JP2002239348A

JP2002239348A - 血液・血漿処理装置用中空繊維束及びその製法

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Publication number: JP2002239348A
Application number: JP2001370708A
Authority: JP
Inventors: Didier Boivin; ボアヴァンディディエ; Jean Farjaud; ファルジョージャン
Original assignee: Hospal Industrie SAS
Current assignee: Gambro Industries SAS
Priority date: 2000-10-30
Filing date: 2001-10-30
Publication date: 2002-08-27
Anticipated expiration: 2021-10-30
Also published as: CA2360406A1; JP4456307B2; FR2815886B1; EP1201293A1; US20020079260A1; US20040232062A1; AU8363301A; US6773591B2; FR2815886A1; US7250108B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】体外循環によって血液又は血漿を処理する際
に、逆濾過の危険性を制限するために半透膜の全体的液
圧浸透率を低下させるとともに、その半透膜の液圧浸透
率が低流動、中流動又は高流動になるような範囲に、半
透膜の諸特性［液圧浸透率、透過率］を互いに独立的に
調整し、その透過率を満足できる値に維持する。【解決手段】中空繊維束中の中空繊維の分布が不均一で
あり、しかも、中空繊維密度が最大である領域に位置す
る諸中空繊維の内径及び膜厚が、中空繊維密度が最小で
ある領域に位置する諸中空繊維の内径（好ましくは１８
０ｍμ）及び膜厚（好ましくは４０ｍμ）よりもそれぞ
れ大きい中空繊維束とする。しかも、［中空繊維束の幾
つかの中空繊維で測定された最大液圧浸透率］対［同一
中空繊維束の他の諸中空繊維で測定された最小液圧浸透
率］の比が少なくとも５とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、体外循環によって血液又は血漿
を処理する装置のための中空繊維の束；及びその装置の
半透膜を構成する中空繊維の束を製造する方法；に関す
る。

【０００２】体外循環によって血液又は血漿を処理する
膜装置は、透析又は血液濾過による腎不全の治療；治療
目的及び非治療目的のための血漿浄化（プラスマフェレ
ーシス）及びアフェレーシス(apheresis)；血液への酸
素供給(oxygenating blood)；免疫精製(immunopurifica
tion)；等の、様々な多くの医療用途又は準医療用途に
使用される。一般に半透膜は、それら膜の液圧浸透性に
よって、低流動膜、中流動膜及び高流動膜に分類するこ
とができる。

【０００３】液圧浸透性とは、所定の膜圧で、所定の時
間に渡り、所定の有効表面積を有する半透膜を通して限
外濾過することのできる水の量をいう。水の限外濾過に
よって、塩類及び毒素類が半透膜を通過する。種々の溶
質の除去は、除去率又は透過率［濃度の変化を伴わない
で半透膜を通過する溶質については、透過率＝１又は除
去率＝０であり、完全に取り除かれた溶質については、
除去率＝１００％であり透過率＝０である］として知ら
れている半透膜特性に左右される。特定分子の透過率
は、［限外濾過済み水（限外濾液）中の特定分子の濃
度］対［血液の濾過されていない部分中の特定分子の平
均濃度］の比として定義される。

【０００４】高流動半透膜［即ち、少なくとも３１×１
０^-12ｍ³／秒・Ｐａ・ｍ²（１５ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ
・ｍ²）の液圧浸透率を有する半透膜］を用いると、血
液から抽出される水の量は、水抽出調節器(water extra
ction controller)を用いて調整しなければならない。
高流動膜を備えた装置は、透析溶液の一部が血液中に移
動することから成る逆濾過(reverse filtration)又はバ
ック濾過(back filtration)が生じる危険がある。

【０００５】透析溶液は、正常細胞外液の電解質組成に
似た電解質組成を有するが、通常、非無菌水溶液であ
る。使用する前の透析溶液には、血液から除去すべき溶
質が通常含まれていないが、例えば、微生物汚染の結果
としての異物又は発熱物質が含まれる場合がある。透析
溶液は、血液中に注射されるようには意図されておら
ず、従って、注射液の品質を有していない。従って、そ
の場合、バック濾過を行えば、異物又は発熱物質が透析
溶液と一緒に血液の中に入り込む危険がある。

【０００６】知られているように、バック濾過は、１
２．５×１０^-12ｍ³／秒・Ｐａ・ｍ²（６ｍｌ／時間・
ｍｍＨｇ・ｍ²）未満の液圧浸透率を有する半透性低流
動膜、又は（約１２．５〜約３１）×１０^-12ｍ³／秒・
Ｐａ・ｍ²［（約６〜約１５）ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・
ｍ²］の浸透率を有する半透性中流動膜を使用すること
によって、最小限に抑えることができる。しかし、液圧
浸透率の低下は通常、透過率の低下（即ち、対流によっ
て膜の孔を通過する分子であって、血液から除去される
ようには意図されている分子の分画が減少すること）を
伴う。

【０００７】従って、本発明の一つの目的は、体外循環
によって血液又は血漿を処理するための装置であって、
逆濾過の危険性を制限するために全体的液圧浸透率を低
下させた半透膜から成り、同時に、透過率［とりわけ、
毒素類及びタンパク質の透過率］が十分に保持されてい
る上記装置を提供することである。

【０００８】本発明の更なる目的は、体外循環により血
液又は血漿を処理するための、半透膜を備えた装置であ
って、その半透膜の液圧浸透率が低流動、中流動又は高
流動になるような範囲に、該半透膜の諸特性［液圧浸透
率、透過率］を互いに独立的に調整することが可能であ
り、同時に、その透過率［とりわけ、毒素類及びタンパ
ク質の透過率］は満足できる値に維持されている該半透
膜を備えた上記装置を提供することである。

【０００９】本発明の第１の面において、これらの目的
は、体外循環により血液又は血漿を処理するための装置
の半透膜を構成するように意図される中空繊維束であっ
て、前記中空繊維束中の諸中空繊維の分布が不均一であ
り；しかも、中空繊維密度が最大である領域に位置する
諸中空繊維の内径及び壁厚が、中空繊維密度が最小であ
る領域に位置する諸中空繊維の内径及び壁厚よりもそれ
ぞれ大きい；上記中空繊維束によって達成される。

【００１０】中空繊維密度が最小である領域に位置する
諸中空繊維の内径及び壁厚の最小値は好ましくは、それ
ぞれ１８０μｍ及び４０μｍである。

【００１１】本発明の変形では、中空繊維束中の中空繊
維の分布の不均一性は、該中空繊維束の中心部における
中空繊維密度と比べて、該中空繊維束の周辺部の少なく
とも一部分の付近における中空繊維密度が一層大きいこ
とに対応し；しかも、該中空繊維束の周辺部に位置する
該中空繊維の内径及び壁厚はそれぞれ、該中空繊維束の
中心部に位置する該中空繊維の内径及び壁厚よりも大き
い。

【００１２】本発明の第２の面において、上記の諸目的
は、体外循環により血液又は血漿を処理するための装置
の半透膜を構成するように意図される中空繊維束であっ
て、該中空繊維束中の該中空繊維の液圧浸透率が不均一
であり；しかも、［該中空繊維束の幾つかの中空繊維で
測定された最大液圧浸透率］対［同一中空繊維束の他の
諸中空繊維で測定された最小液圧浸透率］の比が少なく
とも５である；上記中空繊維束によって達成される。

【００１３】本発明の変形では、中空繊維束中の中空繊
維の液圧浸透率の不均一性は、該中空繊維束の中心部に
おける中空繊維の液圧浸透率と比べて、該中空繊維束の
周辺部の少なくとも一部分の付近における中空繊維の液
圧浸透率が一層大きいことに対応し、［該中空繊維束の
周辺部で測定された最大液圧浸透率］対［該中空繊維束
の中心部で測定された最小液圧浸透率］の比が少なくと
も約５である。

【００１４】本発明の更なる変形では、液圧浸透率の不
均一性は、中空繊維束中の諸中空繊維の分布の不均一性
と関連し；該液圧浸透率は、中空繊維密度が最大である
領域で一層大きく、且つ中空繊維密度が最小である領域
で一層小さい。

【００１５】中空繊維密度が最大である領域に配置され
ている諸中空繊維の内径及び壁厚は、中空繊維密度が最
小である領域に配置されている諸中空繊維の内径及び壁
厚よりもそれぞれ大きいのが好都合である。また、中空
繊維密度が最小である領域に配置されている諸中空繊維
の内径及び壁厚の最小値はそれぞれ、１８０μｍ及び４
０μｍであるのが好都合である。

【００１６】本発明の一つの態様において、中空繊維束
の全体的液圧浸透率は（１０×１０ ^-12〜３１２×１０
^-12）ｍ³／秒・Ｐａ・ｍ²［（５〜１５０）ｍｌ／時間
・ｍｍＨｇ・ｍ²］の範囲にあり；該中空繊維束の中心
部で測定された最小液圧浸透率は１７×１０^-12ｍ³／秒
・Ｐａ・ｍ²［８ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ²］未満であ
り；該中空繊維束の周辺部で測定された最大液圧浸透率
は４２×１０^-12ｍ³／秒・Ｐａ・ｍ²［２０ｍｌ／時間
・ｍｍＨｇ・ｍ²］を越える。

【００１７】更なる態様において、中空繊維束の全体的
液圧浸透率は（４２×１０^-12〜１４６×１０^-12）ｍ³
／秒・Ｐａ・ｍ²［（２０〜７０）ｍｌ／時間・ｍｍＨ
ｇ・ｍ²］の範囲であり；該中空繊維束の中心部で測定
された最小液圧浸透率は１７×１０^-12ｍ³／秒・Ｐａ・
ｍ²［８ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ²］未満であり；該中
空繊維束の周辺部で測定された最大液圧浸透率は８３×
１０^-12ｍ³／秒・Ｐａ・ｍ²［４０ｍｌ／時間・ｍｍＨ
ｇ・ｍ²］を越え；しかも、［該中空繊維束の周辺部で
測定された最大液圧浸透率］対［該中空繊維束の中心部
で測定された最小液圧浸透率］の比が少なくとも１０で
ある。

【００１８】本発明に関連し、中空繊維束の全体的液圧
浸透率（Ｌｐ）は通常、所定の温度で膜の表面積（Ｓ）
を通過する、５０〜５００ｍｍＨｇ程度の平均膜間圧
（Ｐ）での水の容積（Ｖ）の濾過時間（ｔ）を測定する
ことによって得られる（欧州規格ＥＮ１２．８３を参
照）。全体的液圧浸透率（Ｌｐ）は、ｍ³／秒・Ｐａ・
ｍ ²又はｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ²で表わされ、式
（Ｉ）Ｌｐ＝Ｖ／（ｔＰＳ）（Ｉ）に従う。

【００１９】本発明に関連し、束内部の諸中空繊維の液
圧浸透率の不均一性を評価するために、サブグループ(s
ub-group; 細別群)の液圧浸透率を測定する方法であっ
て、評価されるサブグループ中の諸中空繊維の本数が、
各測定に対して実質的に同一である上記方法を開発し
た。中空繊維のサブグループの液圧浸透率は、本明細書
では「部分的液圧浸透率(local hydraulic permeabilit
y)（Ｌｐｉ）」と呼ぶ。筒形ケーシングであってその端
部の一方に横方向開口(lateral opening)を有する該ケ
ーシングの中に備えられた中空繊維束の中空繊維サブグ
ループであって、その中空繊維束が中空繊維束の両端部
の各々で接着密封材によってケーシング中に固定されて
いて、しかも、それら中空繊維を開放するためにそれら
接着密封材が該中空繊維束の縦軸に垂直に切断されてい
る上記中空繊維サブグループの液圧浸透率（Ｌｐｉ）を
測定する方法は、概して、特許請求の範囲の請求項２６
に規定される主要な諸工程を含む。この測定の状況は、
図１に概略的に示し、以下に詳述する。部分的液圧浸透
率（Ｌｐｉ）の測定は、体外循環により血液又は血漿を
処理するための中空繊維装置を使用できるように調整し
て［即ち、とりわけ、筒形ケーシング２であってその両
端部の各々に横方向開口（５及び６）（吸入管(inlet c
hannel)／吐き出し管(outlet channel)）を有する該ケ
ーシング２の中に諸中空繊維の束１を備え付け；次い
で、例えば、それら中空繊維の端部を手動又は気流によ
ってリッフルする(riffle; パラパラめくる)か又はブラ
シをかけることによって、諸中空繊維をそれらの端部で
互いに引き離した後に、密封材（３及び４）をセットす
る；ことによって、中空繊維装置の種々の成分(compone
nts;構成要素)を組み立てた後に］実施するのが好まし
い。そうすることによって、一緒にくっついた諸中空繊
維の端部が引き離され、密封材中に漏れる危険性が排除
される。よく知られているように、シーリング操作は、
密封材を用いた接着により中空繊維束の両端部を固定す
ることから成り、密封材中に諸中空繊維の長さの一部が
埋め込まれ、諸中空繊維の両端部が開放されたままにな
る。次いで、接着性密封材であってその中に諸中空繊維
の開放端部が接着により固定され、実質的に均一に分配
されている該接着性密封材を、切断する。部分的液圧浸
透率を測定するために、中空繊維束を備えたケーシング
２を立て向き姿勢で配置し、次いで、密封材を確保する
ためのプレート１１（例えば、シリコーン等の可とう性
プラスチック材のプレート）の上で密封材を加圧するこ
とにより、ケーシング下端（及び結果的に中空繊維束の
下部切断面）に密封を生じさせる。次いで、液体（例え
ば、水又は透析液）を、例えば、下部の横方向開口６を
通して、８０ｍｌ／分の流量で通過させ、その間、上部
の横方向開口５は閉じる。立て向き姿勢の較正済み管１
２を中空繊維束の上部切断面の一部に当てて、ケーシン
グ上端の局部的流量を測定する。測定を行うために、較
正済み管１２は、評価すべき上部切断面の部分に（図１
では、中空繊維束の中心に）確実に当てて、上部切断面
と較正済み管１２の間に密接な接合を形成する。液の流
れは、ケーシング２の下部の横方向開口６を経由して注
ぎ、次いで、その液が、較正済み管１２上に定めた所定
の第１目盛１３から所定の第２目盛１４まで通過するの
に要する時間（ｔ）を測定する。［液が目盛１３から目
盛１４まで通過する時間（ｔ）に関連する、２つの目盛
（１３、１４）の間の管１２の確定容積（Ｖ）に対応す
る］測定した局部的流量と；既知の膜間圧（Ｐ）と；サ
ブグループであってその上で局部的流量が測定されてい
る該サブグループの中の諸中空繊維の表面積（Ｓｉ）
と；から、次式（II）：Ｌｐｉ＝Ｖ／（ｔＰＳｉ）（II）を用いて、部分的液圧浸透率（Ｌｐｉ）を評価する。

【００２０】較正済み管１２の大きさは、決定的ではな
い。それら大きさは、流量の局部的測定を可能にするの
に適したものである。従って、較正済み管１２の直径は
３．２ｃｍとし、その高さは５０ｃｍ程度とすることが
できる。

【００２１】上記の方法を用いて測定した部分的液圧浸
透率は、事実上、バック濾過(backfiltration)［従来、
規定されていた、透析液の区画室から血液の区画室への
液の通過、とりわけ、諸中空繊維の内部を経由する通
過］に相当するものの、出願人が行った他の諸試験によ
ると、諸中空繊維の液圧浸透率の値は、液が通過する方
向に左右されないことが分かった。

【００２２】中空繊維束の上部切断表面の全体に渡って
部分的液圧浸透率の測定を行うことにより、部分的液圧
浸透率をマッピング(mapping; 図示)を行って、測定領
域の変化を示すことができる。この点に関し、各々の部
分的液圧浸透率の測定の間に評価した中空繊維の本数は
実質的に一定であることに注目すべきである。シーリン
グ工程の前に、諸中空繊維の端部でそれら中空繊維を互
いに引き離す操作によって、中空繊維束の端部における
中空繊維密度は均一になる。

【００２３】本発明によると、体外循環により血液又は
血漿を処理するための装置は、部分的液圧浸透率が互い
に異なる諸中空繊維であって、幾つかの中空繊維は低流
動であり他の中空繊維は高流動である上記諸中空繊維の
集合体で構成される束を備えている。本発明の装置は全
体として、中空繊維束中の中空繊維の部分的液圧浸透率
に依存して、高流動、中流動又は低流動となり得るとい
う利点を有する。

【００２４】本発明の装置は、同等の液圧浸透率を有す
る従来の装置で得られる透過率よりも大きい透過率を持
つという更なる利点を有する。従って、本発明の装置
は、（２０×１０^-12〜３１２×１０^-12）ｍ³／秒・Ｐ
ａ・ｍ²［（１０〜１５０）ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・
ｍ²］の全体的液圧浸透率シトクロムＣに対して（欧州
規格ＥＮ１２．８３に記載の条件下で測定した）約
０．１〜約０．６の透過率を有することがある。

【００２５】本発明の変形で、本発明の中空繊維装置を
製造するために、主としてポリアリールスルホンを含有
する諸中空繊維が選定される。それら中空繊維は、次の
式（Ｉ）又は（II）：の繰返し単位を含有するのが好ましい。

【００２６】式（Ｉ）のポリアリールスルホンは、その
鎖にアルキル基（とりわけ、メチル基）が含まれるが、
ポリスルホンと呼ばれる。式（II）のポリアリールスル
ホンは、エーテル又はスルホン基によって一緒に連結さ
れたアリール基を単に含むが、ポリエーテルスルホンと
呼ばれる。

【００２７】本発明はまた、体外循環によって血液又は
血漿を処理するための装置での半透膜として有用な、主
としてポリアリールスルホンを含有する中空繊維の束の
製法であって、（ａ）中空繊維束のある領域における中空繊維の密度が
他の領域における密度よりも大きい限りにおいて、中空
繊維束内の繊維が不均一分布をしている該中空繊維束を
調製し；（ｂ）２つの軸方向開口を持つ筒形ケーシングの中に前
記中空繊維束を備え；

【００２８】（ｃ）前記中空繊維の内径及び壁厚に関
し、前記中空繊維束内に中空繊維の幾何学的不均一性を
生じさせるのに適した温度及び流量で、該中空繊維に対
して化学的に不活性である乾燥熱ガス（好ましくは乾燥
熱風）を、端部が保持されていない該中空繊維束に通し
て循環させ；次いで、（ｄ）前記中空繊維の幾何学的不均一性が生じた時、前
記乾燥熱ガスが循環するのを停止させる；諸工程を含
む、上記製法にも関する。

【００２９】工程（ａ）及び（ｃ）の操作条件の調整
は、血液を体外処理するための装置の諸特性（とりわ
け、液圧浸透率）に影響を及ぼす。本発明のからみで使
用される用語「乾燥熱ガス(hot, dry gas)」は、そのガ
スが使用される温度で１０％を越えない相対湿度を有す
る熱ガスを意味する。中空繊維束入口での乾燥熱ガスの
温度は、好ましくは７５^oＣ〜１３０^oＣであり、一層好
ましくは９０^oＣ〜１２０^oＣである。

【００３０】中空繊維束入口での乾燥熱ガスの流量は、
２〜５ｍ³／時間であるのが好ましい。中空繊維束を通
して乾燥熱ガスを循環させることから成る工程（ｃ）の
時間は、１〜４時間程度であるのが好ましい。

【００３１】筒形ケーシング出口でのガス温度が、筒形
ケーシング入口でのガス温度と実質的に同一になった
時、乾燥熱ガスの循環は停止させるのが好ましい。本発
明はまた、上述の製法を実施することによって得られる
中空繊維束にも関する。本発明の更なる特徴及び利点
は、本発明の諸変形及び諸態様に関する以下の詳細な記
述から明らかになる。

【００３２】本発明を詳しく例示するために、本発明に
より血液を体外処理するための特定型の装置を製造する
方法を今説明する。

【００３３】１．中空繊維の製造・Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）と混和できるポリア
リールスルホン［とりわけ、Ｎ−メチルピロリドン（Ｎ
ＭＰ）と混和することのできるポリエーテルスルホン
（７００００ドルトンの平均分子量Ｍｗを有する）］
１４重量％；・水及びＮＭＰと混和できる、Ｋ３０及びＫ９０型のポ
リビニルピロリドン（ＰＶＰ）の混合物５重量％；・水１重量％；及び・ＮＭＰ８０重量％を含有する、押出し成形のためのポリマー溶液を調製す
る。

【００３４】混合工程は、高い剪断力を加えながら、８
０〜９０^oＣ程度の高温で行う。次いで、その溶液は冷
却する（好ましくは２０^oＣに冷却する）。中空繊維を
得るために、上記のポリマー溶液は、２つの同心円開
口、即ち、ポリマー溶液を押出すための外側輪状開口(e
xternal annular opening)と、中空繊維が中心に来るよ
うに合わせ且つ中空繊維を沈降させる液を通過させるた
めの内部中心開口(internal central opening)とを備え
た金型を通して押出し成形を行う。金型の輪状開口の外
形及び内径はそれぞれ５００μｍ及び３５０μｍであ
り、内部中心開口の直径は１７０μｍである。

【００３５】この例において、中空繊維が中心に来るよ
うに合わせ且つ中空繊維を沈降させる液の組成は、ＮＭ
Ｐ４４重量％と、水５５重量％と、ＰＶＰ１重量％
との均質な混合物である。この例の条件下で、内径２１
５μｍ、壁厚５０μｍの中空繊維が形成される。次い
で、中空繊維は、発熱物質を含有しない水を用いて、中
空繊維を引き伸ばすことなく、中空繊維を複数の浴に通
過させることによって、慎重に洗浄する。

【００３６】２．中空繊維束の製造本発明に従って、沈降の後、諸中空繊維を洗浄して、押
出し成形が完了したとき、その中空繊維束の内部で繊維
が不均一分布し、それによって、諸中空繊維の密度が、
中空繊維束の周辺部で一層大きく、中空繊維束の中心部
で一層小さくなっている状態で実質的に直線の中空繊維
の束を調製する。この例における諸中空繊維の化学的性
質は、中空繊維束の全体に渡って同一である。

【００３７】この例では、中空繊維束の調製方法は、繊
維誘導手段を使用して実施する繊維誘導工程を含む（図
２及び３に概略的に示す）。繊維誘導は、中空繊維束を
構造化する(structure)ことから成る操作であり、諸繊
維の交差配置(criss-crossedarrangement)が生じる結果
となる。この目的を達成するために、繊維誘導手段は、
ドラム２０の回転軸２２の周りを回転することのでき
る、正多角形の断面を持つ巻きつけ面(winding surfac
e)２１を有するドラム２０であって、ドラム２０の巻き
つけ面２１の各辺に半円筒状トラフ２３が備えられてお
り、ドラム２０の周りに一列に並べてある諸半円筒状ト
ラフ２３の諸軸２４が同一平面上にある上記ドラム２０
と、ドラム２０から一定距離で配置された、少なくとも
１つの組のガイド・ローラ(guide rollers; 誘導ロー
ラ)（図示せず）を備えて少なくとも１本の中空繊維４
０（又は少なくとも１つの、諸中空繊維のストランド）
を諸半円筒状トラフ２３に誘導し供給する少なくとも１
つのキャリジ３０（この場合、２つのキャリジ３０）で
あって、各キャリジ３０が、諸半円筒状トラフ２３の直
径を越えない可変振幅で、諸トラフ２３の諸軸２４を含
む平面に垂直な往復運動により動かすことができる上記
キャリジ３０と、を備えている。

【００３８】繊維誘導工程は、ドラム２０の上に少なく
とも１本の中空繊維４０を巻きつける工程であって、こ
のドラムが回転軸２２の周りを回転し；中空繊維が、少
なくとも１つのキャリジ３０上のガイド・ローラによ
り、ドラム２０と共に回転するそれら半円筒状トラフ２
３に供給され誘導されてトラフ２３を満たす；上記巻き
つけ工程から成る。この例で、２つのキャリジ３０の往
復運動は逆位相であり、各キャリジ３０の往復運動は、
図４に示す通り、経時的に変化し、それらトラフ２３が
充填されるにつれて、中空繊維束が形成されることにな
る：即ち、（１）最初は、半円筒状トラフ２３の底部を充填するた
めに、往復運動の振幅は小さく；（２）次いで、往復運動の振幅は、規則正しく変動し
て、増大しながら半円筒状トラフ２３の直径より小さい
値に相当する水平域(plateau)に達し；（３）次いで、往復運動の振幅は、一定時間の間一定に
維持され；次いで、（４）最終的に、往復運動の振幅は、規則正しく変動し
て、非常に小さい値に減少する。

【００３９】また、上記諸工程（１）〜（４）の間、ド
ラム２０の回転速度は実質的に一定であり、各キャリジ
３０の変位速度(speed of displacement)は実質的に一
定である。

【００４０】それら中空繊維は、製造された後、直ちに
束の形に整えるのが好ましい。押出し成形装置と繊維誘
導手段との間に、それら中空繊維は、引き伸ばすことな
く、張力を受けた状態に維持される。それら中空繊維
は、２０〜８０ｍ／分の範囲で一定の円周速度［ドラム
２０の回転軸２２の周りを回転するドラム２０の円周速
度］でドラム２０の上に巻きつけられる。上記に示す通
り、造るべき中空繊維束の数に対応する半円筒状トラフ
２３を、ドラム２０の巻きつけ面に固定する。この例で
は、諸トラフ２３の直径は、中空繊維束が流通する乾燥
熱風にさらされる前は、中空繊維束の直径よりもわずか
に大きいが、それらトラフ２３の長さは、中空繊維束の
長さよりもわずかに短い。この例では、トラフの直径は
４５ｍｍであり、長さは２８０ｍｍである。１２個の半
円筒状トラフ２３が、ドラム２０上に設置される。

【００４１】この例では、押出し成形の工程を離れた諸
中空繊維は、固定された分離ローラ（図示せず）を用い
て２つの群に分配され、また、諸繊維の各群は、キャリ
ジ３０の各々に備えられた１組の一体可動性ローラ(int
egral movable rollers)によって、別々に誘導される。
諸中空繊維の２つの群は、諸トラフ２３の上で合流す
る。諸トラフ２３上で、それら２つの群はドラム２０の
周りに巻きつけられる。上記に示す通り、２つのキャリ
ジ３０は、ある可変振幅（この場合は０〜４０ｍｍ）
の、逆位相の往復運動で変位させる。各キャリジ３０
は、都合よく、ドラム２０の１回転当り、一方向に奇
数、非整数の回数で運動する（一方向に３〜１５回、好
ましくは７．１回の運動で変化する）。

【００４２】一定の円周速度及び可変振幅で諸トラフ２
３の方向に中空繊維４０を誘導する２つのキャリジ３０
の変位(displacement; 移動)は、中空繊維束の構造に影
響を及ぼす。トラフ中に配置される中空繊維の密度は、
それらキャリジ３０の振幅に逆比例する：即ち、振幅の
大きさが小さければ小さい程、トラフ２３中に配置され
る中空繊維の密度は大きい。繊維誘導工程によって、中
空繊維束のある部分では繊維密度が大きいという、中空
繊維の不均一分布が導かれる。この場合、中空繊維束
が、図４に示す、誘導キャリジ３０の往復運動の振幅の
経時変化に関する条件を満たした後の、中空繊維束の周
辺部の密度は、中心部の密度と比べて一層大きい（図５
を参照）。更に、各中空繊維束は、縦方向周辺の２つの
対向する領域であって中空繊維の密度が最大である該領
域を有する。これら２つの領域は、トラフ２３への充填
工程の最初の段階と最後の段階とに対応する。

【００４３】キャリジ３０の往復運動の振幅は、明らか
に、異なったやり方で経時的に変化させることができ、
かくして、上述の中空繊維の分布と異なる中空繊維分布
であって、そのときの中空繊維の最大密度領域が必ずし
も中空繊維束の周辺部ではない該分布を生じさせること
ができる。事前に決定した、１つのトラフ２３当りの中
空繊維の本数が得られたとき、ドラム２０の回転を停止
させ、諸トラフ２３は、半円筒状カバー（図示せず）で
閉じ、次いで、各トラフ２３間の中空繊維は切断する。

【００４４】この例で、各中空繊維束は、続いて、２つ
の軸方向開口と２つの横方向開口とを有する筒形ケーシ
ングの中に移す。各中空繊維束のために諸中空繊維の長
さを均一にした後、中空繊維束を乾燥するのに必要な操
作を実施する。必要ならば、先ず、諸中空繊維内に存在
する液体を、好ましくは遠心分離によって、除去する。

【００４５】次いで、本発明に従って、端部が保持され
ていない諸中空繊維束に乾燥熱風を通過させる。ここ
に、乾燥熱風は、該ケーシング中の一方の軸方向開口を
経由して入り、次いで、該ケーシング中の他方の軸方向
開口を経由して去り、２つの横方向開口は閉ざされてい
る。

【００４６】上述の温度、流量及び時間の条件下で、乾
燥熱風を循環させて、中空繊維束中における諸中空繊維
の幾何学的不均一性（即ち、諸中空繊維の内径及び壁圧
の差異）と、中空繊維束中における諸中空繊維の密度の
不均一性とを生じさせる。乾燥熱風は、都合よく、乱流
下、この軸方向開口の全体に渡り前面均一な(front hom
ogeneous)循環速度で、ケーシングの軸方向開口の１つ
を経由して注入する。

【００４７】ケーシング中に導入された乾燥熱風は、
（中空繊維束の周辺部の）諸中空繊維の最大密度領域に
ぶつかり、次いで、優先的に（とりわけ、中空繊維束の
中心部の）一層小さい密度領域に沿って通過する。更
に、ケーシング中を循環する熱風は、ケーシングの壁に
対して、それら中空繊維を中空繊維束の周辺部の方に押
しのけて圧迫する傾向がある。従って、この乾燥工程も
また、中空繊維束中における諸中空繊維の分布の不均一
性に寄与する。

【００４８】また、熱風が、優先的に中空繊維束の中心
部に沿って通過するため、中空繊維束の内側の中空繊維
は、（長さ、内径、外径及び厚さが）中空繊維束の周辺
部の中空繊維よりも一層大幅に収縮する。そのような中
空繊維束を用いて、血液又は血漿を処理する装置を製造
することができ、その装置によって、逆濾過(reverse f
iltration)の危険性は低減し；全体的液圧浸透率は必要
条件に調整することができ；しかも、同様の液圧浸透率
を有する従来の装置の透過率よりも大きい透過率が提供
される。

【００４９】更に、そのような中空繊維束を用いて、血
液又は血漿を処理する装置を製造することができ、その
装置によって、ある程度までは独立的に調整することの
できる諸特性（液圧浸透率、透過率）が提供され、その
ために、膜の液圧浸透率が低流動、中流動又は高流動で
あり、同時に、透過率（とりわけ、毒素及びタンパク質
に対する透過率）が、同様の液圧浸透率を有する従来の
装置の透過率よりも大きい値に維持される。

【００５０】中空繊維束が、密封されるのに十分なだけ
乾燥するやいなや、乾燥熱風の循環を停止させた後、本
発明に従って、体外循環により血液又は血漿を処理する
ための装置の製造を仕上げるのに必要な最終工程は、従
来通りである。それらの主要工程は次の通りである：・中空繊維束の両端部に限って中空繊維の分布を均一に
する工程；・シーリング工程であって、密封材を使用して接着させ
ることによって、中空繊維束の２つの端部を固定するこ
とから成り、諸中空繊維の長さの一部はその密封材の中
に埋め込まれ、諸中空繊維の両端部は開放される該工
程；・中空繊維束の両端部を切断する工程；・筒形ケーシングの２つの端部をキャップで閉じる工
程；・その医療装置を殺菌する工程。

【００５１】諸例１〜５約８０００本のポリエーテルスルホン繊維を備えた複数
の透析装置を製造し、上記に詳述した通りに組み立て
た。乾燥熱風を循環させる条件のみが、諸例の間で相違
した。下の表にこれらの条件をまとめる。

【００５２】

【００５３】部分的浸透率（Ｌｐｉ）の測定結果から、
数学的回帰分析によって、４つのマップを確立した：図
６ａ、６ｂ、６ｃ及び６ｄを参照。これらはそれぞれ、
例２、３、４及び５に対応する。図６ａ、６ｂ、６ｃ及
び６ｄにおいて、・横軸及び縦軸は、−５０ｍｍ〜＋５０ｍｍに目盛られ
ていて、中空繊維束の両端部の切断面の１つの、互いに
垂直な２つの方向を表わし；・点線若しくは実線で閉鎖した又は描いた各曲線は、ｍ
ｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ²で表わした、同一の部分的液
圧浸透率（Ｌｐｉ）の点を表わし；・点線で示す中央の曲線は、部分的液圧浸透率（Ｌｐ
ｉ）が０ｍｌ／時間・ｍｍＨｇ・ｍ²の点を表わし；・２本の連続曲線の間の差異は１０ｍｌ／時間・ｍｍＨ
ｇ・ｍ²であり；・各図で与えられるキー(key)は、中央の曲線から出発
する各曲線における部分的液圧浸透率（Ｌｐｉ）の連続
値に注目する。

【００５４】図６ａ、６ｂ、６ｃ及び６ｄによって、中
空繊維束の周辺部での部分的液圧浸透率（Ｌｐｉ）は、
中空繊維束の中心部よりも大きいことが例証される。下
の表もまた、殺菌の前に測定された、全体的液圧浸透率
及び部分的液圧浸透率に及ぼす、乾燥熱風を循環させる
条件の影響を示す。

【００５５】

【００５６】下の表は、例２の中空繊維束を通して乾燥
熱風を循環させる前と循環させた後の、幾つかの中空繊
維の大きさを示す。中空繊維の大きさは、光学顕微鏡を
用いて測定した。下表に示す結果は、中空繊維３６本の
平均測定値に相当する。

【００５７】

【００５８】諸例６〜１０約８０００本のポリエーテルスルホン繊維を備えた複数
の透析装置を製造し、上記に詳述した通りに組み立て
た。それら透析装置を製造するための諸条件は、諸例間
で相違する乾燥熱風の循環条件を除いて、実質的に類似
している。下の表に、これら諸条件及び全体的液圧浸透
率の測定結果を示す。

【００５９】

【００６０】諸例１１〜２９約８０００本のポリエーテルスルホン繊維を備えた複数
の透析装置を製造し、上記に詳述した通りに組み立て
た。それら透析装置を製造するための諸条件は、諸例間
で相違する乾燥熱風の循環条件を除いて、実質的に類似
している。

【００６１】下の表に、これら諸条件；全体的液圧浸透
率（Ｌｐ）及びチトクロームＣに対する透過率（Ｔｒ）
の測定結果；並びに、乾燥熱風循環後の中空繊維の最大
・最小の長さ（Ｌ）の測定結果；を示す。透過率の測定
条件は、チトクロームＣの出発濃度が０．０５ｇ／リッ
トルであり；血液の流量が約４００ｍｌ／分であり；限
外濾過の流量が約８０ｍｌ／分であった。最大長さ（Ｌ
ｍａｘ）及び最小長さ（Ｌｍｉｎ）はそれぞれ、中空繊
維束中の最長繊維の長さ及び最短繊維の長さに相当す
る。最長繊維は中空繊維束の周辺部に配置されており、
他方、最短繊維は中空繊維束の中心部に配置されてい
た。

【００６２】「ｎ．ｍ．」は『測定されず』を意味する。

【００６３】図７は、例１１〜２９から確立された［乾
燥熱風を循環させた後の中空繊維束の平均繊維長さ］
（横軸）と［中空繊維束の全体的液圧浸透率（Ｌｐ）］
（縦軸）の間の関係を示す。平均繊維長さは、上記で与
えた値Ｌｍａｘ及びＬｍｉｎの平均に相当する。図７
は、［この平均繊維長さ］と［中空繊維束の全体的液圧
浸透率］の間の相関を示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に従って部分的液圧浸透率を測定する装
置の縦断面の概略図を示す。

【図２】繊維誘導手段(fibre guiding device)の部分的
斜視の概略図を示す。

【図３】半円筒状トラフ(trough)の中に中空繊維を誘導
する繊維誘導手段の２つのキャリジ(carriages; 送り機
構)の斜視概略図を示す。

【図４】それら中空繊維誘導キャリジの往復運動の振幅
の経時変化の例を示す。

【図５】図４に描かれるやり方で行った繊維誘導工程の
後の中空繊維束の縦断面の概略図を示す。

【図６ａ】それら中空繊維の液圧浸透率に及ぼす、中空
繊維束を通過する乾燥熱風の循環条件の影響を示す。

【図６ｂ】それら中空繊維の液圧浸透率に及ぼす、中空
繊維束を通過する乾燥熱風の循環条件の影響を示す。

【図６ｃ】それら中空繊維の液圧浸透率に及ぼす、中空
繊維束を通過する乾燥熱風の循環条件の影響を示す。

【図６ｄ】それら中空繊維の液圧浸透率に及ぼす、中空
繊維束を通過する乾燥熱風の循環条件の影響を示す。

【図７】［乾燥熱風を循環させた後の中空繊維の長さ］
と［その中空繊維の液圧浸透率］の間の相関を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C077 AA03 AA05 AA12 BB01 BB02 BB06 CC01 HH03 HH20 JJ03 JJ22 KK09 LL05 LL16 LL17 PP15 4D006 GA13 HA02 JA01C JB02 MA01 MA22 MA31 MB06 MC62 NA04 PA01 PB09 PB42 PB52 PC47

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】体外循環によって血液又は血漿を処理す
るための装置の半透膜を構成するように意図される中空
繊維束であって、前記中空繊維束中の諸中空繊維の分布が不均一であり；
中空繊維密度が最大である領域に位置する諸中空繊維の
内径及び壁厚が、中空繊維密度が最小である領域に位置
する諸中空繊維の内径及び壁厚よりもそれぞれ大きい；
上記中空繊維束。
【請求項２】中空繊維密度が最小である領域に位置す
る諸中空繊維の内径及び壁厚の最小値が、それぞれ１８
０μｍ及び４０μｍである、請求項１記載の中空繊維
束。
【請求項３】中空繊維束中の中空繊維の分布の不均一
性が、該中空繊維束の中心部における中空繊維密度と比
べて、該中空繊維束の周辺部の少なくとも一部分の付近
における中空繊維密度が一層大きいことに対応し；しか
も、該中空繊維束の周辺部に位置する該中空繊維の内径及び
壁厚がそれぞれ、該中空繊維束の中心部に位置する該中
空繊維の内径及び壁厚よりも大きい；請求項１又は２に
記載の中空繊維束。
【請求項４】体外循環によって血液又は血漿を処理す
るための装置の半透膜を構成するように意図される中空
繊維束であって、該中空繊維束中の該中空繊維の液圧浸透率が不均一であ
り；しかも、［該中空繊維束の幾つかの中空繊維で測定された最大液
圧浸透率］対［同一中空繊維束の他の諸中空繊維で測定
された最小液圧浸透率］の比が少なくとも５である；上
記中空繊維束。
【請求項５】中空繊維束中の中空繊維の液圧浸透率の
不均一性が、該中空繊維束の中心部における中空繊維の
液圧浸透率と比べて、該中空繊維束の周辺部の少なくと
も一部分の付近における中空繊維の液圧浸透率が一層大
きいことに対応し、［該中空繊維束の周辺部で測定され
た最大液圧浸透率］対［該中空繊維束の中心部で測定さ
れた最小液圧浸透率］の比が少なくとも５である、請求
項４記載の中空繊維束。
【請求項６】液圧浸透率の不均一性は、中空繊維束中
の諸中空繊維の分布の不均一性と関連し；該液圧浸透率
が、中空繊維密度が最大である領域で一層大きく且つ中
空繊維密度が最小である領域で一層小さい、請求項４記
載の中空繊維束。
【請求項７】中空繊維束の全体的液圧浸透率が（１０
×１０^-12〜３１２×１０^-12）ｍ³／秒・Ｐａ・ｍ²の範
囲であり；該中空繊維束の中心部で測定された最小液圧
浸透率が１７×１０^-12ｍ³／秒・Ｐａ・ｍ²未満であ
り；該中空繊維束の周辺部で測定された最大液圧浸透率
が４２×１０^-12ｍ³／秒・Ｐａ・ｍ²を越える；請求項
６記載の中空繊維束。
【請求項８】中空繊維束の全体的液圧浸透率が（４２
×１０^-12〜１４６×１０^-12）ｍ³／秒・Ｐａ・ｍ²の範
囲であり；該中空繊維束の中心部で測定された最小液圧
浸透率が１７×１０^-12ｍ³／秒・Ｐａ・ｍ²未満であ
り；該中空繊維束の周辺部で測定された最大液圧浸透率
が８７×１０^-12ｍ³／秒・Ｐａ・ｍ²を越え；［該中空
繊維束の周辺部で測定された最大液圧浸透率］対［該中
空繊維束の中心部で測定された最小液圧浸透率］の比が
少なくとも１０である；請求項６記載の中空繊維束。
【請求項９】中空繊維密度が最大である領域に位置す
る諸中空繊維の内径及び壁厚が、中空繊維密度が最小で
ある領域に位置する諸中空繊維の内径及び壁厚よりもそ
れぞれ大きい、請求項６記載の中空繊維束。
【請求項１０】中空繊維密度が最小である領域に位置
する諸中空繊維の内径及び壁厚の最小値が、それぞれ１
８０μｍ及び４０μｍである、請求項９記載の中空繊維
束。
【請求項１１】透過率が、シトクロムＣに対して約
０．１〜０．６である、請求項１〜１０のいずれか１項
に記載の中空繊維束。
【請求項１２】中空繊維が主としてポリアリールスル
ホンを含有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載
の中空繊維束。
【請求項１３】ポリアリールスルホンが、ポリスルホ
ン、ポリエーテルスルホン、又はそれら２種のポリアリ
ールスルホンの混合物である、請求項１２記載の中空繊
維束。
【請求項１４】請求項１〜１３のいずれか１項に記載
の中空繊維束を含有する、体外循環によって血液又は血
漿を処理するための装置。
【請求項１５】血液を体外処理するための装置での半
透膜として有用な、主としてポリアリールスルホンを含
有する中空繊維の束の製法であって、（ａ）中空繊維束のある領域における中空繊維の密度が
他の領域における密度よりも大きい限りにおいて、中空
繊維束内の繊維が不均一分布をしている該中空繊維束を
調製し；（ｂ）２つの軸方向開口を持つ筒形ケーシングの中に前
記中空繊維束を備え；（ｃ）前記中空繊維の内径及び壁厚に関し、前記中空繊
維束内に中空繊維の幾何学的不均一性を生じさせるのに
適した温度及び流量で、該中空繊維に対して化学的に不
活性である乾燥熱ガス、好ましくは乾燥ホット・エア
を、端部が保持されていない該中空繊維束に通して循環
させ；次いで、（ｄ）前記中空繊維の幾何学的不均一性が生じた時、前
記乾燥熱ガスが循環するのを停止させる；諸工程を含
む、上記製法。
【請求項１６】中空繊維束入口での乾燥熱ガスの温度
が、７５^oＣ〜１３０^oＣである、請求項１５記載の製
法。
【請求項１７】中空繊維束入口での乾燥熱ガスの温度
が、９０^oＣ〜１２０^oＣである、請求項１５記載の製
法。
【請求項１８】中空繊維束入口での乾燥熱ガスの流量
が、２〜５ｍ³／時間である、請求項１５記載の製法。
【請求項１９】工程（ｃ）の時間が、１〜４時間程度
である、請求項１５記載の製法。
【請求項２０】筒形ケーシング出口での乾燥熱ガスの
温度が、筒形ケーシング入口での乾燥熱ガスの温度と実
質的に同一になった時、該乾燥熱ガスの循環を停止させ
る、請求項１５記載の製法。
【請求項２１】工程（ａ）が、ドラム２０の回転軸２２の周りを回転することのでき
る、正多角形の断面を持つ巻きつけ面２１を有するドラ
ム２０であって、ドラム２０の巻きつけ面２１の各辺に
半円筒状トラフ２３が備えられており、ドラム２０の周
りに一列に並べてある諸トラフ２３の諸軸２４が同一平
面上にある上記ドラム２０と、ドラム２０から一定距離で配置された、少なくとも１組
のローラを備えて少なくとも１本の中空繊維４０を諸ト
ラフ２３に誘導し供給して中空繊維４０をドラム２０の
上に巻きつける少なくとも１つのキャリジ３０であっ
て、各キャリジ３０が、諸トラフ２３の直径を越えない
可変振幅で、諸トラフ２３の諸軸２４を含む平面に垂直
な往復運動により動かすことができる上記キャリジ３０
と、を備えた繊維誘導手段を使用して実施する繊維誘導
工程であって、少なくとも１つのキャリジ３０に備えられた少なくとも
１組のローラにより、ドラム２０と共に回転する諸トラ
フ２３の中に供給され誘導される少なくとも１本の中空
繊維４０を、ドラム２０の周りに巻きつけて、諸トラフ
２３を充填させることから成る上記繊維誘導工程を含
む、請求項１５記載の製法。
【請求項２２】１つ又は複数のキャリジ３０の往復運
動は、中空繊維束が形成される間、次の通りの：即ち、（ａ）最初は、トラフ２３の底部を充填するために、往
復運動の振幅は小さく；（ｂ）次いで、往復運動の振幅は、規則正しく変動し
て、増大しながらトラフ２３の直径より小さい値に相当
する水平域に達し；（ｃ）次いで、往復運動の振幅は、一定時間の間一定に
維持され；次いで、（ｄ）最終的に、往復運動の振幅は、規則正しく変動し
て、非常に小さい値に減少する；という経時変化をし、
しかも、中空繊維束を形成するための上記諸工程（ａ）
〜（ｄ）の間、各キャリジ３０の変位速度は実質的に一
定であり、ドラム２０の回転速度は実質的に一定であ
る、請求項２１記載の製法。
【請求項２３】繊維誘導手段が、少なくとも１組のガ
イド・ローラを備えた、逆位相の往復運動で作動する２
つのキャリジ３０を備えている、請求項２１又は２２に
記載の製法。
【請求項２４】各キャリジ３０が、ドラム２０の１回
転当り、同一方向に３〜１５の奇数回数で運動する請求
項２１〜２３のいずれか１項に記載の製法。
【請求項２５】各キャリジ３０が、ドラム２０の１回
転当り、同一方向に７．１回数で運動する、請求項２４
記載の製法。
【請求項２６】筒形ケーシングであってその端部の一
方に横方向開口を有する該ケーシングの中に備えられた
中空繊維束の中空繊維サブグループであって、該中空繊
維束が中空繊維束の両端部の各々で接着密封材によって
該ケーシング中に固定されていて、しかも、それら中空
繊維を開放するためにそれら接着密封材が該中空繊維束
の縦軸に垂直に切断されている上記中空繊維サブグルー
プの部分的液圧浸透率（Ｌｐｉ）を測定する方法におい
て、前記中空繊維束を備えた筒形ケーシングであって、前記
横方向開口がその底部の方に配置されている該ケーシン
グを立て向き姿勢で設置し、次いで、該ケーシングの下
端部をシーリングし；中空繊維束の上部切断面の一部の
上に、目盛付きの較正済み管１２を立て向き姿勢で当て
て、上部切断面と較正済み管１２の間に密接な接合を形
成し；前記ケーシングの横方向開口を通し、確定流量の
液を通過させ；前記液が、目盛付き管１２の第１の目盛
から第２の目盛まで通過するのに要する時間（ｔ）を測
定し、次いで、式Ｌｐｉ＝Ｖ／（ｔＰＳｉ）（式中、 − Ｖは、前記２つの目盛の間の管１２の容積を表わ
し； − ｔは、前記液が、管１２の第１目盛から第２目盛ま
で通過するのに要する時間を表わし； − Ｐは、膜間圧を表わし； − Ｓｉは、測定のために考慮されている前記サブグル
ープに属する諸中空繊維の表面積を表わす）から前記の
部分的液圧浸透率（Ｌｐｉ）を計算する；諸工程を含
む、上記測定方法。