JP2002308774A - Ｉｖ型ホスホジエステラーゼ選択的阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】7-アミノピリド[2,3-d]ピリミジン誘導体の新
規な医薬用途の提供。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される化合物を有効
成分として含有する結石排出促進剤、結腸・胃痙攣治療
剤、抗炎症剤、アレルギー・アトピー性疾患（但し、皮
膚炎を除く）治療剤、脳機能改善剤、抗うつ剤、抗不安
剤、肝機能障害治療剤、血小板凝集抑制剤。 〔式中、Ｒ₁はＨ、低級アルケニル、フェニル又は下記
の基、即ち、オキソ、アルコキシ、カルボキシル、アル
コキシカルボニル、メルカプト、ハロゲン、トリフルオ
ロメチル及び／又はフェニル、ナフチル、フリル、イソ
オキサゾリル、ピリジル、チエニル１，３−ジオキソラ
ニルから選択される置換基により置換されていてもよい
低級アルキルを表す。Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立して、そ
れぞれＨ、ハロゲン、低級アルコキシ、ベンジルオキ
シ、カルボキシル又は低級アルコキシカルボニルを表
す。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、7-アミノピリド[2,3-
d]ピリミジン誘導体の新規な医薬用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】1960年、E. W. Sutherlandらによってサ
イクリックアデノシン-3',5'-モノリン酸（cAMP）が細
胞内第二メッセンジャーであることが明らかにされ、cA
MPの細胞内レベルが組織機能の調節に関与していること
が明らかになった。cAMPの細胞内レベルは、アデニル酸
シクラーゼによって制御されるcAMPの産生速度と、一群
のホスホジエステラーゼ（PDE）アイソエンザイムによ
って制御されるcAMPの分解速度とのバランスによって決
定される。アデニル酸シクラーゼの活性化またはPDEの
阻害によって細胞内cAMPレベルは上昇し、それにより気
管支等の平滑筋の弛緩、炎症細胞活性化の抑制、神経伝
達増強などの細胞応答が誘引される。PDEに関しては、
現在までに７種のアイソエンザイム（PDE I〜VII）が見
出されており、各組織においてそれらの分布状態がそれ
ぞれ異なっていることも明らかにされている。それらア
イソエンザイムの内、cAMP特異的なアイソエンザイムが
IV型ホスホジエステラーゼ（PDE IV）であり、このPDE
IVアイソエンザイムに対する阻害剤は細胞内cAMPの増加
作用を示すため、これに基づく種々の薬理作用が認めら
れている。

【０００３】PDE IV阻害剤の薬理作用として、先ず平滑
筋の弛緩作用を挙げることができる。気道平滑筋収縮を
PDE IV阻害剤が抑制することから、気管支喘息や慢性閉
塞性肺疾患の治療剤として開発されている。また、尿管
等の平滑筋組織の弛緩により、尿管結石や腎結石の排出
促進剤としてPDE IV阻害剤が有用であること、さらに結
腸の刺激性障害または胃痙攣の治療にもPDE IV阻害剤が
利用し得ることが、特表平８−５０１５３８号公報に開
示されている。

【０００４】PDE IV阻害剤は、ヒスタミン等の炎症・ア
レルギーメディエーターの放出を抑制し、抗原及び血小
板活性化因子による好酸球浸潤に対し抑制作用を示し、
好酸球からの障害性蛋白（MBP、ECP）の遊離を抑制する
ことから、抗炎症剤・抗アレルギー剤としても有用であ
る。実際に、関節炎や慢性関節リウマチの他、潰瘍性大
腸炎やクローン病等を含む炎症性腸疾患、乾癬（難治性
の炎症性角化症）などの炎症性疾患やアトピー性皮膚炎
等のアレルギー疾患に対する治療として開発が進められ
ている。また、特表２０００−５０３６７８号公報に
は、PDE IV阻害剤が、口唇炎、結膜炎、接触皮膚炎、湿
疹、乾癬、被剌激性腸疾患、蕁麻疹、脈管炎、外陰炎、
皮膚炎、あかぎれ、喘息、アレルギー性鼻炎等の炎症
性、アレルギー性またはアトピー性疾患の治療に有用で
あること、並びに血小板凝集抑制作用を有することが開
示されている。

【０００５】さらに、PDE IV阻害剤は、cAMPの分解を選
択的に阻害することにより、ノルアドレナリンのシナプ
ス後部への神経伝達を増強し、精神活動全般（情緒、行
動、記銘力、記憶力）の改善効果が認められており、脳
機能改善剤（脳梗塞後遺症、抗痴呆、抗パーキンソン
病、抗ジスキネジア）、抗うつ剤、抗不安剤等として開
発されている。また、肝臓におけるPDE IVを特異的に阻
害することによって、肝繊維化抑制作用やTNF-α産生抑
制作用を示し、肝機能障害を適応として開発されている
PDE IV阻害剤もある。特許公報においても、例えば、特
表２０００−５１０１０５号公報には、PDE IV阻害剤
が、痴呆、パーキンソン病、うつ病等の神経変性疾患、
関節炎、ショック症状、敗血症、肺疾患、骨吸収障害、
HIV感染、大脳マラリア、多発性硬化症、炎症性皮膚疾
患等の炎症性疾患に有用であることが開示されている。

【０００６】以上、PDE IV阻害剤が各種疾患に有用であ
ることを示した。従って、PDE IV阻害剤は、平滑筋弛緩
作用による気管支拡張剤、結石排出促進剤、結腸・胃痙
攣治療剤、炎症細胞活性化抑制作用による抗炎症剤、抗
アレルギー剤、アトピー性疾患治療剤、神経伝達増強作
用による脳機能改善剤、抗うつ剤、抗不安剤、肝繊維化
抑制作用による肝機能障害治療剤、或いは血小板凝集抑
制剤などの薬剤として有用なものである。

【０００７】ところで、上述したような疾患の治療にPD
E IV阻害剤を用いるにあたって、この阻害剤が他のPDE
アイソエンソザイムをも同時に阻害してしまうと、望ま
しくない副作用の発現につながる。例えば、心筋内に存
在するPDE IIIを阻害してしまうと、強心作用を誘引す
る。具体例として、非選択的PDE阻害物質であるテオフ
ィリンは、PDE III及びPDE IVの両方を阻害してしまう
ため、目的とする抗喘息作用と共に望ましくない副作用
として心筋刺激作用を示すことが知られている。従っ
て、PDE IV阻害剤を開発する場合には、III型など他のP
DEアイソエンソザイムには影響を与えない、より選択性
の高いPDE IV阻害剤が医療の現場では求められている。

【０００８】本発明医薬に用いられる化合物について
は、気管支拡張作用を有する新規化合物として、既に特
許出願（特開２０００−１１９２７２号）されている。
また、これと類似構造をもつピリド[2,3-d]ピリミジン
骨格を有する化合物が抗アレルギー作用を有すること
（特開昭６３−４５２７９号公報）、7-アミノピリド
[2,3-d]ピリミジン骨格を有する化合物が気管支拡張作
用を有すること（特開平８−３０４６号、特開平８−３
１６４号及び特開平８−３１６５号公報）が報告されて
いる。しかしながら、本発明医薬に用いられる化合物が
IV型選択的なPDE阻害活性を有することについては、何
らの報告もされていなかった。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本願発明は、安全性が
高い化合物である7-アミノピリド[2,3-d]ピリミジン誘
導体の新規な医薬用途を提供することにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは7-アミノピ
リド[2,3-d]ピリミジン誘導体について鋭意研究を行っ
た結果、7-アミノ-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン
-2,4-ジオン誘導体がIV型選択的なPDE阻害活性を有する
ことを見いだし、本発明を完成した。従って、本発明化
合物はPDE IVが関与する疾患に対する治療剤、即ち、結
石排出促進剤、結腸・胃痙攣治療剤、抗炎症剤、アレル
ギー・アトピー性疾患治療剤、脳機能改善剤、抗うつ
剤、抗不安剤、肝機能障害治療剤、血小板凝集抑制剤な
どに対する医薬として非常に有用である。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明は下記一般式（Ｉ）で表さ
れる7-アミノ-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4
-ジオン誘導体を有効成分として含有する医薬に関す
る。

【化３】 〔式中、Ｒ₁は水素、低級アルケニル、フェニル又は下
記（ａ）乃至（ｉ）から選択される置換基により置換さ
れていてもよい低級アルキルを表し、 （ａ）オキソ （ｂ）低級アルコキシ （ｃ）１又はそれ以上の低級アルキル、低級アルコキ
シ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、メルカ
プト、ハロゲン、トリフルオロメチル及び／又はニトロ
により置換されていてもよいフェニル （ｄ）ナフチル （ｅ）フリル （ｆ）１又はそれ以上の低級アルキルにより置換されて
いてもよいイソオキサゾリル （ｇ）１又はそれ以上の低級アルキル及び／又はハロゲ
ンにより置換されていてもよいピリジル （ｈ）ハロゲンにより置換されていてもよいチエニル （ｉ）１，３−ジオキソラニル Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立して、それぞれ水素、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル又
は低級アルコキシカルボニルを表す。〕

【００１２】前記一般式（Ｉ）の置換基において、低級
アルキルとは好ましくはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、ジメチルブチル等の炭素
数１乃至６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。低
級アルコキシとは好ましくはメトキシ、エトキシ、プロ
ピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソ
ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、t-ブチルオキシ、ペ
ンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキ
シ、t-ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシル
オキシ、ジメチルブチルオキシ等の炭素数１乃至６の直
鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。ハロゲンは好ま
しくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を表す。低級アル
ケニルとは好ましくはエチレニル、プロピレニル、ブテ
ニル、ペンテニル、ヘキセニル等の炭素数２乃至６の直
鎖状又は分岐状のアルケニル基を表す。

【００１３】本発明医薬は、PDE IVの関与する疾患の治
療剤、即ち、結石排出促進剤、結腸・胃痙攣治療剤、抗
炎症剤、アレルギー・アトピー性疾患治療剤、脳機能改
善剤、抗うつ剤、抗不安剤、肝機能障害治療剤、血小板
凝集抑制剤などとして有用であり、例えば、上記従来技
術の項で挙げた各種疾患の治療に用いることができる。

【００１４】以下に本発明の好ましい態様を示す。 （１）下記一般式（Ｉ）で表される7-アミノ-1-フェニ
ルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体又はその
薬学的に許容される塩又は水和物の少なくとも一種を有
効成分として含有する結石排出促進剤、結腸・胃痙攣治
療剤、抗炎症剤、アレルギー・アトピー性疾患（ただ
し、皮膚炎を除く）治療剤、脳機能改善剤、抗うつ剤、
抗不安剤、肝機能障害治療剤、血小板凝集抑制剤。

【化４】 〔式中、Ｒ₁は水素、低級アルケニル、フェニル又は下
記（ａ）乃至（ｉ）から選択される置換基により置換さ
れていてもよい低級アルキルを表し、 （ａ）オキソ （ｂ）低級アルコキシ （ｃ）１又はそれ以上の低級アルキル、低級アルコキ
シ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、メルカ
プト、ハロゲン、トリフルオロメチル及び／又はニトロ
により置換されていてもよいフェニル （ｄ）ナフチル （ｅ）フリル （ｆ）１又はそれ以上の低級アルキルにより置換されて
いてもよいイソオキサゾリル （ｇ）１又はそれ以上の低級アルキル及び／又はハロゲ
ンにより置換されていてもよいピリジル （ｈ）ハロゲンにより置換されていてもよいチエニル （ｉ）１，３−ジオキソラニル Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立して、それぞれ水素、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル又
は低級アルコキシカルボニルを表す。〕 （２）Ｒ₂が水素である7-アミノ-1-フェニルピリド[2,3
-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体を含有する上記（１）
記載の医薬。 （３）Ｒ₃が水素である7-アミノ-1-フェニルピリド[2,3
-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体を含有する上記（２）
記載の医薬。 （４）Ｒ₄が水素である7-アミノ-1-フェニルピリド[2,3
-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体を含有する上記（３）
記載の医薬。 （５）Ｒ₁がハロゲンで置換されていてもよいベンジル
基である7-アミノ-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン
-2,4-ジオン誘導体を含有する上記（１）乃至（４）記
載の医薬。 （６）Ｒ₁がベンジル基である7-アミノ-1-フェニルピリ
ド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体を含有する上記
（５）記載の医薬。 （７）下記一般式（Ｉ）で表される7-アミノ-1-フェニ
ルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体又はその
薬学的に許容される塩又は水和物の少なくとも一種を有
効成分として含有する皮膚炎治療剤。

【化５】 〔式中、Ｒ₁は水素、低級アルケニル、フェニル又は下
記（ａ）乃至（ｉ）から選択される置換基により置換さ
れていてもよい低級アルキルを表し、 （ａ）オキソ （ｂ）低級アルコキシ （ｃ）１又はそれ以上の低級アルキル、低級アルコキ
シ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、メルカ
プト、ハロゲン、トリフルオロメチル及び／又はニトロ
により置換されていてもよいフェニル （ｄ）ナフチル （ｅ）フリル （ｆ）１又はそれ以上の低級アルキルにより置換されて
いてもよいイソオキサゾリル （ｇ）１又はそれ以上の低級アルキル及び／又はハロゲ
ンにより置換されていてもよいピリジル （ｈ）ハロゲンにより置換されていてもよいチエニル （ｉ）１，３−ジオキソラニル Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立して、それぞれ水素、ハロゲ
ン、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル又
は低級アルコキシカルボニルを表す。但し、Ｒ₁がハロ
ゲンで置換されていてもよいベンジルであり且つＲ₂、
Ｒ₃及びＲ₄が水素のときを除く。〕 （８）アトピー性皮膚炎治療剤である上記（７）記載の
皮膚炎治療剤。

【００１５】本発明化合物中、特に好ましい化合物は以
下の通りである。 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,3-ジフェニルピリド
[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化合物１〕 7-アミノ-3-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル
ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化合物２〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-3-プロピ
ルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化合物３〕 7-アミノ-3-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル
ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化合物４〕 7-アミノ-3-エチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,2,
3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン
〔化合物５〕 7-アミノ-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-3-プロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン〔化合物６〕 7-アミノ-3-ブチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,2,
3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン
〔化合物７〕 7-アミノ-3-ベンジル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,
2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン〔化合物８〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-メトキシフェニ
ル)-3-プロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン
〔化合物９〕 7-アミノ-3-ブチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-メトキ
シフェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化
合物１０〕 7-アミノ-3-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-メト
キシフェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン
〔化合物１１〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(4-メトキシフェニ
ル)-3-(4-ピコリル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン〔化合物１２〕 7-アミノ-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-3-プロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン〔化合物１３〕 7-アミノ-1-(2,5-ジメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-3-プロピルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン〔化合物１４〕 7-アミノ-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-3-イソブチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジ
オン〔化合物１５〕 7-アミノ-3-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニ
ルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化合物１６〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-3-(4-ピコ
リル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化合物１
７〕 7-アミノ-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-3-(4-ピコリル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-
ジオン〔化合物１８〕 7-アミノ-3-ベンジル-1-(2,4-ジメトキシフェニル)-1,
2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン〔化合物１９〕 7-アミノ-1-(3,5-ジメトキシフェニル)-3-(2-エトキシ
エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジ
ン-2,4-ジオン〔化合物２０〕

【００１６】7-アミノ-3-(3-ブテニル)-1-(3,5-ジメト
キシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピ
リミジン-2,4-ジオン〔化合物２１〕 メチル [7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-(4-ピコリ
ル)-2,4-ジオキソピリド[2,3-d]ピリミジン-1-イル]-3-
ベンゾエート〔化合物２２〕 7-アミノ-3-(4-クロルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化
合物２３〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-(2-メチルピコリル)
-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化
合物２４〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-3-(2-ピコ
リル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化合物２
５〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-3-(3-ピコ
リル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化合物２
６〕 7-アミノ-3-(3-クロルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化
合物２７〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-(4-メトキシベンジ
ル)-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン
〔化合物２８〕 7-アミノ-3-(4-フルオロベンジル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロ-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン
〔化合物２９〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-(4-メチルベンジル)
-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化
合物３０〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-(3-ニトロベンジル)
-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化
合物３１〕 7-アミノ-3-(2-クロルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化
合物３２〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-(3-メチルベンジル)
-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化
合物３３〕 7-アミノ-3-(3,4-ジクロルベンジル)-1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン
〔化合物３４〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-(3-メトキシベンジ
ル)-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン
〔化合物３５〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-3-(4-トリ
フルオロメチルベンジル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4
-ジオン〔化合物３６〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-3-(チエニ
ルメチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化合
物３７〕 7-アミノ-3-(2-フルフリル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-
フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化合物
３８〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-3-(3-チエ
ニルメチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化
合物３９〕 7-アミノ-3-(2-クロル-6-メチルピコリル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロ-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-
ジオン〔化合物４０〕

【００１７】メチル 4-[7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒド
ロ-1-フェニル-2,4-ジオキソピリド[2,3-d]ピリミジン-
3-イルメチル]ベンゾエート〔化合物４１〕 7-アミノ-3-(2-ジオキソラニルメチル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン〔化合物４２〕 4-[7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-2,4-ジ
オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-3-イルメチル]ベンゾ
イック アシッド〔化合物４３〕 7-アミノ-3-ベンジル-1-(3-クロルフェニル)-1,2,3,4-
テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化
合物４４〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-(4-ニトロベンジル)
-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化
合物４５〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-(2-メトキシベンジ
ル)-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン
〔化合物４６〕 7-アミノ-3-(3,5-ジメトキシベンジル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン〔化合物４７〕 7-アミノ-3-(5-クロルチエニルメチル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロ-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン〔化合物４８〕 7-アミノ-3-ベンジル-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-1,
2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオ
ン〔化合物４９〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-(1-ナフチルメチル)
-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化
合物５０〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-(3,4-ジメチルベン
ジル)-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン
〔化合物５１〕 7-アミノ-3-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-(3-メト
キシフェニル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン
〔化合物５２〕 7-アミノ-3-(4-ブロモベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化
合物５３〕 7-アミノ-3-(2-クロルピコリル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化
合物５４〕 7-アミノ-3-ベンジル-1-(3-ベンジルオキシフェニル)-
1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジ
オン〔化合物５５〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-(3-メチルイソキサ
ゾール-5-イルメチル)-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミ
ジン-2,4-ジオン〔化合物５６〕 7-アミノ-3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イルメチ
ル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニルピリド[2,3-d]ピ
リミジン-2,4-ジオン〔化合物５７〕 7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フェニル-3-(5-フェ
ニルペンチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン
〔化合物５８〕

【００１８】上記の本発明化合物中、最も好ましい化合
物は7-アミノ-3-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-フ
ェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン〔化合物１
６〕である。

【００１９】本発明医薬に用いられる前記一般式（Ｉ）
で表される化合物は、特開昭６３−４５２７９号、特開
平８−３０４６号、特開平８−３１６４号、特開平８−
３１６５号又は特開２０００−１１９２７２号公報に記
載の方法に従って、あるいはそれに準じて製造すること
ができ、該製造方法は後記実施例にて詳述する。

【００２０】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、そ
の薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の
塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、
リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢
酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン
酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、
フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファ
ニル酸等との酸との付加塩を挙げることができる。これ
らの塩は公知の方法により、遊離の各化合物より製造で
き或いは相互に変換できる。またシス−トランス異性
体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体或いは水和
物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においても、
そのいずれの立体異性体、水和物及び錯化合物をも本発
明は包含する。

【００２１】本発明化合物は、適当な医薬用の担体若し
くは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常
の如何なる方法によっても製剤化でき、経口又は非経口
投与するための固体、半固体、液体又は気体の剤形に処
方することができる。例えば、皮膚炎治療剤としては液
剤、懸濁剤・乳剤、硬膏剤、軟膏剤、パップ剤、リニメ
ント剤、ローション剤等の外用剤に製剤化するのが最適
である処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に
許容しうる塩の形で用いてもよく、又、他の医薬活性成
分との配合剤としてもよい。外用剤の調製方法について
は、例えば、日本薬局方解説書・第十三改正（廣川書店
刊行、1996年）の製剤総則等に詳述されている。

【００２２】経口投与製剤としては、そのまま或いは適
当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデ
ンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、
結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、ト
ウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコ
シデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセ
ルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝
剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆
粒剤或いはカプセル剤とすることができる。

【００２３】さらに本発明化合物は、各種基剤、例えば
カカオ脂等の油脂性基剤、乳剤性基剤又はマクロゴール
等の水溶性基剤、親水性基剤等と混和して坐剤としても
よい。

【００２４】注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、
例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物
油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすることが
できる。

【００２５】軟膏剤は、使用する基剤の種類によって、
油脂性軟膏、乳剤性軟膏、水溶性軟膏、懸濁性軟膏に大
別することができる。これら軟膏剤の製造は、例えば、
脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、ろ
う、樹脂、プラスチック、グリコール類、高級アルコー
ル、グリセリン、水、乳化剤、懸濁化剤、または他の適
当な添加剤を原料とするか、またはこれらを基剤とし、
本発明化合物を加え、混和して全質を均一にすることに
より行うことができる。

【００２６】パップ剤に製剤化するには、前記一般式
（Ｉ）で表される化合物の粉末と精油成分を混和し泥状
に製すればよい。また疾患の種類や状態に応じて、その
治療に最適な上記以外の剤形に製剤化することも可能で
ある。

【００２７】吸入剤、エアゾール剤として使用するに
は、本発明化合物を溶液、懸濁液又は微小粉体の形で、
気体又は液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は
分散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器内に充
填する。本発明化合物は、ネブライザー又はアトマイザ
ーのような非加圧型の剤形にしてもよい。また疾患の種
類に応じて、その治療に最適な上記以外の剤形、例え
ば、点眼剤等に製剤化することが可能である。

【００２８】本発明化合物の望ましい投与量は、投与対
象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所
望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合
物０．００１乃至５０ｍｇ／ｋｇを一日１乃至数回に分
けて、好ましくは０．０５乃至２５ｍｇ／ｋｇを一日１
乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投
与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前記各々の
投与量の３乃至１０分の１の用量レベルが好ましい。例
えば軟膏剤の場合、一般に成人に対して所望の効果を得
るには、本発明化合物を０．１％乃至１５％含有する軟
膏を一日１回乃至数回適宜患部に塗布すればよい。

【００２９】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。

【００３０】

【実施例】出発原料は、アルドリッチ・ケミカルカンパ
ニー・インコーポレイテッド、フルカ・ケミカル・イン
コーポレイテッド、ランカスター・シンセシス・インコ
ーポレイテッド、メイブリッジ・ケミカル・カンパニー
・リミテッド又は東京化成（株）等から購入することが
でき、或いは、J. Org. Chem., 16, p.1879 (1951), J.
Am. Chem. Soc., 75, p.114 (1953)等の文献記載の公
知の方法に従って原料化合物を製造することができる。

【００３１】実施例１． （１）6-アミノ-5-ホルミル-1,3-ジフェニルウラシルの
製造 6-アミノ-1,3-ジフェニルウラシル（10.0 g, 35.8 mmo
l）のジメチルホルムアミド（100 mL）溶液を氷浴で冷
却し、滴下漏斗を用いてオキシ塩化燐（3.7 mL,39.4 mm
ol）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した
後、50 mLの水を加え反応を停止した。1 N水酸化カリウ
ム溶液でpHを10に調整した後、室温でさらに１時間撹拌
した。析出した粗結晶を濾過し、100 mLの水で洗浄した
後、粗結晶を濾取した。濾取した粗結晶をさらにヘキサ
ン、酢酸エチルから再結晶し6-アミノ-5-ホルミル-1,3-
ジフェニルウラシル（2.2 g）を40 %の収率で得た。 Mp 141 -142 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆) d : 7.29 - 7.61 (m, 10H), 9.80
(s, 1H), 9.98 (s, 1H) IR (KBr) : 3309, 1730, 1662, 1647, 1616, 1516, 149
1, 1365, 770, 692 cm^-1Anal.Calcd for C₁₇H₁₃N₃O₃ :
C, 66.44; H, 4.26; N, 13.67、 Found : C, 66.59; H,
4.24; N, 13.77 MS (EI) m/z : 307 [M⁺], 279, 160, 132, 77

【００３２】（２）7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,
3-ジフェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン（化
合物１）の製造 6-アミノ-5-ホルミル-1,3-ジフェニルウラシル（5.0 g,
16.3 mmol）および2-(トリフェニルホスホラニリデン)
アセトニトリル（5.9 g, 19.6 mmol）の無水アセトニト
リル（100 mL）溶液を、アルゴン気流下に２４時間加熱
環流した．反応混合物を放冷し、減圧下にて溶媒を留去
した。析出した粗結晶をベンゼンから再結晶し7-アミノ
-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,3-ジフェニルピリド[2,3-d]
ピリミジン-2,4-ジオン（2.4 g）を45 %の収率で得た。 Mp 162 -163 ℃¹ H-NMR (DMSO-d₆) d : 6.33 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.89
(br, 2H), 7.31 - 7.93(m, 10H), 7.93 (d, 1H, J = 9
Hz) IR (KBr) : 3358, 1709, 1660, 1624, 1427, 1398, 694
cm^-1 Anal.Calcd for C₁₉H₁₄N₄O₂ : C, 69.08; H, 4.27; N,
16.96、 Found : C, 68.99; H, 4.37; N, 16.97 MS (EI) m/z : 330 [M⁺], 211

【００３３】前記実施例１中の出発原料である6-アミノ
-1,3-ジフェニルウラシルの代わりに適当な出発原料を
用い、同様に実施例１記載の方法に従って、下記一般式
（II）で表される化合物２〜化合物５８を製造した。化
合物の詳細については表１及び表２に記載した。

【化６】

【００３４】

【表１】

【００３５】

【表２】

【００３６】実施例２．ホスホジエステラーゼ阻害作用 ホスホジエステラーゼ（PDE）アイソザイムに対する本
発明化合物の阻害作用を常法に従って検討した。 （１）PDE II阻害作用 Hidaka, H.ら(Biochem. Biophys Acta, 429: 485-497
(1976))及びNicholsen,C.D.ら(Trends Pharmacol. Sc
i., 12: 19-27 (1991))の方法を参考にして、以下の実
験を行った。即ち、ヒト血小板より精製したPDE IIを、
0.05μMの[³H]cAMPを含む25μMのcAMP及び100μMの被検
物質の存在下で、30℃で20分間インキュベートした。cA
MPをAMPに変換するPDEの作用を2分間煮沸して停止させ
た。次に、蛇毒ヌクレオチダーゼを加え、30℃で10分間
インキュベートしAMPをアデノシンに変換した。加水分
解されなかったcAMPをAGI-X2樹脂に結合させ、残存して
いる水層の[³H]アデノシンをシンチレーションカウンタ
ーで計測した。

【００３７】（２）PDE III阻害作用 Hidaka, H.ら(Biochem. Biophys Acta, 429: 485-497
(1976))及びNicholsen,C.D.ら(Trends Pharmacol. Sc
i., 12: 19-27 (1991))の方法を参考にして、以下の実
験を行った。即ち、ヒト血小板より精製したPDE III
を、0.01μMの[³H]cAMPを含む1.0μMのcAMP及び100μM
の被検物質の存在下で、30℃で20分間インキュベートし
た。cAMPをAMPに変換するPDEの作用を2分間煮沸して停
止させた。次に、蛇毒ヌクレオチダーゼを加え、30℃で
10分間インキュベートしAMPをアデノシンに変換した。
加水分解されなかったcAMPをAGI-X2樹脂に結合させ、残
存している水層の[³H]アデノシンをシンチレーションカ
ウンターで計測した。

【００３８】（３）PDE IV阻害作用 Cortijo, J.ら(Br. J. Pharmacol., 108: 562-568 (199
3))及びNicholsen, C.D.ら(Trends Pharmacol. Sci., 1
2: 19-27 (1991))の方法を参考にして、以下の実験を行
った。即ち、ヒトU937前単球白血病細胞より精製したPD
E IVを、0.01μMの[³H]cAMPを含む1.0μMのcAMP及び100
μMの被検物質の存在下で、30℃で20分間インキュベー
トした。cAMPをAMPに変換するPDEの作用を2分間煮沸し
て停止させた。次に、蛇毒ヌクレオチダーゼを加え、30
℃で10分間インキュベートしAMPをアデノシンに変換し
た。加水分解されなかったcAMPをAGI-X2樹脂に結合さ
せ、残存している水層の[³H]アデノシンをシンチレーシ
ョンカウンターで計測した。由来のPDE IVに対する本発
明化合物の阻害作用を調べた。

【００３９】（４）PDE V阻害作用 Hidaka, H.ら(Biochem. Biophys Acta, 429: 485-497
(1976))及びNicholsen,C.D.ら(Trends Pharmacol. Sc
i., 12: 19-27 (1991))の方法を参考にして、以下の実
験を行った。即ち、ヒト血小板より精製したPDE Vを、
0.01μMの[³H]cAMPを含む1.0μMのcAMP及び100μMの被
検物質の存在下で、30℃で20分間インキュベートした。
cAMPをAMPに変換するPDEの作用を2分間煮沸して停止さ
せた。次に、蛇毒ヌクレオチダーゼを加え、30℃で10分
間インキュベートしAMPをアデノシンに変換した。加水
分解されなかったcAMPをAGI-X2樹脂に結合させ、残存し
ている水層の[³H]アデノシンをシンチレーションカウン
ターで計測した。結果の一例を下表に示す。尚、化合物
１６のPDE IV阻害作用は用量依存的なものであった。

【００４０】

【表３】

【００４１】

【発明の効果】表３に示されているように、本発明7-ア
ミノ-1-フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン
誘導体は、PDE IV選択的な阻害活性を示した。この選択
的なPDEIV阻害活性により、他の型のPDE阻害作用により
誘引される望ましくない副作用の発現を抑えることがで
きるばかりでなく、本発明化合物は極めて高い安全性を
有することも知られており、医薬品として望ましい特性
を有している。従って、本発明化合物は、結石排出促進
剤、結腸・胃痙攣治療剤、抗炎症剤、アレルギー・アト
ピー性疾患治療剤、脳機能改善剤、抗うつ剤、抗不安
剤、肝機能障害治療剤、血小板凝集抑制剤などの医薬と
して有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/04 Ａ６１Ｐ 13/04 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 471/04 Ｃ０７Ｄ 471/04 １１８ １１８Ｚ Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB11 CC01 DD03 EE02 HH01 JJ06 KK09 LL04 PP03 PP06 PP07 PP12 PP16 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA15 ZA54 ZA66 ZA75 ZA81 ZB11 ZB13 ZC20

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表される7-アミノ-1
   -フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体
   又はその薬学的に許容される塩又は水和物の少なくとも
   一種を有効成分として含有する結石排出促進剤、結腸・
   胃痙攣治療剤、抗炎症剤、アレルギー・アトピー性疾患
   （ただし、皮膚炎を除く）治療剤、脳機能改善剤、抗う
   つ剤、抗不安剤、肝機能障害治療剤、血小板凝集抑制
   剤。 【化１】 〔式中、Ｒ₁は水素、低級アルケニル、フェニル又は下
   記（ａ）乃至（ｉ）から選択される置換基により置換さ
   れていてもよい低級アルキルを表し、 （ａ）オキソ （ｂ）低級アルコキシ （ｃ）１又はそれ以上の低級アルキル、低級アルコキ
   シ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、メルカ
   プト、ハロゲン、トリフルオロメチル及び／又はニトロ
   により置換されていてもよいフェニル （ｄ）ナフチル （ｅ）フリル （ｆ）１又はそれ以上の低級アルキルにより置換されて
   いてもよいイソオキサゾリル （ｇ）１又はそれ以上の低級アルキル及び／又はハロゲ
   ンにより置換されていてもよいピリジル （ｈ）ハロゲンにより置換されていてもよいチエニル （ｉ）１，３−ジオキソラニル Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立して、それぞれ水素、ハロゲ
   ン、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル又
   は低級アルコキシカルボニルを表す。〕
2. 【請求項２】 下記一般式（Ｉ）で表される7-アミノ-1
   -フェニルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン誘導体
   又はその薬学的に許容される塩又は水和物の少なくとも
   一種を有効成分として含有する皮膚炎治療剤。 【化２】 〔式中、Ｒ₁は水素、低級アルケニル、フェニル又は下
   記（ａ）乃至（ｉ）から選択される置換基により置換さ
   れていてもよい低級アルキルを表し、 （ａ）オキソ （ｂ）低級アルコキシ （ｃ）１又はそれ以上の低級アルキル、低級アルコキ
   シ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、メルカ
   プト、ハロゲン、トリフルオロメチル及び／又はニトロ
   により置換されていてもよいフェニル （ｄ）ナフチル （ｅ）フリル （ｆ）１又はそれ以上の低級アルキルにより置換されて
   いてもよいイソオキサゾリル （ｇ）１又はそれ以上の低級アルキル及び／又はハロゲ
   ンにより置換されていてもよいピリジル （ｈ）ハロゲンにより置換されていてもよいチエニル （ｉ）１，３−ジオキソラニル Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は独立して、それぞれ水素、ハロゲ
   ン、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、カルボキシル又
   は低級アルコキシカルボニルを表す。但し、Ｒ₁がハロ
   ゲンで置換されていてもよいベンジルであり且つＲ₂、
   Ｒ₃及びＲ₄が水素のときを除く。〕