JP2002541198A

JP2002541198A - 失禁の治療法

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Publication number: JP2002541198A
Application number: JP2000610468A
Authority: JP
Inventors: カサリン・エイ・シーガル; レスリー・マグナス
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1999-04-08
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2002-12-03
Also published as: ES2313880T3; AU2741600A; AU2005200619A1; ATE413872T1; HUP0200738A2; EP1171114A1; AU779262C; EP1977745A1; KR20010103053A; TR200102837T2; HUP0200738A3; EP1171114B1; AU779262B2; ZA200107425B; IL145763A0; DE60044160D1; ATE463242T1; CA2362026A1; DE60040784D1; WO2000061135A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、失禁を治療するためにグルタミン酸およびγ−アミノ酪酸のある種の類似物を使用する方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】

１．発明の技術分野本発明は、失禁治療のためのグルタミン酸およびγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）
の類似物の使用に関する。

【０００２】２．関連技術の説明ＧＡＢＡ類似物は、中枢神経系疾患、例えばてんかん症、ハンチントン舞踏病
、脳虚血、パーキンソン病、遅発性ジスキネジアおよび痙性の抗発作治療に有用
であることが知られている薬剤である。その化合物は、抗うつ薬、不安緩解剤お
よび抗精神病薬として使用することができることも示唆されている。WO 92／095
60 (1990年11月27日に出願の米国特許第 618,692 号）および WP 93／23383 (19
92年5月20日に出願の米国特許第 886,080 号）を参照のこと。WO 97／33 858は
、ガバペンチン関連の化合物は有用であり、すなわちてんかん症、失神発作、運
動低下症、頭部疾患、神経変性の疾患、うつ病、不安症、パニック、痛みおよび
神経病理学的疾患を治療することを教示している。WO 97／33 858は、どんな形
態の痛みが治療されるかについては特定していない。

【０００３】さらに、本発明の化合物は、神経障害性の痛みの治療においても知られている
。例えば、Rosner H; Rubin L; Kestenbaum A., Gabapentin adjunctive therap
y in neuropathic pain states.Clin J Pain, 1996年3月, 12:1, 56-8; Segal A
Z; Rordorf G., Gabapentin as a novel treatment for postherpetic neuralgi
a. Neurology, 1996年4月, 46:4, 1175-6; Wetzel CH; Connelly JF., Use of g
abapentin in pain management.Ann Pharmacother, 1997年9月 31: 9, 1082-3;
Zapp JJ., Postpoliomyelitis pain treated with gabapentin [letter]. Am Fa
m Physician, 1996年6月, 53: 8, 2442, 2445; Cheville A, 等, Neuropathic p
ain in radiation myelopathy:a case report. Program book, American Pain S
ociety (14th Annual Scientific Meeting). Abstract #95823, p. A-115; Sist
T; Filadora V; Miner M; Lema M., Gabapentin for idiopathic trigeminal n
euralgia : report of two cases. Neurology, 1997年5月, 48:5, 1467; Waldma
n SD, Tutorial 28 :Evaluation and Treatment of Trigeminal Neuralgia. Pai
n Digest (1997) 7:21-24; Mellick LB; Mellick GA., Successful treatment o
f reflex sympathetic dystrophy with gabapentin [letter]. Am J Emerg Med,
1995年1月, 13:1, 96; Mellick GA; Seng MI., The use of gabapentin in the
treatment of reflex sympathetic dystrophy and a phobic disorder. Am J P
ain Manage 1995; 5:7-9; Mellick GA; Mellicy LB; Mellick LB., Gabapentin
in the management of reflex sympathetic dystrophy [letter]. J Pain Sympt
om Manage, 1995年5月, 10:4, 265-6; Mellick GA; Mellick LB., Reflex sympa
thetic dystrophy treated with gabapentin. Arch Phys Med Rehabil, 1997年1
月, 78:1, 98-105 and Mackin GA., Medical and pharmacologic management of
upper extremity neuropathic pain syndromes. J Hand Ther, 1997年4月-6月
10:2, 96-109：を参照のこと。

【０００４】尿失禁（ＵＩ）は、たいてい失尿が突然のまたは強い排尿衝動を伴う切迫失禁
、または失尿が咳、笑いもしくは身体運動と関係がある腹圧性失禁のいずれかと
して記載される。失禁を伴う一般的な範疇としては、ストレスおよび欲動症状の
両方を示している患者が含まれる。

【０００５】尿失禁は非常に一般的であるにもかかわらず、それはまだ十分に診断されてお
らず過少報告されている。米国の保健社会福祉省は、ＵＩが年間＃１５０億を上
回る費用で１３,０００,０００人を超えるアメリカ人に影響を及ぼしていると推
定している。UIの多くの罹病者は、当惑しているかまたはその問題について何も
できないと認識しているため助けを求めることがない。従って、これらの罹病者
の一般的な健康および社会生活は、長い間かなり妥協して扱われてきたといえる
。

【０００６】

【発明の概要】本発明は、尿失禁の患者の治療法に関する。本発明の方法では、医薬上許容し
うる賦形剤中にガバ類似物を含む組成物を尿失禁を患っている患者に投与する。本発明は、失禁を患っている患者にＧＡＢＡ類似物の有効量を投与することか
らなる哺乳類の失禁を治療するための方法を提供する。好ましい実施態様は、式
Ｉ

【化３】（式中、Ｒ₁は水素または低級アルキルであり、そしてｎは４〜６の整数である
）の環状アミノ酸化合物およびその医薬上許容しうる塩を利用する。特に好まし
い実施態様では、Ｒ₁が水素でありそしてｎが４である式Ｉの化合物を利用し、
その化合物はガバペンチンとして一般的に知られている１−（アミノメチル）−
シクロヘキサン酢酸である。

【０００７】もう一つの実施態様では、本発明は、式II

【化４】（式中、Ｒ₁は、１〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル、フェニルま
たは３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり；Ｒ₂は、水素またはメチルで
あり；そしてＲ₃は、水素、メチルまたはカルボキシルである）の化合物または
その医薬上許容しうる塩を用いて失禁を治療することを含む。

【０００８】本発明の好ましい化合物は、(Ｒ),(Ｓ)または(Ｒ,Ｓ)異性体として、Ｒ₃およ
びＲ₂が水素でありそしてＲ₁が−(ＣＨ₂)_0-2−ｉＣ₄Ｈ₉であるものである。

【０００９】発明の式IIのさらに好ましい化合物は、現在プレガバリンとして一般的に知ら
れている（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸および３−アミ
ノメチル−５−メチルヘキサン酸である。

【００１０】

【好ましい実施態様の詳述】

本発明の方法は、いずれかのＧＡＢＡ類似物を利用する。ＧＡＢＡ類似物は、
γ−アミノ酪酸から誘導されたまたはそれをベースとするいずれかの化合物であ
る。化合物は、商業的にまたは有機化学の当業者によく知られた合成方法論によ
って容易に入手可能でもある。本発明の方法において利用される好ましいＧＡＢ
Ａ類似物は式Ｉの環状アミノ酸である。これらは米国特許 4,024,175 に記載さ
れており、これは参照により本願明細書に援用されたものとする。もう一つの好
ましい方法は、式IIのＧＡＢＡ類似物を利用し、そしてこれは米国特許 5,563,1
75 の記載されており、これは参照により本願明細書に援用されたものとする。

【００１１】本発明の方法を実施するのに必要なことは、失禁を治療するために有効な量の
ＧＡＢＡ類似物を投与することである。この量は、一般に患者の体重1kg当たり
約１〜約３００mgである。典型的な服用量は、標準体重の成人患者では１日当た
り約１０〜約５０００mgである。投与してもよい一般的な服用量は、１日３回１
００mgから１日４回６００mgまでであると思われる。１００mg、３００mgおよび
４００mgのガバペンチンの市販カプセル剤を投与することができる。代替形態に
は、液体および被膜コーチングされた錠剤が含まれる。

【００１２】式IIの化合物、例えばプレガバリンを使用する場合、投薬量レベルは、ガバペ
ンチンの１／６である。プレガバリンの投薬量範囲は、１日につき患者体重１kg
当たり約０.１５mg〜約５０mgである。プレガバリンの典型的な投薬量は、１日
当たり約１.６mg〜約８４０mgであり、個々の投薬量は一服用当たり０.１５mg〜
約６５mgで変動する。

【００１３】いかなる理論によっても拘束しようとするものではないが、本発明者らはガバ
類似物が以下のようにして失禁を抑制するために作用していると考えている。失
禁は痛みを伴わない。人は、膀胱がいっぱいになったことを感じることができる
。発作後に起こるような横溢性尿失禁では、膀胱から脳へのフィードバックルー
プが壊れていて膀胱がいっぱいになり、そしてあふれ出るまでいっぱいになる。
このメカニズムは、切迫失禁や腹圧性失禁とは異なる。本出願人らは、膀胱括約
筋上の神経末端の過剰感応性および過敏性が、切迫失禁の問題に拡大していると
考えている。したがって、これらの神経繊維の感応性を安定化して緩和する生成
物は、括約筋の筋制御の障害となるサイクルを打ち崩す。

【００１４】本発明で使用する化合物は、有機および無機の両方の酸または塩基を用いて医
薬上許容しうる塩を形成することができる。例えば、塩基性化合物の酸付加塩は
、適当な酸を含む水溶液もしくはアルコール水溶液または他の適切な溶媒中に遊
離塩基を溶解して溶液を蒸発させて塩を単離して製造される。医薬上許容しうる
塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩など、ならびにナトリウム、カリ
ウムおよびマグネシウムなどの塩である。

【００１５】式IIの化合物は、一つまたは複数の不斉炭素原子を含むことができる。本発明
は、それぞれのジアステレオマーまたは鏡像異性体およびそれらの混合物を含む
。それぞれのジアステレオマーまたは鏡像異性体は、当分野でよく知られた方法
によって製造または単離することができる。

【００１６】本発明の化合物またはその塩の医薬組成物は、医薬担体を用いて投薬単位形態
の活性化合物を処方することによって製造される。投薬単位形態のいくつかの例
は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、水性および非水性の経口溶液および懸濁剤
、ならびに一つまたはいくつか多数の投薬単位を含み、それぞれの服用量に小分
けすることができる容器中にパッケージされた非経口溶液である。

【００１７】医薬希釈剤を含めた適切な医薬担体のいくつかの例は、ゼラチンカプセル；糖
、例えばラクトースおよびショ糖；デンプン、例えばコーンスターチおよびポテ
トスターチ、セルロース誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース
、エチルセルロース、メチルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロース; ゼラチ
ン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム; 植物油、例えば落
花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ油；プロピレン
グリコール、グリセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水；寒
天；アルギン酸；等張性の生理食塩水およびリン酸塩緩衝溶液；ならびに医薬
処方物において普通に使用される他の適合しうる物質である。また、本発明の組
成物は、他の成分、例えば着色剤、着香剤および／または防腐剤を含むことがで
きる。これらの物質は、存在する場合、通常比較的少量で使用される。また、組
成物は所望により他の治療剤を含むことができる。

【００１８】前述の組成物中の活性成分のパーセンテージは、広い範囲内で変化することが
できるが、実用的な用途では、固体組成物中では少なくとも１０％、そして主な
液体組成物中では少なくとも２％の濃度で存在するのが好ましい。最も望ましい
組成物は、活性成分がよりいっそう高い比率で存在するものである。

【００１９】本化合物またはその塩の投与経路は、経口または非経口である。例えば、有用
な静脈内服用量は、５〜５０mgの間であり、そして有用な経口投薬量は、２０〜
８００mgの間である。投薬量は、痛みの治療に使用する投薬範囲内であるか、ま
たは医師によって指示された患者の必要を伴う投薬範囲内である。

【００２０】本発明を詳細に、そしてその具体例に関して記載してきたが、種々の変更およ
び改良は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく実施することができる
ことは、当業者にとって明らかである

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者レスリー・マグナスアメリカ合衆国ニュージャージー州07039．リヴィングストン．ロックリッジドライブ 68 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 FA44 FA45 MA01 MA04 NA05 NA14 ZA84 ZC54

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】尿失禁の症状を軽減するために十分な量のＧＡＢＡ類似物を
含む医薬組成物を哺乳類に投与することからなる、失禁を患っている哺乳類の治
療法。
【請求項２】ＧＡＢＡ類似物が、式Ｉ【化１】（式中、Ｒ₁は水素または低級アルキルであり、そしてｎは４〜６からの整数で
ある）の化合物およびその医薬上許容しうる塩である請求項１に記載の方法。
【請求項３】式Ｉがガバペンチンを含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】約１０mg〜約４００mgの式Ｉの化合物を含む請求項２に記載
の方法。
【請求項５】約１０mg〜約４００mgのガバペンチンを含む請求項３に記載
の方法。
【請求項６】ＧＡＢＡ類似物が、式II：【化２】（式中、Ｒ₁が１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル、フェニルまたは
３〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり；Ｒ₂が、水素またはメチルであり
；そしてＲ₃が、水素、メチルまたはカルボキシルである）の化合物またはその
医薬上許容しうる塩である請求項１に記載の方法。
【請求項７】式IIがプレガバリンを含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】約１５mg〜約６５mgの式IIの化合物を含む請求項６に記載の
方法。
【請求項９】約１５mg〜約６５mgのプレガバリンを含む請求項７に記載の
方法。