインヒビターは
、式（ＸＸＸ）：

【化１５０】 ［式中、 Ｒ^１は−ＮＨＮＨ_２または−ＮＨ_２である。 Ｒ^２は−ＯＨおよび−Ｏ(ＣＨ_２)_ｍＲ^５からなる群から選ばれる。ここで、Ｒ ^５ はＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、

【化１５１】 （ここで、Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アル
キル)である） 、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ _２ 、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１５、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１５（ここで、Ｒ^１５は−(Ｃ_１
〜Ｃ_６)アルキルまたは−ＣＦ_３である）、フェニルまたは置換されたフェニル
（該置換基は−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)である）であり、
ｍは１〜３である。 Ｒ^３は、Ｈ、−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、ハロ、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、フ
ェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルフェニル、置換されたフェニル（該置換基は−
(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル)、ハロまたは−ＣＦ_３である）、−ＣＨ_２ＯＳｉ(Ｃ_１〜
Ｃ_６アルキル)、フリル、チオフェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)ヒドロキシアルキル、
または−(ＣＨ_２)_ｎＲ^８（ここで、Ｒ^８はＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＲ^９ＮＲ^１０ 、−ＣＮまたはフェニルであり、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して−(Ｃ_１〜Ｃ_４ア
ルキル)または−フェニル(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)であり、ｎは１〜８である）で
ある。 Ｒ^４は、Ｈ、−(Ｃ_５〜Ｃ_１４)アルキル、−(Ｃ_３〜Ｃ_１４)シクロアルキル、
ピリジル、フェニルまたは置換されたフェニル（該置換基は−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アル
キル、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシ、−ＣＮ、−(
Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルチオ、フェニル(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)ア
ルキルフェニル、フェニル、フェノキシまたはナフチルである）である。 Ａはフェニルまたはピリジル（ここで、窒素は５−、６−、７−または８−位
にある）である。 Ｚは、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル（ここで、窒素は１−、２−ま
たは３−位にある）または６−員のヘテロ環（該環は１−、２−または３−位の
硫黄または酸素、および１−、２−、３−または４−位の窒素からなる群から選
ばれるヘテロ原子を１つ有するか、または場合により、ヘテロ環上の１つの炭素
原子が＝Ｏで置換されている）である。 但し、ＡまたはＺの１つはヘテロ環である］ で示す化合物、またはその医薬的に許容し得るラセミ体、溶媒和物、互変異性体
、光学異性体、プロドラッグもしくは塩から選ばれる。

【０１２３】 本発明の組成物および方法において更に望ましい具体的なカルバゾールおよび
テトラヒドロカルバゾールインヒビターは、化合物： (Ｒ,Ｓ)−(９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１,２,
３,４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル)オキシ酢酸； (Ｒ,Ｓ)−(９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１,２,
３,４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル)オキシ酢酸； [Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−１−アザ−１,２,３,４−テトラヒドロカ
ルバゾール−８−イル)オキシ酢酸； ４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１０−フェニルメチル−６,７,８,
９−テトラヒドロピリド[１,２−ａ]インドール； (４−カルボキサミド−９−フェニルメチル−４,５−ジヒドロチオピラノ[３,
４−ｂ]インドール−５−イル]オキシ酢酸； ３,４−ジヒドロ−４−カルボキサミドール−５−メトキシ−９−フェニルメ
チルピラノ[３,４−ｂ]インドール；２−[(２,９−ビス−ベンジル−４−カルバ
モイル−１,２,３,４−テトラヒドロ−β−カルボリン−５−イル)オキシ]酢酸
、またはその医薬的に許容し得るラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体
、プロドラッグ誘導体もしくは塩から選ばれる。

【０１２４】 敗血症の処置の組成物および方法において最も好ましいカルバゾール／テトラ
ヒドロカルバゾールインヒビターを、式（Ｘｅ）および（ＸＩｅ）：

【化１５２】

【化１５３】 で示す。

【０１２５】 上記のカルバゾールタイプおよびテトラヒドロカルバゾールタイプの全てにつ
いて、それらを（ｉ）酸形態または（ｉｉ）医薬的に許容し得る（例えば、Ｎａ
、Ｋ）形態または（ｉｉｉ）プロドラッグ誘導体（例えば、メチルエステル、エ
チルエステル、ｎ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル）で用いること
が有利である。

【０１２６】 プロドラッグとは、本発明の方法において使用するｓＰＬＡ_２インヒビターの
誘導体であって、このものは化学的にもしくは代謝的に切断可能な基を有し、そ
して加溶媒分解によるかもしくは生理学的な条件下でインビボで医薬的に活性で
ある本発明の化合物となる。本発明の化合物の誘導体は、それらの酸形態および
塩基形態で活性を有するが、その酸誘導体形態が溶解度、組織との適合性または
哺乳動物の生体内での遅い放出といった利点を示すことが多い（Bundgard, Hに
よるDesign of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）
。プロドラッグとは、当該分野の当業者にとってよく知られている酸誘導体を含
み、例えば親化合物と適当なアルコールとの反応によって製造されるエステル、
または親化合物と適当なアミンとの反応によって製造されるアミドを挙げられる
。本発明の化合物上にぶら下がっている酸性基から誘導される単純な脂肪族エス
テルまたは芳香族エステルが好ましいプロドラッグである。場合により、二重エ
ステルタイプのプロドラッグ（例えば、(アシルオキシ)アルキルエステルまたは
((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステル）を製造することが好ましい
。特に好ましいプロドラッグは、エステルプロドラッグ（例えば、メチルエステ
ル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチ
ルエステル、ｓｅｃ−ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエスエル、Ｎ,Ｎ−ジ
エチルグリコールアミドエステルおよびモリホリノ−Ｎ−エチルエステル）を含
む。エステルプロドラッグ製造方法については、米国特許第5,654,326号に開示
されている。プロドラッグ合成の別の方法については、米国仮特許出願60／0632
80（1997年10月27日に出願）（標題は「N,N-diethylglycolamido ester Prodrug
s of Indole sPLA2 Inhibitors」である）（これは本明細書の一部を構成する）
；米国仮特許出願60／063646号（1997年10月27日に出願）（標題は「Morpholino
-N-ethyl Ester Prodrugs of Indole sPLA₂ Inhibitors」である）（これは本明
細書の一部を構成する）；および米国仮特許出願60／063284号（1997年10月27日
に出願）（標題は「Isopropyl Ester Prodrugs of Indole sPLA₂ Inhibitors」
である）（これは本明細書の一部を構成する）に開示されている。

【０１２７】 本発明の方法を実行するのに有用なカルバゾールおよびテトラヒドロカルバゾ
ールｓＰＬＡ_２インヒビター化合物は以下の一般的な方法によって製造すること
ができる。

【０１２８】 Ｚがシクロヘキセンである式Ｉｅの化合物は、以下の反応式Ｉｇ(ａ)およびＩ
ｇ(ｂ)に従って製造される。 反応式Ｉｇ(ａ）

【化１５４】 ここで、Ｒ^１が−ＮＨ_２である場合には、Ｒ^３(ａ）は、Ｈ、−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_４ )アルキル、ハロ、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、フェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキ
ルフェニル、置換されたフェニル（該置換基は−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、ハロま
たは−ＣＦ_３である）、−ＣＨ_２ＯＳｉ(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、フリル、チオフ
ェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)ヒドロキシアルキルまたは−(ＣＨ_２)_ｎＲ^８（ここで、
Ｒ^８はＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＮまたはフェニルであり、Ｒ^９ およびＲ^１０は独立して−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルまたは−フェニル(Ｃ_１〜Ｃ_４)
アルキルであり、ｎは１〜８である）である。 また、Ｒ^１が−ＮＨＮＨ_２である場合には、Ｒ^３(ａ）は、Ｈ、−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ _４ )アルキル、ハロ、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、フェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アル
キルフェニル、置換されたフェニル（該置換基は−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、ハロ
または−ＣＦ_３である）、−ＣＨ_２ＯＳｉ(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、フリル、チオ
フェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)ヒドロキシアルキルまたは−(ＣＨ_２)_ｎＲ^８（ここで
、Ｒ^８はＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＮまたはフェニルであり、Ｒ ^９ およびＲ^１０は独立して−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルまたは−フェニル(Ｃ_１〜Ｃ
_４)アルキルであり、ｎは１〜８である）である。 Ｒ^２(ａ)は−ＯＣＨ_３または−ＯＨである。

【０１２９】 適当な置換されたニトロベンゼン（１）を、Ｐｄ／Ｃの存在下で（室温が好ま
しい）で、還元剤（例えば、水素）を用いて処理することによってアニリン（２
）に還元することができる。

【０１３０】 化合物（２）を、アルキル化剤（例えば、適当な置換されたアルデヒド）およ
びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて約０℃〜２０℃の温度でＮ−アルキル
化することができる。別法として、適当な置換したベンジルハライドを、まずア
ルキル化工程に使用することができる。得られた中間体を２−カルボエトキシ−
６−ブロモシクロヘキサノンを用いて処理することによるか（約８０℃の温度が
好ましい）、またはカリウムヘキサメチルジシラジドおよびブロモケトエステル
を用いて処理することによって（４）を得る。

【０１３１】 生成物（４）を、ベンゼン中、約１〜２日間、好ましくは８０℃でＺｎＣｌ_２ と一緒に還流することによって環化してテトラヒドロカルバゾール（５）を得る
ことができる（引用文献１を参照）。化合物（５）を、約１００℃の温度でヒド
ラジンを用いて処理することによってヒドラジド（６）に変換するか、またはベ
ンゼン中でメチルクロロアルミニウムアミドと反応させることによってアミド（
７）に変換する（文献２を参照）。別法として、（６）をラネーニッケル活性触
媒を用いて処理することによって（７）を得ることができる。

【０１３２】 Ｒ^３(ａ)が式：

【化１５５】 である場合には、アミドへの変換もこの操作法で達成されるであろう。

【０１３３】 化合物（６）および（７）は、好ましくは０℃〜室温で脱アルキル化剤（例え
ば、三臭化ホウ素またはチオエトキシナトリウム）を用いて脱アルキル化して化
合物（７）（ここで、Ｒ^２(ａ)は−ＯＨである）を得て、このものを次いで塩基
（例えば、水素化ナトリウム）およびアルキル化剤（例えば、Ｂｒ(ＣＨ_２)_ｍＲ ^５ （ここで、Ｒ^５は上に定義する通り、カルボキシレートまたはホスホン酸ジエ
ルステルまたはニトリルである）を用いて再びアルキル化することができる。Ｒ ^２ のカルボン酸への変換は、塩基の水溶液を用いて処理することによって達成す
ることができる。Ｒ^２がニトリルである場合には、テトラゾールへの変換は、ト
リブチルスズアジドを用いて達成することができたり、またはカルボキサミドへ
の変換は塩基性の過酸化水素と反応させることによって達成することができる。
Ｒ^２がホスホン酸ジエスエルである場合、酸への変換は脱アルキル化剤（例えば
、トリメチルシリルブロミド）と反応させることによって達成することができる
。

【０１３４】 Ｒ^２およびＲ^３が共にメトキシである場合、選択的な脱メチル化は、ジメチル
ホルムアミド中、１００℃でエタンチオール酸ナトリウムを用いて処理すること
によって達成することができる。

【０１３５】 文献１は、Julia, M.; Lenzi, J.による「J. Preparation d' acides tetrahy
dro-1,2,3,4-carbazole-1 ou -4」, Bull Soc. Chim. France, 1962, 2262-2263
である。 文献２は、Levin, J. L.; Turos, E,; Weinreb, S. M.による「An alternativ
e procedure for the aluminium-mediated conversion of esters to amides」,
Syn. Comm., 1982, 12, 989-993である。

【０１３６】 中間体（５）の別合成を以下の反応式Ｉ（ｂ）に示す。 反応式Ｉｇ(ｂ)

【化１５６】 ここで、ＰＧは保護基である。 Ｒ^３ａは上記の反応式１に定義する通りである。 アニリン（２）をジメチルホルムアミド中、炭酸水素ナトリウムの存在下で５
０℃で８〜２４時間、２−カルボエトキシ−６−ブロモシクロヘキサノンと反応
させてＮ−アルキル化する。好ましい保護基は、例えばメチル、カルボネートお
よびシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）を含む。反応生成物（４'
）を、上記の反応式Ｉ(ａ)に記載のベンゼン条件下でＺｎＣｌ_２を用いて環化し
て（５'）を得る。（５'）のＮ−アルキル化による（５）の生成は、ジメチルホ
ルムアミド中、室温で４〜８時間、水素化ナトリウムおよび適当なアルキルハラ
イドを用いて処理することによって達成される。

【０１３７】 反応式ＩＩｇ

【化１５７】 Ｒ^３（ａ）は反応式Ｉｇに定義する通りである。 上記反応式Ｉに記載の通り、カルバゾール（５）は、塩基の水溶液を用いて処
置することによって加水分解して（室温から約１００℃が好ましい）、カルボン
酸（１０）を得る。次いで、その中間体を、例えば塩化オキサリルおよびジメチ
ルホルムアミドを用いて有用な酸クロリドに変換して、次いで温度が−約７５℃
で(Ｓ)または(Ｒ)−４−アルキル−２−オキサゾリジンのリチウム塩と更に反応
させて（１１ａ）および（１１ｂ）を得る。このものはクロマトグラフィーによ
って分離することができる。

【０１３８】 ジアステレオマーを、温度が約０℃〜室温でリチウムベンジルオキシドを用い
た簡単な処理によって対応するエナンチオ的なベンジルエステル（１２）を得る
（引用文献３を参照）。次いで、エステル（１２）を、好ましくはメチルクロロ
アルミニウムアミドを用いて処理することによって（上記引用文献２を参照）、
または別法として上に記載の通り、水素およびパラジウム−炭素を用いて水素添
加反応を行ない、次いでアシルアジド（例えば、ジフェニルホスホリルアジド）
と反応させて、続いてアンモニアを用いて処理することによって、（７）に変換
する。上の反応式Ｉに記載の方法を用いて、化合物（９ａ）または（９ｂ）を得
ることができる。

【０１３９】 引用文献３は、Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J.による「Asymmet
ric alkylation reactions of chiral imide enolates. A practical approach
to the enantioselective synthesis of alpha-substituted carboxylic acid d
erivatives.」, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 1737-1738である。

【０１４０】 Ｚがフェニルである式Ｉｅの化合物は、以下の反応式ＩＩＩ（ａ）〜（ｆ）の
記載に従って製造することができる。反応式ＩＩＩ（ａ）

【化１５８】 １,２,３,４−テトラヒドロカルバゾールまたは４−カルボキシヒドラジド（
１３）を、カルビトールなどの溶媒中で、Ｐｄ／Ｃの存在下で還流して脱水素反
応を行なってカルバゾール−４−カルボキサミドを得る。別法として、（１３）
を適当な溶媒（例えば、ジオキサン）中でＤＤＱを用いて処理することにより、
カルバゾール（１４）を得る。

【０１４１】 上記に記載の置換基のパターンによる酸化反応に従って、窒素上での脱アルキ
ル化を生じることができる。例えば、Ｒ^３が８位でメチルによって置換されてい
る場合には、酸化反応により窒素上での脱アルキル化が生じ、該窒素を上の反応
式Ｉ(ａ)に記載の通り、水素化ナトリウムおよび適当なアルキル化剤を用いて処
理することにより再度アルキル化して目的物（１４）を得ることができる。

【０１４２】 反応式ＩＩＩ（ｂ）

【化１５９】 Ｒ^３(ａ)は上の反応式Ｉ(ａ)に定義する通りである。 ＰＧは酸保護基である。 Ｘはハロである。 安息香酸誘導体（１６）（ここで、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素が好ましく、
保護基は−ＣＨ_３が好ましい）を、一般的な条件下（SakamotoらによるChem Pha
rm. Bull, 35 (5), 1823-1828 (1987)）、酸の存在下で還元剤（例えば、塩化ス
ズ（ＩＩ））を用いて対応するアニリン（２５）に還元する。

【０１４３】 別法として、非妨害性溶媒（例えば、水、エタノールおよび／またはテトラヒ
ドロフラン）中で塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下で、亜ジチオン酸ナ
トリウムを用いて還元することにより、出発物質（１６）を得る。

【０１４４】 別法として、非妨害性溶媒（酢酸エチルが好ましい）中で、炭素上に担時した
硫化させた白金触媒上で水素添加反応（１〜６０圧）によって還元反応を行うこ
とにより、出発物質（１６）を得る。

【０１４５】 反応は約０℃〜１００℃（周囲温度が好ましい）で行なって、条件によるが約
１〜４８時間で実質的に完結する。

【０１４６】 アニリン（２５）およびジオン（１５）を、例えば脱水条件下で、温度が約１
０〜１５０℃で非妨害性溶媒（例えば、トルエン、ベンゼンまたはジクロロメタ
ン）と一緒にまたはなしで、Iidaらによる一般的製法（引用文献５）を用いて脱
水条件下で縮合反応を行なう。該方法において生成した水は、蒸留によるか、デ
ィーンスターク装置による共沸除去によるか、または乾燥剤（例えば、モレキュ
ラーシーブ、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム、硫酸ナトリウムなど）を加え
ることよって除去することができる。

【０１４７】 該方法は、触媒量の酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホ
ン酸）と一緒にまたはなしで行なうことができる。適当な触媒の他の例としては
、塩酸、フェニルスルホン酸、塩化カルシウムおよび酢酸を含む。

【０１４８】 他の適当な溶媒の例としては、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタ
ノール、エタノール、１,１,２,２−テトラクロロエタン、クロロベンゼン、ブ
ロモベンゼン、キシレンおよび四塩化炭素を含む。

【０１４９】 本方法の縮合は、約１００〜１５０℃の温度でニートで行ない、生成する水を
不活性気体（例えば、窒素またはアルゴン）を流しながら蒸留することによって
除去することが好ましい。

【０１５０】 該反応は約３０分間〜約２４時間で実質的に完結する。

【０１５１】 次いで、中間体（２６）をパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２またはＰ
ｄ(ＰＰｈ_３)_４など）、ホスフィン（トリフェニルホスフィン、トリス−ｏ−ト
リルホスフィンまたはトリシクロヘキシルホスフィンなどのトリアルキル−また
はトリアリールホスフィンが好ましい）、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、
トリエチルアミンまたはトリジイソプロピルアミン）の存在下で、非妨害性溶媒
（例えば、アセトニトリル、トリエチルアミンまたはトルエン）中、約２５〜２
００℃の温度で容易に環化することができ、（１９）を得る。

【０１５２】 他の適当な溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメチルスル
ホキシドまたはジメチルホルムアミドを含む。

【０１５３】 他の適当なパラジウム触媒の例としては、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)Ｃｌ_２、Ｐｄ(ＯＣ
ＯＣＦ_３)_２、[(ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４)Ｐ]_２ＰｄＣｌ_２、[(ＣＨ_３ＣＨ_２)Ｐ]_２Ｐｄ
Ｃｌ_２、[(Ｃ_６Ｈ_１１)_３Ｐ]_２ＰｄＣｌ_２および[(Ｃ_６Ｈ_５)_３Ｐ]ＰｄＢｒ_２を
含む。

【０１５４】 他の適当なホスフィンの例としては、トリイソプロピルホスフィン、トリエチ
ルホスフィン、トリシクロペンチルホスフィン、１,２−ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)エタン、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンおよび１,４−ビス(
ジフェニルホスフィノ)ブタンを含む。

【０１５５】 他の適当な塩基の例としては、トリプロピルアミン、２,２,６,６−テトラメ
チルピペリジン、１,５−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、
１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１,５−ジア
ザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムおよび炭酸水素カリウムを含む。

【０１５６】 本方法の環化反応は触媒として酢酸パラジウム（ＩＩ）の存在下で、トリフェ
ニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、１,３−ビス(ジフェニルホスフ
ィノ)プロパンまたはトリシクロヘキシルホスフィンのいずれかの存在下で、溶
媒としてアセトニトリル中で、塩基としてトリエチルアミンの存在下で約５０〜
約１５０℃の温度で行なうことが好ましい。該反応は約１時間から１４日間で実
質的に完結する。

【０１５７】 別法として、環化に好ましい方法は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）など
の溶媒中で１２０〜１４０℃で酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、パラダサ
イクル触媒（例えば、トランス−ジ(μ−アセタト)−ビス[ｏ−(ジ−ｏ−トリル
ホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(ＩＩ)と中間体（２６）との反応からなる。

【０１５８】 中間体（１９）を、塩基の存在下でアルキル化剤であるＸＣＨ_２Ｒ_４（ここで
、Ｘはハロである）を用いてアルキル化することができる。適当な塩基としては
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、水素化リチウムおよびトリトンＢ（Ｎ−ベンジルトリメ
チルアンモニウムヒドロキシド）を含む。

【０１５９】 該反応はクラウンエーテルの存在下で行なうことができたり、できなかったり
する。炭酸カリウムおよびトリトンＢが好ましい。しかしながら、アルキル化剤
の量は重要ではなく、反応は出発物質に対して過剰量のアルキルハライドを用い
ると最もよく達成される。

【０１６０】 触媒量のヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化リチウム）を反応
混合物に加えることができたり、できなかったりする。反応は有機溶媒（例えば
、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリ
ル）中で行なうことが好ましい。他の適当な溶媒としては、例えばテトラヒドロ
フラン、メチルエチルケトンおよびｔ−ブチルメチルエーテルを含む。

【０１６１】 該反応は、約−１０〜１００℃（周囲温度が好ましい）の温度で行ない、条件
に応じて約１〜４８時間で実質的に完結することが好ましい。場合により、相間
移動試薬（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミドまたはテトラブチルアン
モニウムクロリド）を使用することができる。

【０１６２】 中間体（２０）を、非妨害性溶媒中で２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１
,４−ベンゾキノンによって脱水素することによって、（２１）を得ることがで
きる。

【０１６３】 適当な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチル
エーテル、メチルエチルケトンおよびｔ−ブチルメチルエーテルを含む。トルエ
ン、ベンゼン、ジオキサンおよびテトラヒドロフランが好ましい溶媒である。反
応は約０℃〜１２０の温度で行なう。５０〜１２０℃の温度が好ましい。反応は
、条件に応じて約１〜４８時間で実質的に完結する。

【０１６４】 中間体（２１）を、非妨害性溶媒の存在下でアンモニアを用いてアミン化して
（２２９を得ることができる。アンモニアは、アンモニアガスの形態であったり
、またはアンモニウム塩（例えば、水酸化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ト
リフルオロ酢酸アンモニウム、塩化アンモニウムなど）の形態であり得る。適当
な溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび水を含む。濃水酸化アンモニウム水溶液
およびテトラヒドロフランまたはメタノールの混合物が本方法にとって好ましい
。該反応は約２０〜１００℃の温度で行なう。５０〜６０℃の温度が好ましい。
反応は条件に応じて約１〜４８時間で実質的に完結する。

【０１６５】 （２２）のアルキル化は、塩基の存在下、非妨害性溶媒中で、式：ＸＣＨ_２Ｒ ^９ （ここで、Ｘはハロであり、Ｒ^７０は−ＣＯ_２Ｒ^７１、−ＳＯ_３Ｒ^７１、−Ｐ
(Ｏ)(ＯＲ^７１)_２または−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ^７１)Ｈであり、Ｒ^７１は酸保護基である
かまたはプロドラッグ官能基である）のアルキル化剤を用いて処理することによ
って達成して、（２３）を得る。ブロモ酢酸メチルおよびブロモ酢酸ｔ−ブチル
が好ましいアルキル化剤である。

【０１６６】 適当な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セ
シウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムおよびトリトンＢ
（Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）を含む。反応はクラウン
エーテルの存在下で行なうことができたり、できなかったりする。炭酸セシウム
およびトリトンＢが好ましい。

【０１６７】 しかしながら、アルキル化剤の量は重要ではなく、該反応は出発物質に対して
過剰量のアルキルハライドを用いることによって最も達成される。該反応は、有
機溶媒（例えば、アセトン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で
行なうのが好ましい。他の適用な溶媒としては、テトラヒドロフラン、メチルエ
チルケトンおよびｔ−ブチルメチルエーテルを含む。

【０１６８】 該反応は、約−１０℃〜１００℃の温度で（周囲温度が好ましい）行ない、条
件に応じて約１〜４８時間で実質的に完結する。場合により、相間移動触媒（例
えば、テトラブチルアンモニウムブロミドまたはテトラブチルアンモニウムクロ
リド）を使用することができる。

【０１６９】 中間体（２３）を、場合により塩基または酸を用いて加水分解して目的物（２
４）を得ることができ、場合により塩化する。

【０１７０】 中間体（２３）の加水分解を、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸リチ
ウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素リ
チウム水溶液であって、水酸化ナトリウムが好ましい）および低級アルコール溶
媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）を用いて達成す
ることができる。他の適当な溶媒としては、アセトン、テトラヒドロフランおよ
びジオキサンを含む。

【０１７１】 別法として、酸保護基は非妨害性溶媒と一緒にまたはなしで、有機酸および無
機酸（例えば、トリフルオロ酢酸および塩酸）によって除去することができる。
適当な溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび
アセトンを含む。ｔ−ブチルエステルはトリフルオロ酢酸のニートによって除去
することが好ましい。

【０１７２】 該反応は約−１０〜１００℃の温度（周囲温度が好ましい）で行ない、条件に
応じて約１〜４８時間で実質的に完結する。

【０１７３】 出発物質（１６）は、化合物（１５）を塩基（炭酸カリウムまたは炭酸ナトリ
ウムが好ましい）の存在下で、非妨害性溶媒（ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキシドが好ましい）中で、アルキルハライドであるＸＰＧ（ここで、
Ｘはハロであり、ＰＧは酸保護基である）を用いて、エステル化することによっ
て製造される。好ましいアルキルハライドはヨウ化メチルである。反応は、約０
℃〜１００℃の温度で（周囲温度が好ましい）で行ない、条件に応じて約１〜４
８時間で実質的に完結する。

【０１７４】 別法として、出発物質（１６）を、脱水触媒（例えば、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）またはカルボニルジイミダゾール）の存在下で、アルコー
ルであるＨＯＰＧ（ここで、ＰＧは酸保護基である）と縮合させることによって
製造することができる。

【０１７５】 加えて、米国特許第4,885,338号および特許公開公報05286912号（1993年11月
）は、２−フルオロ−５−メトキシアニリン誘導体の製造法を教示する。 反応式ＩＩＩｇ（ｃ）

【化１６０】 Ｒは反応式ＩＩＩｇ（ｂ）に定義する通りである。 Ｒ^３(ａ）は上の反応式Ｉｇ（ａ）に定義する通りである。そして、 Ｘはハロである。

【０１７６】 安息香酸誘導体（１６）（Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）およびボロン酸誘
導体（２７）（このものは商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能
な出発物質から公知の技術を用いて容易に製造することができる）を、パラジウ
ム触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４）、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）、
不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、トルエンまたはエタノール）の存在下でMiyaura
らによる（引用文献８ａ）またはTrecourtらによる（引用文献８ｂ）の一般的製
法下で縮合して、化合物（２８）を得る。

【０１７７】 化合物（２８）は、Cadoganらによる一般的製法（引用文献６）に従ってトリ
アルキルもしくはトリアリールのホスファイトもしくはホスフィン（例えば、ト
リエチルホスファイトまたはトリフェニルホスフィン）を用いて処理することに
よって、カルバゾール生成物（２９）に変換する。

【０１７８】 化合物（２９）を、非妨害性溶媒（例えば、トルエン、ジメチルホルムアミド
またはジメチルスルホキシド）中、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸
カリウム）の存在下で、適当に置換したアルキルハライドまたはアリールハライ
ドであるＸＣＨ_２Ｒ^４を用いてＮ−アルキル化する。

【０１７９】 化合物（３０）を、三臭化ホウ素もしくはチオエトキシナトリウムを用いて処
理し、続いて不活性溶媒（例えば、水またはアルコール）中でアンモニアもしく
はアンモニウム塩（例えば、酢酸アンモニウム）によって処理するか、または不
活性溶媒（例えば、トルエン）中、０〜１１０℃の温度でメチルクロロアルミニ
ウムアミド（methylchloroalminum amide）を用いて処理することによって対応
するアミド（２２）に変換する。

【０１８０】 Ｒ^３（ａ）が８−位でクロロに置換されている場合には、上記の通り、（３０
）を三臭化ホウ素を用いて脱アルキル化することにより、窒素上での脱ベンジル
化が起こる。アルキル化は、２工程の方法で容易に達成することができる。まず
、テトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムを用いて、酢酸ハロアルキル（例え
ば、ブロモ酢酸メチル）を用いて処理することによってＯ−アルキル化を行ない
、続いて、例えばジメトキシホルムアミド中で塩基（例えば、水素化ナトリウム
）および適当に置換したアルキルハライドおよびアリールハライドを用いてＮ−
アルキル化を行なう。上の反応式ＩＩＩｇ（ｂ）に記載の通り、化合物（２２）
を変換してカルバゾール生成物（２４）を得ることができる。

【０１８１】 目的のプロドラッグへの変換は、当業者に公知の方法、例えば１級または２級
のハライドを用いて処理することによって達成されて、エステルプロドラッグを
製造することができる。 反応式ＩＩＩｇ（ｄ）

【化１６１】 別法として、非妨害性溶媒（例えば、エタノール）中、１〜６０気圧下、０〜
６０℃の温度で還元剤（例えば、パラジウム−炭素の存在下での水素）を用いて
化合物（２８）のニトロ基の還元反応を行なうことにより、対応するアニリン（
３２）を得る。化合物（３２）を、Trecourtらにより記載の一般的製法（引用文
献８ｂ）に従ってカルバゾール（２９）に変換する。該アニリンを硫酸および亜
硝酸ナトリウムを用いて処理し、続いてアジ化ナトリウムによって処理すること
によって中間体であるアジドを得て、このものを不活性溶媒（例えば、トルエン
）中で加熱することによってカルバゾール（２９）を得る。化合物（２９）を、
上の反応式ＩＩＩｇ（ｂ）およびＩＩＩｇ（ｃ）に記載の通り、カルバゾール生
成物（２４）に変換する。

【０１８２】 引用文献８）ａ）は、N. MiyauraらによるSynth. Commun. 11, 513, (1981)で
あり、 ｂ）はF. TrecourtらによるTetrahedron, 51, 11743 である。 引用文献６）は、J. CadoganらによるJ. Chem. Soc., 4831 (1965)である。

【０１８３】 反応式ＩＩＩｇ（ｅ）

【化１６２】 非プロトン性溶媒（テトラヒドロフランが好ましい）中での（４０）の還元反
応は、還元剤（例えば、三水素化アルミニウム）を用いて達成される。該反応は
不活性雰囲気（例えば、窒素）下、室温で行なうことが好ましい。

【０１８４】 スルホニル化反応は、酸のスカベンジャー（例えば、トリエチルアミン）の存
在下で適当なアシル化剤を用いて達成することができる。

【０１８５】 反応式ＩＩＩｇ（ｆ）

【化１６３】 ２工程のワンポット法において、上の反応式Ｉ（ａ）で記載の通り製造した中
間体（５０）を、まず活性化剤（例えば、カルボニルジイミダゾール）を用いて
活性化する。該反応は非プロトン性の極性溶媒または非極性溶媒（例えば、テト
ラヒドロフラン）中で行なうのが好ましい。該活性化した中間体についてのアシ
ル化反応は、塩基（ジアザビシクロウンデセンが好ましい）の存在下でＨ_２ＮＳ
ＯＲ^１５と反応させることによって達成される。

【０１８６】 反応式ＩＩＩｇ（ｇ）

【化１６４】 ＰＧは酸の保護基である。 Ｒ^２２は(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシ(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキルは(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコ
キシ(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルケニルである。 出発物質（２０）を、非プロトン性の極性溶媒（無水のＤＭＦが好ましい）中
、窒素雰囲気下、周囲温度で塩基（例えば、ＮａＨ）を用い、アルキルハライド
またはアルケニルハライドを用いてＯ−アルキル化する。シクロヘキセノン官能
性からフェノール官能性への芳香族化の方法は、テトラヒドロカルバゾール中間
体（１６）を、無水溶媒（例えば、１,４−ジオキサンまたはＤＭＦ）中、ベン
ゼンスルフィン酸メチルの存在下で塩基（例えば、ＮａＨ）を用いて処理するこ
とによって行ない、ケトスルホキシド誘導体を得ることができる。約１００℃で
１〜２時間加熱後、該ケトスルホキシド誘導体（６０）をフェノール誘導体（６
１）に変換する。該エステル（６１）からアミド（６２）への変換は、非プロト
ン性の極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、アンモニアガスを用いて（
６１）の溶液を処理することによって達成することができる。例えば、ブロモ酢
酸メチルを用いた（６２）のフェノールのＯ−アルキル化は、無水ＤＭＦ中、周
囲温度で塩基としてＣｓ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３を用いて行ない、（６３）を
得ることができる。目的物（６４）は、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＯＨ／ＴＨＦ溶液中、５
０℃で１〜２時間、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨを用いてエステル（６３）について
塩基による加水分解を行なうことから誘導することができる。

【０１８７】 Ｒ^２２が−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルコキシ(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルケニルである場合には、
二重結合の水素添加反応は、ＴＨＦ中、水素雰囲気下で触媒としてＰｔＯ_２を用
いて（６３）を処理することによって行なうことができる。次いで、目的物を上
の反応式ＩＩＩ（ｇ）に記載の通り、Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＯＨ／ＴＨＦ溶液中、５０
℃で１〜２時間、塩基としてＬｉＯＨまたはＮａＯＨを用いてエステル（６３）
について塩基による加水分解反応を行なうことから誘導することができる。

【０１８８】 式Ｉｅ（ここで、Ａ環はフェニルであり、Ｚのヘテロ原子は硫黄、酸素または
窒素である）の化合物は、以下の反応式ＩＶ（ａ）〜(ｆ）に記載の通り製造す
ることができる。

【０１８９】 反応式ＩＶｇ(ａ)

【化１６５】 ＰＧは酸の保護基である。 Ｘはハロである。 Ｒ^３（ａ）は、Ｈ、−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、ハロ、−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_６)アル
キル、フェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルフェニル、置換されたフェニル（該置
換基は、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、ハロまたは−ＣＦ_３である）、−ＣＨ_２ＯＳ
ｉ(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、フリル、チオフェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)ヒドロキシア
ルキルまたは−(ＣＨ_２)_ｎＲ^８（ここで、Ｒ^８はＨ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＮま
たはフェニルであり、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルまた
は−フェニル(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルであり、ｎは１〜８である）である。

【０１９０】 インドール−３−酢酸エステル（１０１）（引用文献１０）を、アルカリ金属
アミドおよびベンジルオキシメチルクロリドを用いて処理することによってアル
キルして（１０２）を得て、このものを接触水素化反応によってアルコール（１
０３）に変換する。該アルコールをアルキル化して、ホルムアルデヒドのアセタ
ール（１０４）を得て、このものをルイス酸によって環化してピラノ[３,４−ｂ
]インドール（１０５）を得る。該エステルを、メチルクロロアルミニウムアミ
ドによってアミド（１０６）に変換し、次いで三臭化ホウ素を用いてフェノール
（１０７）に変換する。該フェノールをＯ−アルキル化して（１０８）を得て、
このものを加水分解して酸（１０９）を得る。

【０１９１】 １０）Dillard, R.らによるJ. Med. Chem., 39巻, 26版, 5119-5136。

【０１９２】 反応式ＩＶｇ(ｂ）

【化１６６】 ＰＧは酸保護基である。 Ｗは、ハロ、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである。 Ｒ^３（ａ）は、Ｈ、−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、ハロ、−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_６)アル
キル、フェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルフェニル、置換されたフェニル（該置
換基は、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、ハロまたは−ＣＦ_３である）、−ＣＨ_２ＯＳ
ｉ(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、フリル、チオフェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)ヒドロキシア
ルキルまたは−(ＣＨ_２)_ｎＲ^８（ここで、Ｒ^８はＨ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−ＣＮま
たはフェニルであり、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルまた
は−フェニル(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルであり、ｎは１〜８である）である。

【０１９３】 このアルコール（１０３）を、アルデヒドおよび酸と反応させることにより、
ピラノインドール（１１０）を得る。

【０１９４】 （１０３）のヒドロキシル官能基からハライドまたはスルフェート官能性への
変換は、トリフェニルホスフィンおよびＣＨ_３Ｘ（ここで、Ｘはハロゲンである
）を用いて処理して式（１１１）（ここで、Ｘはハライドである）の化合物を得
るか、またはトリエチルアミンおよびメタンスルホニルクロリドを用いて処理し
てスルホネートを得ることによって達成される。チオール酢酸のナトリウム塩を
用いた置換反応により（１１４）を得て、このものを順に塩基によって加水分解
してチオール（１１５）を得て、このものを適当に置換したアルデヒドおよび酸
と反応させてチオピラノインドール（１１６）を得る。

【０１９５】 中間体（１１１）は、アジ化ナトリウムと反応させてアジド誘導体（１１２）
を得ることができ、このものを接触水素化によって還元してアミンを得て、この
ものをアルデヒドおよび酸を用いてカルボリン（１１３）に変換することもでき
る。

【０１９６】 中間体（１１３）、（１１０）および（１１６）を、水素化ナトリウムおよび
適当に置換したアルキルハライドＸＣＨ_２Ｒ^４を用いてＮ−アルキル化すること
ができる。 反応式Ｉｖｇ(ｃ）

【化１６７】

【化１６８】 ＰＧは酸の保護基である。 Ｒ^３（ａ）は上に定義する通りである。 ４−メトキシインドール（１１７）を、エポキシプロピオネートを用いてアル
キル化することによってインドール酢酸誘導体（１１８）に変換する。（１１８
）をブロモ化試薬を用いて処理することにより、ブロモ異性体（１１９）および
（１２０）の混合物を得て、このものを塩基で処理してスピロ化合物（１２１）
を得る。（１２１）を臭化ベンジルと一緒に加熱することにより異性体であるブ
ロモ化合物（１２２）および（１２３）の混合物を得て、このものをチオ酢酸カ
リウムと反応させて異性体混合物を得て、このものから（１２４）を分離するこ
とができる。該チオエステルの加溶媒分解反応によりチオール（１２５）を得て
、このものをアルキル化して（１２６）を得る。ルイス酸により、（１２６）を
チオピラノ[３,４−ｂ]インドール（１２７）に変換する。該エステル官能基は
、メチルクロロアルミニウムアミドを用いてアミドに変換し、該メチルエーテル
を三臭化ホウ素によって切断し、生成物であるフェノールをブロモ酢酸エステル
を用いてＯ−アルキル化して（１３０）を得て、このものを加水分解して（１３
１）を得る。

【０１９７】 反応式ＩＶｇ（ｄ）

【化１６９】 Ｘはハロである。 Ｒ^３(ａ）は上記反応式Ｉ（ａ）に定義する通りであり、 Ｒは−(ＣＨ_２)_ｍＲ^５である。 非プロトン性の極性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン
）中で、（１３２）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドおよびイミダゾ
ールを用いて処理することによって酸素の保護を達成して、（１３３）を得る。

【０１９８】 インドール（１３３）の３位でのアルキル化は、温度を約１０℃で開始して室
温まで昇温させ、ｎ−ブチルリチウム、次いで塩化亜鉛を用いて処理し、続いて
適当なハロアルキルエステル（例えば、ブロモ酢酸メチルまたはエチル）と反応
させることによって達成する。該反応は適当な非プロトン性の極性溶媒（例えば
、テトラヒドロフラン）中、室温で行なうことが好ましい。

【０１９９】 次いで、インドールの窒素のアルキル化を、ビス(トリメチルシリル)アミドカ
リウムの存在下で適当なアルキルハライドと（１３４）を反応させることによっ
て達成することができ、化合物（１３５）を得る。

【０２００】 （１３５）のエステル官能性は、ビス(トリメチルシリル)アミドおよびトリメ
チルシリルクロリドを用いて処理することによってトリメチルシリルケテンアセ
タール（１３６）に変換する。ケテンアセタール（１３６）をジクロロメタン中
で、ビス(クロロメチル)スルフィドおよび臭化亜鉛を用いて処理することにより
、環状生成物（１３７）を得る。アミド（１３８）への変換は、メチルシクロア
ルミニウムアミドドを用いるWeinreb反応によって達成することができる。酸素
保護基をフルオリド供給源（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡ
Ｆ)）を用いて除去し、その結果得られたアニオンと、例えばブロモ酢酸エチル
とを反応させることにより、エステル（１３９）を得る。該エステルの脱保護反
応により、目的の酸（１４０）を得る。

【０２０１】 反応式ＩＶｇ（ｅ）

【化１７０】 Ｒ^３（ａ）は反応式Ｉ（ａ）に記載する通りであり、 Ｒは反応式ＩＶ（ｄ）に記載する通りである。 ジクロロメタン中で、ケテンアセタール（１３６）をビス(クロロメチル)エー
テルおよび臭化亜鉛を用いて処理することにより、環状の生成物（１４１）を得
る。アミド（１４２）への変換は、メチルクロロアルミニウムアミドを用いるWe
inreb反応によって達成することができる。酸素保護基をフルオリド供給源（例
えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）を用いて除去し、その結果得られたア
ニオンをブロモ酢酸エチルと反応させることにより、エステル（１４３）を得る
。該エステルの脱保護により、目的の酸（１４４）を得る。

【０２０２】 反応式ＩＶｇ（ｆ）

【化１７１】

【化１７２】 塩基性条件下でアルキルハライドを用いて、商業的に入手可能な４−メトキシ
インドール（２３１）を用いてＮ−アルキル化することにより、Ｎ−アルキルイ
ンドール（２３２）を得る。適当な酸クロリドを用いてアシル化することにより
、グリオキシル酸エステル生成物（２３３）を得て、このものを様々なヒドリド
還元剤を用いて還元することによって、中間体であるアルコール（２３４）を得
ることができる。該アルコールを適当な脱離基へ変換し、且つ硫黄求核体を用い
て置換することにより、チオエーテル生成物（２３５）を得る。酸クロリドへ変
換し、且つ同時に環化することにより、チオケトン生成物（２３６）を得る。該
エステルの切断反応は、塩基性条件下で効果的に行なって対応する酸を得ること
ができ、酸クロリドを生成させ、適当なアミンと反応させることによりアミド生
成物（２３７）を得る。該メチルエーテルを切断することにより、フェノール（
２３８）を得て、このものを塩基性条件下でアルキルハライドを用いてアルキル
化することによって、Ｏ−アルキル化された生成物（２３９）を得る。該エステ
ルを塩基性条件下で切断することにより、目的物（１４０）を得る。別法として
、ベンジルケトンをヒドリド還元剤を用いて還元し、続いて得られたアルコール
を脱酸素することにより、脱酸素した生成物（２４４）を得る。塩基性条件下で
該オキシ酢酸エスエルを切断することにより、目的のオキシ酢酸（２４２）を得
る。

【０２０３】 Ｚが芳香環または含窒素ヘテロサイクリック環である化合物を、以下の反応式
Ｖｇ（ａ）〜（ｅ）に記載の通り製造することができる。 反応式Ｖｇ（ａ）

【化１７３】 置換されたハロアニリン（１４５）を、Ｎ−ベンジル−３−ピペリドンと縮合
させて、エナミン（１４６）を得る。閉環反応は、（１４６）を酢酸パラジウム
(ＩＩ）を用いて処理することによって効果的であり、得られた生成物を臭化シ
アンを用いて処理することによって（１４７）に変換する。（１４７）のアルキ
ル化は、塩基として水素化ナトリウムを用いて適当な臭化アルキルを用いて処理
することによって達成する。このＮ−アルキル化した生成物を標準的な条件下で
塩基性の過酸化水素を用いて加水分解することにより、（１４８）を得る。（１
４８）の脱メチル化反応は、ジクロロエタン中で、三臭化ホウ素を用いて処理す
ることによって行なう。得られたフェノール（１４９）を、塩基の存在下でブロ
モ酢酸メチルを用いてＯ−アルキル化し、水酸化物を用いて加水分解して中間体
の塩を得て、このものを次いで酸の水溶液を用いてプロトン化するという標準的
な一連の操作によって変換して、目的のδ−カルボリン（１５０）を得る。

【０２０４】 反応式Ｖｇ（ｂ）

【化１７４】 Ｘはハロであり、 Ｒは反応式ＩＶ（ｄ）に定義する通りであり、 Ｒ^３（ａ）は反応式Ｉ（ａ）に定義する通りである。 反応式ＩＶ（ｄ）に記載の通り製造するケテンアセタール（１３６）を、塩化
亜鉛の存在下でベンジルビス(メトキシメチル)アミンと反応させて、テトラヒド
ロ−β−カルボリン（１５１）を得る。

【０２０５】 （１５１）を水酸化リチウムを用いて処理し、塩酸で中和し、続いて１−(３
−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩およびアンモ
ニアを用いて処理することにより、脱シリル化したアミド（１５２）（ここで、
Ｒ^２０は水素である）を得て、このものを例えば、ブロモ酢酸エチルを用いてア
ルキル化してエステル（１５３）を得ることができる。

【０２０６】 別法として、（１１５）を適当なWeinreb試薬を用いて処理することにより、
アミド（１５２）（Ｒ^２０はｔ−ブチルジメチルシリルである）を得て、このも
のをテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて脱シリル化し、例えば
ブロオ酢酸エチルを用いてアルキル化してエステル（１５３）を得る。水酸化リ
チウムにより媒介される加水分解反応により酸（１５４）を得て、このものを塩
酸の存在下で適当触媒上で水素添加反応を行なって、塩酸塩であるテトラヒドロ
−β−カルボリン（１５５）を得ることができる。化合物（１５５）を、順番に
カルビトール中でパラジムウム−炭素と一緒に還流することによって芳香族化し
て、β−カルボリン（１５６）を得ることができる。

【０２０７】 反応式Ｖｇ（ｃ）

【化１７５】 Ｘはハロであり、 Ｒは反応式ＩＶ（ｄ）に定義する通りであり、 Ｒ^３（ａ）は反応式Ｉ（ａ）に定義する通りである。 ワンポット反応において、インドール（１３３）を、１当量のｎ−ブチルリチ
ウム、二酸化炭素ガス、１当量のｔ−ブチルリチウムおよび１−ジメチルアミノ
−２−ニトロエテンを用いて連続して処理することによって（１５７）を得るニ
ニトロアルケン（１５７）を、水素化アルミニウムリチウムを用いて還元してア
ミン（１５７）を得て、このものを還流しているエタノール中でグリオキシル酸
メチルと一緒に環化してテトラヒドロカルボリン（１５９）を得る（引用文献９
）。（１５９）の両方の窒素のアルキル化により、中間体（１６０）に導き、こ
のものを適当なWeinreb試薬を用いて処理してアミド（１６１）を得る。フルオ
リドによる脱シリル化反応、および例えばヨード酢酸エチルを用いてアルキル化
することによりエステル（１６２）を得て、このものを適当な触媒上で水素化添
加反応を行ない、塩基による加水分解を行なって、酸（１６３）を得る。（１６
３）からカルボリン（１６４）への芳香族化は、パラジウム−炭素の存在下でカ
ルビトール中で還流することによって達成する。

【０２０８】 引用文献９：Kelley, T. R.; Schmidt, T. E.; Haggerty, J. G.によるA conv
enient preparation of methyl and ethyl glyoxylate, Synthesis, 1972, 544-
5。

【０２０９】 反応式Ｖｇ（ｄ）

【化１７６】

【化１７７】 商業的に入手可能な酸（１７０）を、水素化アルミニウムリチウムを用いて還
元し、塩化クロム酸ピリジニウムを用いて酸化して、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロリドを用いてシリルして（１７１）を得る。アジ化ナトリウムを用いて処理
することによりアジド（１７２）を得て、このものをエタノール中、ニトロメタ
ンおよび水酸化カリウムと反応させ、続いて、無水酢酸およびピリジンを用いて
処理することによってニトロオレフィン（１７３）を得る。キシレン中で加熱す
ることにより、環化反応が起こってインドール（１７４）を得る。例えば、ヨウ
化ベンジルおよび水素化ナトリウムを用いてアルキル化することにより、（１７
５）を得て、このものをパラジウム−炭素の存在下で水素添加反応を行なってア
ミン（１７６）を得る。商業的に入手可能なオキサロ酢酸モノエチルエステルの
酸クロリドをアシルすることにより（１７７）を得て、このものを熱により環化
してラクタム（１７８）を得る。該ラクタムカルボニルの選択的な還元反応は、
ＮａＢＨ_２Ｓ３_を用いて処処理することにより達成して、アミン（１７９）を得
ることができる。

【０２１０】 アミン（１７９）を二炭酸ジ−ｔ−ブチルおよびピリジンを用いて保護するこ
とにより（１８０）を得て、このものを適当なWeinreb試薬によってアミド（１
８０）に変換する。フルオリドによる脱シリル化反応、例えばヨード酢酸エチル
および炭酸カリウムを用いるアルキル化反応、塩基による加水分解反応、および
酸による加水分解反応により、テトラヒドロ−α−カルボリン（１８２）を得る
。

【０２１１】 別法として、アミン（１７９）を、カルビトールまたはいくつかの他の適当な
高沸点溶媒中で還流化することによって芳香族化してα−カルボリン（１８３）
を得て、このものを、適当なWeinreb試薬を用いてアミド（１８４）に変換する
ことができる。上に記載の通り、フルオリドによる脱シリル化、ヨード酢酸エチ
ルおよび炭酸カリウムを用いるアルキル化、および塩基による加水分解によって
、α−カルボリン（１８５）を得る。

【０２１２】 反応式Ｖｇ（ｅ）

【化１７８】 Ｘはハロであり、 Ｒ^３（ａ）は上に定義する通りである。 反応式Ｖ（ｅ）は、上記の一連の反応によってδ−カルボリン（１９８）を得
る。２−カルボエトキシインドール（１９０）のＮ−アルキル化反応を行ない、
続いて標準的な２個の炭素のホモログ化により、２−(３−プロペン酸)インドー
ル（１９４）を得る。この一連の操作において、アルデヒド（１９３）のマロン
酸との縮合反応は、塩基としてピリジンおよびピペリジンとの混合物を使用した
。メチルエステルと生成および（１９５）の水素添加反応の後、閉環（１９６）
は、ビス(２,２,２−トリクロロエチル)アゾジカルボキシレート（ＢＴＣＥＡＤ
）を用いて処理し、続いて酢酸中で亜鉛によって処理することによって有効であ
った。環状アミドを水素化アルミニウムリチウムを用いて還元し、続いてトリメ
チルシリルイソシアネートを用いて処理することよってウレア（１９７）を得た
。目的のｄ−カルボリン（１９８）への変換は、脱メチル化工程、続くアルキル
化工程およびエステルの加水分解工程の通常の条件下で達成した。

【０２１３】 逆のインドール、すなわちＢが炭素であり、Ｄが窒素である化合物は、以下の
反応式ＶＩｇに記載の通り、製造することができる。 反応式ＶＩｇ

【化１７９】 アリールヒドラジン（２００）を、置換したプロピオンアルデヒドと縮合して
ヒドラゾンを得て、このものを室温で三塩化リンを用いて処理することによって
、環化してインドール（２０１）を得る（引用文献１）。該インドールを、塩基
（例えば、水素化ナトリウム）およびα−ブロモエステルと反応させてＮ−アル
キル化してインドール（２０２）を得て、このものをルイス酸（例えば、塩化ア
ルミニウム）によるか、またはラジカル開始剤（例えば、水素化トリブチルスズ
）によって環化してテトラヒドロカルバゾール（２０３）を得る。化合物（２０
３）を、例えばＰｄ／Ｃの存在下、カルビトールなどの溶媒中で還流することに
よってカルバゾールに変換することができる。

【０２１４】 Ａがピリジルである式Ｉの化合物は、以下の反応式ＶＩＩｇ（ａ）〜（ｂ）に
記載の通り製造することができる。 反応式ＶＩＩｇ（ａ）

【化１８０】 Ｘはハロであり、 Ｒは(ＣＨ^２)_ｍＲ^５である。 商業的に入手可能な４−クロロインドール（２１０）を、３当量のｔ−ブチル
リチウム、続いて二酸化炭素、１当量のｎ−ブチルリチウム、１−ジメチルアミ
ノ−２−ニトロエテンおよび酸を用いることにより処理して、カルボン酸（２１
１）を得て、このものをエステル化して（２１２）を得ることができる。１−位
をアルキル化し、続いて水素添加反応することにより、アミノエチルインドール
（２１４）を得る。ホスゲンを用いて環化して（２１５）を得て、続いて芳香族
化することにより、カルボリン（２１６）を得る。（２１６）を適当なWeinreb
試薬を用いて処理することにより、アミド（２１７）を得て、このものを例えば
、ブロモ酢酸エチルを用いてアルキル化し、水酸化ナトリウムを用いてケン化し
てカルボリン（２１８）を得る。

【０２１５】 反応式ＶＩＩｇ（ｂ）

【化１８１】 Ｒ^３（ａ）は反応式Ｉ（ａ）に定義する通りであり、 Ｘはハロであり、 Ｒは(ＣＨ_２)_ｍＲ^５である。 １,３−ジオン構造（２２８）は、商業的に入手可能であったり、または商業
的に入手可能な出発原料から公知の技術を用いて容易に製造することができる。
アニリン誘導体（２２０）（ここで、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩである）の製造は
、適当に置換した安息香酸誘導体を塩酸の不活性溶媒（例えば、エタノール）溶
液中で還元剤（例えば、ＳｎＣｌ_２）を用いて処理するか、あるいは対応するア
ニリンを得て、塩酸の不活性溶媒（例えば、エタノール）溶液中で還元剤（例え
ば、ＳｎＣｌ_２）を用いて処理するか、あるいは水素ガスおよび硫化白金または
炭素もしくはパラジウム−炭素を用いて水素添加反応を行なうことによって対応
するアニリンに還元することによって達成する。（２２８）のアミノ基を、適当
な保護基（例えば、カルボエトキシル、ベンジル、ＣＢＺ（ベンジルオキシカル
ボニル）またはＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）保護基など）を用いて
保護する。

【０２１６】 ジオン（２２８）およびアニリン誘導体（２２０）を、Chenら（引用文献１０
）またはYangら（引用文献１１）の一般的な製法に従って縮合してカップリング
生成物（２２１）を得るが、該方法は非妨害性溶媒（例えば、メタノール、トル
エン、ジクロロエタン）と一緒にまたはなしで、酸（例えば、ｐ−トルエンスル
ホン酸またはメタンスルホン酸）と一緒にまたはなしで、Ｎ−クロロスクシンイ
ミドおよび硫化ジメチルと一緒にまたはなしであったりする。

【０２１７】 化合物(２２１）を、Yangらによる一般的製法（引用文献８）に従って、塩基
性条件下で不活性溶媒中、銅（Ｉ）塩を用いて環化する。誘導体（２２１）を、
不活性溶媒（例えば、ＨＭＰＡ）中、０〜２５℃の温度で塩基（例えば、水素化
ナトリウム）を用いて処理する。銅（Ｉ）塩（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））を加え
て、得られた混合物を２５〜１５０℃の温度で１〜４８時間撹拌して化合物（２
２２）を得る。

【０２１８】 化合物（２２１）をChenらによる一般的製法（引用文献１０）に従って、環化
することができる。誘導体（２２１）を、不活性溶媒（例えば、ＨＭＰＡ）中、
２５〜１５０℃の温度で塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）およびパラジウム
触媒（例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４）を用いて処理して、化合物（２２２）を得る
.

【０２１９】 好ましい方法では、中間体（１７１）を、塩基（例えば、トリエチルアミン）
の存在下、ＤＭＦ／アセトニトリルの共溶媒を用いて遷移金属触媒（例えば、Ｐ
ｄ(ＯＡｃ)(Ｏ−トリル)_３Ｐ）を用いて処理して（２２２）を製造する。

【０２２０】 化合物（２２２）を、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム）
の存在下、非妨害性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホ
キシド）中で、適当に置換したベンジルハライドを用いてＮ−アルキル化して、
ケトン（２２３）を得る。２工程のワンポット製法の場合、（２２２）を非妨害
性溶媒（例えば、カルビトールまたはシメン）中で、酢酸およびパラジウム−炭
素を用いて処理することによって芳香族化し、続いて水素ガスおよびパラジウム
−炭素を用いて処理することによって窒素保護基を切断して、フェノール誘導体
（２２４）を得る。

【０２２１】 エステル（２２４)を、標準条件下で不活性溶媒（例えば、水またはアルコー
ルであり、メタノールが好ましい）中でアンモニア（これが好ましい）またはア
ンモニウム塩（例えば、酢酸アンモニウム）を用いるか、または不活性溶媒（例
えば、トルエン）中、０〜１１０℃の温度でＭｅＣｌＡｌＮＨ_２を用いることに
よって、対応するアミド（２２５）に変換する。塩基（例えば、炭酸セシウム、
炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチル
ホルムアミドまたはジメチルスルホキシド)中で、適当なハロエステル（例えば
、ブロモ酢酸メチル）を用いて化合物３８におけるフェノールの酸素をアルキル
化することにより、エステル−アミド（２２６）を得る。他のハロエステル（例
えば、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸プロピル、ブロモ酢酸ブチルなど）を用い
て対応するエステルを製造することができる。

【０２２２】 化合物（２２６）を不活性溶媒（例えば、メタノール−水）中で水酸化リチウ
ムを用いてケン化することにより、（２２７）を得る。中間体および最終生成物
を、通常の技術（例えば、クロマトグラフィーまたは再結晶）によって単離し、
精製することができる。位置異性体生成物およびその中間体は、標準的な方法（
例えば、再結晶またはクロマトグラフィー）によって分離することができる。

【０２２３】 引用文献： １０）L.-C. ChenらによるSynthesis 385 (1995) １１）S.-C. YangらによるHeterocycles, 32, 2399 (1991)

【０２２４】 ｈ)ピラゾールｓＰＬＡ_２インヒビター 本発明の組成物および方法は、米国特許出願08／984261（1997年12月3日に出
願）（これは本明細書の一部を構成する）に記載するピラゾールｓＰＬＡ_２イン
ヒビター（その製造法についても記載する）を用いて製造し、実施することがで
きる。適当なピラゾール化合物は、式（Ｉｈ）：

【化１８２】 ［式中、 Ｒ^１は、フェニル、イソキノリン−３−イル、ピラジニル、ピリジン−２−イ
ル、４−位が置換されたピリジン−２−イル（該置換基は−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキ
ル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシル、−ＣＮまたは−(ＣＨ_２)_ｎＣＯＮＨ_２であり
、ｎは１〜２である）である。 Ｒ^２は、フェニル、１〜３個の置換基で置換されたフェニル（該置換基は−(
Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ_２、ＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル
および−ＣＦ_３からなる群から選ばれる）、ナフチル、チオフェンまたは１〜３
個のハロ基で置換されたチオフェンである。 Ｒ^３は、水素、フェニル、フェニル(Ｃ_２〜Ｃ_６)アルケニル、ピリジル、ナフ
チル、キノリニル、(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルチアゾリル、 １〜２個の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキ
ル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、ハロ、(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキ
シ、ＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、フェノキシおよびＳＲ^４（ここで、Ｒ^４は−
(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルまたはハロフェニルである）からなる群から選ばれる）、 １個の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、−Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＲ^５（ここ
で、ｐは１〜３であり、Ｒ^５は−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２またはテトラ
ゾリルである）、フェニルおよび−ＯＲ^６（ここで、Ｒ^６はシクロペンチル、シ
クロヘキセニル、またはハロもしくは(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシで置換されたフェ
ニルである）からなる群から選ばれる）、または ２個の置換基で置換されたフェニル（該置換基はそれらが結合しているフェニ
ル環と合わさってメチレンジオキシ環を形成する） である。 ｍは１〜５である］ で示す化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である。

【０２２５】 ピラゾールタイプのｓＰＬＡ_２インヒビターが特に好ましく、このものは、上
に記載の式（Ｉ）［ここで、Ｒ^１は、ピリジン−２−イル、４−位が置換された
ピリジン−２−イル（該置換基は−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アル
コキシ、−ＣＮまたは−(ＣＨ_２)_ｎＣＯＮＨ_２であり、ｎは１〜２である）であ
る。 Ｒ^２は、１〜３個の置換基で置換されたフェニル（該置換基は−(Ｃ_１〜Ｃ_４)
アルキル、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ_２、ＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルおよび−ＣＦ _３ である）である。 Ｒ^３は、フェニル、フェニル(Ｃ_２〜Ｃ_６)アルケニル、 １〜２個の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキ
ル、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＣＦ_３、ハロ、(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキ
シ、ＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、フェノキシおよびＳＲ^４（ここで、Ｒ^４は−
(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルまたはハロフェニルである）からなる群から選ばれる）、 １個の置換基で置換されたフェニル（該置換基は、−Ｏ(ＣＨ_２)_ｐＲ^５（ここ
で、ｐは１〜３であり、Ｒ^５は−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２またはテトラ
ゾリルである）、フェニルおよび−ＯＲ^６（ここで、Ｒ^６はシクロペンチル、シ
クロヘキセニルまたはハロもしくは(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシで置換されたフェニ
ルである）からなる群から選ばれる）、または ２個の置換基で置換されたフェニル（該置換基はそれらが結合しているフェニ
ル環と一緒になってメチレンジオキシ環を形成する） である］で示すピラゾール化合物である。

【０２２６】 本発明の方法において有用な具体的に適当なピラゾールタイプのｓＰＬＡ_２イ
ンヒビターは、 ３−(２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−(４−ア
セトアミド)ピリジル)−５−(３−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルチオ)−(
１Ｈ)−ピラゾールおよび ３−(２,６−ジクロロフェニルスルホニルアミノ)−４−(２−(４−アセトア
ミド)ピリジル)−５−(３−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルチオ)−(１Ｈ)−
ピラゾール からなる群から選ばれる化合物である。

【０２２７】 式Ｉｈのピラゾール化合物は、以下の反応式Ｉｈに記載する通りである。 反応式Ｉｈ

【化１８３】 非プロトン性の極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、アセトニトリ
ル化合物（１）を、過剰量の強塩基（例えば、水素化ナトリウム）（不活性ガス
例えば、窒素）下が好ましい）を用いて処理することによって脱プロトン化する
。該脱プロトン化した中間体を、二硫化炭素を用いて処理し、次いで適当に置換
したアルキルハライドであるＲ^３(ＣＨ_２)_ｍＬ（ここで、Ｌは脱離基（臭素が好
ましい）であり、Ｒ^３およびｍは上に定義する通りである）を用いてアルキル化
して、式（３）の中間体を得る。該反応は周囲温度で行ない、１〜２４時間で実
質的に完結する。

【０２２８】 環化によるアミノで置換されたピラゾール（４）の生成は、中間体（３）をヒ
ドラジンと室温で約１〜２４時間反応させることによって達成する。

【０２２９】 中間体（４）のアミノ基の選択的なスルホニル化は、式Ｒ^２ＳＯ_２Ｃｌ（ここ
で、Ｒ^２は上に定義する通りである）の塩化スルホニルを用いて処理することに
よって達成して、生成物（６）を得ることができる。該反応は、ピリジンなどの
溶媒中、周囲温度で１〜２４時間行なうことが好ましい。２,６−ジメチルスル
ホニルクロリドを、J. Org. Chem., 25, 1996 (1960)の記載に従って達成するこ
とができる。全ての他の塩化スルホニルを商業的に入手することができる。

【０２３０】 ｉ）フェニルグリオキサミドｓＰＬＡ_２インヒビター（およびその製造法）につ
いては、米国特許出願08／979446号（1997年11月24日に出願）（標題は、「Phen
yl Glyoxamides as sPLA₂ Inhibitors」である）（これは、本明細書の一部を構
成する）に記載されている。

【０２３１】 本発明の組成物および方法は、敗血症に苦しんでいる哺乳動物（例えばヒトを
含む）の処置方法であって、式（Ｉｉ）：

【化１８４】 ［式中、 Ｘは−Ｏ−または−(ＣＨ_２)_ｍであり、ｍは０または１である。 Ｙは−ＣＯ_２−、−ＰＯ_３−または−ＳＯ_３−である、 Ｒは、独立して−Ｈまたは−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルである。 Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して、−Ｈ、ハロまたは−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルで
ある。 Ｒ^３およびＲ^４は各々独立して、−Ｈ、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、(Ｃ_１〜Ｃ
_４)アルコキシ、(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルチオ、ハロ、フェニルまたはハロで置換
されたフェニルである。 ｎは１〜８である。そして、 Ｙが−ＣＯ_２−または−ＳＯ_３−である場合にはｐは１であり、 Ｙが−ＰＯ_３−である場合にはｐは１または２である］ の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である、フェニルグリオキサミドタ
イプのｓＰＬＡ_２インヒビターを用いて実施することができる。

【０２３２】 具体的に適当なフェニルグリオキサミドタイプのｓＰＬＡ_２インヒビターは、
２−(４−カルボキシブタ−１−イル−オキシ)−４−(３−フェニルフェノキシ)
フェニルグリオキサミドである。

【０２３３】 本発明の組成物および方法において有用なフェニルグリオキサミド化合物は、
以下の通りに製造する。 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がＨであり、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｐが上に定義する
通りである化合物を、以下の反応式Ｉｉに従って製造することができる。 反応式Ｉｉ

【化１８５】：

【化１８６】

【０２３４】 アルキルハライド溶媒（例えば、クロロホルム）中、触媒として４−Ｎ,Ｎ^'ジ
メチルアミノピリジンを用いて（１）を塩化オキサリルと一緒に還流することに
より、中間体（２）を得る。

【０２３５】 フリーデルクラフト条件下で、適当なルイス酸（例えば、塩化アルミニウム）
を用いて化合物（２）を分子内環化して化合物（３）を得る。反応は約０℃〜室
温で行なうことが好ましく、約２４時間で進行することができる。

【０２３６】 （３）からアミド（４）へのアミノリシスは、濃水酸化アンモニウムを用いて
処理することによって達成することができる。

【０２３７】 化合物（４）のヒドロキシルのアルキル化は、適当なアルキル化剤（例えば、
Ｂｒ(ＣＨ_２)_ｎＹであって、ここで、Ｙは−ＣＯ_２Ｒ、−ＰＯ_３Ｒ_２またはＳＯ _３ Ｒであり、Ｒは−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルである）を用いて処理することによっ
て容易に達成して中間体（５）を得ることができる。反応は、炭酸カリウムおよ
び適当な触媒（例えば、ヨウ化カリウム）の存在下で、非プロトン性の極性溶媒
（例えば、ジメチルホルムアミド）中で行なうことが好ましい。

【０２３８】 （５）からカルボン酸もしくはスルホン酸またはそれらの酸塩である（６）へ
の変換は、プロトン性の極性溶媒（例えば、メタノール）中で、適当な塩基（例
えば、水酸化ナトリウム水溶液）を用いて処理することによって達成することが
できる。

【０２３９】 ｎが２である場合には、アルキル剤としてブロモアセタールを使用してカルボ
ン酸（６）を得なければいけない。次いで、アルキル化分子（５）を、水溶液の
条件下で二クロム酸ナトリウム（sodium dichromatate）を用いて酸化すること
によって酸（６）に変換する。

【０２４０】 Ｙが−ＰＯ_３−である場合には、（６）への変換は、アルキルハライド溶媒（
例えば、ジクロロメタン）中で、脱アルキル化剤（例えば、トリメチルシリルブ
ロミド）および過剰量の炭酸カリウムを用いて行ない、続いてメタノールを用い
て処理することが好ましい。

【０２４１】 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４が水素以外である場合には、製造は以下の頁の反
応式ＩＩｉの記載に従って進行する。

【化１８７】 Ｒ^'は反応式Ｉｉに定義する通りである。

【０２４２】 上記の反応式Ｉｉの工程（ａ〜ｂ）に記載の方法に従って、適当なＲ^１、Ｒ^２ で置換したフェノール（７）を、ラクトン（８）に変換する。

【０２４３】 中間体（９）への変換は、（２ａ）を酸水溶液（例えば、塩酸であり、これは
反応液から塩化アルミニウムを除去するために使用する）と反応させることによ
って達成する。酸（９）を触媒としてのジメチルホルムアミドと一緒に、塩化オ
キサリルを用いて対応する酸クロリドに変換する。該酸クロリドを、溶媒を除去
することによって（真空下が好ましい）再び閉環してラクトン（１０）を得る。
該ラクトン（１０）を上の反応式Ｉの工程（ｃ）に記載の通り過剰量のアンモニ
アを用いて処理することによって、グリオキサミド（１１）に変換する。

【０２４４】 （１１）をアルキル化して（１２）を製造し、続いて酸に変換することは、反
応式Ｉの工程（ｄ）および（ｅ）に記載の方法に従って達成する。

【０２４５】 別法として、（１０）から（１２）への変換は、非プロトン性の極性溶媒（例
えば、ジメチルホルムアミド）中で（約０〜２０℃の温度が好ましい）、アミド
ナトリウムを用いてラクトン（１０）を処理し、続いて適当なアルキルハライド
を用いてアルキル化することによるワンポット法において達成することができる
。

【０２４６】 ｊ）ピロールｓＰＬＡ_２インヒビターおよび該製造法については、米国特許出
願08／985518号（1997年12月5日に出願）（標題は、「Pyrroles as sPLA₂ Inhib
itors」（これは、本明細書の一部を構成する）に開示されている。

【０２４７】 敗血症に苦しんでいる哺乳動物（例えば、ヒトを含む）の処置のための本発明
の組成物および方法を、式（Ｉｊ）：

【化１８８】 ［式中、 Ｒ^１は、水素、(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、フェニル、または１つもしくは２つの
置換基で置換されたフェニル（該置換基は、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、−(Ｃ_１
〜Ｃ_４)アルコキシ、−フェニル(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキ
ルチオ、ハロおよびフェニルからなる群から選ばれる）である。 Ｒ^２は、水素、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、ハロ、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシま
たは−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルチオである。 Ｒ^３およびＲ^４は各々水素であるか、または一緒になって＝Ｏである。 Ｒ^５は−ＮＨ_２または−ＮＨＮＨ_２である。 Ｒ^６およびＲ^７は各々水素であるか、またはＲ^６およびＲ^７の１つが水素であ
る場合には、他方は−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、−(ＣＨ_２)_ｎＲ^１０（ここで、Ｒ ^１０ は、−ＣＯ_２Ｒ^１１、−ＰＯ_３(Ｒ^１１)_２、−ＰＯ_４(Ｒ^１１)_２または−Ｓ
Ｏ_３Ｒ^１１であり、Ｒ^１１は独立して水素または−(Ｃ_１〜Ｃ_４)であり、ｎは０
〜４である）であるか、またはＲ^６およびＲ^７は一緒になって＝Ｏもしくは＝Ｓ
である。 Ｘは、Ｒ^８(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、Ｒ^８(Ｃ_２〜Ｃ_６)アルケニルまたはオルト
位がＲ^８に置換されたフェニル（該Ｒ^８は、(ＣＨ_２)_ｎＲ^１０であり、Ｒ^１０は
−ＣＯ_２Ｒ^１１、−ＰＯ_３(Ｒ^１１)_２、−ＰＯ_４(Ｒ^１１)または−ＳＯ_３(Ｒ^１
１)であり、Ｒ^１１は上に定義する通りであり、ｎは１〜４である）であり、該
フェニルは更に１もしくは２つの置換基（該置換基は水素、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アル
キル、ハロ、(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシからなる群から選ばれる）、または２つの
置換基（この場合、該置換基が結合しているフェニル環と一緒になってナフチル
環を形成する）で置換されていてもよい。 Ｒ^９は水素、メチルまたはエチルである］ の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である、ピロールｓＰＬＡ_２インヒ
ビターを用いて実施することができる。

【０２４８】 本発明の方法において有用な好ましいピロールｓＰＬＡ_２インヒビターは、式
Ｉｊ （ここで、Ｒ^１がフェニルであり、 Ｒ^２はメチルまたはエチルであり、 Ｒ^５は−ＮＨ_２であり、 Ｒ^６およびＲ^７は各々水素であり、 ＸはＲ^８(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキルまたはオルト位がＲ^８に置換されたフェニル（
ここで、Ｒ^８は−ＣＯ_２Ｒ^１１である）であり、そして Ｒ^９はエチルまたはエチルである） の化合物である。

【０２４９】 本発明の方法において具体的に適当なピロールｓＰＬＡ_２インヒビターは、２
−[１−ベンジル−２,５−ジメチル−４−(２−カルボキシフェニルメチル)ピロ
ール−３−イル]グリオキサミドである。

【０２５０】 該ピロール化合物は以下の通りに製造される。 Ｒ^５が−ＮＨ_２である式Ｉの化合物を、以下の反応式Ｉｊに示す通りに製造す
ることができる。 反応式Ｉｊ

【化１８９】

【０２５１】 適当に置換したγ−ジケトン（１）を、式ＮＨＣＨ_２Ｒ^１のアルキルアミンと
反応させて、ピロール（２）を得る。適当なルイス酸触媒（例えば、塩化第二ス
ズ、塩化アルミニウムまたは四塩化チタンであり、塩化第二スズが好ましい）を
用いるフリーデルクラフト条件下で、ピロール（２）について式ＺＣＲ^６Ｒ^７Ｘ
（ここで、Ｚは適当なハロゲンであり、ＸのＲ^８は保護した酸またはエステルで
ある）のアルキルハライドまたはアリールアルキルハライド化合物を用いて環の
アルキルかを行なう。該反応は、ハロゲン化炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメ
タン）中、周囲温度で行なうのが好ましく、該反応は約１〜約２４時間で進行す
ることができる。

【０２５２】 中間体（３）を、塩化オキサリル、続いてアンモニアを用いて連続して処理す
ることによって（４）に変換する。（４）の選択的な還元反応は、２工程の反応
で達成する。例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いるヒドリド還元反応の場合
では、ヒドロキシ中間体（５）を製造し、このものを接触還元反応であるか、ま
たはヒドリド還元反応（パラジウム−炭素が好ましい）を用いて更に還元して（
６）を得る。Ｒ^８の脱保護による酸の生成は、通常の技術によって容易に達成す
ることができる。例えば、アルキルエステルを保護基として使用する場合には、
脱保護反応を塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を用いて処理することによって
達成することができる。

【０２５３】 ｋ）ナフチルグリオキサミドｓＰＬＡ_２インヒビターおよびその製造法につい
ては、米国特許出願09／091079号（1966年12月9日に出願）（標題は、「Naphthy
l Glyoxamides as sPLA₂ Inhibitors」（これは、本明細書の一部を構成する）
に開示されている。

【０２５４】 敗血症に苦しんでいる哺乳動物（例えば、ヒトを含む）の処置のための本発明
の組成物および方法はナフチルグリオキサミドｓＰＬＡ_２インヒビターを用いて
実施することができ、該インヒビターは、式Ｉｋ：

【化１９０】 ［式中、 Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して、水素または非妨害性置換基である。但し、Ｒ ^１ またはＲ^２の少なくとも一方は水素でなければいけない。 Ｘは−ＣＨ_２−または−Ｏ−であり、 Ｙは(ＣＨ_２)_ｎＺ（ここで、ｎは１〜３の数であり、ＺはＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３ Ｈおよび−ＰＯ(ＯＨ)_２からなる群から選ばれる酸の基である）である］ で示すナフチルグリオキサミド化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒
和物もしくはプロドラッグ誘導体である。

【０２５５】 本発明の方法に有用な、具体的に適当なナフチルグリオキサミドｓＰＬＡ_２イ
ンヒビターは構造式：

【化１９１】 を有する。

【０２５６】 該ナフチルグリオキサミド化合物は、以下の通り製造される。 Ｘが酸素である式Ｉの化合物は、以下の反応式Ｉｋによって製造することがで
きる。 反応式Ｉｋ

【化１９２】

【化１９３】

【０２５７】 上記の反応式において、１,５−ジヒドロキシナフタレン出発物質（１）を水
中に分散し、次いで２当量の水酸化カリウムを用いて処理する。得られた溶液を
氷浴下で冷却し、１当量の強鉱酸（例えば、塩酸）を加えて、カリウム塩（２）
を得る。

【０２５８】 次いで、該基（２）のアルキル化は、メチル化剤（例えば、硫酸ジメチル）を
用いて達成して、エーテル（３）を製造することができる。

【０２５９】 （４）の製造は、炭酸カリウムおよび酸化銅（ＩＩ）を用いるウルマンタイプ
の反応中で、（３）を適当に置換したフェノールと反応させることによって達成
することができる。

【０２６０】 （４）の脱メチル化反応は、（４）をプロトン性の極性溶媒（例えば、酢酸）
中で、４０％ＨＢｒ／ＨＯＡｃ溶液を用いて処理することによって達成して、（
５）を製造することができる。

【０２６１】 化合物（５）をアルキルハライド溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で塩化オ
キサリルおよび４−ジメチルアミノピリジンと一緒に還流することにより、オキ
サリルクロリド物（６）を得る。

【０２６２】 （６）の分子内環化反応は、触媒として塩化アルミニウムまたは他の同様な金
属ハライドを用いるフリーデル−クラフト反応条件下で達成することができる。
該反応は、通常アルキルハライド溶媒（例えば、１,２−ジクロロエタン）中で
行なう。

【０２６３】 環状化合物（７）のアルキル化および加水分解反応は、（７）をアルカリアミ
ド塩基（例えば、ナトリウムアミド）と反応させ、続いて触媒としてヨウ化カリ
ウムを用いてアルキル化剤（例えば、ブロモ酢酸メチル）を用いて処理すること
によって達成することができる。

【０２６４】 最後に、酸（９）は、アルカリ塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）を用
いてエステル（８）を処理し、続いて希鉱酸水溶液（例えば、塩酸）を用いて処
理することによって達成する。次いで、該酸化合物（９）を有機溶媒（例えば、
酢酸エチル）を用いて抽出する。

【０２６５】 最終生成物（９）を、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン／ヘキサン）
中で標準的な再結晶法を用いて精製することができる。

【０２６６】 Ｘがメチレンである式Ｉの化合物は、以下の反応式ＩＩｋに示す通り製造する
ことができる。 反応式ＩＩｋ

【化１９４】

【０２６７】 適当に置換した臭化フェニルを用いて、グリニャール試薬を調製する。次いで
、そのフェニルグリニャール試薬を４−メトキシナフチルニトリルと反応させ、
得られた化合物を希酸（例えば、塩酸）を用いて加水分解して、ベンゾイルナフ
チレン化合物（１ａ）を得る。

【０２６８】 （１ａ）を還元して化合物（２ａ）を製造することは、還元剤（例えば、水素
化ホウ素ナトリウム）を用いて処理することによって達成する。該反応は、溶媒
−触媒（例えば、トリフルオロ酢酸）中で行ない、氷浴下で開始し、反応が進行
するにつれて、室温まで昇温させる。

【０２６９】 次いで、目的のナフチルグリオキサミドを、クロロメチル化工程を出発とする
反応式Ｉの方法に従って、（２ａ）から製造することができる。

【０２７０】 反応式ＩおよびＩＩの置換された臭化ベンジル、置換されたフェノールおよび
置換されたナフチルニトリルは商業的に入手可能であったり、または商業的に入
手可能な出発原料から公知の技術によって容易に製造することができることは当
業者によって容易に認められるであろう。

【０２７１】 ｌ）フェニルアセトアミドｓＰＬＡ_２インヒビターおよびその製造法について
は、米国特許出願08／976858号（1997年11月4日に出願）（標題は、「Phenyl Ac
etamides as sPLA₂ Inhibitors」（これは本明細書の一部を構成する）に開示さ
れている。

【０２７２】 敗血症に苦しんでいる哺乳動物（例えば、ヒトを含む）の処置のための本発明
の組成物および方法はフェニルアセトアミドｓＰＬＡ_２インヒビターを用いて実
施することができ、該インヒビターは、式（ＩＩ）：

【化１９５】 ［式中、 Ｒ^１は−Ｈまたは−Ｏ(ＣＨ_２)_ｎＺであり、 Ｒ^２は−ＨまたはーＯＨであり、 Ｒ^３およびＲ^４は各々、独立して−Ｈ、ハロまたは−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルで
ある。 Ｒ^５およびＲ^６の１つは−ＹＲ^７であって、他方は−Ｈである。ここで、Ｙは
−Ｏ−または−ＣＨ_２−であり、Ｒ^７はフェニル、または１つもしくは２つの置
換基で置換されたフェニルであり、該置換基はハロ、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、
−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシ、フェニル、または１つもしくは２つのハロ基で置換
されたフェニルからなる群から選ばれる）である。 Ｚは−ＣＯ_２Ｒ、−ＰＯ_３Ｒ^２または−ＳＯ_３Ｒであり、ここでＲは−Ｈもし
くは−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルである。そして、 ｎは１〜８である。 但し、Ｒ^６がＹＲ^７である場合には、Ｒ^１は水素である。そして、 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６が水素であって、且つＲ^５がＹＲ^７（ここ
で、Ｙは−Ｏ−である）である場合には、Ｒ^７はフェニルではあり得ない。そし
て、 Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６が水素であって、且つＲ^５がＹＲ^７（ここ
で、ＹはＣＨ_２である）である場合には、Ｒ^７は１つのメトキシ基および２つの
クロロ基で置換されたフェニルとはならない］ で示す化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、ラセミ体もしくは光学異性体
である。

【０２７３】 本発明の組成物および方法において有用な、好ましい適当なフェニルアセトア
ミドｓＰＬＡ_２インヒビターは、式Ｉ： （ここで、、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はＨであり、Ｙは酸素またはＣＨ_２であり、
Ｒ^７はフェニルまたはメタ位が１つもしくは２つの置換基で置換されたフェニル
（該置換基はハロ、−(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシ、フェニ
ルまたはハロで置換されたフェニルである）であり、ｎは４〜５である） の化合物である。

【０２７４】 本発明の方法において有用な、具体的に適当なフェニルアセトアミドｓＰＬＡ _２ インヒビターは、２−(４−カルボキシブトキシ)−４−(３−フェニルフェノ
キシ)フェニルアセトアミドである。

【０２７５】 フェニルアセトアミドインヒビターは、以下の通りに製造される。 Ｒ^１およびＲ^２がＨであり、Ｒ^５またはＲ^６がＹＲ^７であり、Ｒ^７がフェニル
または置換されたフェニルであり、Ｙが酸素である化合物を、以下の反応式Ｉｌ
（ａ）に例示する通り製造することができる。

【０２７６】 反応式Ｉｌ（ａ）

【化１９６】 Ｘはハロであり、 Ｒ^８およびＲ^９は各々独立して、−Ｈ、ハロ、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、−(
Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシ、フェニル、１つもしくは２つのハロ基で置換されたフ
ェニルである。 ＰＧはカルボキシル保護基である。

【０２７７】 適当に置換したカルボキシ保護のハロフェニル化合物（１）（ハロゲンは臭素
が好ましい）を、改良したウルマン反応条件下で、適当に置換したフェノール（
２）とカップリング反応させ、非プロトン性の極性溶媒（例えば、ピリジン）中
、不活性ガス（例えば、アルゴン）下で炭酸カリウムおよび酸化銅（ＩＩ）と一
緒に還流させる。該反応は実質的に１〜２４時間で完結する。

【０２７８】 中間体（３）を、ジエチレングリコールなどの溶媒を用いて塩基（例えば、水
酸化カリウム水溶液）を用いて処理することによって脱保護する。該反応は約１
００〜約１５０℃で行行なうことが好ましく、実質的に１〜２４時間で完結する
。

【０２７９】 次いで、アミド（５）への変換は、まずアルキルハライド溶媒（例えば、ジク
ロロメタン）中、約０℃〜周囲温度の温度で、触媒としてジメチルホルムアミド
を用い、塩化オキサリルを用いて処理し、続いて再びアルキルハライド溶媒中で
過剰量のアンモニアガスを用いて処理することによって容易に達成することがで
きる。

【０２８０】 別法として、式Ｉの化合物を、以下の反応式Ｉ（ｂ）に方法に従って製造する
ことができる。

【０２８１】 置換されたフェノール（２）を、上記の反応式Ｉ（ａ）に記載する通り、適当
に置換したベンジルハライド（６）と反応させることによって、（７）を得る

【０２８２】 （７）のハロゲン化反応は、アルキルハライド溶媒（例えば、クロロホルム）
中でハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）および触媒（例えば、
２,２^'−アゾビスイソブチロニトリル）を用いて達成して、(８）を製造する。

【０２８３】 非プロトン性の極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、（８）をシ
アン化ナトリウムを用いて処理することによりニトリル（９）を得て、このもの
を酸の水溶液（例えば、塩酸）を用いて処理することによってアミド（１０）に
容易に変換することができる。 反応式Ｉｌ（ｂ）

【化１９７】 Ｒ^８およびＲ^９は反応式Ｉ（ａ）に示す通りであり、 Ｘはハロである。

【０２８４】 別の製法において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が水素であり、Ｙが−Ｏ−ま
たは−ＣＨ_２−であり、Ｒ^７がフェニルである式Ｉの化合物は、反応式ＩＩに記
載する通り製造することができる。 反応式ＩＩ１

【化１９８】

【０２８５】 適当に置換したジフェニル化合物（１１）を、パラホルムアルデヒドおよびハ
ロゲン化剤（例えば、４０％臭化水素／酢酸）を用いて処理する。２つの位置異
性体は、Ｘ置換基をそれが結合しているフェニル環のメタ位またはパラ位のどち
らかに有する。

【０２８６】 ハロゲンの置換によるニトリル異性体（１３）の製造は、上の反応式Ｉ（ｂ）
の工程（ｃ）に記載する通り、ジメチルホルムアミド中で（１２）をシアン化ナ
トリウムを用いて処理することによって達成することができる。次いで、該異性
体を通常のクロマトグラフィー精製法によって容易に分離することができ、各異
性体を非プロトン性の極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中で過酸化水
素および炭酸カリウムを用いて処理することによってそのそれぞれのアミド（１
４）に変換することができる。

【０２８７】 Ｒ^１が−Ｏ(ＣＨ_２)_ｎＺである化合物を、以下の反応式ＩＩＩ１に例示する通
り製造することができる。 反応式ＩＩＩ１

【化１９９】

【化２００】 Ｒは−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルであり、 ｐは１または２である。

【０２８８】 適当に置換したジフェニル化合物（１５）をアルキルハライド溶媒（例えば、
クロロホルム）中で塩化オキサリルと一緒に還流することによって、中間体（１
６）を製造する。

【０２８９】 ラクトン（１７）への環化反応は、触媒として適当な金属ハライド（例えば、
塩化アルミニウム）を用いるフリーデル−クラフト反応条件下で達成することが
できる。グリオキサミド（１８）への変換は、該ラクトン環を濃水酸化アンモニ
ウムを用いてアミノリシスすることによって達成することができる。

【０２９０】 ヒドロキシ基のアルキル化による目的のアルキル結合したエステルの製造は、
（１８）を適当なアルキル化剤（例えば、例えば、(Ｘ)(ＣＨ_２)_ｎＢ（ここで、
ＢはＣＯ_２ＰＧ、−ＰＯ_３ＰＧまたは−ＳＯ_３ＰＧであり、Ｘはハロであり、Ｐ
Ｇは酸の保護基（メチルが好ましい）である）を用いて処理することによって生
じる。

【０２９１】 グリオキサミド（１９）におけるカルボニルの片方の還元反応は、メタノール
中で適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用いて（温度は０〜２
０℃が好ましい）処理することによって達成し、中間体（２０）を得る。目的の
酸または酸の塩（２１）を、適当な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を用いて
処理することによって得ることができる。

【０２９２】 該中間体（２０）の更なる還元反応は、不活性ガス（例えば、アルゴン）下、
強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）中でトリエチルシランを用いて処理すること
によって達成して（２２）を得て、続けてこのものを再び強塩基を用いて処理す
ることによって酸または塩（２３）に変換することができる。

【０２９３】 ｍ）ナフチルアセトアミドｓＰＬＡ_２インヒビターおよび該製造法については、
米国特許出願09／091077号（1996年12月9日に出願）（標題は、「Benzyl naphth
alene sPLA₂ Inhibitors」)（これは本明細書の一部を構成する）に開示されて
いる。

【０２９４】 敗血症に苦しんでいる哺乳動物（例えば、ヒトを含む）の処置のための本発明
の組成物および方法は、式（Ｉｍ）：

【化２０１】 ［式中、 Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して、水素または非妨害性置換基である。但し、Ｒ ^１ およびＲ^２の少なくとも１つは水素でなければいけない。 Ｒ^３は水素、−(ＣＨ_２)_ｎＹ、

【化２０２】

【化２０３】 （ここで、ｎは２〜４であり、Ｙは−ＣＯ_２Ｈ、−ＰＯ_３Ｈ_２または−ＳＯ_３Ｈ
であり、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ_２−である）］ で示す、ナフチルアセトアミドｓＰＬＡ_２インヒビターを用いて実施する。

【０２９５】 Ｘが酸素である化合物を、反応式Ｉｍによって製造することができる。 反応式Ｉｍ

【化２０４】

【化２０５】

【０２９６】 上記反応式の第１工程において、適当に置換した１−ブロモ−４−メチルナフ
タレンおよび適当に置換したフェノールを、非プロトン性の極性溶媒（例えば、
ピリジン）中に溶解する。該混合物を、過剰量の炭酸カリウムおよび過剰量の青
銅を用いて処理して、窒素ブランケット下で還流して（１）を得る。

【０２９７】 化合物（１）のブロモ化による（２）の製造は、非極性アルキルハライド溶媒
（例えば、四塩化炭素）中で触媒として２,２^'−アゾビスイソブチルニトリルを
用いてブロモ化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）と一緒に還流すること
によって達成する。

【０２９８】 （２）をシアン化ナトリウムを用いて処理することによって、（３）を得る。
この反応は非プロトン性の極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ
））中で、温度を約６０℃に保ちながら行なうのが最もよい。

【０２９９】 シアノ化合物（３）を加水分解して酸（４）を製造することは、２工程で達成
する。共溶媒として極性のプロトン性溶媒（例えば、ジエチレングリコール）を
使用する場合には、シアノ化合物（３）をアルカリ金属塩基（例えば、水酸化カ
リウム）を用いて処理して、次いで該混合物を９０〜９５℃まで加熱する。次い
で、得られた生成物を強鉱酸（例えば、塩酸）と反応させる。

【０３００】 （４）から目的のナフチルアセトアミド化合物（５）への変換は、別の２工程
の方法によって達成される。第１に、酸（４）をアルカリハライド溶媒（例えば
、ジクロロメタン）に溶解する。該酸／アルキルハライド溶液を氷浴中で冷却し
、次いで触媒としてジメチルホルムアミドを用い塩化オキサリルを用いて処理し
て、酸クロリドを得る。該溶液を室温まで昇温させ、次いでアンモニアガスを用
いて処理することによって（５）を得る。

【０３０１】 目的物（５）を、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン／ヘキサン）中で
標準的な再結晶法を用いることによって精製することができる。

【０３０２】 Ｘがメチレンである化合物を、以下の反応式ＩＩｍによって製造することがで
きる。 反応式ＩＩｍ

【化２０６】

【化２０７】

【０３０３】 化合物（１ａ）をグリニャール反応によって製造する。該グリニャール試薬の
出発物質を、適当に置換した臭化フェニルをマグネシウムおよびエーテルと反応
させることによって調製する。次いで、該試薬を、適当に置換したナフチルニト
リルと反応させ、得られた化合物を酸の水溶液（例えば、塩酸）を用いて加水分
解してベンゾイルナフチル（１ａ）を得る。

【０３０４】 （１ａ）の還元反応は、モル過剰量の還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウ
ム）を用いて処理することによって達成する。該反応は、氷浴中、溶媒−触媒（
例えば、トリフルオロ酢酸）中で開始し、次いで還元反応が進行するにつれて室
温まで昇温させる。

【０３０５】 （２ａ）のクロロメチル化は、極性の酸性溶媒（例えば、酢酸／リン酸の混合
物）中で過剰量のホルムアルデヒドおよび濃塩酸を用いて処理することによって
達成する。該反応は約９０℃の温度で行なうのが最もよい、

【０３０６】 ニトリル（４ａ）は、塩化物である化合物（１３ａ）をシアニドを用いて求核
置換反応を行なうことによって製造する。該反応は、（３ａ）を非プロトン性の
極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中でわずかにモル過剰量
のシアン化ナトリウムと一緒に約５時間還流させて、次いで室温まで冷却しなが
ら該反応を続けることによって行なう。

【０３０７】 次いで、目的のナフチルアミド（５ａ）を、３段階の工程でニトリル（４ａ）
から製造する。非プロトン性の極性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中に溶解したニト
リル（４ａ）の溶液に、炭酸カリウムを加えることによってニトリル溶液をわず
かに塩基性とする。次いで、ニトリルの加水分解は、過酸化水素の水溶液を用い
て処理することによって達成する。ナフチルアセトアミドの結晶化は、該過酸化
物溶液に水を加えることによって達成することができる。

【０３０８】 Ｒ^３が水素以外である化合物は、出発物質であるナフタレン環の６位で１−ブ
ロモ−４−メチル−ナフタレンと保護した（例えば、メトキシ基）フェノールと
を一緒に使用することによって、容易に製造することができる。上に記載の通り
、該反応を行なって化合物（１）〜(３）を得る。シアノ基（３）の酸による加
水分解反応および保護したフェノールの脱保護は、(３）を４０％臭化水素／酢
酸溶液を用いて処理することによって達成することができる。次いで、該脱保護
したフェノールを反応させて、ナフチル環の６位に適当な置換基を調製すること
ができる。例えば、Ｒ^３が−Ｏ(ＣＨ_２)_ｎＣＯＯＨである化合物の製造は、該フ
ェノールを適当なアルキルハライドを用いてアルキルし、続いて塩基（例えば、
水酸化ナトリウム水溶液）を用いて処理し、続いて希塩酸を用いて処理すること
により酸に変換することによって、達成することができる。

【０３０９】 置換されたフェノールおよび臭化フェニルの出発物質を、商業的に入手可能で
あったり、または商業的に入手可能である出発原料から公知の方法によって容易
に製造することができることは、当該分野の当業者によって容易に認められるで
あろう。本発明の化合物を製造するのに使用する全ての他の反応体および試薬を
商業的に入手することができる。最も好ましいｓＰＬＡ_２インヒビターは、１Ｈ
−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ_２インヒビター（上に記載の通
りである）であり、カルバゾールｓＰＬＡ_２インヒビターは、本発明の組成物お
よび方法にとって最も好ましい。

【０３１０】 ＩＩＩ．活性化プロテインＣ成分の製造 ａ．ヒトプロテインＣの調製 組換えヒトプロテインＣ（ｒ−ｈＰＣ）は、当業者にとってよく知られた技術
（例えば、前述のYanによる米国特許第4,981,952号、これは本明細書の一部を構
成する）によって、ヒト腎臓２９３細胞中で製造する。ヒトプロテインＣの遺伝
子コードについては、Bangらによる米国特許第4,755,624号（これは本明細書の
一部を構成する）で開示され、特許請求されている。２９３細胞中でヒトプロテ
インＣを発現するのに使用するプラスミドはプラスミドｐＬＰＣであって、これ
はBangらによる米国特許第4,992,373号（これらは本明細書の一部を構成する）
に開示されている。プラスミドｐＬＰＣの構成については、欧州特許公開公報04
45939号（これらは本明細書の一部を構成する）およびGrinnellらによるBio/Tec hnology 5: 1189-1192，1987（これらは本明細書の一部を構成する）にも記載さ
れている。要するに、そのプラスミドを２９３細胞中にトランスフェクトし、次
いで安定な形質転換物を同定し、継代培養し、血清を含まない培地中で増殖する
。発酵後、ミクロろ過によって細胞を含まない培地を得る。

【０３１１】 ヒトプロテインＣは、Yanによる米国特許第4,981,952号（これは本明細書の一
部を構成する）の教示を適用することによって培養液から分離する。アニオン交
換樹脂（Fast-Flow Q、ファーマシア）に吸収させる前に、清澄化した培地をＥ
ＤＴＡ中で４ｍＭにする。カラムの４倍量の２０ｍＭのトリス、２００ｍＭのＮ
ａＣｌ、ｐＨ ７.４、およびカラムの２倍量の２０ｍＭのトリス、１５０ｍＭ
のＮａＣｌ、ｐＨ ７.４を用いて洗浄後、２０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮ
ａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ_２、ｐＨ ７.４を用いて、結合した組換えヒトプ
ロテインＣチ−モーゲンを溶出する。溶出後の溶出したタンパク質は、ＳＤＳ−
ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって判定すると、純度は９５％より大きい
。

【０３１２】 タンパク質の更なる精製は、３Ｍのタンパク質のＮａＣｌ液を調製し、続いて
疎水的相互作用樹脂（Toyopearl Phenyl 650M、TosoHaas）（２０ｍＭのトリス
、３ＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ_２、ｐＨ ７.４で平衡化する）に吸収
させることによって達成する。カラムの２倍量のＣａＣｌ_２を含まない平衡化バ
ッファーで洗浄後、組み換えヒトプロテインＣを２０ｍＭのトリス（ｐＨ ７.
４）を用いて溶出する。溶出したタンパク質を、残留カルシウムを除去すること
によって、活性化のために調製する。その組換えヒトプロテインＣを金属アフィ
ニティーカラム（Chelex-100、Bio-Rad）を通してカルシウムを除き、再びアニ
オン交換体（Fast Flow Q、ファーマシア）に結合させる。これら両方のカラム
を直列に配置し、２０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ
、ｐＨ ７.４中で平衡化させる。タンパク質をロードした後、Chelex-100カラ
ムをカラムの１倍量の同一バッファーを用いて洗浄し、該カラムをその直列から
はずす。そのアニオン交換カラムをカラムの３倍量の平衡バッファーを用いて洗
浄した後、そのタンパク質を０.４ＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリス−酢酸塩、
ｐＨ ６.５を用いて溶出する。組換えヒトプロテインＣ溶液および組換え活性
プロテインＣ溶液のタンパク質濃度についてＵＶ ２８０ｎｍでの吸光度を測定
し、それぞれＥ^０.１％＝１.８１または１.８５を得た。

【０３１３】 ｂ．組み換えヒトプロテインＣの活性化 ウシトロンビンを、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７.５、４℃）の存在下で
、活性化ＣＨ−セファロース４Ｂ（ファーマシア）に結合させる。その結合反応
を、約５０００ユニットのトロンビン／樹脂ｍＬを用いてカラムに既に充填した
樹脂上で行なう。トロンビン溶液を該カラムに約３時間循環させた後、ＭＥＡを
濃度が０.６ｍＬ／Ｌの循環溶液になるまで加える。樹脂上の未反応アミンの完
全な遮断を保証するために、そのＭＥＡを含有する溶液を更に１０〜１２時間循
環させる。遮断した後、トロンビンを結合させた樹脂を、カラムの１０倍量の１
ＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリス、ｐＨ ６.５を用いて洗浄して、全ての非特
異的に結合したタンパク質を除去し、そして活性バッファー中で平衡化の後、活
性反応液に使用する。

【０３１４】 精製したｒＨＰＣをＥＤＴＡ中で５ｍＭに調製し（残留カルシウムをキレート
させるため）、２０ｍＭのトリス（ｐＨ ７.４）または２０ｍＭのトリス−酢
酸塩（ｐＨ ６.５）を用いて２ｍｇ／ｍＬの濃度まで希釈する。この物質を、
５０ｍＭのＮａＣｌおよび、２０ｍＭのトリス（ｐＨ ７.４）または２０ｍＭ
のトリス−酢酸塩（ｐＨ ６.５）を用いて３７℃で平衡化したトロンビンカラ
ムを通す。流速は、ｒＨＰＣとトロンビン樹脂の接触時間が約２０分となるよう
に調節する。流出液を集め、直ちにアミド分解活性をアッセイする。その物質が
確立したａＰＣ標準液に匹敵する特異的活性（アミド分解性）を有しない場合、
そのトロンビンカラムに再循環させて、そのｒＨＰＣの活性化を完結させる。こ
れに続いて、次の処理工程を待つ間、ａＰＣをより低濃度に保つために、上記の
通り、２０ｍＭのバッファー（ｐＨは７.４または６.５）を用いてその物質を１
：１に希釈する。

【０３１５】 １５０ｍＭのＮａＣｌと共に活性化バッファー（２０ｍＭのトリス（ｐＨ ７
.４）または２０ｍＭのトリス−酢酸塩（ｐＨ ６.５））中で平衡化させたアニ
オン交換樹脂（Fast Flow Q，ファルマシア）にａＰＣを結合させることによっ
て、浸出したトロンビンをａＰＣ物質から除去した。トロンビンはこれらの条件
下でアニオン交換樹脂と相互作用せず、そのカラムを通り試料を適用する流出液
に入る。ａＰＣをそのカラム上にローディングする場合、カラムの２〜６倍量の
２０ｍＭの平衡バッファーを用いて洗浄を行ない、その後５ｍＭのトリス−酢酸
塩（ｐＨ ６.５）または２０ｍＭのトリス（ｐＨ ７.４）中の０.４ＭのＮａ
Ｃｌ液を用いた逐次溶出によって結合したａＰＣを溶出する。カラムのより高倍
量の洗液は、ドデカペプチドのより完全な除去を促進する。このカラムから溶出
した物質を、冷蔵溶液（−２０℃）または凍結乾燥粉末として保存する。

【０３１６】 活性プロテインＣの抗凝固活性を、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰ
ＴＴ）凝固アッセイの凝固時間の延長時間を測定することによって測定する。希
釈バッファー（１ｍｇ／ｍＬのラジオイムノアッセイ等級ＢＳＡ、２０ｍＭのト
リス（ｐＨ ７.４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０.０２％のＮａＮ_３）中で標準
曲線を作製し、プロテインＣの濃度が１２５〜１０００ｎｇ／ｍＬの範囲となる
ようにし、一方で試料をこの濃度範囲内のいくつかの希釈液に調製する。各試料
キュベットに、５０μＬの冷ホース血漿および５０μＬの再構成した活性部分ト
ロンボプラスチン時間試薬（ＡＰＴＴ試薬、シグマ）を加え、３７℃で５分間イ
ンキュベートする。インキュベートした後、５０μＬの適当な試料および標準液
を各キュベットに加える。基本凝固時間を測定するために、試料または標準液の
存在下で希釈バッファーを用いる。各試料または標準液にＣａＣｌ_２（５０μＬ
、３７℃、３０ｍＭ）を加えた後、直ちに、フィブロメーター（fibrometer）（
CoA Screener Hemostasis Analyser、American Laboratory）のタイマーを開始
させる。試料中の活性プロテインＣの濃度は、標準曲線の直線回帰式から算出す
る。本明細書で報告する凝固時間は、３つの反復試験（標準曲線用試料を含む）
の最小値の平均である。

【０３１７】 ＩＶ．本発明の医薬組成物 本発明の医薬組成物は、必須成分として （ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビター、および （ｂ）活性化プロテインＣを含む。

【０３１８】 これら２つの成分を医薬組成物として組み合わせる場合には、その組成物は（
ｉ）それら自身が注入投与に適当な液体形態であるか、または（ｉｉ）後で注入
投与に適当な液体媒質に容易に溶解し、懸濁し、分散し、もしくは乳濁する形で
なければいけない。本発明の医薬組成物を注入可能な形態として製造する場合で
は、該組成物は（ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビター、 （ｂ）活性化プロテインＣ、および （ｃ）注入可能な液体担体 を含む。

【０３１９】 ａ．本発明の組成物における活性成分の比率およびその量 必須成分である（ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビターおよび（ｂ）活性化プロテイン
Ｃは、製剤中に該製剤の用量が処置する患者に各活性成分の医薬的に有効な量を
供するような比率で存在する。典型的には、ｓＰＬＡ_２インヒビターの活性化プ
ロテインＣに対する重量比は１０００：１〜１０００００００：１であり、１０
０：１〜１００００００：１であることが好ましい。

【０３２０】 ヒトの患者における活性化プロテインＣの有効な量は、０.１〜１００μｇ／
ｋｇ／日であると考えられる。用量は、１〜５０μｇ／ｋｇ／日であることが好
ましい。活性化プロテインＣの最も好ましい用量は、１〜２５μｇ／ｋｇ／日で
ある。ヒトの患者におけるｓＰＬＡ_２インヒビターの有効な量は、０.１〜２０
００ｍｇ／ｋｇ／日であると考えられる。該用量は約１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日
であることが好ましい。

【０３２１】 本発明の組成物を製造する場合には、必須成分である（ａ）ｓＰＬＡ_２インヒ
ビターおよび（ｂ）活性化プロテインＣを共存させ、それらを均一であるかもし
くは不均一である様式で混合するか、隣接させるか、またはそうでなければ本発
明の方法を実施するのに適当な個別の用量単位で一緒に近くにおいてもよい。

【０３２２】 ｓＰＬＡ_２インヒビターの用量単位は、通常、担体もしくは不活性な成分と混
合するか、または担体によって希釈するか、またはアンプル、カプセル、経時的
に放出する投与装置、サッシェ、紙剤もしくは他のコンテナーの形態をとり得る
担体中に封入してもよい。担体が希釈剤として機能する場合には、それは、ビヒ
クルとして作用する固体、半固体、ペーストもしくは液体の材料であったり、ま
たは例えば、活性化合物を１０％重量比まで含有する錠剤、丸剤、散剤、トロー
チ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体ま
たは液体媒質として）もしくは軟膏の形態をとり得る。

【０３２３】 活性化プロテインＣの用量単位は、通常、液体担体および／または他の不活性
成分と混合するか、またはアンプル、ボトル、経時的に放出する投与装置もしく
は他の容器の形態であり得る担体中に封入してもよい。担体が希釈剤として機能
する場合には、それはビヒクルとして作用する液体の材料であったり、または例
えば活性化合物を１０重量％まで含有する液剤の形態をとり得る。活性化プロテ
インＣ成分は、使用の直前は注入可能な液体形態をとるべきであるが、しかしな
がら液体ではないが容易に液体に変換することができる保存可能な形態で製造す
ることは可能である。

【０３２４】 （ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビターおよび（ｂ）活性化プロテインＣの両方を含有
する医薬製剤の場合には、該担体は当該分野でよく知られている注入可能な液体
媒質であり得る。その注入可能な液体は、非経口投与が可能であること、すなわ
ち処置する哺乳動物に物質を静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、または骨髄内
注射によって導入することが可能でなければいけない。

【０３２５】 該活性化成分を医薬的に許容し得る担体（例えば、減菌した水、生理食塩水お
よび／または糖類を含有する減菌した水、あるいはその両方の混合物）中に溶解
させるか、または懸濁させることができる。例えば、静脈内注射の場合には、本
発明の化合物を濃度が４％デキストロース／０.５％クエン酸ナトリウム水溶液
中で約２ｍｇ／ｍＬだけ溶解することができる。

【０３２６】 ｓＰＬＡ_２インヒビター（活性化プロテインＣと別個である場合）は、散剤、
錠剤またはカプセル剤の形態をとり得る。固体の担体は１つ以上の物質であって
よく、該物質は香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およ
びカプセル化物質としても機能し得る。適当な固体の担体は、炭酸マグネシウム
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖ラクトース、ペクチン、デキストリン
、デンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、低温融解ワックスおよびカカオバターが挙げられる。

【０３２７】 以下の医薬製剤は、ｓＰＬＡ_２インヒビター単独の場合にも（上記の通り）、
または（ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビターおよび（ｂ）活性化プロテインＣの組み合
わせである活性成分の場合にも有用である。

【０３２８】 典型的に、ｓＰＬＡ_２インヒビターの１０ｍｇ〜１０００ｍｇを、該製剤の１
回用量として使用する。

【０３２９】 製剤例１ 硬カプセル剤は、以下の成分を用いて調剤する。

【表１】

【０３３０】 製剤例２ 錠剤は、以下の成分を用いて調剤する。

【表２】

【０３３１】 それらの成分を混合し、圧縮して各重量が６５５ｍｇの錠剤を得る。

【０３３２】 製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル液剤を、調剤する。

【表３】

【０３３３】 ｓＰＬＡ_２インヒビターをエタノールと混合して、その混合物をプロペラント
２２の一部に加え、−３０℃まで冷却し、その混合物を充填装置に移す。次いで
、必要な量をステンレス鋼の容器に供給し、プロペラントの残りで希釈する。次
いで、バルブユニットを該容器に設置する。

【０３３４】 製剤例４ 各々、ｓＰＬＡ_２インヒビターの６０ｍｇを含有する錠剤を以下の通り調剤す
る。

【表４】

【０３３５】 ｓＰＬＡ_２インヒビター、デンプンおよびセルロースを、４５番メッシュのＵ
.Ｓ.ふるいを用いてふるいにかけ、十分に混ぜる。ポリビニルピロリドンを含有
する溶液を残りの粉末と混ぜ、次いでその混合物を１４番メッシュのＵ.Ｓ.ふる
いを用いてふるいにかける。そうして得られた顆粒を５０℃で乾燥させ、１８番
メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを用いてふるいにかける。次いで、予め６０番のＵ.Ｓ.
ふるいを用いてふるいをかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ス
テアリン酸マグネシウムおよびタルクをその顆粒に加え、それらを混ぜた後に錠
剤機で圧縮して各重量が１５０ｍｇの錠剤を得る。

【０３３６】 製剤例５ 各々、ｓＰＬＡ_２インヒビターを８０ｍｇ含有するカプセル剤を以下の通り調
剤する。

【表５】

【０３３７】 ｓＰＬＡ_２インヒビター、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシ
ウムを混合し、４５番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを用いてふるいにかけ、２００ｍ
ｇ量を硬カプセルに充填する。

【０３３８】 製剤例６ 各々、ｓＰＬＡ_２インヒビターの２２５ｍｇを含有する坐剤を、以下の通り調
剤する。

【表６】

【０３３９】 ｓＰＬＡ_２インヒビターを６０番メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを用いてふるいにか
け、予め最小限度だけ必要な加熱を行なって融解させた飽和脂肪酸グリセリドに
懸濁する。次いで、その混合物を名目上２ｇの容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。

【０３４０】 製剤例７ ５ｍＬ用量当り、活性成分の５０ｍｇを含有する懸濁剤を以下の通り調剤する
。

【表７】

【０３４１】 それら活性成分をカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと一
緒に混ぜて、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、芳香剤および着色剤を少
量の水で希釈し、これらを撹拌しながら加える。次いで、十分な水を加えて必要
な量を得る。

【０３４２】 製剤例８ 静脈剤製剤を以下の通り、製剤する.

【表８】

【０３４３】 上記活性成分の溶液を、被験者に毎分１ｍＬの割合で静脈内投与する。

【０３４４】 典型的に、１０ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分を単位用量の製剤に使用する。

【０３４５】 連続注入による投与に適当な単位用量製剤は、活性化プロテインＣ、ｓＰＬＡ _２ インヒビター、塩（ＮａＣｌ）、バルク剤（スクロース）および緩衝液（例え
ば、クエン酸塩）をｐＨ ６.０で混合することによって調剤する。活性成分、
塩およびバルク剤を、重量比が活性成分の約１部に対して、塩を約７〜８部およ
びバルク剤を約５〜６部の割合で混合する。

【０３４６】 混合した後、溶液の４ｍＬをバイアルに移し、凍結乾燥する。該活性成分を含
有するバイアルを封し、使用するまで保存する。

【０３４７】 Ｖ．本発明の方法による敗血症の処置 本発明は敗血症の治療法または予防法に関するものであって、該方法はその処
置が必要な哺乳動物に治療学的に有効な量の（ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビターおよ
び治療的に有効な量の（ｂ）活性化プロテインＣを投与し、その際、（ａ）およ
び（ｂ）の両方を治療学的に有効な間隔以内に投与することによる方法である。
敗血症患者に対する（ａ）または（ｂ）の投与は、連続投与であってもまたは間
欠投与であってもよい。

【０３４８】 Ａ．活性化プロテインＣおよびｓＰＬＡ_２インヒビターの同時運搬を用いる本発
明の方法 活性化プロテインＣおよびｓＰＬＡ_２インビターを同時に運搬することができ
る。同時運搬の便利な１方法は、上記のＩＶ部に記載する本発明の組成物を使用
することであって、該活性成分は単位用量形態で共存する必須成分を有する。望
むならば、混合した必須成分の溶液または懸濁液を同ＩＶ部の液体保持嚢から運
搬することができる。

【０３４９】 活性化プロテインＣおよびｓＰＬＡ_２インヒビターの同時運搬の別方法は、そ
れらを患者に別々であるが、同時に運搬することである。従って、例えば活性化
プロテインＣを非経口的に与えると同時に、ｓＰＬＡ_２インヒビターを経口製剤
として与えることができる。

【０３５０】 ｓＰＬＡ_２インヒビターの投与は、活性化プロテインＣの投与と同時に始める
ことができる。ｓＰＬＡ_２インヒビターの投与期間は、活性化プロテインＣの投
与後まで延長することができる。

【０３５１】 Ｂ．活性化プロテインＣおよびｓＰＬＡ_２インヒビターの非同時運搬を用いる本
発明の方法 必須成分の各々、すなわち治療学的に有効な量の（ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビタ
ーおよび治療学的に有効な量の（ｂ）活性化プロテインＣは、治療学的に有効な
間隔、すなわち各成分が敗血症を処置する患者に対して利点を与えるような時間
の間隔を有する。本発明の方法は、敗血症の患者に治療学に有効な量の（ａ）ｓ
ＰＬＡ_２インヒビターおよび治療学的に有効な量の（ｂ）活性化プロテインＣを
いずれかの順序で別々に投与することによって実施することができる。但し、各
々の成分は他方の成分が敗血症に対して治療学的に有効である期間内に与える。

【０３５２】 典型的に、ｓＰＬＡ_２インヒビターの静脈内形態（例えば、((３−(２−アミ
ノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−イン
ドール−４−イル)オキシ)酢酸・ナトリウム塩）は、投与の直後、または投与の
５日後まで治療学的に有効であり、該時間の間隔は投与の５分後から投与の７２
時間後までが好ましい。典型的にｓＰＬＡ_２インヒビターの経口形態（例えば、
((３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フェニルメチ
ル)−１Ｈ−インドール−４−イル)オキシ)酢酸メチルエステル）は投与の約１
０分後から約５日後までが治療学的に有効であり、投与の約半時間後から約７２
時間後までが好ましい。

【０３５３】 ｓＰＬＡ_２インヒビターの投与運搬は、活性化プロテインＣの注入前の４８時
までに開始することができるが、２４時間までに開始することが好ましく、１２
時間までに開始することが最も好ましい。別法として、ｓＰＬＡ_２インヒビター
の投与を、活性化プロテインＣの注入の開始後４８時間までに開始することがで
き、開始後約２４時間までに開始することが好ましく、開始後１２時間までに開
始することが最も好ましい。

【０３５４】 ｓＰＬＡ_２インヒビターは、注入可能な溶液を様々な経路（例えば、経口、エ
アロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む）によって投
与することができる。その活性化プロテインＣ化合物を、注入可能な溶液として
投与することができる。活性化プロテインＣおよびｓＰＬＡ_２インヒビターを、
それらが有効な形態でできるだけ速く血流中に運搬されることを保証するために
、敗血症の患者に非経口投与することが好ましい。

【０３５５】 ＶＩ．本発明の方法を用いる敗血症の患者の処置期間 本発明の方法の実施の際に使用する活性化プロテインＣおよびｓＰＬＡ_２イン
ヒビターの量およびその比率は、上記の（Ｖ）部に記載している。患者の年齢お
よび病状に応じていずれかの成分の用量を機械的に変化させることは、当業者に
とって容易に認めることができる。

【０３５６】 該療法の開始の決定は、敗血症の臨床的徴候の出現、または敗血症カスケード
（例えば、腎臓の合併症、凝固異常症または多数の器官の不全を含む）の開始を
示す実験室での試験に基づくであろう。典型的な臨床的徴候は、発熱、悪寒、頻
拍、頻呼吸、精神状態の変化、低温症、過温症、促進されたりもしくは抑制され
た呼吸数もしくは心拍数、白血球数の増減および低血圧が挙げられる。これらの
症状および他の症状については当該分野でよく知られており、標準的な文献、例
えばHarrison's Principles of Internal Medicine (ISBN 0-07-032370-4）1994
, 511〜515頁に記載されている。

【０３５７】 療法の期間を決めるための決定は、敗血症であると定義する症状がなくなった
ことを支持する、商業的に利用可能な検定または器具からの標準的な臨床上の実
験結果により支持される。本発明の方法は、敗血症のエピソードの処置について
有効であると考えられる期間、治療学的に有効な量の必須の活性化プロテインＣ
成分およびｓＰＬＡ_２インヒビター成分を連続投与するか、または間欠投与する
ことによって行なうことができる。該投与は、総計で約６０日まで続けることが
でき、好ましい療法のコースは１０日まで続く。

【０３５８】 本発明の方法による療法の終りの決定は、商業的に利用可能な検定または器具
からの標準的な臨床上の実験結果によるか、または敗血症に特有の臨床上の症状
の消失によって支持され得る。終りであるという決定は、患者のベースラインの
プロテインＣの濃度が正常な範囲内の値に戻っているという測定に基づいてもよ
い。

【０３５９】 該療法は、敗血症が再発すると再び開始することができる。

【０３６０】 活性化プロテインＣおよびｓＰＬＡ_２インヒビターの組み合わせ療法はまた、
小児の敗血症の予防および治療において安全であり、且つ有効な処置である。

【０３６１】 本発明をある具体的な態様によって上に例示したが、これらの具体的な例は特
許請求の範囲において記載した通り、本発明の範囲を限定することを意図するも
のではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １２３ Ａ６１Ｋ 37/547 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA19 CA59 DC03 MA02 ZB35 4C086 AA01 AA02 BC12 BC13 MA02 ZB35

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビターおよび（ｂ）活性化プロテイ
   ンＣを含む医薬組成物。
2. 【請求項２】 ｓＰＬＡ_２インヒビターが式（Ｉａ）で示す本発明の１Ｈ−
   インドール−３−グリオキシルアミド、またはその医薬的に許容し得る塩もしく
   はその脂肪族エステルプロドラッグ誘導体である、請求項１に記載の医薬組成物
   。 【化１】 ［式中、 Ｘは共に酸素である。 Ｒ_１は 【化２】 （ここで、Ｒ_１０は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、
   −Ｓ−(Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル)およびＣ_１〜Ｃ_１０ハロアルキルから独立して選
   ばれる基であり、ｔは０〜５の数である） からなる群から選ばれる。 Ｒ_２は、ハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよびプロピルの群から選ば
   れる。 Ｒ_４およびＲ_５は、水素、非妨害性置換基または基：−(Ｌ_ａ)−(酸性基)（こ
   こで、−(Ｌ_ａ)−は酸連結基である）から独立して選ばれる。 但し、Ｒ_４については、該酸連結基：−(Ｌ_ａ)−は、 【化３】 からなる群から選ばれる。そして、 Ｒ_５については、該酸連結基：−(Ｌ_ａ)−は、 【化４】 【化５】 （ここで、Ｒ_８４およびＲ_８５は各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
   アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルカアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０アラルキル、カルボキシ
   、カルバルコキシおよびハロから選ばれる） からなる群から選ばれる。 但し、Ｒ_４およびＲ_５の少なくとも１つは基：−(Ｌ_ａ)−(酸性基)でなければ
   ならず、Ｒ_４またはＲ_５の該基：−(Ｌ_ａ)−(酸性基)上での(酸性基)は−ＣＯ_２ Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、または−ＰＯ(ＯＨ)_２から選ばれる。 Ｒ_６およびＲ_７は各々独立して、水素および非妨害性置換基から選ばれる。該
   非妨害性置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ア
   ルキニル、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルキル、Ｃ_７〜Ｃ_１２アルカアリール、Ｃ_３〜Ｃ_８ シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニ
   ル、ビフェニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２〜
   Ｃ_６アルキニルオキシ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルコ
   キシアルキルオキシ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキルカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキル
   カルボニルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルコキシアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルコキシア
   ミノカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_２ 〜Ｃ_１２アルキルチオカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜
   Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル
   スルホニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−Ｃ(
   Ｏ)Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル)、−(ＣＨ_２)_ｎ−Ｏ−(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル)、ベン
   ジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ)、−ＣＨＯ、ア
   ミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシ、カルバルコキシ、−(ＣＨ
   _２)_ｎ−ＣＯ_２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、クアニジ
   ノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨ
   ード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ_３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよび
   Ｃ_１〜Ｃ_６カルボニルからなる群から選ばれる。ｎは１〜８である］
3. 【請求項３】 ｓＰＬＡ_２インヒビターが、以下の化合物（Ａ）〜（Ｐ）か
   らなる群から選ばれる１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物、また
   はその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体である、請
   求項１に記載の医薬組成物： （Ａ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−(フ
   ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｂ）ｄｌ−２−[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−メチル
   −１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]プロパン酸、 （Ｃ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
   ェニル]−２−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]
   酢酸、 （Ｄ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
   ェニル]−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]
   酢酸、 （Ｅ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
   ェニル]−４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]
   酢酸、 （Ｆ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−[(２,６−ジクロ
   ロフェニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｇ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−[４(−フルオロ
   フェニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｈ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−[(
   １−ナフタレニル)メチル]−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｉ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フ
   ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｊ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−[(３−クロロフ
   ェニル)メチル]−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｋ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
   ェニル]−２−イルメチル]−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]
   酢酸、 （Ｌ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
   ェニル]−２−イルメチル]−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
   シ]酢酸、 （Ｍ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−シクロプロピル
   −１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｎ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
   ェニル]−２−イルメチル]−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル
   ]オキシ]酢酸、 （Ｏ） ４−[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチル−１
   −(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ]酪酸、および （Ｐ） （Ａ）〜（Ｐ）の混合物。
4. 【請求項４】 ｓＰＬＡ_２インヒビターが、以下の化合物（Ａ）〜（Ｄ）か
   らなる群から選ばれる１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミド化合物、また
   はその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体である、請
   求項１に記載の医薬組成物： 【化６】 【化７】 【化８】。
5. 【請求項５】 ｓＰＬＡ_２インヒビターが式（Ｉｅ）のカルバゾール化合物
   、またはその医薬的に許容し得るラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体
   、プロドラッグ誘導体もしくは塩である、請求項１に記載の医薬組成物。 【化９】 ［式中、 Ａはフェニルまたはピリジル（ここで、窒素は５−、６−、７−または８−位
   にある）である。 ＢまたはＤの１つは窒素であって、他方は炭素である。 Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、ピリジル（ここで、窒素は１−、２−また
   は３−位にある）または６−員のヘテロ環（該環は１−、２−または３−位の硫
   黄または酸素、および１−、２−、３−または４−位の窒素からなる群から選ば
   れるヘテロ原子を１つ有する）である。 【化１０】 は二重結合または単結合である。 Ｒ^２０は（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の群から選ばれる。ここで、 （ａ）は−(Ｃ_５〜Ｃ_２０)アルキル、−(Ｃ_５〜Ｃ_２０)アルケニル、−(Ｃ_５
   〜Ｃ_２０)アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である。 （ｂ）は独立して選ばれる非妨害置換基の１つ以上で置換された（ａ）の要素
   である。 （ｃ）とは基：−(Ｌ)−Ｒ^８０である。ここで、−(Ｌ)−とは原子数が１〜１
   ２の二価の連結基である。該原子は炭素、水素、酸素、窒素および硫黄から選ば
   れ、−(Ｌ)−における原子の組み合わせは（ｉ）炭素と水素のみ、（ｉｉ）１つ
   の硫黄のみ、（ｉｉｉ）１つの酸素のみ、（ｉＶ）１つまたは２つの窒素と水素
   のみ、（ｖ）炭素、水素と１つの硫黄のみ、並びに（ｖｉ）炭素、水素と酸素の
   み、から選ばれる。Ｒ^８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である。 Ｒ^２１は、非妨害性置換基である。 Ｒ^１'は、−ＮＨＮＨ_２、−ＮＨ_２または−ＣＯＮＨ_２である。 Ｒ^２'は、−ＯＨおよび−Ｏ(ＣＨ_２)_ｔＲ^５'からなる群から選ばれる。ここで
   、Ｒ^５'はＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ
   ＳＯ_２Ｒ^１５、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１５（ここで、Ｒ^１５は−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アル
   キルまたは−ＣＦ_３である）、フェニル、置換されたフェニル（該置換基は−Ｃ
   Ｏ_２Ｈまたは−ＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルである）、および−(Ｌ_ａ)−(酸性
   基)（ここで、−(Ｌ_ａ)−は１〜７の酸連結鎖長を有する酸連結基である）であ
   り、ｔは１〜５である。 Ｒ^３'は、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環
   式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選ばれ
   る。 但し、Ｒ^３'がＨであり、Ｒ^２０がベンジルであり、ｍが１または２である場
   合は、Ｒ^２'は−Ｏ(ＣＨ_２)_ｍＨではない。そして、 Ｄが窒素である場合は、Ｚのヘテロ原子は１−、２−または３−位の硫黄また
   は酸素、および１−、２−、３−または４−位の窒素からなる群から選ばれる］
6. 【請求項６】 ｓＰＬＡ_２インヒビターが式Ｉ（ＩＩｅ）で示すカルバゾー
   ル化合物、またはその医薬的に許容し得るラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光
   学異性体、プロドラッグ誘導体もしくは塩である、請求項１に記載の医薬組成物
   。 【化１１】 ［式中、 Ｚはシクロヘキセニルまたはフェニルである。 Ｒ^２１は非妨害性の置換基である。 Ｒ^１は、−ＮＨＮＨ_２または−ＮＨ_２である。 Ｒ^２は、−ＯＨおよび−Ｏ(ＣＨ_２)_ｍＲ^５からなる群から選ばれる。ここで、
   Ｒ^５はＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、 【化１２】 （ここで、Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アル
   キルである）、 −ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ_２ 、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１５、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１５（ここで、Ｒ^１５は−(Ｃ_１〜
   Ｃ_６)アルキルまたは−ＣＦ_３である）、フェニルまたは置換されたフェニル（
   該置換基は−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルである）であり、ｍ
   は１〜３である。 Ｒ^３は、Ｈ、−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、ハロ、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、フ
   ェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルフェニル、置換されたフェニル（該置換基は−
   (Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、ハロまたは−ＣＦ_３である）、−ＣＨ_２ＯＳｉ(Ｃ_１〜
   Ｃ_６)アルキル、フリル、チオフェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)ヒドロキシアルキルま
   たは−(ＣＨ_２)_ｎＲ^８（ここで、Ｒ^８はＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−
   ＣＮまたはフェニルであり、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アル
   キルまたは−フェニル(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルであり、ｎは１〜８である）である
   。 Ｒ^４は、Ｈ、−(Ｃ_５〜Ｃ_１４アルキル)、−(Ｃ_３〜Ｃ_１４)シクロアルキル、
   ピリジル、フェニルまたは置換されたフェニル（該置換基は−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アル
   キル、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシ、−ＣＮ、−(
   Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルチオ、フェニル(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)ア
   ルキルフェニル、フェニル、フェノキシまたはナフチルである）である］
7. 【請求項７】 ｓＰＬＡ_２インヒビターが、式（ＸＸＸ）で示す化合物から
   選ばれるカルバゾール化合物、またはその医薬的に許容し得るラセミ体、溶媒和
   物、互変異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体もしくは塩である、請求項１
   に記載の医薬組成物。 【化１３】 ［式中、 Ｒ^１は−ＮＨＮＨ_２または−ＮＨ_２である。 Ｒ^２は−ＯＨおよび−Ｏ(ＣＨ_２)_ｍＲ^５からなる群から選ばれる。ここで、Ｒ ^５ はＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、 【化１４】 （ここで、Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アル
   キル)である） 、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ _２ 、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１５、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１５（ここで、Ｒ^１５は、−(Ｃ
   _１〜Ｃ_６)アルキルまたは−ＣＦ_３である）、フェニルまたは置換されたフェニ
   ル（該置換基は−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)である）であり
   、ｍは１〜３である。 Ｒ^３は、Ｈ、−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、ハロ、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、フ
   ェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルフェニル、置換されたフェニル（該置換基は−
   (Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、ハロまたは−ＣＦ_３である）、−ＣＨ_２ＯＳｉ(Ｃ_１〜
   Ｃ_６アルキル)、フリル、チオフェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)ヒドロキシアルキル、
   または−(ＣＨ_２)_ｎＲ^８（ここで、Ｒ^８はＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＲ^９ＮＲ^１０ 、−ＣＮまたはフェニルであり、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して−(Ｃ_１〜Ｃ_４ア
   ルキル)または−フェニル(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)であり、ｎは１〜８である）で
   ある。 Ｒ^４は、Ｈ、−(Ｃ_５〜Ｃ_１４)アルキル、−(Ｃ_３〜Ｃ_１４)シクロアルキル、
   ピリジル、フェニルまたは置換されたフェニル（該置換基は−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アル
   キル、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシ、−ＣＮ、−(
   Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルチオ、フェニル(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)ア
   ルキルフェニル、フェニル、フェノキシまたはナフチルである）である。 Ａはフェニルまたはピリジル（ここで、窒素は５−、６−、７−または８−位
   にある）である。 Ｚは、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル（ここで、窒素は１−、２−ま
   たは３−位にある）または６−員のヘテロ環（該環は１−、２−または３−位の
   硫黄または酸素、および１−、２−、３−または４−位の窒素からなる群から選
   ばれるヘテロ原子を１つ有するか、または場合により、ヘテロ環上での炭素の１
   つは＝Ｏで置換されている）である。 但し、ＡまたはＺの１つはヘテロ環である］
8. 【請求項８】 ｓＰＬＡ_２インヒビターが以下の化合物から選ばれるカルバ
   ゾール化合物、またはその医薬的に許容し得るラセミ体、溶媒和物、互変異性体
   、光学異性体、プロドラッグもしくは塩である、請求項１に記載の医薬組成物： ９−ベンジル−５,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール
   −４−カルボン酸ヒドラジド； ９−ベンジル−５,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール
   −４−カルボキサミド； [９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒド
   ロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸・ナトリウム塩； [９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル]オ
   キシ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル]オ
   キシ酢酸メチル； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−１,２,３,４−テト
   ラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)オ
   キシ)−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； {９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−
   ４−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−メチル−カ
   ルバゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−メチル−カル
   バゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−(４−トリフルオロメチル
   フェニル)−カルバゾール−４−イル}オキシ酢酸； ９−ベンジル−５−(２−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−７−メトキシ
   −１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−４−(２−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−２−メトキシ
   カルバゾール−５−カルボキサミド； ９−ベンジル−４−(２−トリフルオロメタンスルホンアミド)エチルオキシ−
   ２−メトキシカルバゾール−５−カルボキサミド； ９−ベンジル−５−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−７−メトキシ−
   １,２,３,４−テトラヒドカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−４−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−カルバゾール−
   ５−カルボキサミド； [５−カルバモイル−２−ペンチル−９−(フェニルメチル)カルバゾール−４
   −イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−(１−メチルエチル)−９−(フェニルメチル)カルバ
   ゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[(トリ(−１−メチルエチル
   )シリル)オキシメチル]カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−フェニル−９−(フェニルメチル)カルバゾール−４
   −イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−(４−クロロフェニル)−９−(フェニルメチル)カル
   バゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−(２−フリル)−９−(フェニルメチル)カルバゾール
   −４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[(トリ(−１−メチルエチル
   )シリル)オキシメチル]カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸・リチウム塩； {９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ
   酢酸； {９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４
   −イル}オキシ酢酸； {９−[(３−フェノキシフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−
   ４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４
   −イル}オキシ酢酸； {９−[(２−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバ
   ゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−ベンジルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４
   −イル}オキシ酢酸； {９−[(３−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバ
   ゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(１−ナフチル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オ
   キシ酢酸； {９−[(２−シアノフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
   イル}オキシ酢酸； {９−[(３−シアノフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
   イル}オキシ酢酸； {９−[(２−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
   イル}オキシ酢酸； {９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
   イル}オキシ酢酸； {９−[(３,５−ジメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−
   ４−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−ヨードフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
   イル}オキシ酢酸； {９−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
   イル}オキシ酢酸； {９−[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール
   −４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２,６−ジフルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール
   −４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２,６−ジクロロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−
   ４−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−５−カルバモイルカル
   バゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−ビフェニル(biphenyl))メチル]−５−カルバモイルカルバゾール
   −４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−ビフェニル(Biphenyl))メチル]−５−カルバモイルカルバゾール
   −４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−ビフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}
   オキシ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール
   −５−イル]オキシ酢酸； {９−[(２−ピリジル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オ
   キシ酢酸； {９−[(３−ピリジル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オ
   キシ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−８−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ
   カルバゾール−５−イル]オキシ酢酸； [９−ベンジル−５−カルバモイル−１−メチルカルバゾール−４−イル]オキ
   シ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒド
   ロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸； [９−ベンジル−５−カルバモイル−１−フルオロカルバゾール−４−イル]オ
   キシ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ
   カルバゾール−５−イル]オキシ酢酸； [９−ベンジル−５−カルバモイル−１−クロロカルバゾール−４−イル]オキ
   シ酢酸； [９−[(シクロヘキシル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}
   オキシ酢酸； [９−[(シクロペンチル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}
   オキシ酢酸； ５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[[(プロペン−３−イル)オキ
   シ]メチル]カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[(プロピルオキシ)メチル]
   カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−((カルボキサミドメチル)オキシ)−１,２,
   ３,４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−カルバゾール−４−
   カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル
   )オキシ)−カルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−((カルボキサミドメチル)オキシ)−カルバ
   ゾール−４−カルボキサミド； [９−ベンジル−４−カルバモイル−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール
   −５−イル]オキシ酢酸； (Ｒ,Ｓ)−(９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１,２,
   ３,４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸； (Ｒ,Ｓ)−(９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１,２,
   ３,４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸； [Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−１−アザ−１,２,３,４−テトラヒドロカ
   ルバゾール−８−イル]オキシ酢酸； ４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１０−フェニルメチル−６,７,８,
   ９−テトラヒドロピリド[１,２−ａ]インドール； (４−カルボキサミド−９−フェニルメチル−４,５−ジヒドロチオピラノ[３,
   ４−ｂ]インドール−５−イル)オキシ酢酸； ３,４−ジヒドロ−４−カルボキサミドール−５−メトキシ−９−フェニルメ
   チルピラノ[３,４−ｂ]インドール； ２−[(２,９−ビス−ベンジル−４−カルバモイル−１,２,３,４−テトラヒド
   ロ−β−カルボリン−５−イル)オキシ]酢酸。
9. 【請求項９】 ｓＰＬＡ_２インヒビターが式（Ｘｅ）または（ＸＩｅ）： 【化１５】 【化１６】 で示すカルバゾール化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくはエステル
   プロドラッグ誘導体である、請求項１に記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 治療学的に有効な量の（ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビターおよ
    び（ｂ）活性化プロテインＣを含む、請求項１〜９のいずれか１つに記載の医薬
    組成物。
11. 【請求項１１】 （ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビターと（ｂ）活性化プロテイン
    Ｃについての（ａ）：（ｂ）の重量比が１０００：１〜１０００００００：１で
    ある、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 （ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビターと（ｂ）活性化プロテイン
    Ｃについての（ａ）：（ｂ）の重量比が１００：１〜１００００００：１である
    、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 （ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビターの重量が０.１ｍｇ〜２０
    ００ｍｇの範囲であり、（ｂ）活性化プロテインＣの重量が１.０μｇ〜１００
    μｇである、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 （ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビターの重量が５０ｍｇ〜１００
    ０ｍｇの範囲であり、（ｂ）活性化プロテインＣの重量が１μｇ〜２５μｇの範
    囲である、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 適当な担体、希釈物または賦形剤を含む、請求項１〜９の
    いずれかに記載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】 敗血症の治療法または予防法であって、該方法はそれらの
    処置が必要な哺乳動物に、治療学的に有効な量の（ａ）ｓＰＬＡ_２インヒビター
    および（ｂ）活性化プロテインＣを治療学的に有効な間隔以内に投与することを
    含む方法。
17. 【請求項１７】 敗血症に苦しんでいるかまたは患い易いヒトの処置方法で
    あって、該方法はそのヒトに活性化プロテインＣおよび式（Ｉａ）で示す本発明
    の１Ｈ−インドール−３−グリオキシルアミドｓＰＬＡ_２インヒビター、または
    その医薬的に許容し得る塩もしくは脂肪族エステルプロドラッグ誘導体の治療学
    的に有効な組み合わせを投与することを含む方法。 【化１７】 ［式中、 Ｘは共に酸素である。 Ｒ_１は 【化１８】 （ここで、Ｒ_１０は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコキシ、
    −Ｓ−(Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル)およびＣ_１〜Ｃ_１０ハロアルキルから独立して選
    ばれる基であり、ｔは０〜５の数である） からなる群から選ばれる。 Ｒ_２は、ハロ、シクロプロピル、メチル、エチルおよびプロピルの群から選ば
    れる。 Ｒ_４およびＲ_５は、水素、非妨害性置換基または基：−(Ｌ_ａ)−(酸性基)（こ
    こで、−(Ｌ_ａ)−は酸連結基である）から独立して選ばれる。 但し、Ｒ_４については、該酸連結基：−(Ｌ_ａ)−は、 【化１９】 からなる群から選ばれる。そして、 Ｒ_５については、該酸連結基：−(Ｌ_ａ)−は、 【化２０】 【化２１】 （ここで、Ｒ_８４およびＲ_８５は各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、
    アリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルカアリール、Ｃ_１〜Ｃ_１０アラルキル、カルボキシ
    、カルバルコキシおよびハロから選ばれる） からなる群から選ばれる。 但し、Ｒ_４およびＲ_５の少なくとも１つは基：−(Ｌ_ａ)−(酸性基)でなければ
    ならず、Ｒ_４およびＲ_５の該基：−(Ｌ_ａ)−(酸性基)上での(酸性基)は−ＣＯ_２ Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、または−ＰＯ(ＯＨ)_２から選ばれる。 Ｒ_６およびＲ_７は各々独立して、水素および非妨害性置換基から選ばれる。該
    非妨害性置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ア
    ルキニル、Ｃ_７〜Ｃ_１２アラルキル、Ｃ_７〜Ｃ_１２アルカアリール、Ｃ_３〜Ｃ_８ シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニ
    ル、ビフェニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニルオキシ、Ｃ_２〜
    Ｃ_６アルキニルオキシ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルコキシアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルコ
    キシアルキルオキシ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキルカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキル
    カルボニルアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルコキシアミノ、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルコキシア
    ミノカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_２ 〜Ｃ_１２アルキルチオカルボニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキルスルフィニル、Ｃ_１〜
    Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル
    スルホニル、Ｃ_２〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、−Ｃ(
    Ｏ)Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル)、−(ＣＨ_２)_ｎ−Ｏ−(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル)、ベン
    ジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−(ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ)、−ＣＨＯ、ア
    ミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルバルコキシ、−(Ｃ
    Ｈ_２)_ｎ−ＣＯ_２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジル、フルオロ、グアニジ
    ノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨ
    ード、ニトロ、ホスホノ、−ＳＯ_３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよび
    Ｃ_１〜Ｃ_６カルボニルからなる群から選ばれる。ｎは１〜８である］
18. 【請求項１８】 敗血症に苦しんでいるかまたは患い易いヒトの処置方法で
    あって、該方法はそれらの処置が必要なヒトに活性化プロテインＣおよび以下の
    化合物（Ａ）〜（Ｐ）からなる群から選ばれる１Ｈ−インドール−３−グリオキ
    シルアミドｓＰＬＡ_２インヒビター、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和
    物もしくはプロドラッグ誘導体の治療学的に有効な組み合わせを投与することを
    含む方法： （Ａ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−(フ
    ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｂ）ｄｌ−２−[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−メチル
    −１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]プロパン酸、 （Ｃ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
    ェニル]−２−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]
    酢酸、 （Ｄ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
    ェニル]−３−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]
    酢酸、 （Ｅ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
    ェニル]−４−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]
    酢酸、 （Ｆ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−[(２,６−ジクロ
    ロフェニル)メチル]−２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｇ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−[４(−フルオロ
    フェニル)メチル]−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｈ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−メチル−１−[(
    １−ナフタレニル)メチル]−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｉ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチル−１−(フ
    ェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｊ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−[(３−クロロフ
    ェニル)メチル]−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｋ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
    ェニル]−２−イルメチル]−２−エチル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]
    酢酸、 （Ｌ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
    ェニル]−２−イルメチル]−２−プロピル−１Ｈ−インドール−４−イル]オキ
    シ]酢酸、 （Ｍ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−シクロプロピル
    −１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢酸、 （Ｎ） [[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−１−([１,１^'−ビフ
    ェニル]−２−イルメチル]−２−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−４−イル
    ]オキシ]酢酸、 （Ｏ） ４−[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)−２−エチル−１
    −(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−５−イル]オキシ]酪酸、および （Ｐ） （Ａ）〜（Ｐ）の混合物。
19. 【請求項１９】 敗血症に現在苦しんでいるかまたは患い易いヒトの処置方
    法であって、該方法はそれらの処置が必要なヒトに活性化プロテインＣおよび以
    下のいずれかの式で示す１Ｈ−インドール−３−グリオシルアミドｓＰＬＡ_２イ
    ンヒビターの治療学的に有効な組み合わせを投与することを含む方法： 【化２２】 【化２３】 【化２４】。
20. 【請求項２０】 敗血症の病理学的影響を軽減するかまたは予防するための
    哺乳動物の処置方法であって、該方法はその哺乳動物に活性化プロテインＣおよ
    びｓＰＬＡ_２インヒビターである[[３−(２−アミノ−１,２−ジオキソエチル)
    −２−エチル−１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−４−イル]オキシ]酢
    酸メチルエステル化合物の治療学的に有効な組み合わせを投与することを含む方
    法。
21. 【請求項２１】 敗血症に苦しんでいるかまたは患い易いヒトの処置方法で
    あって、該方法はそれらの処置が必要なヒトに活性化プロテインＣおよび式（Ｉ
    ｅ）の化合物、またはその医薬的に許容し得るラセミ体、溶媒和物、互変異性体
    、光学異性体、プロドラッグ誘導体もしくは塩の治療学的に有効な組み合わせを
    投与することを含む方法。 【化２５】 ［式中、 Ａはフェニルまたはピリジル（ここで、窒素は５−、６−、７−または８−位
    にある）である。 ＢまたはＤの１つは窒素であって、他方は炭素である。 Ｚはシクロヘキセニル、フェニル、ピリジル（ここで、窒素は１−、２−また
    は３−位である）または６−員環のヘテロ環（該環は１−、２−または３−位の
    硫黄または酸素、および１−、２−、３−または４−位の窒素からなる群から選
    ばれるヘテロ原子を１つ有する）である。 【化２６】 は二重結合または単結合である。 Ｒ^２０は（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の群から選ばれる。ここで、 （ａ）は−(Ｃ_５〜Ｃ_２０)アルキル、−(Ｃ_５〜Ｃ_２０)アルケニル、−(Ｃ_５
    〜Ｃ_２０)アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である。 （ｂ）は独立して選ばれる非妨害置換基の１つ以上で置換された（ａ）の要素
    である。 （ｃ）は基：−(Ｌ)−Ｒ^８０である。ここで、−(Ｌ)−とは原子数が１〜１２
    の二価の連結基である。該原子は炭素、水素、酸素、窒素および硫黄から選ばれ
    、−(Ｌ)−における原子の組み合わせは（ｉ）炭素と水素のみ、（ｉｉ）１つの
    硫黄のみ、（ｉｉｉ）１つの酸素のみ、（ｉＶ）１つまたは２つの窒素と水素の
    み、（ｖ）炭素、水素と１つの硫黄のみ、並びに（ｖｉ）炭素、水素と酸素のみ
    、から選ばれる。Ｒ^８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である。 Ｒ^２１は、非妨害性置換基である。 Ｒ^１'は、−ＮＨＮＨ_２、−ＮＨ_２または−ＣＯＮＨ_２である。 Ｒ^２'は、−ＯＨおよび−Ｏ(ＣＨ_２)_ｔＲ^５'からなる群から選ばれる。ここで
    、Ｒ^５'はＨ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^１０、−ＮＨ
    ＳＯ_２Ｒ^１５、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１５（ここで、Ｒ^１５は−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アル
    キルまたは−ＣＦ_３である）、フェニル、置換されたフェニル（該置換基は−Ｃ
    Ｏ_２Ｈまたは−ＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルである）、および−(Ｌ_ａ)−(酸性
    基)（ここで、−(Ｌ_ａ)−は１〜７の酸連結鎖長を有する）であり、ｔは１〜５
    である。 Ｒ^３'は、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環
    式基、ヘテロ環式基および非妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選ばれ
    る。 但し、Ｒ^３'がＨであり、Ｒ^２０がベンジルであり、ｍが１または２である場
    合は、Ｒ^２'は−Ｏ(ＣＨ_２)_ｍＨではない。そして、 Ｄが窒素である場合には、Ｚのヘテロ原子は１−、２−または３−位の硫黄ま
    たは酸素、および１−、２−、３−または４−位の窒素からなる群から選ばれる
    ］
22. 【請求項２２】 敗血症の苦痛に苦しんでいるかまたは患い易いヒトの処置
    方法であって、該方法はそれらの処置が必要なヒトに活性化プロテインＣおよび
    式（ＩＩｅ）で示す化合物、またはその医薬的に許容し得るラセミ体、溶媒和物
    、互変異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体もしくは塩の治療学的に有効な
    組み合わせを投与することを含む方法。 【化２７】 ［式中、 Ｚはシクロヘキセニルまたはフェニルである。 Ｒ^２１は非妨害性の置換基である。 Ｒ^１は、−ＮＨＮＨ_２または−ＮＨ_２である。 Ｒ^２は、−ＯＨおよび−Ｏ(ＣＨ_２)_ｍＲ^５からなる群から選ばれる。 ここで、Ｒ^５はＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯ(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)
    、 【化２８】 （ここで、Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アル
    キルである）、 −ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ_２ 、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１５、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１５（ここで、Ｒ^１５は−(Ｃ_１〜
    Ｃ_６)アルキルまたは−ＣＦ_３である）、フェニルまたは置換されたフェニル（
    該置換基は−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルである）であり、ｍ
    は１〜３である。 Ｒ^３は、Ｈ、−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、ハロ、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、フ
    ェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルフェニル、置換されたフェニル（該置換基は−
    (Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、ハロまたは−ＣＦ_３である）、−ＣＨ_２ＯＳｉ(Ｃ_１〜
    Ｃ_６)アルキル、フリル、チオフェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)ヒドロキシアルキルま
    たは−(ＣＨ_２)_ｎＲ^８（ここで、Ｒ^８はＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＲ^９Ｒ^１０、−
    ＣＮまたはフェニルであり、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキ
    ルまたは−フェニル(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルであり、ｎは１〜８である）である。 Ｒ^４は、Ｈ、−(Ｃ_５〜Ｃ_１４アルキル)、−(Ｃ_３〜Ｃ_１４)シクロアルキル、
    ピリジル、フェニルまたは置換されたフェニル（該置換基は−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アル
    キル、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシ、−ＣＮ、−(
    Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルチオ、フェニル(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)ア
    ルキルフェニル、フェニル、フェノキシまたはナフチルである）である］
23. 【請求項２３】 敗血症に苦しんでいるかまたは患い易いヒトの処置方法で
    あって、該方法はそれらの処置が必要なヒトに活性化プロテインＣおよび式（Ｘ
    ＸＸ）で示す化合物から選ばれるカルバゾール化合物、またはその医薬的に許容
    し得るラセミ体、溶媒和物、互変異性体、光学異性体、プロドラッグ誘導体もし
    くは塩の治療学的に有効な組み合わせを投与することを含む方法。 【化２９】 ［式中、 Ｒ^１は−ＮＨＮＨ_２または−ＮＨ_２である。 Ｒ^２は−ＯＨおよび−Ｏ(ＣＨ_２)_ｍＲ^５からなる群から選ばれる。ここで、Ｒ ^５ はＨ、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、 【化３０】 （ここで、Ｒ^６およびＲ^７は各々独立して、−ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アル
    キル)である） 、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)、テトラゾリル、−ＣＮ、−ＮＨ _２ 、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１５、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１５（ここで、Ｒ^１５は、−(Ｃ
    _１〜Ｃ_６)アルキルまたは−ＣＦ_３である）、フェニルまたは置換されたフェニ
    ル（該置換基は−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯ_２(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)である）であり
    、ｍは１〜３である。 Ｒ^３は、Ｈ、−Ｏ(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、ハロ、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アルキル、フ
    ェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルフェニル、置換されたフェニル（該置換基は−
    (Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル)フェニル、ハロまたは−ＣＦ_３である）、−ＣＨ_２ＯＳｉ
    (Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル)、フリル、チオフェニル、−(Ｃ_１〜Ｃ_６)ヒドロキシアル
    キルまたは−(ＣＨ_２)_ｎＲ^８（ここで、Ｒ^８はＨ、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＲ^９ＮＲ ^１０ 、−ＣＮまたはフェニルであり、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して−(Ｃ_１〜Ｃ
    _４アルキル)または−フェニル(Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル)であり、ｎは１〜８である
    ）である。 Ｒ^４は、Ｈ、−(Ｃ_５〜Ｃ_１４)アルキル、−(Ｃ_３〜Ｃ_１４)シクロアルキル、
    ピリジル、フェニルまたは置換されたフェニル（該置換基は−(Ｃ_１〜Ｃ_６)アル
    キル、ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシ、−ＣＮ、−(
    Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルチオ、フェニル(Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、−(Ｃ_１〜Ｃ_４)ア
    ルキルフェニル、フェニル、フェノキシまたはナフチルである）である。 Ａはフェニルまたはピリジル（ここで、窒素は５−、６−、７−または８−位
    にある）である。 Ｚは、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル（ここで、窒素は１−、２−ま
    たは３−位にある）または６−員のヘテロ環（該環は１−、２−または３−位の
    硫黄または酸素、および１−、２−、３−または４−位の窒素からなる群から選
    ばれるヘテロ原子を１つ有するか、または場合により、ヘテロ環上での１つの炭
    素は＝Ｏで置換されている）である。 但し、ＡまたはＺの１つはヘテロ環である］
24. 【請求項２４】 敗血症に苦しんでいるかまたは患い易いヒトの処置方法で
    あって、該方法はそれらの処置が必要なヒトに活性化プロテインＣおよび以下の
    化合物から選ばれる化合物、またはその医薬的に許容し得るラセミ体、溶媒和物
    、互変異性体、光学異性体、プロドラッグもしくは塩の治療学的に有効な組み合
    わせを投与することを含む方法： ９−ベンジル−５,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール
    −４−カルボン酸ヒドラジド； ９−ベンジル−５,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール
    −４−カルボキサミド； [９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒド
    ロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸・ナトリウム塩； [９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル]オ
    キシ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−７−メトキシカルバゾール−５−イル]オ
    キシ酢酸メチル； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−１,２,３,４−テト
    ラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル)オ
    キシ)−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； {９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−メチル−カルバゾール−
    ４−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−メチル−カ
    ルバゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−メチル−カル
    バゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイル−２−(４−トリフルオロメチル
    フェニル)−カルバゾール−４−イル}オキシ酢酸； ９−ベンジル−５−(２−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−７−メトキシ
    −１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−４−(２−メタンスルホンアミド)エチルオキシ−２−メトキシ
    カルバゾール−５−カルボキサミド； ９−ベンジル−４−(２−トリフルオロメタンスルホンアミド)エチルオキシ−
    ２−メトキシカルバゾール−５−カルボキサミド； ９−ベンジル−５−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−７−メトキシ−
    １,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−４−メタンスルホンアミドイルメチルオキシ−カルバゾール−
    ５−カルボキサミド； [５−カルバモイル−２−ペンチル−９−(フェニルメチル)カルバゾール−４
    −イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−(１−メチルエチル)−９−(フェニルメチル)カルバ
    ゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[(トリ(−１−メチルエチル
    )シリル)オキシメチル]カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−フェニル−９−(フェニルメチル)カルバゾール−４
    −イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−(４−クロロフェニル)−９−(フェニルメチル)カル
    バゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−２−(２−フリル)−９−(フェニルメチル)カルバゾール
    −４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[(トリ(−１−メチルエチル
    )シリル)オキシメチル]カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸・リチウム塩； {９−[(フェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オキシ
    酢酸； {９−[(３−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４
    −イル}オキシ酢酸； {９−[(３−フェノキシフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−
    ４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−フルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４
    −イル}オキシ酢酸； {９−[(２−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバ
    ゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−ベンジルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４
    −イル}オキシ酢酸； {９−[(３−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバ
    ゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(１−ナフチル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オ
    キシ酢酸； {９−[(２−シアノフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
    イル}オキシ酢酸； {９−[(３−シアノフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
    イル}オキシ酢酸； {９−[(２−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
    イル}オキシ酢酸； {９−[(３−メチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
    イル}オキシ酢酸； {９−[(３,５−ジメチルフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−
    ４−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−ヨードフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
    イル}オキシ酢酸； {９−[(２−クロロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−
    イル}オキシ酢酸； {９−[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール
    −４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２,６−ジフルオロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール
    −４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２,６−ジクロロフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−
    ４−イル}オキシ酢酸； {９−[(３−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−５−カルバモイルカル
    バゾール−４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−ビフェニル(biphenyl))メチル]−５−カルバモイルカルバゾール
    −４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−ビフェニル(Biphenyl))メチル]−５−カルバモイルカルバゾール
    −４−イル}オキシ酢酸； {９−[(２−ビフェニル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}
    オキシ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール
    −５−イル]オキシ酢酸； {９−[(２−ピリジル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オ
    キシ酢酸； {９−[(３−ピリジル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル}オ
    キシ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−８−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ
    カルバゾール−５−イル]オキシ酢酸； [９−ベンジル−５−カルバモイル−１−メチルカルバゾール−４−イル]オキ
    シ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−８−フルオロ−１,２,３,４−テトラヒド
    ロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸； [９−ベンジル−５−カルバモイル−１−フルオロカルバゾール−４−イル]オ
    キシ酢酸； [９−ベンジル−４−カルバモイル−８−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロ
    カルバゾール−５−イル]オキシ酢酸； [９−ベンジル−５−カルバモイル−１−クロロカルバゾール−４−イル]オキ
    シ酢酸； [９−[(シクロヘキシル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル]
    オキシ酢酸； [９−[(シクロペンチル)メチル]−５−カルバモイルカルバゾール−４−イル]
    オキシ酢酸； ５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[[(プロペン−３−イル)オキ
    シ]メチル]カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； [５−カルバモイル−９−(フェニルメチル)−２−[(プロピルオキシ)メチル]
    カルバゾール−４−イル]オキシ酢酸； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−((カルボキサミドメチル)オキシ)−１,２,
    ３,４−テトラヒドロカルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−シアノメチルオキシ−カルバゾール−４−
    カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−((１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル
    )オキシ)−カルバゾール−４−カルボキサミド； ９−ベンジル−７−メトキシ−５−((カルボキサミドメチル)オキシ)−カルバ
    ゾール−４−カルボキサミド； [９−ベンジル−４−カルバモイル−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール
    −５−イル]オキシ酢酸； (Ｒ,Ｓ)−(９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１,２,
    ３,４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸； (Ｒ,Ｓ)−(９−ベンジル−４−カルバモイル−１−オキソ−３−チア−１,２,
    ３,４−テトラヒドロカルバゾール−５−イル]オキシ酢酸； [Ｎ−ベンジル−１−カルバモイル−１−アザ−１,２,３,４−テトラヒドロカ
    ルバゾール−８−イル]オキシ酢酸； ４−メトキシ−６−メトキシカルボニル−１０−フェニルメチル−６,７,８,
    ９−テトラヒドロピリド[１,２−ａ]インドール； (４−カルボキサミド−９−フェニルメチル−４,５−ジヒドロチオピラノ[３,
    ４−ｂ]インドール−５−イル)オキシ酢酸； ３,４−ジヒドロ−４−カルボキサミドール−５−メトキシ−９−フェニルメ
    チルピラノ[３,４−ｂ]インドール； ２−[(２,９−ビス−ベンジル−４−カルバモイル−１,２,３,４−テトラヒド
    ロ−β−カルボリン−５−イル)オキシ]酢酸。
25. 【請求項２５】 ｓＰＬＡ_２インヒビターが、以下の式（Ｘｅ）または（Ｘ
    Ｉｅ）で示すカルバゾール化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくはエ
    ステルプロドラッグ誘導体である、請求項１に記載の医薬組成物： 【化３１】 【化３２】。
26. 【請求項２６】 活性化プロテインＣを非経口的に運搬する、請求項１６〜
    ２５のいずれかに記載の方法。
27. 【請求項２７】 ｓＰＬＡ_２インヒビターを非経口的に、経口的に、鼻腔内
    的に、坐剤として、パッチ剤として運搬する、請求項１６〜２５のいずれかに記
    載の方法。
28. 【請求項２８】 ｓＰＬＡ_２インヒビターを非経口的に運搬する、請求項１
    ６〜２５のいずれかに記載の方法。
29. 【請求項２９】 ｓＰＬＡ_２インヒビターを活性化プロテインＣより先に投
    与する、請求項１６〜２５のいずれかに記載の方法。
30. 【請求項３０】 活性化プロテインＣをｓＰＬＡ_２インヒビターより先に投
    与する、請求項１６〜２５のいずれかに記載の方法。
31. 【請求項３１】 ｓＰＬＡ_２インヒビターを活性化プロテインＣと同時に投
    与する、請求項１６〜２５のいずれかに記載の方法。
32. 【請求項３２】 活性化プロテインＣの用量は１μｇ〜１００μｇ／ｋｇ／
    日である、請求項１６〜２５のいずれかに記載の方法。
33. 【請求項３３】 活性化プロテインＣの用量は１μｇ〜２５μｇ／ｋｇ／日
    である、請求項１６〜２５のいずれかに記載の方法。
34. 【請求項３４】 ｓＰＬＡ_２インヒビターの用量は１０ｍｇ〜２０００ｍｇ
    ／ｋｇ／日である、請求項１に記載の方法。
35. 【請求項３５】 敗血症に現在苦しんでいるかまたは患い易い哺乳動物（例
    えば、ヒトを含む）の敗血症を処置するための薬物の製造における、活性化プロ
    テインＣと組み合わせたｓＰＬＡ_２インヒビターの使用。