JP2002265420A

JP2002265420A - 鎖状オリゴ乳酸エステル

Info

Publication number: JP2002265420A
Application number: JP2001069766A
Authority: JP
Inventors: Mikio Watanabe; 幹夫渡邊; Masahiro Murakami; 正裕村上
Original assignee: Amato Pharmaceutical Products Ltd
Current assignee: Amato Pharmaceutical Products Ltd
Priority date: 2001-03-13
Filing date: 2001-03-13
Publication date: 2002-09-18
Also published as: CN1496345A; KR20030082970A; EA200300997A1; EP1378502A1; CA2445636A1; US20040236142A1; EP1378502A4; WO2002072531A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】特定鎖長を有するオリゴ乳酸エステル、及び
それらの製造・単離方法を提供する。【解決手段】一般式１の化合物又はその塩。及び、乳
酸エステルに低級アルキル化アルカリ金属の存在下でラ
クチドを反応させ、さらに、ラクチドとの反応生成物を
クロマトグラフィーを用いて単一の化合物に分離する、
同化合物又はその塩の製造方法。（Ｘは水素又は水酸基の保護基、Ｙは低級アルキル基、
ｎは２〜１９の整数を示す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、鎖状オリゴ乳酸エ
ステルに関する。より詳細には、本発明は単一の化合物
から成る精製された鎖状オリゴ乳酸エステル、並びに上
記した鎖状オリゴ乳酸エステルの製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状の
ポリＬ−乳酸混合物は、抗悪性腫瘍剤として（特開平９
−２２７３８８号公報および特開平１０−１３０１５３
号公報）、また癌患者のＱＯＬ改善剤として（特願平１
１−３９８９４号明細書；日本癌治療学会誌第３３巻第
３号第４９３頁）有用であることが報告されている。ま
た、縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリ乳酸混
合物が、血糖低下作用を有し、糖尿病又は糖尿病の合併
症の予防及び／又は治療のための医薬として有用である
ことも判明しており（特願平１１−２２４８８３号）、
さらに過剰な食欲の抑制、基礎代謝増進並びに肥満の改
善及び／又は予防のために有用であることも判明してい
る。

【０００３】上記したように縮合度３〜１９の環状及び
／又は鎖状のオリゴ乳酸混合物は、多種多様な薬効を示
すことが実証されつつあり、今後も医薬品として開発さ
れることが期待されている。オリゴ乳酸を医薬品として
開発していくためには、異なる鎖長のポリ乳酸から成る
混合物ではなく、特定の鎖長を有するポリ乳酸を単一の
化合物として単離することが望ましい。しかしながら、
末端のカルボキシル基をエステル化した縮合度３〜２０
の鎖状のオリゴ乳酸エステルを単一の化合物として単離
したという報告はこれまでの所なされていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、特定鎖長を
有するオリゴ乳酸エステルを単一の化合物として製造か
つ単離することを解決すべき課題とした。本発明はま
た、特定鎖長を有するオリゴ乳酸エステルを単一の化合
物として製造する方法を提供することを解決すべき課題
とした。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意検討した結果、乳酸エチルあるいは
ラクトイル乳酸エチルに低級アルキル化アルカリ金属を
反応させた後、ラクチドと反応させ、得られた反応混合
物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より分離することにより、３量体から８量体の鎖状オリ
ゴ乳酸エステルを単離及び同定することに成功した。本
発明はこの知見に基づいて完成したものである。

【０００６】即ち、本発明によれば、一般式（１）で表
される化合物又はその塩が提供される。

【化４】（式中、Ｘは水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｙは
低級アルキル基を示し、ｎは２から１９の整数を示す）

【０００７】好ましくは、ｎは２から７の整数を示す。
好ましくは、本発明によれば、下記一般式（３）から
（８）で表される化合物から成る群から選択される化合
物又はその塩が提供される。

【化５】（式中、Ｘは水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｙは
低級アルキル基を示す）

【０００８】本発明の別の側面によれば、ＣＨ₃ＣＨ
（ＯＨ）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯＯＹ（式中、Ｙは低
級アルキル基を示す）を低級アルキル化アルカリ金属の
存在下でラクチドを反応させることを特徴とする、上記
した一般式（１）で表される化合物又はその塩の製造方
法が提供される。本発明のさらに別の側面によれば、Ｃ
Ｈ₃ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＹ（式中、Ｙは低級アルキル基
を示す）を低級アルキル化アルカリ金属の存在下でラク
チドを反応させることを特徴とする、上記した一般式
（１）で表される化合物又はその塩の製造方法が提供さ
れる。

【０００９】本発明のさらに別の側面によれば、ＣＨ₃
ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）
ＣＯＯＹ（式中、Ｙは低級アルキル基を示す）を低級ア
ルキル化アルカリ金属の存在下でラクチドを反応させる
ことを特徴とする、上記した一般式（１）で表される化
合物又はその塩の製造方法が提供される。本発明のさら
に別の側面によれば、一般式（１Ａ）で表される化合物
を低級アルキル化アルカリ金属の存在下でラクチドを反
応させることを特徴とする、上記した一般式（１）で表
される化合物又はその塩の製造方法が提供される。

【化６】（式中、Ｙは低級アルキル基を示し、ｍは３から１９の
整数を示す）

【００１０】好ましくは、本発明の方法では、ラクチド
との反応生成物をクロマトグラフィー、より好ましくは
カラムクロマトグラフィー、特に好ましくはフラッシュ
カラムクロマトグラフィーを用いて単一の化合物に分離
する。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下、本発明の実施態様及び実施
方法について詳細に説明する。本発明は、一般式（１）
で表される化合物又はその塩に関する。

【化７】（式中、Ｘは水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｙは
低級アルキル基を示し、ｎは２から１９の整数を示す）

【００１２】Ｘで表される水酸基の保護基の種類は特に
限定されず、当業者であれば適宜選択することができ
る。水酸基の具体例としては、以下のものが挙げられ
る。（エーテル型）メチル基、メトキシメチル基、メチ
ルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブトキ
シメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２，
２−トリクロロエトキシメチル基、ビス（２−クロロエ
トキシ）メチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシ
メチル基、テトラヒドロピラニル基、３−ブロモテトラ
ヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−
メトキシテトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラ
ヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオ
ピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド基、テトラヒドロフラニル
基、テトラヒドロチオフラニル基；

【００１３】１−エトキシエチル基、１−メチル−１−
メトキシエチル基、１−（イソプロポキシ）エチル基、
２，２，２−トリクロロエチル基、２−（フェニルセレ
ニル）エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、シンナミル
基、ｐ−クロロフェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジ
ル基、ｐ−ハロベンジル基、ｐ−シアノベンジル基、３
−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド基、ジフェニルメ
チル基、５−ジベンゾスベリル基、トリフェニルメチル
基、α−ナフチルジフェニルメチル基、ｐ−メトキシフ
ェニルジフェニルメチル基、ｐ−（ｐ’−ブロモフェナ
シルオキシ）フェニルジフェニルメチル基、９−アント
リル基、９−（９−フェニル）キサンテニル基、９−
（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル基、ベンズ
イソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド基、；

【００１４】トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基（ＴＭＤＭＳ基）、（トリフェニルメチル）
ジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、メ
チルジイソプロピルシリル基、メチルジ−ｔ−ブチルシ
リル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシ
リル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリ
ル基；

【００１５】（エステル型）ホルメート、ベンゾイルホ
ルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロア
セテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテ
ート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセ
テート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシ
アセテート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ
アセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３
−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４
−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテ
ート、クロロジフェニルアセテート、ｐ−Ｐ−フェニル
アセテート、３−フェニルプロピオネート、３−ベンゾ
イルプロピオネート、イソブチレート、モノスクシノエ
ート、４−オキソペンタノエート、ピバロエート、アダ
マントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネー
ト、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ベンゾエ
ート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、ｏ−（メ
トキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾ
エート、２，４，６−トリメチルベンゾエート、ｐ−Ｐ
−ベンゾエート、α−ナフトエート；

【００１６】（カーボネート型）メチルカーボネート、
エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカ
ーボネート、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネ
ート、アリルカーボネート、シンナミルカーボネート、
ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネー
ト、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメ
トキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカー
ボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベン
ジルチオカーボネート；

【００１７】（その他）Ｎ−フェニルカルバメート、Ｎ
−イミダゾリルカルバメート、ボレート、ニトレート、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダー
ト、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート：なお、
上記したような保護基の導入法及び脱保護法は当業者に
公知であり、例えば、Teodora, W.Green, Protective G
roups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons In
c. (1981) などに記載されている。

【００１８】本明細書において、Ｙで表される低級アル
キル基の炭素数は特に限定されないが、一般的には１〜
１０であり、好ましくは１から６であり、より好ましく
は１から４である。また低級アルキル基の鎖型も特に限
定されず、直鎖、分岐鎖、環状鎖又はこれらの組み合わ
せの何れでもよい。低級アルキル基の具体例としては、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シ
クロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピルメチル
基、シクロブチル基、ペンチル基、へキシル基などを挙
げることができる。

【００１９】ｎは２から１９の整数を示し、好ましくは
２から７の整数を示す。ｎが２の場合は乳酸の３量体に
なり、ｎが３の場合は乳酸の４量体になり、以下同様に
ｎが１９の場合には乳酸の２０量体になる。

【００２０】本発明の化合物は、異なる鎖長のオリゴ乳
酸エステル（即ち、一般式（１）においてｎが異なる化
合物）の混合物として得られるものではなく、特定の鎖
長を有するオリゴ乳酸エステル（即ち、一般式（１）に
おいてｎが一定の値を示す化合物）の単一物として得ら
れたものである。

【００２１】一般式（１）においてＸが水素原子である
場合、本発明の化合物は金属塩としても存在することが
でき、このような金属塩としては、ナトリウム塩、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜
鉛塩等が挙げられる。さらに、本発明の化合物の各種の
水和物、溶媒和物や結晶多形の物質も本発明の範囲内の
ものである。

【００２２】本発明の化合物には不斉炭素が含まれるた
め立体異性体が存在するが、全ての可能な異性体、並び
に２種類以上の該異性体を任意の比率で含む混合物も本
発明の範囲内のものである。即ち、本発明の化合物は、
光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー等の各種光学
異性体の混合物及びそれらの単離されたものを含む。

【００２３】本発明の化合物の立体配置は、原料として
使用する化合物における乳酸単位の立体配置に依存す
る。即ち、原料として使用する化合物における乳酸単位
としてL体、Ｄ体またはその混合物を使用するかによ
り、本発明の化合物の立体配置も多様なものとなる。本
発明においては、乳酸単位の立体配置としてはＬ体を使
用することが好ましい。例えば、原料としてＬ−ラクチ
ドを使用した場合、以下のような化合物が得られる。

【００２４】

【化８】

【００２５】また、原料としてＤ−ラクチドを使用した
場合、以下のような化合物が得られる。

【００２６】

【化９】

【００２７】また、原料としてＤ，Ｌ−ラクチドを使用
した場合、以下のような化合物が得られる。

【００２８】

【化１０】

【００２９】次に、本発明の化合物またはその塩の製造
方法について説明する。本発明の化合物は、ＣＨ₃ＣＨ
（ＯＨ）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯＯＹ、ＣＨ₃ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＯＯＹ、あるいはＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＣＨ
（ＣＨ₃）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯＯＹ（式中、Ｙは低
級アルキル基を示す）で表されるエステル化合物を低級
アルキル化アルカリ金属の存在下でラクチドを反応させ
ることにより製造することができる。上記反応によって
得られる反応生成物は通常、異なる鎖長の乳酸オリゴマ
ーの混合物であるので、これをフラッシュカラムクロマ
トグラフィーを用いて分離することにより、本発明の単
一化合物を単離かつ精製することができる。

【００３０】出発物質として使用するＣＨ₃ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯＯＹ（式中、Ｙは低級ア
ルキル基を示す）の入手方法は特に限定されないが、例
えば、ラクチドを金属アルコキシドの存在下で開環させ
ることにより製造することができる。ここで使用する金
属アルコキシドとしては、例えば低級アルコール（メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペン
タノール、ヘキサノールなど）とアルカリ金属（例え
ば、Ｌｉ、Ｎａ又はＫなど）から成る金属アルコキシド
が挙げられる。金属アルコキシドの入手方法は特に限定
されず、当業者であれば適宜入手でき、例えば、アルキ
ル化アルカリ金属（例えば、ｎ−ブチルリチウム等）に
低級アルコール（例えば、エタノール等）を反応させる
ことによって得ることができる。

【００３１】出発物質として使用するＣＨ₃ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＯＯＹ（式中、Ｙは低級アルキル基を示す）は公
知化合物であり、乳酸と低級アルコールから容易に合成
することができる。

【００３２】出発物質として使用するＣＨ₃ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯＯＹ
は、本発明の範囲内の化合物でもあり、上記したように
出発物質としてＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）
ＣＯＯＹ又はＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＹを使用して、
これを低級アルキル化アルカリ金属の存在下でラクチド
と反応させることにより入手することができる。

【００３３】本発明の方法で用いる低級アルキル化アル
カリ金属とは式：Ｒ−Ｍｅで表される化合物を意味す
る。式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｍｅはアルカリ
金属を示す。Ｒで表される低級アルキル基の炭素数は特
に限定されないが、一般的には１〜１０であり、好まし
くは１から６であり、より好ましくは１から４である。
また低級アルキル基の鎖型も特に限定されず、直鎖、分
岐鎖、環状鎖又はこれらの組み合わせの何れでもよい。
低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル
基、ペンチル基、へキシル基などを挙げることができ
る。Ｍｅで表されるアルカリ金属としては、例えば、Ｌ
ｉ、Ｎａ又はＫなどが挙げられ、好ましくはＬｉであ
る。

【００３４】本発明の方法に従い、アルカリヒドロキシ
エステルを低級アルキル化アルカリ金属の存在下でラク
チドと反応させる場合、各化合物の使用量は特に限定さ
れず適宜設定することができる。好ましくは、アルカリ
ヒドロキシエステル：低級アルキル化アルカリ金属＝
１：０．１〜１０であり、より好ましくは、アルカリヒ
ドロキシエステル：低級アルキル化アルカリ金属＝１：
０．５〜２である。また、好ましくは、アルカリヒドロ
キシエステル：ラクチド＝１：０．１〜１０であり、よ
り好ましくは、アルカリヒドロキシエステル：ラクチド
＝１：０．５〜２である。

【００３５】本発明の方法を行う際の反応温度は、反応
が進行する限り特に限定されないが、好ましくは−１０
０℃〜室温であり、より好ましくは−７８℃〜０℃であ
る。本発明の方法における反応は、好ましくは反応溶媒
の存在下で実施される。反応溶媒は反応に不活性な溶媒
であれば特に制限されないが、好ましくはテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）等の環状エーテル、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン等を用いることができる。また、
反応雰囲気としては、窒素ガスやアルゴンガス等の不活
性ガス雰囲気を使用することができる。

【００３６】本発明の方法の好ましい実施態様の一例を
以下に具体的に説明する。窒素雰囲気などの不活性雰囲
気下、−１００℃〜室温、好ましくは−７８℃〜−５０
℃でＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯＯＹ、
ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＹ、あるいはＣＨ₃ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ ₃）ＣＯＯＹ
（式中、Ｙは低級アルキル基を示す）で表されるエステ
ル化合物のＴＨＦ溶液にｎ−ＢｕＬｉを加え、一定時間
攪拌する。さらに、Ｌ−（−）−ラクチドのＴＨＦ溶液
を加え、一定時間攪拌する。反応混合物に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、エーテル抽出を行った後、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。濾
過後、エバポレーターで溶媒を除去すると油状物が得ら
れる。

【００３７】次いで、窒素雰囲気などの不活性雰囲気
下、室温でイミダゾールの塩化メチレン溶液に塩化ｔ−
ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ）の塩化メチ
レン溶液を加えて一定時間攪拌する。さらに、上記油状
物の塩化メチレン溶液を加え一定時間攪拌する。反応混
合物に水とエーテルを加え分液し、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥する。濾過後、
エバポレーターで溶媒を除去する。

【００３８】上記した反応により得られる反応生成物は
通常、異なる鎖長の乳酸オリゴマーの混合物であるの
で、本発明の製造方法ではこれをフラッシュカラムクロ
マトグラフィーを用いて分離する。フラッシュカラムク
ロマトグラフィは、好ましくはフラッシュシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーである。展開溶媒は、例えば、
エーテル：ヘキサン＝１：１０〜１：２とすることがで
きる。これらの溶出部より、３量体から２０量体のエチ
ルエステルを得ることができる。

【００３９】本発明の方法では、上記した方法により得
た３量体から２０量体のエチルエステルから選択される
何れかの単一のエチルエステルを出発化合物としてさら
に次の反応に使用することができる。即ち、この単一の
エステル化合物を低級アルキル化アルカリ金属の存在下
でラクチドを反応させることにより、さらに分子量の大
きい（即ち、縮合度が大きい）鎖状オリゴ乳酸エステル
を合成かつ単離することができる。以下の実施例により
本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例によ
って限定されることはない。

【００４０】

【実施例】実施例１：ラクトイル乳酸エチルのＴＢＤＭ
Ｓ体（１）の合成

【００４１】

【化１１】

【００４２】窒素雰囲気下、−７８℃でエタノール０．
２８０ｇ（６ｍｍｏｌ）の１５ｍｌＴＨＦにｎ−ＢｕＬ
ｉ（１．６Ｍヘキサン溶液）３．７５ｍｌ（６ｍｍｏ
ｌ）を加え、５分間攪拌してリチウムエトキシドとし
た。この溶液にＬ−（−）−ラクチド０．８６２ｇ（６
ｍｍｏｌ）の１２ｍｌＴＨＦを加え３０分間攪拌し反
応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停
止し、エーテル抽出（３０ｍｌ×３回）を行った。エー
テル層を２０ｍｌ飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリ
ウムで１．５時間乾燥した。濾過して硫酸ナトリウムを
取り除き、エバポレーターで有機溶媒を除去し油状物を
得た。得られた油状物Ｉをそのまま次の反応に用いた。

【００４３】窒素雰囲気下、イミダゾール１．０２１ｇ
（１５ｍｍｏｌ）の２０ｍｌ塩化メチレン溶液に塩化ｔ
−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ）１．０８
５ｇを加えて１５分間攪拌した。この反応溶液に、先に
得られた油状物Ｉ（０．９８５８ｇ）の１５ｍｌ塩化
メチレン溶液を滴下し１５時間攪拌し反応させた。反応
混合物を分液ロートに移し、水５０ｍｌとエーテル１０
０ｍｌを加え分液した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄
した後、硫酸ナトリウムで１．５時間乾燥した。硫酸ナ
トリウムを濾別した後、エバポレーターで有機溶媒を除
去し油状物IIを得た。この油状物IIをフラッシュシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離した。エー
テル：ヘキサン（１：１０）を展開溶媒として用いてＯ
−ｔ−ブチルジメチルシロキシラクトイル乳酸エチル
（１）を収率６２％で得た。

【００４４】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₂），δｐｐｍ＝０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０９
（３Ｈ，ｓ），０．８８５（９Ｈ，ｓ），１．２４４
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），４．１６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．
３７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．０７２（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）

【００４５】実施例２：ラクトイル乳酸エチル（２）の
合成（脱保護）

【００４６】

【化１２】

【００４７】３０ｍｌの２口ナスフラスコに、室温でＯ
−ｔ−ブチルジメチルシロキシラクトイル乳酸エチル
（１）０．９８５８ｇの１２ｍｌアセトニトリル溶液に
フッ化水素酸（４６％）を９滴加え、１時間攪拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え反応を処理した後、
３０ｍｌのエーテルで３回抽出を行い、飽和食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで１．５時間乾燥した。濾過後、
エバポレーターで溶媒を除去した。フラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒エーテル：ヘ
キサン＝２：１）を用い純粋なラクトイル乳酸エチル
（２）を収率７６％で得た。

【００４８】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₂）
δｐｐｍ＝1．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），５．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）

【００４９】実施例３：ラクトイル乳酸エチル（１）と
ラクチドとの反応

【００５０】

【化１３】

【００５１】窒素雰囲気下、−７８℃でラクトイル乳酸
エチル１．１４６２ｇ（６ｍｍｏｌ）の１５ｍｌＴＨ
Ｆにｎ−ＢｕＬｉ３．７５ｍｌ（６ｍｍｏｌ）を加え、
５分間攪拌した。さらに、Ｌ−（−）−ラクチド０．８
６２ｇ（６ｍｍｏｌ）の１２ｍｌＴＨＦを加え５分間
攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテ
ル抽出を３回行った後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで２時間乾燥した。濾過後、エバポレーターで溶
媒を除去し油状物IIIを得た。

【００５２】窒素雰囲気下、室温でイミダゾール１．０
２２ｇ（１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌにＴＢ
ＤＭＳ−Ｃｌ１．０８５ｇの２０ｍｌ塩化メチレン溶
液を加えて１５分間攪拌した。さらに、油状物III
１．８３３４ｇの１５ｍｌ塩化メチレンを加え１５時間
攪拌した。水５０ｍｌとエーテル１５０ｍｌを加え分液
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
１．５時間乾燥した。濾過後、エバポレーターで溶媒を
除去した。

【００５３】これをフラッシュシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを用い分離し、展開溶媒エーテル：ヘキ
サン＝１：１０〜１：２溶出部より３量体エチルエステ
ルＴＢＤＭＳ体を３％、４量体エチルエステルＴＢＤＭ
Ｓ体を１３％で得た。６量体エチルエステルＴＢＤＭＳ
体を６％、７量体エチルエステルＴＢＤＭＳ体を１％、
８量体エチルエステルＴＢＤＭＳ体を２％で得た。

【００５４】４量体エチルエステルのＴＢＤＭＳ体¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₂），δｐｐｍ＝
０．０７（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．８
９（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５
０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５７（６Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），５．０７−５．２１（３Ｈ，ｍ）

【００５５】３量体エチルエステルのＴＢＤＭＳ体¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₂），δｐｐｍ＝
０．０８（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．９
０（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５
０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
５．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）

【００５６】６量体エチルエステルのＴＢＤＭＳ体¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₂），δｐｐｍ＝
０．０８（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．９
０（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），１．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５６−１．６０
（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），４．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．０
８−５．２０（５Ｈ，ｍ）

【００５７】７量体エチルエステルのＴＢＤＭＳ体¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₂），δｐｐｍ＝
０．０８（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．８
９（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈ
ｚ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５
１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５６−１．５９
（５Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２１．３Ｈ
ｚ），４．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２０．１Ｈｚ），５．
０９−５．２１（６Ｈ，ｍ）

【００５８】８量体エチルエステルのＴＢＤＭＳ体¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₂），δｐｐｍ＝
０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．８
９（９Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），１．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５６−１．５８
（６Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），４．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．０
８−５．２０（７Ｈ，ｍ）

【００５９】実施例４：ラクチドと乳酸エチルのリチウ
ム塩との反応

【００６０】

【化１４】

【００６１】窒素雰囲気下、−７８℃で乳酸エチル０．
４７２ｇ（４ｍｍｏｌ）の２５ｍｌＴＨＦにｎ−ＢｕＬ
ｉ（１．６Ｍヘキサン溶液）２．５ｍｌ（４ｍｍｏｌ）
を加え、５分間攪拌した。さらにＬ−（−）ラクチド
０．５７７ｇ（４ｍｍｏｌ）の１０ｍｌＴＨＦを加え
５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
エーテル抽出を３回行った後、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで２時間乾燥した。濾過後、エバポレータ
ーで溶媒を除去し油状物IVを得た。

【００６２】窒素雰囲気下、室温でイミダゾール０．６
８０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２４ｍｌにＴＢ
ＤＭＳ−Ｃｌ０．７２４ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン２０ｍｌを加えて３０分間攪拌した。さらに、
油状物IVの１０ｍｌ塩化メチレンを滴下し３時間攪拌し
た後、水５０ｍｌとエーテル１５０ｍｌを加え分液し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
１．５時間乾燥した。濾過後、エバポレーターで溶媒を
除去した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーを用い分離し、展開溶媒エーテル：ヘキサン
（１：８）溶出部より３量体エチルエステルのＴＢＤＭ
Ｓ体を収率２９％で得た。その他のＴＢＤＭＳ体として
５量体を１０％、６量体を５％で得た。

【００６３】３量体エチルエステル（４）の合成（脱保
護）

【００６４】

【化１５】

【００６５】３０ｍｌナスフラスコに、室温で３量体エ
チルエステルのＴＢＤＭＳ体のアセトニトリル５ｍｌに
フッ化水素酸（４６％）を４滴加え、３時間攪拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、エーテル抽出を３
回行った後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで２
時間乾燥した。濾過後、エバポレーターで溶媒を除去し
た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒エーテル：ヘキサン＝２：１）を用い精製したと
ころ３量体エチルエステルを９３％の収率で得た。

【００６６】実施例５：３量体エチルエステルのリチウ
ム塩とラクチドの反応

【００６７】

【化１６】

【００６８】窒素雰囲気下、−７８℃で乳酸エチルエス
テル０．２７４ｇ（１ｍｍｏｌ）の２５ｍｌＴＨＦに
ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液）０．６５ｍｌ
（１ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。これに、Ｌ−
（−）−ラクチド０．１５１ｇ（１ｍｍｏｌ）の１０ｍ
ｌＴＨＦを加え５分間攪拌した。飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、エーテル抽出を３回行った後、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで２時間乾燥した。濾過
後、エバポレーターで溶媒を除去し油状物Ｖを得た。

【００６９】窒素雰囲気下、室温でイミダゾール０．２
１３ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２４ｍｌにＴ
ＢＤＭＳ−Ｃｌ０．２１０ｇの塩化メチレン２０ｍｌ
を加えて３０分間攪拌した。さらに、油状物Ｖの１０ｍ
ｌ塩化メチレンを加え３時間攪拌した後、水５０ｍｌと
エーテル１５０ｍｌを加え分液した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで１．５時間乾燥した。濾
過後、エバポレーターで溶媒を除去した。これをフラッ
シュカラムクロマトグラフィーを用い分離し、展開溶媒
エーテル：ヘキサン（１：８）溶出部より５量体エチル
エステルのＴＢＤＭＳ体を収率２１％で得た。その他の
ＴＢＤＭＳ体として２量体を１３％、３量体（原料）を
４１％、６量体を８％で得た。

【００７０】５量体エチルエステルのＴＢＤＭＳ体¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₂），δｐｐｍ＝
０．０８（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．９
０（９Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５
１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５６−１．５
９（３Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），４．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．０
８−５．２１（３Ｈ，ｍ）

【００７１】

【発明の効果】本発明により、特定の鎖長を有するオリ
ゴ乳酸エステルが単一の化合物として提供されることに
なった。本発明により提供されるオリゴ乳酸エステルの
単一化合物を利用することにより該オリゴ乳酸エステル
を医薬品、医薬品原料、食品添加物、香粧料原料、製剤
原料、製剤添加物として開発していくことが可能にな
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）で表される化合物又はその
塩。【化１】（式中、Ｘは水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｙは
低級アルキル基を示し、ｎは２から１９の整数を示す）
【請求項２】ｎが２から７の整数を示す、請求項１に
記載の化合物またはその塩。
【請求項３】下記一般式（３）から（８）で表される
化合物から成る群から選択される化合物又はその塩。【化２】（式中、Ｘは水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｙは
低級アルキル基を示す）
【請求項４】ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）
ＣＯＯＹ（式中、Ｙは低級アルキル基を示す）を低級ア
ルキル化アルカリ金属の存在下でラクチドを反応させる
ことを特徴とする、請求項１から３の何れかに記載の化
合物またはその塩の製造方法。
【請求項５】ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＹ（式中、Ｙ
は低級アルキル基を示す）を低級アルキル化アルカリ金
属の存在下でラクチドを反応させることを特徴とする、
請求項１から３の何れかに記載の化合物またはその塩の
製造方法。
【請求項６】ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）
ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）ＣＯＯＹ（式中、Ｙは低級アルキ
ル基を示す）を低級アルキル化アルカリ金属の存在下で
ラクチドを反応させることを特徴とする、請求項１から
３の何れかに記載の化合物またはその塩の製造方法。
【請求項７】一般式（１Ａ）で表される化合物を低級
アルキル化アルカリ金属の存在下でラクチドを反応させ
ることを特徴とする、請求項１から３の何れかに記載の
化合物またはその塩の製造方法。【化３】（式中、Ｙは低級アルキル基を示し、ｍは３から１９の
整数を示す）
【請求項８】ラクチドとの反応生成物をクロマトグラ
フィーを用いて単一の化合物に分離することを特徴とす
る、請求項４から７の何れかに記載の製造方法。
【請求項９】クロマトグラフィーをカラムクロマトグ
ラフィーにより行う、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】クロマトグラフィーをフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより行う、請求項８に記載の製
造方法。