JP2002322190A - 新規な非対称双頭型脂質及びこれを用いて形成されるチューブ状凝集体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 安定なナノメートルスケールの微細チュー
ブ状凝集体を形成可能な糖とカルボン酸をそれぞれ両端
にもつ新規な非対称双頭型脂質を提供する。 【解決手段】 本発明は、一般式 Ｒ−ＮＨＣＯ−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＨ （Ｉ） （式中、Ｒはアルドピラノースの還元末端水酸基を除い
た残基、ｎは６〜２０を表す。）で表わされる非対称双
頭型脂質、及びこの非対称双頭型脂質から形成される中
空の微細チューブ状凝集体である。この微細チューブ状
凝集体の外径は１０〜３００ｎｍ、長さが０．３〜１０
μｍであり、上記非対称双頭型脂質をｐＨ２〜８の水に
分散させ、次に８０〜１００℃で加熱溶解させて、得ら
れた水溶液を徐冷することにより製造することができ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は、新規な脂質及び
この脂質により形成される中空のチューブ状凝集体に関
し、より詳細には、機能性材料として、医薬・化粧品分
野、電子情報分野、さらには食品工業、農林業、繊維工
業などにおいて利用可能な糖とカルボン酸をそれぞれ両
端にもつ非対称双頭型脂質とそれらより形成される微細
チューブ状凝集体並びにその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】長鎖メチレン鎖の両端にアミド結合を介
してオリゴペプチド残基を導入した双頭型ペプチド脂質
が水中で、安定なチューブ状繊維構造体を形成できるこ
とが知られている（特許第２７９６６１３号）。これら
のカルボン酸含有脂質は溶液のｐＨによって溶解度が制
御できるため、水中での分散、及びその制御が容易であ
る。しかしこの系ではチューブの幅がマイクロメートル
サイズであり、さらに微細なチューブの合成は困難であ
るという欠点を有している。これに対して、長鎖メチレ
ン鎖の両端にアミド結合を介して糖残基を導入した双頭
型糖脂質が水中で、安定なナノメートルサイズの幅のね
じれ構造を持つ極微細繊維状構造体を形成できることが
知られている（特許第２６９２７３８号、清水敏美ら高
分子論文集、５４、８１５（１９９７）、清水敏美、増
田光俊、Journal of American Chemical Society, 119,
2812(1997)）。しかしこの系では化合物によって水に
対する溶解性は一義的に決まってしまうため、その利用
範囲が限られてしまう欠点を有している。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、広範囲な用
途に応用可能な中空微細チューブ状凝集体を形成するこ
とのできる安価な原料を提供し、この原料から水中で形
成することのできる安定なナノメートルスケールの微細
チューブ状凝集体を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、糖残基の還元性
末端にアミド結合を介して長鎖脂肪酸残基を導入するこ
とによりその目的に適合しうる脂質を見出し、この脂質
が水に良く分散し、安定な微細チューブ状凝集体を形成
することを見出した。

【０００５】即ち、本発明の目的は、一般式 Ｒ−ＮＨＣＯ−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＨ （Ｉ） （式中、Ｒはアルドピラノースの還元末端水酸基を除い
た残基、ｎは６〜２０を表す。）で表わされる非対称双
頭型脂質を提供することである。このＲはＤ−グルコピ
ラノシル基又はＤ−ガラクトピラノシル基であることが
好ましい。本発明の別の目的は、この非対称双頭型脂質
から成る中空のチューブ状凝集体を提供することを目的
とする。本発明の更に別の目的は、上記の非対称双頭型
脂質をｐＨ２〜８の水に分散させ、次に８０〜１００℃
で加熱溶解させて得られた水溶液を、徐冷することから
成る請求項５に記載のチューブ状凝集体の製造方法を提
供することである。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明においては、前記一般式
（Ｉ）において、Ｒは、アルドピラノースの還元末端の
水酸基を除いた残基、すなわち還元末端の炭素原子がＮ
−グリコシド結合に関与しているアルドピラノシル基で
ある。このようなものとしては、例えばグルコピラノシ
ル基、ガラクトピラノシル基、グロピラノシル基、イド
ピラノシル基、タロピラノシル基などが挙げられる。こ
れらのテトラアセチルアルドピラノシル基はＤ、Ｌ型、
ラセミ体のいずれであってもよいが、天然由来のものは
通常Ｄ型である。さらに、アルドピラノシル基において
は、還元末端の炭素原子は不斉炭素原子であるので、α
−アノマー及びβ−アノマーが存在するが、α−アノマ
ー及びβ−アノマー及びそれらの混合物のいずれであっ
てもよい。とくにＲがＤ−グルコピラノシル基、Ｄ−ガ
ラクトピラノシル基であるものが、原料の入手の点で容
易で製造しやすいので好適である。

【０００７】一方、前記一般式（Ｉ）におけるアルキレ
ン基はｎが６〜２０の長鎖アルキレン基であり、このよ
うなものとしては例えばヘキシレン基、ヘプチレン基、
オクチレン基、ノニレン基、デシレン基、ウンデシレン
基、ドデシレン基、テトラデシレン基、ヘキサデシレン
基、オクタデシレン基、イコサレン基などが挙げられ
る。

【０００８】前記一般式（Ｉ）で表わされる非対称双頭
型脂質は文献未載の新規な化合物であり、例えば次に示
す方法により、容易に製造することができる。 一般式 Ｒ−Ｎ_３ （II） （式中、Ｒはアルドピラノースの還元末端水酸基が除か
れ、かつ残りの水酸基がすべてアセチル基で保護された
残基を表す。）で表わされるアジド糖の１種を、メタノ
ール中、酸化白金触媒の存在下に接触還元してアミノ糖
に変換した後、これに一般式 ＨＯＯＣ−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＨ （III） （式中のｎは６〜２０の整数である）で表わされるジカ
ルボン酸を縮合させ、次に糖残基のアセチル保護基を除
去することにより、一般式（Ｉ）で表わされる非対称双
頭型脂質を製造することができる。

【０００９】前記一般式（II）で表わされるアジド糖
は、アルドピラノースの還元末端の水酸基がアジド基に
置換され、かつ他の水酸基がすべてアセチル化されたも
のであり、例えばアルドースを出発原料としてピリジン
中、無水酢酸や塩化アセチルを用いてすべての水酸基を
アセチル化した後、酢酸中で臭化水素の酢酸溶液を作用
させて、還元末端の炭素に臭素原子が付加したα−ブロ
ム糖を得、ついで、これにジメチルホルムアミド中でア
ジ化ナトリウムを反応させることにより製造することが
できる。このものは結晶性であり、空気中で安定な１０
０％β体であることはこの化合物のプロトン核磁気共鳴
スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、重クロロホルム
中、２５℃）がδ値で４．６５ｐｐｍに二重線のシグナ
ル（スピン−スピンカップリング定数８．９Ｈｚ）を示
すことから確認できる。

【００１０】一方、一般式（III）で表わされるジカル
ボン酸としては、例えば、スベリン酸、アゼライン酸、
セバシン酸、１，９-ノナンジカルボン酸、１，１４−
テトラデカンジカルボン酸、１，１１-ウンデカンジカ
ルボン酸、１，１２-ドデカンジカルボン酸、１，１３-
トリデカンジカルボン酸、１，１４-テトラデカンジカ
ルボン酸、１，１６−ヘキサデカンジカルボン酸、１，
１８−オクタデカンジカルボン酸、１，２０−エイコサ
ンジカルボン酸などを用いることができる。

【００１１】さらに上述した一般式（III）で表わされ
るジカルボン酸以外にも、片端のカルボン酸をベンジル
エステル化した下記一般式（ＩＶ）で表わされるカルボ
ン酸モノベンジルエステルを用いることができる。すな
わち一般式 Ｒ−Ｎ_３ （II） （式中、Ｒはアルドピラノースの還元末端水酸基が除か
れ、かつ残りの水酸基がすべてアセチル基で保護された
残基を表す。）で表わされるアジド糖の１種を、メタノ
ール中、酸化白金触媒の存在下に接触還元してアミノ糖
に変換した後、これに一般式 ＨＯＯＣ−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＲ’ （ＩＶ） （式中、Ｒ’はアルコール性水酸基を有する化合物の残
基であり、例えば、ベンジル基、ｎは６〜２０を表
す。）で表わされるジカルボン酸モノエステルを加えて
縮合させ、ついで接触水素化分解を行うことで脱保護
し、続いて糖残基部分の脱アセチル化を行うことによ
り、一般式（Ｉ）で表わされる非対称双頭型脂質を製造
することができる。一般式（ＩＶ）で表わされるジカル
ボン酸モノエステルとしては、例えば、上記に例示した
ジカルボン酸の一方のカルボン酸基がベンジルアルコー
ルでエステル化されて保護されたものを挙げることがで
きる。

【００１２】つぎに本発明に従い前記一般式（Ｉ）の非
対称双頭型脂質を製造するための望ましい態様について
説明する。まず、前記一般式（II）で表わされるアジド
糖の接触還元を、例えば該アジド糖をメタノールに溶解
させ、触媒として酸化白金を用いて水素と接触させるこ
とによりアミノ糖への変換を行う。この際、パラジウム
触媒を用いても同様に反応が進行するが、若干の副反応
が生じるので、酸化白金の方が望ましい。

【００１３】次に、アジド基が完全に還元されてアミノ
基に変換されたことを薄層クロマトグラフィーで確認し
たのち、生成したアミノ糖を単離、精製することなく、
これに前記一般式（III）で表わされるジカルボン酸を
縮合させる。この縮合反応は両者を等モルないし２当量
の範囲で混合、反応させることで得られる。この際、反
応溶媒として例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ク
ロロホルム、メチルアルコール、エチルアルコールなど
を用いることができるが、これらの中で、反応性、溶解
性などの点からＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）が好適である。また縮合剤としては通常のペプチド
合成において用いられる１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、ジエチルホスホロシアニデー
ト、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキノリン、イソブチルクロロフォルメートなど
を用いることができるが、通常はその反応性誘導体に変
えて反応させるのが有利である。このような反応性誘導
体としては例えば酸ハロゲン化物、酸エステル、酸無水
物、混合酸無水物など一般にカルボン酸アミドを形成す
る場合に慣用されている誘導体を挙げることができる。
反応温度としては−３０℃ないし３０℃の範囲が選ば
れ、反応時間は通常３０分ないし１０時間である。この
反応粗製物は例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）
などを用いて精製することにより、高純度のものとする
ことができる。これをメタノールに溶解し、ナトリウム
メトキシド／メタノール溶液を作用させることで、糖残
基部分が脱アセチル化された目的物をナトリウム塩の形
で得る。さらに強酸性イオン交換樹脂を添加し、ナトリ
ウム塩を中和し、カルボン酸形の目的物を得ることがで
きる。

【００１４】上記、脱アセチル化反応は定量的に進行す
るので、特に精製する必要はないが、必要に応じて、例
えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用い
て精製することにより、高純度のものとすることができ
る。このような方法により得られた非対称双頭型脂質は
糖残基のアノマー炭素が１００％β体のものである。こ
のことは、該非対称双頭型脂質の^１Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル（重ジメチルスルホキシド中、６０℃）がδ値で４．
６ｐｐｍに二重線のシグナル（スピン−スピンカップリ
ング定数８．８Ｈｚ）を示すことから確認できる。

【００１５】この化合物は例えば実測の元素分析値が誤
差範囲内で計算値と一致し、また、赤外線吸収スペクト
ルでは３７００〜３３００ｃｍ^−１に糖水酸基に由来す
る特性吸収、２９１７〜２９２２ｃｍ^−１および２８４
８〜２８５２ｃｍ^−１にオリゴメチレン鎖に由来する特
性吸収、１６７０〜１６５０ｃｍ^−１にカルボン酸に由
来する特性吸収、１６４０〜１６３０ｃｍ^−１にアミド
カルボニル基に由来する特性吸収、１１００〜１０００
ｃｍ^−１に糖骨格に由来する特性吸収を示す。さらに、
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、
６０℃）においては、δ値が１．２〜１．３ｐｐｍ（長
鎖アルキレン鎖のメチレン水素）、１．４〜１．５ｐｐ
ｍ（アミド基およびカルボキシル基に隣接するメチレン
の隣のメチレン基の水素）、２．０ｐｐｍ（カルボキシ
ル基に隣接するメチレン基の水素）、２．１ｐｐｍ（ア
ミド基に隣接するメチレン基の水素）、３．０〜３．７
ｐｐｍ（グルコピラノシル基の１位以外のメチン水
素）、４．６ｐｐｍ（グルコピラノシル基の１位のメチ
ン水素）のシグナルが観測できる。このことから、当該
化合物は、目的の非対称双頭型脂質であると同定でき
る。

【００１６】次に、本発明のチューブ状凝集体を製造す
るには、まず本発明の非対称双頭型脂質０．５〜２０ｍ
ｇをｐＨ２〜８、好ましくは中性条件の水（１ｍｌ）に
分散し、８０〜１００℃に加熱、溶解する。得られた水
溶液を徐冷（０．１〜１０℃毎分）し、室温で１時間か
ら３０日間放置することにより、水分散液として微細チ
ューブ状凝集体を得ることができる。得られた凝集体の
形態、大きさなどは溶液を単結晶シリコン基板やガラス
基板などの平滑な基板に滴下乾燥し、原子間力顕微鏡で
観察することにより容易に確認できる。このようにして
外径が約１０〜３００ｎｍ、特に約３０〜１５０ｎｍ、
長さが０．３〜１０μｍ、特に０．５〜５μｍの微細チ
ューブ状凝集体を得ることができる。このチューブ状凝
集体は、非対称双頭型脂質が化学構造を変えないで自発
的に凝集したものであり、この分子が二次元的に集合し
た（シート状の）ものが、チューブ状になったものでは
ないかと考えられる。但し、これは葉巻状に巻きあがっ
ただけなのか、パイプ状になっているかは現時点では不
明である。また、このチューブ状凝集体は中空であり、
チューブの原子間力顕微鏡での観察結果（図３）から、
その末端（即ち、両端）は開いているものと考えられ
る。

【００１７】

【発明の効果】本発明によれば、天然のリン脂質や一般
の合成両親媒性化合物からは得ることが困難であった、
水中または空気中で安定な中空の微細チューブ状凝集体
を容易に得ることができる。この微細チューブ状凝集体
の原料である本発明の脂質は安価であり、その製法も容
易である。本発明の微細チューブ状構造体は医療用の除
放性担体や吸着体として用いることができるほか、化粧
品分野、食品工業、農林業、繊維工業、などにおける乳
化剤、安定剤、分散剤、湿潤剤などとして有用である。
また金属や導電性物質をドープしてナノ部品などとして
電子、情報分野において利用可能である。

【００１８】

【実施例】次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明
するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるも
のではない。なお薄層クロマトグラフィーのＲｆ値とし
てはクロロホルム／メタノール（容積比２０／１）混合
溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ_１、クロロホルム
／メタノール／酢酸（容積比１００／３／１）混合溶媒
を展開溶媒としたときの値をＲｆ_２、クロロホルム/メ
タノール/水（容積比６４/３１/５）混合溶媒を展開溶
媒としたときの値をＲｆ_３として採用した。

【００１９】製造例１ ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グル
コピラノシルブロミド５．０ｇ（１２．２ミリモル）を
ＤＭＦ１２０ｍｌに溶解しかき混ぜながらアジ化ナトリ
ウム１５．８ｇ（２４３ミリモル）を加え、室温にて遮
光下で一昼夜かき混ぜた。反応混合物をかき混ぜ下に氷
水１０００ｍｌ中に滴下したのち、不溶物を塩化メチレ
ン９００ｍｌで抽出し、有機相を氷水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を炉別した後、減圧下
で溶媒を完全に留去し、得られた淡黄色の固体をジエチ
ルエーテルで洗浄して乾燥後、２−プロパノールから再
結晶し、白色の針状結晶として２，３，４，６−テトラ
−Ｏ−アセチル−β−グルコピラノシルアジド３．３０
ｇ（収率７９％）を得た。このものの物理的性質は次の
通りである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ_１＝０．６ 融点 １３１−１３２℃ 元素分析値（Ｃ_１４Ｈ_１９Ｏ_９Ｎ_３として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ４５．０４ ５．１３ １１．２６ 実測値（％） ４５．３６ ５．１０ １１．１４

【００２０】製造例２ 製造例１における２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドのかわりに２，
３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクト
ピラノシルブロミドを用い、製造例１と同様な操作によ
って２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−ガラ
クトピラノシルアジド３．３０ｇ（収率７９％）を得
た。このものの物理的性質は次の通りである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ_１＝０．７ 融点 ９６−９７℃ 元素分析値（Ｃ_１４Ｈ_１９Ｏ_９Ｎ_３として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ４５．０４ ５．１３ １１．２６ 実測値（％） ４５．１８ ５．００ １１．５６

【００２１】製造例３ 他方、１，１４−テトラデカンジカルボン酸２．２９ｇ
（８ミリモル）にジメチルホルムアミド１滴と塩化チオ
ニル２．３２ｍｌ（３２ミリモル）を加えて１時間加熱
還流した後、未反応の塩化チオニルを減圧下で留去する
ことにより、淡黄色の液体として１，１４−テトラデカ
ンジカルボン酸ジクロリドを得た。

【００２２】製造例４ １，１４−テトラデカンジカルボン酸の片端がベンジル
エステル化された化合物の合成法を示す。これは特開平
４−１８２４５２やオーガニック シンセシス（Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）ＩＩ２７６−２７７頁
等を参考に合成可能である。すなわち、１，１４−テト
ラデカンジカルボン酸５ｇ（１７．５ミリモル）、ベン
ジルアルコール８．３７ｇトルエン５０ｍｌ、パラトル
エンスルホン酸をフラスコに入れ、ディーンシュターク
型脱水装置をもちいて還流下、脱水を行う。８時間の還
流の後、約１ｍｌの水が除去できた。この反応液をヘキ
サンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、ついで水
で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去した後、ヘキサン中で再結晶し、１，１４−テ
トラデカンジカルボン酸ジベンジルエステル（８．１
ｇ）を得た。この１，１４−テトラデカンジカルボン酸
ジベンジルエステル５．９７ｇ（１２．８ミリモル）に
新たに１，１４−テトラデカンジカルボン酸４．８ｇ
（１６．７ミリモル）、ベンジルアルコール１．８ｇ、
トルエン５０ｍｌ、硫酸をフラスコ中で混合し５時間、
加熱還流する。その後、イソプロパノール／クロロホル
ム（１／５体積比）３００ｍｌに溶解し、水洗後、硫酸
ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮の後、エーテル／ヘキ
サン（１／４体積比）中で再結晶を行い、１，１４−テ
トラデカンジカルボン酸モノベンジルエステル３．７７
ｇ（１０．１ミリモル）を得た。

【００２３】製造例５ 製造例４で得た１，１４−テトラデカンジカルボン酸モ
ノベンジルエステル３．０１ｇ（８ミリモル）にジメチ
ルホルムアミド１滴と塩化チオニル２．３２ｍｌ（３２
ミリモル）を加えて１時間加熱還流した後、未反応の塩
化チオニルを減圧下で留去することにより、淡黄色の液
体として１，１４−テトラデカンジカルボン酸モノクロ
ライドモノベンジルエステル（３．２ｇ）を得た。

【００２４】製造例６ 製造例１で得た２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルコピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリ
モル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰
囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。ついで、室温
で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物を
セライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次
にこれをピリジン０．９４ｍｌを含むＤＭＦ５０ｍｌに
溶解し、−２０℃でかき混ぜながら製造例３で得た１，
１４−テトラデカンジカルボン酸ジクロリド２．５９ｇ
（８ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下
した。２時間後室温に戻し一昼夜かき混ぜた後、反応混
合物を減圧濃縮し、ついでクロロホルム／水で抽出し
た。有機層を５％重量クエン酸で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。

【００２５】得られた組成生物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝
２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非
晶質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カル
ボキサミド−１４−カルボン酸 １．９２ｇ（収率３９
％）を得た。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ_２＝０．４ 元素分析値（Ｃ_３０Ｈ_４９Ｏ_１２Ｎとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５８．５２ ８．０２ ２．２７ 実測値（％） ５８．６２ ８．２４ ２．００

【００２６】製造例７ 製造例１で得た２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルコピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリ
モル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰
囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。ついで、室温
で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物を
セライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次
にこれをピリジン０．９４ｍｌを含むＤＭＦ５０ｍｌに
溶解し、−２０℃でかき混ぜながら製造例５で得た１，
１４−テトラデカンジカルボン酸モノクロライドモノベ
ンジルエステル３．０１ｇ（８ミリモル）を含む塩化メ
チレン溶液１０ｍｌを滴下した。２時間後室温に戻し一
昼夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧濃縮し、ついでク
ロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／
１（容積比）〕で精製することにより、無色で非晶質状
のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−
Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサ
ミド−１４−カルボキシルベンジルエステル３．６７ｇ
（収率６５％）を得た。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ_１＝０．６ 元素分析値（Ｃ_３７Ｈ_５５Ｏ_１２Ｎとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ６２．９６ ７．８５ １．９８ 実測値（％） ６２．８２ ７．８４ ２．０３

【００２７】得られたＮ−（２，３，４，６−テトラ−
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカ
ン−１−カルボキサミド−１４−カルボキシルベンジル
エステル０．７０５ｇ（１．０ミリモル）をメタノール
に溶解後、窒素雰囲気下で酸化白金１００ｍｇを加え
た。ついで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜ
た。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を
減圧濃縮した。得られた組成生物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール
＝２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で
非晶質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カ
ルボキサミド−１４−カルボン酸 ０．６１０ｇ（収率
９９％）を得た。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ_２＝０．４ 元素分析値（Ｃ_３０Ｈ_４９Ｏ_１２Ｎとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５８．５２ ８．０２ ２．２７ 実測値（％） ５８．４１ ８．１４ ２．０５

【００２８】製造例８ 製造例２で得た２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−ガラクトピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミ
リモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素
雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。ついで、室
温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物
をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
次にこれをピリジン０．９４ｍｌを含むＤＭＦ５０ｍｌ
に溶解し、−２０℃でかき混ぜながら製造例３で得た
１，１４−テトラデカンジカルボン酸ジクロリド２．５
９ｇ（８ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１０ｍｌを
滴下した。２時間後室温に戻し一昼夜かき混ぜた後、反
応混合物を減圧濃縮し、ついでクロロホルム／水で抽出
した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。

【００２９】得られた組成生物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝
２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非
晶質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カ
ルボキサミド−１４−カルボン酸 ２．０７ｇ（収率４
２％）を得た。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ_２＝０．３ 元素分析値（Ｃ_３０Ｈ_４９Ｏ_１２Ｎとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５８．５２ ８．０２ ２．２７ 実測値（％） ５８．８０ ８．１６ ２．１０

【００３０】製造例９ 製造例２で得た２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−ガラクトピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミ
リモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素
雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。ついで、室
温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物
をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
次にこれをピリジン０．９４ｍｌを含むＤＭＦ５０ｍｌ
に溶解し、−２０℃でかき混ぜながら製造例５で得た
１，１４−テトラデカンジカルボン酸モノクロライドモ
ノベンジルエステル３．１６ｇ（８ミリモル）を含む塩
化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。２時間後室温に戻
し一昼夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧濃縮し、つい
でクロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエ
ン酸で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝２
０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非晶
質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カル
ボキサミド−１４−カルボキシルベンジルエステル３．
４４ｇ（収率６１％）を得た。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ_１＝０．４ 元素分析値（Ｃ_３７Ｈ_５５Ｏ_１２Ｎとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ６２．９６ ７．８５ １．９８ 実測値（％） ６３．１５ ７．６４ ２．１３

【００３１】得られたＮ−（２，３，４，６−テトラ−
Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデ
カン−１−カルボキサミド−１４−カルボキシルベンジ
ルエステル０．７０５ｇ（１．０ミリモル）をメタノー
ルに溶解後、窒素雰囲気下で酸化白金１００ｍｇを加え
た。ついで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜ
た。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を
減圧濃縮した。得られた組成生物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール
＝２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で
非晶質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−
カルボキサミド−１４−カルボン酸 ０．６１０ｇ（収
率９９％）を得た。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ_２＝０．４ 元素分析値（Ｃ_３０Ｈ_４９Ｏ_１２Ｎとして） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５８．５２ ８．０２ ２．２７ 実測値（％） ５８．７２ ７．９８ ２．３９

【００３２】実施例１ 窒素雰囲気下、製造例６で得たＮ−（２，３，４，６−
テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テ
トラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸
（８０ｍｇ、０．１３６ミリモル）を無水メタノール
（３ｍｌ）に溶解し、室温で０．０５Ｍのナトリウムメ
トキシド／メタノール溶液３．５３ｍｌを加える。２時
間撹拌の後、薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確
認後、溶液に強酸性イオン交換樹脂（アンバーライトIR
−１２０、酸性型など）約２００ｍｇを加え、ナトリウ
ム塩を中和し、カルボン酸形の目的組成物を得た。この
組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出
液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）〕
で精製することにより、無色で非晶質状のＮ−（β−Ｄ
−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミ
ド−１４−カルボン酸 ０．６１０ｇ（収率９９％）を
得た。この化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート
（重ジメチルスルホキシド中、６０℃）を図１に示す。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ_３＝０．４ 元素分析値（Ｃ_２２Ｈ_４１Ｏ_８Ｎ_１として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５９．０４ ９．２３ ３．１３ 実測値（％） ５９．００ ９．０２ ３．３０

【００３３】実施例２ 製造例６で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１
−カルボキサミド−１４−カルボン酸の代わりに、製造
例７で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カ
ルボキサミド−１４−カルボン酸を用いて、実施例１と
同様の操作を行い、無色で非晶質状のＮ−（β−Ｄ−グ
ルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−
１４−カルボン酸を得た。薄層クロマトグラフィーの分
析値は実施例１と同様であったので省略する。

【００３４】実施例３ 製造例６で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１
−カルボキサミド−１４−カルボン酸の代わりに、製造
例８で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−
カルボキサミド−１４−カルボン酸を用いて、実施例１
と同様の操作を行い、無色で非晶質状のＮ−（β−Ｄ−
ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミ
ド−１４−カルボン酸を得た。この化合物の^１Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルチャート（重ジメチルスルホキシド中、６
０℃）を図２に示す。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ_３＝０．４ 元素分析値（Ｃ_２２Ｈ_４１Ｏ_８Ｎ_１として） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５９．０４ ９．２３ ３．１３ 実測値（％） ５８．９３ ９．４５ ３．０３

【００３５】実施例４ 製造例６で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ア
セチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１
−カルボキサミド−１４−カルボン酸の代わりに、製造
例９で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−
カルボキサミド−１４−カルボン酸を用いて、実施例１
と同様の操作を行い、無色で非晶質状のＮ−（β−Ｄ−
ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミ
ド−１４−カルボン酸を得た。薄層クロマトグラフィー
の分析値は実施例３と同様であったので省略する。

【００３６】実施例５ 実施例１で得た非対称双頭型脂質であるＮ−（β−Ｄ−
グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド
−１４−カルボン酸 ２ｍｇを水１ｍｌに分散後、加熱
溶解（約９５℃）し、室温まで徐冷（３℃毎分）し３日
間放置した。これにより凝集体が得られた。その走査型
原子間力顕微鏡（デジタルインスツルメンツ社、ナノス
コープＩＩＩａ、探針：単結晶シリコン、バネ定数４５
Ｎ／ｍ、タッピングモード、フレームサイズ１μｍ）に
よる写真を図３及び図４に示す。その形態は、長さ０．
５〜５マイクロメートル、外径３０〜１５０ｎｍ、厚み
２０〜３０ｎｍの中空のチューブ状凝集体であった。

【００３７】実施例６〜８ 実施例１で得た非対称双頭型脂質であるＮ−（β−Ｄ−
グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド
−１４−カルボン酸の代わりに、実施例２で得たＮ−
（β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カル
ボキサミド−１４−カルボン酸（実施例６）、並びに実
施例３及び４で得たＮ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボ
ン酸（実施例７及び８）を用いて実施例１と同様の操作
を行うことにより、中空のチューブ状凝集体を得た。そ
のサイズは実施例５と同様であったので省略する。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１で得たＮ−（β−Ｄ−グルコピラノシ
ル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボ
ン酸の^１Ｈ-ＮＭＲスペクトルチャートを示す図であ
る。

【図２】実施例３で得たＮ−（β−Ｄ−ガラクトピラノ
シル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カル
ボキシルベンジルエステルの^１Ｈ-ＮＭＲスペクトルチ
ャートを示す図である。

【図３】実施例５で得たチューブ状凝集体の原子間力顕
微鏡像（微分処理後）を示す図である。

【図４】図３をトレースした図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 清水 敏美 茨城県つくば市東１−１−１ 独立行政法 人産業技術総合研究所つくばセンター内 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 CC03 DD01 HH03

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 Ｒ−ＮＨＣＯ−(ＣＨ₂)_n−ＣＯＯＨ （式中、Ｒはアルドピラノースの還元末端水酸基を除い
   た残基、ｎは６〜２０を表す。）で表わされる非対称双
   頭型脂質。
2. 【請求項２】 前記ＲがＤ−グルコピラノシル基又はＤ
   −ガラクトピラノシル基である請求項１に記載の非対称
   双頭型脂質。
3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載の非対称双頭型脂
   質から成る中空のチューブ状凝集体。
4. 【請求項４】 外径が１０〜３００ｎｍであって、長さ
   が０．３〜１０μｍである請求項３に記載のチューブ状
   凝集体。
5. 【請求項５】 請求項１又は２に記載の非対称双頭型脂
   質を水に加熱溶解後、冷却することから成る請求項３又
   は４に記載のチューブ状凝集体の製造方法。
6. 【請求項６】 前記非対称双頭型脂質をｐＨ２〜８の水
   に分散させ、次に８０〜１００℃で加熱溶解させて、得
   られた水溶液を徐冷することから成る請求項５に記載の
   チューブ状凝集体の製造方法。