JP2002322084A - 哺乳動物における異種移植片の拒絶の予防または遅延のためのｃ１エステラーゼインヒビターの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 哺乳動物における異種移植片の超急性および
／または急性拒絶の予防または遅延のための製剤の提
供。 【解決手段】 Ｃ１エステラーゼインヒビター（Ｃ１−
ＩＮＨ）からなり、異種移植は好ましくは、移植前にレ
シピエント生物にこのＣ１−ＩＮＨ製剤の治療有効量を
投与し、移植が行われたのちには、移植片の拒絶を防止
するのに十分な量のＣ１−ＩＮＨ製剤の用量を毎日投与
する方法で実施される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は、異種移植の成功の見通しを改善
するためのＣ１エステラーゼインヒビター（Ｃ１−ＩＮ
Ｈ）からなる製剤の使用に関する。

【０００２】

【背景技術】異種移植は、適当なドナー臓器がないため
に、不整合な異種移植現象における自然の拒絶および防
御反応を克服することができれば、将来、外科技術にお
いてかなりの重要性を示すものと考えられる。しかしな
がら、現時点では、異種移植片の超急性拒絶（ＨＡＲ）
および異種移植片の急性拒絶（ＡＶＲ）が異種の哺乳動
物からの臓器移植の永久的成功の前に依然として立ちは
だかっているのが現状である。予め形成された抗体によ
って引き起こされる即時の拒絶（ＨＡＲ）も、また移植
後にのみ形成される抗体により遅延して起こる拒絶（Ａ
ＶＲ）も、異種移植においては現在も克服されていな
い。しかも、シクロスポリンＡ、マイコフェノレートモ
フェティルまたはステロイドの投与のような免疫抑制方
法によっても、補体系の活性化およびそれから生じる細
胞性傷害は防止することができない。したがって、異種
移植のレシピエント生物との持続的な適合を可能にする
補体系の永久的な不活性化による方法を見いだすことが
目的である。

【０００３】Ｃ１エステラーゼインヒビターとも呼ばれ
るＣ１インヒビターは血液中に存在するタンパク質であ
り、補体系ならびに接触系の古典的な経路の主要なイン
ヒビターである。Ｃ１インヒビターは第XII因子および
カリクレインの活性型を阻害できる（Schapira M.ら, 1
985, Complement 2: 111; Davis A. E.ら, 1988, Ann.
Rev.Immunol. 6: 595; Sim R.B.ら, 1979, FEBS Lett.
97: 111; De AgostiniA.ら, 1984, J.Clin.Invest. 73:
1542; Fixley R.A.ら, 1985, J.Biol.Chem, 260:1723;
Schapira M.ら, 1982, J. Clin. Invest. 69: 462; Van
der Graaf F.ら,1983, J. Clin. Invest. 71: 149; Ha
rpel P.C.ら, 1975, J.Clin.Invest. 55: 593)。すなわ
ち、Ｃ１インヒビターは２つの血漿カスケード、すなわ
ち生物学的に活性なペプチドを産生する補体系および接
触系の活性化を調節する。したがって、Ｃ１インヒビタ
ーはまた炎症系の重要なレギュレーターでもある。加え
て、Ｃ１インヒビターは活性化された第XI因子を阻害す
る（MeijeresJ.C.M.ら,1988, Biochemistry 27: 959; W
uillemin W.A.ら, 1995, Blood 85: 1517）。この結
果、Ｃ１インヒビターは凝固阻害剤とみなすことができ
る。組織プラスミノーゲンアクティベーターおよびプラ
スミンもまたある程度、Ｃ１インヒビターにより阻害さ
れるが、これはその主要な機能ではない（Harpel P.C.
ら,1975, J.Clin.Invest. 55: 149; Booth N.A.ら, 197
5, Blood 69: 1600）。

【０００４】Ｃ１インヒビターは血漿からの精製によっ
てかなりの程度得られ、臨床的適用とくにＣ１インヒビ
ターの遺伝性欠損によって起こる障害である遺伝性血管
浮腫の処置に使用されている。さらに、Ｃ１インヒビタ
ーの投与は、全身性炎症［国際特許出願ＷＯ92/22320
（Genentech Inc.)]、重篤は火傷、膵炎、骨髄移植、サ
イトカイン療法の投与、および体外血液循環における使
用において良好な治療結果を与えると報告されている
［DE-A-4,227,762（Aventis Behring GmbH)]。

【０００５】Ｃ１インヒビターをコードする完全なゲノ
ムおよびｃＤＮＡは既にクローン化されている（Bock
S.C.ら, 1986, Biochemistry 25: 4292; Carter P.E.
ら, 1988,Eur J Biochem. 173: 163）。反応部位のＰ１
ならびにＰ３および／またはＰ５位置のアミノ酸突然変
異を有する組換えＣ１インヒビターの様々な変異体、お
よび遺伝性血管浮腫の患者から単離された変異体が既に
調製されている（Eldering E.ら, 1988, J Biol Chem 2
63: 11776; Eldering E.ら, 1993, J Biol Chem267: 70
13; Eldering E. ら, 1993, J Clin Invest 91: 1035;
国際特許出願 WO91/06650 (Cetus Corporation); Davis
A. E.ら, 1992, Nature Genetics 1: 354; Eldering
E.ら, 1995, J Biol Chem 270: 2579; Verpyら, 1995,
J Clin Invest95: 350）。

【０００６】Ｃ１インヒビターはセリンプロテイナーゼ
インヒビターの大ファミリーに属し、これらはまた、セ
ルピンとも呼ばれる（Travis J.ら, 1983, Ann Rev Bio
chem52: 655; Carrel R.W.ら, 1985, Trends Bioch Sci
10: 20）。ＳＤＳポリアクリルアミドゲル上でＣ1 イ
ンヒビターは約 105 KD の分子量を示す。その血漿濃度
は約２７０mg／L である（Schapira M.ら, 1985, Compl
ement 2: 111; Nuijens J.H.ら, 1989, J Clin Invest.
84: 443）。Ｃ１インヒビターは、その血漿レベルが単
純な感染および他の炎症で２倍まで上昇することがある
タンパク質である（Kalter E.S.ら, 1985, J.Infect.Di
s. 151: 1019）。炎症におけるＣ１インヒビターの形成
の増大は多分、急性反応時における補体系および接触系
の脈管内活性化の有害な作用に対して生体を保護する役
に立つものと思われる。

【０００７】セルピンは、阻害されるプロテイナーゼと
生物分子複合体を形成することによりインヒビターとし
て働く。これらの複合体では、プロテイナーゼの活性部
位がセルピンの活性部位によって結合されて、その結果
不活性になる（Travis J.ら,1983, Ann Rev Biochem. 5
2: 655）。セルピンは特定のプロテイナーゼと特異的に
反応し、この特異性は反応部位のアミノ酸配列によって
決定される。

【０００８】本発明は、異種移植の拒絶がＣ１インヒビ
ターの投与によってブロックできることの観察に基づく
ものである。

【０００９】

【発明の開示】本発明は、したがって、哺乳動物、好ま
しくはヒトにおける異種移植片の超急性および／または
急性拒絶の予防または遅延のためのＣ１エステラーゼイ
ンヒビター（Ｃ１−ＩＮＨ）からなる製剤の使用に関す
る。

【００１０】ヒトＣ１エステラーゼインヒビターは、好
ましくは、哺乳動物から霊長類への臓器異種移植に使用
される。この場合の操作は、治療的有効量のＣ１−ＩＮ
Ｈ製剤をレシピエント生物に移植前に投与し、ついで移
植が行われたのちには、移植片の拒絶を防止するのに十
分な量のＣ１−ＩＮＨ製剤の用量を毎日投与することか
らなる。移植前には一般的に、投与されるＣ１−ＩＮＨ
の量は体重１kgあたり１５０ I.U.を越えない。移植が
行われたのち投与されるＣ１−ＩＮＨの量は体重１kgあ
たり８０ I.U.を越えない。

【００１１】ブタ臓器の霊長類への移植が本発明の移植
法のモデルとして検討された。熟練した研究者はこの情
報から、異種移植をヒトに対して可能にすることができ
る。

【００１２】異種移植片の拒絶を防止することはこれま
で既に試みられている。すなわち、国際特許 WO 97／16
064 には、トランスジェニックな組織または臓器をヒト
レシピエント生体に導入する異種移植法が記載されてい
て、この場合、非トランスジェニック組織または臓器を
移植されたヒトレシピエントに比較して、超急性拒絶反
応（ＨＡＲ）の低下が観察されている。また、Ｃ１−Ｉ
ＮＨを含有する新鮮ヒト血液で潅流されたブタ腎臓の生
存時間を延長できることを示す灌流実験も行われている
（22）。超急性拒絶（ＨＡＲ）の緩和は多分、補体の阻
害によって起こるものと推測された。驚くべきことにこ
の方法は、適当な前処置後、十分高用量のＣ１−ＩＮＨ
のレシピエント生物への投与が連続して保証されるなら
ば、移植された臓器にも適用できる可能性があることを
明らかにするものである。

【００１３】以下の検討が実施された。 材料および方法 動物：５匹のカニクイザル（Macaca fascicularis)，体
重３.３〜４.７kg、年齢４.５〜５歳を場合により、薬
物動態学的研究（ｎ＝２）または腎臓移植（ｎ＝３）に
使用した。サルはドイツ霊長類センター（Goettingen）
から購入し、マッカクヘルペスＢ（オナガザルヘルペス
ウイルス１型）、エボラ、マールブルグ、シミアンＴ−
細胞白血病ウイルス（ＳＴＬＶ）、シミアンレトロウイ
ルスＤ（ＳＲＶ）およびシミアン免疫不全ウイルス（Ｓ
ＩＶ）について試験した結果、陰性であった。

【００１４】異種移植実験に使用したドナー動物は、３
頭の前処置されていない大白色ブタ(Schweinezuchtverb
and Weser-Ems, Oldenburg, Germany）とした。ブタは
８〜１８週齢、体重１８〜２３kgであった。すべての外
科操作ならびに手術後の処置は National German Insti
tute for Animal Care の同意を得て行い、また予め地
方の動物福祉機関により承認された。

【００１５】腎臓異種移植 ドナー臓器の摘出および機能不能なレシピエント自身の
腎臓を保持したままでの異種移植、ならびにその腎臓の
膀胱への連結は既知の方法で実施した。手術時に結合さ
せた結紮による自然の尿管の閉鎖を、超音波またはＮＭ
Ｒおよび剖検の両者でチェックした。脾臓は摘除しなか
った。手術後の静脈内薬物治療のため、すべてのサルで
右内頚静脈に連結システムを移植した。

【００１６】ＨＡＲおよびＡＶＲの定義 異種移植ＨＡＲは、再潅流２時間後の生検の実行時には
出血を示さなかった血管連結を有する移植片の完全な血
栓を意味した。さらに、標準ＨＥ切片におけるＨＡＲの
兆候（3，16，17）が組織学的検査および免疫組織化学
的検討の両者で存在しなければならなかった。ＡＶＲは
臨床的および組織学的パラメーターに基づいて診断され
た。移植片機能の悪化が組織拒絶に起因しないすべての
理由、たとえば敗血症または技術的な過失を除外したの
ち（超音波による）、ベースラインを２０％以上越える
クレアチンレベルの上昇に関連する現象をＡＶＲとみな
すことにした。

【００１７】免疫抑制療法 免疫抑制療法はシクロスポリン、マイコフェノレートモ
フェティルおよびプレドニソロンから構成された（9, 1
0, 24）。シクロスポリンは最初、移植の１日前に１０
０mg／kgの用量で経口的に投与した。移植後、ＣyＡは
４００〜６００ng／L の血中レベルに達するのに十分な
用量を経口投与し、この用量でこの霊長類種においては
適当な効果および毒性の最小化が達成される。胃チュー
ブによるＭＭＦの投与は移植の３日前に開始した。ＭＭ
Ｆの用量は、ＭＰＡの血漿レベル１〜４μg／mLが維持
されように調整した。ステロイドは次のように投与し
た。すなわち、１mg／kgのメチルプレドニソロンを移植
の日に静脈内投与し、ついで移植後の最初の週はプレド
ニソロン１mg／kgの経口投与を行った。それは以後、１
日に０.０５mg／kgずつ、維持用量０.２mg／kgに達する
まで減量した。動物Ｎo.３およびＮo.４には、さらに誘
導療法のため、日数−１、０、２および４にそれぞれ４
０mg／kg、１０mg／kgおよび２０mg／kgをi.v.投与し
た。動物Ｎo.５にはシクロホスファミド誘導療法を行わ
なかった。

【００１８】手術後血液検査 血液サンプルは、全血球数、尿素、クレアチニンおよび
電解質の測定のために毎日採取した。さらに、選ばれた
動物では２４時間尿を収集し、電解質濃度を分析した。
全血中のシクロスポリンレベルならびにＭＰＡ血漿レベ
ルをモノクローナル抗体（EMIT 2000, Aventis Behring
GmbH）を用いる測定法によって定量した。

【００１９】フローサイトメトリー 手術前および手術後の血清は、分析のためにフローサイ
トメトリーを使用してそれらの抗−ブタ抗体力価をアッ
セイした。血液の採取後、3,400×ｇ、２０℃で１０分
間遠心分離して血清を調製した。抗−ブタ抗体を検出す
るためには、個々の大白色ブタから得られたブタ末梢血
白血球（ＰＰＢＬ）の凍結アリコートを解凍し、０.５
×１０⁵細胞を様々な溶液中において相当するカニクイ
ザルの血清２０μLで染色した。４℃で20分間インキュ
ベートしたのち、細胞を、１％ＢＳＡおよび０.１％ナ
トリウムアジドを含有するＰＢＳで２回洗浄した。結合
したカニクイザルの抗体を、ＩgＧ（Dianova, Hambur
g）もしくはＩgＭ（Dianova,Hamburg）と反応するヤギ
抗−ヒトＦＩＴＣ二次抗体を用いて検出した。これらの
抗体はカニクイザルの免疫グロブリンと交差反応するこ
とが知られている（7）。抗体はブタ血清と予め吸着さ
せた。４℃で20分間インキュベートしたのち細胞を再度
２回洗浄し、ついでＦＡＣＳｃａｎ（Becton Dickinso
n, Mountain View,CA）サイトメーターで分析した。

【００２０】補体レベルの分析 血漿補体レベルの検出のため、静脈血液を採取し、抗凝
固剤としてＥＤＴＡを加えた。血液の採取後直ちに、サ
ンプルを遠心分離し、分析するまで−７０℃に保存し
た。カニクイザルの血漿中におけるＣ３ａおよびｓＣ５
Ｂ−９の濃度を、カニクイザルの補体化合物と交差反応
することが知られている市販品のＥＬＩＳＡ試薬（Quid
el, San Diego, CA, USA）を用いて測定した。試験は製
造業者の説明書に正確に従って実施した。

【００２１】Ｃ１−ＩＮＨ活性の分析 加クエン酸血漿中の総Ｃ１−ＩＮＨ活性およびＣ１−Ｉ
ＮＨタンパク質総量の両者を定量的に測定した。Ｃ１−
ＩＮＨ活性は次のようにして測定した。すなわちサンプ
ル中のＣ１−ＩＮＨは一定容量の外因性Ｃ１エステラー
ゼを阻害する。Ｃ１エステラーゼの残余活性を、４０５
nmの吸収の増加を測定するカイネティックアッセイによ
って測定する［Behrichrom（登録商標）Ｃ１インヒビタ
ー，DadeBehringInc., Newark, USA］。サンプルのＣ１
活性はヒト標準血漿から作成した対照プロットから計算
した。正常値（ヒト）はＣ１−ＩＮＨアッセイの製造業
者によって供給された標準に従って定めた。Ｃ１−ＩＮ
Ｈタンパク質の量は、ヒツジおよびウサギからの抗−Ｃ
１−ＩＮＨ抗体を用いて NOR-Partigen, Behringによっ
て定量した。検討は製造業者の説明書に正確に従って実
施した。移植片の再潅流後の補体活性化の程度を比較す
るためには、この場合も、非修飾またはｈ−ＤＡＦトラ
ンスジェニック移植を受けたが、補足的なＣ１−ＩＮＨ
処置は受けなかったサルの２グループからのこれまでの
データを使用した（8）。これらの動物における手術直
後の免疫抑制は同様に、ＣyＰ、ＣyＡおよび低用量のス
テロイドから構成され、これらの動物にはマイコフェノ
レートモフェティルは投与しなかった。

【００２２】結 果 薬物動態学的分析には、Ｃ１−ＩＮＨの単回i.v.投与を
２匹の健康なカニクイザル（実験動物Ｎo.１およびＮo.
２）に行った。ヒトにおけるＣ１−ＩＮＨ投与の経験
（26, 27）に基づき、１５０ I.U.／kgの用量を選択し
た。薬物動態学的なデータは正常値の２００％以上の濃
度を示した。計算された半減期はそれぞれ７０時間およ
び９０時間であった。したがって、Ｃ１−ＩＮＨ ５０
０ I.U.／kgの量を再潅流１時間後に投与し、ついでサ
ルに対する腎臓異種移植に１日８０ I.U.／kgを使用し
た。

【００２３】生命維持のためのブタ腎臓異種移植は３匹
のサルに実施した。手術後の免疫抑制はＣyＡ、ＭＭＦ
およびステロイドから構成した。ＣyＰ誘導はさらに、
他の実験室で確立されたプロトコール（25）に従い動物
Ｎo.３およびＮo.４に実施した。動物Ｎo.５にはＣyＰ
誘導は行わなかった。Ｃ１−ＩＮＨ（250 I.U.）をすべ
ての３匹のサルに移植後各日にさらに投与した。移植後
の全身的Ｃ１値は正常値の170〜210％の範囲であった。
総Ｃ１−ＩＮＨレベルには、とくに手術後最初の５日間
はきわめて小さな個体間変動しかなかった。

【００２４】これらの３つの異種移植のいずれも超急性
拒絶を起こすことはなかった。３つのブタ腎臓はすべて
初期の尿の産生を示し、手術後の経過において安定な腎
臓機能を生じ、それぞれ３１、７１および６４μmol／L
の最小量のクレアチニンを認めた。３匹の動物のすべ
てにおいて全身的抗−ブタ抗体レベルのＦＡＣＳによる
分析は、観察期間を通じて力価の有意な上昇を示さなか
った。

【００２５】Ｃ３ａおよびｓＣ５ｂ−９の血漿レベルは
３匹のサルでＥＬＩＳＡにより測定した。これらのデー
タを、Ｃ１−ＩＮＨの連続投与を行わなかった非修飾
（ｎ＝３）またはｈＤＡＦトランスジェニック（ｎ＝1
0）腎臓移植後のサルに見られたこれまでのデータのセ
ットと比較した（図１）。ｓＣ５ｂ−９のレベルは、す
べてのグループで匹敵するものであったが、Ｃ３ａのレ
ベルは２つの他のグループに比較してＣ１−ＩＮＨグル
ープで低い値を示す傾向があった。

【００２６】３匹のサルは移植後日数６、１３および１
５にすべて細菌敗血症のために死亡したが、腎臓機能は
安定していた（尿の生成、血清クレアチニンレベル）。
敗血症は抗微生物処置に応答しなかった。３匹のすべて
のサルで、陽性血液培養により、E.coli／E.faecalis
（動物Ｎo.３)、Strptococcus ssp.（動物Ｎo.４）およ
びStrptococcus aureus（動物Ｎo.５）が発見された。
しかしながら、移植後も安定な腎臓機能が３匹のすべて
のサルに見られ、動物Ｎo.３およびＮo.４にクレアチニ
ンレベルのわずかな上昇があったのみであった。凝固系
の障害がすべてのサルに認められ、部分トロンボプラス
チン時間の上昇、フィブリノーゲン分解生成物の上昇お
よびＡＴ−III濃度の低下を示した。１匹の動物（動物
Ｎo.５）では解剖時にすべての臓器系でＤＩＣの臨床的
兆候が観察され、一方、他の２匹の動物ではフィブリノ
ーゲン分解生成物のかなりの上昇にもかかわらず、臨床
上目立った凝固障害の兆候は認められなかった。

【００２７】

【参考文献一覧】1. White DJG, Og1esby T, Liszewski
MK, et a1. Expression of human decay acce1erating
factor or membrane cofactor protein genes on mous
e ce11sinhibits 1ysis by human comp1ement. Transp1
ant Proc 1992: 24: 474. 2. Cozzi E, White D. The generation of transgenic
pigs as potentia1 organ donors for humans. Nature
Med 1995: 1: 964. 3. Zaidi A, Schmoecke1 M, Bhatti F, et a1. Life-su
pporting pig-to-primate rena1 xenotransp1antation
using genetica11y modified donors. Transp1antation
1998: 65: 1584. 4. Caine RY. Organ Transplantation between wide1y
disparate species. Transp1ant Proc 1970: 2: 55O. 5. Sab1inski T, Gianei1o PR, Bailin M, et a1. Pig
to monkey bone marrow and kidney xenotransp1antati
on. Surgery 1997: 121: 381. 6. P1att JL, Lin SS, McGregor CG. Acute vascular r
ejection. Xenotransplantation 1998: 5: 169. 7. Loss M, Kunz R, Przemeck M, et a1. Inf1uence of
cold ischemia time,pretransp1ant anti-porcine ant
ibodies and donor/recipient size matchingon hypera
cute graft rejection fo11owing discordant porcine
to cynomo1gus kidney transp1antation. Transp1antat
ion 2OO0; i69: 1155. 8. Loss M, Vangerow B, Schmidtko J, et a1.: Acute
vascu1ar rejection is associated with systemic com
p1ement activation in a pig-to-primate kidney xen
ograft mode1. Xenotransp1antation 200O; 7: 186. 9. Davis EA, Pruitt SK, Greene PS, et a1. Inhibiti
on of comp1ement, evoked antibody, and ce1lu1ar re
sponse prevents rejection of pig-to-primate cardia
c xenografts. Transp1antation 1996: 62: 1O18. 10. Waterworth PD, Cozzi E, To1an MJ, et a1. Piq-t
o-primate cardiac xenotransp1antation and cyc1opho
sphamide therapy. Transp1ant Proc 1997: 29: 899. 11. Fraiser LH, Kaneka1 S, Kehrer JP, Cyc1ophospha
mide toxicity: characterizing and avoiding the pro
blem. Drugs 1991: 42: 781. 12. Besse T, Duck L, Latinne D, et a1. Effect of p
lasmapheresis and sp1enectomy on parameters invo1v
ed in vascular rejection or discordant xenografts
in the swine to baboon mode1. Transplant Proc 199
4: 26: 1042. 13. Leventha1 JR, Removal of natura1 antibodies by
immunoabsorption: Resu1ts of experimenta1 studie
s. In: Cooper DKC, Kemp E, P1att JL, WhiteDJG, ed
s. Xenotransp1antation: the Transp1antation of org
ans and tissuesbetween species. Ber1in: Springer-V
er1ag, 1997. 14. Miyatake T, Sato K, Takigami K, et a1. Comp1em
ent-fixing elicitedantibodies are a major componen
t in the pathogenesis of xenograft rejection. J Im
munol 1998: 16O: 4114. 15. Sato K, Takigami K, Miyatake T, et a1. Suppres
sion of de1ayed xenograft rejection by specific de
p1etion of e1icited antibodies in the IgMisotype.
Transp1antation 1999: 68: 844. 16. P1att JL, Fischei RJ, Matas AJ, et a1. Immunop
atho1ogy of hyperacute xenograft rejection in a sw
ine-to-primate mode1. Transp1antation 1991: 52: 21
4. 17. Da1masso, A.P., Verce11otti, G.M., Fische1, R.
J. et al., Mechanismof complement activation in th
e hyperacute rejection of porcine organstransp1ant
ed into primate recipients. AM J. Patho1 1991: 14
0: 1157. 18. Lawson JH, Platt JL. Mo1ecu1ar barriers to xen
otransp1antation. Transplantation 1996: 62: 3O3. 19. McCurry KR, Parker W, Cottere11 AH, et a1. Hum
oral responses to pig-to-baboon cardiac transp1ant
ation: imp1ications for the pathogenesis and treat
ment of acute vascu1ar rejection and for accomnoda
tion. Hum Immuno1 1997: 58: 91. 2O. Dalmasso AP, P1att JL. Prevention of comp1emen
t-mediated activation of xenogenic endothelial ce1
ls in an in vitro mode1 of xenograft hyperacute re
jection by C1 inhibitor. Transp1antation 1993: 56:
1171. 21. Heck1-Ostreicher B, Wosnik A. Kirschfink M. Pr
otection of porcineendothe1ia1 ce11s from comp1eme
nt requ1ators CD59, C1 inhibitor, and so1uble comp
1ement receptor type 1. Ana1ysis in a pig-to-human
in vitro mode1 relevant to hyperacute xenograft r
ejection. Transplantation 1996: 62:1693. 22. Fiane AE, Videm V, Johansen HT, et al. C1-inhi
bitor attenuates hyperacute rejection and inhibits
comp1ement, 1eukocyte and p1ate1et activation in
an ex vivo pig-to-human perfusion mode1. Immunopha
rmaco1ogy 1999: 42: 231. 23. Fodor W., Wi11iams B., Matis L.: Expression of
a functiona1 humancomplement inhibitor in a trans
genic piq as a mode1 for the prevention of xenoqen
ic hyperacute organ rejection. Proc. Nat1. Acad. S
ci. USA. 1994; 91: 1, 1153. 24. Va1divia L.A., Murase N., Rao A.S., et a1.: Us
e of Tacro1imus (FK506) and Antimetabolites as Imm
unosuppressants for Xenotransp1antation across c1o
se1y related rodent species. In: Cooper, Kemp, P1a
tt, White (eds.): Xenotransp1antation. The Transp1
antation of Organs and Tissues between Species. Sp
ringer, Bedin, 1996: 328. 25. Soin B, Ost1ie D, Cozzi E, Smith KG, Bradley J
R, Vial C, Masroor S, Lancaster R, White DJ, Frien
d PJ: Growth of porcine kidneys in their native an
d xenograft environment. Xenotransp1antation 2000
May; 7 (2): 96-10O. 26. Radke A, Mottaghy K, Go1dmann C, Khorram-Sefat
R, Kovacs B, Janssen A, K1osterhalfen B, Hafemann
B, Pa11ua N, Kirschfink M: C1 inhibitor prevents
capil1ary 1eakage after therma1 trauma. Crit Care
Med 200O Sep;28(9): 3224-32 27. G.Marx, B.Nashan, M.Cobas Meyer, B.Van-gerow,
H.J.Schlitt, S.Ziesing, M.Leuwer, S.Piepenbrock,
H.Rueckoldt: Septic shock after 1iver Transp1antat
ion for Cafo1i's disease: c1inica1 improvement aft
er treatment with C1-esterase inhibitor. Intensive
Care Med 1999, 25: 1017. 28. B.Vangerow, J.Hecker, R.Lorenz, M.Loss, M.Prze
wmeck, R.Appiah, J.Schmidtko, A.Jalali, H.Ruecko1d
t, M.Winkler: C1-Inh for treatment of acute vascu1
ar xenograft rejection in cynomo1gus recipients of
HDAF transgenic porcine kidneys. Xenotransp1antat
ion (in press).

【図面の簡単な説明】

【図１】３匹のサルにブタ腎臓を移植したのちのＣ３ａ
およびｓＣ５ｂ−９の血漿レベルを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミヒャエル・ヴィンクラー ドイツ連邦共和国デー−30996ヘミンゲン. パーペンディークスフェルト19 (72)発明者 ホルスト・ロイコルト ドイツ連邦共和国デー−31275レーアテ. ユーピターリング16 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA44 DC50 NA14 ZB02 ZC20

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳動物における異種移植片の超急性お
   よび／または急性拒絶の予防または遅延のためのＣ１エ
   ステラーゼインヒビター（Ｃ１−ＩＮＨ）からなる製剤
   の使用。
2. 【請求項２】 製剤はヒトＣ１エステラーゼインヒビタ
   ーからなる請求項１記載の使用。
3. 【請求項３】 治療的に有効な量のＣ１−ＩＮＨ製剤を
   移植前にレシピエント生物に投与し、移植が行われたの
   ちには、移植の拒絶を防止するのに十分な量のＣ１−Ｉ
   ＮＨ製剤の用量を毎日投与する請求項１または２に記載
   の使用。
4. 【請求項４】 移植前に投与されるＣ１−ＩＮＨの量は
   体重１kgあたり１５０ I.U.を越えない請求項１〜３の
   いずれかに記載の使用。
5. 【請求項５】 移植が行われたのち投与されるＣ１−Ｉ
   ＮＨの量は体重１kgあたり８０I.U.を越えない請求項１
   〜４のいずれかに記載の使用。
6. 【請求項６】 異種移植片はブタ起源であり、レシピエ
   ントは霊長類である請求項１〜５のいずれかに記載の使
   用。
7. 【請求項７】 レシピエントはヒトである請求項６記載
   の使用。