JP2002348289A - ３環性複素環化合物、その製造法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にサブ
スタンスＰ受容体拮抗作用を有する化合物を提供するこ
と。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ａ環は置換ピリジン環を、Ｒ²は水素原子、ハ
ロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルキル基を、Ｒ³は水素原子またはＣ_1-6アルキル基を、
Ｒは同一または異なってハロゲン原子、ハロゲン化され
ていてもよいＣ_{1- 6}アルキル基、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルコキシ基、シアノ基またはヒドロキシ
基を、ｍは０ないし３の整数を、ｎは１または２を、ｐ
は０ないし３の整数を示す。〕で表される化合物または
その塩あるいはそのプロドラッグに関し、当該化合物
は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタン
スＰ受容体拮抗作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたタキキニン
受容体拮抗作用を有する新規な３環性複素環化合物、そ
の製造法および用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−
Ａ−７３３６３２）には、式

【０００３】

【化１３】

【０００４】〔式中、Ｍ環は、部分構造

【０００５】

【化１４】

【０００６】として、−Ｎ＝Ｃ＜、−ＣＯ−Ｎ＜または
−ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；Ｒ^ａおよびＲ^ｂは共に結
合してＡ環を形成するか、あるいは同一又は異なって水
素原子又はＭ環における置換基；Ａ環およびＢ環は、そ
れぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、そ
の少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；
Ｃ環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；Ｚ環
は置換されていてもよい含窒素複素環；およびｎは１な
いし６の整数を示す。〕で表される複素環化合物または
その塩が、タキキニン受容体拮抗作用、サブスタンスＰ
受容体拮抗作用、ニューロキニンＡ受容体拮抗作用を有
することが記載されている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、タキキニン
受容体拮抗作用等を有する従来の化合物よりもより強い
作用を有する３環性複素環化合物、その製造法および該
化合物を含む排尿異常改善剤等を提供することを目的と
する。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、式

【０００９】

【化１５】

【００１０】〔式中、Ａ環は置換ピリジン環を、Ｒ²は
水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³は水素原子またはＣ_1-6ア
ルキル基を、Ｒは同一または異なってハロゲン原子、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、シアノ基また
はヒドロキシ基を、ｍは０ないし３の整数を、ｎは１ま
たは２を、ｐは０ないし３の整数を示す。〕で表される
３環性複素環化合物（以下、化合物（Ｉ）とも言う）ま
たはその塩が、その特異な化学構造に基づいて予想外に
も強いタキキニン受容体拮抗作用（特に、サブスタンス
Ｐ受容体拮抗作用）等を有し、医薬として十分に満足で
きるものであることを見出し、この知見に基づいて本発
明を完成した。すなわち、本発明は、

【００１１】〔１〕式

【００１２】

【化１６】

【００１３】〔式中、Ａ環は置換ピリジン環を、Ｒ²は
水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル基を、Ｒ³は水素原子またはＣ_1-6ア
ルキル基を、Ｒは同一または異なってハロゲン原子、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、シアノ基また
はヒドロキシ基を、ｍは０ないし３の整数を、ｎは１ま
たは２を、ｐは０ないし３の整数を示す。〕で表される
化合物またはその塩。 〔２〕式

【００１４】

【化１７】

【００１５】〔式中、Ａ'環はピリジン環を、Ｒ^1'は
（１）置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、
（２）置換基を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ基、
（３）置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールオキシ
基、（４）置換基を有していてもよい複素環オキシ基、
（５）Ｃ_{1- 6}アルコキシ−カルボニル基、（６）置換基
を有していてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、（７）置換
基を有していてもよいＣ_6-10アリールチオ基、（８）置
換基を有していてもよい複素環チオ基、（９）置換基を
有していてもよいＣ_6-10アリール基、（１０）置換基を
有していてもよい複素環基、（１１）Ｃ_1-6アシルオキ
シ基、（１２）ヒドロキシ基、（１３）ニトロ基、（１
４）ハロゲン原子、（１５）シアノ基、（１６）置換基
を有していてもよいアミノ基、（１７）置換基を有して
いてもよいアミジノ基、（１８）オキシム基、（１９）
カルボキシル基、（２０）置換基を有していてもよいア
シル基、（２１）置換基を有していてもよいカルバモイ
ル基、（２２）置換基を有していてもよいチオカルバモ
イル基または（２３）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基を、
その他の記号は第〔１〕項と同意義を示す。〕で表され
る化合物またはその塩である第〔１〕項記載の化合物。 〔３〕Ｒ^1'が（１）置換基を有していてもよいＣ_1-6ア
ルキル基、（２）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ基、（３）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、
（４）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
基、（５）Ｃ_6-10アリール基、（６）Ｃ_1-6アシルアミ
ノ基、（７）Ｃ_1-6アシルオキシ基、（８）ヒドロキシ
基、（９）ニトロ基、（１０）ハロゲン原子、（１１）
シアノ基、（１２）アミノ基、（１３）モノ−またはジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、（１４）１個の窒素原子お
よび炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を含んでい
てもよい５または６員の環状アミノ基、（１５）Ｃ_1-6
アルキル−スルホニルアミノ基、（１６）カルボキシル
基、（１７）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、（１８）
カルバモイル基、（１９）モノ−またはジ−Ｃ_1-6アル
キルカルバモイル基、（２０）Ｃ_1-6アルキルスルホニ
ル基、（２１）モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ_1-6アルキ
ルウレイド基、（２２）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
アミノ基または（２３）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
−Ｃ_1-6アルキルアミノ基で、Ｒが同一または異なって
ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ
基またはシアノ基である第〔２〕項記載の化合物。 〔４〕Ａ環が

【００１６】

【化１８】

【００１７】〔Ｒ¹は第〔２〕項記載のＲ^1'と同意義を
示す。〕である第〔１〕項記載の化合物。 〔５〕Ａ環が

【００１８】

【化１９】

【００１９】〔Ｒ¹は第〔２〕項記載のＲ^1'と同意義を
示す。〕である第〔１〕項記載の化合物。 〔６〕Ａ環が（１）ヒドロキシ基、ハロゲン原子または
シアノ基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、
（２）複素環オキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）シ
アノ基、（５）モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルカルバ
モイル基、（６）１個の窒素原子および炭素原子以外に
酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含んでいてもよい
５または６員の環状アミノカルボニル基、（７）Ｃ_1-6
アルキル−カルボニルアミノ基、（８）複素環カルボニ
ルアミノ基または（９）複素環基で置換されたピリジン
環である第〔１〕項記載の化合物。 〔７〕Ｒ²が水素原子またはハロゲン原子である第
〔１〕項記載の化合物。 〔８〕Ｒ³がＣ_1-6アルキル基である第〔１〕項記載の化
合物。

〔９〕Ｒ³がβ配位である第〔１〕項記載の化合物。 〔１０〕Ｒが同一または異なってハロゲン原子またはハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基である第
〔１〕項記載の化合物。

【００２０】〔１１〕式

【００２１】

【化２０】

【００２２】で表される基が式

【００２３】

【化２１】

【００２４】〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なっ
て水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ基またはシアノ基を示す。〕で表される基を
示す第〔１〕項記載の化合物。〔１２〕Ｒ⁴およびＲ⁵が
同一または異なって水素原子またはハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキル基である第〔１１〕項記載の化
合物。〔１３〕式

【００２５】

【化２２】

【００２６】〔式中、Ａ'環はピリジン環を、Ｒ^1'は
（１）置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル基、
（２）置換基を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ基、
（３）置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールオキシ
基、（４）置換基を有していてもよい複素環オキシ基、
（５）Ｃ_{1- 6}アルコキシ−カルボニル基、（６）置換基
を有していてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、（７）置換
基を有していてもよいＣ_6-10アリールチオ基、（８）置
換基を有していてもよい複素環チオ基、（９）置換基を
有していてもよいＣ_6-10アリール基、（１０）置換基を
有していてもよい複素環基、（１１）Ｃ_1-6アシルオキ
シ基、（１２）ヒドロキシ基、（１３）ニトロ基、（１
４）ハロゲン原子、（１５）シアノ基、（１６）置換基
を有していてもよいアミノ基、（１７）置換基を有して
いてもよいアミジノ基、（１８）オキシム基、（１９）
カルボキシル基、（２０）置換基を有していてもよいア
シル基、（２１）置換基を有していてもよいカルバモイ
ル基、（２２）置換基を有していてもよいチオカルバモ
イル基または（２３）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基を、
Ｒ^2'は水素原子、ハロゲン原子またはＣ_1-3アルキル基
を、Ｒ^3'はＣ_1-3アルキル基を、Ｒ^4'およびＲ^5'は同一
または異なってハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アル
キル基を示す。〕で表される化合物またはその塩である
第〔１〕項記載の化合物。〔１４〕

【００２７】

【化２３】

【００２８】である第〔１３〕項記載の化合物。 〔１５〕Ｒ^1'が（１）ヒドロキシ基、ハロゲン原子また
はシアノ基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、
（２）複素環オキシ基、（３）ハロゲン原子、（４）シ
アノ基、（５）モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルカルバ
モイル基、（６）１個の窒素原子および炭素原子以外に
酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含んでいてもよい
５または６員の環状アミノカルボニル基、（７）Ｃ_1-6
アルキル−カルボニルアミノ基、（８）複素環カルボニ
ルアミノ基または（９）複素環基である第〔１３〕項記
載の化合物。

【００２９】〔１６〕（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−
９−メチル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テト
ラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン（実施例１
１）、（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−２，９−ジメチル−５−フェ
ニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−６，１３−ジオン（実施例１２）、（ａＲ，９
Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フェニ
ル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７
Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナ
フチリジン−２−カルボニトリル（実施例１３）、（ａ
Ｒ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−２−クロロ−５−（４−フルオロフェ
ニル）−９−メチル−８，９，１０，１１−テトラヒド
ロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−６，１３−ジオン（実施例２５）、
（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−５−（４−フルオロフェニル）−
２，９−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ
−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−６，１３−ジオン（実施例２６）、
（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−（４−フルオロフェニル）−９−メ
チル−６，１３−ジオキソ−６，８，９，１０，１１，
１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボニ
トリル（実施例２７）、（ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５
−ジメチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）
−２，９−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒド
ロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−６，１３−ジオン（実施例２９）、
（ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−４，９−ジメチル−１３−フェニル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジ
アゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，
８−ジオン（実施例３２）、（ａＲ，４Ｒ）−２−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１
３−（４−フルオロフェニル）−４，９−ジメチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８
−ジオン（実施例３４）、（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，
５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ，
９−トリメチル−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−
６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］−１，７−ナフチ
リジン−２−カルボキサミド（実施例５０）、（ａＲ，
９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−（１，３−
チアゾリジン−３−イルカルボニル）−８，９，１０，
１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］−１，７−ナフチリジン−６，１３−ジ
オン（実施例６３）、（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−
５−フェニル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］
ジアゾシノ［２，１−ｇ］−１，７−ナフチリジン−
６，１３−ジオン（実施例７９）、Ｎ−［（ａＲ，９
Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フェニ
ル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７
Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］−１，７−ナ
フチリジン−２−イル］ニコチンアミド（実施例８
５）、Ｎ−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３
−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，
１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］−１，７−ナフチリジン−２−イル］ア
セトアミド（実施例８７）、（ａＲ，９Ｒ）−７−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９
−メチル−５−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ
−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］−１，７−ナフ
チリジン−６，１３−ジオン（実施例９５）、［（ａ
Ｒ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−５
−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒ
ドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］−
１，７−ナフチリジン−２−イル］アセトニトリル（実
施例１２４）、（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（フルオロメ
チル）−９−メチル−５−フェニル−８，９，１０，１
１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，
１−ｇ］−１，７−ナフチリジン−６，１３−ジオン
（実施例１２５）、（ａＲ，９Ｒ）−９−メチル−７−
［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］
−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カ
ルボニトリル（実施例１４４）、（ａＲ，９Ｒ）−５−
（４−フルオロフェニル）−９−メチル−７−［３−メ
チル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，１
３−ジオキソ−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−２−カルボニトリル（実施例
１７５）、（ａＲ，９Ｒ）−２−クロロ−５−（４−フ
ルオロフェニル）−９−メチル−７−［３−メチル−５
−（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，
１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジ
オン（実施例１７６）またはその塩である第〔１〕項記
載の化合物。

【００３０】〔１７〕第〔１〕項記載の化合物のプロド
ラッグ。 〔１８〕式

【００３１】

【化２４】

【００３２】〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は第
〔１〕項記載と同意義を示す。〕で表される化合物また
はその塩を閉環反応に付すことを特徴とする第〔１〕項
記載の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法。 〔１９〕式

【００３３】

【化２５】

【００３４】〔式中、Ａ''はＮ−オキシド化されたピリ
ジン環を、他の記号は第〔１〕項記載と同意義を示
す。〕で表される化合物またはその塩を活性化剤の存在
下求核反応に付すことを特徴とする第〔１〕項記載の化
合物（Ｉ）またはその塩の製造法。 〔２０〕式

【００３５】

【化２６】

【００３６】〔式中、Ｒ^1aはハロゲン原子を、その他各
記号は第〔１〕項記載と同意義を示す〕で表される化合
物を置換反応あるいは挿入反応に付し、さらに必要に応
じて、酸化反応、転移反応、加水分解反応、求核置換反
応、アルキル化反応あるいはアシル化反応を組み合わせ
て用いることを特徴とする第〔１〕項記載の化合物
（Ｉ）またはその塩の製造法。

【００３７】〔２１〕式

【００３８】

【化２７】

【００３９】〔式中、Ｒ^1bはシアノ基を、その他各記号
は第〔１〕項記載と同意義を示す〕で表される化合物に
加水分解反応、アミド化反応、アシル化反応、置換反
応、アルキル化反応、転移反応、付加反応、環化反応お
よび酸化反応を必要に応じ組み合わせて用いることを特
徴とする第〔１〕項記載の化合物（Ｉ）またはその塩の
製造法。

【００４０】〔２２〕第〔１〕項記載の化合物またはそ
のプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含有す
ることを特徴とする医薬組成物。 〔２３〕タキキニン受容体拮抗剤である第〔２２〕項記
載の組成物。 〔２４〕サブスタンスＰ受容体拮抗剤である第〔２２〕
項記載の組成物。 〔２５〕サブスタンスＰ関連疾患の予防・治療剤である
第〔２２〕項記載の組成物。 〔２６〕排尿異常改善剤である第〔２２〕項記載の組成
物。 〔２７〕頻尿・尿失禁の予防・治療剤である第〔２２〕
項記載の組成物。 〔２８〕喘息、リューマチ関節炎、変形性関節炎、疼
痛、咳、掻痒、慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、嘔
吐、ＨＩＶ感染症、うつ病、不安・神経症、強迫神経
症、恐慌性障害、躁鬱病または精神分裂病の予防・治療
剤である第〔２２〕項記載の組成物。 〔２９〕第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッ
グの有効量と、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、
抗高脂血剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、
免疫療法剤、悪液質改善作用剤、消炎剤、糖化阻害剤、
神経再生促進薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗不整脈
薬、アセチルコリン受容体リガンド、エンドセリン受容
体拮抗薬、モノアミン取り込み阻害薬、インドールアミ
ン取り込み阻害薬、麻薬性鎮痛薬、ＧＡＢＡ受容体作動
薬、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬、α₂受容体作動薬、局所
鎮痛薬、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗不安薬、ホス
ホジエステラーゼ阻害薬、ドーパミン受容体作動薬・拮
抗薬、セロトニン受容体作動薬・拮抗薬、セロトニン取
り込み阻害薬、睡眠導入剤、抗コリン剤、α₁受容体遮
断薬、筋弛緩薬、カリウムチャンネル開口薬、カルシウ
ムチャンネル遮断薬、アルツハイマー病予防・治療薬、
パーキンソン病予防・治療薬、多発性硬化症予防・治療
薬、ヒスタミンＨ₁受容体阻害薬、プロトンポンプ阻害
薬、抗血栓薬およびＮＫ−２受容体アンタゴニストから
成る群から選ばれる１または２種以上の薬物の有効量と
を組み合わせてなる医薬。

【００４１】〔３０〕哺乳動物に対して第〔１〕項記載
の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与するこ
とを特徴とする頻尿・尿失禁の予防・治療方法。 〔３１〕第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッ
グの有効量を投与することを特徴とする、喘息、リュー
マチ関節炎、変形性関節炎、疼痛、咳、掻痒、慢性閉塞
性肺疾患、過敏性腸疾患、嘔吐、ＨＩＶ感染症、うつ
病、不安・神経症、強迫神経症、恐慌性障害、躁鬱病ま
たは精神分裂病の予防・治療方法。 〔３２〕哺乳動物に対して第〔１〕項記載の化合物また
はそのプロドラッグの有効量と、糖尿病治療剤、糖尿病
性合併症治療剤、抗高脂血剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿
剤、化学療法剤、免疫療法剤、悪液質改善作用剤、消炎
剤、糖化阻害剤、神経再生促進薬、抗うつ薬、抗てんか
ん薬、抗不整脈薬、アセチルコリン受容体リガンド、エ
ンドセリン受容体拮抗薬、モノアミン取り込み阻害薬、
インドールアミン取り込み阻害薬、麻薬性鎮痛薬、ＧＡ
ＢＡ受容体作動薬、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬、α₂受容
体作動薬、局所鎮痛薬、プロテインキナーゼＣ阻害剤、
抗不安薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ドーパミン受
容体作動薬・拮抗薬、セロトニン受容体作動薬・拮抗
薬、セロトニン取り込み阻害薬、睡眠導入剤、抗コリン
剤、α₁受容体遮断薬、筋弛緩薬、カリウムチャンネル
開口薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アルツハイマー
病予防・治療薬、パーキンソン病予防・治療薬、多発性
硬化症予防・治療薬、ヒスタミンＨ₁受容体阻害薬、プ
ロトンポンプ阻害薬、抗血栓薬およびＮＫ−２受容体ア
ンタゴニストから成る群から選ばれる１または２種以上
の薬物の有効量とを併用投与することを特徴とする頻尿
・尿失禁の予防・治療方法。 〔３３〕哺乳動物に対して第〔１〕項記載の化合物また
はそのプロドラッグの有効量と、糖尿病治療剤、糖尿病
性合併症治療剤、抗高脂血剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿
剤、化学療法剤、免疫療法剤、悪液質改善作用剤、消炎
剤、糖化阻害剤、神経再生促進薬、抗うつ薬、抗てんか
ん薬、抗不整脈薬、アセチルコリン受容体リガンド、エ
ンドセリン受容体拮抗薬、モノアミン取り込み阻害薬、
インドールアミン取り込み阻害薬、麻薬性鎮痛薬、ＧＡ
ＢＡ受容体作動薬、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬、α₂受容
体作動薬、局所鎮痛薬、プロテインキナーゼＣ阻害剤、
抗不安薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ドーパミン受
容体作動薬・拮抗薬、セロトニン受容体作動薬・拮抗
薬、セロトニン取り込み阻害薬、睡眠導入剤、抗コリン
剤、α₁受容体遮断薬、筋弛緩薬、カリウムチャンネル
開口薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アルツハイマー
病予防・治療薬、パーキンソン病予防・治療薬、多発性
硬化症予防・治療薬、ヒスタミンＨ₁受容体阻害薬、プ
ロトンポンプ阻害薬、抗血栓薬、ＨＩＶ感染症治療薬、
慢性閉塞性肺疾患治療薬およびＮＫ−２受容体アンタゴ
ニストから成る群から選ばれる１または２種以上の薬物
の有効量とを併用投与することを特徴とする、喘息、リ
ューマチ関節炎、変形性関節炎、疼痛、咳、掻痒、慢性
閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、嘔吐、うつ病、不安・神
経症、強迫神経症、恐慌性障害、躁鬱病または精神分裂
病の予防・治療方法。 〔３４〕頻尿・尿失禁の予防・治療剤を製造するための
第〔１〕項記載の化合物またはそのプロドラッグの使
用。 〔３５〕喘息、リューマチ関節炎、変形性関節炎、疼
痛、咳、掻痒、慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、嘔
吐、ＨＩＶ感染症、うつ病、不安・神経症、強迫神経
症、恐慌性障害、躁鬱病または精神分裂病の予防・治療
剤を製造するための第〔１〕項記載の化合物またはその
プロドラッグの使用等を提供する。

【００４２】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩には、
シス，トランス異性体などの立体異性体、ラセミ体の
他、Ｒ体及びＳ体などの光学活性体も含まれる。また、
環の大きさによっては、コンホメーションによる異性体
が生成する場合があるが、このような異性体も本発明の
化合物（Ｉ）またはその塩に含まれる。

【００４３】

【発明の実施の形態】Ａ環は置換ピリジン環を示し、窒
素原子の位置は特に限定されない。

【００４４】Ａ環において、ピリジン環に置換する置換
基（以下この置換基をＲ¹とも言う）の数は特に限定さ
れず、１〜３個の置換が考えられ得るが、特に一置換の
場合が好ましい。一置換の場合置換基Ｒ¹の位置は特に
限定されないが、ピリジン環の窒素原子の隣りに置換す
るのが好ましい。より具体的には、Ａ環は、例えば

【００４５】

【化２８】

【００４６】が好ましく、特に

【００４７】

【化２９】

【００４８】が好適である。

【００４９】Ｒ¹の種類としては、特に限定されない
が、（１）置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキル
基、（２）置換基を有していてもよいＣ_1-6アルコキシ
基、（３）置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールオ
キシ基、（４）置換基を有していてもよい複素環オキシ
基、（５）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、（６）置
換基を有していてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、（７）
置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールチオ基、
（８）置換基を有していてもよい複素環チオ基、（９）
置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール基、（１０）
置換基を有していてもよい複素環基、（１１）Ｃ_1-6ア
シルオキシ基、（１２）ヒドロキシ基、（１３）ニトロ
基、（１４）ハロゲン原子、（１５）シアノ基、（１
６）置換基を有していてもよいアミノ基、（１７）置換
基を有していてもよいアミジノ基、（１８）オキシム
基、（１９）カルボキシル基、（２０）置換基を有して
いてもよいアシル基、（２１）置換基を有していてもよ
いカルバモイル基、（２２）置換基を有していてもよい
チオカルバモイル基、（２３）Ｃ_1-6アルキルスルホニ
ル基が好適である。

【００５０】Ｒ¹の具体例（１）〜（２３）中に示され
た置換基の数は、置換基が置換する対象となる基に化学
的に置換可能な数であれば特に限定されないが、例え
ば、１個〜４個であり、１または２個であるのが好まし
い。

【００５１】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲで示されるＣ_1-6ア
ルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられ、なかで
もメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ
_1-3アルキル基が好ましく、特にメチルが好適である。

【００５２】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル基が有してい
てもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アミ
ノ、ニトロ、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ、
Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ、シアノ、ヒドロキ
シ、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ、Ｃ
_1-6アシル、Ｃ_1-6アシルオキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホ
ニル、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、
カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−カル
バモイル、スルファモイル、モノ−またはジ−Ｃ_1-6ア
ルキル−スルファモイル、Ｃ_6-14アリール、５ないし１
４員複素環基などが挙げられる。ハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用
いられ、なかでもフッ素原子が好ましい。モノ−または
ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノとしては、例えば、メチルア
ミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
などが用いられ、特にメチルアミノ、ジメチルアミノな
どのモノ−またはジ−Ｃ_1-3アルキルアミノなどが好ま
しい。Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシとしては、例
えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキ
シ、プロピルカルボニルオキシなどが用いられ、なかで
もメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、
プロピルカルボニルオキシなどのＣ_1-3アルキル−カル
ボニルオキシなどが好ましい。ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキ
シ、２，２，２−トリフルオロエトキシなどが用いら
れ、特にメトキシ、エトキシなどのＣ_1-3アルコキシな
どが好ましい。Ｃ_1-6アシルとしては、例えば、ホルミ
ルおよびＣ_1-5アルキル−カルボニル（例えば、アセチ
ル、プロピオニル）が用いられ、なかでもホルミル、ア
セチル、プロピオニルなどのＣ_1-3アシルなどが好まし
い。Ｃ_1-6アシルオキシとしては、例えば、ホルミルオ
キシ、アセトキシ、プロピオニルオキシなどのＣ_1-5ア
ルキル−カルボニルオキシが用いられ、なかでもアセト
キシなどのＣ_1-3アシルオキシなどが好ましい。Ｃ_1-6ア
ルキルスルホニルとしては、例えば、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルなどが用い
られ、なかでもメチルスルホニル、エチルスルホニルな
どのＣ_1-3アルキルスルホニルなどが好ましい。Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニルとしては、例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルな
どが用いられ、なかでもメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニルなどのＣ_1-3アルコキシ−カルボニルなどが
好ましい。モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモ
イルとしては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカ
ルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモ
イル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル
などが用いられ、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルな
どのモノもしくはジ−Ｃ_1-3アルキル−カルバモイルな
どが好ましい。モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−スル
ファモイルとしては、例えば、メチルスルファモイル、
エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、ジメ
チルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジプロ
ピルスルファモイルなどが用いられ、メチルスルファモ
イル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイ
ル、ジエチルスルファモイルなどのモノもしくはジ−Ｃ
_1-3アルキル−スルファモイルなどが好ましい。Ｃ_6-14
アリールとしては、例えば、フェニル、ナフチルなどが
用いられる。５ないし１４員複素環基としては、例え
ば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子など
から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個、好ましくは１
または２個有する５ないし１４員（好ましくは、５ない
し９員、特に好ましくは５または６員）複素環基が用い
られ、なかでもチエニル（２−チエニル、３−チエニ
ル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、ピリジル
（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、キノ
リル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５
−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソ
キノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−
イソキノリル）、ピラジニル、ピリミジニル（２−ピリ
ミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（３−ピロリ
ル）、イミダゾリル（２−イミダゾリル）、ピリダジニ
ル（３−ピリダジニル）、イソチアゾリル（３−イソチ
アゾリル）、イソオキサゾリル（３−イソオキサゾリ
ル）、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、
３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ
［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−ベン
ゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル等の芳香
族複素環基、例えばピロリジニル（１−ピロリジニル、
２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、イミダゾリニ
ル（２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピラ
ゾリジニル（２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニ
ル、４−ピラゾリジニル）、ピペリジノ、ピペリジル
（２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジ
ル）、ピペラジニル（１−ピペラジニル、２−ピペラジ
ニル）、モルホリノ、チオモルホリノ等の非芳香族複素
環基などが用いられる。このうち、２−チエニル、３−
チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミ
ジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチ
アゾリル、３−イソオキサゾリル、１−ピロリジニル、
２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−イミダゾリ
ニル、４−イミダゾリニル、２−ピラゾリジニル、３−
ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２
−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−
ピペラジニル、２−ピペラジニル、モルホリノ、チオモ
ルホリノなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び
酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む
５又は６員の複素環基などが好ましい。

【００５３】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルコキシ基として
は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シなどが用いられ、特にメトキシ、エトキシ、プロポキ
シなどのＣ_1-3アルコキシ基などが好ましく、特にメト
キシが好ましい。Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルコキシ基が有
していてもよい置換基としては、例えば、Ｒ¹で示され
るＣ_1-6アルキル基及びその置換基として例示したもの
などが挙げられるが、特にカルボキシル、エトキシカル
ボニル、ピロリジニル、ピリジル、ハロゲンなどが好ま
しい。

【００５４】Ｒ¹で示されるＣ_6-10アリールオキシ基と
しては、例えば、フェニルオキシなどが用いられる。Ｒ
¹で示されるＣ_6-10アリールオキシ基が有していてもよ
い置換基としては、例えば、Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキ
ル基及びその置換基として例示したものなどが挙げられ
るが、置換基を有していてもよいアミノが好ましい。置
換基を有していてもよいアミノの置換基としてはメチル
スルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルな
どのＣ_1-6アルキルスルホニル基が挙げられるが、メチ
ルスルホニルが好ましい。

【００５５】Ｒ¹で示される複素環オキシ基としては、
例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子
などから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個、好ましく
は１または２個有する複素環部分を有する複素環オキシ
基が挙げられるが、ピリジルオキシが好ましい。Ｒ¹で
示される複素環オキシ基が有していてもよい置換基とし
ては、例えば、Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル基及びその
置換基として例示したものなどが挙げられるが、メチル
などのＣ_1-6アルキル基などが好ましい。

【００５６】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどが用いられ、な
かでもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニルなどのＣ_1-3アルコキシ−カルボニル
基などが好ましく、特にメトキシカルボニルなどが好ま
しい。

【００５７】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキルチオ基として
は、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、
ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオな
どが用いられ、特にメチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、イソプロピルチオなどのＣ_1-3アルキルチオ基が
好ましく、特にメチルチオが好適である。Ｒ¹で示され
るＣ_1-6アルキルチオ基が有していてもよい置換基とし
ては、例えば、Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル基及びその
置換基として例示したもの、ハロゲンなどが挙げられる
が、カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル−
カルバモイル、トリフルオロメチルなどが好ましい。

【００５８】Ｒ¹で示されるＣ_6-10アリールチオ基とし
ては、例えば、フェニルチオなどが用いられる。Ｒ¹で
示されるＣ_6-10アリールチオ基が有していてもよい置換
基としては、例えば、Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル基及
びその置換基として例示したものなどが挙げられるが、
カルボキシルが好ましい。

【００５９】Ｒ¹で示される複素環チオ基としては、例
えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子な
どから選ばれるヘテロ原子を１ないし４個、好ましくは
１または２個有する複素環部分を有する複素環チオ基が
挙げられるが、ピリジルチオなどが用いられる。Ｒ¹で
示される複素環チオ基が有していてもよい置換基として
は、例えば、Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル基及びその置
換基として例示したものなどが挙げられるが、カルボキ
シルが好ましい。

【００６０】Ｒ¹で示されるＣ_6-10アリール基として
は、例えば、フェニル、ナフチルなどが用いられる。Ｒ
¹で示されるＣ_6-10アリール基が有していてもよい置換
基としては、例えば、Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル基及
びその置換基として例示したものなどが挙げられるが、
メチル、トリフルオロメチルなどのハロゲン化されてい
てもよいＣ_{1- 6}アルキル、メトキシなどのＣ_1-6アルコキ
シなどが好ましい。

【００６１】Ｒ¹で示される複素環基としては、例え
ば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子など
から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個、好ましくは１
または２個有する複素環基が挙げられるが、ピリジル、
イミダゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラヒドロトリ
アジニル、ジオキサニル、チアゾリルなどが用いられ
る。Ｒ¹で示される複素環基が有していてもよい置換基
としては、例えば、Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル基及び
その置換基として例示したものなどが挙げられるが、メ
チル、イソプロピルなどのＣ_1-6アルキル、フェニルメ
チル、ヒドロキシカルボニル、エトキシカルボニルなど
のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル、トリクロロメチルな
どのハロゲン化Ｃ_1-6アルキル、ピロリジニル、オキ
ソ、ベンズイミドイルアミノ（Ｃ₆Ｈ₅Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ
Ｈ−）、ヒドロキシが好ましい。

【００６２】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アシルオキシ基として
は、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニ
ルオキシなどのＣ_1-5アシルオキシ基が用いられ、なか
でもホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ
などのＣ_1-3アシルオキシなどが好ましい。

【００６３】Ｒ¹で示されるハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いら
れ、なかでもフッ素原子、塩素原子などが好適である。

【００６４】Ｒ¹で示される置換基を有していてもよい
アミノ基としては、例えば、非置換のアミノ基、一置換
アミノ基、二置換アミノ基が用いられ、鎖状のものだけ
でなく環状アミノ基も用いられる。

【００６５】Ｒ¹で示される置換基を有していてもよい
環状アミノ基としては、例えば、１個の窒素原子および
炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を含んでいても
よい５または６員の環状アミノ基が用いられ、特に、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノなどが
用いられ、なかでもモルホリノが好ましい。

【００６６】Ｒ¹で示される置換基を有していてもよい
アミノ基の置換基としては、例えば、Ｒ¹で示されるＣ
_1-6アルキル基及びその置換基として例示したものなど
が挙げられるが、特に、Ｃ_1-6アルキル、シアノ、Ｃ_1-6
アルキル−カルボニル、Ｃ_6-10アリールカルボニル、複
素環カルボニル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル、メト
キシメチルカルボニルなどのＣ_1-6アルコキシ−Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニル、Ｃ _1-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6
アシル、置換基を有していてもよいアミノカルボニル、
置換基を有していてもよい環状アミノカルボニル、置換
基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していても
よいオキサジアゾリル、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
−Ｃ_1-6アルキルが好ましい。Ｃ_1-6アルキルとしては、
メチル、エチル、プロピル、ジメチル、ジエチル、ジプ
ロピルなどが好ましく、特に、メチル、エチル、ジメチ
ル、ジエチル、プロピルなどのモノ−もしくはジ−Ｃ
_1-3アルキルが好ましく、特にメチル、ジメチルなどが
好ましい。Ｃ_1-6アルキル−カルボニルとしては、メチ
ルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル
が挙げられる。Ｃ_6-10アリールカルボニルとしては、フ
ェニルカルボニルが挙げられる。複素環カルボニルとし
ては、ピリジルカルボニルが挙げられる。Ｃ_1-6アルコ
キシ−カルボニルとしては、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシ
カルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニルなどが用いられ、なかでもメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカル
ボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ_1-4ア
ルコキシ−カルボニルなどが好ましい。Ｃ_1-6アルキル
スルホニルとしては、例えば、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニルなどのＣ_1-5アルキ
ルスルホニルが用いられ、なかでもメチルスルホニル、
エチルスルホニルなどのＣ_1-3アルキルスルホニルが好
ましい。Ｃ_1-6アシルとしては、ホルミル、アセチル、
プロピオニルなどのＣ_1-5アシルが好ましく、なかでも
ホルミル、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-3アシル
が好適である。置換基を有していてもよいアミノカルボ
ニルが置換したアミノ基としては、置換基を有していて
もよいウレイド基があり、当該ウレイド基としては、モ
ノ−、ジ−またはトリ−Ｃ_1-6アルキルウレイド基が用
いられ、Ｎ'−メチルウレイド、Ｎ'，Ｎ'−ジメチルウ
レイド、Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリメチルウレイド、Ｎ'−エ
チルウレイド、Ｎ'，Ｎ'−ジエチルウレイド、Ｎ，
Ｎ'，Ｎ'−トリエチルウレイド、Ｎ'−プロピルウレイ
ド、Ｎ'，Ｎ'−ジプロピルウレイド、Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−ト
リプロピルウレイド、Ｎ'−ブチルウレイド、Ｎ'，Ｎ'
−ジブチルウレイド、Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−トリブチルウレイ
ドなどが好ましく、なかでも、Ｎ'−メチルウレイド、
Ｎ'，Ｎ'−ジメチルウレイド、Ｎ'−エチルウレイド、
Ｎ'，Ｎ'−ジエチルウレイド、Ｎ'−プロピルウレイ
ド、Ｎ'，Ｎ'−ジプロピルウレイドなどのモノ−または
ジ−Ｃ_1-3アルキルウレイド基などが好適である。置換
基を有していてもよい環状アミノカルボニルの置換基と
しては、アセチルが挙げられる。置換基を有していても
よいアミジノの置換基としては、ヒドロキシが挙げられ
る。置換基を有していてもよいオキサジアゾリルの置換
基としては、メチル、トリフルオロメチルが挙げられ
る。Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルキルとし
ては、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
メチル、プロポキシカルボニルメチル、ｎ−ブトキシカ
ルボニルメチル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルメチル、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、ペンチルオキシ
カルボニルメチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル、
メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチ
ル、プロポキシカルボニルエチル、ｎ−ブトキシカルボ
ニルエチル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルエチル、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルエチル、ペンチルオキシカル
ボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニルエチル、メト
キシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルプロピ
ル、プロポキシカルボニルプロピル、ｎ−ブトキシカル
ボニルプロピル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルプロピ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル、ペンチル
オキシカルボニルプロピル、ヘキシルオキシカルボニル
プロピルなどが用いられ、なかでもメトキシカルボニル
メチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボ
ニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカル
ボニルエチル、プロポキシカルボニルエチル、メトキシ
カルボニルプロピル、エトキシカルボニルプロピル、プ
ロポキシカルボニルプロピルなどのＣ_1-3アルコキシ−
カルボニル−Ｃ_1-3アルキルなどが好ましい。

【００６７】Ｒ¹で示されるアミジノ基が有していても
よい置換基としては、例えば、Ｒ¹で示されるＣ_1-6アル
キル基及びその置換基として例示したものなどが挙げら
れるが、ヒドロキシ、アセトキシが好ましい。

【００６８】Ｒ¹で示されるオキシム基としては、例え
ば、ホルムアルデヒド オキシムなどが用いられる。

【００６９】Ｒ¹で示されるアシル基としては、例え
ば、ホルミルまたはＣ_1-6アルキル−カルボニル基、１
個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子、窒素原子
または硫黄原子を含んでいてもよい５または６員の環状
アミノカルボニル基などが用いられ、なかでもホルミ
ル、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-3アシルなどが
好ましい。Ｒ¹で示されるアシル基が有していてもよい
置換基としては、例えば、Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキル
基及びその置換基として例示したものなどが挙げられる
が、メトキシカルボニルなどのＣ_1-6アルコキシ−カル
ボニルなどが好ましい。Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基
としては、例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ
_1-5アルキル−カルボニル基が用いられ、なかでもアセ
チル、プロピオニルなどのＣ_1-3アルキル−カルボニル
基などが好ましい。１個の窒素原子および炭素原子以外
に酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含んでいてもよ
い５または６員の環状アミノカルボニル基としては、例
えば、（ピロリジン−１−イル）カルボニル、モルホリ
ノカルボニル、（イソチアゾリジン−２−イル）カルボ
ニル、チオモルホリノカルボニルなどが用いられる。環
状アミノカルボニル基は他の環構造と縮合環を形成して
いてもよい。一緒に縮合環を形成し得る環構造として
は、フェニルなどのＣ_6-10アリール基が挙げられる。環
状アミノカルボニル基は置換基を有していてもよく、当
該置換基としては、例えば、Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキ
ル基及びその置換基として例示したものなどが挙げられ
るが、メチルなどのＣ_1-6アルキル、オキソ、ヒドロキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニ
ルなどのＣ_1-6アルコキシ−カルボニルなどが好まし
い。

【００７０】Ｒ¹で示されるカルバモイル基が有してい
てもよい置換基としては、例えば、Ｒ¹で示されるＣ_1-6
アルキル基及びその置換基として例示したものなどが挙
げられるが、特に、Ｃ_1-6アルキル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなどのＣ_5-8シクロアルキル、メトキシ
などのＣ_1-6アルコキシ、カルボキシメチルなどのカル
ボキシＣ_1-6アルキル、ホルミル、フェニル、ベンジ
ル、ヒドロキシエチルなどのヒドロキシＣ_1-6アルキル
が好ましい。Ｃ_1-6アルキルとしては、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ジメチル、ジエチル、ジプロピルなどが好ましく、
特に、メチル、エチル、ジメチル、ジエチルなどのモノ
もしくはジ−Ｃ_1-3アルキルが好適である。

【００７１】Ｒ¹で示されるチオカルバモイル基が有し
ていてもよい置換基としては、例えば、Ｒ¹で示される
Ｃ_1-6アルキル基及びその置換基として例示したものな
どが挙げられるが、特に、メチル、エチル、イソプロピ
ルなどのＣ_1-6アルキルなどが好ましい。

【００７２】Ｒ¹で示されるＣ_1-6アルキルスルホニル基
としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニルなどが用いられ、なかでもメチ
ルスルホニル、エチルスルホニルなどのＣ_1-3アルキル
スルホニル基などが好ましい。

【００７３】Ｒ¹で示される置換基を有していてもよい
アミジノ基の置換基としては、メトキシ、ヒドロキシ、
置換基を有していてもよいアミノ、１，３−ジヒドロキ
シアセトイミノが挙げられる。置換基を有していてもよ
いアミノの置換基としては、メチル、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルが挙げられる。

【００７４】Ｒ¹が、（１）ヒドロキシ基、ハロゲン原
子またはシアノ基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル基、（２）複素環オキシ基、（３）ハロゲン原子、
（４）シアノ基、（５）モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキ
ルカルバモイル基、（６）１個の窒素原子および炭素原
子以外に酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含んでい
てもよい５または６員の環状アミノカルボニル基、
（７）Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基、（８）複
素環カルボニルアミノ基または（９）複素環基である場
合が好ましい。

【００７５】Ｒ¹が、（１）置換基を有していてもよい
Ｃ_1-6アルキル基、（２）ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルコキシ基、（３）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル基、（４）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルチオ基、（５）Ｃ_6-10アリール基、（６）Ｃ_1-6アシ
ルアミノ基、（７）Ｃ_1-6アシルオキシ基、（８）ヒド
ロキシ基、（９）ニトロ基、（１０）ハロゲン原子、
（１１）シアノ基、（１２）アミノ基、（１３）モノ−
またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、（１４）１個の窒
素原子および炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を
含んでいてもよい５または６員の環状アミノ基、（１
５）Ｃ_1-6アルキル−スルホニルアミノ基、（１６）カ
ルボキシル基、（１７）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
基、（１８）ホルミル基、（１９）カルバモイル基、
（２０）モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
基、（２１）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、（２２）モ
ノ−、ジ−またはトリ−Ｃ_1-6アルキルウレイド基、
（２３）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基または
（２４）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基である場合もまた好ましい。

【００７６】Ｒ²およびＲで示されるハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキル基が有していてもよいハロゲ
ン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子が用いられる。

【００７７】Ｒ²およびＲで示されるハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキル基としては、１ないし３個の
ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基
が用いられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、
ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチルなどの１ないし
３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキ
ル基などが好ましい。

【００７８】Ｒ²およびＲで示されるハロゲン原子とし
ては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が
用いられ、なかでもフッ素原子などが好適である。

【００７９】Ｒで示されるハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルコキシ基としては、１ないし３個のハロゲン
原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基が用い
られ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポシキ、ブト
キシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオ
ロエトキシなどが用いられ、なかでもメトキシ、エトキ
シ、プロポシキ、トリフルオロメトキシなどのハロゲン
化されていてもよいＣ _1-3アルコキシ基などが好まし
い。Ｒで示されるハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ基が有していてもよいハロゲン原子としては、
フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いら
れる。

【００８０】Ｒ¹としては、以下の（Ａ）〜（Ｆ）など
も好ましい。 （Ａ）Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ
_6-10アリール基、Ｃ_1-6アシルアミノ基、Ｃ_1-6アシルオ
キシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シア
ノ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基、１個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子ま
たは窒素原子を含んでいてもよい５または６員の環状ア
ミノ基、Ｃ_{1- 6}アルキル−スルホニルアミノ基、Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−または
ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、Ｃ_1-6アルキルスル
ホニル基、モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ_1-6アルキルウ
レイド基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基、Ｃ
_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルキルアミノ基。
特にＣ_1-6アルキル基、シアノ基。 （Ｂ）Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、ハロ
ゲン原子、シアノ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、１個の窒素原子および炭素原子
以外に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい５ま
たは６員の環状アミノ基。特にＣ_1-6アルキル基。 （Ｃ）Ｃ_1-3アルキル基（例、メチル）、Ｃ_1-3アルコキ
シ基（例、メトキシ）、Ｃ_1-3アルコキシ−カルボニル
基（例、メトキシカルボニル）、Ｃ_1-3アルキルチオ基
（例、メチルチオ）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、
塩素原子）、シアノ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ
_1-3アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ）、１個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子
または窒素原子を含んでいてもよい５または６員の環状
アミノ基（例、モルホリノ）。特にＣ _1-3アルキル基、
シアノ基。 （Ｄ）メチルなどのＣ_1-3アルキル基、メトキシ、メト
キシカルボニル、メチルチオ、ハロゲン原子（特に、塩
素原子）、シアノ、ジメチルアミノ、モルホリノ。特に
シアノ。 （Ｅ）メチルなどのＣ_1-3アルキル基、シアノ。 （Ｆ）メチル、シアノ。特に、シアノ。

【００８１】Ｒ²としては、水素原子、フッ素原子など
のハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルなどのＣ_1-3アルキル基などが好ましく、なかでも
水素原子、フッ素原子などのハロゲン原子、メチルが好
ましく、特に水素原子またはフッ素原子が好適である。
さらには、Ｒ¹がメチルの場合、Ｒ²としてフッ素原子
が、Ｒ¹がシアノの場合、Ｒ²として水素原子が好まし
い。

【００８２】Ｒ³としては、水素原子またはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_1-3アルキル基
が好ましく、特にメチルなどのＣ_1-3アルキル基が好ま
しい。

【００８３】また、Ｒ³がβ配位である場合が好まし
い。この場合、一般式（Ｉ）は、式

【００８４】

【化３０】

【００８５】〔式中、Ｒ^1'は上で定義したＲ¹と同意義
を、その他の各記号は前記と同意義を示す。〕で表され
る。

【００８６】Ａ'環はピリジン環を示し、窒素原子の位
置は特に限定されない。

【００８７】Ａ'環に置換するＲ^1'の位置は特に限定さ
れないが、ピリジン環の窒素原子の隣りに置換するのが
好ましい。より具体的には、

【００８８】

【化３１】

【００８９】としては、例えば、

【００９０】

【化３２】

【００９１】などが用いられ、なかでも

【００９２】

【化３３】

【００９３】が好適である。

【００９４】Ｒとしては、水素原子、メチル、エチル、
プロピル、トリフルオロメチルなどの１ないし３個ハロ
ゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよい
Ｃ_{1- 3}アルキル基などが好ましく、特にメチルまたはト
リフルオロメチルが好適である。

【００９５】ｐは０ないし３の整数を示し、フェニル基
にＲが０ないし３個置換していてもよいことを示す。ｐ
としては、２が好ましい。

【００９６】Ｒの置換の位置は特に限定されないが、例
えば、ｐが２のときは、フェニル基の３位および５位が
好ましい。

【００９７】より具体的には、式

【００９８】

【化３４】

【００９９】で表される基としては、

【０１００】

【化３５】

【０１０１】〔式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または
異なって水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコ
キシ基、シアノ基、またはヒドロキシ基を示す。〕で表
される基が用いられ、なかでも式

【０１０２】

【化３６】

【０１０３】〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意義を示
す。〕で表される基が好ましく、特に式

【０１０４】

【化３７】

【０１０５】〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は前記と同意義を示
す。〕で表される基が好適である。

【０１０６】Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶で示されるＣ_1-6アルキ
ル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられ、なかでもメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_1-3アル
キル基が好ましく、特にメチルが好適である。

【０１０７】Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶で示されるＣ_1-6アルキ
ル基が有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。

【０１０８】Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶で示されるハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル基としては、１ないし
３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されてい
てもよいＣ_1-6アルキル基が用いられ、具体的には、メ
チル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルなどの１
ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換さ
れていてもよいＣ_1-3アルキル基などが好ましく、特に
メチル、トリフルオロメチルなどのフッ素原子で置換さ
れていてもよいＣ_1-3アルキル基が好ましい。

【０１０９】Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶で示されるＣ_1-6アルコ
キシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピ
ルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、ｓｅｃ
−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシなどが用いられ、なかでもメトキ
シ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシな
どのＣ_1-3アルコキシ基が好ましく、特にメトキシが好
適である。

【０１１０】Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶で示されるＣ_1-6アルコ
キシ基が有していてもよいハロゲン原子としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられ
る。

【０１１１】Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶で示されるハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基としては、１ない
し３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ基が用いられ、具体的には、メトキシ、エトキ
シ、プロピルオキシ、トリフルオロメトキシなどの１な
いし３個フッ素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アル
コキシ基などが好ましい。

【０１１２】Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶としては、水素原子、
１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換
されていてもよいＣ_1-3アルコキシ基などが好ましく、
なかでも１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原
子）で置換されていてもよいＣ _1-3アルコキシ基が好ま
しく、特にメトキシ、トリフルオロメトキシなどのフッ
素原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルコキシ基が好
ましい。

【０１１３】ｍとしては、１または２が好ましく、特に
１が好適である。

【０１１４】ｎとしては、２が好ましい。

【０１１５】本発明の化合物（Ｉ）としては、具体的に
は、式

【０１１６】

【化３８】

【０１１７】〔式中、Ａ'環はピリジン環を、Ｒ^1'は前
記と同意義を、Ｒ^2'は水素原子、ハロゲン原子またはＣ
_1-3アルキル基を、Ｒ^3'はＣ_1-3アルキル基を、Ｒ^4'およ
びＲ^5'は同一または異なってハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-3アルキル基を示す。〕で表される化合物などが
好ましい。

【０１１８】なかでも、Ａ’環がピリジン環を、Ｒ^1'が
（１）ヒドロキシ基、ハロゲン原子またはシアノ基で置
換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、（２）複素環オ
キシ基、（３）ハロゲン原子、（４）シアノ基、（５）
モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、
（６）１個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子、
窒素原子または硫黄原子を含んでいてもよい５または６
員の環状アミノカルボニル基、（７）Ｃ_1-6アルキル−
カルボニルアミノ基、（８）複素環カルボニルアミノ基
または（９）複素環基を示す化合物（Ｉ’）が好まし
い。

【０１１９】さらに、Ａ'環がピリジン環を、Ｒ^1'が
（１）Ｃ_1-3アルキル基、（２）Ｃ_1-3アルコキシ基、
（３）Ｃ_1-3アルコキシ−カルボニル基、（４）Ｃ_1-3ア
ルキルチオ基、（５）ハロゲン原子、（６）シアノ基、
（７）アミノ基、（８）モノ−またはジ−Ｃ_1-3アルキ
ルアミノ基または（９）１個の窒素原子および炭素原子
以外に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい５ま
たは６員の環状アミノ基を、Ｒ^2'が水素原子、ハロゲン
原子またはＣ_1-3アルキル基を、Ｒ^3'がＣ_1-3アルキル基
を、Ｒ^4'およびＲ^5'が同一または異なってハロゲン化さ
れていてもよいＣ_{1- 3}アルキル基を示す化合物（Ｉ'）が
好ましい。

【０１２０】Ｒ^2'、Ｒ^3'、Ｒ^4'およびＲ^5'で示されるＣ
_1-3アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピルが用いられ、なかでもシアノが好
ましい。

【０１２１】Ｒ^4'およびＲ^5'で示されるＣ_1-3アルキル
基が有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。

【０１２２】Ｒ^4'およびＲ^5'で示されるハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-3アルキル基としては、１ないし３個
のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル
基が用いられ、具体的には、メチル、エチル、プロピ
ル、トリフルオロメチルなどの１ないし３個フッ素原子
で置換されていてもよいＣ_1-3アルキル基などが好まし
い。

【０１２３】Ｒ^2'で示されるハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いら
れ、なかでもフッ素原子などが好適である。

【０１２４】Ｒ^1'としては、メチル、メトキシ、メトキ
シカルボニル、メチルチオ、ハロゲン原子（特に、塩素
原子）、シアノ、ジメチルアミノ、モルホリノなどが好
ましく、なかでもメチル、シアノなどが好ましく、特に
シアノが好適である。

【０１２５】Ｒ^2'としては、水素原子、フッ素原子など
のハロゲン原子、メチル基などが好ましく、特に水素原
子、フッ素原子が好ましい。さらには、Ｒ^1'がメチルの
場合、Ｒ^2'としてフッ素原子が、Ｒ^1'がシアノの場合、
Ｒ^2'として水素原子が好ましい。

【０１２６】Ｒ^3'はβ配位である場合が好ましい。この
場合、一般式（Ｉ'）は、式

【０１２７】

【化３９】

【０１２８】〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
で表される。

【０１２９】Ｒ^3'としては、メチルが好ましい。

【０１３０】Ｒ^4'およびＲ^5'としては、１ないし３個の
ハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよ
いＣ_1-3アルキル基などが好ましく、特にトリフルオロ
メチルなどが好ましい。

【０１３１】具体的には、本発明の化合物（Ｉ）として
は、後述する実施例１〜１９９の化合物が挙げられ、な
かでも（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−２−クロロ−９−メチル−５
−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ
−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフ
チリジン−６，１３−ジオン（実施例１１）、（ａＲ，
９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−２，９−ジメチル−５−フェニル−８，９，
１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシ
ノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−
ジオン（実施例１２）、（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル
−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カ
ルボニトリル（実施例１３）、（ａＲ，９Ｒ）−７−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２
−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−９−メチル
−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
−６，１３−ジオン（実施例２５）、（ａＲ，９Ｒ）−
７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−５−（４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］
ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−
６，１３−ジオン（実施例２６）、（ａＲ，９Ｒ）−７
−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−
（４−フルオロフェニル）−９−メチル−６，１３−ジ
オキソ−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ
−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−２−カルボニトリル（実施例２
７）、（ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチ
ル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
−６，１３−ジオン（実施例２９）、（ａＲ，４Ｒ）−
２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−４，９−ジメチル−１３−フェニル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２
−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン（実施
例３２）、（ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリ
フルオロメチル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフ
ェニル）−４，９−ジメチル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］
［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン（実施例３
４）、（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−
６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］−１，７−ナフチリジン−２−カ
ルボキサミド（実施例５０）、（ａＲ，９Ｒ）−７−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９
−メチル−５−フェニル−２−（１，３−チアゾリジン
−３−イルカルボニル）−８，９，１０，１１−テトラ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］−
１，７−ナフチリジン−６，１３−ジオン（実施例６
３）、（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−
２−（ピリジン−３−イルオキシ）−８，９，１０，１
１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，
１−ｇ］−１，７−ナフチリジン−６，１３−ジオン
（実施例７９）、Ｎ−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル
−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］−１，７−ナフチリジン−２−イ
ル］ニコチンアミド（実施例８５）、Ｎ−［（ａＲ，９
Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フェニ
ル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７
Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］−１，７−ナ
フチリジン−２−イル］アセトアミド（実施例８７）、
（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８，９，１０，１
１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，
１−ｇ］−１，７−ナフチリジン−６，１３−ジオン
（実施例９５）、［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−
６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］−１，７−ナフチリジン−２−イ
ル］アセトニトリル（実施例１２４）、（ａＲ，９Ｒ）
−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−２−（フルオロメチル）−９−メチル−５−フェ
ニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］−１，７−ナフチ
リジン−６，１３−ジオン（実施例１２５）、（ａＲ，
９Ｒ）−９−メチル−７−［３−メチル−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−６，１３−ジオキソ−５−
フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒド
ロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−２−カルボニトリル（実施例１４
４）、（ａＲ，９Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）
−９−メチル−７−［３−メチル−５−（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−６，１３−ジオキソ−６，８，
９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
−２−カルボニトリル（実施例１７５）、（ａＲ，９
Ｒ）−２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−９
−メチル−７−［３−メチル−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−
７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］
ナフチリジン−６，１３−ジオン（実施例１７６）、ま
たはその塩などが好適である。

【０１３２】本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、例え
ば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸と
の塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等
が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム
塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属
塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の
好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノール
アミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が
挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミ
ノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リ
ジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸等との塩が挙げられる。

【０１３３】このうち、薬学的に許容し得る塩が好まし
い。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはア
ルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、ア
ルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム
塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、ま
た、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば
塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との
塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石
酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げら
れる。

【０１３４】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩（以
下、本発明の化合物（Ｉ）と略記する場合がある）のプ
ロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸
等による反応により本発明の化合物（Ｉ）に変換する化
合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こ
して本発明の化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等に
より加水分解等を起こして本発明の化合物（Ｉ）に変化
する化合物をいう。

【０１３５】本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグとし
ては、本発明の化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、ア
ルキル化、リン酸化された化合物（例えば、本発明の化
合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル
化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカ
ルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチ
ル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化され
た化合物等）；本発明の化合物（Ｉ）の水酸基がアシル
化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例
えば、本発明の化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パ
ルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシ
ニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチ
ルカルボニル化された化合物等）；本発明の化合物
（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化
合物（例えば、本発明の化合物（Ｉ）のカルボキシ基が
エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメ
チルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピ
バロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニル
オキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物
等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方
法によって本発明の化合物（Ｉ）から製造することがで
きる。

【０１３６】また、本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッ
グは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分
子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生
理的条件で本発明の化合物（Ｉ）に変化するものであっ
てもよい。

【０１３７】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、自
体公知の方法、例えば、特開平９−２６３５８５号公報
（ＥＰ−Ａ−７３３６３２）に記載の製造法に従って製
造することができる。例えば、本発明の化合物（Ｉ）ま
たはその塩は、式

【０１３８】

【化４０】

【０１３９】〔式中、Ｌは脱離基、その他の記号は前記
と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を環化
反応に付し、閉環させることによって製造することがで
きる（Ａ法）。

【０１４０】Ｌで示される脱離基としては、例えば、ハ
ロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
など）または置換スルホニルオキシ基（例えば、メタン
スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフル
オロメタンスルホニルオキシなどの置換されていてもよ
いＣ_1-6アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ
_6-14アリールスルホニルオキシ基など）などが用いられ
る。

【０１４１】化合物（II）は遊離の化合物として用いて
もよいが、その塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリ
ウムなどのようなアルカリ金属塩など）の形態で反応に
供してもよい。

【０１４２】反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行
われる。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンな
どの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル
類；ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどのエー
テル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホロアミドなどの非プロトン性極
性溶媒などが好ましく用いられる。

【０１４３】塩基を添加することによって反応を有利に
進めることができる。このような塩基としては、例え
ば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化
ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化
物、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシドなどのアルコキシドなど）、有機塩基
（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミンなどのアミン類、ピリジンなどの環状ア
ミンなど）が好適である。

【０１４４】なお、前記環化反応では、塩基を使用する
代りに、化合物（II）を塩基との塩（例えば、前記アル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩など）に変換して反応
させてもよい。塩基の量は、用いられる化合物（II）お
よび溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通
常、化合物（II）１モルに対して約１〜約１０モル、好
ましくは約１〜約５モル程度である。

【０１４５】反応温度は、例えば、約−５０℃〜約２０
０℃、好ましくは約−２０℃〜約１５０℃程度の範囲で
あり、反応時間は化合物（II）の種類またはその塩の種
類、反応温度などによって異なり、例えば、約１〜約７
２時間、好ましくは約１〜約２４時間程度である。

【０１４６】また、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩
は、式

【０１４７】

【化４１】

【０１４８】〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で
表される化合物またはその塩を活性化剤の存在下、求核
反応に付すことによっても製造することができる（Ｂ
法）。

【０１４９】化合物（III）またはその塩は、それ自体
公知の方法、例えば、特開平１０−１０９９８９号公報
に記載の方法に準じて製造することができる。

【０１５０】求核反応は、公知の種々の方法によって行
うことができ、例えば活性化剤の存在下必要に応じて種
々の求核試薬を用いる方法が好ましいが、場合によって
は、活性化剤そのものが求核剤としても働くことがあ
る。

【０１５１】使用される活性化剤としては、例えば、塩
化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化ベン
ゼンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、塩化ベンゾ
イル、無水酢酸、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸イソブ
チル、ジメチルカルバモイルクロリド、ジエチルカルバ
モイルクロリド、オキシ塩化リン、トリメチルシリルニ
トリル、ジメチル硫酸、シアノホスホン酸ジエチルなど
が用いられる。

【０１５２】求核試薬としては、例えば、シアン化カリ
ウム、グリニャール試薬などの炭素求核剤；ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド
等が用いられ、必要に応じ活性化剤と共に用いることが
できる。

【０１５３】反応条件（溶媒、温度、時間など）は用い
る活性化剤および求核試薬の種類によって異なる。例え
ば、反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。
溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化
水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、
メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒、水あるいは
それらの混合物が挙げられる。

【０１５４】塩基を添加することによって反応を有利に
進めることができる。このような塩基としては、例え
ば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキ
シドなど）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、
ピリジンなどの環状アミンなど）が好適である。

【０１５５】活性化剤、求核剤および塩基の量は、溶媒
の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物
（III）１モルに対してそれぞれ約１〜約１０モル、好
ましくは約１〜約５モル程度である。

【０１５６】反応温度は、例えば、約−５０℃〜約２０
０℃、好ましくは約−２０℃〜約１５０℃程度の範囲で
あり、反応時間は化合物（III）の種類またはその塩の
種類、反応温度などによって異なり、例えば、約１〜約
７２時間、好ましくは約１〜約２４時間程度である。

【０１５７】さらに、本発明の化合物（Ｉ）またはその
塩は、式

【０１５８】

【化４２】

【０１５９】〔式中、Ｒ^1aはハロゲン原子を、その他各
記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物を置換反
応に付すことによっても製造することができる（Ｃ
法）。

【０１６０】化合物（IV）は、前記Ａ法、Ｂ法あるいは
これらに準ずる方法により製造することができる。

【０１６１】Ｒ^1aで示されるハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子などが用いられる。

【０１６２】置換反応は、公知の種々の方法によって行
うことができ、例えば種々の求核試薬を用いる方法が好
ましく、必要に応じ遷移金属触媒を用いることができ
る。

【０１６３】求核試薬としては、例えば、シアン化カリ
ウム、シアン化亜鉛、グリニャール試薬（例、メチルマ
グネシウムブロミドなど）、有機亜鉛試薬、有機ホウ素
試薬（例、メチルボロン酸、フェニルボロン酸など）、
有機スズ試薬などの炭素求核剤；メタノール、エタノー
ル、ピリジルメタノールなどの置換されていてもよいア
ルキルアルコール類；フェノール、ピリジノールなどの
芳香環アルコール類；メチルメルカプタン、チオフェノ
ール、メルカプトピリジンなどのチオール類；ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシ
ド類；ナトリウムフェノキシドなどの芳香環アルコキシ
ド類；ナトリウムチオメトキシド、ナトリウムチオエト
キシドなどのチオアルコキシド類；メチルアミン、ジメ
チルアミン、エチルアミン、モルホリン、ベンジルアミ
ンなどのアミン類；イミダゾール、ピラゾール、トリア
ゾール、テトラゾールなどの含窒素複素環等が用いられ
る。

【０１６４】求核試薬の使用量はその種類により異な
り、通常、化合物（IV）１モルに対して１モル以上、好
ましくは約１〜約５モル程度であるが、場合によって溶
媒として用いることも出来る。

【０１６５】遷移金属触媒としては、例えば、酢酸パラ
ジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒；塩化ニッ
ケルなどのニッケル触媒等が用いられ、必要に応じてト
リフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などの有機リン試薬
を用いることができる。

【０１６６】触媒の使用量は触媒の種類により異なり、
通常、化合物（IV）１モルに対して、約０．０００１〜
約１モル、好ましくは約０．０１〜約０．５モル程度で
あり、有機リン試薬の使用量は好ましくは約０．０１〜
約２モル程度である。

【０１６７】反応条件（溶媒、温度、時間など）は用い
る求核試薬および触媒の種類によって異なる。例えば、
反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒
としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素
類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭
化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒；水
あるいはそれらの混合物が用いられる。

【０１６８】また、塩基を添加することによって反応を
有利に進めることができる。このような塩基としては、
例えば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水
素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物な
ど）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリ
ジンなどの環状アミンなど）が好適である。

【０１６９】塩基の量は、求核剤、触媒および溶媒の種
類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（I
V）１モルに対して約１〜約１００モル、好ましくは約
１〜約１０モル程度である。

【０１７０】反応温度は、例えば、約−５０℃〜約２０
０℃、好ましくは約−２０℃〜約１５０℃程度の範囲で
あり、反応時間は化合物（IV）の種類またはその塩の種
類、反応温度などによって異なり、例えば、約１〜約７
２時間、好ましくは約１〜約２４時間程度である。

【０１７１】また、本反応によって得られる化合物
（Ｉ）のなかでＲ¹としてアルキルチオ基を有する化合
物をそれ自体公知の方法で酸化することによりＲ¹とし
てアルキルスルホニル基を有する化合物を製造すること
が出来る。

【０１７２】さらに、本発明の化合物（Ｉ）またはその
塩のうち、Ｒ¹がＣ_1-6アルコキシカルボニル基、カルボ
キシル基を有する化合物（VI）は、下記Ｄ法あるいはこ
れに準ずる方法により製造することが出来る。[Ｄ法]

【０１７３】

【化４３】

【０１７４】〔式中、Ｒ⁷はＣ_1-6アルキル基または水素
原子を、その他の各記号は前記と同意義を示す〕。

【０１７５】Ｒ⁷で示されるＣ_1-6アルキル基としては、
メチル、エチル、プロピルなどが挙げられる。

【０１７６】本工程で原料化合物として用いる化合物
（IV）は、前記Ａ法、Ｂ法あるいはこれらに準ずる方法
により製造することができる。

【０１７７】本反応は、一酸化炭素雰囲気下、遷移金属
触媒、Ｃ_1-6アルキルアルコールを用い、反応に不活性
な溶媒中で行われ、必要に応じ、反応試薬を用いること
が出来る。

【０１７８】遷移金属触媒としては、例えば、酢酸パラ
ジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒；塩化ニッ
ケルなどのニッケル触媒等が用いられ、必要に応じてト
リフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などの有機リン試薬
を用いることができる。触媒の使用量は触媒の種類によ
り異なり、通常、化合物（IV）１モルに対して、約０．
０００１〜約１モル、好ましくは約０．０１〜約０．５
モル程度であり、有機リン試薬の使用量は好ましくは約
０．０１〜約２モル程度である。

【０１７９】Ｃ_1-6アルキルアルコールとしては、通
常、過剰量のメタノールあるいはエタノールが用いられ
る。

【０１８０】反応に不活性な溶媒としては、例えば、ベ
ンゼン、トルエンなどの炭化水素類；アセトニトリルな
どのニトリル類；ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノ
ールなどのアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロアミドなどの
非プロトン性極性溶媒；水あるいはそれらの混合物が用
いられる。

【０１８１】また、塩基あるいは塩を添加することによ
って反応を有利に進めることができる。このような塩基
としては、例えば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素
塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
炭酸塩）、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピ
リジンなどの環状アミンなど）が好適である。また、塩
としては酢酸ナトリウム、塩化リチウム、よう化ナトリ
ウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチ
ルアンモニウムなどが挙げられる。塩基あるいは塩の使
用量は、化合物（IV）１モルに対して、約１〜約１００
モル、好ましくは約１〜約１０モル程度である。

【０１８２】反応は、通常、常圧の一酸化炭素雰囲気下
で行われるが、必要により、加圧下（例えば約３〜約１
０気圧程度）で行うことが出来る。

【０１８３】反応温度は、例えば、約−５０℃〜約２０
０℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃程度の範囲であ
り、反応時間は化合物（IV）、金属触媒、有機リン試
薬、塩基、塩の種類、反応温度、反応圧力などによって
異なり、例えば、約０．５〜約７２時間、好ましくは約
０．５〜約２４時間程度である。

【０１８４】さらに、本発明の化合物（Ｉ）またはその
塩のうち、Ｒ¹が置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキ
ル基を有する化合物（ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ）は、下記
Ｅ法の各工程あるいはこれに準ずる方法によっても製造
することが出来る。[Ｅ法]

【０１８５】

【化４４】

【０１８６】〔式中、Ｒ^7'はＣ_1-6アルキル基を、Ｒ⁸は
ハロゲン原子、置換されていてもよい酸素原子、置換さ
れていてもよいアミノ基またはシアノ基を、その他の各
記号は前記と同意義を示す〕。

【０１８７】Ｒ^7'で示されるＣ_1-6アルキル基として
は、Ｒ¹の説明で示したものと同様のものが挙げられ
る。

【０１８８】Ｒ⁸で示されるハロゲン原子としては、Ｒ¹
の説明で示したものと同様のものが挙げられる。

【０１８９】酸素原子の置換基としては、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、トリフルオロメチル、２，２，
２−トリフルオロエチル）、Ｃ_1-6アシル（例えば、ア
セチル、プロピオニル）が挙げられる。

【０１９０】アミノ基の置換基としては、モノ−または
ジ−Ｃ_1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ジメチ
ル、ジエチル）が挙げられる。

【０１９１】本工程で原料化合物として用いる化合物
（ＶＩＩ）は、前記Ａ法、Ｃ法あるいはこれらに準ずる
方法により製造することができる。

【０１９２】（工程１）本工程は、化合物（ＶＩＩ）の
Ａ環のピリジン環を酸化した後、得られたＮ−オキシド
体を転移反応に付すことにより、アシルオキシ体（ＶＩ
ＩＩ）を生成させる工程である。

【０１９３】ピリジン環の酸化反応はそれ自体公知の方
法、例えば、特開平１０−１０９９８９号公報に記載の
方法に準じて行うことができる。得られたＮ−オキシド
体の転移反応は、カルボン酸の反応性誘導体を用いて行
われ、必要に応じ反応に不活性な溶媒を用いることが出
来る。

【０１９４】カルボン酸の反応性誘導体としては、例え
ば、酸無水物などが挙げられる。カルボン酸の反応性誘
導体の使用量は、通常、Ｎ−オキシド体１モルに対して
１当量以上であり、溶媒として用いることも出来る。反
応に不活性な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムな
どのハロゲン化炭化水素類；ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶
媒、酢酸などのプロトン性極性溶媒あるいはそれらの混
合物が用いられる。また、必要に応じ、トリエチルアミ
ン、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を用いてもよい。反
応温度は、例えば、約０℃〜約２００℃、好ましくは約
５０℃〜約１５０℃程度の範囲であり、反応時間は、通
常、約０．５〜約７２時間、好ましくは約１〜約２４時
間程度である。

【０１９５】（工程２）本工程はアシルオキシ体（ＶＩ
ＩＩ）を加水分解反応に付し、アルコール体（ＩＸ）に
変換する工程である。本反応は、通常、酸または塩基の
存在下に行われ、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない
溶媒を用いることが出来る。

【０１９６】酸としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸など）、カルボン酸類（例えば、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）などが用いられ、なか
でも塩酸、硫酸などが好ましい。

【０１９７】塩基としては、例えば、水酸化リチウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム
などのアルカリ金属塩；水酸化カルシウム、水酸化バリ
ウムなどのアルカリ土類金属塩；ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド類などが
挙げられ、なかでも、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシドなどが好ましい。

【０１９８】酸または塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ
Ｉ）１モルに対して、例えば約０．０１〜約１００モ
ル、好ましくは約０．１〜約５０モルである。

【０１９９】反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プ
ロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−
ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の
脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等
のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド
類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を
適宜の割合で混合して用いてもよい。

【０２００】反応温度は、通常、約０℃〜約１５０℃、
好ましくは約１０℃〜約１００℃である。反応時間は化
合物（ＶＩＩＩ）、酸・塩基の種類、反応温度などによ
って異なり、例えば、約０．１〜約１００時間、好まし
くは約０．１〜約２４時間程度である。

【０２０１】（工程３）本工程はアルコール体（ＩＸ）
を酸化反応に付し、アルデヒド体（Ｘ）とする工程であ
る。

【０２０２】酸化剤としては、二酸化マンガンなどのマ
ンガン化合物、酸化クロム（IV）などのクロム酸化合
物、硝酸などが挙げられ、その使用量は化合物（ＩＸ）
１モルに対して、好ましくは約１〜約３０モルである。
反応条件（溶媒、温度、時間）などは用いる酸化剤およ
び基質の種類によって異なる。例えば、反応は通常、反
応を妨げない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例え
ば、アセトン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメ
タン、テトラヒドロフラン、酢酸、硫酸、ピリジン、水
あるいはそれらの混合物などが挙げられる。反応温度は
用いる酸化剤、溶媒の種類などによって異なるが、通
常、約１５℃〜約１５０℃程度である。反応時間は、通
常、約１〜約７２時間、好ましくは約１〜約２４時間程
度である。

【０２０３】さらに必要に応じ、本工程で得られた化合
物（Ｘ）を下記工程４の置換反応に付すことが出来る。

【０２０４】（工程４）本工程は化合物（ＩＸ）のヒド
ロキシ基をそれ自体公知の方法により、アルキル化、ア
シル化あるいは置換反応に付し、種々の置換基に変換す
る工程である。必要に応じ、アルキル化、アシル化ある
いは置換反応を組み合わせて用いることも出来る。本工
程は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われ、塩基を添
加することによって反応を有利に進めることができる。

【０２０５】アルキル化剤としては、置換基を有してい
てもよいアルカンのハライド（例えば、クロリド、ブロ
ミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステルまたはスルホン
酸エステル（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエ
ンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが挙
げられる。アルキル化剤の使用量は化合物（ＩＸ）に対
して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル
当量である。

【０２０６】アシル化剤としては、カルボン酸、スルホ
ン酸、リン酸、炭酸あるいはそれらの反応性誘導体（例
えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エス
テルなど）、イソシアン酸エステル、イソチオシアン酸
エステルなどが挙げられる。アシル化剤の使用量は化合
物（ＩＸ）に対して、通常、１〜１０モル当量、好まし
くは１〜３モル当量である。

【０２０７】置換反応は種々の反応試薬を用いて行うこ
とが出来る。反応試薬としては、例えば、シアン化カリ
ウム、グリニャール試薬などの炭素求核剤；ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド
類；フッ化カリウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホ
ニウムジフルオロトリメチルシリカート、[ビス（２−
メトキシエチル）アミノ]−サルファートリフルオライ
ドなどのフッ化物が用いられる。反応試薬の使用量は化
合物（ＩＸ）に対して、通常、１〜１０モル当量、好ま
しくは１〜３モル当量である。

【０２０８】塩基としては、例えば、アミン類（例、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビ
シクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エンなどのアルキル
アミン類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの
芳香族アミン類など）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、
金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム
など）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブト
キシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）などが挙げられ
る。塩基の使用量は、例えば、化合物（ＩＸ）１モルに
対して約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モ
ル当量程度である。

【０２０９】溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；ピ
リジンなどの芳香族アミン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類あるいはそれらの混合物が用いられる。

【０２１０】反応温度は、通常、約−５０℃〜約１５０
℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃程度である。反
応時間は化合物（ＩＸ）および塩基の種類、反応温度な
どによって異なり、例えば、約０．５〜約１００時間、
好ましくは約０．５〜約２４時間程度である。

【０２１１】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩のう
ち、Ｒ¹がＣ_1-6アルコキシカルボニル基、カルボキシル
基、置換基を有していてもよいカルバモイル基および置
換基を有していてもよいチオカルバモイル基を有する化
合物（ＶＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ）は、下記Ｆ法の各工程
あるいはこれに準ずる方法によっても製造することが出
来る。 [Ｆ法]

【０２１２】

【化４５】

【０２１３】〔式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一又は異なっ
て置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基あるいはＣ_1-6
アシル基を示し、一緒になって複素環を形成していても
よい。その他の各記号は前記と同意義を示す〕。

【０２１４】Ｒ⁹およびＲ¹⁰で示される置換されていて
もよいＣ_1-6アルキル基としては、Ｒ ¹の説明で示したも
のと同様のものが挙げられる。

【０２１５】Ｃ_1-6アシル基としては、Ｒ¹の説明で示し
たものと同じものが挙げられる。

【０２１６】Ｒ⁹，Ｒ¹⁰が一緒になって形成する複素環
としては、例えば、環状アミノ基（例えば、１個の窒素
原子および炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を含
んでいてもよい５または６員の環状アミノ基、特に、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノなど）
などが挙げられる。

【０２１７】本工程で原料化合物として用いる化合物
（Ｖ）は、前記Ａ法、Ｂ法、Ｃ法あるいはこれらに準ず
る方法によりに準じて製造することができる。

【０２１８】（工程５）本反応は酸触媒の存在下、Ｃ
_1-6アルキルアルコールを用いて行われ、必要に応じ反
応に不活性な溶媒を用いることが出来る。

【０２１９】Ｃ_1-6アルキルアルコールとしてはメタノ
ール、エタノールなどが挙げられ、溶媒として用いるこ
とも出来る。

【０２２０】酸触媒としては無機酸（例えば、塩酸、硫
酸、臭化水素酸、三弗化ホウ素など）あるいは有機酸
（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸など）などが挙げられる。酸触媒
の使用量は化合物（Ｖ）１モルに対して約０．００１〜
約１モル、好ましくは約０．０１〜約０．５モル程度で
ある。反応に不活性な溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホス
ホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒あるいはそれら
の混合物が用いられる。

【０２２１】反応温度は、例えば、約０℃〜約２００
℃、好ましくは約５０℃〜約１５０℃程度の範囲であ
り、反応時間は化合物（Ｖ）の種類、反応温度などによ
って異なり、例えば、約０．５〜約７２時間、好ましく
は約１〜約２４時間程度である。

【０２２２】（工程６）本工程は、通常、酸または塩基
の存在下行われ、必要に応じ反応に不活性な溶媒を用い
ることが出来る。

【０２２３】酸としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸など）、カルボン酸類（例えば、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）などが用いられ、なか
でも塩酸、硫酸などが好ましい。

【０２２４】塩基としては、例えば、水酸化リチウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム
などのアルカリ金属塩；水酸化カルシウム、水酸化バリ
ウムなどのアルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、N-メチ
ルモルホリンなどのアミン類などが挙げられ、なかで
も、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが好まし
い。

【０２２５】酸または塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）
１モルに対して、例えば約０．０１〜約１００モル、好
ましくは約０．１〜約５０モルである。

【０２２６】反応に不活性な溶媒としては、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノー
ル等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭
化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水な
どが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割
合で混合して用いてもよい。

【０２２７】反応温度は、通常、約０℃〜約１５０℃、
好ましくは約１０℃〜約１００℃である。反応時間は化
合物（ＶＩ）の種類、酸・塩基の種類、反応温度などに
よって異なり、例えば、約０．１〜約１００時間、好ま
しくは約０．１〜約２４時間程度である。

【０２２８】（工程７）本工程は化合物（ＶＩａ）と所
望のアミン類とを反応させることにより、アミド体（Ｘ
ＩＩ）を生成させる工程である。この反応は化合物（Ｖ
Ｉａ）またはそのカルボキシル基における反応性誘導体
とアミン類とを用い、通常、反応に不活性な溶媒中で行
なうことができる。反応性誘導体としては、例えば、酸
ハライド、混合酸無水物、イミダゾリド、活性エステル
などが挙げられる。溶媒としては例えば、ベンゼン、ト
ルエンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類；酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホス
ホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒、水あるいはそ
れらの混合物が用いられる。アミン類の使用量は、通
常、化合物（ＶＩａ）またはその反応性誘導体１モルに
対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量程
度である。

【０２２９】塩基を添加することによって反応を有利に
進めることができる。このような塩基としては、例え
ば、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンな
どのアルキルアミン類、ピリジンなどの環状アミン類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類な
ど）、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物など）
が挙げられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（ＶＩ
ａ）またはその反応性誘導体１モルに対して１〜１０モ
ル当量、好ましくは１〜５モル当量程度である。

【０２３０】反応温度は、通常、約−３０℃〜約１５０
℃、好ましくは約０℃〜約１００℃程度である。反応時
間は化合物（ＶＩａ）の種類、反応温度などによって異
なり、例えば、約０．５〜約１００時間、好ましくは約
０．５〜約２４時間程度である。

【０２３１】（工程８）本工程は硫化剤存在下、反応に
不活性な溶媒中で行われる。

【０２３２】硫化剤としては、例えば、五硫化リン、ロ
ーソン（Lowesson）試薬などが挙げられる。反応に不活
性な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの
炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類；エチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類
あるいはそれらの混合物が用いられる。硫化剤の使用量
は、通常、化合物（ＸＩＩ）１モルに対して１〜１０モ
ル当量、好ましくは１〜５モル当量程度である。

【０２３３】反応温度は、例えば、約２０℃〜約１５０
℃程度であり、反応時間は化合物（ＸＩＩ）、硫化剤の
種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５
〜約２４時間程度である。

【０２３４】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩のう
ち、Ｒ¹が置換基を有していてもよいアシル基を有する
化合物（ＸＩＶ）は、下記Ｇ法あるいはこれに準ずる方
法により製造することが出来る。 [Ｇ法]

【０２３５】

【化４６】

【０２３６】〔式中、Ｒ¹¹はＣ_1-6アルキル基あるいは
Ｃ_6-10アリール基を、その他の各記号は前記と同意義を
示す〕。

【０２３７】Ｒ¹¹で示されるＣ_1-6アルキル基として
は、Ｒ¹の説明で示したものと同様のものが挙げられ
る。

【０２３８】Ｃ_6-10アリール基としては、Ｒ¹の説明で
示したものと同様のものが挙げられる。

【０２３９】本工程で原料化合物として用いる化合物
（ＸＩＩ）は、前記Ｆ法、工程７、あるいはそれに準ず
る方法により製造することができる。

【０２４０】本工程は化合物（ＸＩＩ）のアミド基と炭
素求核剤とを反応させることによりアシル体（ＸＩＶ）
を生成させる工程であり、反応に不活性な溶媒中で行う
ことが出来る。

【０２４１】炭素求核剤としては、例えば、メチルマグ
ネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミドなど
のグリニャール試薬、メチルリチウム、フェニルリチウ
ムなどの有機リチウム試薬などが挙げられる。反応に不
活性な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホル
ムなどのハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル、ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類；ヘキサメチルホスホロアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒あるいはそれらの混合物が用いられる。
炭素求核剤の使用量は、通常、化合物（ＸＩＩ）１モル
に対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量
程度である。

【０２４２】反応温度は、例えば、約−７８℃〜約１５
０℃程度であり、好ましくは約−７８℃〜約３０℃程度
である。反応時間は化合物（ＸＩＩ）、炭素求核剤の種
類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．１〜
約２４時間程度である。

【０２４３】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩のう
ち、Ｒ¹が置換基を有していてもよいアミノ基を有する
化合物（ＸＶＩ、ＸＶＩＩ）は、下記Ｈ法あるいはこれ
に準ずる方法により製造することが出来る。 [Ｈ法]

【０２４４】

【化４７】

【０２４５】〔式中、Ｒ¹²、Ｒ¹³は、同一または異なっ
て、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_1-6アルキ
ル基、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール基、ア
シル基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル
基あるいはカルバモイル基を、その他の各記号は前記と
同意義を示す〕。

【０２４６】Ｒ¹²、Ｒ¹³で示される置換基を有していて
もよいＣ_1-6アルキル基としては、Ｒ¹の説明で示したも
のと同じものが挙げられる。

【０２４７】置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール
基としては、Ｒ¹の説明で示したものと同じものが挙げ
られる。

【０２４８】アシル基としては、Ｒ¹の説明で示したも
のと同じものが挙げられる。

【０２４９】アルキルスルホニル基としては、Ｒ¹の説
明で示したＣ_1-6アルキルスルホニル基と同様のものが
挙げられる。

【０２５０】アルコキシカルボニル基としては、Ｒ¹の
説明で示したＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基と同様の
ものが挙げられる。

【０２５１】本工程で原料化合物として用いる化合物
（ＶＩａ）またはその塩は、前記Ｄ法、Ｆ法工程６ある
いはこれらに準ずる方法により製造することができる。

【０２５２】（工程９）本工程は化合物（ＶＩａ）のカ
ルボキシル基をイソシアネート基に変換する工程であ
り、通常（ＶＩａ）を酸アジド体に変換した後、クルチ
ウス（Curtius）転移反応に付すことによりイソシアネ
ート体（ＸＶ）に変換する方法が用いられる。この方法
は文献上種々知られているが、（ＶＩａ）に対してその
いずれの方法も応用できる。

【０２５３】例えばジフェニルホスホリルアジドなどの
アジド化剤を（ＶＩａ）と反応させることにより（ＶＩ
ａ）の酸アジド体を製造することが出来る。アジド化剤
の使用量は、化合物（ＶＩａ）に対して、通常、１〜１
０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。本反応
は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このよう
な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムな
どのハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル、ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトン、２−
ブタノンなどのケトン類；ピリジンなどの芳香族アミン
類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどアミド類あるい
はそれらの混合物が用いられる。

【０２５４】また、塩基の存在下に反応を進めてもよ
い。このような塩基としては、例えば、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、テトラ
メチルエチレンジアミン、４−ジメチルアミノピリジン
などのアミン類が挙げられ、その使用量は、化合物（Ｖ
Ｉａ）に対し、好ましくは１〜５モル当量である。

【０２５５】反応温度は、通常、約−１０℃〜約１５０
℃程度であり、好ましくは約−５℃〜約１２０℃程度で
ある。反応時間は、通常、約０．５〜約１００時間程度
であり、好ましくは約０．５〜約６時間程度である。

【０２５６】生成した酸アジド体はそれ自体公知の手段
により単離精製することもできるが、通常単離すること
なくそのまま反応液を加熱し、イソシアネート体（Ｘ
Ｖ）に変換する。この変換反応はアジド化に用いたもの
と同様の溶媒を用いるのが良く、通常、約２０℃〜２０
０℃、好ましくは約３０℃〜１５０℃に加熱することに
より行われる。反応時間は、通常、０．１〜１０時間、
好ましくは０．１〜６時間である。得られたイソシアネ
ート体（ＸＶ）はそれ自体公知の手段で単離するか、ま
たは単離することなく次の工程に用いることが出来る。

【０２５７】（工程１０）本工程は化合物（ＸＶ）のイ
ソシアネート基をアミノ基に変換し、化合物（ＸＶＩ）
を得る工程である。本工程は通常加水分解条件下に行わ
れる。本反応は酸性あるいは塩基性条件下行うことが出
来、必要に応じて溶媒を用いることが出来る。このよう
な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノールなどのアルコール類；テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。酸と
しては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸が用
いられ、塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化
バリウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸
化物が好んで用いられる。反応温度は、通常、約０℃〜
約１２０℃程度であり、好ましくは約１５℃〜約１００
℃程度である。反応時間は、通常、約０．５〜約３６時
間程度であり、好ましくは約０．５〜約２０時間程度で
ある。

【０２５８】本工程において、アルコール類あるいはア
ミン類存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒中で反応を行うことにより、化合物（ＸＶＩＩ）
のうちＲ¹²あるいはＲ¹³がアルコキシカルボニルアミノ
基あるいはアルキルウレイド基である化合物を製造する
ことが出来る。

【０２５９】このようなアルコール類としてはメタノー
ル、エタノール、ブタノールなどのＣ_1-6アルキルアル
コールなどが挙げられ、アミン類としては、メチルアミ
ン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミンな
どの１級あるいは２級Ｃ_1-6アルキルアミン類が挙げら
れる。アルコール類あるいはアミン類の使用量は化合物
（ＸＶ）１モルに対し、約１モル当量以上であり、溶媒
として用いることも出来る。

【０２６０】反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、
例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素
類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭
化水素類；エチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非
プロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合物が用いられ
る。反応温度は、通常、約０℃〜約１５０℃程度であ
り、好ましくは約１５℃〜約１００℃程度である。反応
時間は、通常、約０．５〜約４８時間程度であり、好ま
しくは約０．５〜約２０時間程度である。本反応は、触
媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存
在下に行ってもよい。さらに、必要に応じ、上記工程に
より得られた化合物を工程１１に示すアルキル化反応に
付すことも出来る。

【０２６１】（工程１１）本工程は化合物（ＸＶＩ）の
アミノ基をそれ自体公知の方法により、アルキル化ある
いはアシル化に付し、化合物（ＸＶＩＩ）を得る工程で
ある。必要に応じ、アルキル化反応とアシル化反応を組
み合わせて用いることが出来る。本工程は、通常、反応
に不活性な溶媒中で行われ、塩基を添加することによっ
て反応を有利に進めることができる。

【０２６２】アルキル化剤としては、置換基を有してい
てもよいアルカンのハライド（例えば、クロリド、ブロ
ミド、ヨーダイドなど）、硫酸エステルまたはスルホン
酸エステル（例えば、メタンスルホネート、ｐ−トルエ
ンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが挙
げられる。アルキル化剤の使用量は化合物（ＸＶＩ）に
対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モ
ル当量である。

【０２６３】アシル化剤としては、カルボン酸、スルホ
ン酸、リン酸、炭酸あるいはそれらの反応性誘導体（例
えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エス
テル、エステルなど）、イソシアン酸エステル、イソチ
オシアン酸エステルなどが挙げられる。アシル化剤の使
用量は化合物（ＸＶＩ）に対して、通常、１〜１０モル
当量、好ましくは１〜３モル当量である。

【０２６４】塩基としては、例えば、アミン類（例、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビ
シクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エンなどのアルキル
アミン類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの
芳香族アミン類など）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなど）、金属水素化物（例、水素化カリウム、
水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド
（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）
などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、化合物
（ＸＶＩ）１モルに対して約１〜約１０モル当量、好ま
しくは約１〜約５モル当量程度である。

【０２６５】溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；ピ
リジンなどの芳香族アミン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどアミド類あるいはそれらの混合物が用いられ
る。

【０２６６】反応温度は、通常、約−５０℃〜約１５０
℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃程度である。反
応時間は化合物（ＸＶＩ）および塩基の種類、反応温度
などによって異なり、例えば、約０．５〜約１００時
間、好ましくは約０．５〜約２４時間程度である。

【０２６７】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩のう
ち、Ｒ¹が置換基を有していてもよいアミジノ基、置換
基を有していてもよい複素環基を有する化合物（ＸＩ
Ｘ、ＸＸ）は、下記Ｉ法の各工程あるいはこれに準ずる
方法により製造することが出来る。 [Ｉ法]

【０２６８】

【化４８】

【０２６９】〔式中、Ｒ¹⁴は置換基を有していてもよい
Ｃ_1-6アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していて
もよいアミノ基を、Ｒ¹⁵は水素あるいは置換基を有して
いてもよいＣ_1-6アルキル基を、Ｂ環は複素環基を、そ
の他の各記号は前記と同意義を示す〕。

【０２７０】Ｒ¹⁴で示される置換基を有していてもよい
Ｃ_1-6アルキル基としては、Ｒ¹の説明で示したものと同
様のものが挙げられる。

【０２７１】置換基を有していてもよいアミノ基として
は、Ｒ¹の説明で示したものと同様のものが挙げられ
る。

【０２７２】Ｒ¹⁵で示される置換基を有していてもよい
Ｃ_1-6アルキル基としては、メチルが挙げられる。

【０２７３】Ｂ環で示される複素環基としては、テトラ
ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ジヒドロトリアゾ
リル、チアゾリル、ジヒドロチアゾリル、オキサジアゾ
リル、テトラヒドロトリアジニルが挙げられる。

【０２７４】本工程で原料化合物として用いる化合物
（Ｖ）は、前記Ａ法、Ｂ法、Ｃ法あるいはこれらに準ず
る方法により製造することができる。

【０２７５】（工程１２）本工程は化合物（Ｖ）のシア
ノ基をアミジノ基に変換する工程である。この方法は文
献上種々知られているが〔例えば、ザ ケミストリー
オブ ザ シアノグループ（The chemistry of the cya
no group）、ザビ ラポポート(Zvi Rappoport)編１９
７０年、インターサイエンスパブリッシャーズ（Inters
cience Publishers）発行〕、化合物（Ｖ）に対してそ
のいずれの方法も応用できる。

【０２７６】例えば、本反応は所望のアミン類あるいは
その塩を、反応に不活性な溶媒中、必要に応じて酸ある
いは塩基を用いることにより行うことができる。

【０２７７】酸としては、例えば、塩化アルミニウム、
塩化スズ、塩化銅、塩化チタンなどのルイス酸が用いら
れ、塩基としては、例えば、アミン類（例、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ
[５．４．０]ウンデカ−７−エンなどのアルキルアミン
類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族
アミン類など）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなど）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化
ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウ
ムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）など
が用いられる。酸あるいは塩基の使用量は、例えば、化
合物（Ｖ）１モルに対して約１〜約１０モル当量、好ま
しくは約１〜約５モル当量程度である。反応に不活性な
溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなど
のハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル、ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；ア
セトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極
性溶媒あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度
は、通常、約０℃〜約１５０℃程度であり、好ましくは
約１５℃〜約１００℃程度である。反応時間は、通常、
約０．５〜約４８時間程度であり、好ましくは約０．５
〜約２０時間程度である。

【０２７８】本反応において、場合によっては、同時に
下記工程１３に示す反応が進行し、直接化合物（ＸＸ）
が得られることがある。 （工程１３）本工程は化合物（ＸＩＸ）のアミジノ基を
種々の複素環基に変換する工程である。この方法は文献
上種々知られているが〔例えば、ザ ケミストリー オ
ブザ シアノ グループ（The chemistry of the cyano
group）、ザビ ラポポート(Zvi Rappoport)編１９７
０年、インターサイエンスパブリッシャーズ（Intersci
ence Publishers）発行〕、化合物（ＸＩＸ）に対して
そのいずれの方法も応用できる。

【０２７９】例えば、本反応は、反応に不活性な溶媒
中、必要に応じて種々のカルボン酸の反応性誘導体を酸
あるいは塩基とともに用いることにより行うことができ
る。カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば、酸ハ
ライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、エス
テル、オルトエステルなどが挙げられる。カルボン酸の
反応性誘導体の使用量は、通常、化合物（ＸＩＸ）１モ
ルに対して約１モル当量以上、好ましくは約１〜約５モ
ル当量程度である。酸としては、例えば、硫酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などのスルホン酸類が用いられ、塩基
としては、例えば、アミン類（例、トリメチルアミン、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．
０]ウンデカ−７−エンなどのアルキルアミン類、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミン類
など）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
ど）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナト
リウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ
−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）などが用
いられる。酸あるいは塩基の使用量は、例えば、化合物
（ＸＩＸ）１モルに対して約１〜約１０モル当量、好ま
しくは約１〜約５モル当量程度である。反応に不活性な
溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなど
のハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル、ジメトキシ
エタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；ア
セトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極
性溶媒、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応
温度は、通常、約０℃〜約１５０℃程度であり、好まし
くは約１５℃〜約１００℃程度である。反応時間は、通
常、約０．５〜約４８時間程度であり、好ましくは約
０．５〜約２０時間程度である。

【０２８０】（工程１４）本工程は化合物（Ｖ）のシア
ノ基をテトラゾール基に変換する工程である。この方法
は文献上種々知られているが〔例えば、ザ ケミストリ
ー オブ ザ シアノ グループ（The chemistry of t
he cyano group）、ザビ ラポポート(ZviRappoport)編
１９７０年、インターサイエンスパブリッシャーズ（In
terscience Publishers）発行〕、化合物（Ｖ）に対し
てそのいずれの方法も応用できる。

【０２８１】例えば、本反応はアジド類を用い反応に不
活性な溶媒中行うことができる。このようなアジド類と
してはアジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化トリ
メチルシリルなどが挙げられる。アジド類の使用量は、
通常、化合物（Ｖ）１モルに対して約１〜約１０モル当
量、好ましくは約１〜約５モル当量程度である。反応に
不活性な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホ
ルムなどのハロゲン化炭化水素類；エチルエーテル、ジ
メトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類；メタノール、エタノールなどのアルコー
ル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性
溶媒；水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温
度は、通常、約０℃〜約１５０℃程度であり、好ましく
は約５０℃〜約１２０℃程度である。反応時間は、通
常、約０．５〜約４８時間程度であり、好ましくは約
０．５〜約２０時間程度である。本反応は、塩化アンモ
ニウム、塩化トリエチルアンモニウム、酸化ジブチルス
ズ、塩化亜鉛、酢酸などを添加することにより反応を促
進させてもよい。

【０２８２】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩のう
ち、Ｒ¹が置換基を有していてもよい複素環アミノ基を
有する化合物（ＸＸＩＩ）は、下記Ｊ法あるいはこれに
準ずる方法により製造することが出来る。[Ｊ法]

【０２８３】

【化４９】

【０２８４】〔式中の各記号は前記と同意義を示す〕。

【０２８５】本工程で原料化合物として用いる化合物
（ＸＩＸａ）は、前記Ｉ法、工程１２に準じて製造する
ことができる。

【０２８６】（工程１５）本工程は化合物（ＸＩＸａ）
のアミジノ基をシアナミド基に変換する工程であり、そ
れ自体公知の方法、例えば、化合物（ＸＩＸａ）をアシ
ル化反応に付した後、さらに転移反応に付すことにより
行うことが出来る。 アシル化反応は、通常、アシル化剤を用い反応に不活
性な溶媒中で行われ、必要に応じ塩基を用いることが出
来る。

【０２８７】アシル化剤としては、カルボン酸、スルホ
ン酸、リン酸、炭酸あるいはそれらの反応性誘導体（例
えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エス
テルなど）などが挙げられる。アシル化剤の使用量は化
合物（ＸＩＸａ）に対して、通常、１〜１０モル当量、
好ましくは１〜３モル当量である。

【０２８８】塩基としては、例えば、アミン類（例、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビ
シクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エンなどのアルキル
アミン類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの
芳香族アミン類など）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、例
えば、化合物（ＸＩＸａ）１モルに対して約１〜約１０
モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量程度である。

【０２８９】溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；エチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；ピ
リジンなどの芳香族アミン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどアミド類；水あるいはそれらの混合物が用い
られる。

【０２９０】反応温度は、通常、約−５０℃〜約１５０
℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃程度である。反
応時間は化合物（ＸＩＸａ）および塩基の種類、反応温
度などによって異なり、例えば、約０．５〜約１００時
間、好ましくは約０．５〜約２４時間程度である。転
移反応は、通常、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中
で行われる。

【０２９１】このような塩基としては、例えば、アミン
類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８
−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エンなど
のアルキルアミン類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リンなどの芳香族アミン類など）、アルカリ金属塩
（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、例え
ば、基質１モルに対して約１〜約１０モル当量、好まし
くは約１〜約５モル当量程度である。溶媒としては、例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素
類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭
化水素類；エチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ピリジン
などの芳香族アミン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
などアミド類、水あるいはそれらの混合物が用いられ
る。

【０２９２】反応温度は、通常、約−５０℃〜約１５０
℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃程度である。反
応時間は基質、塩基の種類、反応温度などによって異な
り、例えば、約０．５〜約１００時間、好ましくは約
０．５〜約２４時間程度である。

【０２９３】上記Ｉ法あるいはＪ法で得られた化合物
（ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ）は、必要に応じ、
Ｈ法工程１１に示すアシル化反応あるいはアルキル化反
応に付すことができる。

【０２９４】上記の方法において化合物（Ｉ）が遊離化
合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機
酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸
（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン
酸、酒石酸など）、無機塩基（例えば、ナトリウム、カ
リウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム
などのアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニ
ウムなど）または有機塩基（例えば、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジ
ルエチレンジアミンなど）などとの塩を生成させること
もでき、化合物（Ｉ）が塩の形態で得られる場合は、常
法に従って、遊離の化合物または他の塩に変換すること
もできる。

【０２９５】これらの方法により生成した化合物（Ｉ）
またはその塩は、慣用の分離精製手段（例えば、濃縮、
溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）を
用いることにより分離精製することができる。化合物
（Ｉ）が光学活性体である場合、慣用の光学分割法によ
りｄ体とｌ体とに分離することができる。

【０２９６】また、目的化合物および原料合成の各反応
において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボ
キシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基
は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護
基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要
に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得
ることができる。

【０２９７】アミノ基の保護基としては、例えば、ホル
ミル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセ
チル、プロピオニル基など）、フェニルカルボニル基、
Ｃ_{1- 6}アルキル−オキシカルボニル基（例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル基など）、アリール
オキシカルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニ
ル基など）、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基（例え
ば、ベンジルオキシカルボニル基など）、トリチル基、
フタロイル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基
を有していてもよい。これらの置換基としては、例え
ば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素原子）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、ア
セチル、プロピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニ
トロ基などが挙げられ、置換基の数は１〜３個程度であ
る。

【０２９８】カルボキシル基の保護基としては、例え
ば、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基など）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが
挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよ
い。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子
（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、ホルミル基、Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロ
ピオニル、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基などが
挙げられ、置換基の数は１〜３個程度である。

【０２９９】ヒドロキシル基の保護基としては、例え
ば、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基など）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基（例え
ば、ベンジル基など）、ホルミル基、Ｃ_1-6アルキル−
カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基な
ど）、アリールオキシカルボニル基（例えば、フェニル
オキシカルボニル基など）、Ｃ_7-10アラルキル−カルボ
ニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、
ピラニル基、フラニル基、シリル基などが挙げられ、こ
れらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置
換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素原子）、Ｃ_1-6アルキル基、フェニル基、
Ｃ_7-10アラルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置換基
の数は１〜４個程度である。

【０３００】保護基の除去には、公知またはそれに準じ
る方法、例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジ
ン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン
酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、
酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。

【０３０１】このような方法により生成した本発明の化
合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフ
ィーなどの通常の分離手段により単離、精製することが
できる。また、このようにして得られる化合物（Ｉ）が
遊離体である場合には、公知の方法あるいはそれに準じ
る方法（例えば、中和など）により、塩に変換すること
ができ、逆に得られる化合物（Ｉ）が塩の形態で得られ
た場合には、公知の方法あるいはそれに準じる方法によ
り、遊離体または他の塩に変換することができる。

【０３０２】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩あるい
はプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合
がある）は、カプサイシンにより誘発される気管の血管
透過性の亢進抑制作用の他、優れたタキキニン受容体拮
抗作用、特にサブスタンスＰ受容体拮抗作用、ニューロ
キニンＡ受容体拮抗作用を有する。本発明の化合物は、
毒性が低く、安全である。

【０３０３】従って、優れたサブスタンスＰ受容体拮抗
作用、ニューロキニンＡ受容体拮抗作用等を有する本発
明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハ
ムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、
ヒトなど）に対して、サブスタンスＰ関連疾患、例え
ば、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピ
ー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、慢性閉
塞性肺疾患、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関
節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、膀胱炎な
ど）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、ＨＩＶ感染
症、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神分裂病、パ
ーキンソン病、うつ病、躁鬱病、不安・神経症、強迫神
経症、恐慌性障害、痴呆（例えば、アルツハイマー病な
ど）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍
性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラ
ム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起
因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、嘔
吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾
患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）お
よび免疫異常などの疾患に対する安全な予防・治療薬と
して使用することができる。特に、本発明の化合物は、
タキキニン受容体拮抗剤、頻尿、尿失禁などの排尿異常
改善剤やこれらの排尿異常の治療薬として有用である。

【０３０４】さらに、本発明の化合物は、うつ病、不安
症、躁鬱病、精神分裂病などの疾患の予防・治療剤とし
ても有用である。

【０３０５】本発明の化合物を含む医薬製剤は、散剤、
顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形製剤、シロ
ップ剤、乳剤、注射剤、懸濁剤などの液剤のいずれであ
ってもよい。

【０３０６】本発明の医薬製剤は、製剤の形態に応じ
て、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、
滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、
製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則の各項
などを参照できる。

【０３０７】本発明の医薬製剤において、本発明の化合
物塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通
常、製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ま
しくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．
５〜２０重量％程度である。

【０３０８】本発明の化合物を前記の医薬製剤として用
いる場合、そのまま、或いは適宜の薬学的に許容され得
る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白
糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤
（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セル
ロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
など）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクなど）、崩
壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食
塩水など）、必要に応じて添加剤（安定剤、保存剤、着
色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤な
ど）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、
錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤
の形態で経口的または非経口的に投与することができ
る。

【０３０９】投与量は、本発明の化合物または薬学上許
容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令
などによっても異なるが、例えば、排尿異常の成人患者
に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり
本発明の化合物として約０．００５〜５０ｍｇ，好まし
くは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２
〜４ｍｇを１〜３回に分割投与できる。

【０３１０】本発明の化合物は、適宜、他の医薬活性成
分と適量配合または併用して使用することもできる。

【０３１１】本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併
用することにより、（１）本発明の化合物または他の医
薬活性成分を単独で投与する場合に比べて、その投与量
を軽減することができる。より具体的には、本発明の化
合物と抗コリン剤またはＮＫ−２受容体アンタゴニスト
を併用した場合、抗コリン剤またはＮＫ−２受容体アン
タゴニストを単独投与する場合に比べて、それらの投与
量を軽減することができるので、例えば、口渇等の副作
用の軽減を図ることができる。（２）患者の症状（軽
症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬
物を選択することができる、（３）本発明の化合物と作
用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することによ
り、治療期間を長く設定することができる、（４）本発
明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択
することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用する
ことにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を
得ることができる。

【０３１２】本発明の化合物と配合または併用し得る薬
物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以
下のようなものが用いられる。

【０３１３】（１）糖尿病治療剤 インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された
動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子
工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜
鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメ
ントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など〕、インス
リン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリ
タゾン、ロジグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＪＴ
Ｔ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２
６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０
１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボー
ス、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート
等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホル
ミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トル
ブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプ
ロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピ
ラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促
進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド
またはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリ
ニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、
ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８
等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ
−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７
７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プ
ラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害
剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコー
ゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファ
ターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodi
um-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５
等）等。

【０３１４】（２）糖尿病性合併症治療剤 アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパ
ルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フ
ィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット
（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子
（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬ
Ｔ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナ
シルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ
−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、
脳血管拡張剤（例、チオプリド等）等。

【０３１５】（３）抗高脂血剤 コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物
（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチ
ン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチ
ンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スク
アレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用
を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラー
ト、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィ
ブラート等）等。

【０３１６】（４）降圧剤 アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、
エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮
抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル
等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピ
ン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、
クロニジン等。

【０３１７】（５）抗肥満剤 中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェン
フルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェ
プラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニ
ルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リ
パーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニス
ト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、
ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０
等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ
（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニ
スト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）
等。

【０３１８】（６）利尿剤 キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロ
ミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジ
ド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリ
クロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフル
メチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフル
チジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アル
ドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレ
ン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド
等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロ
ルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミ
ド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタ
ニド、フロセミド等。

【０３１９】（７）化学療法剤 アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォス
ファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５
−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイト
マイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤
（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、
シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等、なか
でも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンある
いはネオフルツロン等。

【０３２０】（８）免疫療法剤 微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導
体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類
（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺
伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インター
フェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺
激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチ
ン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２
等。

【０３２１】（９）動物モデルや臨床で悪液質改善作用
が認められている薬剤 プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテー
ト）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー
（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３
〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、
テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上
記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン
酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー
（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜
３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、
あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩ
Ｆ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。

【０３２２】（１０）消炎剤 ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸
ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インド
メタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキ
シカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキ
シブ等）等。

【０３２３】（１１）その他 糖化阻害剤(例、ALT-711等)、神経再生促進薬(例、Y-12
8、VX853、prosaptide等)、中枢神経系作用薬（例、デ
シプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキ
セチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、
抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、
抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容
体リガンド(例、ABT-594)、エンドセリン受容体拮抗薬
（例、ABT-627）、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラ
マドル)、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロ
キセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒ
ネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、
ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α₂受容
体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサ
イシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３
３３５３１），抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、
ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、
ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドー
パミン受容体拮抗薬、（例、ハロペリドール）、セロト
ニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマ
トリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプ
ロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込
み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチ
ン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、
ゾルピデム）、抗コリン剤、α₁受容体遮断薬（例、タ
ムスロシン）、筋弛緩薬（例、バクロフェンなど）、カ
リウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシ
ウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハ
イマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミ
ン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−
ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフ
ェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ₁受容体阻害薬（例、
塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ラン
ソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アス
ピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニ
スト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、
ラミブジン、ネビラビン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬
（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラ
スト）等。

【０３２４】抗コリン剤としては、例えば、アトロピ
ン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シク
ロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパ
ンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラ
ート、フラボキサート、ピレンセビン、臭化イプラトピ
ウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピ
ベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、
塩化トロスピウムまたはその塩（例、硫酸アトロピン、
臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩
酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレ
ンセビン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩化オキシブチ
ニン、酒石酸トルテロジンなど）などが用いられ、なか
でも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシ
ン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまた
はその塩（例、塩化オキシブチニン、酒石酸トルテロジ
ンなど）が好適である。また、アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害薬(例、ジスチグミンなど)なども使用すること
ができる。

【０３２５】ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、
例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４
８９６８（saredutant）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５
３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９
８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１
０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７
３、Ｒ−１１３２８１などのピペリジン誘導体、ＲＰＲ
−１０６１４５などのペルヒドロイソインドール誘導
体、ＳＢ−４１４２４０などのキノリン誘導体、ＺＭ−
２５３２７０などのピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１
１４２０（nepadutant）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６
５９８７７、ＰＤ−１４７７１４(CAM-2291)、ＭＥＮ１
０３７６、Ｓ１６４７４などのプソイドペプチド誘導
体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９
４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、Ｍ
ＥＮ１０６２７、またはそれらの塩などが挙げられる。

【０３２６】本発明の化合物と併用薬物とを配合または
併用する医薬組成物には、（１）本発明の化合物と併用
薬物を含有する医薬組成物として単一に製剤化されたも
の、（２）本発明の化合物と併用薬物とが別個に製剤化
されたもののいずれも含まれる。以下、これらを総称し
て本発明の併用剤と略記する。

【０３２７】本発明の併用剤は、本発明の化合物および
併用薬物の有効成分を、別々にあるいは同時に、そのま
ま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、た
とえば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製
剤、シロップ剤、乳剤、注射剤（皮下注射、静脈内注
射、筋肉内注射、点滴法を含む）などの液剤、舌下錠、
バッカル、トローチ剤、マイクロカプセル等の徐放性製
剤、口腔内速崩壊剤、坐剤として経口又は非経口的に投
与することができる。

【０３２８】上記薬学的に許容され得る担体としては、
製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が
用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、
崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化
剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合され
る。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘
味剤などの製剤添加物を用いることもできる。

【０３２９】上記賦形剤の好適な例としては、例えば、
乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロ
ース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウムなどが挙げられる。

【０３３０】上記滑沢剤の好適な例としては、例えば、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ
る。

【０３３１】上記結合剤の好適な例としては、例えば、
結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビア
ゴム、ゼラチンなどが挙げられる。

【０３３２】上記崩壊剤の好適な例としては、例えば、
デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ
られる。

【０３３３】上記溶剤の好適な例としては、例えば、注
射用水、生理食塩水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げ
られる。

【０３３４】上記溶解補助剤の好適な例としては、例え
ば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、ト
リスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールア
ミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げ
られる。

【０３３５】上記懸濁化剤の好適な例としては、例え
ば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステア
リン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが
挙げられる。

【０３３６】上記等張化剤の好適な例としては、例え
ば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールな
どが挙げられる。

【０３３７】上記緩衝剤の好適な例としては、例えば、
リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液な
どが挙げられる。

【０３３８】上記無痛化剤の好適な例としては、例え
ば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。

【０３３９】上記防腐剤の好適な例としては、例えば、
パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベ
ンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢
酸、ソルビン酸などが挙げられる。

【０３４０】上記抗酸化剤の好適な例としては、例え
ば、亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。

【０３４１】上記着色剤の好適な例としては、例えば、
水溶性食用タール色素、水不溶性レーキ色素、天然色素
（例えば、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラな
ど）などが挙げられる。

【０３４２】上記甘味剤の好適な例としては、例えば、
サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ア
スパルテーム、ステビアなどが挙げられる。

【０３４３】これらの製剤は、製剤工程において通常一
般に用いられる自体公知の方法により製造することがで
きる。

【０３４４】例えば、本発明の化合物または併用薬物
は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパ
ウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポ
リエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、
アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコル
ビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、
ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、
グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及び
そのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩
等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、
マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節
剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パ
ラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、
プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤
（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤
（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤
（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水
性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コ
ーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解
補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形
し、注射剤とすることができる。

【０３４５】経口投与用製剤とするには、自体公知の方
法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦
形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、
デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプ
ン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースな
ど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリエチレングリコール ６０００など）などを添
加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキン
グ、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法
でコーティングすることにより経口投与製剤とすること
ができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８
０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネー
ト、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタクリル
酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二
酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速
放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。

【０３４６】例えば、坐剤とするには、自体公知の方法
に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性又は水性
の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができ
る。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高
級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類
（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂
肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社
製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大
豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤
としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレ
ングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム
類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重
合体などが挙げられる。

【０３４７】上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロ
カプセル剤などが挙げられる。

【０３４８】徐放型マイクロカプセルとするには、自体
公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す
徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。

【０３４９】本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、
顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成
型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好
ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。

【０３５０】本発明の併用剤は、薬物の種類に応じて上
記した剤形とすることができる。

【０３５１】以下に、〔１〕本発明の化合物または併用
剤の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物また
は併用剤の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、
〔３〕本発明の化合物または併用剤の舌下錠、バッカル
又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示
す。

【０３５２】〔１〕注射剤およびその調製 本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射
剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサ
リチル酸塩を含有させてもよい。

【０３５３】該注射剤は、本発明の化合物または併用薬
物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の
双方を水に溶解することにより得られる。

【０３５４】上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、
例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カ
ルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールな
どの有機酸塩などが挙げられる。

【０３５５】注射剤中の本発明の化合物または併用薬物
の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ
／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／およびサリチ
ル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜
２０ｗ／ｖ％が好ましい。

【０３５６】また、本剤には一般に注射剤に使用される
添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸
ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マ
クロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール
等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン
酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩
酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香
酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグ
ルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖
等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）な
どを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般
に注射剤に通常用いられる割合で配合される。

【０３５７】注射剤はｐＨ調節剤の添加によりｐＨ２〜
１２好ましくは２.５〜８.０に調整するのがよい。

【０３５８】注射剤は、本発明の化合物または併用薬物
と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双
方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することに
より得られる。これらの溶解はどのような順序で行って
もよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことがで
きる。

【０３５９】注射用水溶液は加温するのがよく、また通
常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌、高圧加熱滅菌な
どを行うことにより注射剤として供することができる。

【０３６０】注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１
℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。

【０３６１】さらに多回分割投与製剤として使用できる
ように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。

【０３６２】〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびそ
の調製 本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望に
より水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆
してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与
型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。

【０３６３】被膜剤に用いられる水不溶性物質として
は、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどの
セルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロ
ースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリ
ビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビ
ニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、
メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタク
リレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアル
キルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメ
タクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポ
リ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリ
メタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重
合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジル
メタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ
−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０
Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタ
クリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチル・アンモ
ニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ
（メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）な
どのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのア
クリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワッ
クス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバ
ワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなど
のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げ
られる。

【０３６４】膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を
有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃
内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸など
の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポ
リマーが好ましい。

【０３６５】このような酸性の解離基を有しｐＨ依存性
の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Ca
rbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８
０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophi
l）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbo
phil）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイ
ビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも
和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体
が挙げられる。

【０３６６】徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物
質をさらに含んでいてもよい。

【０３６７】該親水性物質としては、例えばプルラン、
デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基
を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキ
ル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。

【０３６８】徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質
の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、好ましくは
約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約４
０ないし約７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率は
約３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３ないし約
１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含ん
でいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含
有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０％
（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）であ
る。ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、水、
メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除い
た被膜剤組成物に対する重量％を示す。

【０３６９】徐放性製剤は、以下に例示するように薬物
を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質
や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又
は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造され
る。 Ｉ．薬剤を含む核の調製 被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称す
ることがある）の形態は特に制限されないが、好ましく
は顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。

【０３７０】核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径
は、好ましくは約１５０ないし２,０００μｍ、さらに
好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。

【０３７１】核の調製は通常の製造方法で実施すること
ができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、凝集防止剤、潤滑剤、安定化剤等を混合
し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製
する。

【０３７２】核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％
（w/w）、好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、
さらに好ましくは約３０ないし約７０％（w/w）であ
る。

【０３７３】核に含まれる賦形剤としては、例えば白
糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱
粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスター
チなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーン
スターチが好ましい。

【０３７４】結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６
８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカ
ルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-
Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビド
ン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HP
C）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤と
しては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
その無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール
などが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いら
れる。

【０３７５】核は上記製造法以外にも、例えば核の中心
となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メ
タノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した
結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形
剤、滑沢剤などとの混合物を少量ずつ添加して行なう転
動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法
や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性
担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セル
ロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その
平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであ
るものが好ましい。

【０３７６】核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するた
めに、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤とし
ては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用い
られる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコール
やヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有
する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられ
る。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コ
ハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの
滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その
被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/w）、好ま
しくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好ましくは
約２ないし約８％（w/w）である。

【０３７７】防護剤は通常のコーティング法により被覆
することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コ
ーティング法、パンコーティング法等により核にスプレ
ーコーティングすることで被覆することができる。

【０３７８】II．核の被膜剤による被覆 前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及びｐＨ依存
性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解ある
いは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆する
ことにより徐放性製剤が製造される。

【０３７９】核の被膜剤液による被覆方法として、例え
ば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。

【０３８０】被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマ
ー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率
がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。

【０３８１】被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を
含まない）に対して約１ないし約９０％（w/w）、好ま
しくは約５ないし約５０％（w/w）、さらに好ましくは
約５ないし３５％（w/w）である。

【０３８２】被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を
単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液
を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：
重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させること
ができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶
媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に
限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアル
コール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール
等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、
アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドな
どが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、
エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ま
しい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒とし
て好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液
中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク
酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。

【０３８３】噴霧コーティングにより被覆する場合の操
作は通常のコーティング法により実施することができ、
具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、
パンコーティング法等により核にスプレーコーティング
することで実施することができる。この時必要であれ
ば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤
として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、ク
エン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアル
コールなどを可塑剤として添加してもよい。

【０３８４】被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク
などの帯電防止剤を混合してもよい。

【０３８５】速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化
物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）
であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤
が用いられるが、経口投与剤が好ましい。

【０３８６】速放性製剤は、通常、活性成分である薬物
に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤
（以下、これらを総称して賦形剤と略称することがあ
る）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製
剤分野で賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限
定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、
乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭
化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラ
ニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネ
シウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げら
れ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなど
が挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組
み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全
量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好
ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましく
は約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。

【０３８７】速放性製剤における薬物の含量は、速放性
製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約
１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。

【０３８８】速放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上
記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤
としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウ
ム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカルメロー
スナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾ
ル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリド
ンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信
越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学
（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村
産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成
（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触し
て吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦
形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させ
るものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種
又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合
量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計な
どにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、
例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．
５〜約１５ｗ/ｗ％である。

【０３８９】速放性製剤が経口固形製剤である場合、経
口固形製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により
固形製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよ
い。このような添加剤としては、例えば水と接触して吸
水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤
との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるも
のを用いることができ、例えば結合剤（例えば、ショ
糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤
（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジ
ル（日本アエロジル）））、界面活性剤（例えば、アル
キル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリ
オキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマ
シ油誘導体等の非イオン系界面活性剤など)、着色剤
（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チ
タン、リボフラビン類)、必要ならば、橋味剤（例え
ば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯
電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石
酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加え
てもよい。

【０３９０】上記結合剤としては、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニル
ピロリドンなどが好ましく用いられる。

【０３９１】速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基
づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合
し、成型することにより調製することができる。上記混
合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合など
により行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子
状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様
の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合
機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレッ
ク社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒
法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製す
ることができる。

【０３９２】このようにして得られた速放性製剤と徐放
性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共
に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与
間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、
また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に
一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプ
セル等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細
粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製
剤としてもよい。 〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその
調製 舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤として本発明の
併用剤を製する場合は、錠剤などの固形製剤であっても
よいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。

【０３９３】舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤とし
ては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有
する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性
担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有
していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率
を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロ
デキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリンなど）などを含有していてもよい。

【０３９４】上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マ
ンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ
酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイド
シリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウ
ムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化
ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトー
ル、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセ
リン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好まし
い。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロ
ース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪
酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性
親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結
晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとし
てはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グア
ーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウ
ム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポ
リアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、
ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、ポリカーボフィルなどが挙げられ、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル
酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール
などが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオ
ソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、ア
スコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げ
られ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。

【０３９５】舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、
本発明の化合物または併用薬物と上記したような賦形剤
とを自体公知の方法により混合することにより製造する
ことができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等
張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着
色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。
上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、
加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口
腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠
成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールな
どの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて
製造してもよい。

【０３９６】粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合
は、本発明の化合物または併用薬物および上記した水分
散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤
などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延さ
せて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、
酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添
加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるた
めポリエチレングリコールやプロピレングリコールなど
のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニング
へのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー
（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させて
もよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクター
ブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０
〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を
乾燥してフィルムを形成することにより達成される。こ
のように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥
させ、所望の表面積に切断すればよい。

【０３９７】好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明
の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用
薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤ
ーとの網状体から成る固体状の急速拡散投与剤が挙げら
れる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適
当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の
該組成物から溶媒を蒸発することによって得られる。

【０３９８】該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明
の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤
と二次成分とを含んでいるのが好ましい。

【０３９９】該マトリックス形成剤としてはゼラチン
類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバ
コ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若し
くは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天
ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギ
ン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン
類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリド
ンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコン
プレックスなどから誘導される物質が含まれる。さら
に、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラ
クトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキ
ストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナト
リウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グ
リシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グル
タミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシ
ン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの
炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれ
る。

【０４００】マトリックス形成剤は、その１種若しくは
それ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入す
ることができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活
性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排
除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそ
のマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合
物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に
維持する助けをすることができる。

【０４０１】保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘
剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味
マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していて
よい。適当な保存剤としては、パラベン類、ソルビン酸
が挙げられる。適当な酸化防止剤としては、亜硫酸塩、
アスコルビン酸が挙げられる。適当な界面活性剤として
は、ポリソルベート８０、マクロゴールが挙げられる。
適当な増粘剤としては、天然ガム類、セルロース誘導体
が挙げられる。適当な着色剤としては、赤色、黒色なら
びに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社
のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号な
どのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミ
ント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープ
フルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレー
プフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当
なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およ
びマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパ
ルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなど
が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸
ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接
化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化化合物
が含まれる。

【０４０２】製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好
ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合物また
は併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは
約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分
の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％
以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バ
ッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以
内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好まし
くは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好
ましい。

【０４０３】上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、
約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量
％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキ
ストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０
重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約
０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％
である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．
１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％
である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．
１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％で
ある。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、
約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重
量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約
０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％で
ある。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤など
の添加剤を必要に応じ含有していてもよい。

【０４０４】本発明の併用剤の一日投与量は、症状の程
度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時
期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種
類などによって異なり、特に限定されない。本発明の化
合物として、その投与量は、副作用の問題とならない範
囲で、特に限定されないが、通常、経口投与で哺乳動物
１ｋｇ体重あたり約０.００５〜１００ｍｇ、好ましく
は約０.０５〜５０ｍｇであり、更に好ましくは約０.２
〜３０ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投
与する。

【０４０５】本発明の化合物または併用剤は、副作用が
問題とならない範囲でどのような量を設定することも可
能である。本発明の化合物または併用剤としての一日投
与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感
受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種
類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定され
ないが、活性成分の量として通常、たとえば経口投与で
哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍ
ｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好まし
くは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１
日１〜４回に分けて投与する。

【０４０６】本発明の併用剤を投与するに際しては、本
発明の化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよい
が、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与
してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で
併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場
合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により
異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用
薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜
１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明
の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物
を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１
分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好
ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方
法が挙げられる。

【０４０７】好ましい投与方法としては、例えば、経口
投与製剤に製形された併用薬物約０.００１〜２００ｍ
ｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製
形された本発明の化合物約０.００５〜１００ｍｇ／ｋ
ｇを１日量として経口投与する。

【０４０８】本発明の併用剤において、製剤全体に対す
る本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違
するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量
％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは
０．５〜２０重量％程度である。

【０４０９】

【実施例】以下に、参考例、実施例、製剤例および試験
例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は
実施例により限定されるものではなく、また本発明の範
囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

【０４１０】参考例、実施例のカラムクロマトグラフィ
ーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Thin
Layer Chromatography、薄層クロマトグラフィー）に
よる観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプ
レートとしてメルク（Merck）社製の６０Ｆ２５４を用
い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出
溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検
出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカ
ゲルとしては、メルク社製のシリカゲル６０（７０−２
３０メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約１０℃
から３５℃の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥に
は硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。

【０４１１】実施例、参考例における略号の意味は以下
の通りである。 ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロ
フラン，ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド，Ｈz：ヘル
ツ，Ｊ：カップリング定数，ｍ：マルチプレット，ｑ：
クワルテット，ｔ：トリプレット，ｄ：ダブレット，
ｓ：シングレット，ｂｒ：ブロード，ｌｉｋｅ：近似。

【０４１２】参考例１ （９Ｓ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−９−メ
チル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ
［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−６，１２−ジオン （工程１）特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−
７３３６３２）記載の方法により合成した８−オキソ−
５−フェニル−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−
６−カルボン酸（４．３０ｇ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶
液に３，５−ジメチルベンジルアミン（２．３９ｇ）、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カ
ルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）（６．１７ｇ）、１−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢ
ｔ）（３．２６ｇ）を室温で加え、１４時間攪拌した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽
出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０
％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶
媒を減圧下に留去することによりＮ−（３，５−ジメチ
ルベンジル）−８−オキソ−５−フェニル−８Ｈ−ピラ
ノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドが無色
プリズム晶（４．９０ｇ，９２％）として得られた。 融点：１６８−１７０℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 （工程２）工程１で得られた化合物（２．９５ｇ）のＴ
ＨＦ（６０ｍＬ）−メタノール（２０ｍＬ）混合溶液に
（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−１−プロパノール
（１．４４ｇ）を室温で加え、１４時間室温で攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液
で抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和
食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残渣のトルエン（１００ｍＬ）−アセトニトリル
（２０ｍＬ）混合溶液に１，８−ジアザビシクロ［５，
４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（２．２０ｍＬ）
を室温で加え、１３０℃で２時間攪拌した。反応液を水
に注ぎ、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽出した。有
機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、
乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗（Ｒ）−
Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−７−（３−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピル）−８−オキソ−５−フェニ
ル−７,８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−カ
ルボキサミドが油状物（４．３０ｇ）として得られた。
本化合物は精製することなく、工程３の反応に使用し
た。 （工程３）工程２で得られた化合物（４．３０ｇ）のＴ
ＨＦ（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．９０ｍ
Ｌ）とメタンスルホニルクロリド（１．６０ｍＬ）を０
℃で加え、０℃で３０分間攪拌した。さらに反応液にト
リエチルアミン（２．９０ｍＬ）とメタンスルホニルク
ロリド（１．６０ｍＬ）を０℃で加え、０℃で３０分間
攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０
ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に水素化
ナトリウム（６０％油性、０．７２ｇ）を０℃で加え、
８０℃で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：メタノール＝９：０．１）で分離・
精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（１．
１５ｇ，２９％）として得られた。 融点：１２８−１３０℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４１３】参考例２ （９Ｓ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−５−
（４−フルオロフェニル）−９−メチル−７，８，９，
１０−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１２−ジオン （工程１）特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−
７３３６３２）記載の方法により合成した５−（４−フ
ルオロフェニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４
−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（５．０ｇ）と３，５
−ジメチルベンジルアミン（２．７ｇ）を用い、参考例
１の工程１と同様に反応し、処理したところ、Ｎ−
（３，５−ジメチルベンジル）−５−（４−フルオロフ
ェニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピ
リジン−６−カルボキサミドが無色プリズム晶（６．０
ｇ，８５％）として得られた。本化合物は精製すること
なく、工程２の反応に用いた。 （工程２）工程１で得られた化合物（１．１ｇ）を参考
例１の工程２と同様に反応し、処理したところ、（Ｒ）
−Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−５−（４−フル
オロフェニル）−７−（３−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピル）−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−１，７−ナ
フチリジン−６−カルボキサミドが淡黄色泡状物として
得られた。本化合物は精製することなく、工程３の反応
に用いた。 （工程３）工程２で得られた化合物を参考例１の工程３
と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プ
リズム晶（９４８ｍｇ，７６％）として得られた。 融点：２１３−２１５℃（エタノール−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４１４】参考例３ （ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−
９−メチル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テト
ラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン （工程１）参考例１の工程１で得られた化合物（３．３
０ｇ）のＴＨＦ（６１ｍＬ）−メタノール（２０ｍＬ）
混合溶液に（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタ
ノール テトラヒドロピラニルエーテル（３．４０ｇ）
を室温で加え、１４時間室温で攪拌した。反応液を水に
注いだ後、生成物を酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽
出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩
水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた
残渣のトルエン（１００ｍＬ）−アセトニトリル（２０
ｍＬ）混合溶液に、ＤＢＵ（２．５６ｍＬ）を室温で加
え、２時間１３０℃で攪拌した。反応液を水に注いだ
後、生成物を酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽出し
た。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣
のメタノール（１００ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物（３．００ｇ）を室温で加え、室温で１４
時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エ
チルとＴＨＦの混合溶液で抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧下に留去することにより（Ｒ）−Ｎ−
（３，５−ジメチルベンジル）−７−（４−ヒドロキシ
−３−メチルブチル）−８−オキソ−５−フェニル−
７,８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−カルボ
キサミドが白色粉末（４．０２ｇ，８４％）として得ら
れた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），１．６０−２．００（２Ｈ，ｍ），
２．２５（６Ｈ，ｓ），２．９０−３．１０（１Ｈ，ｂ
ｒ），３．３０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．９２−
４．０６（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．８０
（１Ｈ，ｂｒ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．３５−
７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５，２．０Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．０，１．４Ｈｚ）。 （工程２）工程１で得られた化合物（４．０２ｇ）を参
考例１の工程３と同様に反応し、処理したところ、標題
化合物が無色プリズム晶（３．５６ｇ，８１％）として
得られた。 融点：１８０−１８２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４１５】参考例４ （ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−
５−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−８，９，
１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシ
ノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−
ジオン （工程１）参考例２の工程１で得られた化合物（２．２
ｇ）を参考例３の工程１と同様に反応し、処理したとこ
ろ、（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−５−
（４−フルオロフェニル）−７−（４−ヒドロキシ−３
−メチルブチル）−８−オキソ−７,８−ジヒドロ−
１，７−ナフチリジン−６−カルボキサミドが無色プリ
ズム晶（２．４ｇ，９０％）として得られた。本化合物
は精製することなく工程２の反応に用いた。 （工程２）工程１で得られた化合物（２．４ｇ）を参考
例１の工程３と同様に反応し、処理したところ、標題化
合物が淡黄色泡状物（２．０４ｇ，８８％）として得ら
れた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．５−１．８（１Ｈ，ｍ），１．８０
−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．
９０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．７８（２
Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，５．８Ｈ
ｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．４７
（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｓ），６．９７（１
Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．６０
（３Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，
２．０Ｈｚ）。

【０４１６】参考例５ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−４−メチル−１３−フェニル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシ
ノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジ
オン （工程１）４−ベンゾイル−３−ピリジンカルボン酸
（３２．６ｇ）、ブロモマロン酸ジエチルエステル（４
２．０ｇ）、トリエチルアミン（２５．０ｍＬ）および
ＴＨＦ（３００ｍＬ）の混合物を４時間加熱還流した。
反応液を希塩酸−氷に注いだ後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝３：１）にて分離・精製した。得られた
褐色油状物（３７．１ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液
に−７８℃でＤＢＵ（１８ｍＬ）を添加した。この混合
物を室温まで昇温した後、酢酸エチルで希釈した。この
溶液を水、希塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥
した後、溶媒を留去した。得られた褐色油状物、酢酸
（１５０ｍＬ）および塩酸（１５０ｍＬ）の混合物を６
時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物にジエチルエ
ーテルを添加したところ、１−オキソ−４−フェニル−
１Ｈ−ピラノ[３，４−ｃ]ピリジン−３−カルボン酸が
淡黄色結晶（１２．７８ｇ，３３％）として得られた。
本化合物は精製することなく、工程２の反応に使用し
た。 （工程２）工程１で得られた化合物（１２．７８ｇ）を
用い、実施例１０の工程６と同様に反応し、処理したと
ころ、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−ピラノ
［３，４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドが無色プ
リズム晶（１４．４ｇ，６１％）として得られた。 融点：１１５−１１６℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 （工程３）工程２で得られた化合物（５．０ｇ）を用
い、参考例３の工程１と同様に反応し、処理したとこ
ろ、（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルブ
チル）−１−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ
−２，７−ナフチリジン−３−カルボキサミドが無色プ
リズム晶（５．０３ｇ，８６％）として得られた。 融点：１６７−１６８℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 （工程４）工程３で得られた化合物（４．９３ｇ）を用
い、参考例１の工程３と同様に反応し、処理したところ
標題化合物が無色プリズム晶（３．０８ｇ，６４％）と
して得られた。 融点：１９４−１９６℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４１７】参考例６ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチ
リジン−１，８−ジオン （工程１）ケミカル ファーマシューティカル ブルテ
ィン、１９９７年、第４５巻、１６４２頁記載の方法に
より合成した４−（４−フルオロベンゾイル）ピリジン
−３−カルボン酸（１０．０ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）
溶液にトリエチルアミン（４．２７ｇ）、ブロモマロン
酸ジエチルエステル（１０．１ｇ）を室温で加え、８０
℃で１４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸エチルと
ＴＨＦの混合液で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水で洗
浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて分離・精製する
ことにより、２−［［［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピリジン−３−イル］カルボニル］オキシ］マロン
酸ジエチルが油状物（１２．３ｇ，８４％）として得ら
れた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５
８（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ），
７．３１−７．３５（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ），７．７４
−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ=
５．２Ｈｚ），９．４５（１Ｈ，ｓ）。 （工程２）工程１で得られた化合物（１２．１ｇ）のＴ
ＨＦ（１００ｍｌ）溶液にＤＢＵ（２．０４ｇ）を−７
８℃で加え、１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ１Ｎ塩
酸で中性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて分離・精製す
ることにより、２−［１−（４−フルオロフェニル）−
３−オキソ−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリ
ジン−１−イル］−２−ヒドロキシマロン酸ジエチルが
油状物（１２．３ｇ，８４％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ=
７．１Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ=７．１Ｈ
ｚ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ=７．１Ｈｚ），４．１
０−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｓ），
６．９９−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．８１
（２Ｈ，ｍ），８．０１−８．０４（１Ｈ，ｄｄｌｉｋ
ｅ），８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ=５．２Ｈｚ），９．１
４（１Ｈ，ｓ）。 （工程３）工程２で得られた化合物（７．０１ｇ）の酢
酸（２５ｍｌ）−塩酸（２５ｍｌ）溶液を１１５℃で４
時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣に水
を加えた。析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエ−
テルで洗浄することにより４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジ
ン−３−カルボン酸が無色プリズム晶（３．０４ｇ，６
３％）として得られた。 融点：２７２−２７４℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エ−テルより再結晶）。 （工程４）工程３で得られた化合物（５．００ｇ）と
３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン
（４．９０ｇ）を用い、参考例１の工程１と同様に反応
し、処理したところ、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオ
ロメチル）ベンジル］−４−（４−フルオロフェニル）
−１−オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−
３−カルボキサミドが無色粉末（７．７７ｇ，８７％）
として得られた。 融点：１８９−１９１℃。 （工程５）工程４で得られた化合物（０．８０ｇ）を用
い、参考例３の工程１と同様に反応し、処理したとこ
ろ、（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−４−（４−フルオロフェニル）−２−
（４−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１−オキソ−
１，２−ジヒドロ［２，７］ナフチリジン−３−カルボ
キサミドが無色粉末（０．８５ｇ，９２％）として得ら
れた。 融点：１６０−１６２℃。 （工程６）工程５で得られた化合物（０．８１ｇ）を参
考例１の工程３と同様に反応し、処理したところ、標題
化合物が無色粉末（０．４３ｇ，５４％）として得られ
た。 融点：１９３−１９５℃。

【０４１８】参考例７ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７−［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ル］−２−イソプロピル−８−オキソ−５−フェニル−
７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−カルボ
キサミド （工程１）メチル （２Ｚ）−２−アミノ−４−オキソ
−４−フェニル−２−ブテノエート（２５．１ｇ）およ
び（１Ｅ）−１−メトキシ−４−メチル−１−ペンテン
−３−オン（３８．０ｇ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に
メタンスルホン酸（８．２ｍＬ）の酢酸（３５ｍＬ）溶
液を加え、室温で１時間攪拌した。さらにメタンスルホ
ン酸（８．２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反
応液に酢酸ナトリウム（４２．１ｇ）を加えた後、反応
混合物を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルに注ぎ、
有機層を２Ｎ塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のＤＭＳＯ
（４０ｍＬ）溶液に室温で炭酸カリウム（６．０ｇ）を
加え、８５℃で４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で分離・
精製することにより粗３−ベンゾイル−６−イソプロピ
ルピリジン−２−カルボン酸メチルエステルが褐色油状
物（２３．１ｇ，６７％）として得られた。得られた化
合物はこれ以上精製せずに次の工程に用いた。 （工程２）工程１で得られた化合物（２２．９ｇ）のＴ
ＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化カリウム水溶液
（９０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液
を２Ｎ塩酸水溶液で中和した後、生成物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去する
ことにより粗３−ベンゾイル−６−イソプロピル−ピリ
ジン−２−カルボン酸が淡黄色油状物（１９．２ｇ，８
８％）として得られた。得られた化合物はこれ以上精製
せずに次の工程に用いた。 （工程３）工程２で得られた化合物（１８．８ｇ）およ
び１８−クラウン−６（２２．４ｇ）のＤＭＦ（１６５
ｍＬ）溶液に炭酸水素カリウム（１７．１ｇ）を加え、
室温で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した
後、ブロモマロン酸ジエチル（２２．９ｇ）を加え、室
温で１．５時間攪拌した。さらに炭酸カリウム（１１．
７ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：２）で分離・精製することにより褐色油状
物が得られた。得られた褐色油状物の酢酸（７０ｍＬ）
および濃塩酸（１００ｍＬ）溶液を１２０℃で２時間攪
拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去
することにより２−イソプロピル−８−オキソ−５−フ
ェニル−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カ
ルボン酸が無色プリズム晶（１５．５ｇ，７１％）とし
て得られた。 元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＮＯ₄・２．０Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６２．６０；Ｈ，５．５５；Ｎ，
４．０６。 測定値（％）：Ｃ，６２．５０；Ｈ，５．３３；Ｎ，
３．８９。 （工程４）工程３で得られた化合物（１４．９ｇ）およ
び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン
（１１．８ｇ）を用い、参考例１の工程１に記載する方
法と同様に反応し、処理したところ、Ｎ−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−イソプロピ
ル−８−オキソ−５−フェニル−８Ｈ−ピラノ［３，４
−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドが無色プリズム晶
（２３．３ｇ，９０％）として得られた。 融点：１７２−１７４℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 （工程５）工程４で得られた化合物（２２．０ｇ）を用
い、参考例３の工程１に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（１７．
５ｇ，６７％）として得られた。 融点：２４８−２５０℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４１９】参考例８ （ａＳ，９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−８，
９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１
３−ジオン （工程１）特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−
７３３６３２）記載の方法により合成したＮ−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−オキソ
−５−フェニル−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン
−６−カルボキサミド（０．８９ｇ）および（Ｓ）−４
−アミノ−２−メチル−１−ブタノール テトラヒドロ
ピラニルエーテル（０．５９ｇ）を用い、参考例３の工
程１に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−７−［（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブチ
ル］−８−オキソ−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−
１，７−ナフチリジン−６−カルボキサミドが無色プリ
ズム晶（０．８４ｇ，８０％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．５０−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．
９７−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．４０（１
Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６０
−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．４６（２Ｈ，
ｍ），７．１９−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．７５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ），７．６０（２
Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，
ｍ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈ
ｚ）。 （工程２）工程１で得られた化合物（０．８２ｇ）を用
い、参考例１の工程３に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（０．４
４ｇ，５４％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．４Ｈｚ），３．３８−３．５９（２Ｈ，ｍ），
３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），５．１０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ），５．４３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．９０−６．９４
（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．
３２−７．５８（７Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），
８．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．０Ｈｚ）。

【０４２０】参考例９ （ａＲ，９Ｒ）−９−メチル−７−［３−メチル−（５
−トリフルオロメチル）ベンジル］−５−フェニル−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］
ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−
６，１３−ジオン （工程１）特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−
７３３６３２）記載の方法により合成した８−オキソ−
５−フェニル−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−
６−カルボン酸（１．６９ｇ）および［３−メチル−
（５−トリフルオロメチル）ベンジル］アミン（０．９
０ｇ）を用い、参考例１の工程１に記載する方法と同様
に反応し、処理したところ、Ｎ−［３−メチル−（５−
トリフルオロメチル）ベンジル］−８−オキソ−５−フ
ェニル−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カ
ルボキサミドが無色プリズム晶（２．０６ｇ，７４％）
として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４０（３Ｈ，ｓ），
４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２５−
７．３８（６Ｈ，ｍ），７．５０−７．５８（４Ｈ，
ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈ
ｚ），８．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．８Ｈ
ｚ）。 （工程２）工程１で得られた化合物（２．０１ｇ）を用
い、参考例３の工程１に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、７−［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３
−メチルブチル］−８−オキソ−５−フェニル−７，８
−ジヒドロ−Ｎ−［３−メチル−（５−トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１，７−ナフチリジン−６−カルボ
キサミドが無色プリズム晶（１．９９ｇ，８３％）とし
て得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ），１．５０−１．８５（３Ｈ，ｍ），
２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｂ
ｒ），３．３４−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８０−
３．９０（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，
ｓ），７．１５−７．２５（1Ｈ，ｍ），７．３０−
７．４２（７Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．１，１．２Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
９，１．２Ｈｚ）。 （工程３）工程２で得られた化合物（１.９５ｇ）を用
い、参考例１の工程３に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（１．３
３ｇ，７６％）として得られた。 融点：２００−２０２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４２１】参考例１０ （ａＲ，９Ｒ）−７−（２−メトキシベンジル）−９−
メチル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒ
ドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン （工程１）特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−
７３３６３２）記載の方法により合成した８−オキソ−
５−フェニル−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−
６−カルボン酸（１．４１ｇ）および２−メトキシベン
ジルアミン（０．９０ｇ）を用い、参考例１の工程１に
記載する方法と同様に反応し、処理したところ、Ｎ−
（２−メトキシベンジル）−８−オキソ−５−フェニル
−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキ
サミドが無色プリズム晶（１．５２ｇ，７２％）として
得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．９０（３Ｈ，ｓ），
４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．８６−
６．９３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３４（４Ｈ，
ｍ），７．４０−７．６４（６Ｈ，ｍ），８．９４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．８Ｈｚ）。 （工程２）工程１で得られた化合物（１.４２ｇ）を用
い、参考例３の工程１に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、７−［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３
−メチルブチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−８
−オキソ−５−フェニル−７，８−ジヒドロ−１，７−
ナフチリジン−６−カルボキサミドが無色プリズム晶
（１．５２ｇ，９０％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），１．６０−２．００（３Ｈ，ｍ），
２．８８−３．００（１Ｈ，ｂｒ），３．４０−３．７
０（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．０５−
４．１４（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ），６．３０−６．４２（１Ｈ，ｂｒ），６．７
４−６．９２（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３６（６
Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０
Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈ
ｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０，１．４Ｈ
ｚ）。 （工程３）工程２で得られた化合物（１.４７ｇ）を用
い、参考例１の工程３に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（１．１
４ｇ，８７％）として得られた。 融点：２６１−２６３℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４２２】参考例１１ （ａＲ，９Ｒ）−９−メチル−５−フェニル−７−
［（３−トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１
０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジ
オン （工程１）特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−
７３３６３２）記載の方法により合成した８−オキソ−
５−フェニル−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−
６−カルボン酸（１．３５ｇ）および（３−トリフルオ
ロメチル）ベンジルアミン（１．１５ｇ）を用い、参考
例１の工程１に記載する方法と同様に反応し、処理した
ところ、８−オキソ−５−フェニル−Ｎ−［（３−トリ
フルオロメチル）ベンジル］−８Ｈ−ピラノ［３，４−
ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドが無色プリズム晶
（２．００ｇ，９３％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ），７．２５−７．６５（１２Ｈ，ｍ），
８．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．８Ｈｚ）。 （工程２）工程１で得られた化合物（１.９４ｇ）を用
い、参考例３の工程１に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、７−［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３
−メチルブチル］−８−オキソ−５−フェニル−Ｎ−
［（３−トリフルオロメチルベンジル）］−７，８−ジ
ヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−カルボキサミドが
無色プリズム晶（２．０７ｇ，８８％）として得られ
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），１．５０−１．９０（３Ｈ，ｍ），
２．９０−３．０５（１Ｈ，ｂｒ），３．３０−３．６
０（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８４（２Ｈ，ｍ），
４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．９８−
７．０３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．６４（１１Ｈ，
ｍ），８．６７−８．７０（１Ｈ，ｍ）。 （工程３）工程２で得られた化合物（２．０７ｇ）を用
い、参考例１の工程３に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（１．
７７ｇ，８８％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₂₈Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₃・０．３３Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６７．６０；Ｈ，５．００；Ｎ，
８．４５。 測定値（％）：Ｃ，６７．６７；Ｈ，５．３１；Ｎ，
８．１６。

【０４２３】参考例１２ Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
−５−（４−フルオロフェニル）−７−［（３Ｒ）−４
−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−２−イソプロピル
−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジ
ン−６−カルボキサミド （工程１）（２Ｚ）−２−アミノ−４−（４−フルオロ
フェニル）−４−オキソ−２−ブテン酸メチルエステル
（２０．０ｇ）および（１Ｅ）−１−メトキシ−４−メ
チル−１−ペンテン−３−オン（２８．０ｇ）を用い、
参考例７の工程１に記載する方法と同様に反応し、処理
したところ、粗３−（４−フルオロベンゾイル）−６−
イソプロピル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステ
ルが褐色油状物（９．１０ｇ，３７％）として得られ
た。得られた化合物はこれ以上精製せずに次の工程に用
いた。 （工程２）工程１で得られた化合物（２．９０ｇ）を用
い、参考例７の工程２に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、粗３−（４−フルオロベンゾイル）−
６−イソプロピル−ピリジン−２−カルボン酸が淡黄色
油状物（１．９０ｇ，８８％）として得られた。得られ
た化合物はこれ以上精製せずに次の工程に用いた。 （工程３）工程２で得られた化合物（６．６８ｇ）を用
い、参考例７の工程３に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、粗５−（４−フルオロフェニル）−２
−イソプロピル−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−
ｂ］ピリジン−６−カルボン酸が無色プリズム晶（１．
７４ｇ，１６％）として得られた。得られた化合物はこ
れ以上精製せずに次の工程に用いた。 （工程４）工程３で得られた化合物（３．３６ｇ）およ
び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン
（２．５０ｇ）を用い、参考例１の工程１に記載する方
法と同様に反応し、処理したところ、Ｎ−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−（４−フル
オロフェニル）−２−イソプロピル−８−オキソ−８Ｈ
−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
が無色プリズム晶（１．７５ｇ，８３％）として得られ
た。 融点：１９９−２０１℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 （工程５）工程４で得られた化合物（４．５２ｇ）を用
い、参考例３の工程１に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（１．７
５ｇ，３３％）として得られた。 融点：１７２−１７４℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４２４】参考例１３ Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−５−（４−フルオ
ロフェニル）−７−［（３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−
メチルブチル］−８−オキソ−２−メチル−７，８−ジ
ヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−カルボキサミド （工程１）２−クロロ-６−メチルニコチン酸（２２.６
ｇ）の塩化チオニル（２２０ｍＬ）溶液を８５℃で２時
間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣
のフルオロベンゼン（５０ｍＬ）溶液を氷冷下で塩化ア
ルミニウム（３５.１ｇ）のフルオロベンゼン（６０ｍ
Ｌ）溶液に加え１００℃で１時間攪拌した。冷却後、反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：４）で分離・精製することにより２−クロロ−３−
（４−フルオロベンゾイル）−６−メチルピリジンが無
色油状物（２９.１ｇ，８８％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２.６４（３Ｈ，ｓ），７.
１０−７.２２（２Ｈ，ｍ），７.２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７.６Ｈｚ），７.６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），
７.７９−７.８９（２Ｈ，ｍ）。 （工程２）工程１で得られた化合物（８.１５ｇ）のＤ
ＭＦ（５０ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）溶液
に１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセ
ン（ｄｐｐｆ）（０.９１ｇ），酢酸パラジウム（０.３
７ｇ）およびトリエチルアミン（１１．９ｍＬ）を加
え、５気圧の一酸化炭素雰囲気下、１００℃で１８時間
攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、２Ｎ
塩酸で中和した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢
酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽出した。有機層を飽和
塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：２）で分離・精製することにより３−（４−フルオ
ロベンゾイル）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン
酸メチルエステルが無色プリズム晶（５.５５ｇ，６１
％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２.７４（３Ｈ，ｓ），３.
７８（３Ｈ，ｓ），７.１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.６Ｈ
ｚ），７.４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ），７.７０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ），７.７８（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９.２，５.６Ｈｚ）。 （工程３）工程２で得られた化合物（７.５０ｇ）のＴ
ＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化カリウム水溶液
（２７.６ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。こ
の反応混合物を室温まで冷却した後、２Ｎ塩酸で中和し
た。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルとＴ
ＨＦの混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減
圧下に留去することにより３−（４−フルオロベンゾイ
ル）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸が無色プ
リズム晶（６.２９ｇ，８９％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２.７２（３Ｈ，ｓ），７.
１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），７.５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７.７２−７.７８（３Ｈ，
ｍ）。 （工程４）工程３で得られた化合物（１.１２ｇ）を用
い、実施例１０の工程３，４，５に記載する方法と同様
に反応し、処理したところ、５−（４−フルオロフェニ
ル）−２−メチル−５−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４
−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸が無色プリズム晶
（０.５５ｇ，４４％）として得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２.６５（３Ｈ，ｓ），７.３０−
７.４０（５Ｈ，ｍ），７.６５−７.７２（1Ｈ，ｍ）。 （工程５）工程４で得られた化合物（０．５０ｇ）を用
い、参考例１の工程１に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−
５−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−２−メチ
ル−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボ
キサミドが無色プリズム晶（０.５５ｇ，７８％）とし
て得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．３４（６Ｈ，ｓ），
２．８０（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
４Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，
ｓ），７．２０−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．３８−
７．７５（３Ｈ，ｍ）。 （工程６）工程５で得られた化合物（１．５０ｇ）およ
び（Ｓ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノール
テトラヒドロピラニルエーテル（０．９４ｇ）を用い、
参考例３の工程１に記載する方法と同様に反応し、処理
したところ、標題化合物が無色プリズム晶（１．６５
ｇ，９１％）として得られた。融点：１０７−１０９℃
（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結晶）。

【０４２５】参考例１４ （ａＲ，９Ｒ）−９−メチル−７−（３−メチル−５−
トリフルオロメチルベンジル）−５−フェニル−８，
９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１
３−ジオン （工程１）特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−
７３３６３２）記載の方法により合成した５−（４−フ
ルオロフェニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４
−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（１．８０ｇ）および
（３−メチル−５−トリフルオロメチルベンジル）アミ
ン（１．２０ｇ）を用い、参考例１の工程１に記載する
方法と同様に反応し、処理したところ、５−（４−フル
オロフェニル）−２−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル
−５−トリフルオロメチルベンジル）−８−オキソ−８
Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミ
ドが無色プリズム晶（２．００ｇ，６９％）として得ら
れた。 融点：１８２−１８４℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 （工程２）工程１で得られた化合物（２．０１ｇ）を用
い、参考例３の工程１に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、５−（４−フルオロフェニル）−７−
［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−Ｎ
−（３−メチル−５−トリフルオロメチルベンジル）−
８−オキソ−２−メチル−７，８−ジヒドロ−１，７−
ナフチリジン−６−カルボキサミドが無色プリズム晶
（１．９９ｇ，８３％）として得られた。 融点：２１３−２１５℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 （工程３）工程２で得られた化合物（１．９７ｇ）を用
い、参考例１の工程３に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（１．２
８ｇ，７６％）として得られた。 融点：２００−２０２℃（エタノール−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４２６】参考例１５ ２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−７−
［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチルブチル］−Ｎ
−（３−メチル−５−トリフルオロメチルベンジル）−
８−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン
−６−カルボキサミド （工程１）６−クロロ−２，３−ピリジンジカルボン酸
（８６．３ｇ）のフルオロベンゼン（１５０ｍＬ）およ
びニトロベンゼン（１７０ｍＬ）混合溶液に塩化アルミ
ニウム（１５７ｇ）を加え、９０℃で４時間攪拌した。
ニトロベンゼン（１７０ｍＬ）で希釈後、反応液を氷冷
水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で逆抽出した後、水層を６Ｎ
塩酸水溶液で酸性とし、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下
に留去することにより粗６−クロロ−３−（４−フルオ
ロベンゾイル）−ピリジン−２−カルボン酸が淡褐色結
晶（６０．４ｇ，４６％）として得られた。得られた結
晶（６０．０ｇ）を実施例１０の工程３，４および５に
記載する方法と同様に反応し、処理したところ、粗５−
（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３
−メチル−５−トリフルオロメチルベンジル）−８−オ
キソ−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カル
ボン酸が淡褐色結晶（３６．７ｇ，５７％）として得ら
れた。得られた化合物はこれ以上精製せずに次の工程に
用いた。 （工程２）工程１で得られた化合物（６．００ｇ）のオ
キシ塩化リン（２４．０ｇ）溶液を１００℃で１．５時
間攪拌した。冷却後、反応液を減圧下に濃縮した。得ら
れた残渣のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に３−メチ
ル−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（４．
５０ｇ）を０℃で加えた後、トリエチルアミン（１２ｍ
Ｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより２−
クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−メ
チル−５−トリフルオロメチルベンジル）−８−オキソ
−８Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキ
サミドが無色プリズム晶（８．７３ｇ，８９％）として
得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．４０（３Ｈ，ｓ），
４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２−７．
４（８Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。 （工程３）工程２で得られた化合物（８．５０ｇ）を用
い、参考例１の工程３に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（７．１
９ｇ，７２％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），
１．９０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，
ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．
３５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．０Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．
７，５．７Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０
Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈ
ｚ），６．９５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−
７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｓ），７．８
２（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），９．６７（１Ｈ，ｓ）。

【０４２７】参考例１６ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−（４−ニトロフェ
ニル）−６，１３−ジオキソ−６，８，９，１０，１
１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボニ
トリル 実施例１３で得られた化合物（８．７８ｇ）および濃硫
酸（１９ｍＬ）のニトロメタン（６５ｍＬ）溶液に硝酸
ナトリウムを−４０℃で加えた。反応液をゆっくり室温
まで昇温した後、反応液を炭酸水素ナトリウム（４２
ｇ）の水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）溶液に注いだ。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を
減圧下に留去することにより標題化合物が無色プリズム
晶（６．８８ｇ，７３％）として得られた。 融点：２５１−２５３℃（酢酸エチル−メタノールより
再結晶）。

【０４２８】参考例１７ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−Ｎ’−ヒドロキシ−９−メチル−５
−（４−ニトロフェニル）−６，１３−ジオキソ−６，
８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−２−カルボキシイミダミド 参考例１６で得られた化合物（０．５５ｇ）を用い、実
施例１０３に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が淡黄色アモルファス（０．５５ｇ，
９３％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₅Ｆ₆・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５３．６６；Ｈ，３．７５；Ｎ，１
２．５１。 測定値（％）：Ｃ，５３．６０；Ｈ，４．１１；Ｎ，１
２．７２。

【０４２９】参考例１８ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−（４−ニトロフェ
ニル）−２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−６，１３−ジオン 参考例１７で得られた化合物（０．４８ｇ）を用い、実
施例１０６に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が淡黄色アモルファス（０．２６ｇ，
５３％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₁Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₅Ｆ₆・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５４．６３；Ｈ，３．４０；Ｎ，１
２．３３。 測定値（％）：Ｃ，５４．７８；Ｈ，３．４５；Ｎ，１
２．０９。

【０４３０】参考例１９ （ａＲ，９Ｒ）−５−（４−アミノフェニル）−７−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９
−メチル−６，１３−ジオキソ−６，８，９，１０，１
１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボニ
トリル 参考例１６で得られた化合物（２．５２ｇ）および５％
イリジウム／炭素（０．３９ｇ）のメタノール（３０ｍ
Ｌ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）混合溶液を１気圧の
水素雰囲気下、原料が消失するまで室温で攪拌した。不
溶物をろ別後、ろ液を減圧下に濃縮することにより標題
化合物が無色プリズム晶（１．２５ｇ，５２％）として
得られた。 融点：２２２−２２４℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４３１】参考例２０ （ａＲ，９Ｒ）−５−（４−アミノフェニル）−７−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９
−メチル−６，１３−ジオキソ−６，８，９，１０，１
１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボキ
サミド 参考例１９で得られた化合物（１．２６ｇ）の８５％エ
タノール（５．０ｍＬ）溶液に鉄粉（０．５６ｇ）およ
び塩化カルシウム（０．１２ｇ）を加え、９０℃で２時
間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え
た後、不溶物をろ別した。ろ液を水で洗浄、乾燥後、溶
媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色プ
リズム晶（０．６５ｇ，５４％）として得られた。 融点：２７９−２８１℃（酢酸エチル−エタノールより
再結晶）。

【０４３２】参考例２１ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−４−メチル−１３−（４−メチルフ
ェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチ
リジン−１，８−ジオン （工程１）特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−
７３３６３２）記載の方法により合成したＮ−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４−（４−
メチルフェニル）−１−オキソ−１Ｈ−ピラノ［３，４
−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（２０．０ｇ）を
用い、（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタノー
ル テトラヒドロピラニルエーテル（８．９０ｇ）を用
い、参考例３の工程１と同様に反応し、処理したとこ
ろ、粗（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルブ
チル）−４−（４−メチルフェニル）−１−オキソ−
１，２−ジヒドロ［２，７］ナフチリジン−３−カルボ
キサミドが淡黄色アモルファス（２３．４ｇ，９９％）
として得られた。得られた化合物はこれ以上精製せずに
次の工程に用いた。 （工程２）工程１で得られた化合物（２３．４ｇ）を用
い、参考例１の工程３に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、標題化合物が淡黄色アモルファス（１
３．２ｇ，５８％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），
１．９０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，
ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．
３５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．０Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．
７，５．７Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０
Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈ
ｚ），６．９５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−
７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｓ），７．８
２（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ），９．６７（１Ｈ，ｓ）。

【０４３３】参考例２２ （ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンジル）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−９−メチル−８，９，１０，１１−テトラヒド
ロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−６，１３−ジオン （工程１）特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−
７３３６３２）記載の方法により合成した５−（４−フ
ルオロフェニル）−８−オキソ−８Ｈ−ピラノ［３，４
−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（４．６０ｇ）および
４−アミノメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェ
ノール（３．８０ｇ）を用い、参考例１の工程１に記載
する方法と同様に反応し、処理したところ、Ｎ−（３，
５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）
−５−（４−フルオロフェニル）−８−オキソ−８Ｈ−
ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミドが
無色プリズム晶（７．０４ｇ，８７％）として得られ
た。 融点：１６６−１６８℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 （工程２）工程１で得られた化合物（６．９４ｇ）を用
い、参考例３の工程１に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、Ｎ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンジル）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−７−［（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル
ブチル］−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−１，７−ナ
フチリジン−６−カルボキサミドが無色プリズム晶
（７．０５ｇ，７３％）として得られた。 融点：２４０℃（分解）（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 （工程３）工程２で得られた化合物（６．９０ｇ）を用
い、参考例１の工程３に記載する方法と同様に反応し、
処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（３．
３０ｇ，４９％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．４０（１８Ｈ，ｓ），１．５０−
１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．２５（２Ｈ，
ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．
２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．５Ｈｚ），
３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１１．１Ｈ
ｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．
９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），５．０４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．７Ｈｚ），５．２５（１
Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．４２−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．８９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ）。

【０４３４】実施例１ （９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−２−メトキシ−９−メチル−５−フェニル
−７，８，９，１０−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピ
ノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１２−
ジオン （工程１）特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−
７３３６３２）記載の方法により合成した（９Ｓ）−７
−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−
９−メチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］
ナフチリジン−６，１２−ジオン（１．５３ｇ）のジク
ロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）（２０ｍＬ）溶液に３−クロ
ロ過安息香酸（１．２０ｇ）を加え、室温で３時間攪拌
した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を
減圧下に留去したところ、（９Ｓ）−７−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−５
−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ［１，
４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
−６，１２−ジオン １−オキシドが淡黄色粉末（１．
１２ｇ）として得られた。本化合物は精製することな
く、工程２の反応に使用した。 （工程２）工程１で得られた化合物のオキシ塩化リン
（５．０ｍＬ）溶液を１００℃で１時間攪拌した。反応
溶液を水（５０ｍＬ）に注いだ後、炭酸カリウム水溶液
を加えてアルカリ性とした。生成物を酢酸エチルとＴＨ
Ｆの混合溶液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減
圧下に留去したところ（９Ｓ）−７−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−９−
メチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒド
ロ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフ
チリジン−６，１２−ジオンが淡黄色泡状物（０．７７
ｇ）として得られた。本化合物は精製することなく、工
程３の反応に使用した。 （工程３）工程２で得られた化合物（１５８ｍｇ）のＴ
ＨＦ（１０ｍＬ）溶液に２８％ナトリウムメトキシドメ
タノール溶液（０．１５ｍＬ）を加え、室温で１５分間
撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水および
飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で分離・
精製することにより標題化合物が無色結晶（１１２ｍ
ｇ，７１％）として得られた。 融点：１２９−１３１℃（ジエチルエーテル−ジイソプ
ロピルエーテル−ヘキサンより再結晶）。

【０４３５】実施例２ （９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−９−メチル−２−メチルスルファニル−５
−フェニル−７，８，９，１０−テトラヒドロ［１，
４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
−６，１２−ジオン実施例１の工程２で得られた化合物
（１２０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１０％ナト
リウムチオメトキシド水溶液（０．４５ｍＬ）を加え、
４時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈した
後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：
１）で分離・精製することにより標題化合物が無色結晶
（１０６ｍｇ，８７％）として得られた。 融点：２１７−２１９℃（ジエチルエーテル−ジイソプ
ロピルエーテルより再結晶）。

【０４３６】実施例３ （９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−２，９−ジメチル−５−フェニル−７，
８，９，１０−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１２−ジ
オン実施例１の工程２で得られた化合物（３６５ｍ
ｇ）、メチルホウ酸（３２０ｍｇ）および炭酸カリウム
（５９０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液
にテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（Ｐ
ｄ（ＰＰｈ₃）₄）（３００ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲
気下、１００℃で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層
を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタ
ノール＝９：１）で分離・精製することにより標題化合
物が白色粉末（１９７ｍｇ，５６％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．０５（３Ｈ×２／３，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ×１／３，ｄ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４０−２．６０（１Ｈ，ｍ），
２．７８（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．３０（２Ｈ，
ｍ），３．４８（１Ｈ×２／３，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，
４．８Ｈｚ），３．６９（１Ｈ×１／３，ｄｄ，Ｊ＝１
５，５．２Ｈｚ），４．０６（１Ｈ×１／３，ｄ，Ｊ＝
１５．４Ｈｚ），４．７４（１Ｈ×２／３，ｄ，Ｊ＝１
５．４Ｈｚ），５．２５−５．６５（２Ｈ，ｍ），６．
９０−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２−７．７（８Ｈ，
ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ）。

【０４３７】実施例４ （９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンジル］−９−メチル−６，１２−ジオキソ−５−フ
ェニル−６，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ
［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−２−カルボニトリル 実施例１の工程１で得られた化合物（０．５０ｇ）とト
リエチルアミン（０．１９ｍＬ）のアセトニトリル（２
０ｍＬ）溶液にトリメチルシリルニトリル（０．３１ｍ
Ｌ）を加え、８５℃で３時間攪拌した。反応溶液を水
（５０ｍＬ）に注いだ後、生成物を酢酸エチルとＴＨＦ
の混合溶液で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および飽和食
塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：１）で分離・精製することにより
標題化合物が淡黄色結晶（０．２２ｇ，４２％）として
得られた。 融点：１３８−１４０℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４３８】実施例５ （９Ｓ）−２−クロロ−７−（３，５−ジメチルベンジ
ル）−９−メチル−５−フェニル−７，８，９，１０−
テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１２−ジオン 参考例１で得られた化合物（１．１０ｇ）を用い、実施
例１の工程１，２と同様に反応し、処理したところ、標
題化合物が無色プリズム晶（０．４６ｇ，３８％）とし
て得られた。 融点：１７４−１７６℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４３９】実施例６ （９Ｓ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−２，９
−ジメチル−５−フェニル−７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ［１，４］ジアゼピノ［２，１−ｇ］［１，７］
ナフチリジン−６，１２−ジオン 実施例５で得られた化合物（０．３５ｇ）を実施例３と
同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリ
ズム晶（０．１４ｇ，４３％）として得られた。 融点：１２５−１２７℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４４０】実施例７ （９Ｓ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−９−メ
チル−６，１２−ジオキソ−５−フェニル−６，７，
８，９，１０，１２−ヘキサヒドロ［１，４］ジアゼピ
ノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボ
ニトリル 参考例１で得られた化合物（０．４８ｇ）を用い、実施
例１の工程１および実施例４と同様に反応し、処理した
ところ、標題化合物が淡黄色粉末（０．１８ｇ，３５
％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９７０（３Ｈ×２／
３，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１９（３Ｈ×１／３，
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１０−２．５０（７Ｈ，
ｍ），２．９６−４．２２（４Ｈ，ｍ），４．８０−
５．４３（２Ｈ，ｍ），６．６７−６．７８（２Ｈ，
ｍ），６．９５−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３５−
７．６０（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８２（２Ｈ，
ｍ）。

【０４４１】実施例８ （９Ｓ）−２−クロロ−７−（３，５−ジメチルベンジ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−
７，８，９，１０−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１２−ジ
オン 参考例２で得られた化合物（８００ｍｇ）を用い、実施
例１の工程１，２と同様に反応し、処理したところ、標
題化合物が淡褐色結晶（３７６ｍｇ，４４％）として得
られた。 融点：１８２−１８３℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４４２】実施例９ （９Ｓ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−５−
（４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−７，
８，９，１０−テトラヒドロ［１，４］ジアゼピノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１２−ジ
オン 実施例８で得られた化合物（３２９ｍｇ）を実施例３と
同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリ
ズム晶（１２８ｍｇ，４１％）として得られた。 融点：１６５−１６７℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４４３】実施例１０ （８Ｓ）−１０−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−１２−（４−フルオロフェニル）−
２，８−ジメチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ
［１，４］ジアゼピノ［１，２−ｇ］［１，６］ナフチ
リジン−５，１１−ジオン （工程１）６−メチルピリジン−２，３−ジカルボン酸
（５３．９ｇ）の無水酢酸（３１２ｍＬ）溶液を１５０
℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、６−
メチルピリジン−２，３−ジカルボン酸無水物を褐色粉
末（４５．０ｇ，９４％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．７３（３Ｈ，
ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。 （工程２）マグネシウム（１０．１ｇ）とヨウ素（０．
０２０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に４０−５０℃
で４−フルオロブロモベンゼン（６２．８ｇ）のＴＨＦ
（７３ｍＬ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。こうして
得られた溶液を、工程１で得られた化合物（４５．０
ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に氷冷下でゆっくり滴
下し、室温で２時間攪拌した。反応溶液を冷水に注いだ
のち、２Ｎ塩酸を加えｐＨ２−３になるように調整し
た。生成物を酢酸エチルで４回抽出した後、有機層を２
Ｎ水酸化ナトリウム（２００ｍＬ）で抽出した。得られ
た水層を２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で酸性とし、再び酢酸
エチルとＴＨＦの混合溶液で３回抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン：酢酸＝３：１：０．１）で分離・
精製することにより２−（４−フルオロベンゾイル）−
６−メチルニコチン酸が白色結晶（２０．０ｇ，２８
％）として得られた。 融点：１９２−１９４℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテル−ヘキサンより再結晶）。 （工程３）工程２で得られた化合物（２０．０ｇ）とト
リエチルアミン（１４，１ｍＬ）のＴＨＦ（２００ｍ
Ｌ）溶液にブロモマロン酸ジエチルエステル（２４．１
ｇ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。ブロモマロン酸
ジエチルエステル（３．７ｇ）を追加した後、さらに８
０℃で５時間攪拌した。不溶物をろ別した後、水に注い
だ。生成物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和塩
化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３）で分離・精製することにより粗２−［［［２−
（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−３−
イル］−カルボニル］オキシ］マロン酸ジエチル（３
７．３ｇ）が油状物として得られた。本化合物は精製す
ることなく、工程４の反応に使用した。 （工程４）工程３で得られた化合物（３７．３ｇ）のＴ
ＨＦ（５００ｍＬ）溶液にＤＢＵ（５．８ｍＬ）を−７
８℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ
１Ｎ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：６）で分離・精製することにより２−［７
−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ
−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−
イル］−２−ヒドロキシマロン酸ジエチル（２７．６
ｇ）が油状物として得られた。本化合物は精製すること
なく、工程５の反応に使用した。 （工程５）工程４で得られた化合物（２７．６ｇ）の酢
酸（２００ｍＬ）−塩酸（２００ｍＬ）溶液を１１５℃
で６時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣
に水を加えた。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３−
４に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することに
より８−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−
オキソ−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カ
ルボン酸が淡黄色結晶（７．００ｇ，３１％）として得
られた。 融点：２３４−２３６℃（エタノール−水より再結
晶）。 （工程６）工程５で得られた化合物（０．８０ｇ）のＤ
ＭＦ（２０ｍＬ）溶液に３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジルアミン（０．６８ｇ）、ＷＳＣ（１．０
７ｇ）、ＨＯＢｔ（０．６４ｇ）を室温で加え、１４時
間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルとＴＨＦの
混合溶液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：２）で分離・精製することによりＮ−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８
−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ
−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキ
サミドが褐色結晶（０．４４ｇ，２９％）として得られ
た。 融点：１７８−１８０℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 （工程７）工程６で得られた化合物（０．８０ｇ）のＴ
ＨＦ（１５ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）混合溶液に
（Ｒ）−３−アミノ−２−メチル−１−プロパノール
（０．２３ｇ）を室温で加え、１４時間室温で攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液
で抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和
食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残渣のトルエン（３０ｍＬ）−アセトニトリル（５
ｍＬ）混合溶液にＤＢＵ（０．４８ｍＬ）を室温で加
え、１３０℃で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢
酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽出した。有機層を１０
％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶
媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノ
ール＝１：１：０．１）で分離・精製することにより
（Ｒ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
ンジル］−８−（４−フルオロフェニル）−６−（３−
ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチル−５−
オキソ−５，６−ジヒドロ−１,６−ナフチリジン−７
−カルボキサミドが油状物（０．７０ｇ，７６％）とし
て得られた。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９９６
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１０−２．２５
（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．
５４（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．８６（１Ｈ，ｍ），
４．２６−４．３９（３Ｈ，ｍ），６．１８−６．２２
（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．
２６−７．３３（３Ｈ，ｍ），７，５３（２Ｈ，ｓ），
７．８３（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ） （工程８）工程７で得られた化合物（０．７０ｇ）のＴ
ＨＦ（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５０ｍ
Ｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．３０ｍＬ）を０
℃で加え、０℃で３０分間攪拌した。さらに反応液にト
リエチルアミン（０．５０ｍＬ）とメタンスルホニルク
ロリド（０．３０ｍＬ）を０℃で加え、０℃で３０分間
攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０
ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に水素化ナ
トリウム（６０％油性、０．１５ｇ）を０℃で加え、８
０℃で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離・精製する
ことにより標題化合物が無色プリズム晶（０．２８ｇ，
４１％）として得られた。 融点：１７８−１８０℃（塩化メチレン−ジイソプロピ
ルエーテル−ヘキサンより再結晶）。

【０４４４】実施例１１ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−クロロ−９−メチル−５−フェ
ニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−６，１３−ジオン 特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−７３３６３
２）記載の方法により合成した（ａＲ，９Ｒ）−７−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９
−メチル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン（０．８１
ｇ）を用い、実施例１の工程１，２と同様に反応し、処
理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（０．３６
ｇ，４１％）として得られた。 融点：１２０−１２２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４４５】実施例１２ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２，９−ジメチル−５−フェニル−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］
ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−
６，１３−ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．３４ｇ）を実施例３
と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プ
リズム晶（０．１１ｇ，３２％）として得られた。 融点：１２１−１２３℃（塩化メチレン−ヘキサンより
再結晶）。

【０４４６】実施例１３ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−
５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−２−カルボニトリル 特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−７３３６３
２）記載の方法により合成した（ａＲ，９Ｒ）−７−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９
−メチル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン（０．６３
ｇ）を用い、実施例１の工程１および実施例４と同様に
反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶
（０．２０ｇ，３１％）として得られた。 融点：１７０−１７３℃（エタノールより再結晶）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），
２．００−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１５．４，１０．２Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１４．６，１１．０Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．６Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
６，５．８Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６
Ｈｚ），６．８７−６．９２（１Ｈ，ｄｌｉｋｅ），
７．１５−７．２４（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），７．３５
−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ）。

【０４４７】実施例１４ （ａＲ，９Ｒ）−２−クロロ−７−（３，５−ジメチル
ベンジル）−９−メチル−５−フェニル−８，９，１
０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジ
オン 参考例３で得られた化合物（１．００ｇ）を用い、実施
例１の工程１，２と同様に反応し、処理したところ、標
題化合物が無色プリズム晶（０．１４ｇ，１４％）とし
て得られた。 融点：２１８−２２０℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４４８】実施例１５ （ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−
５−フェニル−２，９−ジメチル−８，９，１０，１１
−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１４で得られた化合物（０．３２ｇ）を実施例３
と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プ
リズム晶（０．０８１ｇ，２６％）として得られた。 融点：２１７−２１９℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４４９】実施例１６ （ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−
９−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，
８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−２−カルボニトリル 参考例３で得られた化合物（０．９０ｇ）を用い、実施
例１の工程１および実施例４と同様に反応し、処理した
ところ、標題化合物が無色プリズム晶（０．１０ｇ，１
６％）として得られた。 融点：２５１−２５３℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４５０】実施例１７ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−クロロ−９−メチル−５−（４
−メチルフェニル）−８，９，１０，１１−テトラヒド
ロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−７３３６３
２）記載の方法により合成した（ａＲ，９Ｒ）−７−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９
−メチル−５−（４−メチルフェニル）−８，９，１
０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジ
オン（３．９１ｇ）を用い、実施例１の工程１，２と同
様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズ
ム晶（８２２ｍｇ，２０％）として得られた。 融点：２９６−２９８℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４５１】実施例１８ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−メトキシ−９−メチル−５−
（４−メチルフェニル）−８，９，１０，１１−テトラ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１７で得られた化合物（１５０ｍｇ）を実施例１
の工程３と同様に反応し、処理したところ、標題化合物
が淡黄色プリズム晶（９５ｍｇ，６４％）として得られ
た。 融点：２０４−２０５℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４５２】実施例１９ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−（４−メチルフェ
ニル）−２−メチルスルファニル−８，９，１０，１１
−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１７で得られた化合物（１４０ｍｇ）を実施例２
と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プ
リズム晶（１０９ｍｇ，７６％）として得られた。 融点：２４４−２４５℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４５３】実施例２０ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２，９−ジメチル−５−（４−メチ
ルフェニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７
Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナ
フチリジン−６，１３−ジオン 実施例１７で得られた化合物（８２２ｍｇ）を実施例３
と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色
プリズム晶（３５４ｍｇ，４５％）として得られた。 融点：２７３−２７４℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４５４】実施例２１ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−（４−メチルフェ
ニル）−６，１３−ジオキソ−６，８，９，１０，１
１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボニ
トリル 特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−７３３６３
２）記載の方法により合成した（ａＲ，９Ｒ）−７−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９
−メチル−５−（４−メチルフェニル）−８，９，１
０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジ
オン（１．０ｇ）を用い、実施例１の工程１および実施
例４と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が黄
色プリズム晶（１０７ｍｇ，１０％）として得られた。 融点：２９６−２９８℃（エタノール−ジエチルエーテ
ルより再結晶）。

【０４５５】実施例２２ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−（ジメチルアミノ）−９−メチ
ル−５−（４−メチルフェニル）−８，９，１０，１１
−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１７で得られた化合物（０．１５ｇ）の５０％ジ
メチルアミン水溶液（２ｍＬ）を１８０℃で１４時間攪
拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルとＴＨＦの
混合溶液で抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去す
ることにより標題化合物が無色プリズム晶（０．１３
ｇ，９０％）として得られた。 融点：２７８−２８０℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４５６】実施例２３ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−（４−メチルフェ
ニル）−２−モルホリノ−８，９，１０，１１−テトラ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１７で得られた化合物（０．１５ｇ）のモルホリ
ン（２ｍＬ）溶液を１８０℃で１４時間攪拌した。反応
液を水に注いだ後、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽
出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩
水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝５：１）で分離・精製することにより標
題化合物が無色プリズム晶（０．１３ｇ，８３％）とし
て得られた。 融点：３１０−３１２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４５７】実施例２４ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−（４−メチルフェ
ニル）−６，１３−ジオキソ−６，８，９，１０，１
１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボン
酸エチルエステル 実施例２１で得られた化合物（０．１５ｇ）のエタノー
ル（１０ｍＬ）溶液に濃硫酸（２．５ｍＬ）を室温で加
え、１００℃で１６時間攪拌した。反応液を水に注いだ
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝
４：１：０．５）で分離・精製することにより標題化合
物が無色プリズム晶（０．１２ｇ，５７％）として得ら
れた。 融点：２６０−２６２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４５８】実施例２５ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−クロロ−５−（４−フルオロフ
ェニル）−９−メチル−８，９，１０，１１−テトラヒ
ドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−７３３６３
２）記載の方法により合成した（ａＲ，９Ｒ）−７−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５
−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−８，９，１
０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジ
オン（０．９４ｇ）を用い、実施例１の工程１，２と同
様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズ
ム晶（０．３０ｇ，２９％）として得られた。 融点：２３１−２３３℃（塩化メチレン−ジイソプロピ
ルエーテルより再結晶）。

【０４５９】実施例２６ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−５−（４−フルオロフェニル）−
２，９−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ
−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例２５で得られた化合物（０．３７ｇ）を実施例３
と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色
粉末（０．０９９ｇ，２７％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），
２．００−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），２．７７（３Ｈ，ｓ），３．
３３−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．６Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
６，５．４Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６
Ｈｚ），６．８６−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．３５−
７．５０（５Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）。

【０４６０】実施例２７ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−５−（４−フルオロフェニル）−９
−メチル−６，１３−ジオキソ−６，８，９，１０，１
１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボニ
トリル 特開平９−２６３５８５号公報（ＥＰ−Ａ−７３３６３
２）記載の方法により合成した（ａＲ，９Ｒ）−７−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−５
−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−８，９，１
０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジ
オン（０．３３ｇ）を用い、実施例１の工程１および実
施例４と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が
無色プリズム晶（０．０８０ｇ，２２％）として得られ
た。 融点：２２５−２２７℃（塩化メチレン−ジイソプロピ
ルエーテルより再結晶）。

【０４６１】実施例２８ （ａＲ，９Ｒ）−２−クロロ−７−（３，５−ジメチル
ベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−９−メチ
ル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
−６，１３−ジオン 参考例４で得られた化合物（１．９ｇ）を用い、実施例
１の工程１，２と同様に反応し、処理したところ、標題
化合物が無色プリズム晶（６４８ｍｇ，３２％）として
得られた。 融点：２３４−２３６℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４６２】実施例２９ （ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−
５−（４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］
ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−
６，１３−ジオン 実施例２８で得られた化合物（１４７ｍｇ）を実施例３
と同様に反応し、処理したところ、標題化合物がアモル
ファス（４５ｍｇ，３２％）として得られた。融点：２
２８−２３０℃（エタノールより再結晶）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），
１．９０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，
ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．２８（２
Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１
１．０Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈ
ｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．０Ｈ
ｚ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．
４８（２Ｈ，ｓ），６．９１−６．９９（３Ｈ，ｍ），
７．１６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ）。

【０４６３】実施例３０ （ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−
５−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−６，１３
−ジオキソ−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒ
ドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−２−カルボニトリル 参考例４で得られた化合物（４９７ｍｇ）を用い、実施
例１の工程１および実施例４と同様に反応し、処理した
ところ、標題化合物が黄色プリズム晶（４３ｍｇ，８．
５％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），１．４５−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．
９０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），
２．９５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．２，１１．０Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１４．２，５．７Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．４Ｈｚ），６．４５（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．
００（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．３５（１Ｈ，ｍ），
７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ）。

【０４６４】実施例３１ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−クロロ−４−メチル−１３−フ
ェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン
−１，８−ジオン参考例５で得られた化合物（１．５０
ｇ）を用い、実施例１の工程１，２と同様に反応し、処
理したところ、標題化合物が赤色油状物（０．５４ｇ，
３４％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．５５−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．
９５−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．３Ｈｚ），３．３５−３．５５（２Ｈ，ｍ），
３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．９９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．４Ｈｚ），５．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，
ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３
０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），
８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。

【０４６５】実施例３２ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−４，９−ジメチル−１３−フェニル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジ
アゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，
８−ジオン実施例３１で得られた化合物（５２０ｍｇ）
を実施例３と同様に反応し、処理したところ、標題化合
物が無色プリズム晶（１２６ｍｇ，２５％）として得ら
れた。 融点：１０３−１０５℃（エタノール−ヘキサンより再
結晶）。

【０４６６】実施例３３ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−クロロ−１３−（４−フルオロ
フェニル）−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，
７］ナフチリジン−１，８−ジオン 参考例６で得られた化合物（０．５７ｇ）を用い、実施
例１の工程１，２と同様に反応し、処理したところ、標
題化合物が無色プリズム晶（０．２７ｇ，４７％）とし
て得られた。 融点：１１３−１１５℃（ジイソプロピルエーテル−ヘ
キサンより再結晶）。

【０４６７】実施例３４（１） （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４，９−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナ
フチリジン−１，８−ジオン 実施例３３で得られた化合物（０．２２ｇ）を実施例３
と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色
粉末（０．１６ｇ，７５％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４０−１．７５（１Ｈ，ｍ），
２．００−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．
５２−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．６Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．
６，５．８Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６
Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．
８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０７−７．１
６（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５５（３Ｈ，ｍ），
７．８２（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ）。

【０４６８】実施例３４（２） （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４，９−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｂ］［２，７］ナ
フチリジン−１，８−ジオン・ｐ−トルエンスルホン酸
塩 実施例３４（１）で得られた化合物（１．５０ｇ）のジ
エチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に１Ｍ ｐ−トルエン
スルホン酸一水和物／メタノール溶液（２．５５ｍＬ）
を加え、室温で３０分攪拌した。析出する白色沈殿をジ
エチルエーテルでろ取することにより標題化合物が無色
プリズム晶（１．８７ｇ，９６％）として得られた。 融点：２６６−２６８℃（エタノール−ジエチルエーテ
ルより再結晶）。

【０４６９】実施例３４（３） （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４，９−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｂ］［２，７］ナ
フチリジン−１，８−ジオン・臭化水素酸塩 実施例３４（１）で得られた化合物（１．５０ｇ）のジ
エチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に１Ｍ 臭化水素酸／
メタノール溶液（２．５５ｍＬ）を加え、室温で３０分
攪拌した。析出する白色沈殿をジエチルエーテルでろ取
することにより標題化合物が無色プリズム晶（１．４６
ｇ，８５％）として得られた。 融点：２４３−２５０℃（エタノール−ジエチルエーテ
ルより再結晶）。

【０４７０】実施例３５ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−１，８−ジオキソ−１，３，４，５，６，
８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，
２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−９−カルボニトリル 実施例３３で得られた化合物（０．１０ｇ）とＺｎ（Ｃ
Ｎ）₂（０．０３８ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＰ
ｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０３８ｇ）を室温で加え、アルゴ
ン雰囲気下、１００℃で６時間攪拌した。反応溶液を水
に注いだ後、生成物を酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液で
抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）で分離・精製する
ことにより標題化合物が無色プリズム晶（０．０５８
ｇ，５９％）として得られた。 融点：１３３−１３５℃（ジイソプロピルエーテル−ヘ
キサンより再結晶）。

【０４７１】実施例３６ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−１，８−ジオキソ−１，３，４，５，６，
８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，
２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−９−カルボン酸メチ
ルエステル 実施例３３で得られた化合物（０．１０ｇ）、１，１’
−ジフェロセニルフォスフィンパラジウム（ｄｐｐｆ）
（０．０１８ｇ）およびトリエチルアミン（０．０６０
ｍＬ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液にパラジウムジア
セテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）₂）（０．００７３ｇ）を室
温で加え、一酸化炭素（５気圧）雰囲気下、１００℃で
８時間攪拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢
酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽出した。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾
燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝２：１）で分離・精製することにより標題化合物が無
色プリズム晶（０．０５４ｇ，５２％）として得られ
た。 融点：１２７−１２９℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４７２】実施例３７ （ａＲ，９Ｒ）−１１−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）
−２，９−ジメチル−８，９，１０，１１−テトラヒド
ロ−５Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｇ］［１，
６］ナフチリジン−５，１２（７Ｈ）−ジオン （工程１）実施例１０の工程６で得られた化合物（０．
８０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）−メタノール（５ｍＬ）
混合溶液に（Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−１−ブタ
ノール テトラヒドロピラニルエーテル（０．５０ｇ）
を室温で加え、１４時間室温で攪拌した。反応液を水に
注いだ後、生成物を酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽
出した。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩
水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた
残渣のトルエン（３０ｍＬ）−アセトニトリル（５ｍ
Ｌ）混合溶液に，ＤＢＵ（０．４８ｍＬ）を室温で加
え、２時間１３０℃で攪拌した。反応液を水に注いだ
後、生成物を酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽出し
た。有機層を１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣
のメタノール（２０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホン
酸一水和物（０．６３ｇ）を室温で加え、室温で１４時
間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチ
ルとＴＨＦの混合溶液で抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、
溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：
１）で分離・精製することにより（Ｒ）−Ｎ−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−（４−
フルオロフェニル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メチ
ルブチル）−２−メチル−５−オキソ−５，６−ジヒド
ロ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドが油状
物（０．６８ｇ，７２％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），１．６０−２．００（３Ｈ，ｍ），
２．５３（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．６４（２Ｈ，
ｍ），４．０２−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．３５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．３７−６．４３（１
Ｈ，ｂｒ），６．８６−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２
２−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｓ），
７．８３（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ）。 （工程２）工程１で得られた化合物（０．６８ｇ）のＴ
ＨＦ（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５０ｍ
Ｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．３０ｍＬ）を０
℃で加え、０℃で３０分間攪拌した。さらに反応液にト
リエチルアミン（０．５０ｍＬ）とメタンスルホニルク
ロリド（０．３０ｍＬ）を０℃で加え、０℃で３０分間
攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０
ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に水素化ナ
トリウム（６０％油性、０．１５ｇ）を０℃で加え、８
０℃で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離・精製する
ことにより標題化合物が無色プリズム晶（０．３０ｇ，
４６％）として得られた。 融点：１９４−１９６℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４７３】実施例３８ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−
５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステ
ル 実施例１１で得られた化合物（５．００ｇ）のメタノー
ル溶液（１００ｍＬ）に１，１’−ビス（ジフェニルフ
ォスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（０．２３ｇ）、
酢酸パラジウム（０．０９５ｇ）およびトリエチルアミ
ン（２．９ｍＬ）を加え、５気圧の一酸化炭素雰囲気
下、１００℃で２時間攪拌した。この反応混合物を室温
まで冷却した後、２Ｎ塩酸で中和した。反応溶液を水に
注いだ後、生成物を酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽
出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝４：１）で分離・精製することに
より標題化合物が無色プリズム晶（３．４３ｇ，６５
％）として得られた。 融点：２４０℃（分解）（ＴＨＦ−酢酸エチルより再結
晶）。

【０４７４】実施例３９ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−
５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−２−カルボン酸エチルエステ
ル 実施例１３で得られた化合物（１．０２ｇ）のエタノー
ル溶液（２５ｍＬ）に濃硫酸（７．５ｍＬ）を加え、８
０℃で５時間攪拌した。さらに濃硫酸（１．０ｍＬ）を
加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液を氷冷水に注い
だ後、生成物を酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽出し
た。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝６：１）で分離・精製することにより
標題化合物が無色プリズム晶（０．４６ｇ，４１％）と
して得られた。 融点：２６１−２６３℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４７５】実施例４０ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−
５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−２−カルボン酸 実施例３８で得られた化合物（３．３３ｇ）のＴＨＦ溶
液（５０ｍＬ）に２Ｎ水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液
（１３ｍＬ）を加え６０℃で２時間攪拌した。この反応
混合物を室温まで冷却した後、２Ｎ塩酸で中和した。反
応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下
に留去することにより標題化合物が無色プリズム晶
（２．８６ｇ，８７％）として得られた。 融点：１５２−１５４℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４７６】実施例４１ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−
５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−２−カルボキサミド 実施例４０で得られた化合物（０．３３ｇ）のＤＭＦ溶
液（１０ｍＬ）にＷＳＣ（０．２５ｇ）および１−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・アンモニア錯体
（０．１５ｇ）を室温で加え、１４時間攪拌した。反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％ク
エン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を
減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離・精製すること
により標題化合物が無色アモルファス（０．２９ｇ，８
１％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．５８−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．０Ｈｚ），３．３７−３．７０（２Ｈ，ｍ），
３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．４Ｈｚ），５．２８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１
６−７．２６（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），７．３６−７．
５０（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

【０４７７】実施例４２ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ，９−ジメチル−
６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カ
ルボキサミド 実施例４０で得られた化合物（０．６１ｇ），Ｎ，Ｏ−
ジメチルヒドロキシアミン・塩酸塩（０．１５ｇ）、Ｈ
ＯＢｔ（０．１５ｇ）およびトリエチルアミン（０．２
０ｍＬ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）にＷＳＣ（０．２９
ｇ）を室温で加え、１４時間攪拌した。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽出した。有機層
を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化
合物が無色アモルファス（０．６５ｇ，１００％）とし
て得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．５０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．０Ｈｚ），３．３５―３．６２（５Ｈ，ｍ），
３．９２−４．０５（４Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．６，５．６Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．８９−６．９８（１Ｈ，
ｍ），７．１５−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３０−
７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｓ）。

【０４７８】実施例４３ （ａＲ，９Ｒ）−２−アセチル−７−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−５−
フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−６，１３−ジオン 実施例４２で得られた化合物（０．６２ｇ）のＴＨＦ
（２０ｍＬ）に１Ｍメチルマグネシウムブロマイド／Ｔ
ＨＦ溶液（２．０ｍＬ）を−７８℃で加え、１０分間攪
拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：１）で分離・精製することにより標題化合
物が無色プリズム晶（０．１７ｇ，２９％）として得ら
れた。 融点：２３４−２３６℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 Ｒｆ＝０．９（酢酸エチル：メタノール＝５：１）。

【０４７９】実施例４４ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−Ｎ，９−ジメチル−６，１３−ジオ
キソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−
ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボキサミド 実施例４３で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離・
精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（０．
０４３ｇ，７％）として得られた。 融点：１４５−１４７℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 Ｒｆ＝０．６（酢酸エチル：メタノール＝５：１）。

【０４８０】実施例４５ Ｎ−［［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジ
オキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３
−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］カルボニ
ル］グリシン （工程１）実施例４０で得られた化合物（０．６１
ｇ），グリシンベンジルエステル・ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩（０．６７ｇ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ）および
トリエチルアミン（０．２８ｍＬ）のＤＭＦ溶液（１０
ｍＬ）にＷＳＣ（０．２９ｇ）を室温で加え、１４時間
攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルとＴＨＦの混
合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離・精製
することによりＮ−［［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル
−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル］カルボニル］グリシンベンジルエステルが白色粉末
（０．４４ｇ）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．０Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．
６，９．９Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
４，１１．１Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．
０Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．４），５．
２２（２Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４
Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．
２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３０−７．５
２（１０Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ）。 （工程２）工程１で得られた化合物（２．９５ｇ）の酢
酸エチル（１０ｍＬ）−エタノール（１０ｍＬ）混合溶
液に１０％パラジウム炭素（０．０２５ｇ）を加え、５
気圧の水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。触媒をろ
別した後、ろ液を減圧下に留去することにより標題化合
物が無色アモルファス（０．０７７ｇ，８７％）として
得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．３Ｈｚ），３．３８−３．４７（１Ｈ，ｄｄ
ｌｉｋｅ），３．５６−３．６８（１Ｈ，ｄｄ ｌｉｋ
ｅ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），４．
３５−４．４２（２Ｈ，ｍ），５．０６−５．１６（１
Ｈ，ｄｄｌｉｋｅ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．
１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５−
７．５０（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．０５−９．１４（１Ｈ，ｔ
ｌｉｋｅ）。

【０４８１】実施例４６ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−Ｎ−ホルミル−９−メチル−６，１
３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１
１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボキ
サミド 実施例４１で得られた化合物（０．５０ｇ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０ｍＬ）
溶液を１２０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を氷冷
した後、析出した白色粉末をろ取した。得られた粉末を
７０％酢酸水溶液（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間
攪拌した。析出する白色粉末をろ取することにより標題
化合物が無色プリズム晶（０．２８ｇ，５７％）として
得られた。 融点：１４５−１４７℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４８２】実施例４７ Ｎ−［［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジ
オキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３
−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］カルボニ
ル］−Ｎ−ホルミルグリシン 実施例４６で得られた化合物（０．５０ｇ）および炭酸
カリウム（０．１３ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にブロ
モ酢酸ベンジル（０．３１ｍＬ）を加え室温で３８時間
攪拌した。反応液を希塩酸水溶液に注いだ後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）で分離・精製する
ことにより白色粉末（０．２６ｇ，４４％）を得た。得
られた白色粉末（０．２５ｇ）の酢酸エチル（１０ｍ
Ｌ）−エタノール（１０ｍＬ）混合溶液に１０％パラジ
ウム炭素（０．０５０ｇ）を加え、５気圧の水素雰囲気
下、室温で１時間攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を
減圧下に留去することにより標題化合物が無色プリズム
晶（０．２３ｇ，１００％）として得られた。 融点：１５１−１５３℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４８３】実施例４８ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−Ｎ−エチル−９−メチル−６，１３
−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，
１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボキ
サミド 実施例４０で得られた化合物（０．２０ｇ）およびエチ
ルアミン・塩酸塩（０．０３０ｇ）を用い、実施例４２
と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色ア
モルファス（０．０４８ｇ，２３％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₂Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆・１．２Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５８．９３；Ｈ，４．７０；Ｎ，
８．５９；Ｆ，１７．４８。 測定値（％）：Ｃ，５８．９９；Ｈ，４．６７；Ｎ，
８．４５；Ｆ，１７．４６。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９２−０．９４（３
Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
１．６６−１．６９（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，
ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３２（１
Ｈ，ｍ），２．９９−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．４０
−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．６０（２Ｈ，
ｍ），３．９６−４．００（１Ｈ，ｍ），６．９１−
６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（１Ｈ，
ｍ），７．３９−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．６７−
７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．３
７−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｍ）。

【０４８４】実施例４９ Ｎ−［［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジ
オキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３
−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］カルボニ
ル］−Ｎ−エチルグリシン 実施例４０で得られた化合物（０．３０ｇ）、Ｎ−エチ
ルグリシンベンジルエステル・塩酸塩（０．１７ｇ）、
ＨＯＢｔ（０．１１ｇ）およびトリエチルアミン（０．
１０ｍＬ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にＷＳＣ（０．１９
ｇ）を室温で加え、１４時間攪拌した。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽出した。有機層
を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝３：１）で分離・精製することにより白色粉末
（０．２１ｇ，５９％）を得た。得られた白色粉末
（０．２０ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）−エタノール
（１０ｍＬ）混合溶液に１０％パラジウム炭素（０．０
５０ｇ）を加え、５気圧の水素雰囲気下、室温で１時間
攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に留去する
ことにより標題化合物が無色プリズム晶（０．１７４
ｇ，１００％）として得られた。 融点：１４２−１４４℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４８５】実施例５０ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−６，１３
−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，
１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボキ
サミド 実施例４０で得られた化合物（０．２０ｇ）およびジメ
チルアミン・塩酸塩（０．０３０ｇ）を用い、実施例４
２と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色
プリズム晶（０．１１ｇ，５２％）として得られた。 融点：２１０−２１２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４８６】実施例５１ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−
Ｎ，５−ジフェニル−６，８，９，１０，１１，１３−
ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボキサミド 実施例４０で得られた化合物（０．２０ｇ）およびアニ
リン（０．０３３ｇ）を用い、実施例４２と同様に反応
し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス
（０．１３ｇ，５９％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９３−０．９４（３
Ｈ，ｍ），１．６３−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．０４
−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３４（１Ｈ，
ｍ），３．００−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．４１−
３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６６（１Ｈ，
ｍ），３．９６−４．００（１Ｈ，ｍ），５．０５−
５．１０（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．４４（１Ｈ，
ｍ），６．９２−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．９４−
７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．５０（７Ｈ，
ｍ），７．７３−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８２（１
Ｈ，ｓ），７．８７−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．４７
−８．４９（１Ｈ，ｍ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）。

【０４８７】実施例５２ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
（ピペリジン−１−イルカルボニル）−８，９，１０，
１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジ
オン 実施例４０で得られた化合物（０．２０ｇ）およびピペ
リジン（０．０３１ｇ）を用い、実施例４２と同様に反
応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス
（０．１２ｇ，５６％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₆Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆・０．５Ｃ₃Ｈ₇ＮＯ
（ＤＭＦ）として 計算値（％）：Ｃ，６１．９９；Ｈ，５．０６；Ｎ，
８．９１；Ｆ，１６．１２。 測定値（％）：Ｃ，６１．９８；Ｈ，５．０８；Ｎ，
８．８５；Ｆ，１５．８０。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８８−０．９３（３
Ｈ，ｍ），１．６５−１．７１（７Ｈ，ｍ），２．１５
（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．
０１（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５６（２Ｈ，ｍ），
３．６５−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．９５−３．９９
（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．０９（１Ｈ，ｍ），５．
４０−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９３（１
Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３８
−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．５９−７．６２（１Ｈ，
ｍ），７．８１−７．８３（２Ｈ，ｍ）。

【０４８８】実施例５３ （ａＲ，９Ｒ）−Ｎ−ベンジル−７−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ，９−ジメチル
−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カ
ルボキサミド 実施例４０で得られた化合物（０．２０ｇ）およびＮ−
メチルベンジルアミン（０．０５５ｇ）を用い、実施例
４２と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無
色アモルファス（０．０７１ｇ，３０％）として得られ
た。 元素分析値：Ｃ₃₈Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆・０．４Ｃ₃Ｈ₇ＮＯ
（ＤＭＦ）として 計算値（％）：Ｃ，６３．９８；Ｈ，４．７７；Ｎ，
８．３７；Ｆ，１５．４９。 測定値（％）：Ｃ，６４．２７；Ｈ，４．７３；Ｎ，
８．２９；Ｆ，１５．２８。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８７−０．９３（３
Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，
ｍ），２．２５−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．９７−
３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．２３（３Ｈ，
ｍ），３．４６−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．９４−
３．９９（１Ｈ，ｍ），４．７１−５．０４（３Ｈ，
ｍ），５．３９−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．８９−
６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，
ｍ），７．２８−７．４７（９Ｈ，ｍ），７．５９−
７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８
８−７．９５（１Ｈ，ｍ）。

【０４８９】実施例５４ （ａＲ，９Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−７−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−
６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カ
ルボキサミド 実施例４０で得られた化合物（０．２０ｇ）およびジベ
ンジルアミン（０．０７１ｇ）を用い、実施例４２と同
様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモル
ファス（０．１６ｇ，６５％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₄₄Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆・０．６Ｃ₃Ｈ₇ＮＯ
（ＤＭＦ）として 計算値（％）：Ｃ，６６．５５；Ｈ，４．９０；Ｎ，
７．７９；Ｆ，１３．７９。 測定値（％）：Ｃ，６６．７３；Ｈ，４．８５；Ｎ，
７．９５；Ｆ，１３．４９。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８７−０．９１（３
Ｈ，ｍ），１．６３−１．６６（１Ｈ，ｍ），２．０４
−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２８（１Ｈ，
ｍ），２．９６−３．００（１Ｈ，ｍ），３．４０−
３．５４（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．９７（１Ｈ，
ｍ），４．６５−４．８０（２Ｈ，ｍ），４．９２（２
Ｈ，ｓ），５．００−５．０５（１Ｈ，ｍ），５．３８
−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９１（１Ｈ，
ｍ），７．１６−７．４５（１６Ｈ，ｍ），７．５７−
７．５９（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８
９−７．９１（１Ｈ，ｍ）。

【０４９０】実施例５５ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−Ｎ，９−ジメチル−６，１３−ジオ
キソ−Ｎ，５−ジフェニル−６，８，９，１０，１１，
１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボキ
サミド 実施例４０で得られた化合物（０．２０ｇ）およびＮ−
メチルアニリン（０．０３９ｇ）を用い、実施例４２と
同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモ
ルファス（０．１３ｇ，５８％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₇Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆・０．５Ｃ₃Ｈ₇ＮＯ
（ＤＭＦ）として 計算値（％）：Ｃ，６３．４１；Ｈ，４．６３；Ｎ，
８．６４；Ｆ，１５．６３。 測定値（％）：Ｃ，６３．６３；Ｈ，４．５３；Ｎ，
８．５９；Ｆ，１５．４７。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８８−０．９０（３
Ｈ，ｍ），１．２７（１Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，
ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｍ），
２．９４−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５３
（４Ｈ，ｍ），３．９２−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．
９７（１Ｈ，ｍ），５．３６−５．４０（１Ｈ，ｍ），
６．８８（１Ｈ，ｍ），７．１６（５Ｈ，ｍ），７．３
５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），
７．７９（１Ｈ，ｓ）。

【０４９１】実施例５６ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
（ピロリジン−１−イルカルボニル）−８，９，１０，
１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジ
オン 実施例４０で得られた化合物（０．２０ｇ）およびピロ
リジン（０．０２６ｇ）を用い、実施例４２と同様に反
応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス
（０．１３ｇ，６３％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₄Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆として 計算値（％）：Ｃ，６２．１９；Ｈ，４．６１；Ｎ，
８．５３；Ｆ，１７．３６。 測定値（％）：Ｃ，６２．０４；Ｈ，４．６９；Ｎ，
８．６０；Ｆ，１７．２０。

【０４９２】実施例５７ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９
−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，
８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−２−カルボキサミド 実施例４０で得られた化合物（０．２１ｇ）および２−
アミノエタノール（０．０２３ｍＬ）を用い、実施例４
２と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色
プリズム晶（０．１９ｇ，８４％）として得られた。 融点：２３２−２３４℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０４９３】実施例５８ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−Ｎ−イソプロピル−９−メチル−
６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カ
ルボキサミド 実施例４０で得られた化合物（０．４０ｇ）およびイソ
プロピルアミン（０．０４３ｇ）を用い、実施例４２と
同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモ
ルファス（０．２８ｇ，６６％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₃Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆・０．５Ｃ₃Ｈ₇ＮＯ
（ＤＭＦ）・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６０．０４；Ｈ，５．０４；Ｎ，
９．１３；Ｆ，１６．５２。 測定値（％）：Ｃ，５９．６５；Ｈ，４．８７；Ｎ，
９．０６；Ｆ，１６．５６。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９１−０．９３（３
Ｈ，ｍ），１．３１−１．３３（６Ｈ，ｍ），１．６５
−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｍ），２．
２７−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０２（１
Ｈ，ｍ），３．３９−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５３
−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９６−３．９９（１Ｈ，
ｍ），４．２９−４．３４（１Ｈ，ｍ），５．０２−
５．０７（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．４３（１Ｈ，
ｍ），６．９１−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１８−
７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４７（５Ｈ，
ｍ），７．６７−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８１（１
Ｈ，ｍ），８．３７−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．４７
−８．４９（１Ｈ，ｍ）。

【０４９４】実施例５９ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−Ｎ−シクロペンチル−９−メチル−
６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カ
ルボキサミド 実施例４０で得られた化合物（０．４０ｇ）およびシク
ロペンチルアミン（０．０６２ｇ）を用い、実施例４２
と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色ア
モルファス（０．３１ｇ，７０％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₅Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆・０．４Ｃ₃Ｈ₇ＮＯ
（ＤＭＦ）・０．３Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６１．６５；Ｈ，５．０６；Ｎ，
８．７４；Ｆ，１６．１６。 測定値（％）：Ｃ，６１．４４；Ｈ，４．７９；Ｎ，
８．９１；Ｆ，１６．３８。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９１−０．９３（３
Ｈ，ｍ），１．６４−２．３０（１１Ｈ，ｍ），２．９
８−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．４１（１
Ｈ，ｍ），３．５３−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９６
−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｍ），５．
０３（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．４３（１Ｈ，ｍ），
６．９１−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２
（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．
６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），
８．３７−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．５７−８．５９
（１Ｈ，ｍ）。

【０４９５】実施例６０ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−Ｎ−シクロヘキシル−９−メチル−
６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カ
ルボキサミド 実施例４０で得られた化合物（０．４０ｇ）およびシク
ロヘキシルアミン（０．０７２ｇ）を用い、実施例４２
と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色ア
モルファス（０．２４ｇ，５４％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₆Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆・０．７Ｃ₃Ｈ₇ＮＯ
（ＤＭＦ）として 計算値（％）：Ｃ，６２．１９；Ｈ，５．３３；Ｎ，
８．９５；Ｆ，１５．４９。 測定値（％）：Ｃ，６２．０８；Ｈ，５．０８；Ｎ，
９．１５；Ｆ，１５．７２。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９１−０．９２（３
Ｈ，ｍ），１．２５（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．４０
（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．
７８（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｍ），２．２５
（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．
３９−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．５９（１
Ｈ，ｍ），３．９５−３．９９（２Ｈ，ｍ），５．０１
−５．０６（１Ｈ，ｍ），５．３９−５．４３（１Ｈ，
ｍ），６．９０−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．１８−
７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４７（５Ｈ，
ｍ），７．６７−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８１（１
Ｈ，ｍ），８．３７−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．５０
−８．５３（１Ｈ，ｍ）。

【０４９６】実施例６１ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９−メ
チル−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，
９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
−２−カルボキサミド 実施例４０で得られた化合物（０．４０ｇ）およびｔｅ
ｒｔ−ブチルアミン（０．０４３ｇ）を用い、実施例４
２と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色
アモルファス（０．２８ｇ，６６％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₄Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆・０．８５Ｃ₃Ｈ₇ＮＯ
（ＤＭＦ）として 計算値（％）：Ｃ，６０．９１；Ｈ，５．３１；Ｎ，
９．４３；Ｆ，１５．８２。 測定値（％）：Ｃ，６０．７９；Ｈ，４．８２；Ｎ，
９．７１；Ｆ，１６．０５。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９０−０．９２（３
Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｍ），１．６２−１．６６
（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．
２７（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０２（１Ｈ，ｍ），
３．３９−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．５９
（１Ｈ，ｍ），３．９６−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．
９９−５．０５（１Ｈ，ｍ），５．３９−５．４３（１
Ｈ，ｍ），６．９１−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１８
−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４７（５Ｈ，
ｍ），７．６７−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８１（１
Ｈ，ｍ），８．３６−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．４５
（１Ｈ，ｍ）。

【０４９７】実施例６２ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２−（モルホリン−４
−イルカルボニル）−５−フェニル−８，９，１０，１
１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，
１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例４０で得られた化合物（０．２０ｇ）およびモル
ホリン（０．０３２ｇ）を用い、実施例４２と同様に反
応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス
（０．１２ｇ，５５％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₄Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₆・０．２Ｃ₆Ｈ₁₄Ｏ（ジ
イソプロピルエーテル）・０．９Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５９．６１；Ｈ，４．９２；Ｎ，
７．９０；Ｆ，１６．０７。 測定値（％）：Ｃ，５９．７６；Ｈ，４．８６；Ｎ，
７．８６；Ｆ，１５．９０。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９２−０．９３（３
Ｈ，ｍ），１．６５−１．６９（１Ｈ，ｍ），２．０５
（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．
９８−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５８（２
Ｈ，ｍ），３．７６−３．８５（７Ｈ，ｍ），３．９５
−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｍ），５．
０４−５．０９（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．４４（１
Ｈ，ｍ），６．９１−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１８
−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４７（５Ｈ，
ｍ），７．６４−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．８１（１
Ｈ，ｍ），７．９５−７．９７（１Ｈ，ｍ）。

【０４９８】実施例６３ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−８，
９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１
３−ジオン 実施例４０で得られた化合物（０．２０ｇ）およびチア
ゾリジン（０．０３２ｇ）を用い、実施例４２と同様に
反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファ
ス（０．１１ｇ，６１％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₃Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₆として 計算値（％）：Ｃ，５８．７５；Ｈ，４．１８；Ｎ，
８．３０；Ｓ，４．７５；Ｆ，１６．９０。 測定値（％）：Ｃ，５８．６４；Ｈ，４．１３；Ｎ，
８．３９；Ｓ，４．８２；Ｆ，１６．７６。

【０４９９】実施例６４ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イ
ソインドール−２−イルカルボニル）−９−メチル−５
−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ
−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフ
チリジン−６，１３−ジオン実施例４０で得られた化合
物（０．２０ｇ）およびイソインドリン（０．０４３
ｇ）を用い、実施例４２と同様に反応し、処理したとこ
ろ、標題化合物が無色アモルファス（０．１４ｇ，６０
％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆・０．１Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６４．６０；Ｈ，４．３１；Ｎ，
７．９３；Ｆ，１６．１４。 測定値（％）：Ｃ，６４．４４；Ｈ，４．３６；Ｎ，
８．１８；Ｆ，１６．０４。

【０５００】実施例６５ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−１−イルカルボニル）−９−メチル−５−フ
ェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−６，１３−ジオン実施例４０で得られた化合物
（０．２０ｇ）およびインドリン（０．０４３ｇ）を用
い、実施例４２と同様に反応し、処理したところ、標題
化合物が無色アモルファス（０．１５ｇ，６４％）とし
て得られた。 元素分析値：Ｃ₃₈Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆・０．４Ｃ₃Ｈ₇ＮＯ
（ＤＭＦ）・０．２Ｃ₆Ｈ ₁₄Ｏ（ジイソプロピルエーテ
ル）・０．２Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６４．０２；Ｈ，４．７９；Ｎ，
８．１３；Ｆ，１５．０４。 測定値（％）：Ｃ，６４．０５；Ｈ，４．５４；Ｎ，
８．３７；Ｆ，１４．８２。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９３−０．９４（３
Ｈ，ｍ），１．６６−１．６９（１Ｈ，ｍ），２．０９
（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．
００−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２２（２
Ｈ，ｍ），３．４５−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．９６
−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．６６（１Ｈ，
ｍ），４．７３−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．４１−
５．４４（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９６（１Ｈ，
ｍ），７．０７−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１９−
７．４７（８Ｈ，ｍ），７．６６−７．６８（１Ｈ，
ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），８．１３−８．１５（１
Ｈ，ｍ），８．３０−８．３２（１Ｈ，ｍ）。

【０５０１】実施例６６ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２−［（４−オキソピ
ペリジン−１−イル）カルボニル］−５−フェニル−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］
ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−
６，１３−ジオン 実施例４０で得られた化合物（０．２０ｇ）および４−
ピペリドン・塩酸塩一水和物（０．０５６ｇ）を用い、
実施例４２と同様に反応し、処理したところ、標題化合
物が無色アモルファス（０．１５ｇ，６８％）として得
られた。 元素分析値：Ｃ₃₅Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₆・１．４Ｃ₃Ｈ₇ＮＯ
（ＤＭＦ）として 計算値（％）：Ｃ，５９．８３；Ｈ，５．１０；Ｎ，
９．６１；Ｆ，１４．４８。 測定値（％）：Ｃ，５９．９１；Ｈ，４．７０；Ｎ，
９．９８；Ｆ，１４．５４。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９２−０．９３（３
Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，
ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｍ），
２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．４
３−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．１８（４
Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｍ），５．３９−５．４３
（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．
１８−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４７（５
Ｈ，ｍ），７．６６−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８１
（１Ｈ，ｍ），７．９６−７．９８（１Ｈ，ｍ）。

【０５０２】実施例６７ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−［（４−ヒドロキシピペリジン
−１−イル）カルボニル］−９−メチル−５−フェニル
−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
−６，１３−ジオン 実施例４０で得られた化合物（０．２０ｇ）および４−
ヒドロキシピペリジン（０．０３７ｇ）を用い、実施例
４２と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無
色アモルファス（０．１６ｇ，７２％）として得られ
た。 元素分析値：Ｃ₃₅Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₆・１．１Ｃ₃Ｈ₇ＮＯ
（ＤＭＦ）として 計算値（％）：Ｃ，５９．９７；Ｈ，５．２２；Ｎ，
９．３１；Ｆ，１４．８６。 測定値（％）：Ｃ，６０．２６；Ｈ，４．９０；Ｎ，
９．５９；Ｆ，１５．３２。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９２−０．９３（３
Ｈ，ｍ），１．６７−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０２
（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．
０２（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．５７（４Ｈ，ｍ），
３．９５−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０
（１Ｈ，ｍ），５．０３−５．０６（１Ｈ，ｍ），５．
３９−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９３（２
Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３７
−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．６１−７．６３（１Ｈ，
ｍ），７．８１−７．８４（２Ｈ，ｍ）。

【０５０３】実施例６８ ４−［［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジ
オキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３
−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］カルボニ
ル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル 実施例４０で得られた化合物（０．２０ｇ）およびピペ
ラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（０．０６８ｇ）を用い、実施例４２と同様に反応し、
処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（０．
１５ｇ，６１％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₉Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₅Ｆ₆・０．２Ｃ₃Ｈ₇ＮＯ
（ＤＭＦ）として 計算値（％）：Ｃ，６０．４８；Ｈ，５．１７；Ｎ，
９．２６；Ｆ，１４．４９。 測定値（％）：Ｃ，６０．２６；Ｈ，５．０３；Ｎ，
９．４１；Ｆ，１４．７９。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９２−０．９４（３
Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．８０（１Ｈ，
ｍ），２．０５−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．９８−
３．０２（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．５８（６Ｈ，
ｍ），３．７８−３．８３（３Ｈ，ｍ），３．９５−
３．９９（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｍ），５．４
０−５．４４（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９３（１
Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３９
−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．６４−７．６６（１Ｈ，
ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ）。

【０５０４】実施例６９ ３−［［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジ
オキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３
−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］カルボニ
ル］−１，３−チアゾリジン−２−カルボン酸メチルエ
ステル 実施例４０で得られた化合物（０．２０ｇ）および１，
３−チアゾリジン−２−カルボン酸メチルエステル・塩
酸塩（０．０６７ｇ）を用い、実施例４２と同様に反応
し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス
（０．０８４ｇ，３４％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₅Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₅ＳＦ₆・０．２Ｃ₆Ｈ₁₄Ｏ
（ジイソプロピルエーテル）・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５７．０５；Ｈ，４．４７；Ｎ，
７．３５；Ｓ，４．２１；Ｆ，１５．９６。 測定値（％）：Ｃ，５７．１３；Ｈ，４．５０；Ｎ，
７．４０；Ｓ，４．４４；Ｆ，１４．８２。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９０−０．９５（３
Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，
ｍ），２．２７−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．９９−
３．１１（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２４（１Ｈ，
ｍ），３．４１−３．６６（３Ｈ，ｍ），３．７８−
４．００（４Ｈ，ｍ），４．１０−４．５０（１Ｈ，
ｍ），４．６０−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．０４−
５．０９（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．４４（１Ｈ，
ｍ），６．８９−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１８−
７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４７（５Ｈ，
ｍ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８１（１
Ｈ，ｍ），８．１５−８．２１（１Ｈ，ｍ）。

【０５０５】実施例７０ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
［（チオモルホリン−４−イル）カルボニル］−８，
９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１
３−ジオン 実施例４０で得られた化合物（０．２０ｇ）およびチオ
モルホリン（０．０３７ｇ）を用い、実施例４２と同様
に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルフ
ァス（０．１４ｇ，６３％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９２−０．９３（３
Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，
ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．７８−３．０２（５
Ｈ，ｍ），３．４２−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．９５
−４．１５（５Ｈ，ｍ），５．０４−５．０６（１Ｈ，
ｍ），５．３９−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．９１−
６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．１９（１Ｈ，
ｍ），７．３８−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．６２−
７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），７．８
６−７．８９（１Ｈ，ｍ）。

【０５０６】実施例７１ ３−［［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−５−（４−メ
チルフェニル）−６，１３−ジオキソ−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル］カルボニル］−３−オキソプロピオン酸メチルエス
テル 実施例１６７で得られた化合物（０．３１ｇ）のＴＨＦ
（１５ｍＬ）溶液にカルボニルジイミダゾール（０．２
７ｇ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液に塩化
マグネシウム（０．０７２ｇ）およびモノメチルマロン
酸カリウム塩（０．１２ｇ）を加え８０℃で１４時間攪
拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルとＴＨＦの混合
溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）で分離・精製す
ることにより標題化合物が淡黄色プリズム晶（０．１９
ｇ，５７％）として得られた。 融点：１６７−１６９℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５０７】実施例７２ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２−メチルスルファニ
ル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ
−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．５０ｇ）のＤＭＦ
（１０ｍＬ）溶液にナトリウムチオメトキシド（０．２
０ｇ）を加え、１１０℃で１時間攪拌した。反応液を室
温まで冷却した後、水に注ぎ、生成物を酢酸エチルとＴ
ＨＦの混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で分
離・精製することにより標題化合物が無色プリズム晶
（０．２５ｇ，４９％）として得られた。 融点：２０８−２１０℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５０８】実施例７３ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２−メチルスルホニル
−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−
７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］
ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例７２で得られた化合物（０．１５ｇ）のＴＨＦ
（５ｍＬ）溶液に３−クロロ過安息香酸（０．１８ｇ）
を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナ
トリウム水溶液を加えた後、生成物を酢酸エチルとＴＨ
Ｆの混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧
下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で分離
・精製することにより標題化合物が無色プリズム晶
（０．０７４ｇ，４９％）として得られた。 融点：１４８−１５０℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５０９】実施例７４ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
（ピリジン−４−イルチオ）−８，９，１０，１１−テ
トラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．２３ｇ）のＤＭＦ
（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．２７ｇ）および４
−メルカプトピリジン（０．１１ｇ）を加え、室温で１
１時間攪拌し、さらに５０℃で２時間攪拌した。反応液
を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン：メタノール＝４：６：１）で分離・精製するこ
とにより標題化合物が黄褐色アモルファス（０．１２
ｇ，４７％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆として 計算値（％）：Ｃ，５９．８０；Ｈ，４．０１；Ｎ，
９．３０。 測定値（％）：Ｃ，５９．５３；Ｈ，４．０５；Ｎ，
９．３３。

【０５１０】実施例７５ ２−［［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジ
オキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３
−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］チオ］安息
香酸 実施例１１で得られた化合物（０．２３ｇ）のＤＭＦ
（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．２４ｇ）およびチ
オサリチル酸（０．０９２ｇ）を加え、室温で１５時間
攪拌し、さらに８０℃で３時間攪拌した。反応液を水に
注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾
燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン：メタノール＝４：６：１）で分離・精製することに
より標題化合物が黄褐色アモルファス（０．１２ｇ，４
７％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₆Ｈ₂₇Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆・２Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５７．８３；Ｈ，３．９１；Ｎ，
５．６２。 測定値（％）：Ｃ，５７．８４；Ｈ，３．７５；Ｎ，
５．６１。

【０５１１】実施例７６ （ａＲ，９Ｒ）−２−（２−アミノフェノキシ）−７−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９
−メチル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．２３ｇ）のＤＭＦ
（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．２７ｇ）および２
−アミノフェノール（０．１０ｇ）を加え、１１０℃で
４０分間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢
酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去
することにより標題化合物が黄褐色プリズム晶（０．２
１ｇ，７９％）として得られた。 融点：２５８−２６０℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５１２】実施例７７ Ｎ−［２−［［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，
１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１
１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］オ
キシ］フェニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンス
ルホンアミド 実施例７６で得られた化合物（０．１０ｇ）の酢酸エチ
ル（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１７ｇ）お
よびメタンスルホニルクロリド（０．０７０ｇ）を氷冷
下で加え、０℃で１時間攪拌した。反応液を水に注いだ
後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより
標題化合物が黄褐色アモルファス（０．０９０ｇ，７６
％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₇Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₇Ｓ₂Ｆ₆・１．０Ｈ₂Ｏとし
て 計算値（％）：Ｃ，５２．８５；Ｈ，３．９６；Ｎ，
６．６６。 測定値（％）：Ｃ，５２．８８；Ｈ，４．３６；Ｎ，
６．５９。

【０５１３】実施例７８ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２−フェノキシ−５−
フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−６，１３−ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．１５ｇ）のＤＭＦ
（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１５ｇ）およびフ
ェノール（０．０５６ｇ）を加え、１３５℃で２時間攪
拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することに
より標題化合物が無色プリズム晶（０．１２ｇ，７９
％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₅Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₆として 計算値（％）：Ｃ，６４．５１；Ｈ，４．１８；Ｎ，
６．４５。 測定値（％）：Ｃ，６４．３７；Ｈ，４．４９；Ｎ，
６．４５。 融点：２５８−２６０℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５１４】実施例７９ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
（ピリジン−３−イルオキシ）−８，９，１０，１１−
テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．１９ｇ）のＤＭＦ
（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．２１ｇ）および３
−ヒドロキシピリジン（０．０９５ｇ）を加え、１１０
℃で２時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を
酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留
去することにより標題化合物が無色プリズム晶（０．１
７ｇ，８０％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₄Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６１．７２；Ｈ，４．０３；Ｎ，
８．４７。 測定値（％）：Ｃ，６１．９４；Ｈ，４．０５；Ｎ，
８．５３。 融点：１８０−１８２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５１５】実施例８０ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−（ジメチルアミノ）−９−メチ
ル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ
−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．１５ｇ）の５０％ジ
メチルアミン（２ｍＬ）水溶液を１８０℃で１４時間攪
拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を
減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）で
分離・精製することにより標題化合物が無色プリズム晶
（０．１３ｇ，８５％）として得られた。 融点：１４１−１４３℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５１６】実施例８１ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２−（モルホリン−４
−イル）−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．１５ｇ）のモルホリ
ン（２．０ｍＬ）溶液を１８０℃で１４時間攪拌した。
反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）で分離・
精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（０．
１３ｇ，８５％）として得られた。 融点：２５２−２５４℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）

【０５１７】実施例８２ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）−９−メチル−５−フェニル−８，９，１０，１１
−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．１７ｇ）のＤＭＦ
（０．５ｍＬ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム
（０．０３０ｇ）およびイミダゾール（０．０６８ｇ）
を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を水に注いだ
後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒
を減圧下に留去することにより標題化合物が無色アモル
ファス（０．１７ｇ，８９％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₂Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂Ｆ₆・１．０Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５９．７２；Ｈ，４．０７；Ｎ，１
０．８８。 測定値（％）：Ｃ，５９．９２；Ｈ，４．２１；Ｎ，１
０．８１。

【０５１８】実施例８３ （ａＲ，９Ｒ）−２−アミノ−７−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−５−フェ
ニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−６，１３−ジオン 実施例４０で得られた化合物（０．５０ｇ）およびトリ
エチルアミン（０．１５ｍＬ）のトルエン（５．０ｍ
Ｌ）溶液にジフェニルフォスフォリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）（０．２８ｇ）を加え、１１０℃で４日間攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液
で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で分離・精
製することにより標題化合物が無色プリズム晶（０．２
４ｇ，５１％）として得られた。 融点：１６６−１６８℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）

【０５１９】実施例８４ Ｎ−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオ
キソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−
ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］安息香酸アミ
ド 実施例８３で得られた化合物（０．０９３ｇ）およびト
リエチルアミン（０．２７ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）
溶液にベンゾイルクロリド（０．２０ｍＬ）を加え室温
で９時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で
分離・精製することにより標題化合物が無色プリズム晶
（０．０８４ｇ，７６％）として得られた。 融点：１６０−１６２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）

【０５２０】実施例８５ Ｎ−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオ
キソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−
ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］ニコチンアミ
ド 実施例８３で得られた化合物（０．２３ｇ）のＤＭＦ
（０．７ｍＬ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム
（０．０３２ｇ）を加え室温で５分間攪拌した。反応液
にニコチン酸メチル（０．１０ｇ）を加え室温で４時間
攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝３：３：１）
で分離・精製することにより標題化合物が無色アモルフ
ァス（０．１１ｇ，４０％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₅Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃Ｆ₆・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６１．０５；Ｈ，４．１０；Ｎ，１
０．１７。 測定値（％）：Ｃ，６１．２２；Ｈ，４．１９；Ｎ，１
０．２０。

【０５２１】実施例８６ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−
５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−２−イルホルムアミド 実施例８３で得られた化合物（０．２３ｇ）のＤＭＦ
（１．０ｍＬ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム
（０．０３２ｇ）を加え室温で５分間攪拌した。反応液
にギ酸エチル（０．３０ｇ）を加え氷冷下で３時間攪拌
した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去すること
により標題化合物が淡黄色アモルファス（０．１３ｇ，
５４％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₅Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆として 計算値（％）：Ｃ，５９．８０；Ｈ，４．０１；Ｎ，
９．３０。 測定値（％）：Ｃ，５９．５３；Ｈ，４．０５；Ｎ，
９．３３。

【０５２２】実施例８７ Ｎ−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオ
キソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−
ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］アセトアミド 実施例８３で得られた化合物（０．２３ｇ）のＤＭＦ
（１．０ｍＬ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム
（０．０３２ｇ）を加え室温で５分間攪拌した。反応液
に酢酸エチル（０．１２ｇ）を加え室温で３時間攪拌し
た。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することに
より標題化合物が淡黄色アモルファス（０．１３ｇ，５
５％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₁Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆・０．５Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂（酢
酸エチル）として 計算値（％）：Ｃ，６０．３９；Ｈ，４．２５；Ｎ，
９．０９。 測定値（％）：Ｃ，６０．１２；Ｈ，４．２６；Ｎ，
９．１７。

【０５２３】実施例８８ Ｎ−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオ
キソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−
ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］ブタンアミド 実施例８３で得られた化合物（０．２３ｇ）のＤＭＦ
（１．０ｍＬ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム
（０．０３２ｇ）を加え室温で５分間攪拌した。反応液
に酪酸メチル（０．１０ｇ）を加え室温で１５時間攪拌
した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去すること
により標題化合物が淡黄色アモルファス（０．１２ｇ，
４７％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₃Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６０．６４；Ｈ，４．７８；Ｎ，
８．５７。 測定値（％）：Ｃ，６０．９６；Ｈ，４．６６；Ｎ，
８．７０。

【０５２４】実施例８９ Ｎ−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオ
キソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−
ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］−２−メトキ
シアセトアミド 実施例８３で得られた化合物（０．２０ｇ）のＤＭＦ
（０．５ｍＬ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム
（０．０３２ｇ）を加え室温で５分間攪拌した。反応液
にメトキシ酢酸メチル（０．１０ｇ）を加え室温で２時
間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去す
ることにより標題化合物が淡黄色アモルファス（０．１
６ｇ，７３％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₂Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₆・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５９．４４；Ｈ，４．３６；Ｎ，
８．６７。 測定値（％）：Ｃ，５９．３０；Ｈ，４．３５；Ｎ，
８．５７。

【０５２５】実施例９０ Ｎ−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオ
キソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−
ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］ピペリジン−
４−カルボキサミド 実施例８３で得られた化合物（０．２６ｇ）のＤＭＦ
（１．０ｍＬ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム
（０．０２４ｇ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応
液に４−ピペリジンカルボン酸エチル（０．１６ｇ）を
加え室温で３時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生
成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を
減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色アモル
ファス（０．１６ｇ，５０％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₅Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₃Ｆ₆・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５８．９８；Ｈ，５．０９；Ｎ，
９．８３。 測定値（％）：Ｃ，５９．２３；Ｈ，４．８３；Ｎ，
９．６４。

【０５２６】実施例９１ １−アセチル−Ｎ−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−
６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル］ピペリジン−４−カルボキサミド 実施例９０で得られた化合物（０．１７ｇ）のピリジン
（１．０ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．５ｍＬ）を加え５
０〜５５℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮
後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン：メタノール＝３：３：１）で分離・
精製することにより標題化合物が無色アモルファス
（０．０７１ｇ，４３％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₇Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₆・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５８．８８；Ｈ，５．０７；Ｎ，
９．２８。 測定値（％）：Ｃ，５８．９９；Ｈ，５．００；Ｎ，
９．０５。

【０５２７】実施例９２ Ｎ−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオ
キソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−
ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］メタンスルホ
ンアミド 実施例１１で得られた化合物（０．２４ｇ）のＤＭＦ
（２．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．２８ｇ）およ
びメタンスルホンアミド（０．０９５ｇ）を加え１４５
℃で２．５時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成
物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝
４：６：１）で分離・精製することにより標題化合物が
淡黄色アモルファス（０．１０ｇ，３８％）として得ら
れた。 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₄ＳＦ₆として 計算値（％）：Ｃ，５４．４６；Ｈ，４．１１；Ｎ，
８．４７。 測定値（％）：Ｃ，５４．１７；Ｈ，３．８３；Ｎ，
８．３０。

【０５２８】実施例９３ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２，５−ジフェニル−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］
ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−
６，１３−ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．２０ｇ）の１，４−
ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液にフェニルボロン酸
（０．０７７ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフ
ィン）パラジウム（０．０４２ｇ）および炭酸カリウム
（０．０８４ｇ）を加え１００℃で１４時間攪拌した。
反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：２）で分離・精製することにより
標題化合物が無色プリズム晶（０．１９ｇ，８２％）と
して得られた。 融点：２５３−２５５℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５２９】実施例９４ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
（ピリジン−３−イル）−８，９，１０，１１−テトラ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．２４ｇ）の１，４−
ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液にピリジン−３−ボロン
酸（０．０８６ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォス
フィン）パラジウム（０．０４２ｇ）および２Ｍ炭酸ナ
トリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え１００℃で１４時
間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝４：１０：
１）で分離・精製することにより標題化合物が淡黄色ア
モルファス（０．１４ｇ，５２％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₄Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₆・０．５Ｈ₂Ｏ・０．
５Ｃ₃Ｈ₆Ｏ（アセトン）として 計算値（％）：Ｃ，６３．２０；Ｈ，４．４８；Ｎ，
８．３０。 測定値（％）：Ｃ，６３．２１；Ｈ，４．５２；Ｎ，
８．０７。

【０５３０】実施例９５ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−８，９，１０，１
１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，
１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１３で得られた化合物（１．０ｇ）のＤＭＦ（２
６ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（０．１４ｇ）および
トリエチルアミン・塩酸塩（０．２６ｇ）を加え１００
℃で５０時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、塩酸でｐＨ
が１−２になるように加えた後、生成物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および
飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去するこ
とにより標題化合物が無色プリズム晶（０．９３ｇ，８
６％）として得られた。 融点：１６０−１６２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５３１】実施例９６ （ａＲ，９Ｒ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−７−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−８，
９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１
３−ジオン 実施例９５で得られた化合物（０．２０ｇ）のＤＭＦ
（１．０ｍＬ）に６０％油性水素化ナトリウム（０．０
１３ｇ）を加え０℃で１時間攪拌した。反応液にベンジ
ルクロリド（０．０４０ｇ）を加え１００℃で１４時間
攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（アセトニトリル：水＝７：３）で分離・精製す
ることにより標題化合物が無色アモルファス（０．０８
１ｇ，３５％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₇Ｈ₂₉Ｎ₇Ｏ₂Ｆ₆・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５９．６７；Ｈ，４．３３；Ｎ，１
３．１７；Ｆ，１５．３１。 測定値（％）：Ｃ，５９．６９；Ｈ，４．２０；Ｎ，１
３．１４；Ｆ，１５．２６。

【０５３２】実施例９７ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−フェニル−８，
９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１
３−ジオン 実施例９５で得られた化合物（０．２０ｇ）のＤＭＦ
（１．０ｍＬ）に６０％油性水素化ナトリウム（０．０
１３ｇ）を加え０℃で１時間攪拌した。反応液にヨウ化
メチル（０．０４５ｇ）を加え１００℃で１４時間攪拌
した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得
られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（アセトニトリル：水＝７：３）で分離・精製すること
により標題化合物が無色アモルファス（０．１２ｇ，５
７％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₁Ｈ₂₅Ｎ₇Ｏ₂Ｆ₆・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５７．２３；Ｈ，４．０３；Ｎ，１
５．０７；Ｆ，１７．５２。 測定値（％）：Ｃ，５７．０９；Ｈ，４．０８；Ｎ，１
４．８４；Ｆ，１７．５１。

【０５３３】実施例９８ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−９−メチル−５−フェニル−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］
ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−
６，１３−ジオン 実施例９５で得られた化合物（０．２０ｇ）のＤＭＦ
（１．０ｍＬ）に６０％油性水素化ナトリウム（０．０
１３ｇ）を加え０℃で１時間攪拌した。反応液にヨウ化
イソプロピル（０．０５４ｇ）を加え１００℃で１４時
間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（アセトニトリル：水＝７：３）で分離・精製す
ることにより標題化合物が無色アモルファス（０．０８
５ｇ，４０％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₃Ｈ₂₉Ｎ₇Ｏ₂Ｆ₆・０．２Ｃ₂Ｈ₃Ｎ（ア
セトニトリル）・０．７Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５８．１０；Ｈ，４．５３；Ｎ，１
４．６１；Ｆ，１６．５１。 測定値（％）：Ｃ，５８．３４；Ｈ，４．６６；Ｎ，１
４．３７；Ｆ，１６．３０。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９１−０．９６（３
Ｈ，ｍ）１．７０−１．８１（７Ｈ，ｍ），２．００−
２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３８（１Ｈ，
ｍ），２．９８−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．３７−
３．５８（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．０１（１Ｈ，
ｍ），５．０８−５．２２（２Ｈ，ｍ），５．４２−
５．４５（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９７（１Ｈ，
ｍ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４０−
７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６８−７．７０（１Ｈ，
ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），８．３９−８．４１（１
Ｈ，ｍ）。

【０５３４】実施例９９ （４Ｒ）−２−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，
１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１
１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］−
４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン
酸エチルエステル 実施例１３で得られた化合物（０．５０ｇ）および炭酸
水素ナトリウム（０．４３ｇ）のエタノール（２０ｍ
Ｌ）溶液にＬ−システインエチルエステル・塩酸塩
（０．２３ｇ）を加え室温で１４時間攪拌した。反応液
を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機
層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：２）で分離・精製することによ
り標題化合物が淡黄色アモルファス（０．５２ｇ，８３
％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．００−
２．４０（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．３Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，
１０．５Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
４，１１．１Ｈｚ），３．６０−３．７２（２Ｈ，
ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．５
Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．
０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．１Ｈｚ），５．
３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），７．３６−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．５８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），
８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。

【０５３５】実施例１００ ２−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオ
キソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−
ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］−１，３−チ
アゾール−４−カルボン酸エチルエステル実施例９９で
得られた化合物（０．１０ｇ）のクロロホルム（５ｍ
Ｌ）溶液に二酸化マンガン（０．１０ｇ）を加え８０℃
で０．５時間攪拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減
圧下に濃縮することにより標題化合物が淡黄色アモルフ
ァス（０．０６２ｇ，６１％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．００−
２．４０（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．３Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，
９．９Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，
１１．１Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈ
ｚ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．７Ｈｚ），５．４
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ），７．３６−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．６４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，
ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ）。

【０５３６】実施例１０１ （４Ｒ）−２−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，
１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１
１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］−
４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カルボン
酸 実施例１３で得られた化合物（０．５０ｇ）の水（１０
ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にＬ−シ
ステイン（０．１７ｇ）を加え３６℃で５時間攪拌し
た。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出
した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去
することにより標題化合物が淡黄色アモルファス（０．
３５ｇ，５９％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．８６（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４０−１．６０（１Ｈ，ｍ），
２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．８０
（５Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈ
ｚ），４．７８−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．０７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝１０．２Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），
７．１８−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０
（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．
７６（２Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）８．１９−
８．２３（１Ｈ，ｍ）。

【０５３７】実施例１０２ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−（４，５−ジヒドロ−１，３−
チアゾール−２−イル）−９−メチル−５−フェニル−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］
ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−
６，１３−ジオン 実施例１３で得られた化合物（０．３０ｇ）の水（６ｍ
Ｌ）およびアセトニトリル（６ｍＬ）溶液にシステアミ
ン（０．０６３ｇ）を加え３６℃で２３時間攪拌した。
反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離・精製する
ことにより標題化合物が無色プリズム晶（０．１６ｇ，
４９％）として得られた。 融点：２５６−２５８℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５３８】実施例１０３ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−Ｎ’−ヒドロキシ−９−メチル−
６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カ
ルボキシイミダミド 実施例１３で得られた化合物（１．７５ｇ）のメタノー
ル（１５ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン・塩酸塩
（０．４２ｇ）およびトリエチルアミン（０．５１ｇ）
を加え７０℃で０．５時間攪拌した。反応液を水に注い
だ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化
合物が無色アモルファス（１．８８ｇ，９９％）として
得られた。 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃Ｆ₆・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５７．５１；Ｈ，４．１８；Ｎ，１
１．１８。 測定値（％）：Ｃ，５７．３４；Ｈ，４．０５；Ｎ，１
１．０６。

【０５３９】実施例１０４ （ａＲ，９Ｒ）−Ｎ’−アセトキシ−７−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−
６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カ
ルボキシイミダミド 実施例１０３で得られた化合物（０．２５ｇ）のピリジ
ン（１．５ｍＬ）溶液に無水酢酸（１．０ｍＬ）を加え
１００℃で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、
残渣を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機
層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することに
より標題化合物が無色アモルファス（０．２０ｇ，７６
％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₂Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₆として 計算値（％）：Ｃ，５７．４９；Ｈ，４．２２；Ｎ，１
０．４７。 測定値（％）：Ｃ，５７．２８；Ｈ，４．４４；Ｎ，１
０．３４。

【０５４０】実施例１０５ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２−（５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−フェ
ニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−６，１３−ジオン 実施例１０４で得られた化合物（０．３７ｇ）のオルト
酢酸トリメチル（２．０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスル
ホン酸一水和物（０．０１２ｇ）を加え室温で２０時間
攪拌した。析出する結晶をろ取することにより標題化合
物が無色プリズム晶（０．３０ｇ，７８％）として得ら
れた。 融点：２７７−２７９℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５４１】実施例１０６ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２−（１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）−５−フェニル−８，９，
１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシ
ノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−
ジオン 実施例１０３で得られた化合物（０．６２ｇ）のオルト
ギ酸トリメチル（１０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物（０．０１９ｇ）を加え室温で２０時間攪
拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化
合物が無色アモルファス（０．４０ｇ，７１％）として
得られた。 元素分析値：Ｃ₃₁Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₃Ｆ₆・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５８．４９；Ｈ，３．８０；Ｎ，１
１．００。 測定値（％）：Ｃ，５８．６８；Ｈ，３．７４；Ｎ，１
０．７５。

【０５４２】実施例１０７ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル］−８，９，１０，１１−テトラヒド
ロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１０３で得られた化合物（１．６３ｇ）のトルエ
ン（１２ｍＬ）溶液にトリクロロ酢酸無水物（１．５５
ｇ）を加え１４０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。反応液
に氷冷下でピリジン（１．０ｍＬ）および水（０．２ｍ
Ｌ）混合溶液を加えた。室温で０．５時間攪拌した後、
生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾
燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が
無色プリズム晶（１．６８ｇ，８６％）として得られ
た。 融点：２７６−２７８℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５４３】実施例１０８ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
［５−ピロリジン−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−６，１３−ジオン 実施例１０７で得られた化合物（０．２２ｇ）のメタノ
ール（３．０ｍＬ）溶液にピロリジン（１．０ｍＬ）を
加え５０℃で０．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮す
ることにより標題化合物が無色プリズム晶（０．１９
ｇ，８９％）として得られた。 融点：２８７−２８９℃（メタノール−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５４４】実施例１０９ Ｎ’−［３−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，
１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１
１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゼンカ
ルボキシイミダミド ベンズアミジン・塩酸塩（０．１６ｇ）のメタノール
（３．０ｍＬ）溶液に２８％メタノールメトキシド／メ
タノール溶液（０．１９ｇ）を室温で加えた。実施例１
０７で得られた化合物（０．２３ｇ）を反応液に加え、
室温で１５時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成
物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：
メタノール＝４：６：１）で分離・精製することにより
標題化合物が無色アモルファス（０．０６１ｇ，２７
％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₈Ｈ₂₉Ｎ₇Ｏ₃Ｆ₆・０．５Ｈ₂Ｏ・０．３
Ｃ₃Ｈ₆Ｏ（アセトン）として 計算値（％）：Ｃ，６０．５１；Ｈ，４．１５；Ｎ，１
２．７０。 測定値（％）：Ｃ，６０．４６；Ｈ，４．１５；Ｎ，１
２．４５。Ｒｆ＝０.３３（酢酸エチル：ヘキサン：メ
タノール＝２：４：１）。

【０５４５】実施例１１０ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２−（５−オキソ−
４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１０９で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝
４：６：１）で分離・精製することにより標題化合物が
無色アモルファス（０．０５０ｇ，２６％）として得ら
れた。元素分析値：Ｃ₃₁Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₆・２．０Ｈ₂Ｏと
して 計算値（％）：Ｃ，５４．７９；Ｈ，４．００；Ｎ，１
０．３１。 測定値（％）：Ｃ，５４．５３；Ｈ，３．７０；Ｎ，１
０．１１。 Ｒｆ＝０.２６（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝
２：４：１）。

【０５４６】実施例１１１ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−Ｎ’−［（メチルスル
ホニル）オキシ］−６，１３−ジオキソ−５−フェニル
−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ
−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフ
チリジン−２−カルボキシイミダミド 実施例１０３で得られた化合物（０．４０ｇ）の酢酸エ
チル（１５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１０
ｇ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１０ｇ）を
室温で加え２時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生
成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無
色プリズム晶（０．３０ｇ，５６％）として得られた。 融点：１５１−１５３℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５４７】実施例１１２ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−
５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−２−イルシアナミド 実施例１１１で得られた化合物（１．３９ｇ）のＴＨＦ
（７．０ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（３．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で加え１３時間攪拌
した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ
後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化
合物が淡黄色プリズム晶（１．２０ｇ，９９％）として
得られた。 融点：２４８−２５０℃（メタノールより再結晶）。

【０５４８】実施例１１３ Ｎ−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオ
キソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−
ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］−Ｎ’’−ヒ
ドロキシグアニジン 実施例１１２で得られた化合物（０．６０ｇ）のメタノ
ール（１０ｍＬ）溶液を充分に脱気した後、トリエチル
アミン（０．３０ｍＬ）を加え、４０℃以下に保ちなが
らヒドロキシルアミン・塩酸塩（０．１４ｇ）を加え、
室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残
渣に水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去すること
により標題化合物が淡黄色アモルファス（０．５９ｇ，
９３％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₃Ｆ₆・０．２５Ｃ₄Ｈ₈Ｏ
₂（酢酸エチル）として 計算値（％）：Ｃ，５６．８８；Ｈ，４．３１；Ｎ，１
２．８４。 測定値（％）：Ｃ，５６．７０；Ｈ，４．３０；Ｎ，１
２．６１。

【０５４９】実施例１１４ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
［［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサ
ゾール−３−イル］アミノ］−８，９，１０，１１−テ
トラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１１３で得られた化合物（０．３５ｇ）のトルエ
ン（５．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（０．
５５ｍＬ）を加え、１００℃で１時間攪拌した。さらに
メタノール（２．０ｍＬ）を加えて０．５時間攪拌し
た。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ
後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン：メタノール＝６：４：１）で分離・精製するこ
とにより標題化合物が無色プリズム晶（０．１１ｇ，２
７％）として得られた。 融点：３２４−３２６℃（クロロホルム−メタノールよ
り再結晶）。

【０５５０】実施例１１５ Ｎ−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオ
キソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−
ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］−Ｎ−（５−
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ア
セトアミド 実施例１１３で得られた化合物（０．７０ｇ）の無水酢
酸（２．０ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（０．０８２
ｇ）を加え、１４５℃で３．５時間攪拌した。反応液を
減圧下に濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を
水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより
標題化合物が淡黄色プリズム晶（０．４５ｇ，５９％）
として得られた。 融点：３１０℃（分解）（酢酸エチルより再結晶）。

【０５５１】実施例１１６ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−６，
８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−２−カルボヒドラゾンアミド 実施例１３で得られた化合物（１．１７ｇ）のＴＨＦ
（６．０ｍＬ）およびメタノール（７．５ｍＬ）溶液に
ヒドラジン水和物（１．０ｍＬ）を加え、室温で２．５
時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣に水を加
えることにより標題化合物が淡黄色アモルファス（１．
２１ｇ，９５％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₀Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₂Ｆ₆・Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５６．７８；Ｈ，４．４５；Ｎ，１
３．２４。 測定値（％）：Ｃ，５６．９４；Ｈ，４．３３；Ｎ，１
３．２２。

【０５５２】実施例１１７ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−Ｎ’−（１−メチルエ
チリデン）−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，
８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−２−カルボヒドラゾンアミド 実施例１３で得られた化合物（０．５０ｇ）のＴＨＦ
（３．０ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）溶液
を，ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）のメタノール
（５．０ｍＬ）溶液に０℃で加え、室温で２４時間攪拌
した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣に酢酸エチルを加
えた。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去
した。得られた残渣をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、
３０分間放置後、減圧下に濃縮することにより標題化合
物が無色アモルファス（０．４８ｇ，８６％）として得
られた。 元素分析値：Ｃ₃₃Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏ₂Ｆ₆・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５９．５５；Ｈ，４．６９；Ｎ，１
２．６３。 測定値（％）：Ｃ，５９．６８；Ｈ，４．７９；Ｎ，１
２．５８。

【０５５３】実施例１１８ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−Ｎ’−［２−ヒドロキシ−１−（ヒ
ドロキシメチル）エチリデン］−９−メチル−６，１３
−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，
１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボヒ
ドラゾンアミド 実施例１１６で得られた化合物（０．２５ｇ）のメタノ
ール（２．０ｍＬ）溶液に１，３−ジヒドロキシアセト
ン二量体（０．１８ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌
した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することに
より標題化合物が淡黄色プリズム晶（０．１８ｇ，６５
％）として得られた。 融点：２０９−２１１℃（酢酸エチルより再結晶）。

【０５５４】実施例１１９ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−（５，６−ジオキソ−１，４，
５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−
イル）−９−メチル−５−フェニル−８，９，１０，１
１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，
１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１１６で得られた化合物（０．３１ｇ）のＴＨＦ
（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）溶液に
シュウ酸ジメチル（０．１７ｇ）および２８％ナトリウ
ムメトキシド／メタノール溶液（０．２９ｇ）を加え、
室温で１．５時間攪拌した。反応液をｐＨ２に調整し、
析出する結晶をろ取することにより標題化合物が淡黄色
プリズム晶（０．２４ｇ，６８％）として得られた。 融点：２１５−２１７℃（酢酸エチル−水より再結
晶）。

【０５５５】実施例１２０ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２−（１−メチル−
５，６−ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−
１，２，４−トリアジン−３−イル）−５−フェニル−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］
ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−
６，１３−ジオン 実施例１１９で得られた化合物（０．１８ｇ）のＤＭＦ
（０．５０ｍＬ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム
（０．０８０ｇ）を加えた後、ヨウ化メチル（０．３０
ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水に注
ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡
黄色プリズム晶（０．１３ｇ，７３％）として得られ
た。 融点：１９６−１９８℃（クロロホルム−ジエチルエー
テルより再結晶）。

【０５５６】実施例１２１ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−（１，４−ジメチル−５，６−
ジオキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，２，４
−トリアジン−３−イル）−９−メチル−５−フェニル
−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
−６，１３−ジオン 実施例１１９で得られた化合物（０．２２ｇ）のＤＭＦ
（３．０ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（０．２０ｍＬ）お
よび炭酸カリウム（０．２８ｇ）を室温で加え、２０時
間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去す
ることにより標題化合物が無色プリズム晶（０．１３
ｇ，５８％）として得られた。 融点：３３４−３３６℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５５７】実施例１２２ 酢酸［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオ
キソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−
ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］メチルエステ
ル 実施例１２で得られた化合物（６．２４ｇ）の水（５０
ｍＬ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液にモノ
ペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（１２．９
ｇ）を室温で加え４日間攪拌した。反応溶液にチオ硫酸
ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた
残渣の酢酸（３０ｍＬ）溶液に無水酢酸（３０ｍＬ）を
加え１００℃で０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に留
去した後、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝４：１）で分離・精製することにより標
題化合物が淡黄色アモルファス（６．２１ｇ，９１％）
として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），１．５０−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．
９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．３５−３．
５９（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８
Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．８
Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），
５．４４（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，
ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）。

【０５５８】実施例１２３ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−（ヒドロキシメチル）−９−メ
チル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒド
ロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１２２で得られた化合物（６．２１ｇ）のメタノ
ール（１００ｍＬ）溶液に１Ｍナトリウムメトキシド／
メタノール溶液（２．０ｍＬ）を室温で加え１時間攪拌
した。反応液に２Ｎ塩酸水溶液（１．０ｍＬ）を加えた
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸エチ
ル（５０ｍＬ）に溶解した後、有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒
を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）
で分離・精製することにより標題化合物が淡黄色プリズ
ム晶（５．３８ｇ，９２％）として得られた。 融点：１３７−１３９℃（酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶）。

【０５５９】実施例１２４ ［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロ
メチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ
−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキ
サヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−２−イル］アセトニトリル 実施例１２３で得られた化合物（０．２０ｇ）およびト
リエチルアミン（０．０７１ｍＬ）のＴＨＦ（３．０ｍ
Ｌ）溶液にメタンスルホニルクロリド（０．０４０ｍ
Ｌ）を０℃で加え１時間攪拌した。さらに反応液にトリ
エチルアミン（０．０７１ｍＬ）およびメタンスルホニ
ルクロリド（０．０４０ｍＬ）を加え０℃で１時間攪拌
した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣
のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム
（０．０９８ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
２：１）で分離・精製することにより標題化合物が淡黄
色プリズム晶（０．１１ｇ，５４％）として得られた。 融点：１３１−１３３℃（酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶）。

【０５６０】実施例１２５ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−（フルオロメチル）−９−メチ
ル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ
−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１２３で得られた化合物（０．１５ｇ）のジクロ
ロメタン（１．５ｍＬ）溶液に［ビス（２−メトキシエ
チル）アミノ］−サルファートリフロライド（０．１５
ｍＬ）を−７８℃で加え、室温で１４時間攪拌した。反
応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾
燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝２：１）で分離・精製することにより標題化合物が無
色アモルファス（０．０７４ｇ，４９％）として得られ
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．０Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．
０，１１．２），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
６，１１．４），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈ
ｚ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２Ｈ
ｚ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．
７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４６．６Ｈｚ），６．８８−６．
９５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），７．３４−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ）。

【０５６１】実施例１２６ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−（メトキシメチル）−９−メチ
ル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ
−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１２３で得られた化合物（０．２０ｇ）の１，４
−ジオキサン（１．０ｍＬ）溶液に硫酸ジメチル（０．
２０ｍＬ）および水酸化カリウム（０．０２０ｇ）を加
え室温で２４時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４０：１０）で分離・
精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（０．
１３ｇ，６４％）として得られた。融点：１８７−１８
９℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結
晶）。

【０５６２】実施例１２７ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−
５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−２−カルボアルデヒド 実施例１２３で得られた化合物（１．００ｇ）のクロロ
ホルム（５０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（２．５ｇ）
を加え７５℃で９時間攪拌した。さらに反応液に二酸化
マンガン（０．５０ｇ）を加え７５℃で１２時間攪拌し
た。不溶物をろ別後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン：メタノール＝４０：１０：１）で分離
・精製することにより標題化合物が淡黄色アモルファス
（０．６９ｇ，６９％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．４Ｈｚ），３．３７−３．６４（２Ｈ，ｍ），
３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．１２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．２Ｈｚ），５．４２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），７．３５−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），７．８１
（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），１０．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）。

【０５６３】実施例１２８ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−（ジフルオロメチル）−９−メ
チル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒド
ロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１２７で得られた化合物（０．１３ｇ）のジクロ
ロメタン（１．５ｍＬ）溶液に［ビス（２−メトキシエ
チル）アミノ］−サルファートリフロライド（０．１６
ｍＬ）を０℃で加え、室温で１４時間攪拌した。さらに
反応液に［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−サル
ファートリフロライド（０．０５０ｍＬ）を加え室温で
３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離・精製することに
より標題化合物が淡黄色アモルファス（０．０７９ｇ，
５１％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．３Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．
６，１０．５Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
４．４，１１．１Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１４．４，５．７Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈ
ｚ），６．８８−６．９４（１Ｈ，ｄｌｉｋｅ），７．
１９（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），７．３６−７．５０（５
Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．８０−７．８４（２Ｈ，ｍ）。

【０５６４】実施例１２９ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−
５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−２−カルボアルデヒド オキ
シム 実施例１２７で得られた化合物（０．１５ｇ）、ヒドロ
キシアミン・塩酸塩（０．４０ｇ）および酢酸ナトリウ
ム（０．４０ｇ）の水（５ｍＬ）およびエタノール（１
０ｍＬ）溶液を７０℃で１時間攪拌した。反応液を水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモ
ニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を
減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール
＝４０：１０：１）で分離・精製することにより標題化
合物が無色アモルファス（０．０７９ｇ，５１％）とし
て得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．３Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．
３，１１．１Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
４．４，１１．１Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．７Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，
６．３Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈ
ｚ），６．９０−６．９３（１Ｈ，ｄｌｉｋｅ），７．
１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３６−７．４
８（５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．７Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｓ）。

【０５６５】実施例１３０ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−２−イソプロピル−９−メチル−５
−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ
−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフ
チリジン−６，１３−ジオン 参考例７で得られた化合物（２．３９ｇ）およびトリエ
チルアミン（０．７０ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液
にメタンスルホニルクロリド（０．３６ｍＬ）を０℃で
加え、２時間攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．
２５ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１２
ｍＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応液を１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、１時間攪拌した後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水溶液および飽和
食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得ら
れた残渣のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に６０％油性水素化
ナトリウム（０．３２ｇ）を加え、５５℃で５時間攪拌
した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝１：１）で分離・精製することにより標題化
合物が無色プリズム晶（１．２７ｇ，５４％）として得
られた。 融点：２２０−２２２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５６６】実施例１３１ （ａＳ，９Ｓ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−
５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−２−カルボニトリル 参考例８で得られた化合物（０．４０ｇ）を用い、実施
例１の工程１および実施例４に記載する方法と同様に反
応し処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶
（０．１６ｇ，３８％）として得られた。 融点：１６４−１６６℃（エタノール−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 比旋光度：［α］_D −１８６．４°（ｃ＝０．５０，
ＭｅＯＨ）。

【０５６７】実施例１３２ （ａＳ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−
５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−２−カルボニトリル 実施例１３で得られた粗生成物（２．５０ｇ）をＨＰＬ
Ｃにより分取することにより標題化合物が無色アモルフ
ァス（０．０５２ｇ，２％）として得られた。 ＨＰＬＣ条件： カラム ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ５０ｍｍＩＤ
×５００ｍｍＬ 移動層 ：ヘキサン：エタノール＝８５：１５ 流量 ：６０→８０ｍＬ／分 カラム温度：３０℃ 検出波長 ：２５４ｎｍ 保持時間 ：（ａＳ，９Ｒ）体、２６．６分；（ａＲ，
９Ｒ）体、３６．５分

【０５６８】実施例１３３ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２−［（２−メチルピ
リジン−３−イル）オキシ］−５−フェニル−８，９，
１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシ
ノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−
ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．２１ｇ）のＤＭＦ
（１．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．１４ｇ）およ
び３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（０．０５５
ｇ）を室温で加え、１０５℃で加え、２時間攪拌した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和炭酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を
減圧下に留去することにより標題化合物が無色プリズム
晶（０．２０ｇ，８５％）として得られた。 融点：２７７−２７９℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５６９】実施例１３４ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２−［（６−メチルピ
リジン−３−イル）オキシ］−５−フェニル−８，９，
１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシ
ノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−
ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．２１ｇ）および３−
ヒドロキシ−６−メチルピリジン（０．０５５ｇ）を用
い、実施例１３３に記載する方法と同様に反応し処理し
たところ、標題化合物が無色プリズム晶（０．２０ｇ，
８５％）として得られた。 融点：１８０−１８２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５７０】実施例１３５ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８，９，１０，１１
−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．２１ｇ）およびピラ
ゾール（０．０３４ｇ）のＤＭＦ（０．７０ｍＬ）溶液
に６０％油性水素化ナトリウム（０．０２０ｇ）を加
え、室温で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和炭酸水溶液および飽和食
塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することによ
り標題化合物が無色プリズム晶（０．１７ｇ，７７％）
として得られた。 融点：２１０−２１２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５７１】実施例１３６ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−８，
９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１
３−ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．２６ｇ）および１，
２，３−トリアゾール（０．０４１ｇ）を用い、実施例
１３５に記載する方法と同様に反応し処理した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン：メタノール＝１０：１０：１）で分離
・精製することにより標題化合物が無色プリズム晶
（０．１５ｇ，５７％）として得られた。 融点：２５８−２６０℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 Ｒｆ＝０.３３（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝
３：３：１）。

【０５７２】実施例１３７ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−８，
９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１
３−ジオン 実施例１３６で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝１
０：１０：１）で分離・精製することにより標題化合物
が無色プリズム晶（０．０７４ｇ，２８％）として得ら
れた。 融点：１４４−１４６℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 Ｒｆ＝０.６１（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝
３：３：１）。

【０５７３】実施例１３８ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−８，
９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１
３−ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．２６ｇ）および１，
２，４−トリアゾール（０．０４１ｇ）のＤＭＦ（０．
７０ｍＬ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム（０．０
２４ｇ）を室温で加え、１００℃で１時間攪拌した。反
応液を冷却後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和炭酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、
溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無色プ
リズム晶（０．２６ｇ，９２％）として得られた。 融点：２４５−２４７℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５７４】実施例１３９ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−
５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−２−イル）オキシ］酢酸エチ
ルエステル （工程１）実施例１３で得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝５０：１）で分離・精製することにより、（ａＲ，９
Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ジル］−９−メチル−５−フェニル−８，９，１０，１
１−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，
１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２，６，１３（７
Ｈ）−トリオンが淡黄色アモルファスとして得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．９５（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５０−１．７０（１Ｈ，ｍ），
２．００−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１５．３，１０．５Ｈｚ），３，５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１４．１，１０．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．０Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
４，５．４Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０
Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．
８６−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈ
ｚ），７．３４−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．８１（１
Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ）。 Ｒｆ＝０．５（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）。 （工程２）工程１で得られた化合物（０．６９ｇ），炭
酸カリウム（０．２８ｇ）およびヨウ化ナトリウム
（０．１５ｇ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液にブロモ酢
酸エチル（０．２９ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌し
た。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和炭酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶
媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノ
ール＝１０：１０：１）で分離・精製することにより標
題化合物が無色アモルファス（０．４４ｇ，５５％）と
して得られた。 元素分析値：Ｃ₃₃Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₅Ｆ₆として 計算値（％）：Ｃ，５９．９１；Ｈ，４．４２；Ｎ，
６．３５。 測定値（％）：Ｃ，５９．７８；Ｈ，４．２２；Ｎ，
６．３６。

【０５７５】実施例１４０ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジオキソ−
５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−２−イル）オキシ］酢酸 実施例１３９で得られた化合物（０．４２ｇ）のメタノ
ール（４．０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液
を減圧下に濃縮後、残渣に水を加え１Ｎ塩酸で酸性にし
た。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化
合物が淡黄色アモルファス（０．３７ｇ，９４％）とし
て得られた。 元素分析値：Ｃ₃₁Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅Ｆ₆として 計算値（％）：Ｃ，５８．７７；Ｈ，３．９８；Ｎ，
６．６３。 測定値（％）：Ｃ，５８．６０；Ｈ，３．９８；Ｎ，
６．６７。

【０５７６】実施例１４１ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２−（２−オキソ−２
−ピロリジン−１−イルエトキシ）−５−フェニル−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］
ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−
６，１３−ジオン 実施例１４０で得られた化合物（０．１３ｇ）を用い、
実施例５６に記載する方法と同様に反応し処理すること
により標題化合物が無色アモルファス（０．０８０ｇ，
５７％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₅Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄Ｆ₆・０．２Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６０．９０；Ｈ，４．７３；Ｎ，
８．１２。 測定値（％）：Ｃ，６０．７６；Ｈ，４．７３；Ｎ，
８．１０。

【０５７７】実施例１４２ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２−
（ピリジン−３−イルメトキシ）−８，９，１０，１１
−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１１で得られた化合物（０．１８ｇ）およびピリ
ジン−３−メタノール（０．０５５ｇ）のＤＭＦ（１．
０ｍＬ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム（０．０１
６ｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去す
ることにより標題化合物が無色アモルファス（０．１４
ｇ，７１％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₅Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₃Ｆ₆・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，５７．１４；Ｈ，３．８７；Ｎ，１
２．９０。 測定値（％）：Ｃ，５７．０５；Ｈ，４．０３；Ｎ，１
２．６９。

【０５７８】実施例１４３ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２−（５−オキソ−
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）−５−フェニル−８，９，１０，１１−テト
ラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン実施例１１
６で得られた化合物（０．６４ｇ）を炭酸ジエチル
（５．０ｍＬ）に溶解し、減圧下に乾固した。残渣を炭
酸ジエチル（３．０ｍＬ）に溶解し、６０％油性水素化
ナトリウム（０．１１ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌
した。反応液を水に注ぎ、１Ｎ塩酸で酸性にした後、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水溶液および飽
和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去すること
により標題化合物が淡黄色アモルファス（０．５８ｇ，
９０％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₁Ｈ₂₄Ｎ₆Ｏ₃Ｆ₆として 計算値（％）：Ｃ，６３．０６；Ｈ，４．２３；Ｎ，
８．４０。 測定値（％）：Ｃ，６３．０５；Ｈ，４．３８；Ｎ，
８．４３。

【０５７９】実施例１４４ （ａＲ，９Ｒ）−９−メチル−７−［３−メチル−５−
（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，１３−ジオキ
ソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘ
キサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボニトリル 参考例９で得られた化合物（１．２８ｇ）を用い、実施
例１の工程１および実施例４に記載する方法と同様に反
応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶
（０．３６ｇ，２７％）として得られた。 融点：２０４−２０６℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５８０】実施例１４５ （４Ｒ）−２−［（ａＲ，９Ｒ）−９−メチル−７−
［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］
−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イ
ル］−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−カ
ルボン酸 実施例１４４で得られた化合物（０．３０ｇ）を用い、
実施例１０１に記載する方法と同様に反応し、処理した
ところ、標題化合物が無色アモルファス（０．２６ｇ，
７１％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ０．８１（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４０−１．６０（１Ｈ，ｍ），
２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，
ｓ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｄ ｌｉｋｅ），
３．２０−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．７６−４．８８（１Ｈ，
ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），
５．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．８４（１
Ｈ，ｓ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１６
−７．２１（１Ｈ，ｔ ｌｉｋｅ），７．２５（１Ｈ，
ｓ），７．３４−７．５４（５Ｈ，ｍ），８．１８−
８．３０（１Ｈ，ｍ）。

【０５８１】実施例１４６ （ａＲ，９Ｒ）−２−クロロ−９−メチル−７−［３−
メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，
１３−ジオキソ−５−フェニル−８，９，１０，１１−
テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 参考例９で得られた化合物（１．００ｇ）を用い、実施
例１の工程１，２に記載する方法と同様に反応し、処理
したところ、標題化合物が無色アモルファス（０．６５
ｇ，５１％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．５０−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．２９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．５Ｈｚ），３．５
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．８Ｈｚ），３．
８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．０６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．１Ｈｚ），５．３９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），
６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０４（１
Ｈ，ｓ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３４
（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．５４（５Ｈ，ｍ）。

【０５８２】実施例１４７ （ａＲ，９Ｒ）−９−メチル−７−［３−メチル−５−
（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，１３−ジオキ
ソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘ
キサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエ
ステル 実施例１４６で得られた化合物（２．４０ｇ）を用い、
実施例３８に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が無色プリズム晶（２．１０ｇ，８３
％）として得られた。 融点：２０６−２０８℃（酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶）。

【０５８３】実施例１４８ （ａＲ，９Ｒ）−９−メチル−７−［３−メチル−５−
（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，１３−ジオキ
ソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘ
キサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボン酸 実施例１４７で得られた化合物（２．６８ｇ）を用い、
実施例４０に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が無色プリズム晶（２．０１ｇ，７７
％）として得られた。 融点：１４８−１５０℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５８４】実施例１４９ （ａＲ，９Ｒ）−９−メチル−７−［３−メチル−５−
（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，１３−ジオキ
ソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３−ヘ
キサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボキサミド 実施例１４８で得られた化合物（０．２０ｇ）を用い、
実施例４１に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が無色プリズム晶（０．１６ｇ，８０
％）として得られた。 融点：１５１−１５３℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５８５】実施例１５０ （ａＲ，９Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−９−
メチル−７−［３−メチル−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−
６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−２−カルボキサミド 実施例１４８で得られた化合物（０．２０ｇ）および２
−アミノエタノール（０．０２８ｍＬ）を用い、実施例
４２に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、
標題化合物が無色プリズム晶（０．１５ｇ，７１％）と
して得られた。 融点：１５３−１５５℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５８６】実施例１５１ （ａＲ，９Ｒ）−９−メチル−７−［３−メチル−５−
（トリフルオロメチル）ベンジル］−５−フェニル−２
−（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］
ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−
６，１３−ジオン 実施例１４８で得られた化合物（０．２０ｇ）およびチ
アゾリジン（０．０３６ｇ）を用い、実施例４２に記載
する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物
が無色アモルファス（０．１４ｇ，６３％）として得ら
れた。 元素分析値：Ｃ₃₃Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₃・０．３Ｃ₃Ｈ₇ＮＯ
（ＤＭＦ）として 計算値（％）：Ｃ，６３．０５；Ｈ，５．２９；Ｎ，
９．５９；Ｓ，４．８８；Ｆ，８．６７。 測定値（％）：Ｃ，６３．２４；Ｈ，５．２７；Ｎ，
９．６２；Ｓ，５．１６；Ｆ，８．４６。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８９−０．９１（３
Ｈ，ｍ），１．６１−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．０８
（１Ｈ，ｍ），２．３３（４Ｈ，ｍ），２．９６−３．
１６（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．３８（１Ｈ，ｍ），
３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８６
（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．
５１（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．８４（１Ｈ，ｍ），
５．０４−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．１３−５．２２
（１Ｈ，ｍ），５．３７−５．４１（１Ｈ，ｍ），６．
７９（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０５（２Ｈ，ｍ），
７．２８−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５３
（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．
０９−８．１３（１Ｈ，ｍ）。

【０５８７】実施例１５２ （ａＲ，９Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−１，３−チ
アゾリジン−３−イルカルボニル）−９−メチル−７−
［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］
−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−
７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］
ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１４８で得られた化合物（０．２０ｇ）および
２，２−ジメチルチアゾリジン（０．０３６ｇ）を用
い、実施例４２に記載する方法と同様に反応し、処理し
たところ、標題化合物が無色アモルファス（０．１１
ｇ，４６％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₅Ｈ₃₅Ｎ₄Ｏ₃ＳＦ₃・０．０６Ｃ₃Ｈ₇Ｎ
Ｏ（ＤＭＦ）・０．２７Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６４．２２；Ｈ，５．５１；Ｎ，
８．６４；Ｓ，４．８７；Ｆ，８．６６。 測定値（％）：Ｃ，６３．９２；Ｈ，５．２４；Ｎ，
８．９４；Ｓ，５．１９；Ｆ，８．４４。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８８−０．９０（３
Ｈ，ｍ），１．６２−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．９９
（８Ｈ，ｍ），２．３３（４Ｈ，ｍ），２．９５−３．
０３（３Ｈ，ｍ），３．３１−３．３４（１Ｈ，ｍ），
３．５４−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８５
（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．
５３（１Ｈ，ｍ），５．０２−５．０６（１Ｈ，ｍ），
５．３７−５．４０（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，
ｍ），６．９６−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．２６−
７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（３Ｈ，
ｍ），７．６１−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．９５−
７．９７（１Ｈ，ｍ）。

【０５８８】実施例１５３ （ａＲ，９Ｒ）−７−（２−メトキシベンジル）−９−
メチル−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，
９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
−２−カルボニトリル 参考例１０で得られた化合物（０．５０ｇ）を用い、実
施例１の工程１および実施例４に記載する方法と同様に
反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶
（０．０３３ｇ，６％）として得られた。融点：２８８
−２９０℃（エタノール−ジイソプロピルエーテルより
再結晶）。

【０５８９】実施例１５４ （ａＲ，９Ｒ）−９−メチル−６，１３−ジオキソ−５
−フェニル−７−［（３−トリフルオロメチル）ベンジ
ル］−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−
７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］
ナフチリジン−２−カルボニトリル 参考例１１で得られた化合物（０．５０ｇ）を用い、実
施例１の工程１および実施例４に記載する方法と同様に
反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶
（０．１３ｇ，２５％）として得られた。 融点：２０７−２０９℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５９０】実施例１５５ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−５−（４−フルオロフェニル）−２
−イソプロピル−９−メチル−８，９，１０，１１−テ
トラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 参考例１２で得られた化合物（１．８３ｇ）を用い、実
施例１３０に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が無色プリズム晶（０．３６ｇ，２０
％）として得られた。 融点：１２６−１２８℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５９１】実施例１５６ （ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−
９−メチル−５−フェニル−２−（トリフルオロメチ
ル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−６，１３−ジオン 実施例１４で得られた化合物（０．９０ｇ）およびヨウ
化銅（Ｉ）（０．３９ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に
フルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチル（２．０
ｍＬ）を加え、１１０℃で１４時間攪拌した。反応液を
水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：３）で分離・精製することにより標題化合
物が無色プリズム晶（０．０１５ｇ，２％）として得ら
れた。 融点：２１０−２１２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０５９２】実施例１５７ （ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−
２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］
ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−
６，１３−ジオン 実施例１６５で得られた化合物（０．１９ｇ）の２，２
−ジメトキシプロパン（７．０ｍＬ）およびジクロロメ
タン（２．０ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（０．２０
ｍＬ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液を炭
酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝８：８：１）
で分離・精製することにより標題化合物が無色アモルフ
ァス（０．１５ｇ，７２％）として得られた。 元素分析値：Ｃ₃₅Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₃Ｆ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６３．５４；Ｈ，４．７２；Ｎ，
８．４７。 測定値（％）：Ｃ，６３．８２；Ｈ，４．７４；Ｎ，
８．３７。

【０５９３】実施例１５８ （ａＳ，９Ｓ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−
５−（４−フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］
ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−
６，１３−ジオン 参考例１３で得られた化合物（１．３０ｇ）を用い、参
考例１の工程３に記載する方法と同様に反応し、処理し
たところ、標題化合物が無色プリズム晶（０．３２ｇ，
３０％）として得られた。 融点：２２６−２２８℃（エタノール−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 比旋光度：［α］_D −１４４．５°（ｃ＝０．５０，
ＭｅＯＨ）。

【０５９４】実施例１５９ （ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−
５−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチ
ル）−９−メチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ
−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例２９で得られた化合物（０．３０ｇ）を用い、実
施例１２２および１２３に記載する方法と同様に反応
し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス
（０．２２ｇ，６３％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（８Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．０Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
７，９．３Ｈｚ），３．５４−３．７２（２Ｈ，ｍ），
４．００−４．２０（１Ｈ，ｂｒ），４．９５（２Ｈ，
ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．３Ｈ
ｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．
４７（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．００（３Ｈ，ｍ），
７．２０−７．２８（１Ｈ，ｄｔ ｌｉｋｅ），７．４
７−７．５８（３Ｈ，ｍ）。

【０５９５】実施例１６０ （ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−
５−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−［１
−（モルホリン−４−イルメチル）ビニル］−８，９，
１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシ
ノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−
ジオン 実施例２９で得られた化合物（０．３９ｇ）の８０％エ
タノール（４．０ｍＬ）溶液にモルホリン（０．３５
ｇ）、３７％ホルマリン（０．３３ｇ）および酢酸
（０．４５ｇ）を加え、１００℃で２７時間攪拌した。
反応液を減圧下に濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝
２：４：１）で分離・精製することにより標題化合物が
淡黄色アモルファス（０．１０ｇ，２１％）として得ら
れた。 元素分析値：Ｃ₃₆Ｈ₃₉Ｎ₄Ｏ₃Ｆ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，７１．６２；Ｈ，６．６８；Ｎ，
９．２８。 測定値（％）：Ｃ，７１．６１；Ｈ，６．９２；Ｎ，
９．３３。 Ｒｆ＝０.２３（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝
２：４：１）。

【０５９６】実施例１６１ （ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−
５−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（２
−モルホリン−４−イルエチル）−８，９，１０，１１
−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１６０で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝
２：４：１）で分離・精製することにより標題化合物が
淡黄色アモルファス（０．１１ｇ，２２％）として得ら
れた。 元素分析値：Ｃ₃₅Ｈ₃₉Ｎ₄Ｏ₃Ｆ・Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６９．９８；Ｈ，６．８８；Ｎ，
９．３３。 測定値（％）：Ｃ，７０．２１；Ｈ，７．０２；Ｎ，
９．２９。 Ｒｆ＝０.１１（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝
２：４：１）。

【０５９７】実施例１６２ 酪酸２−［（ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベ
ンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−９−メチル
−６，１３−ジオキソ−６，８，９，１０，１１，１３
−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］エチルエス
テル 実施例２９で得られた化合物（２．４２ｇ）のエタノー
ル（４．０ｍＬ）溶液に３７％ホルマリン（０．８１
ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１２
ｇ）を加え、封管中１５５℃で１９時間攪拌した。反応
液を減圧下に濃縮後、残渣にピリジン（３．０ｍＬ）お
よび無水酪酸（２．０ｍＬ）を加え、室温で０．５時間
攪拌した。さらにメタノール（０．５０ｍＬ）を加え
０．５時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣に
酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒
を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノー
ル＝８：８：１）で分離・精製することにより標題化合
物が淡黄色アモルファス（０．３３ｇ，１１％）として
得られた。 元素分析値：Ｃ₃₅Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₃Ｆ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，７０．９３；Ｈ，６．６３；Ｎ，
７．０９。 測定値（％）：Ｃ，７０．９９；Ｈ，６．４９；Ｎ，
７．０２。 Ｒｆ＝０.４８（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝
６：６：１）。

【０５９８】実施例１６３ （ａＲ，９Ｒ）−３−［７−（３，５−ジメチルベンジ
ル）−５−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−
６，１３−ジオキソ−６，８，９，１０，１１，１３−
ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−
ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イル］ペンタンジカ
ルボン酸ジプロピルエステル 実施例１６２で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝
８：８：１）で分離・精製することにより標題化合物が
淡黄色アモルファス（０．７４ｇ，２１％）として得ら
れた。 元素分析値：Ｃ₄₀Ｈ₄₆Ｎ₃Ｏ₆Ｆ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６９．３４；Ｈ，６．８４；Ｎ，
６．０７。 測定値（％）：Ｃ，６９．１６；Ｈ，６．９５；Ｎ，
６．０２。 Ｒｆ＝０.６５（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝
６：６：１）。

【０５９９】実施例１６４ （ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−
５−（４−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシ
エチル）−９−メチル−８，９，１０，１１−テトラヒ
ドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１６２で得られた化合物（０．１８ｇ）のメタノ
ール（３．０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（０．３０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、
乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物
が淡黄色アモルファス（０．１６ｇ，９３％）として得
られた。 元素分析値：Ｃ₃₁Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₃Ｆ・１．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６８．８７；Ｈ，６．５３；Ｎ，
７．７７。 測定値（％）：Ｃ，６８．７１；Ｈ，６．３０；Ｎ，
７．５３。

【０６００】実施例１６５ （ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−
５−（４−フルオロフェニル）−２−［２−ヒドロキシ
−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−９−メチル−
８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］
ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−
６，１３−ジオン 実施例１６３で得られた化合物（０．７３ｇ）のメタノ
ール（６．０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（３．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液
を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾
燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が
淡黄色アモルファス（０．５７ｇ，９６％）として得ら
れた。 元素分析値：Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₃Ｏ₄Ｆ・０．５Ｈ₂Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，６９．５５；Ｈ，６．３８；Ｎ，
７．６０。 測定値（％）：Ｃ，６９．５４；Ｈ，６．４１；Ｎ，
７．４０。

【０６０１】実施例１６６ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−（４−メチルフェ
ニル）−６，１３−ジオキソ−６，８，９，１０，１
１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボン
酸メチルエステル 実施例１７で得られた化合物（１．５０ｇ）を用い、実
施例３８に記載する方法と同様に反応し、処理したとこ
ろ、標題化合物が無色プリズム晶（１．４４ｇ，９２
％）として得られた。 融点：１５０−１５２℃（エタノール−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０６０２】実施例１６７ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−（４−メチルフェ
ニル）−６，１３−ジオキソ−６，８，９，１０，１
１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボン
酸 実施例１６６で得られた化合物（１．１７ｇ）を用い、
実施例４０に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が無色プリズム晶（１．１４ｇ，９９
％）として得られた。 融点：１５０−１５２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０６０３】実施例１６８ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ，９−ジメチル−
５−（４−メチルフェニル）−６，１３−ジオキソ−
６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−２−カルボキサミド 実施例１６７で得られた化合物（０．６０ｇ）を用い、
実施例４２に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が淡黄色アモルファス（０．６４ｇ，
９８％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），
２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．３０−
３．６０（５Ｈ，ｍ），３．９５−４．０８（４Ｈ，
ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．３Ｈ
ｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．
８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．０
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．３５
（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｓ），７．６７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５−７．８５（２
Ｈ，ｍ）。

【０６０４】実施例１６９ （ａＲ，９Ｒ）−２−アセチル−７−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−５−
（４−メチルフェニル）−８，９，１０，１１−テトラ
ヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１６８で得られた化合物（０．６０ｇ）を用い、
実施例４３に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が無色プリズム晶（０．１８ｇ，３２
％）として得られた。 融点：２４０−２４２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 Ｒｆ＝０．７（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝５
０：１０：１）。

【０６０５】実施例１７０ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−Ｎ，９−ジメチル−５−（４−メチ
ルフェニル）−６，１３−ジオキソ−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カ
ルボキサミド 実施例１６９で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離
・精製することにより標題化合物が無色プリズム晶
（０．０４７ｇ，８％）として得られた。 融点：１４８−１５０℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。 Ｒｆ＝０．３（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝５
０：１０：１）。

【０６０６】実施例１７１ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−（４−メチルフェ
ニル）−６，１３−ジオキソ−６，８，９，１０，１
１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボキ
サミド実施例１６７で得られた化合物（０．２０ｇ）を
用い、実施例４１に記載する方法と同様に反応し、処理
したところ、標題化合物が無色プリズム晶（０．１６
ｇ，８０％）として得られた。 融点：１６０−１６２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０６０７】実施例１７２ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−（４−メチルフェ
ニル）−６，１３−ジオキソ−６，８，９，１０，１
１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボチ
オアミド 実施例１７１で得られた化合物（０．８５ｇ）および
２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチ
ア−２，４−フォスフェタン−２，４−ジスルフィド
（０．２７ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を１１０℃
で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝５０：１）で分離・精製することにより標題
化合物が淡黄色アモルファス（０．６４ｇ，７３％）と
して得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０.９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６.９Ｈｚ），１.６０−１.８０（１Ｈ，ｍ），２.００
−２.４０（２Ｈ，ｍ），２.３８（３Ｈ，ｓ），３.０
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.３Ｈｚ），３.４５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１５.３，１１.１Ｈｚ），３.５７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１４.４，１１.１Ｈｚ），４.００（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５.３Ｈｚ），５.０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
４.４，５.１Ｈｚ），５.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.０
Ｈｚ），６.８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.５，１.５Ｈ
ｚ），７.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ），７.２８
−７.３８（２Ｈ，ｍ），７.４７（２Ｈ，ｓ），７.６
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ），７.８３（２Ｈ，
ｓ），８.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），９.９０
−１０.００（１Ｈ，ｍ）。

【０６０８】実施例１７３ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−２−（４−メチル−
１，３−チアゾール−２−イル）−５−（４−メチルフ
ェニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−６，１３−ジオン 実施例１７２で得られた化合物（０．６０ｇ）のＤＭＦ
（３．０ｍＬ）溶液にブロモアセトン（０．２１ｇ）を
加え、室温で４日間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧
下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）
で分離・精製することにより標題化合物が無色プリズム
晶（０．３９ｇ，６１％）として得られた。 融点：２５８−２６０℃（分解）（酢酸エチル−ジイソ
プロピルエーテルより再結晶）。

【０６０９】実施例１７４ （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−メチル−５−（４−メチルフェ
ニル）−６，１３−ジオキソ−６，８，９，１０，１
１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−イルカル
ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 実施例１６７で得られた化合物（０．１５ｇ）およびト
リエチルアミン（０．０３０ｍＬ）の２−メチル−２−
プロパノール（２．０ｍＬ）溶液にＤＰＰＡ（０．０６
３ｍＬ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。さらにＤ
ＰＰＡ（０．０５０ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪
拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルとＴＨＦの混合
溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で分離・精製す
ることにより標題化合物が淡黄色アモルファス（０．０
７５ｇ，４４％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），１．２０−１．８０（１０Ｈ，ｍ），
２．００−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，
ｓ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．
３８−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．０Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．
０，７．０Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０
Ｈｚ），６．８０−６．８３（１Ｈ，ｄｄ ｌｉｋ
ｅ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２３−
７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｓ），７．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８−７．８２
（２Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）。

【０６１０】実施例１７５ （ａＲ，９Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−９−
メチル−７−［３−メチル−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−６，１３−ジオキソ−６，８，９，１
０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カ
ルボニトリル 参考例１４で得られた化合物（０．５５ｇ）のＴＨＦ
（１５ｍＬ）溶液に３−クロロ過安息香酸（０．７８
ｇ）を室温で加え１４時間攪拌した。さらに３−クロロ
過安息香酸（２．１ｇ）を加え１４時間攪拌した。反応
液を水に注ぎ、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽出し
た。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られ
た残渣およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ）のアセ
トニトリル（１０ｍＬ）溶液にトリメチルシリルシアニ
ド（０．４３ｍＬ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。
反応液を水に注ぎ、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶液で抽
出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝３：１）で分離・精製することに
より標題化合物が無色アモルファス（０．０３９ｇ，７
％）として得られた。 融点：１３３−１３５℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０６１１】実施例１７６ （ａＲ，９Ｒ）−２−クロロ−５−（４−フルオロフェ
ニル）−９−メチル−７−［３−メチル−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テト
ラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 参考例１５で得られた化合物（７．１ｇ）のピリジン
（４０ｍＬ）溶液に０℃でトシルクロライド（４．０
ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチ
ルに注ぎ、有機層を２Ｎ塩酸水溶液および飽和食塩水で
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣
のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に室温で炭酸カリウム
（６．０ｇ）を加え、８５℃で４時間攪拌した。反応液
を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および
飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）で分離・精製するこ
とにより標題化合物が無色プリズム晶（１．４４ｇ，２
１％）として得られた。 融点：１２２−１２４℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０６１２】実施例１７７ （ａＲ，９Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−９−
メチル−７−［３−メチル−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−
２−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾ
シノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３
−ジオン 実施例１７６で得られた化合物（０．９０ｇ）を用い、
実施例１５６に記載する方法と同様に反応し、処理した
ところ、標題化合物が無色プリズム晶（０．０１５ｇ，
２％）として得られた。 融点：２１０−２１２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０６１３】実施例１７８ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−１，８−ジオキソ−１，３，４，５，６，
８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，
２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−９−カルボン酸 実施例３６で得られた化合物（１．０３ｇ）の濃塩酸
（６．０ｍＬ）−酢酸（６．０ｍＬ）混合溶液を１００
℃で１．５時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、得
られた残渣を酢酸エチルに注ぎ、水および飽和食塩水で
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題
化合物が茶褐色アモルファス（１．００ｇ，９９％）と
して得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．６Ｈｚ），３．３３−３．５９（２Ｈ，ｍ），
３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．８Ｈｚ），５．３９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ），７．０８−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３８−
７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．６
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。

【０６１４】実施例１７９ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−１，８−ジオキソ−１，３，４，５，６，
８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，
２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−９−カルボキサミド 実施例１７８で得られた化合物（０．２９ｇ）を用い、
実施例４１に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が無色プリズム晶（０．０８９ｇ，３
０％）として得られた。 融点：１６０−１６２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０６１５】実施例１８０ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−９−フェニル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］
［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン 実施例３３で得られた化合物（０．２０ｇ）を用い、実
施例９３に記載する方法と同様に反応し、処理したとこ
ろ、標題化合物が無色プリズム晶（０．１６ｇ，７３
％）として得られた。 融点：２８８−２９０℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０６１６】実施例１８１ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−（ジメチルアミノ）−１３−
（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，
２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン 実施例３３で得られた化合物（０．１５ｇ）を用い、実
施例２２に記載する方法と同様に反応し、処理したとこ
ろ、標題化合物が無色プリズム晶（０．１０ｇ，６７
％）として得られた。 融点：２２２−２２４℃（酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶）。

【０６１７】実施例１８２ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
９−メトキシ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］
［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン 実施例３３で得られた化合物（０．１５ｇ）を用い、実
施例１の工程３に記載する方法と同様に反応し、処理し
たところ、標題化合物が無色アモルファス（０．０７５
ｇ，５１％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．３Ｈｚ），３．３５−３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．０Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，ｓ），４．９８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．４Ｈｚ），５．３８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８０−６．９２（２Ｈ，
ｍ），７．０８−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３６−
７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．１
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。

【０６１８】実施例１８３ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−９−（メチルスルファニル）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオ
ン 実施例３３で得られた化合物（０．２０ｇ）を用い、実
施例２に記載する方法と同様に反応し、処理したとこ
ろ、標題化合物が無色アモルファス（０．１１ｇ，５３
％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．
９５−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），
２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０），３．３３−３．
５２（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２
Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．２
Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），
６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．８６（２
Ｈ，ｄ，６．６Ｈｚ），７．０６−７．１８（１Ｈ，
ｍ），７．３６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８２（１
Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。

【０６１９】実施例１８４ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−９−（メチルスルホニル）−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，
２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン 実施例１８３で得られた化合物（０．１５ｇ）を用い、
実施例７３に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が淡黄色アモルファス（０．０４１
ｇ，２６％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．６０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．６Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．
０，１０．２Ｈｚ），３．４６−３．６０（１Ｈ，
ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．７Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
７，５．７Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４
Ｈｚ），６．８６−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１０−
７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．５０（３Ｈ，
ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ）。

【０６２０】実施例１８５ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−１，８−ジオキソ−１，３，
４，５，６，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジア
ゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−９−カ
ルボキサミド 実施例１７８で得られた化合物（０．１５ｇ）の塩化チ
オニル（２．０ｍＬ）溶液を８０℃で１．５時間攪拌し
た後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣のＴＨ
Ｆ（２．０ｍＬ）溶液を５０％ジメチルアミン（５.０
ｍＬ）−ＴＨＦ（５．０ｍＬ）混合溶液に０℃で注ぎ、
室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、得ら
れた残渣を酢酸エチルに注ぎ、水および飽和食塩水で洗
浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン＝８：１）で分離・精製することにより標題化合
物が無色プリズム晶（０．１１ｇ，８３％）として得ら
れた。 融点：１５４−１５６℃（酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶）。

【０６２１】実施例１８６ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
４−メチル−９−（モルホリン−４−イルカルボニル）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジ
アゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，
８−ジオン 実施例１７８で得られた化合物（０．１５ｇ）およびモ
ルホリン（０．０４２ｇ）を用い、実施例４２と同様に
反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファ
ス（０．０５５ｇ，３３％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８５−１．００（３
Ｈ，ｍ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．００
−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．９５−４．０４（１２
Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．３０
−５．４６（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９８（３Ｈ，
ｍ），７．０７−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３８−
７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．５
８−８．６４（１Ｈ，ｍ）。

【０６２２】実施例１８７ 酢酸［（ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフル
オロメチル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニ
ル）−１，８−ジオキソ−４−メチル−１，３，４，
５，６，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシ
ノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−９−イル］
メチルエステル 実施例３４で得られた化合物（０．２０ｇ）のＴＨＦ
（１０ｍＬ）溶液に３−クロロ過安息香酸（０．２５
ｇ）を０℃で加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に
チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。
得られた残渣の無水酢酸（２．５ｍＬ）−酢酸（２．５
ｍＬ）混合溶液を、１００℃で１時間攪拌した。反応液
を減圧下に濃縮後、得られた残渣を酢酸エチルに注ぎ、
水および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で分離・精製
することにより標題化合物が無色アモルファス（０．１
９ｇ，８７％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），１．５０−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），
３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．３６−
３．５１（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．７Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，
６．０Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈ
ｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．
０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．８０−６．
８５（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１４（１Ｈ，ｍ），
７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，
ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ）。

【０６２３】実施例１８８ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
９−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，
２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン 実施例１８７で得られた化合物（０．１５ｇ）を用い、
実施例１２３に記載する方法と同様に反応し、処理した
ところ、標題化合物が無色アモルファス（０．０７１
ｇ，４２％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），１．５０−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．
００−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１５．３Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
４，９．６Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
４，１０．８Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．
０Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．
７Ｈｚ），５．２６−５．４０（４Ｈ，ｍ），６．８５
−６．８８（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．１６（１Ｈ，
ｍ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４２（２
Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。

【０６２４】実施例１８９ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−１３−（４−フルオロフェニル）−
１，８−ジオキソ−４−メチル−１，３，４，５，６，
８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，
２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−９−カルボアルデヒ
ド 実施例１８８で得られた化合物（０．５０ｇ）を用い、
実施例１２７に記載する方法と同様に反応し、処理した
ところ、標題化合物が淡黄色プリズム晶（０．２８ｇ，
６６％）として得られた。 融点：２０２−２０４℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０６２５】実施例１９０ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−クロロ−４−メチル−１３−
（４−メチルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，
７］ナフチリジン−１，８−ジオン 参考例２１で得られた化合物（１２．９ｇ）を用い、実
施例１の工程１，２に記載する方法と同様に反応し、処
理したところ、標題化合物が淡黄色アモルファス（５．
８４ｇ，４２％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｍ），
１．９０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，
ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．
３５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．６Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．
０，６．０Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６
Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．
９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｓ ｌｉｋ
ｅ），７．４４（２Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），
８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。

【０６２６】実施例１９１ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−４，９−ジメチル−１３−（４−メ
チルフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−［１，４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフ
チリジン−１，８−ジオン 実施例１９０で得られた化合物（０．２０ｇ）を用い、
実施例３に記載する方法と同様に反応し、処理したとこ
ろ、標題化合物が淡黄色アモルファス（０．１０ｇ，５
３％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），１．４５−１．７０（１Ｈ，ｍ），
１．９０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，
ｓ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．
１７（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．５５（２Ｈ，ｍ），
３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．９６
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ），５．４３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．７５−６．８５
（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），７．２０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４５（２
Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。

【０６２７】実施例１９２ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−９−（ジメチルアミノ）−４−メチ
ル−１３−（４−メチルフェニル）−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２−
ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン 実施例１９０で得られた化合物（０．２０ｇ）を用い、
実施例２２に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が淡黄色アモルファス（０．０７１
ｇ，３５％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ），１．４０−１．７０（１Ｈ，ｍ），
１．９０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，
ｓ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．
１３（６Ｈ，ｓ），３．３０−３．６０（２Ｈ，ｍ），
３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．８８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．６Ｈｚ），５．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．２３（２Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），７．４８（２Ｈ，
ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ）。

【０６２８】実施例１９３ （ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメ
チル）ベンジル］−４−メチル−１３−（４−メチルフ
ェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオ
ン 実施例１９０で得られた化合物（０．２０ｇ）を用い、
実施例２３に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が淡黄色アモルファス（０．１１ｇ，
５２％）として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．８８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），１．４０−１．７０（１Ｈ，ｍ），
１．９０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，
ｓ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．
３５−３．７０（６Ｈ，ｍ），３．８０−４．１０（５
Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．
４Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），
６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｓ ｌｉｋｅ），７．
４７（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．１１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。

【０６２９】実施例１９４ （ａＲ，９Ｒ）−２−クロロ−７−（３，５−ジ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−５−（４−
フルオロフェニル）−９−メチル−８，９，１０，１１
−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 参考例２２で得られた化合物（２．１８ｇ）の水（２５
ｍＬ）−アセトニトリル（５０ｍＬ）混合溶液にモノペ
ルオキシフタル酸マグネシウム塩六水和物（４．４５
ｇ）を室温で加え１４時間攪拌した。反応液にチオ硫酸
ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた
残渣を実施例１の工程２に記載する方法と同様に反応
し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶
（０．９８ｇ，４２％）として得られた。 融点：１６０−１６２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０６３０】実施例１９５ （ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンジル）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−９−メチル−６，１３−ジオキソ−６，８，
９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
−２−カルボン酸メチルエステル 実施例１９４で得られた化合物（０．９０ｇ）を用い、
実施例３６に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が無色プリズム晶（０．７３ｇ，７８
％）として得られた。 融点：１５６−１５８℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０６３１】実施例１９６ （ａＲ，９Ｒ）−７−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
−４−ヒドロキシベンジル）−５−（４−フルオロフェ
ニル）−９−メチル−６，１３−ジオキソ−６，８，
９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，
４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
−２−カルボン酸 実施例１９５で得られた化合物（０．６６ｇ）を用い、
実施例４０に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が無色プリズム晶（０．５８ｇ，９０
％）として得られた。 融点：１６７−１６９℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０６３２】実施例１９７ （ａＲ，９Ｒ）−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
−ヒドロキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−９−メチル−２−（ピロリジン−１−イルカルボ
ニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−６，１３−ジオン 実施例１９６で得られた化合物（０．１４ｇ）を用い、
実施例５６に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が無色プリズム晶（０．０８５ｇ，５
５％）として得られた。 融点：１６６−１６８℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０６３３】実施例１９８ （ａＲ，９Ｒ）−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
−ヒドロキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−９−メチル−２−（モルホリン−４−イルカルボ
ニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−
［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
リジン−６，１３−ジオン 実施例１９６で得られた化合物（０．１４ｇ）を用い、
実施例６２に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が無色プリズム晶（０．１２ｇ，７４
％）として得られた。 融点：１９０−１９２℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０６３４】実施例１９９ （ａＲ，９Ｒ）−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４
−ヒドロキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニ
ル）−９−メチル−２−（１，３−チアゾリジン−３−
イルカルボニル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ
−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
７］ナフチリジン−６，１３−ジオン 実施例１９６で得られた化合物（０．１４ｇ）を用い、
実施例６３に記載する方法と同様に反応し、処理したと
ころ、標題化合物が無色プリズム晶（０．１２ｇ，７５
％）として得られた。 融点：２０９−２１１℃（酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルより再結晶）。

【０６３５】

【表１】

【０６３６】

【表２】

【０６３７】

【表３】

【０６３８】

【表４】

【０６３９】

【表５】

【０６４０】

【表６】

【０６４１】

【表７】

【０６４２】

【表８】

【０６４３】

【表９】

【０６４４】

【表１０】

【０６４５】

【表１１】

【０６４６】

【表１２】

【０６４７】

【表１３】

【０６４８】

【表１４】

【０６４９】

【表１５】

【０６５０】

【表１６】

【０６５１】

【表１７】

【０６５２】

【表１８】

【０６５３】

【表１９】

【０６５４】製剤例１ （１）実施例１の化合物 １０ｍｇ （２）乳糖 ６０ｍｇ （３）コーンスターチ ３５ｍｇ （４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 実施例１で得られた化合物１０ｍｇと乳糖６０ｍｇおよ
びコーンスターチ３５ｍｇとの混合物を、１０重量％ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ
（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）
を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過する。得ら
れた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、
圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タル
クおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティ
ングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶
出してコート錠を得る。また、実施例１の化合物の代わ
りに実施例２〜３６のいずれかの化合物を用いる他は同
様にして、コート錠を得る。

【０６５５】製剤例２ （１）実施例１の化合物 １０ｍｇ （２）乳糖 ７０ｍｇ （３）コーンスターチ ５０ｍｇ （４）可溶性デンプン ７ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 実施例１で得られた化合物１０ｍｇとステアリン酸マグ
ネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ
（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥
し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合
する。混合物を圧縮して錠剤を得る。また、実施例１の
化合物の代わりに実施例２〜３６のいずれかの化合物を
用いる他は同様にして、錠剤を得る。

【０６５６】 参考製剤例１ （１）ロフェコキシブ ５．０ｍｇ （２）食塩 ２０．０ｍｇ （３）蒸留水 全量２ｍＬとする ロフェコキシブ ５.０ｍｇおよび食塩２０.０ｍｇを蒸
留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶
液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填す
る。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。

【０６５７】 参考製剤例２ （１）ロフェコキシブ ５０ｍｇ （２）ラクトース ３４ｍｇ （３）トウモロコシ澱粉 １０．６ｍｇ （４）トウモロコシ澱粉（のり状） ５ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ （６）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ｍｇ 計 １２０ｍｇ 常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、打錠機により
打錠し、錠剤を得た。

【０６５８】製剤例４ 製剤例１または２で製造された製剤と、参考製剤例１ま
たは２で製造された製剤とを組み合わせる。 試験例１ ラジオリガンド レセプター結合阻害活性
（ヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）からの受容体を用い
た結合阻害活性） エム・エー・カシエリ（M. A. Cascieri）〔モレキュラ
ー ファーマコロジー（Molecular Pharmacology）４２
巻，４５８頁（１９９２年発行）〕らの方法を改変して
用いた。受容体はヒトリンパ芽球細胞（ＩＭ−９）より
調製した。ＩＭ−９細胞（２×１０⁵ cells／ｍＬ）を
接種後３日間培養（１リットル）した後、５００×Ｇで
５分間遠心し、細胞ペレットを得た。得られたペレット
をリン酸緩衝液（フローラボラトリー社，ＣＡＴ．Ｎ
ｏ．２８−１０３−０５）を用いて１回洗浄した後、３
０ｍＬの１２０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウ
ム、２μｇ／ｍＬキモスタチン、４０μｇ／ｍＬバシト
ラシン、５μｇ／ｍＬホスホラミドン、０．５ｍＭフェ
ニルメチルスルホニルフルオライド、１ｍＭエチレンジ
アミン四酢酸を含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）中でポリトロン・ホモゲナイザー〔キネマチカ
（Kinematika）社製、ドイツ〕を用いて破砕し、４０，
０００×Ｇで２０分間遠心分離した。分離物を上記緩衝
液３０ｍＬで２回洗浄した後、受容体標品として凍結
（−８０℃）保存した。この標品を０．５ｍｇ／ｍＬの
タンパク濃度になるように反応緩衝液〔５０ｍＭトリス
・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、０．０２％牛血清アルブ
ミン、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオライド、
２μｇ／ｍＬキモスタチン、４０μｇ／ｍＬバシトラシ
ン、３ｍＭ塩化マンガン〕に懸濁し、１００μｌ容量を
反応に使用した。サンプル、¹²⁵Ｉ−ＢＨＳＰ（０．４
６ＫＢｑ）を加え、０．２ｍＬの反応緩衝液中、２５℃
で、３０分反応させた。非特異的結合量は２×１０^-6Ｍ
になるようにサブスタンスＰを添加して求めた。反応
後、セルハーベスター〔２９０ＰＨＤ、ケンブリッジ・
テクノロジー・インコーポレーション（Cambridge Tech
nology，Inc.）社製、米国〕を用いて、グラスフィルタ
ー〔ＧＦ／Ｂ，ワットマン（Whatman）社製、米国〕上
に急速濾過して反応を停止し、２５０μｌの０．０２％
牛血清アルブミンを含む５０ｍＭトリス・塩酸緩衝液
（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、フィルター上に残った放
射活性をガンマ・カウンターで測定した。フィルターは
使用前に０．１％ポリエチレンイミンに一昼夜浸漬した
後、風乾して用いた。そして、実施例で得られた化合物
の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件下で５０％阻害を
示すに必要な薬剤濃度（ＩＣ₅₀値）として求めたとこ
ろ、表２０の結果を得た。

【０６５９】

【表２０】

【０６６０】ラジオ・リガンドとは、［¹²⁵Ｉ］でラベ
ルされたサブスタンスＰを示す。

【０６６１】表２０より、本発明の化合物が優れたサブ
スタンスＰ受容体拮抗作用を有することが分かった。

【０６６２】試験例２ ＮＫ１アゴニストＧＲ７３６３
２のモルモット脳室内注入により惹起される自発運動亢
進に対する抑制活性 実験はRupniakら（Neuropharmacology, 39, 1413-142
1、2000）の方法を参考にして実施した。エーテル麻酔
したHartley系白色雄性モルモットの頭部を脳定位固定
装置（David Kopf社製、米国）に固定し、頭部皮膚を正
中切開した歯科用ドリルで頭蓋のbregmaの位置に小穴を
穿ち、先端が第三脳室に達するように（bregmaより７．
５〜８ｍｍ下方）２７Ｇ注射針を刺入し、注射用生理食
塩水に溶解したＧＲ７３６３２（Bachem社、スイス）
０．１ｎｍｏｌを５μｌの容量で１分間かけて注入し
た。投与終了後、切開創を縫合し、動物が麻酔から覚醒
した直後より自発運動量を自発運動測定装置（ANIMEX A
UTO MK-110、Muromachi Kikai、日本）を用いて３０分
間測定した。披検薬を０．５％メチルセルロース溶液に
懸濁しＧＲ７３６３２投与４５分前に２ｍＬ／ｋｇの容
量で経口投与した。対照群には０．５％メチルセルロー
ス溶液を同容量経口投与した。なお、ＧＲ７３６３２溶
液のかわりに生理食塩水を脳室内に投与した偽処置群も
設けた。各処置群はそれぞれ４例以上とした。薬物の評
価は次式に従い抑制率を算出し評価した。また、必要に
より、ＩＤ₅₀値を抑制率を用いて算出した（表２１）。

【０６６３】

【数１】

【０６６４】

【表２１】

【０６６５】表２１より、本発明の化合物が優れたＮＫ
１アゴニストＧＲ７３６３２のモルモット脳室内注入に
より惹起される自発運動亢進に対する抑制活性を有する
ことが分かった。

【０６６６】

【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩ある
いはプロドラッグは、タキキニン受容体拮抗作用、特に
サブスタンスＰ受容体拮抗作用が高く、毒性が小さく医
薬として安全である。そのため、本発明の化合物（Ｉ）
またはその塩あるいはプロドラッグは医薬組成物、例え
ばタキキニン受容体拮抗剤、排尿異常改善剤等として有
用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 7/00 7/00 7/02 7/02 7/10 7/10 9/06 9/06 9/12 9/12 11/06 11/06 11/08 11/08 11/14 11/14 13/10 13/10 17/04 17/04 19/02 19/02 21/02 21/02 23/02 23/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ １１４ １１４ １２３ １２３ (72)発明者 橋本 忠俊 大阪府茨木市舟木町６番26−1301 (72)発明者 樽井 直樹 奈良県奈良市三碓１丁目６番１号 (72)発明者 加茂 泉 兵庫県尼崎市西昆陽２丁目８−１−306 (72)発明者 白井 淳也 兵庫県尼崎市南武庫之荘７丁目１番９− 306号 Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB15 CC05 DD03 EE03 HH02 HH03 JJ04 KK02 KK03 LL04 PP03 PP06 PP09 PP10 PP11 PP12 PP13 PP16 PP17 QQ02 QQ04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB11 CB14 MA01 NA14 NA15 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA20 ZA38 ZA54 ZA59 ZA62 ZA66 ZA70 ZA71 ZA83 ZA84 ZA89 ZA94 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZC20 ZC33 ZC35 ZC42 ZC54 ZC55

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ａ環は置換ピリジン環を、 Ｒ²は水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化されて
   いてもよいＣ_1-6アルキル基を、 Ｒ³は水素原子またはＣ_1-6アルキル基を、 Ｒは同一または異なってハロゲン原子、ハロゲン化され
   ていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていて
   もよいＣ_1-6アルコキシ基、シアノ基またはヒドロキシ
   基を、 ｍは０ないし３の整数を、 ｎは１または２を、ｐは０ないし３の整数を示す。〕で
   表される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】 式 【化２】 〔式中、Ａ'環はピリジン環を、Ｒ^1'は（１）置換基を
   有していてもよいＣ_1-6アルキル基、（２）置換基を有
   していてもよいＣ_1-6アルコキシ基、（３）置換基を有
   していてもよいＣ_6-10アリールオキシ基、（４）置換基
   を有していてもよい複素環オキシ基、（５）Ｃ_{1- 6}アル
   コキシ−カルボニル基、（６）置換基を有していてもよ
   いＣ_1-6アルキルチオ基、（７）置換基を有していても
   よいＣ_6-10アリールチオ基、（８）置換基を有していて
   もよい複素環チオ基、（９）置換基を有していてもよい
   Ｃ_6-10アリール基、（１０）置換基を有していてもよい
   複素環基、（１１）Ｃ_1-6アシルオキシ基、（１２）ヒ
   ドロキシ基、（１３）ニトロ基、（１４）ハロゲン原
   子、（１５）シアノ基、（１６）置換基を有していても
   よいアミノ基、（１７）置換基を有していてもよいアミ
   ジノ基、（１８）オキシム基、（１９）カルボキシル
   基、（２０）置換基を有していてもよいアシル基、（２
   １）置換基を有していてもよいカルバモイル基、（２
   ２）置換基を有していてもよいチオカルバモイル基また
   は（２３）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基を、その他の記
   号は請求項１と同意義を示す。〕で表される化合物また
   はその塩である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^1'が、（１）置換基を有していてもよ
   いＣ_1-6アルキル基、（２）ハロゲン化されていてもよ
   いＣ_1-6アルコキシ基、（３）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
   ニル基、（４）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
   キルチオ基、（５）Ｃ_6-10アリール基、（６）Ｃ_1-6ア
   シルアミノ基、（７）Ｃ_1-6アシルオキシ基、（８）ヒ
   ドロキシ基、（９）ニトロ基、（１０）ハロゲン原子、
   （１１）シアノ基、（１２）アミノ基、（１３）モノ−
   またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、（１４）１個の窒
   素原子および炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を
   含んでいてもよい５または６員の環状アミノ基、（１
   ５）Ｃ_1-6アルキル−スルホニルアミノ基、（１６）カ
   ルボキシル基、（１７）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
   基、（１８）ホルミル基、（１９）カルバモイル基、
   （２０）モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル
   基、（２１）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、（２２）モ
   ノ−、ジ−またはトリ−Ｃ_1-6アルキルウレイド基、
   （２３）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基または
   （２４）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-6アルキル
   アミノ基で、Ｒが同一または異なってハロゲン原子、ハ
   ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン
   化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基またはシアノ基
   である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａ環が 【化３】 〔Ｒ¹は請求項２記載のＲ^1'と同意義を示す。〕である
   請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ａ環が 【化４】 〔Ｒ¹は請求項２記載のＲ^1'と同意義を示す。〕である
   請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ａ環が（１）ヒドロキシ基、ハロゲン原
   子またはシアノ基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキ
   ル基、（２）複素環オキシ基、（３）ハロゲン原子、
   （４）シアノ基、（５）モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキ
   ルカルバモイル基、（６）１個の窒素原子および炭素原
   子以外に酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含んでい
   てもよい５または６員の環状アミノカルボニル基、
   （７）Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基、（８）複
   素環カルボニルアミノ基または（９）複素環基で置換さ
   れたピリジン環である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ²が水素原子またはハロゲン原子であ
   る請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ³がＣ_1-6アルキル基である請求項１記
   載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ³がβ配位である請求項１記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】 Ｒが同一または異なってハロゲン原子
    またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基で
    ある請求項１記載の化合物。
11. 【請求項１１】 式 【化５】 で表される基が式 【化６】 〔式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なって水素原子、
    ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
    キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ
    基またはシアノ基を示す。〕で表される基を示す請求項
    １記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ⁴およびＲ⁵が同一または異なって水
    素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
    ル基である請求項１１記載の化合物。
13. 【請求項１３】 式 【化７】 〔式中、Ａ'環はピリジン環を、Ｒ^1'は（１）置換基を
    有していてもよいＣ_1-6アルキル基、（２）置換基を有
    していてもよいＣ_1-6アルコキシ基、（３）置換基を有
    していてもよいＣ_6-10アリールオキシ基、（４）置換基
    を有していてもよい複素環オキシ基、（５）Ｃ_{1- 6}アル
    コキシ−カルボニル基、（６）置換基を有していてもよ
    いＣ_1-6アルキルチオ基、（７）置換基を有していても
    よいＣ_6-10アリールチオ基、（８）置換基を有していて
    もよい複素環チオ基、（９）置換基を有していてもよい
    Ｃ_6-10アリール基、（１０）置換基を有していてもよい
    複素環基、（１１）Ｃ_1-6アシルオキシ基、（１２）ヒ
    ドロキシ基、（１３）ニトロ基、（１４）ハロゲン原
    子、（１５）シアノ基、（１６）置換基を有していても
    よいアミノ基、（１７）置換基を有していてもよいアミ
    ジノ基、（１８）オキシム基、（１９）カルボキシル
    基、（２０）置換基を有していてもよいアシル基、（２
    １）置換基を有していてもよいカルバモイル基、（２
    ２）置換基を有していてもよいチオカルバモイル基また
    は（２３）Ｃ_1-6アルキルスルホニル基を、Ｒ^2'は水素
    原子、ハロゲン原子またはＣ_1-3アルキル基を、Ｒ^3'は
    Ｃ_1-3アルキル基を、Ｒ^4'およびＲ^5'は同一または異な
    ってハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アルキル基を示
    す。〕で表される化合物またはその塩である請求項１記
    載の化合物。
14. 【請求項１４】 【化８】 である請求項１３記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ^1'が（１）ヒドロキシ基、ハロゲン
    原子またはシアノ基で置換されていてもよいＣ_1-6アル
    キル基、（２）複素環オキシ基、（３）ハロゲン原子、
    （４）シアノ基、（５）モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキ
    ルカルバモイル基、（６）１個の窒素原子および炭素原
    子以外に酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含んでい
    てもよい５または６員の環状アミノカルボニル基、
    （７）Ｃ_{1- 6}アルキル−カルボニルアミノ基、（８）複
    素環カルボニルアミノ基または（９）複素環基である請
    求項１３記載の化合物。
16. 【請求項１６】 （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス
    （トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−９−
    メチル−５−フェニル−８，９，１０，１１−テトラヒ
    ドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
    ［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン、（ａＲ，
    ９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
    ンジル］−２，９−ジメチル−５−フェニル−８，９，
    １０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシ
    ノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−
    ジオン、（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフ
    ルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−６，１３−ジ
    オキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１３
    −ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１
    −ｇ］［１，７］ナフチリジン−２−カルボニトリル、
    （ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメ
    チル）ベンジル］−２−クロロ−５−（４−フルオロフ
    ェニル）−９−メチル−８，９，１０，１１−テトラヒ
    ドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］
    ［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン、（ａＲ，
    ９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベ
    ンジル］−５−（４−フルオロフェニル）−２，９−ジ
    メチル−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−
    ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
    リジン−６，１３−ジオン、（ａＲ，９Ｒ）−７−
    ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−
    （４−フルオロフェニル）−９−メチル−６，１３−ジ
    オキソ−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ
    −７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，
    ７］ナフチリジン−２−カルボニトリル、（ａＲ，９
    Ｒ）−７−（３，５−ジメチルベンジル）−５−（４−
    フルオロフェニル）−２，９−ジメチル−８，９，１
    ０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ
    ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジ
    オン、（ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビス（トリフル
    オロメチル）ベンジル］−４，９−ジメチル−１３−フ
    ェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，
    ４］ジアゾシノ［１，２−ｂ］［２，７］ナフチリジン
    −１，８−ジオン、（ａＲ，４Ｒ）−２−［３，５−ビ
    ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１３−（４−フ
    ルオロフェニル）−４，９−ジメチル−３，４，５，６
    −テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［１，２
    −ｂ］［２，７］ナフチリジン−１，８−ジオン、（ａ
    Ｒ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
    ル）ベンジル］−Ｎ，Ｎ，９−トリメチル−６，１３−
    ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１０，１１，１
    ３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，
    １−ｇ］−１，７−ナフチリジン−２−カルボキサミ
    ド、（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオ
    ロメチル）ベンジル］−９−メチル−５−フェニル−２
    −（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−
    ８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］
    ジアゾシノ［２，１−ｇ］−１，７−ナフチリジン−
    ６，１３−ジオン、（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビ
    ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−５
    −フェニル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−８，
    ９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
    ゾシノ［２，１−ｇ］−１，７−ナフチリジン−６，１
    ３−ジオン、Ｎ−［（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビ
    ス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−メチル−
    ６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，９，１
    ０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジア
    ゾシノ［２，１−ｇ］−１，７−ナフチリジン−２−イ
    ル］ニコチンアミド、Ｎ−［（ａＲ，９Ｒ）−７−
    ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９
    −メチル−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，
    ８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−
    ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］−１，７−ナフチ
    リジン−２−イル］アセトアミド、（ａＲ，９Ｒ）−７
    −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−
    ９−メチル−５−フェニル−２−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７
    Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］−１，７−ナ
    フチリジン−６，１３−ジオン、［（ａＲ，９Ｒ）−７
    −［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−
    ９−メチル−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，
    ８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−
    ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］−１，７−ナフチ
    リジン−２−イル］アセトニトリル、（ａＲ，９Ｒ）−
    ７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］
    −２−（フルオロメチル）−９−メチル−５−フェニル
    −８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，
    ４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］−１，７−ナフチリジン
    −６，１３−ジオン、（ａＲ，９Ｒ）−９−メチル−７
    −［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジ
    ル］−６，１３−ジオキソ−５−フェニル−６，８，
    ９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−７Ｈ−［１，
    ４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン
    −２−カルボニトリル、（ａＲ，９Ｒ）−５−（４−フ
    ルオロフェニル）−９−メチル−７−［３−メチル−５
    −（トリフルオロメチル）ベンジル］−６，１３−ジオ
    キソ−６，８，９，１０，１１，１３−ヘキサヒドロ−
    ７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］
    ナフチリジン−２−カルボニトリル、（ａＲ，９Ｒ）−
    ２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−９−メチ
    ル−７−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベ
    ンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−
    ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチ
    リジン−６，１３−ジオンまたはその塩である請求項１
    記載の化合物。
17. 【請求項１７】 請求項１記載の化合物のプロドラッ
    グ。
18. 【請求項１８】 式 【化９】 〔式中、Ｌは脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意
    義を示す。〕で表される化合物またはその塩を閉環反応
    に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物（Ｉ）ま
    たはその塩の製造法。
19. 【請求項１９】 式 【化１０】 〔式中、Ａ''はＮ−オキシド化されたピリジン環を、他
    の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化
    合物またはその塩を活性化剤の存在下求核反応に付すこ
    とを特徴とする請求項１記載の化合物（Ｉ）またはその
    塩の製造法。
20. 【請求項２０】 式 【化１１】 〔式中、Ｒ^1aはハロゲン原子を、その他各記号は請求項
    １記載と同意義を示す〕で表される化合物を置換反応あ
    るいは挿入反応に付し、さらに必要に応じて、酸化反
    応、転移反応、加水分解反応、求核置換反応、アルキル
    化反応あるいはアシル化反応を組み合わせて用いること
    を特徴とする請求項１記載の化合物（Ｉ）またはその塩
    の製造法。
21. 【請求項２１】 式 【化１２】 〔式中、Ｒ^1bはシアノ基を、その他各記号は請求項１記
    載と同意義を示す〕で表される化合物に加水分解反応、
    アミド化反応、アシル化反応、置換反応、アルキル化反
    応、転移反応、付加反応、環化反応および酸化反応を必
    要に応じ組み合わせて用いることを特徴とする請求項１
    記載の化合物（Ｉ）またはその塩の製造法。
22. 【請求項２２】 請求項１記載の化合物またはそのプロ
    ドラッグおよび薬学的に許容される担体を含有すること
    を特徴とする医薬組成物。
23. 【請求項２３】 タキキニン受容体拮抗剤である請求項
    ２２記載の組成物。
24. 【請求項２４】 サブスタンスＰ受容体拮抗剤である請
    求項２２記載の組成物。
25. 【請求項２５】 サブスタンスＰ関連疾患の予防・治療
    剤である請求項２２記載の組成物。
26. 【請求項２６】 排尿異常改善剤である請求項２２記載
    の組成物。
27. 【請求項２７】 頻尿・尿失禁の予防・治療剤である請
    求項２２記載の組成物。
28. 【請求項２８】 喘息、リューマチ関節炎、変形性関節
    炎、疼痛、咳、掻痒、慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾
    患、嘔吐、ＨＩＶ感染症、うつ病、不安・神経症、強迫
    神経症、恐慌性障害、躁鬱病または精神分裂病の予防・
    治療剤である請求項２２記載の組成物。
29. 【請求項２９】 請求項１記載の化合物またはそのプロ
    ドラッグの有効量と、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治
    療剤、抗高脂血剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療
    法剤、免疫療法剤、悪液質改善作用剤、消炎剤、糖化阻
    害剤、神経再生促進薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗不
    整脈薬、アセチルコリン受容体リガンド、エンドセリン
    受容体拮抗薬、モノアミン取り込み阻害薬、インドール
    アミン取り込み阻害薬、麻薬性鎮痛薬、ＧＡＢＡ受容体
    作動薬、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬、α₂受容体作動薬、
    局所鎮痛薬、プロテインキナーゼＣ阻害剤、抗不安薬、
    ホスホジエステラーゼ阻害薬、ドーパミン受容体作動薬
    ・拮抗薬、セロトニン受容体作動薬・拮抗薬、セロトニ
    ン取り込み阻害薬、睡眠導入剤、抗コリン剤、α ₁受容
    体遮断薬、筋弛緩薬、カリウムチャンネル開口薬、カル
    シウムチャンネル遮断薬、アルツハイマー病予防・治療
    薬、パーキンソン病予防・治療薬、多発性硬化症予防・
    治療薬、ヒスタミンＨ₁受容体阻害薬、プロトンポンプ
    阻害薬、抗血栓薬およびＮＫ−２受容体アンタゴニスト
    から成る群から選ばれる１または２種以上の薬物の有効
    量とを組み合わせてなる医薬。
30. 【請求項３０】 哺乳動物に対して請求項１記載の化合
    物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特
    徴とする頻尿・尿失禁の予防・治療方法。
31. 【請求項３１】 請求項１記載の化合物またはそのプロ
    ドラッグの有効量を投与することを特徴とする、喘息、
    リューマチ関節炎、変形性関節炎、疼痛、咳、掻痒、慢
    性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、嘔吐、ＨＩＶ感染症、
    うつ病、不安・神経症、強迫神経症、恐慌性障害、躁鬱
    病または精神分裂病の予防・治療方法。
32. 【請求項３２】 哺乳動物に対して請求項１記載の化合
    物またはそのプロドラッグの有効量と、糖尿病治療剤、
    糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血剤、降圧剤、抗肥満
    剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、悪液質改善作用
    剤、消炎剤、糖化阻害剤、神経再生促進薬、抗うつ薬、
    抗てんかん薬、抗不整脈薬、アセチルコリン受容体リガ
    ンド、エンドセリン受容体拮抗薬、モノアミン取り込み
    阻害薬、インドールアミン取り込み阻害薬、麻薬性鎮痛
    薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬、
    α₂受容体作動薬、局所鎮痛薬、プロテインキナーゼＣ
    阻害剤、抗不安薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ドー
    パミン受容体作動薬・拮抗薬、セロトニン受容体作動薬
    ・拮抗薬、セロトニン取り込み阻害薬、睡眠導入剤、抗
    コリン剤、α₁受容体遮断薬、筋弛緩薬、カリウムチャ
    ンネル開口薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アルツハ
    イマー病予防・治療薬、パーキンソン病予防・治療薬、
    多発性硬化症予防・治療薬、ヒスタミンＨ₁受容体阻害
    薬、プロトンポンプ阻害薬、抗血栓薬およびＮＫ−２受
    容体アンタゴニストから成る群から選ばれる１または２
    種以上の薬物の有効量とを併用投与することを特徴とす
    る頻尿・尿失禁の予防・治療方法。
33. 【請求項３３】 哺乳動物に対して請求項１記載の化合
    物またはそのプロドラッグの有効量と、糖尿病治療剤、
    糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血剤、降圧剤、抗肥満
    剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、悪液質改善作用
    剤、消炎剤、糖化阻害剤、神経再生促進薬、抗うつ薬、
    抗てんかん薬、抗不整脈薬、アセチルコリン受容体リガ
    ンド、エンドセリン受容体拮抗薬、モノアミン取り込み
    阻害薬、インドールアミン取り込み阻害薬、麻薬性鎮痛
    薬、ＧＡＢＡ受容体作動薬、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬、
    α₂受容体作動薬、局所鎮痛薬、プロテインキナーゼＣ
    阻害剤、抗不安薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ドー
    パミン受容体作動薬・拮抗薬、セロトニン受容体作動薬
    ・拮抗薬、セロトニン取り込み阻害薬、睡眠導入剤、抗
    コリン剤、α₁受容体遮断薬、筋弛緩薬、カリウムチャ
    ンネル開口薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アルツハ
    イマー病予防・治療薬、パーキンソン病予防・治療薬、
    多発性硬化症予防・治療薬、ヒスタミンＨ₁受容体阻害
    薬、プロトンポンプ阻害薬、抗血栓薬、ＨＩＶ感染症治
    療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬およびＮＫ−２受容体ア
    ンタゴニストから成る群から選ばれる１または２種以上
    の薬物の有効量とを併用投与することを特徴とする、喘
    息、リューマチ関節炎、変形性関節炎、疼痛、咳、掻
    痒、慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、嘔吐、うつ病、
    不安・神経症、強迫神経症、恐慌性障害、躁鬱病または
    精神分裂病の予防・治療方法。
34. 【請求項３４】 頻尿・尿失禁の予防・治療剤を製造す
    るための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグ
    の使用。
35. 【請求項３５】 喘息、リューマチ関節炎、変形性関節
    炎、疼痛、咳、掻痒、慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾
    患、嘔吐、ＨＩＶ感染症、うつ病、不安・神経症、強迫
    神経症、恐慌性障害、躁鬱病または精神分裂病の予防・
    治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはそ
    のプロドラッグの使用。