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JP2002114789A - アザビシクロアルカン誘導体とその治療的使用 - Google Patents

アザビシクロアルカン誘導体とその治療的使用

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JP2002114789A
JP2002114789A JP2001236982A JP2001236982A JP2002114789A JP 2002114789 A JP2002114789 A JP 2002114789A JP 2001236982 A JP2001236982 A JP 2001236982A JP 2001236982 A JP2001236982 A JP 2001236982A JP 2002114789 A JP2002114789 A JP 2002114789A
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disorder
alkyl
compound
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アントン・フランツ・ジョセフ・フリリ
Todd William Butler
トッド・ウィリアム・バトラー
Randall James Gallaschun
ランドール・ジェームズ・ギャラシュン
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Pfizer Products Inc
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 アザビシクロアルカン誘導体とその治療的使
用の提供。 【解決手段】 式（Ｉ）で示される化合物及びその製薬
的に受容される塩とその製造法。該化合物は例えば、８
−クロロ−３−｛３−［３−（４−クロロフェニル）−
３，８−ジアザビシクロ［３，２，１］オクト−８−イ
ル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
等である。さらに哺乳動物の中枢神経系におけるセロト
ニン再吸収又はセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体結合を阻
害することによって治療することができる、哺乳動物に
おける疾患、障害又は状態の治療方法であって、該化合
物のセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体結合阻害有効量又は
セロトニン再吸収阻害有効量を該哺乳動物に投与するこ
とを含む前記方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、２−［（アザビシ
クロアルキル）アルキレニル］イソキノリン−３−オン
誘導体とその製薬的に受容される塩、それらの薬剤組成
物、及び哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン再吸
収と５−ＨＴ2A受容体結合とを選択的にブロックするた
めのそれらの使用に関する。本発明はまた、中枢神経系
における種々な疾患、障害及び状態の治療方法における
本発明の２−［（アザビシクロアルキル）アルキレニ
ル］イソキノリン−３−オン誘導体の使用にも関する。
さらに、本発明は前記２−［（アザビシクロアルキル）
アルキレニル］イソキノリン−３−オン誘導体の製造方
法とそれにおける有用な中間体類に関する。
【０００２】
【従来の技術】セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミ
ン、“５−ＨＴ”）は、ヒトを包含する哺乳動物の中枢
神経系において活性なモノアミン神経伝達物質である。
セロトニン作動性細胞の細胞体は脳幹に存在し、そこか
ら軸索(axon)が多様な他の領域、例えば扁桃核(amygdal
a)、海馬、視床下部、側坐核及び線条中に突出する。セ
ロトニン産生細胞は細胞内ベシクル中にこの神経伝達物
質を貯蔵し、そこでこの神経伝達物質はモノアミンオキ
シダーゼ（“ＭＡＯ”ＥＣ１．４．３．４．）によって
５−ヒドロキシインドール酢酸（“５−ＨＩＡＡ”）に
転化するか又はシナプス中に放出される。シナプスにお
いては、セロトニンはシナプス前ニューロン中に再吸収
されて、シナプス前ニューロンの細胞内ベシクル中に貯
蔵されるか、又はシナプス後膜におけるセロトニン受容
体、例えば５−ＨＴ2A受容体との相互作用のために有効
に留まる。
【０００３】このセロトニンに基づく神経伝達系の変化
した機能は、多様な中枢神経系関連の、精神的と非精神
的の両方の障害に関係づけられている（例えば、Ｌａｎ
ｃｅｔ，２；７１７−７１９（１９８９）参照）。これ
らの障害は、非限定的に、精神分裂病、精神病、うつ
病、攻撃(aggression)、睡眠障害、不安障害、片頭痛、
強迫性障害、双極性障害、視力障害、おう吐、摂食障
害、学習障害、性的行為障害、恐怖及び物質乱用障害を
包含する。シナプス前ニューロン中へのセロトニン再吸
収をブロックするか又はシナプス後膜受容体とのセロト
ニンの相互作用に拮抗する化合物は、中枢神経系関連障
害に罹患した、ヒトを含めた哺乳動物の治療に非常に多
様な、有望な用途を有する。これらの化合物は、正常な
神経伝達物質の機能が行われるというある程度の様子(s
ome semblance of normal neurotranbmitter functioni
ng)を回復するように作用する。さらに、これらの目的
を選択的に達成する化合物は、例えば性的不全等の、付
随するそして好ましくない副作用の低いリスクで用いる
ことができる。
【０００４】Ｓｈｉｍａｚａｋｉ等（米国特許第５，２
９６，４８７号）は、セロトン作動性剤並びにα−アド
レナリン作動性及びドーパミン作動性剤としての活性を
有するキナゾリン誘導体を述べている。Ｗａｄｅ等（米
国特許第４，００７，１９１号）は、抗うつ活性を有す
るテトラヒドロピリジル−アルキル ２，３−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ（デ）イソキノリン−
１−オンを述べている。Ｈｏｎｇ等（米国特許第３，７
２６，９７９号）はセロトニンアンタゴニストのキナゾ
リン誘導体を述べている。Ｖｉｄｒｉｏ等（米国特許第
３，９１９，４２５号）は、ある一定の３−置換２，４
−ジオキソキナゾリンが血管拡張活性を有することを示
している。Ｓｈｉｎ等（米国特許第３，２７４，１９４
号）は、抗炎症及び鎮静活性を有するキナゾリンジオン
誘導体を述べている。さらに、Ｖｉｌｌａｌｏｂｏｓ−
Ｍｏｌｉｎａ等（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，
２７７（２／３）：１８１−５（１９９５）と、Ｄｒｕ
ｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，２３（３）：２８１−７（１９
９１））は、血圧低下、５−ＨＴ2Aセロトニン受容体結
合活性を有するとして２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾ
リンジオン−３−［３−（４−フェニル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］（ペランセリン）を述べている。しか
し、これらのドキュメントのいずれも、本明細書に記載
する本発明の２−［（アザビシクロアルキル）アルキレ
ニル］イソキノリン−３−オン化合物又は本発明の治療
的使用のいずれも記載しても、示唆してもいない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、２−
［（アザビシクロアルキル）アルキレニル］イソキノリ
ン−３−オン誘導体とその製薬的に受容される塩、それ
らの薬剤組成物、及び哺乳動物の中枢神経系におけるセ
ロトニン再吸収と５−ＨＴ2A受容体結合とを選択的にブ
ロックするためのそれらの使用を提供することである。
本発明の他の課題は、中枢神経系における種々な疾患、
障害及び状態の治療方法における本発明の２−［（アザ
ビシクロアルキル）アルキレニル］イソキノリン−３−
オン誘導体の使用を提供することである。さらに、本発
明の他の課題は、前記２−［（アザビシクロアルキル）
アルキレニル］イソキノリン−３−オン誘導体の製造方
法とそれにおける有用な中間体類を提供することであ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、 式（Ｉ）：
【化４２】 で示される化合物及びその製薬的に受容される塩を提供
する、上記式において、基：
【化４３】 は
【化４４】 を表し、それぞれに関して、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎ
は１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−
ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；ＵはＣＨ2、
ＮＨ、−（ＣＨＲ3）m−又はＮＲ3であり、Ｒ3はＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルから成る群から選択される；ｍは０又は１であ
り；ｋは１又は２であり；Ｒ1とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ
（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的に選択され、Ｒ6とＲ7
はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員アリール環及
び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択され
る；又はＲ1とＲ2は、隣接炭素原子上に存在する場合
に、それらが結合する原子と一緒になって、隣接する場
合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成す
る；Ｒ4とＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−Ｃ
Ｆ3、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｏ
Ｒ7、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリ
ール環から選択され、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りで
ある；ＶはＣＨ、ＣＲ8又はＮであり、Ｒ8はＨ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、−ＣＮ、−
ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環又
は五員〜七員ヘテロアリール環であり、Ｒ6とＲ7は上記
で定義した通りである；ＷはＣＨ2、Ｃ（Ｏ）又はＳ
（Ｏ）2であり；ＹはＣＨ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮであ
り、Ｒ1とＲ2は上記で定義した通りである。
【０００７】式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉ）に
おいて
【化４５】 Ａが（ＣＨ2）nであり、ｎは１又は２に等しい；ＷがＣ
（＝Ｏ）であり；ＹがＣＨであり；ＶがＣＨ又はＮであ
り；ＥがＣＨ又はＮであり；ＵがＮＨであり；ｋ、ｍ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が総て上記
で定義した通りである化合物である。
【０００８】他の好ましい化合物は、
【化４６】 Ａが（ＣＨ2）nであり、ｎは１又は２に等しい；ＷがＣ
（＝Ｏ）であり；ＹがＣＨであり；ＶがＣＨ又はＮであ
り；ＥがＣＨ又はＮであり；ＵがＮＨであり；ｋ、ｍ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が総て上記
で定義した通りである化合物である。
【０００９】さらに好ましい化合物は、
【化４７】 Ａが（ＣＨ2）nであり、ｎは１又は２に等しい；ＷがＣ
（＝Ｏ）であり；ＹがＣＨであり；ＶがＣＨ又はＮであ
り；ＥがＣＨ又はＮであり；ＵがＮＨであり；ｋ、ｍ、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が総て上記
で定義した通りである化合物である。
【００１０】式（Ｉ）のより好ましい化合物は、
【化４８】 Ａが（ＣＨ2）nであり、ｎは２に等しい；ＷがＣ（＝
Ｏ）であり；ＹがＣＨであり；ＶがＣＨ又はＮであり；
ＥはＮであり；ＵがＮＨであり；ｋが１又は２であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が水素、ハロ、−ＣＦ3、ニト
ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ及びメトキシか
ら成る群から独立的に選択される化合物である。
【００１１】本発明の最も好ましい実施態様は、
【化４９】 Ａが（ＣＨ2）nであり、ｎは２に等しい；ｋが１であ
り；ＥがＮであり；ＷがＣ（＝Ｏ）であり；ＹがＣＨで
あり；ＶがＣＨであり；ＵがＮＨであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
4及びＲ5が水素、ヒドロキシ、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−
ＣＦ3、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜
七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から成
る群から独立的に選択される式（Ｉ）の化合物である。
【００１２】本発明の特定の実施態様を下記に挙げる：
８−クロロ−３−｛３−［３−（４−クロロフェニル）
−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−
イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオ
ン；８−クロロ−３−［３−（８−ｐ−トリル−３，８
−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−
プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；８−
クロロ−３−｛３−［８−（４−クロロ−フェニル）−
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオ
ン；３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，
８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］
−プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４
−ジオン；３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）
−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−
イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオ
ン；３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８−ジアザビシ
クロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−
１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；３−｛３−［３−
（４−クロロ−フェニル）−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナ
ゾリン−２，４−ジオン；３−［３−（３−フェニル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−
プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；３−
［３−（３−ｐ−トリル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリ
ン−２，４−ジオン；８−クロロ−３−［３−（３−ｐ
−トリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オク
ト−３−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，
４−ジオン；８−クロロ−３−｛３−［３−（２，４−
ジメチル−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．
２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナ
ゾリン−２，４−ジオン；８−クロロ−３−｛３−［３
−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，８−ジアザビ
シクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝
−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；３−｛３−［３
−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３，８−ジアザビ
シクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝
−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；８−クロロ−３
−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３，８−
ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プ
ロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；３−
｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３，８−ジ
アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロ
ピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；８−クロ
ロ−３−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト
−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４
−ジオン；３−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］
オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−
２，４−ジオン；６，７−ジフルオロ−３−［３−（３
−ｐ−トリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］
オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−
２，４−ジオン；６−フルオロ−３−［３−（３−ｐ−
トリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト
−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４
−ジオン；８−クロロ−３−｛４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］
オクト−８−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−
２，４−ジオン；３−｛４−［３−（４−クロロ−フェ
ニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト
−８−イル］−ブチル｝−６−メチル−１Ｈ−キナゾリ
ン−２，４−ジオン；３−｛４−［３−（４−クロロ−
フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オ
クト−８−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，
４−ジオン；８−クロロ−３−｛３−［８−（４−クロ
ロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリ
ン−２，４−ジオン；８−クロロ−３−｛３−［５−
（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジアザビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ
−キナゾリン−２，４−ジオン；８−クロロ−３−｛３
−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザ
ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−プロピ
ル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；８−クロロ
−３−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２，
５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］
−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；８
−クロロ−３−｛３−［５−（２，４−ジメチル−フェ
ニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト
−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４
−ジオン；８−クロロ−３−｛３−［５−（３，４−ジ
クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリ
ン−２，４−ジオン；３−｛３−［５−（４−フルオロ
フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−
２，４−ジオン；及びこれらの製薬的に受容される塩。
【００１３】本発明はまた、哺乳動物の中枢神経系にお
けるセロトニン再吸収又はセロトニン５−ＨＴ2A受容体
結合を阻害することによって治療することができる、哺
乳動物における疾患、障害又は状態の治療方法であっ
て、式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩のセ
ロトニン５−ＨＴ2A受容体結合阻害有効量又はセロトニ
ン再吸収阻害有効量を該哺乳動物に投与することを含む
前記方法を提供する。
【００１４】本発明はさらに、哺乳動物の中枢神経系に
おけるセロトニン再吸収又はセロトニン５−ＨＴ2A受容
体結合を阻害することによって治療することができる、
哺乳動物における疾患、障害又は状態の治療方法であっ
て、該疾患、障害又は状態を治療するための有効量の式
（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容される塩を該哺乳動
物に投与することを含む前記方法を提供する。
【００１５】本発明はさらに、哺乳動物における、攻撃
性障害；不安障害（例えば、パニック発作、広所恐怖
症、広所恐怖症を伴う若しくは伴わないパニック障害、
パニック障害の病歴を有さない広所恐怖症、特異的な恐
怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及
び急性ストレス障害）；健忘性障害（例えば、全身性医
学的状態による健忘性障害、物質誘発持続性健忘性障
害、及び他の形式で特定化されない健忘性障害）、せん
妄（例えば、全身性医学的状態によるせん妄、物質誘発
せん妄及び他の形式で特定化されないせん妄）、痴呆
（例えば、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ型痴呆、血管性痴
呆、全身性医学的状態による痴呆（例えば、ＡＩＤＳ
−、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ−、頭部外傷−及びＨｕｎ
ｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ−誘発痴呆）、物質誘発持続性痴
呆、多重病因による痴呆、及び他の形式で特定化されな
い痴呆）及び他の形式で特定化されない認識障害から成
る群から選択される認識障害；抑うつ障害；おう吐；て
んかん；神経性食欲不振と食欲異常亢進を包含する食物
関連行動障害；片頭痛、群発性頭痛及び血管性頭痛から
成る群から選択される頭痛障害；注意欠陥障害、注意欠
陥／活動過多障害を包含する学習障害；肥満；眼障害；
血小板凝集障害；精神分裂病（例えば、パラノイド型、
解体型、緊張型、未分化型(undifferentiated-type)及
び残留型)、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障
害、一時的精神障害、共用精神障害(shared psychotic
disorder)、全身性医学的状態による精神障害及び他の
形式で特定化されない精神障害から成る群から選択され
る精神状態；原発性睡眠障害（例えば、病的異常な催眠
及び催眠困難）、別の精神障害に関連した睡眠障害（非
限定的に、気分障害及び不安障害を包含する）、全身性
医学的状態による睡眠障害及び他の形式で特定化されな
い睡眠障害から成る群から選択される睡眠障害；性的行
動障害；アルコール使用障害（例えば、依存症及び乱用
障害）とアルコール誘発障害（例えば、中毒、禁断症
状、中毒せん妄、禁断症状せん妄、持続性痴呆、持続性
健忘症、気分障害、不安障害、性的不全障害、睡眠障害
及び他の形式で特定化されない障害）とを包含するアル
コール関連障害、アンフェタミン使用障害（例えば、依
存症及び乱用障害）とアンフェタミン誘発障害（例え
ば、中毒、禁断症状、中毒せん妄、精神障害、気分障
害、不安障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形式で
特定化されない障害）とを包含するアンフェタミン関連
障害、例えば、中毒、誘発される不安障害、誘発される
睡眠障害及び他の形式で特定化されない障害のようなカ
フェイン関連障害、大麻使用障害（例えば、乱用及び依
存症障害）と大麻誘発障害（例えば、中毒、中毒せん
妄、精神障害、不安障害及び他の形式で特定化されない
障害）とを包含する大麻関連障害、コカイン使用障害
（例えば、依存症及び乱用障害）とコカイン誘発障害
（例えば、中毒、禁断症状、中毒せん妄、精神障害、気
分障害、不安障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形
式で特定化されない障害）とを包含するコカイン関連障
害、幻覚剤使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）と
幻覚剤誘発障害（例えば、中毒、持続性知覚障害、中毒
せん妄、精神障害、気分障害、不安障害及び他の形式で
特定化されない障害）とを包含する幻覚剤関連障害、吸
入剤使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）と吸入剤
誘発障害（例えば、中毒、中毒せん妄、持続性痴呆、精
神障害、気分障害、不安障害及び他の形式で特定化され
ない障害）とを包含する吸入剤関連障害、例えば、依存
症、禁断症状及び他の形式で特定化されない障害のよう
なニコチン関連障害、オピオイド使用障害（例えば、依
存症及び乱用障害）とオピオイド誘発障害（例えば、中
毒、禁断症状、中毒せん妄、精神障害、気分障害、性的
不全障害、睡眠障害及び他の形式で特定化されない障
害）とを包含するオピオイド関連障害、フェンシクリジ
ン使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）とフェンシ
クリジン誘発障害（例えば、中毒、中毒せん妄、精神障
害、気分障害、不安障害及び他の形式で特定化されない
障害）とを包含するフェンシクリジン関連障害、鎮静剤
使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）と鎮静剤誘発
障害（例えば、中毒、禁断症状、中毒せん妄、禁断症状
せん妄、持続性痴呆、持続性健忘性障害、精神障害、気
分障害、不安障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形
式で特定化されない障害）とを包含する鎮静剤−、催眠
剤−又は不安緩解剤−関連障害、ポリサブスタンス(pol
ysubstance)関連障害、他の物質依存症及び乱用障害、
及び他の物質誘発障害（例えば、中毒、禁断症状、せん
妄、持続性痴呆、持続性健忘性障害、精神障害、気分障
害、不安障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形式で
特定化されない障害）から成る群から選択される物質乱
用障害；並びに緑内障を包含する視力障害から成る群か
ら選択される疾患、障害又は状態の治療方法であって、
該哺乳動物に式（Ｉ）化合物又はその製薬的に受容され
る塩のセロトニン５−ＨＴ2A受容体結合阻害有効量又は
セロトニン再吸収阻害有効量を投与することを含む前記
方法を提供する。
【００１６】本発明はさらに、哺乳動物における、先行
パラグラフに記載したリストから選択される疾患、障害
又は状態を治療する方法であって、該疾患、障害又は状
態を治療するための有効量の式（Ｉ）化合物又はその製
薬的に受容される塩を該哺乳動物に投与することを含む
前記方法を提供する。
【００１７】さらに、式（Ｉ）化合物と製薬的に受容さ
れるキャリヤーとを含む薬剤組成物が提供される。さら
になお、哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニン再吸
収又はセロトニン受容体結合を選択的に阻害するための
薬剤組成物であって、製薬的に受容されるキャリヤー
と、式（Ｉ）化合物のセロトニン再吸収阻害有効量又は
セロトニン受容体結合阻害有効量とを含む前記薬剤組成
物が提供される。
【００１８】本発明は式（Ｉ）化合物の製造方法にも関
する。さらに詳しくは、本発明は式（Ｉ）化合物の製造
方法であって、式（ＡＩＩ）：
【化５０】 ［式中、ｋは１又は２であり；ＵはＣＨ2、ＮＨ、−
（ＣＨＲ3）m−又はＮＲ3であり、Ｒ3はＨ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル及びＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
から成る群から選択される；ｍは０又は１であり；Ｗは
ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり；ＹはＣＨ、ＣＲ
1、ＣＲ2又はＮであり、Ｒ1とＲ2は上記で定義した通り
である；Ｒ1とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、
ＣＮ、ニトロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7
から独立的に選択され、Ｒ6とＲ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロア
リール環から独立的に選択される；又はＲ1とＲ2は、そ
れらが結合する原子と一緒になって、相互に隣接する場
合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成す
る］で示される化合物を、式（ＢＩ）：
【化５１】 ［式中、
【化５２】 は
【化５３】 を表し；それぞれに関して、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎ
は１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−
ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；ＵはＣＨ2、
ＮＨ、−（ＣＨＲ3）m−又はＮＲ3であり、Ｒ3はＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルから成る群から選択される；ｍは０又は１であ
り；ｋは１又は２であり；Ｒ1とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ
（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的に選択され、Ｒ6とＲ7
はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員アリール環及
び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択され
る；又はＲ1とＲ2は、隣接炭素原子上に存在する場合
に、それらが結合する原子と一緒になって、隣接する場
合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成す
る；Ｒ4とＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−Ｃ
Ｆ 3、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｏ
Ｒ7、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリ
ール環から選択され、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りで
ある；ＶはＣＨ、ＣＲ8又はＮであり、Ｒ8はＨ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、−ＣＮ、−
ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環又
は五員〜七員ヘテロアリール環であり、Ｒ6とＲ7は上記
で定義した通りである；ＷはＣＨ2、Ｃ（Ｏ）又はＳ
（Ｏ）2であり；ＹはＣＨ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮであ
り、Ｒ1とＲ2は上記で定義した通りである］で示される
化合物と反応させる工程を含む前記方法に関する。
【００１９】本発明はまた、ＵがＮＨであり；ＷがＣ
（Ｏ）又はＳＯ2である式（Ｉ）化合物の製造方法であ
って、（ａ）式（ＡＩＩＩ）：
【化５４】 ［式中、Ｗ’はＣ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり；ＹはＣ
Ｈ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮであり、Ｒ1とＲ2はＨ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ3、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的に選択され、Ｒ6と
Ｒ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員アリール
環及び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択さ
れる；又はＲ1とＲ2は、それらが結合する原子と一緒に
なって、隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若し
くは複素環を形成する］で示される化合物を、式（ＢＩ
Ｉ）：
【化５５】 ［式中、
【化５６】 は
【化５７】 を表し、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２であ
る；ｋは１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−Ｏ
Ｈ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；Ｖは
ＣＨ、ＣＲ3又はＮであり、Ｒ3は上記で定義した通りで
ある；Ｒ4とＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−
ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員
〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から
選択され、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りである］で示
される化合物と反応させて、式（ＣＩ）：
【化５８】 ［式中、
【化５９】 ｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｗ’、Ａ、Ｅ、Ｖ、Ｒ4及びＲ5は上
記で定義した通りである］で示される化合物を形成する
工程と；（ｂ）式（ＣＩ）化合物に閉環反応（即ち、キ
ナゾリン環を形成するため）を受けさせて、式（Ｉ）化
合物を形成する工程とを含む前記方法にも関する。
【００２０】本発明はまた、ＵがＮＨであり；ＷがＣ
（Ｏ）である式（Ｉ）化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＤＩＩＩ）：
【化６０】 ［式中、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りである］
で示される化合物を、式Ｘ−（ＣＨ2）k+2ＮＣＯ［式
中、ｋは１又は２であり、Ｘはハロである］で示される
ハロ（Ｃ3−Ｃ4）アルキルイソシアネートと反応させ
て、式（ＧＩ）：
【化６１】 ［式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びｋは上記で定義した通りであ
る］で示される化合物を形成する工程と；（ｂ）式（Ｇ
Ｉ）化合物に二重閉環反応（即ち、ジアミド含有環とオ
キソ環とを同時に形成するため）を受けさせて、式（Ｆ
Ｉ）：
【化６２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹは上記で定義した通りである］
で示される三環式化合物を形成する工程と；（ｃ）化合
物（ＦＩ）をさらに式（ＢＩ）：
【化６３】 ［式中、
【化６４】 は
【化６５】 を表す、Ｅ、Ｖ及びＲ4とＲ5は上記で定義した通りであ
る］で示される化合物又はその塩と反応させる工程とを
含む前記方法にも関する。
【００２１】本発明の好ましい方法は、
【化６６】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２に等しい；Ｗ
はＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮ
であり；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨであり；ｋ、
ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は総て
上記で定義した通りである上記３方法のいずれか１つで
ある。
【００２２】他の好ましい方法は、
【化６７】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２に等しい；Ｗ
はＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮ
であり；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨであり；ｋ、
ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は総て
上記で定義した通りである上記方法のいずれか１つであ
る。
【００２３】さらに好ましい方法は、
【化６８】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２に等しい；Ｗ
はＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮ
であり；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨであり；ｋ、
ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は総て
上記で定義した通りである上記方法のいずれか１つであ
る。
【００２４】より好ましい方法は、
【化６９】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは２に等しい；ＷはＣ（＝
Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであり；
ＥはＮであり；ＵはＮＨであり；ｋは１又は２であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は水素、ハロ、−ＣＦ3、ニト
ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ及びメトキシか
ら成る群から独立的に選択される上記方法のいずれか１
つである。
【００２５】最も好ましい方法は、
【化７０】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは２である；ｋは１であり；
ＥはＮであり；ＷはＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであ
り；ＶはＣＨであり；ＵはＮＨであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4
及びＲ5は水素、ヒドロキシ、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−
ＣＦ3、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜
七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から成
る群から独立的に選択される上記３方法のいずれか１つ
である。
【００２６】本発明の上記説明において及びこの出願全
体を通して、下記用語は、他に指示しない限り、指定し
た意味を有する：“アルキル”は、直鎖、分枝鎖又は環
状部分を有する飽和一価炭化水素ラジカル又はこれらの
組み合わせを意味する；“ハロ”と“ハロゲン”はクロ
ロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを意味する；“治療す
る”は疾患、障害若しくは状態、又はこれらの症状の１
つ以上の進行を逆転、軽減、抑制する若しくは予防する
ことを意味し、包含する；“治療”と“治療的に”は上
記で定義したような治療する行為を意味する。
【００２７】“五員〜七員炭素環”なる用語は、他に指
示しない限り、少なくとも１つの不飽和点を有する又は
有さない、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロ
ヘプチル単環系の任意のメンバーを意味する。“五員〜
七員複素環”なる用語は、他に指示しない限り、１〜３
個の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄原子によって置換さ
れている、少なくとも１つの不飽和点を有する又は有さ
ない、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプ
チル単環系を意味する。
【００２８】“五員〜七員アリール環”なる用語は、他
に指示しない限り、不飽和五員〜七員炭素環の単環系を
意味し、非限定的にフェニルを包含する。“五員〜七員
ヘテロアリール環”なる用語は、他に指示しない限り、
環員の１〜３個が窒素、酸素又は硫黄原子であり、残り
の環員が炭素原子である不飽和五員〜七員単環系を意味
し、非限定的にチエニル、フラニル、ピロリル、チアゾ
リル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリ
ル、イミダゾリル、ピリミジニル及びピリジニルを包含
する。
【００２９】本発明の組成物及び方法が適用される、種
々な“疾患、障害及び状態”は、非限定的に、攻撃性障
害；パニック発作、広所恐怖症、広所恐怖症を伴う若し
くは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を有さ
ない広所恐怖症、特異的な恐怖症、社会恐怖症、強迫性
障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害から成
る群から選択される不安障害；健忘性障害（例えば、全
身性医学的状態による健忘性障害、物質誘発持続性健忘
性障害及び他の形式で特定化されない健忘性障害）、せ
ん妄（例えば、全身性医学的状態によるせん妄、物質誘
発せん妄及び他の形式で特定化されないせん妄）、痴呆
（例えば、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ型痴呆、血管性痴
呆、全身性医学的状態による痴呆（例えば、ＡＩＤＳ
−、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ−、頭部外傷−及びＨｕｎ
ｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ−誘発痴呆）、物質誘発持続性痴
呆、多重病因による痴呆及び他の形式で特定化されない
痴呆）及び他の形式で特定化されない認識障害から成る
群から選択される認識障害；抑うつ障害；おう吐；てん
かん；神経性食欲不振と食欲異常亢進とを包含する食物
関連行動障害；片頭痛、群発性頭痛及び血管性頭痛から
成る群から選択される頭痛障害；注意欠陥障害、注意欠
陥／活動過多障害を包含する学習障害；肥満；眼障害；
血小板凝集障害；精神分裂病（例えば、パラノイド型、
解体型、緊張型、未分化型及び残留型）、分裂病様障
害、分裂情動性障害、妄想性障害、一時的精神障害、共
用精神障害、全身性医学的状態による精神障害及び他の
形式で特定化されない精神障害から成る群から選択され
る精神状態；原発性睡眠障害（例えば、病的異常な催眠
及び催眠困難）、別の精神障害（非限定的に、気分障害
及び不安障害）に関連した睡眠障害、全身性医学的状態
による睡眠障害及び他の形式で特定化されない睡眠障害
から成る群から選択される睡眠障害；性的行動障害；ア
ルコール使用障害（例えば、依存症及び乱用障害）とア
ルコール誘発障害（例えば、中毒、禁断症状、中毒せん
妄、禁断症状せん妄、持続性痴呆、持続性健忘症、気分
障害、不安障害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形式
で特定化されない障害）とを包含するアルコール関連障
害、アンフェタミン使用障害（例えば、依存症及び乱用
障害）とアンフェタミン誘発障害（例えば、中毒、禁断
症状、中毒せん妄、精神障害、気分障害、不安障害、性
的不全障害、睡眠障害及び他の形式で特定化されない障
害）とを包含するアンフェタミン関連障害、例えば、中
毒、誘発される不安障害、誘発される睡眠障害及び他の
形式で特定化されない障害のようなカフェイン関連障
害、大麻使用障害（例えば、乱用及び依存症障害）と大
麻誘発障害（例えば、中毒、中毒せん妄、精神障害、不
安障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含す
る大麻関連障害、コカイン使用障害（例えば、依存症及
び乱用障害）とコカイン誘発障害（例えば、中毒、禁断
症状、中毒せん妄、精神障害、気分障害、不安障害、性
的不全障害、睡眠障害及び他の形式で特定化されない障
害）とを包含するコカイン関連障害、幻覚剤使用障害
（例えば、依存症及び乱用障害）と幻覚剤誘発障害（例
えば、中毒、持続性知覚障害、中毒せん妄、精神障害、
気分障害、不安障害及び他の形式で特定化されない障
害）とを包含する幻覚剤関連障害、吸入剤使用障害（例
えば、依存症及び乱用障害）と吸入剤誘発障害（例え
ば、中毒、中毒せん妄、持続性痴呆、精神障害、気分障
害、不安障害及び他の形式で特定化されない障害）とを
包含する吸入剤関連障害、例えば、依存症、禁断症状及
び他の形式で特定化されない障害のようなニコチン関連
障害、オピオイド使用障害（例えば、依存症及び乱用障
害）とオピオイド誘発障害（例えば、中毒、禁断症状、
中毒せん妄、精神障害、気分障害、性的不全障害、睡眠
障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含する
オピオイド関連障害、フェンシクリジン使用障害（例え
ば、依存症及び乱用障害）とフェンシクリジン誘発障害
（例えば、中毒、中毒せん妄、精神障害、気分障害、不
安障害及び他の形式で特定化されない障害）とを包含す
るフェンシクリジン関連障害、鎮静剤使用障害（例え
ば、依存症及び乱用障害）と鎮静剤誘発障害（例えば、
中毒、禁断症状、中毒せん妄、禁断症状せん妄、持続性
痴呆、持続性健忘性障害、精神障害、気分障害、不安障
害、性的不全障害、睡眠障害及び他の形式で特定化され
ない障害）とを包含する鎮静剤−、催眠剤−又は不安緩
解剤−関連障害、ポリサブスタンス関連障害、他の物質
依存症及び乱用障害、及び他の物質誘発障害（例えば、
中毒、禁断症状、せん妄、持続性痴呆、持続性健忘性障
害、精神障害、気分障害、不安障害、性的不全障害、睡
眠障害及び他の形式で特定化されない障害）から成る群
から選択される物質乱用障害；緑内障を包含する視力障
害；並びに種々な付加的な疾患、障害及び状態も同様に
包含する。
【００３０】本発明の化合物の“製薬的に受容される
塩”又は“製薬的に受容される酸付加塩”は、非毒性酸
付加塩、即ち、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性
リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸
塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及び
パモエート［即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−
ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩のような、薬理学
的に受容されるアニオンを含有する塩を形成する酸から
製造されうる。
【００３１】式（Ｉ）化合物はキラル中心を含有しうる
ので、種々なエナンチオマー形及びジアステレオマー形
で存在しうる；本発明は式（Ｉ）化合物の総てのこのよ
うな光学異性体及び立体異性体並びにこれらの混合物
と、これらを含有する又は用いる総ての薬剤組成物及び
治療方法に関する。
【００３２】本発明は、通常天然に見出される原子質量
又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子
によって１個以上の原子が置換されている事実以外は、
式（Ｉ）に示された化合物又はその製薬的に受容される
塩と同じである同位体標識化合物にも関する。本発明の
化合物中に組み入れることができる同位体の例は、例え
ば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17
Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌのような、水
素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体
を包含する。
【００３３】上記同位体及び／又は他の原子の他の同位
体を含有する、本発明の化合物、そのプロドラッグ及び
前記化合物又は前記プロドラッグの製薬的に受容される
塩も本発明の範囲内である。本発明のある一定の同位体
標識化合物、例えば、3Ｈ及び14Ｃのような放射性同位
体が組み込まれた化合物は、例えば、薬物及び／又は基
質の組織分布分析に有用である。トリチウム化、即ち、
3Ｈ及び炭素−１４、即ち、14Ｃ同位体は、それらの製
造の容易さ及び検出可能性のために、特に好ましい。さ
らに、例えばジュウテリウム、即ち、2Ｈのような重い
同位体による置換はより大きい代謝安定性、例えばｉｎ
ｖｉｖｏ半減期の増加又は必要投与量の減少から生じ
るある一定の治療上の利益を与えることができるので、
情況によっては好ましいと考えられる。
【００３４】本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物とそ
のプロドラッグとは一般に、以下に記載する方法を実施
することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を
非同位体標識試薬の代わりに用いることによって、製造
することができる。
【００３５】式（Ｉ）化合物は以下に説明するように製
造することができる、以下の考察において、他に指示し
ない限り、Ａ、Ｅ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ｋ及びｎと構造式（Ｉ）とは
上記で定義した通りである。式（Ｉ）化合物は以下に記
載するスキームによるプロセス・アウトラインによって
製造することができる。
【００３６】スキームＩ
【化７１】
【００３７】スキームＩでは、式（ＡＩＩ）化合物［式
中、Ｗ、Ｙ、Ｕ、Ｒ1、Ｒ2及びｋは上記で定義した通り
である］を還元性アミノ化条件下で一般式（ＢＩ）化合
物［式中、Ｖ、Ａ、Ｅ、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通
りである］と反応させることによって、式（Ｉ）化合物
を製造する。スキームＩａの反応は例えば低級アルコー
ル、環式及び非環式モノ−及びジアルキルアミド、アセ
トニトリル、環式及び非環式アルキルエーテル、又は芳
香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン等）のような溶
媒中で、０℃〜１５０℃の範囲内の温度において行うこ
とができる。
【００３８】スキームＩの反応に用いられる一般式（Ａ
ＩＩ）化合物［式中、ｋは３である］は、一般式（Ａ
Ｉ）：
【化７２】 ［式中、Ｕ、Ｗ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通り
である］で示される化合物から、それを適当なα，β−
不飽和アルデヒド又はケトンと適当な溶媒、例えば環式
又は非環式モノアルキルアミト゛又はジアルキルアミド、
Ｃ 1−Ｃ4アルコール及びこれらの混合物中で、０℃〜１
５０℃の範囲内、より好ましくは約０℃から用いる溶媒
又は溶媒混合物の沸点までの範囲内の反応温度において
反応させることによって容易に製造することができる。
酸アクセプター、例えば炭酸アルカリ(alkali carbonat
e)、第３級アミン等の存在はこのような反応においてし
ばしば有用である。化合物（ＡＩ）は商業的ソースから
入手することも、既知の、容易に入手可能な材料から製
造することもできる。
【００３９】以下のスキームＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ
及びＩＩ−Ｃに示すように、式（ＢＩ）化合物は容易に
製造することができる。スキームＩＩでは、式（ＥＩ）
化合物、式（ＢＩ）化合物の亜属(subgenus)［式中、
【化７３】 ＥはＮであり、Ｖ、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りで
ある］が製造される。
【００４０】スキームＩＩ
【化７４】
【００４１】スキームＩＩに関して、一般式ＥＶＩ化合
物［式中、Ｒ15はＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、
ｎは１又は２である］を塩基、例えばトリエチルアミ
ン、炭酸カリウム等の存在下で、周囲温度から、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、ジオ
キサン、アセトン、水又は低級アルコール（例えば、プ
ロパノール、エタノール、メタノール等）から成る群か
ら選択される溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲
の温度において、ベンジルアミンと反応させて、一般式
ＥＶの化合物を得る。第１工程において形成される一般
式ＥＶの化合物を次に、例えば水素化アルミニウム又は
ホウ水素化物のような還元剤の存在下で、周囲温度か
ら、低級アルキル（例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）ア
ルコール、低級環式又は非環式アルキルエーテル又はジ
オキサンから成る群から選択される溶媒又は溶媒混合物
の還流温度までの範囲の温度において、式ＥＩＶの保護
ジオール誘導体に変換させる。式ＥＩＶ化合物を次に、
溶媒の不存在下、又は例えばクロロホルム、四塩化炭素
又は塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒中で、周囲温
度から前記ハロゲン化溶媒のいずれか又はハロゲン化溶
媒の混合物の還流温度までの範囲の温度において、例え
ばＳＯ2Ｃｌ2、ＰＯＣｌ3又は同様な塩素化剤のような
試薬による処理によって式ＥＩＩＩのジクロリド化合物
に転化させる。式ＥＩＩＩ化合物を式：
【化７５】 ［式中、Ｖ、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りである］
で示されるアリールアミンの過剰量と、溶媒の不存在下
又は溶媒の存在下で、即ち、ジメチルホルムアミド、ジ
オキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びピロリジ
ノンから選択される溶媒若しくは溶媒混合物中で、室温
からこれらの溶媒のいずれか若しくは溶媒混合物の還流
温度までの範囲の温度において反応させることによっ
て、式ＥＩＩＩ化合物を式ＥＩＩ化合物に転化させる。
最後に、一般式ＥＩＩ化合物から次に、低級環式若しく
は非環式アルキルアルコール、低級環式若しくは非環式
アルキルエーテル、水、酢酸、ギ酸、塩酸及びジメチル
ホルムアミドから成る群から選択される溶媒又は溶媒混
合物中、炭素付きパラジウム、酸化白金又は同様な試薬
から成る群から選択される触媒の存在下で水素ガスを用
いて、周囲温度から前記溶媒又は溶媒混合物の還流温度
までの範囲の温度、０〜５気圧の範囲の水素ガス圧にお
いてベンジル基を除去することによって、一般式ＥＩＩ
化合物を一般式ＥＩ化合物に変換させる。スキームＩに
述べた方法と本質的に同じである方法を用いて、一般式
ＥＩ化合物を一般式（Ｉ）化合物に転化させる。
【００４２】スキームＩＩ−Ａに示すように、一般式
（ＢＩ）：［式中、
【化７６】 ＡとＶは上記で定義した通りであり、ＥはＣ−ＯＨ、Ｃ
−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ−ＣＮ又はＣ−Ｈであ
る］で示される化合物は、容易に製造される又は商業的
に入手可能な一般式（ＥＩＢ）のピペリジン−４−オン
化合物［式中、Ａは上記で定義した通りであり、Ｒ9は
窒素保護基を表す］を一般式（ＥＩＡ）のアリール又は
ヘテロアリール基転移剤［式中、Ｍは例えばＬｉ+、Ｍ
ｇ2+等のような金属を表し、Ｖ、Ｒ4及びＲ5は上記で定
義した通りである］と反応させて、一般式（ＤＩ）の中
間体を形成することによって製造される。
【００４３】スキームＩＩ−Ａ
【化７７】
【００４４】一般式（ＤＩ）化合物を次に、一般式（Ｂ
Ｉ）［式中、
【化７８】 ＥはＣ−ＯＨである］で示される化合物に、窒素保護基
の除去によって転化させることができる。式（ＢＩ）化
合物［式中、
【化７９】 ＥはＣ−Ｈである］は、式（ＤＩ）化合物から、酸の存
在下での接触水素化によって製造することができる。例
えばテトラヒドロフラン若しくは同様な溶媒のような溶
媒又はそれらの混合物中で−２０℃から還流温度までの
範囲の温度において例えばアルキルリチウム、アルキル
カリウム、アルキルナトリウム又はアルキルアミン化合
物のような試薬を用いて、ヒドロキシ基にアニオンを形
成することによって、式（ＤＩ）化合物のヒドロキシル
基をアルキル化して、次に反応混合物をアルキル化剤、
例えばアルキルハライド等によって処理することによっ
て、式（ＤＩ）化合物を式（ＢＩ）化合物［式中、
【化８０】 ＥはＣ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである］に転化させ
ることができる。同様に、式（ＢＩ）化合物［式中、
【化８１】 ＥはＣＮである］は、例えばベンゼン、塩素化溶媒又は
低級アルキル（例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）エーテ
ルのような溶媒中、−２０℃から溶媒の還流温度までの
範囲の温度において酸アクセプターの存在下で例えばＨ
Ｂｒ又はアルキルスルホニルクロリドのような試薬を用
いて、式（ＤＩ）のヒドロキシ基に脱離基を形成し、続
いて、この反応混合物を例えば低級アルキル（例えば、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アルコール、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドのような溶媒中、周囲温度
から溶媒の還流温度までの範囲の温度において例えばシ
アン化リチウム、シアン化カリウム、シアン化ナトリウ
ム、シアン化テトラブチルアンモニウム等のようなシア
ン化物塩によって処理することによって製造することが
できる。
【００４５】化合物（ＥＩＢ）及び（ＤＩ）の窒素原子
上の保護基は、このような反応のために一般に知られ、
用いられるような保護基のいずれかであり、例えばベン
ジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル、トリチル基等を包含する。このような基を容易に
実施される水素化方法又はＧｒｅｅｎｅとＷｕｔｓ，Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１）に記載され
るような、当該技術分野において容易に知られる酸性方
法(acidic procedures)によって除去することがしばし
ば便利である。
【００４６】式（ＢＩ）化合物［式中、
【化８２】 ］はスキームＩＩ−Ｂに従って形成することができる。
【００４７】スキームＩＩ−Ｂ
【化８３】
【００４８】式ＩＩ−Ｂに関して、一般式（ＥＶＩ）化
合物［式中、Ｒ15はＨ又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであ
り、ｎは１又は２である］を式（ＦＩ）のアリールアミ
ン［式中、Ｖ、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りであ
る］と、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム等のよ
うな塩基の存在下、周囲温度から、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、クロロホルム、ジオキサン、アセ
トン、水又は低級アルコール（例えば、プロパノール、
エタノール、メタノール等）から成る群から選択される
溶媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度におい
て反応させて、一般式（ＦＩＩ）化合物を得る。
【００４９】第１工程において形成された一般式（ＦＩ
Ｉ）化合物を次に、例えば水素化アルミニウム又はホウ
水素化物のような還元剤の存在下、周囲温度から低級ア
ルキル（例えば、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）アルコール、
低級環式若しくは非環式アルキルエーテル又はジオキサ
ンから成る群から選択される溶媒又は溶媒混合物の還流
温度までの範囲の温度において式（ＦＩＩＩ）の保護ジ
オール誘導体に変換する。次に、式（ＦＩＩＩ）化合物
を溶媒の不存在下、又は例えばクロロホルム、四塩化炭
素又は塩化メチレンのような溶媒中で、周囲温度から前
記溶媒のいずれか又は溶媒混合物の還流温度までの範囲
の温度において、例えばＳＯ 2Ｃｌ2、ＰＯＣｌ3又は同
様な塩素化剤のような試薬によって処理することによっ
て、式（ＦＩＩＩ）化合物を式（ＦＩＶ）のジクロリド
化合物に転化させる。次に、式（ＦＩＶ）化合物を過剰
量のベンジルアミンと、溶媒の不存在下又は、ジメチル
ホルムアミド、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド及びピロリジノンから選択される溶媒若しくは溶媒
混合物の存在下で、室温からこれらの溶媒のいずれか若
しくは溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度において
反応させることによって、式（ＦＩＶ）化合物を式（Ｆ
Ｖ）化合物に転化させる。最後に、一般式（ＦＶ）化合
物から次に、低級環式若しくは非環式アルキルアルコー
ル、低級環式若しくは非環式アルキルエーテル、水、酢
酸、ギ酸、塩酸及びジメチルホルムアミドから成る群か
ら選択される溶媒又は溶媒混合物中、炭素付きパラジウ
ム、酸化白金又は同様な試薬から成る群から選択される
触媒の存在下で水素ガスを用いて、周囲温度から前記溶
媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度、０〜５
気圧の範囲の水素ガス圧においてベンジル基を除去する
ことによって、一般式（ＦＶ）化合物を一般式（ＦＶ
Ｉ）化合物（即ち、式（ＢＩ）化合物［式中、
【化８４】 ＥがＮであり、ｎが１又は２である］）に変換させる。
一般式（ＦＶＩ）化合物は、スキームＩに述べた方法と
本質的に同じである方法を用いて、一般式（Ｉ）化合物
に転化させる。
【００５０】式（ＢＩ）化合物［式中、
【化８５】 ＥがＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル等であ
る］は、８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−
エン及び−オクタン誘導体の製造に関する国際特許公開
第ＷＯ００／３２６００号と同様な方法を用いて、或い
は、メペリジンの環収縮類似体(ring-constrained anal
ogs)の合成を述べる、Ｈｕｓｂａｎｄｓ等，Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，６３（３），４１８−４１９頁（１９
９８）とＰｏｒｔｏｇｈｅｓｅ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１１（２），２１９−２５頁（１９６８）に記載
される方法と同様な方法を用いて製造することができ
る。上記参考文献の総ては本明細書に援用される。
【００５１】式（ＢＩ）化合物［式中、
【化８６】 ］は以下のスキームＩＩ−Ｃに従って製造することがで
きる。
【００５２】スキームＩＩ−Ｃに関して、一般式（ＧＩ
−Ａ）又は（ＧＩ−Ｂ）の化合物［式中、Ｘはハロ（Ｃ
ｌ、Ｂｒ又はＩ）である］を式（ＦＩ）のアリールアミ
ン［式中、Ｖ、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りであ
る］と、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム等のよ
うな塩基の存在下、周囲温度からグリム、ジグリム、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、
ジオキサン、アセトン、水又は低級アルコール（例え
ば、プロパノール、エタノール、メタノール等）から成
る群から選択される溶媒又は溶媒混合物の還流温度まで
の範囲の温度において反応させて、それぞれ一般式（Ｇ
ＩＩ−Ａ）又は（ＧＩＩ−Ｂ）の化合物を得る。スキー
ムＩＩ−Ｃに示したベンジル基の代わりに他の適当に置
換されたベンジル基を用いることができる。この方法を
用いて、式（ＧＩ−Ａ）化合物のみから匹敵しうる条件
下で式（ＧＩＩ−Ａ）又は（ＧＩＩ−Ｂ）の化合物の混
合物が形成されている。この異性体混合物は、溶媒の極
性勾配を用いる、例えばシリカゲル・フラッシュクロマ
トグラフィーのような、クロマトグラフィー方法によっ
て分離することができる。
【００５３】式（ＧＩＩ−Ａ）又は（ＧＩＩ−Ｂ）の化
合物から、低級環式若しくは非環式アルキルアルコー
ル、低級環式若しくは非環式アルキルエーテル、水、酢
酸、ギ酸、塩酸及びジメチルホルムアミドから成る群か
ら選択される溶媒又は溶媒混合物中、炭素付きパラジウ
ム、酸化白金又は同様な試薬から成る群から選択される
触媒の存在下で水素ガスを用いて、周囲温度から前記溶
媒又は溶媒混合物の還流温度までの範囲の温度、０〜５
気圧の範囲の水素ガス圧においてベンジル基を除去する
ことによって、式（ＧＩＩ−Ａ）又は（ＧＩＩ−Ｂ）の
化合物をそれらの遊離塩基化合物に変換させることがで
きる。一般式（ＧＩＩＩＡ）と（ＧＩＩＩＢ）化合物
を、スキームＩに記載した方法と本質的に同じである方
法を用いて、一般式（Ｉ）化合物に転化させる。
【００５４】スキームＩＩ−Ｃ
【化８７】
【００５５】式（ＢＩ）化合物［式中、
【化８８】 ＥはＣＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであ
る］は、架橋ｇｅｍ−ジフェニルピペリジンの製造に関
するドイツ特許公開第ＤＥ２，７４９，５８４号に述べ
られた方法；８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−
２−エン及び−オクタン誘導体の製造に関する国際特許
公開第ＷＯ００／３２６００号の方法；及びメペリジン
の環収縮類似体の合成に関する、Ｈｕｓｂａｎｄｓ等，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３（３），４１８−４１９
（１９９８）の方法と同様な方法によって製造すること
ができる。上記参考文献の総ては本明細書に援用され
る。
【００５６】本発明のさらに特別な実施態様もまた、反
応スキームＩＩＩに従って製造することができる。スキームＩＩＩ
【化８９】
【００５７】スキームＩＩＩでは、一般式（ＡＩＩＩ）
化合物［式中、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りで
ある］を一般式（ＢＩＩ）化合物［式中、
【化９０】 ｋ、Ａ、Ｅ、Ｖ、Ｒ4及びＲ5は上記で定義した通りであ
る］と反応させて、一般式（ＣＩ）の中間体化合物を形
成することによって、式（Ｉ）化合物との差異がＷ’が
Ｃ＝Ｏ又はＳＯ2であり、ＵがＮＨであることである、
式（Ｉａ）化合物を製造することができる。次に、中間
体（ＣＩ）の閉環、即ち、キナゾリン環を形成するため
の環式尿素形成によって、式（Ｉａ）化合物を形成する
ことができる。この反応の工程は例えば低級アルコー
ル、環式若しくは非環式モノ−／ジ−アルキルアミド、
アセトニトリル、環式若しくは非環式アルキルエーテ
ル、又は芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン等）
のような溶媒中、０℃〜１５０℃の範囲内の温度におい
て実施することができる。中間体化合物（ＣＩ）は単離
するか、又は同じ反応器／混合物中、同様な条件下で閉
環反応をさらに受けさせることができる。
【００５８】以下のスキームＩＶに示すように、一般式
（ＡＩＩＩ）化合物は例えば、一般式（ＤＩＩＩ）化合
物［式中、ＹとＷ’は上記で定義した通りである］をト
リホスゲン又は、例えばカルボニルジイミダゾール、ホ
スゲン等のような、その同等物と、例えば環式若しくは
非環式アルキルエーテル、環式若しくは非環式アルキル
エステル、環式若しくは非環式アルキルケトン、ピリジ
ン誘導体及びハロゲン化溶媒のような、不活性な有機溶
媒の種々な組み合わせ中で例えば第３級アミンのような
塩基の存在下において反応させることによって製造され
る。反応温度は好ましくは反応期間の開始時に約０℃で
あり、次に、用いる溶媒組み合わせの還流温度まで徐々
に上昇させる。
【００５９】スキームＩＶ
【化９１】
【００６０】以下のスキームＶに示すように、一般式
（ＢＩＩ）化合物は例えば、一般式（ＢＩ）化合物を一
般式（ＥＩＩ）のω−アミノアルキル転移剤と反応さ
せ、それによって一般式（ＤＩＩ）化合物を形成するこ
とによって製造される、この場合式（ＤＩＩ）化合物か
ら、化合物（ＢＩＩ）に達するように保護基を除去する
ことができる。このカップリング反応は典型的に、例え
ばアルコール、環式若しくは非環式アルキルエステル、
環式若しくは非環式アルキルケトン、環式若しくは非環
式モノ−若しくはジ−アルキルアミド、アセトニトリ
ル、環式若しくは二環式アルキルエーテル又はこれらの
溶媒の任意の組み合わせのような溶媒中で行われる。酸
アクセプター、例えば、炭酸アルカリ又は第３級アミン
の存在は、反応を促進するためにしばしば有用である。
例えばベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニル又はトリチル基のような保護基が用いら
れる場合には、容易に実施される水素化又は酸性方法を
用いて、このような基を除去することがしばしば便利で
ある；他の一般的に用いられる保護基も、Ｇｒｅｅｎｅ
等，上記文献に記載される方法のような、周知の及び容
易に実施される方法を用いて導入され、除去される。
【００６１】スキームＶ
【化９２】 適当な脱離基は、例えばトシラート基、メシラート基等
のような、当業者に周知であるような脱離基である。
【００６２】式（Ｉ）化合物を製造するための他のさら
なる方法を以下のスキームＶＩに示す。スキームＶＩに
おいて、式（Ｉｂ）化合物は一般式（Ｉ）化合物とは、
ＷがＣ（Ｏ）であり、ＵがＮＨ2である点で異なる。
【００６３】スキームＶＩ
【化９３】
【００６４】式（ＤＩＩＩ’）化合物を例えばクロロプ
ロピルイソシアネート、クロロブチルイソシアネート等
のハロ（Ｃ3−Ｃ4）アルキルイソシアネートとの反応に
よって反応させて、対応ウレイド化合物（ＧＩ’）を得
て、これを次に単離後又は同じ反応混合物中で塩基又は
酸アクセプターとさらに反応させて、三環式化合物（Ｆ
Ｉ）を形成することによって、式（Ｉｂ）化合物を製造
することができる。次に、三環式化合物（ＦＩ）を、式
（ＢＩ）化合物又はその塩、例えば塩酸塩等と共に加熱
することによって、式（Ｉｂ）化合物に転化させる。ス
キームＶＩの反応の工程は総て、酸アクセプター、例え
ば炭酸アルカリ、炭酸水素アルカリ又は第３級アミン等
の存在下で例えばスキームＩＶに関して上述した溶媒系
のような溶媒系において行うことができる。
【００６５】上記セクションにおいて特に述べなかった
他の式（Ｉ）化合物の製造は、当業者に明らかであるよ
うな、上記反応の組み合わせを用いて達成することがで
きる。さらに、上記で考察した又は例示した反応の各々
において、圧力は、他に指示しない限り、決定的ではな
い。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が一般に許容され、
周囲圧力、即ち、約１気圧が便宜上好ましい。
【００６６】本質的に塩基性であるような本発明の化合
物は、種々な無機酸及び有機酸と共に非常に多様な異な
る塩を形成することができる。このような塩は動物に投
与するために製薬的に受容されなければならないが、最
初に反応混合物から式（Ｉ）化合物を製薬的に受容され
ない塩として単離して、次にこれを簡単にアルカリ性試
薬(alkaline reagent)による処理によって遊離塩基化合
物に再度転化させ、その後、この遊離塩基を製薬的に受
容される酸付加塩に転化させることが、実際にはしばし
ば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、該塩基
化合物を実質的に当量の選択された鉱酸又は有機酸によ
って水性溶媒媒質中で又は例えばメタノール若しくはエ
タノールのような、適当な有機溶媒中で処理することに
よって、容易に製造される。溶媒を細心に蒸発させる
と、所望の固体塩が得られる。
【００６７】本発明の塩基性化合物の製薬的に受容され
る酸付加塩の製造に用いられる酸は、非毒性酸付加塩、
即ち、製薬的に受容されるアニオンを含有する塩、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫
酸塩若しくは硫酸水素酸塩、リン酸塩若しくは酸性リン
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性クエン
酸塩、酒石酸塩若しくは酒石酸水素塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモエート[即ち、
１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナ
フトエート）］塩を形成する酸である。
【００６８】本質的に酸性であるような本発明の化合物
は、種々な薬理学的に受容されるカチオンと共に塩基塩
を形成することができる。このような塩の例は、本発明
の化合物のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を包
含し、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウ
ム塩及びカリウム塩を包含する。
【００６９】このような塩は動物に投与するために製薬
的に受容されなければならないが、最初に反応混合物か
ら式（Ｉ）化合物を製薬的に受容されない塩として単離
して、次にこれを簡単にアルカリ性試薬による処理によ
って遊離塩基化合物に再度転化させ、その後、この後者
の遊離塩基を製薬的に受容される酸付加塩に転化させる
ことが、実際にはしばしば望ましい。このような塩は、
塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸又は有機酸
によって、水性溶媒媒質中で又は例えばメタノール若し
くはエタノールのような、適当な有機溶媒中で処理する
ことによって、容易に製造される。溶媒を細心に蒸発さ
せると、所望の固体塩が容易に得られる。
【００７０】本発明の化合物とそれらの製薬的に受容さ
れる塩とは、選択的なセロトニン再吸収阻害剤及び５−
ＨＴ2A受容体結合阻害剤として有用である。それ故、前
記化合物は、セロトニン神経伝達系の異常な挙動を特徴
とする、上述したような、種々な疾患、障害及び状態に
罹患した、ヒトを含めた哺乳動物における治療剤として
機能することができる。
【００７１】式（Ｉ）化合物のセロトニン受容体結合ア
フィニティは、文献に記載されたように標準の放射性リ
ガンド結合アッセイを用いて、評価することができる。
例えば、５−ＨＴ1A受容体結合アフィニティはＨｏｙｅ
ｒ等の方法（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，３７６，８５（１
９８６））を用いて測定することができ、５−ＨＴ1D結
合アフィニティはＨｅｕｒｉｎｇとＰｅｒｏｕｔｋａの
方法（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｏｌ．，７，８９４（１９８
７））を用いて測定することができる；これらのドキュ
メントの内容は本明細書に援用される。
【００７２】５−ＨＴ1D受容体結合部位におけるｉｎ
ｖｉｔｒｏ結合活性は、例えば、下記方法に従って測定
される。ウシの尾状核(caudate)組織を均質化して、ｐ
Ｈ７．７の２０倍量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ト
リス［ヒドロキシメチル］アミノメタン塩酸塩］含有緩
衝液中に懸濁させ、その後、このホモジェネートを４
５，０００ｇにおいて１０分間遠心分離する。生じた上
澄み液を捨て、ペレットをｐＨ７．７の約２０倍量の５
０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液中に再懸濁させる；前
記懸濁液を３７℃において１５分間プレ−インキュベー
トし、その後、これを４５，０００ｇにおいて１０分間
再び遠心分離する。生じた上澄み液を捨て、ペレット
（約１ｇ）を、０．０１％アスコルビン酸、最終ｐＨ
７．７、１０μＭパルギリン(pargyline)及び４ｍＭ塩
化カルシウム（ＣａＣｌ2）を含有する１５ｍＭ ＴＲ
ＩＳ−ＨＣｌの緩衝液１５０ｍｌ中に再懸濁させ−この
懸濁液を使用前少なくとも３０分間氷上に保持する。
【００７３】阻害剤、対照又はビヒクルを下記方法に従
ってインキュベートする；２０％ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）／８０％蒸留水溶液 ５０μｌに、０．０
１％アスコルビン酸（ｐＨ７．７）、１０μＭパルギリ
ン、４ｍＭ塩化カルシウム、１００ｎＭの８−ヒドロキ
シ−ＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）及び１０
０ｎＭのメスレルギン(mesulergine)を含有する５０ｍ
Ｍ ＴＲＩＳ−ＨＣｌの緩衝液中のトリチウム化５−ヒ
ドロキシトリプタミン（２ｎＭ） ２００μｌを加え
る。この混合物に、７５０μｌのウシ尾状核組織を加え
て、生じる懸濁液を渦流させて、均質な懸濁液を保証す
る；次に、この懸濁液を振とう水浴(shaking water bat
h)中で２５℃において３０分間インキュベートする；イ
ンキュベーションが完了した後に、懸濁液をガラス繊維
フィルター（例えば、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ−フィ
ルター）を用いて濾過する。ペレットを５０ｍＭ ＴＲ
ＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）の緩衝液 ４ｍｌによって
３回洗浄し、次に５ｍｌのシンチレーション流体（ａｑ
ｕｑｓｏｌ ２）を含むシンチレーション・バイアル中
に入れて、一晩放置する。化合物の各用量に関して阻害
％を算出し、次にＩＣ 50値を阻害％値から算出する。
【００７４】５−ＨＴ1A受容体における結合アフィニテ
ィは、例えば、下記方法によって評価する。ラット脳皮
質組織を均質化して、１ｇロットのサンプルに分割し
て、１０倍量の０．３２Ｍスクロース溶液によって希釈
する。次に、この懸濁液を９００ｇにおいて１０分間遠
心分離し、上澄み液を分離して、７０，０００ｇにおい
て１５分間再遠心分離して、ペレットを次に回収して、
１０倍量の１５ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）
中に再懸濁する；残りの上澄み液は捨てる。生じる懸濁
液を３７℃において１５分間インキュベートさせ、その
後、これを７０，０００ｇにおいて１５分間遠心分離し
て、上澄み液を捨てる。生じる組織ペレットを４ｍＭ塩
化カルシウムと０．０１％アスコルビン酸とを含有する
５０ｍＭＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）の緩衝液中に
再懸濁させる−この組織懸濁液を実験の用意ができるま
で−７０℃において貯蔵する。
【００７５】組織を使用直前に解凍して、１０μＭパル
ギリンによって希釈し、氷上に維持することができる；
組織インキュベーションは下記方法に従って行う。５０
μｌの対照、阻害剤又はビヒクル（１％ＤＭＳＯ最終濃
度）を種々な用量で調製する。この溶液に、４ｍＭ塩化
カルシウム、０．０１％アスコルビン酸及びパルギリン
を含有する５０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．７）
の緩衝液中１．５ｎＭの濃度のトリチウム化８−ヒドロ
キシＤＰＡＴ ２００μｌを加える。７５０μｌの組織
を加え、生じる懸濁液を渦流させて、均質性を保証し、
次に振とう水浴中で３７℃において３０分間インキュベ
ートする。この溶液を濾過して、次に、１５４ｍＭの塩
化ナトリウムを含有する１０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ
（ｐＨ７．５）４ｍｌによって２回洗浄する。
【００７６】５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ1D受容体における
式（Ｉ）化合物のアゴニスト活性及びアンタゴニスト活
性は、例えば、下記方法によって単一飽和濃度を用いて
評価される。雄Ｈａｒｔｌｅｙモルモットを断頭して、
５−ＨＴ1A受容体を海馬から摘出し(dissect out)、５
−ＨＴ1D受容体はＭｃｌｌｗａｉｎ組織チョッパーにお
いて３５０ｍｍでスライスし、適当なスライスから黒質
を摘出することによって得られる。個々の組織を手持ち
型ガラス−Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）ホモジェナイザー
を用いて、１ｍＭ ＥＧＴＡ（ｐＨ７．５）を含有する
５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中で均質化し、３５，０００
ｇにおいて４℃で１０分間遠心分離する。生じるペレッ
トを１ｍＭ ＥＧＴＡ（ｐＨ７．５）を含有する１００
ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中に、２０ｍｇ（海馬）タンパ
ク質／管又は５ｍｇ（黒質）タンパク質／管の最終タン
パク質濃度まで再懸濁し；下記作用剤を、各管中の反応
混合物が２．０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ ＡＴ
Ｐ、１．０ｍＭ ｃＡＭＰ、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、１
０ｍＭホスホクレアチン、０．３１ｍｇ／ｍｌクレアチ
ンホスホキナーゼ、１００μＭ ＧＴＰ及び０．５〜１
マイクロキュウリーの［32Ｐ］−ＡＴＰ（３０Ｃｉ／ｍ
ｍｏｌ：ＮＥＧ−００３−Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎ
ｕｃｌｅａｒ）を含有するように加える。シリコン処理
マイクロフュージ管(siliconized microfuge tubes)に
組織を添加することによって、３０℃において１５分
間、インキュベーションを開始する（３通りに）。各管
は２０μｌの組織、１０μｌの薬物又は緩衝液（１０Ｘ
最終濃度）、１０μｌの３２ｎＭアゴニスト又は緩衝液
（１０Ｘ最終濃度）、２０μｌのフォルスコリン(forsk
olin)（３μＭ最終濃度）及び４０μｌの前記反応混合
物を受容する。４０，０００ｄｐｍ［3Ｈ］−ｃＡＭＰ
（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ：ＮＥＴ−２７５−ＮｅｗＥｎｇ
ｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）を含有する２％ＳＤＳ、
１．３ｍＭ ｃＡＭＰ、４５ｍＭ ＡＴＰ溶液 １００
μｌの添加によって、インキュベーションを停止させ
て、カラムからのｃＡＭＰの回収をモニターする（［32
Ｐ］−ＡＴＰと［32Ｐ］−ｃＡＭＰとの分離はＳａｌｏ
ｍｏｎ等，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，１９７４，５８，５４１−５４８の方法を用い
て達成される、この文献の内容は本明細書に援用され
る）。液体シンチレーション・カウンティングによっ
て、放射能を定量する。最大阻害は５−ＨＴ1A受容体に
対しては１０μＭ（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴによっ
て、５−ＨＴ1D受容体に対しては３２０ｎＭ５−ＨＴに
よって定義される。次に、試験化合物による阻害％を５
−ＨＴ1A受容体に対する（Ｒ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴの
阻害効果又は５−ＨＴ1D受容体に対する５−ＨＴの阻害
効果に関連して算出する。フォルスコリン刺激アデニル
酸シクラーゼ活性のアゴニスト誘発阻害の逆転は、３２
ｎＭアゴニスト効果に関連して算出される。
【００７７】本発明の化合物を、例えば、モルモットに
おける５−ＨＴ1Dアゴニスト誘発体温低下のアンタゴニ
ズムに対するｉｎ ｖｉｖｏ活性に関して下記方法によ
って試験する。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒからの雄
Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（体重、到着時に２５０〜２
７５ｇ及び試験時に３００〜６００ｇ）を実験に対象(s
ubject)として用いる。これらのモルモットを標準実験
室条件下で、実験前少なくとも７日間、７ａ．ｍ．〜７
ｐ．ｍ．照明スケジュールにおいて収容する。試験時ま
で食餌と水は任意に摂取可能である。式（Ｉ）化合物を
例えば１ｍｇ／ｋｇの量で溶液として投与する；用いる
ビヒクルは化合物の溶解度に依存して変化する。試験化
合物は典型的に、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９３／１１１
０６、１９９３年６月１０日発行（この内容は本明細
書に援用される）に記載されるように製造されることが
でき、５．６ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．の用量で投与される
［３−（１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−１
Ｈ−インドル−５−イル］−（３−ニトロピリジン−３
−イル）−アミンのような、５−ＨＴ1Dアゴニストを投
与する前、６０分間に経口投与される（ｐ．ｏ．）又は
０分間に皮下投与される（ｓ．ｃ．）。
【００７８】第１回温度読取りを行う前に、各モルモッ
トを木材チップと金属格子床とを含有する透明なプラス
チック・シューボックスに入れ、３０分間環境に順化さ
せる。各温度読取り後に、動物を同じシューボックスに
戻す。各温度測定前に、各動物を片手で３０秒間しっか
りと掴む。温度測定のために、小動物プローブ付きデジ
タル温度計を用いる。このプローブはエポキシ先端付き
のセミフレキシブルなナイロン製である。温度プローブ
を直腸中に６ｃｍ挿入して、そこに３０秒間又は安定な
記録が得られるまで維持する。次に、温度を記録する。
【００７９】ｐ．ｏ．スクリーニング実験では、“薬物
前(pre-drug)”基底温度読取りを−９０分に行い、試験
化合物を−６０分に投与し、付加的な−３０分読取りを
行う。次に、５−ＨＴ1Dアゴニストを０分に投与し、３
０，６０，１２０及び２４０分間後に温度を測定する。
皮下スクリーニング実験では、薬物前基底温度読取りを
−３０分に行う。試験化合物と５−ＨＴ1Dアゴニストを
同時に投与して、３０，６０，１２０及び２４０分間後
に温度を測定する。データを変数の二元分析によって分
析し、Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓポストホク分析(post
hoc analysis)で反復測定する。
【００８０】セロトニン５−ＨＴ1アゴニスト活性は、
５−ＨＴ1A受容体に関して述べたように受容体ソースと
してラット皮質を、［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを放
射性リガンドとして用いて［Ｄ．Ｈｏｙｅｒ等，Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１１８，１３（１９８５）］、
及び５−ＨＴ1D受容体に関して述べたように受容体ソー
スとしてウシ尾状核を、［3Ｈ］セロトニンを放射性リ
ガンドとして用いて［Ｒ．Ｅ．ＨｅｕｒｉｎｇとＳ．
Ｊ．Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃ
ｅ，７，８９４（１９８７）］、ｉｎ ｖｉｔｒｏ受容
体結合アッセイによって評価することができる；これら
のドキュメントの内容は本明細書に援用される。
【００８１】５−ＨＴ2A受容体における結合活性を、例
えば、下記方法によって評価する。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｙラットを断頭して、それらの脳を取り出
す。前頭皮質を摘出し、２ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有する
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（４℃においてｐＨ
７．４）中でＰｏｌｙｔｒｏｎホモジェナイザー（設定
１５，０００ｒｐｍ）を用いて均質化する。ホモジェネ
ートを４０，０００ｘｇ（Ｓｏｒｖａｌｌ ＳＳ３４ロ
ーターにおいて２０，０００ｒｐｍ）において１０分間
遠心分離する。上澄み液を捨て、ペレットをＰｏｌｙｔ
ｒｏｎホモジェナイザーによって２ｍＭ ＭｇＣｌ2を
含有する、新鮮な氷冷５０ｍＭ ＴＲＩＳＨＣｌ（４℃
においてｐＨ７．４）緩衝液中に再懸濁して、再び遠心
分離した。最終ペレットを５０ｍＭ ＴＲＩＳ ＨＣｌ
緩衝液（２２℃においてｐＨ７．７）中に９ｍｇ湿重量
組織／ｍｌ緩衝液の最終組織濃度で再懸濁した。Ｖ底ポ
リプロピレン９６穴プレートに組織を添加することによ
って、インキュベーションを開始する（３通り）。イン
キュベーションを３７℃において水浴中で１５分間行
う。各管は２００μｌの組織懸濁液、２５μｌの3Ｈ−
ケタンセリン（０．４ｎＭ最終濃度）及び２５μｌの薬
物又は緩衝液を受容する。非特異的結合を１０μＭシナ
ンセリン(cinanserin)を用いて評価する。火炎処理(fir
e-treated)Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス繊維フィル
ター（０．５％ポリエテニレンイミン（ＰＥＩ）中に予
め浸漬して、乾燥させたもの）に通して真空下での迅速
濾過によってインキュベーションを終了して、氷冷５０
ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（４℃においてｐＨ７．
７）、Ｓｋａｔｒｏｎ ９６穴回収器(harvester)上設
定５５５によってすすぎ洗いする。フィルターを、１０
ｍｌのＢｅｔａｐｌａｔｅシンチレーション流体を含む
サンプルバッグ中に入れ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅシンチレ
ーション・カウンター（Ｗａｌｌａｃ）上でのカウンテ
ィング前１０分間静置させる。
【００８２】α1受容体における結合活性を、例えば、
下記方法によって評価する。雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｅｙラットを断頭して、それらの脳を取り出す。皮質
を摘出し、２ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有する５０ｍＭ Ｔ
ｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（４℃においてｐＨ７．４）中で
Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジェナイザー（設定１５，０００
ｒｐｍ）を用いて均質化する。ホモジェネートを４０，
０００ｘｇ（Ｓｏｒｖａｌｌ ＳＳ３４ローターにおい
て２０，０００ｒｐｍ）において１０分間遠心分離す
る。上澄み液を捨て、ペレットをＰｏｌｙｔｒｏｎホモ
ジェナイザーによって２ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有する、
新鮮な氷冷５０ｍＭ ＴＲＩＳ ＨＣｌ（４℃において
ｐＨ７．４）緩衝液中に再懸濁して、再び遠心分離し
た。最終ペレットを５０ｍＭ ＴＲＩＳ ＨＣｌ緩衝液
（２２℃においてｐＨ８．０）中に１２．５ｍｇ湿重量
組織／ｍｌ緩衝液の最終組織濃度で再懸濁した。Ｖ底ポ
リプロピレン９６穴プレートに組織を添加することによ
って、インキュベーションを開始する（３通り）。イン
キュベーションを２５℃においてシェーカ−上で３０分
間行う。各管は２００μｌの組織懸濁液、２５μｌの3
Ｈ−Ｐｒａｚｏｓｉｎ（０．２ｎＭ最終濃度）及び２５
μｌの薬物又は緩衝液を受容する。非特異的結合を１０
μＭフェントールアミン(phentolamine)を用いて評価す
る。火炎処理Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス繊維フィ
ルター（０．５％ＰＥＩ中に予め浸漬して、乾燥させた
もの）に通して真空下での迅速濾過によってインキュベ
ーションを終了して、氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ
緩衝液（４℃においてｐＨ７．７）、Ｓｋａｔｒｏｎ
９６穴回収器上設定５５５によってすすぎ洗いする。フ
ィルターを、１０ｍｌのＢｅｔａｐｌａｔｅシンチレー
ション流体を含むサンプルバッグ中に入れ、Ｂｅｔａｐ
ｌａｔｅシンチレーション・カウンター（Ｗａｌｌａ
ｃ）上でのカウンティング前１０分間静置させる。
【００８３】ドーパミンＤ2受容体における結合活性
を、例えば、下記方法によって評価する。雄Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを断頭して、それらの脳を取
り出す。線条体を摘出し、２ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有す
る５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（４℃においてｐ
Ｈ７．４）中でＰｏｌｙｔｒｏｎホモジェナイザー（設
定１５，０００ｒｐｍ）を用いて均質化する。ホモジェ
ネートを４０，０００ｘｇ（Ｓｏｒｖａｌｌ ＳＳ３４
ローターにおいて２０，０００ｒｐｍ）において１０分
間遠心分離する。上澄み液を捨て、ペレットをＰｏｌｙ
ｔｒｏｎによって２ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有する、新鮮
な氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（４℃においてｐＨ
７．４）緩衝液中に再懸濁して、再び遠心分離した。最
終ペレットを、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣ
ｌ2を含有する５０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液（３７
℃においてｐＨ７．４）中に３ｍｇ湿重量組織／ｍｌ緩
衝液の最終組織濃度で再懸濁した。Ｖ底ポリプロピレン
９６穴プレートに組織を添加することによって、インキ
ュベーションを開始する（２通り又は３通り）。インキ
ュベーションを３７℃において加熱水浴中で１５分間行
う。各管は２００μｌの組織懸濁液、２５μｌの3Ｈ−
スピペロン（spiperone)（０．２ｎＭ最終濃度）及び２
５μｌの薬物又は緩衝液を受容する。非特異的結合を１
０μＭ（＋）−ブタクラモール(butaclamol)を用いて評
価する。火炎処理Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂガラス繊維
フィルター（０．５％ＰＥＩ中に予め浸漬して、乾燥さ
せたもの）に通して真空下での迅速濾過によってインキ
ュベーションを終了して、氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ Ｈ
Ｃｌ緩衝液（４℃においてｐＨ７．７）、Ｓｋａｔｒｏ
ｎ ９６穴回収器上設定５５５によってすすぎ洗いする
（１５秒間洗浄）。フィルターを乾燥させ、１０ｍｌの
Ｂｅｔａｐｌａｔｅシンチレーション流体を含むサンプ
ルバッグ中に入れ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅシンチレーショ
ン・カウンター（ＥＧ＆Ｇ／Ｗａｌｌａｃ）上でカウン
ティングする。
【００８４】ヒトのセロトニン、ドーパミン又はノルエ
ピネフリン輸送体によってトランスフェクションされ
た、ラットシナプトソーム又はＨＥＫ−２９３細胞にお
ける神経伝達物質吸収活性を、例えば、下記方法によっ
て評価する。ラットシナプトソーム調製に関しては、雄
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを断頭して、脳を
取り出す。皮質、海馬及び線条体を摘出して、氷冷スク
ロース緩衝液中に、２０ｍｌ（１ｍｇ／ｍｌグルコー
ス、０．１ｍＭ ＥＤＴＡを含有し、Ｔｒｉｓ塩基によ
ってｐＨ７．４にされた３２０ｍＭスクロース）中１ｇ
で入れる。Ｐｏｔｔｅｒｓホモジェナイザーを用いて、
組織を３５０ＲＰＭＳでのテフロン（登録商標）乳棒に
よってガラス・ホモジェナイジング管中で均質化する。
ホモジェネートを４℃において１０００ｘｇで１０分間
遠心分離する。生じる上澄み液を４℃において１７，０
００ｘｇで２０分間再遠心分離する。次に、最終ペレッ
トを適当な量のスクロース緩衝液中に再懸濁させる、こ
れは１０％未満の吸収を生じた。
【００８５】細胞の調製のために、ヒトセロトニン（５
−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）又はドーパミン
（ＤＡ）輸送体によってトランスフェクションされたＨ
ＥＫ−２９３細胞を、１０％透析済みＦＢＳ（Ｇｉｂｃ
ｏ）と、２ｍＭ Ｌ−グルタミンと、５−ＨＴ及びＮＥ
輸送体に対しては２５０μｇ／ｍｌのＧ４１８又はＤＡ
輸送体に対しては２μｇ／ｍｌプロマイシンとを補充し
たＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）中で、選択圧力に対して増殖
させた。細胞をＧｉｂｃｏトリプルフラスコ(triple fl
asks)中で増殖させ、ＰＢＳによって回収し、適当な量
になるまで希釈して、１０％未満の吸収を得た。
【００８６】神経伝達物質吸収アッセイのために、５０
μｌの溶媒、阻害剤又は５−ＨＴ、ＮＥ又はＤＡアッセ
イ非特異的吸収に対してそれぞれ１０μＭセルトラリン
(sertraline)、デシプラミン(desipramine)又はノミフ
ェンシン(nomifensine)を含有するガラス管中で吸収ア
ッセイを行った。各管は、１００μＭパルギリンとグル
コース（１ｍｇ／ｍｌ）を含有する改変Ｋｒｅｂｓ中に
構成された［3Ｈ］５−ＨＴ（５ｎＭ最終）、［3Ｈ］Ｎ
Ｅ（２０ｎＭ最終）又は［3Ｈ］ＤＡ（５ｎＭ最終）４
００μｌを含有した。これらの管を氷上に置いて、各管
に５０μｌのシナプトソーム又は細胞を加えた。次に、
管を３７℃において７分間（５−ＨＴ、ＤＡ）又は１０
分間（ＮＥ）インキュベートした。９６穴Ｂｒａｎｄｅ
ｌ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いた濾過（ＧＦ
／Ｂフィルター）によって、インキュベーションを停止
させて、フィルターを改変Ｋｒｅｂｓ緩衝液によって洗
浄し、液体シンチレーション・カウンター又はＬＫＢ
Ｂｅｔａ Ｐｌａｔｅカウンターのいずれかでカウンテ
ィングした。
【００８７】本発明の実施例として製造し、前記方法に
よって試験した化合物は、セロトニン再吸収アッセイ及
び５−ＨＴ2Aセロトニン受容体に対する結合アッセイで
＜５０ｎＭ濃度において５０％を超える阻害範囲の良好
な結合活性を示し、ドーパミンＤ２受容体、５−ＨＴ1A
セロトニン、５−ＨＴ1D又はα1アドレナリン作動性受
容体において＞１００ｎＭのアフィニティを有した。
【００８８】本発明の化合物又はそれらの製薬的に受容
される塩は経口、非経口又は局所経路のいずれかによっ
て投与することができる。一般に、これらの化合物は単
回投与量又は分割投与量（例えば、１〜４回投与量／
日）で約０．０１〜約２５０ｍｇ／日の範囲の投与量で
最も望ましく投与することができるが、治療される対象
の種、体重及び状態並びに選択された特定の投与経路に
依存して変化が必然的に生じる。しかし、約０．０７ｍ
ｇ〜約２１ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内である投与量レ
ベルが最も望ましく用いられる。それにも拘わらず、治
療される対象及び前記薬物に対するその反応に依存して
並びに選択された薬物製剤のタイプ及びこのような投与
が行われる時間と間隔に依存して変化が生じうる。場合
によっては、上記範囲の下限未満の投与量レベルが十二
分に適切である可能性があり、他の場合には、（上記範
囲よりも）なお大きい投与量を、このような大きい投与
量を最初に１日を通しての投与のために幾つかの小投与
量に分割するかぎり、何ら有害な副作用を生じることな
く用いることができる。
【００８９】本発明の化合物は単独で又は製薬的に受容
されるキャリヤー若しくは希釈剤と組み合わせて上記３
経路のいずれかによって投与することができ、このよう
な投与は単回投与量で又は多重回投与量で行うことがで
きる。より詳しくは、本発明の新規な治療剤は非常に多
様な異なる投与形で投与することができる、即ち、これ
らは錠剤、カプセル剤、菱形剤、トローチ剤、硬質キャ
ンディ、粉末、スプレー、クリーム、膏薬、座薬、ゼリ
ー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、
注射可能な溶液、エリキシル剤、シロップ等の形態で、
種々な製薬的に受容される不活性キャリヤーと組み合わ
せることができる。このようなキャリヤーは固体希釈剤
若しくは充填剤、無菌の水性媒質及び種々な無毒性有機
溶媒等を包含する。さらに、経口薬剤組成物に適当に甘
味を付ける及び／又はフレーバーを付けることができ
る。一般に、本発明の治療有効化合物はこのような投与
形中に約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度レベ
ルで存在する。
【００９０】経口投与のためには、例えば微結晶セルロ
ース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二
カルシウム及びグリシンのような、種々なエリキシル剤
を含有する錠剤を、例えば澱粉（好ましくは、トウモロ
コシ、ジャガイモ又はタピオカ澱粉）、アルギン酸及び
ある一定の複合シリケート(complex silicate)のような
種々な崩壊剤及び例えばポリビニルピロリドン、スクロ
ース、ゼラチン及びアラビアゴムのような顆粒化結合剤
と共に用いることができる。さらに、例えばステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの
ような滑沢剤が、錠剤化のためにしばしば非常に有用で
ある。同様なタイプの固体組成物をゼラチンカプセルの
充填剤としても用いることができる；これに関連した好
ましい物質はラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエ
チレングリコールをも包含する。経口投与のために水性
懸濁液及び／又はエリキシル剤が望ましい場合には、有
効成分に種々な甘味剤若しくはフレーバー剤(flavoring
agent)、着色剤又は染料を組み合わせることができ、
望ましい場合には、乳化剤及び／又は懸濁化剤も、例え
ば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン
及びこれらの種々な、同様な組み合わせと共に組み合わ
せることができる。
【００９１】非経口投与のためには、胡麻油若しくは落
花生油中又は水性ポリプロピレングリコール中の式
（Ｉ）又はＩＩの活性化合物の溶液を用いることができ
る。水溶液は、必要な場合には、適当に緩衝化すべきで
あり（好ましくは８より大きいｐＨに）、液体希釈剤を
最初に等張性にすべきである。これらの水溶液は静脈内
注射のために適する。油性溶液は関節内、筋肉内及び皮
下注射のために適する。無菌条件下での総てのこれらの
溶液の製造は、当業者に周知の標準的製薬方法によって
容易に達成される。
【００９２】さらに、本発明の活性化合物を皮膚の状態
の治療のために局所投与することも可能である；これは
標準製薬的慣習に従ってクリーム、ゼリー、ゲル、ペー
スト、パッチ、軟膏等によって実施することができる。
【００９３】
【実施例】本発明を下記実施例によって例証する。しか
し、本発明がこれらの実施例の特定の詳細に限定されな
いことは理解されるであろう。融点は未修正である。プ
ロトン核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ ＮＭＲ）と13Ｃ核
磁気共鳴スペクトルは標準方法を用いて測定した。ピー
ク形状は次のような意味である：ｓ、一重線；ｄ、二重
線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広
い。
【００９４】実施例１ ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロ
ピル）−アセトアミドメタノール（２００ｍｌ）中の３
−アミノ−１−プロパノール（１０．０ｍｌ，０．１３
１ｍｏｌ）とメチルトリフルオロアセテート（６５ｍ
ｌ，０．６４６ｍｏｌ）を１．５時間還流させ、冷却
し、濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−
ヒドロキシプロピル）−アセトアミド（２２．８７ｇ，
定量的）を明黄色油状物として得て、これを精製せずに
用いた。
【数１】
【００９５】実施例２ メタンスルホン酸３−（２，２，２−トリフルオロアセ
チルアミノ）−プロピルエステル 塩化メチレン（３５ｍｌ）中の２，２，２−トリフルオ
ロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−アセトアミド
（２．００ｇ，１１．６９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミ
ン（１．７ｍｌ，１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で
冷却し、塩化メチレン（１５ｍｌ）中のメタンスルホン
酸無水物を１分間にわたって滴加した。０℃において４
５分間撹拌した後に、反応を濃縮して、残渣をエーテル
と水とに分配し、有機抽出物をブラインによって洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮して、メタ
ンスルホン酸３−（２，２，２−トリフルオロアセチル
アミノ）−プロピルエステルを得た。
【００９６】実施例３ ３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キ
ナゾリン−３−イル）プロピオンアルデヒド ベンゾイレン尿素（４．０ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）と、
Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ（メタノール中４０重量％）（１１．
０ｍｌ，２４．７ｍｍｏｌ）と、水（８０ｍｌ）と、メ
タノール（４００ｍｌ）とを周囲温度において一緒にし
て、１５分間激しく撹拌した（総ての固体が溶解するま
で）。この無色溶液に、メタノール（２０ｍｌ）中のア
クロレイン（１．７ｍｌ，２４．７ｍｍｏｌ）を５分間
にわたって滴加して、黄色溶液を得た。次に、この反応
を５５℃に加熱し、２時間撹拌し、次に室温において約
１６時間撹拌した。黄色溶液を濃縮して、黄色油状物を
得て、これを酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（５０ｍｌ）
中に入れた。水層を再び酢酸エチル（２５ｍｌ）によっ
て抽出した。有機層を一緒にして、１Ｎ ＨＣｌ（２０
ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（２０ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）によって洗浄
し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し
て、３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ
−キナゾリン−３−イル）プロピオンアルデヒドを黄色
泡状物（３．２ｇ，５９％）として得て、これをさらに
精製せずに用いた。ＮＭＲデータは〜７０％の純度を示
した。
【数２】
【００９７】実施例４ ２−［３−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−
エチル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル 塩化メチレン（１０ｍｌ）中のメチルアントラニレート
（１．１８ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン
（２．５ｍｌ，１７．７ｍｍｏｌ）を氷浴中で冷却し
た。塩化メチレン（１０ｍｌ）中のトリホスゲン（０．
６９ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加
し、生じる混合物を０℃において１時間撹拌して、イソ
シアネート中間体を形成した。塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）中の２−（２−アミノエチル）−１，３−ジオキソ
ラン（２．００ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）を０℃において
１０分間にわたって滴加し、次に、混合物を周囲温度に
加温し、１５時間撹拌した。濃縮して、黄色固体を得
て、これを酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液中
に入れて；層を分離した。有機層をブラインによって洗
浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮によっ
て、２−［３−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イ
ル−エチル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル
（１．２６ｇ，６０％）を白色固体として得た。
【数３】
【００９８】実施例５ ３−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチ
ル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン エタノール（１０ｍｌ）中の２−［３−（２−［１，
３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−ウレイド］−
安息香酸メチルエステル（０．５０ｇ，１．７０ｍｍｏ
ｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（２．０ｍｌ）の白色混合
物を、固体が総て溶解するまで、加温した。生じた無色
溶液を周囲温度に冷却し、３０分間撹拌した。濃縮し
て、無色泡状物を得て、これを水（１５ｍｌ）中に溶解
した；１５分間後に、白色結晶質固体が形成された。こ
の白色結晶質固体を回収して、乾燥させて、３−（２−
［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチル）−１Ｈ−
キナゾリン−２，４−ジオン（０．１９ｇ，４３％）を
得た。
【数４】
【００９９】実施例６ ３−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キ
ナゾリン−３−イル）−プロピオンアルデヒド ３−（２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−エチ
ル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（０．１１
ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）と、１０％硫酸（１０ｍｌ）
と、アセトン（１０ｍｌ）との溶液を周囲温度において
２４時間撹拌した。濃縮して、３−（２，４−ジオキソ
−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−
プロピオンアルデヒド（０．０９ｇ，９５％）を黄白色
固体として得た。
【数５】
【０１００】実施例７ ３−クロロ−２−［３−（３−クロロ−プロピル）−ウ
レイド］−安息香酸 ２５０ｍｌ丸底フラスコに２−アミノ−３−クロロ安息
香酸（５．００ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）と１００ｍｌの
５％ＫＨＣＯ3水溶液とを装填する。このスラリーを０
℃に冷却し、３−クロロプロピルイソシアネート（６．
０ｍｌ，５８ｍｍｏｌ）を加える。次に、混合物を１６
時間にわたって室温に温度上昇させる。ＨＰＬＣ分析は
若干の出発物質が残留するのを示す、そこで溶液を０℃
に再冷却して、イソシアネートの追加部分（３．０ｍ
ｌ，２９ｍｍｏｌ）を加える。２時間後に、溶液を１Ｎ
ＨＣｌ（約４０ｍｌ）によって酸性化し、生じる黄色
固体を濾過し、１Ｎ ＨＣｌによってすすぎ洗いする。
生じる固体（３５．５ｇ）を８０ｍｌの熱エタノールか
ら再結晶して、生成物を白色固体：４．２２ｇ、１４．
５ｍｍｏｌ、５０％収率として得る。ｍ．ｐ．１２４．
４〜１２４．８℃。
【数６】
【０１０１】実施例８ ８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４
Ａ，９−ジアザ−アントラセン−１０−オン ２５０ｍｌ丸底フラスコに３−クロロ−２−［３−（３
−クロロ−プロピル）−ウレイド］−安息香酸（３．４
０ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）と５０ｍｌの１０％ＫＨＣＯ
3水溶液を装填し、１時間加熱還流させる。５０ｍｌの
Ｈ2Ｏを加え、溶液を室温に冷却させ、次に０℃に冷却
する。生じる黄色固体を濾過によって回収して、２．３
２ｇの粗生成物を得て、これをＣＨ2Ｃｌ2−イソプロピ
ルエーテルから再結晶して、生成物を白色固体：１．１
０ｇ（４．６ｍｍｏｌ、４０％収率）として得る。ｍ．
ｐ．２０６．７〜２０７．９℃。
【数７】
【０１０２】実施例９ ８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４
ａ，９−ジアザ−アントラセン−１０−オン ２５０ｍｌ丸底フラスコに２−アミノ−３−クロロ安息
香酸（５．００ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）と４０ｍｌの１
０％ＫＨＣＯ3水溶液を装填する。このスラリーを０℃
に冷却し、３−クロロプロピルイソシアネート（５．２
５ｍｌ，５１．２ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物
を３時間にわたって室温に温度上昇させ、２時間加熱還
流させ、次に、室温において１６時間撹拌する。次に、
これを４０ｍｌのＨ2Ｏによって希釈し、０℃に冷却す
る。生成物を濾過によって回収して、５．６８ｇの黄色
固体を得る。この物質を再結晶によって精製する：この
物質を最少量の熱ＣＨ2Ｃｌ2（約１０ｍｌ）中に溶解
し、０℃に冷却し、ＩＰＥ（約２０ｍｌ）を曇り点(poi
nt of cloudiness)まで加える；この温度において結晶
化を１時間進行させる。生じる黄色固体を回収し、乾燥
させて、３．８７ｇ（１６．３ｍｍｏｌ，５６％収率）
の明黄色固体を得る。
【０１０３】実施例１０ ８−クロロ−３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニ
ル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト
−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４
−ジオン ８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４
ａ，９−ジアザ−アントラセン−１０−オン（６．１８
ｇ，２６．０２ｍｍｏｌ）と、３−（４−クロロ−フェ
ニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オク
タン（ＨＣｌ塩）（５．６２ｇ，２１．６８ｍｍｏｌ）
と、トリエチルアミン（３．６ｍｌ，２６．０２ｍｍｏ
ｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（０．７４ｇ，３．９
０ｍｍｏｌ）とをジメチルアセトアミド（３８ｍｌ）中
で一緒にして、１２０℃において１５時間加熱した。こ
の反応を室温に冷却して、Ｈ2Ｏによって希釈し、黄褐
色沈殿を濾過した。この黄褐色固体をクロロホルム（４
００ｍｌ）中に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濃縮して、黄白色固体を得た。溶離剤として５％メ
タノール／クロロホルムを用いるシリカゲル・フラッシ
ュクロマトグラフィーによって、８−クロロ−３−｛３
−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−
ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピ
ル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（８．３ｇ，
８３．３％）を黄白色固体として得た；ｍ．ｐ．１９４
〜１９６℃。この固体をクロロホルム（１００ｍｌ）中
に溶解し、酢酸エチル（２０ｍｌ）中のマレイン酸
（２．５２ｇ，１．２当量）を加えることによって、マ
レイン酸塩を形成した。この混合物を濃縮し、黄白色固
体を酢酸エチルによって洗浄して、マレイン酸塩（８．
９５ｇ）を得た。一部をアセトニトリルから再結晶し
て、黄白色結晶質固体を得た、これは下記性質を有し
た。ｍ．ｐ．１８６〜１８８℃。
【数８】
【０１０４】実施例１１ ８−クロロ−３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８−ジ
アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−プ
ロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイ
ン酸塩 実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。白色
固体。ｍ．ｐ．１７３〜１７５℃。
【数９】
【０１０５】実施例１２ ３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８−ジアザ−ビシク
ロ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１
Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイン酸塩 実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。白色
固体。ｍ．ｐ．１９６〜１９８℃。
【数１０】
【０１０６】実施例１３ ３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−
ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−
プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・塩酸
塩 実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。黄白
色泡状物。ｍ．ｐ．１０８〜１１０℃（分解）。
【数１１】
【０１０７】実施例１４ ３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−
ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−
プロピル｝−６−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−
ジオン・塩酸塩 実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。白色
固体。ｍ．ｐ．＞３００℃。
【数１２】
【０１０８】実施例１５ ８−クロロ−３−｛３−［３−（２，４−ジメチル−フ
ェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オ
クト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−
２，４−ジオン・マレイン酸塩 実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。黄褐
色固体。ｍ．ｐ．２１７〜２１９℃。
【数１３】
【０１０９】実施例１６ ８−クロロ−３−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フ
ェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オ
クト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−
２，４−ジオン・マレイン酸塩 実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。白色
固体。ｍ．ｐ．２０５〜２０７℃。
【数１４】
【０１１０】実施例１７ ３−｛３−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−
３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−
イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオ
ン・マレイン酸塩 実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。黄褐
色固体。ｍ．ｐ．１０５〜１０８℃（分解）。
【数１５】
【０１１１】実施例１８ ８−クロロ−３−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニ
ル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト
−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４
−ジオン・マレイン酸塩 実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。白色
固体。ｍ．ｐ．１７３〜１７５℃。
【数１６】
【０１１２】実施例１９ ３−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３，８
−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］
−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マ
レイン酸塩 実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。白色
固体。ｍ．ｐ．７０〜７４℃。
【数１７】
【０１１３】実施例２０ ８−クロロ−３−｛３−［３−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．
１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリ
ン−２，４−ジオン・マレイン酸塩 実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。白色
固体。ｍ．ｐ．２０５〜２０７℃。
【数１８】
【０１１４】実施例２１ ３−｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト
−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４
−ジオン・マレイン酸塩 実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。白色
泡状物。
【数１９】
【０１１５】実施例２２ ６，７−ジフルオロ−３−［３−（３−ｐ−トリル−
３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−
イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオ
ン・マレイン酸塩 実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。黄白
色泡状物。ｍ．ｐ．１０８〜１１０℃（分解）。
【数２０】
【０１１６】実施例２３ ６−フルオロ−３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８−
ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−
プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレ
イン酸塩 実施例１０と同様な方法で標題化合物を製造した。黄白
色泡状物。ｍ．ｐ．１０８〜１１０℃（分解）。
【数２１】
【０１１７】実施例２４〜２７ 実施例１０と同様な方法で下記化合物も製造した。８−
クロロ−３−｛３−［８−（４−クロロ−フェニル）−
３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−
イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオ
ン；３−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−８−
アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プ
ロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；３−
［３−（３−フェニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．
１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリ
ン−２，４−ジオン；及び３−［３−（３−ｐ−トリル
−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
ル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオ
ン。
【０１１８】実施例２８ ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブ
チル）−アセトアミド４−アミノ−１−ブタノール（１
５．０ｇ，１６８．２７ｍｍｏｌ）とメチルトリフルオ
ロアセテート（８２．９６ｍｌ，８２４．５５ｍｌ）を
メタノール（２５０ｍｌ）中で一緒にして、２時間還流
下で加熱した。この反応を濃縮して、標題化合物（２
６．６ｇ，８５．４％）を透明な油状物として得た、こ
れは下記性質を有した。
【数２２】
【０１１９】実施例２９ メタンスルホン酸４−（２，２，２−トリフルオロ−ア
セチルアミノ）−ブチルエステル ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブ
チル）−アセトアミド（２６．６ｇ，１４３．６６ｍｍ
ｏｌ）とトリエチルアミン（２０．８３ｍｌ，１４９．
４１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２９０ｍｌ）中で一緒
にして、０℃に冷却した。塩化メチレン（９０ｍｌ）中
に溶解した無水メタンスルホン酸（２５．５３ｇ，１４
６．５４ｍｍｏｌ）を反応に１５分間にわたって滴加
し、生じる透明な溶液を冷所で(in the cold)１時間撹
拌した。１時間後の反応は不完全であったので、さらに
無水メタンスルホン酸（５ｇ，２８．７２ｍｍｏｌ）を
１回で加えた。反応を冷所でさらに１時間撹拌してか
ら、水（５００ｍｌ）によって希釈し、ジエチルエーテ
ル（４ｘ５００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有
機層を硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濃縮して、
標題化合物（２７．６ｇ，７３％）を白色固体として得
た、これは下記性質を有した。
【数２３】
【０１２０】実施例３０ Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−
ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−
ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド ３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシ
クロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１．５ｇ，５．７
９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．７７ｍｌ，１
２．７３ｍｍｏｌ）と、メタンスルホン酸４−（２，
２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ブチルエス
テル（２．２９ｇ，８．６８ｍｍｏｌ）とをテトラヒド
ロフラン（２５ｍｌ）中で一緒にした。生じた白色の不
均質反応を還流下で２４時間加熱した。この混合物を冷
却し、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）によって
希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出し
た。一緒にした有機層をブライン（２００ｍｌ）によっ
て洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濃縮し
て、明褐色油状物を得た。溶離剤として５％メタノール
／クロロホルムを用いるシリカゲル・フラッシュクロマ
トグラフィーによって、Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ
−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．
１］オクト−８−イル］−ブチル｝−２，２，２−トリ
フルオロ−アセトアミド（０．８８ｇ，３９％）を黄白
色固体として得た、これは下記性質を有した；ｍ．ｐ．
８３〜８５℃。
【数２４】
【０１２１】実施例３１ ４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ
−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチル
アミン Ｎ−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−
ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−
ブチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
（０．８８ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（１８
ｍｌ）と２０％水酸化カリウム（３．２６ｍｌ）中に溶
解した。この透明な溶液を３時間撹拌し、乾燥するまで
濃縮し、塩化メチレン（５００ｍｌ）によって希釈し、
硫酸ナトリウムを加えて、３時間撹拌した。この混合物
をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して、４−［３−
（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ
［３．２．１］オクト−８−イル］−ブチルアミン
（０．６３ｇ，９４．９％）を金色油状物として得た、
これは下記性質を有した。
【数２５】
【０１２２】実施例３２ ８−クロロ−３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニ
ル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト
−８−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−
ジオン ２−アミノ−３−クロロ−安息香酸メチルエステル
（０．１２６ｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）とトリエチルア
ミン（０．２２ｍｌ，１．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（３ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。塩化メチレ
ン（１ｍｌ）中のトリホスゲン（０．０６７ｇ，０．２
２７ｍｍｏｌ）を反応に滴加し、次に冷所で１時間撹拌
した。次に４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，
８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
ル］−ブチルアミン（０．２０ｇ，０．６８１ｍｍｏ
ｌ）を１回で加え、反応を室温において１５時間撹拌し
た。混合物を蒸発乾燥させ、トルエン（４０ｍｌ）によ
って希釈し、６時間還流させ、冷却し、飽和炭酸水素ナ
トリウム（２００ｍｌ）によって希釈し、酢酸エチル
（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした有機
層をブライン（２００ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグ
ネシウムによって乾燥させ、濃縮して、明褐色固体を得
た。溶離剤として３．５％メタノール／クロロホルムを
用いるシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによ
って、８−クロロ−３−｛４−［３−（４−クロロ−フ
ェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オ
クト−８−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，
４−ジオン（０．１９８ｇ，６１％）を白色固体として
得た。この固体を熱クロロホルム（３０ｍｌ）中に溶解
し、熱酢酸エチル（２０ｍｌ）中のマレイン酸（０．０
５８ｇ，１．２当量）を加えることによってマレイン酸
塩を形成した。冷却して、マレイン酸塩（０．１９６
ｇ）を白色固体として得た、これは下記性質を有した；
ｍ．ｐ．２３５〜２３８℃。
【数２６】
【０１２３】実施例３３ ３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−
ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−
ブチル｝−６−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジ
オン・マレイン酸塩 白色固体。ｍ．ｐ．２２２〜２２４℃。
【数２７】
【０１２４】実施例３４ ３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−
ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−
ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイ
ン酸塩 白色固体。ｍ．ｐ．１８７〜１８８℃。
【数２８】
【０１２５】実施例３５ １−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−２，５−
ジカルボン酸ジエチルエステル ジエチル メソ ２，５−ジブロモアジペート（５．０
ｇ，１３．８９ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−アニリン
（６．２ｇ，４８．６０ｍｍｏｌ）と、ヨウ化カリウム
（０．０３２ｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）とを一緒にし
て、８０℃において３時間、次に９０℃において１／２
時間加熱した。混合物を冷却し、６Ｎ塩酸（４００ｍ
ｌ）によって希釈し、酢酸エチル（３ｘ４００ｍｌ）に
よって抽出した。一緒にした有機層を水（５ｘ２００ｍ
ｌ）、ブライン（２００ｍｌ）によって洗浄して、硫酸
マグネシウムによって乾燥させ、濃縮して、シスとトラ
ンスの１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−
２，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの混合物（４．
５３ｇ，１００％）を褐色油状物として得た。この油状
物をさらに精製せずに用いた。
【０１２６】実施例３６ ［１−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチ
ル−ピロリジン−２−イル］−メタノール 水素化アンモニウムリチウム（テトラヒドロフラン中
１．０Ｍ，２０．７ｍｌ）をテトラヒドロフラン（６８
ｍｌ）に０℃において加えた。テトラヒドロフラン（１
７ｍｌ）中の１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジ
ン−２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（４．５０
ｇ，１３．８１ｍｍｏｌ）を迅速に滴加し、混合物を室
温において４時間撹拌した。水（２．５ｍｌ）と、続い
て１０％水酸化ナトリウム（１．７ｍｌ）とを細心に添
加することによって、混合物をクエンチし、１５時間撹
拌してから、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過し、ケーキを酢
酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）によって洗浄した。濾液を
硫酸マグネシウムによって乾燥させ、シスとトランスの
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチ
ル−ピロリジン−２−イル］−メタノールの混合物
（３．３４ｇ，１００％）を金色油状物として得た。こ
の油状物をさらに精製せずに用いた。
【０１２７】実施例３７ ２，５−ビス−クロロメチル−１−（４−クロロ−フェ
ニル）−ピロリジンジオキサン（３０ｍｌ）中の［１−
（４−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−ピ
ロリジン−２−イル］−メタノール（３．２８ｇ，１
３．５７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、塩化チオニル
（２．９９ｍｌ，４０．９８ｍｍｏｌ）を滴加した、こ
れは反応を溶液からゴム状にした。混合物を室温におい
て２時間撹拌した、これは褐色の溶液を生じた。この反
応を蒸発乾燥させた、これはシスとトランスの２，５−
ビス−クロロメチル−１−（４−クロロ−フェニル）−
ピロリジンを褐色油状物（３．７３ｇ，１００％）を生
じた。この油状物をさらに精製せずに用いた。
【０１２８】実施例３８ ３−ベンジル−８−（４−クロロ−フェニル）−３，８
−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン ジグリム（２５ｍｌ）中の２，５−ビス−クロロメチル
−１−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン（３．７
３ｇ，１３．５７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３．７
５ｇ，２７．１４ｍｍｏｌ）と、ベンジルアミン（４．
４５ｍｌ，４０．７１ｍｍｏｌ）とを還流下で１５時間
加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエ
ーテル（６００ｍｌ）によって希釈し、水（６ｘ３００
ｍｌ）によって洗浄した。一緒にした有機層を硫酸マグ
ネシウムによって乾燥させ、濃縮して、褐色油状物を得
た。溶離剤として５０％クロロホルム／ヘキサンを用い
るシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィーによっ
て、３−ベンジル−８−（４−クロロ−フェニル）−
３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
（１．０ｇ，２３．５％）を金色固体として得た、これ
は下記性質を有した；ｍ．ｐ．１１５〜１１７℃。
【数２９】
【０１２９】実施例３９ ８−クロロ−３−｛３−［８−（４−クロロ−フェニ
ル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４
−ジオン・塩酸塩 ８−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシ
クロ［３．２．１］オクタンを出発物質として用いて、
標題化合物を製造した。白色固体。ｍ．ｐ．１６７〜１
６９℃。
【数３０】
【０１３０】実施例４０ ８−クロロ−３−［３−（８−ｐ−トリル−３，８−ジ
アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−プ
ロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マレイ
ン酸塩 白色固体。ｍ．ｐ．２０５〜２０７℃。
【数３１】
【０１３１】実施例４１ ８−クロロ−３−｛３−［５−（４−クロロ−フェニ
ル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト
−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４
−ジオン・マレイン酸塩 黄白色固体。ｍ．ｐ．２０５〜２０７℃。
【数３２】
【０１３２】実施例４２ ８−クロロ−３−｛３−［５−（３−フルオロ−フェニ
ル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト
−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４
−ジオン・マレイン酸塩 黄白色固体。ｍ．ｐ．１６８〜１７０℃。
【数３３】
【０１３３】実施例４３ ８−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−３，
８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンと、２−
ベンジル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−
ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン １−ベンジル−２，５−ビス−クロロメチル−ピロリジ
ン（１０ｇ，３８．７３ｍｍｏｌ）と、４−フルオロア
ニリン（４．３０ｇ，３８．７３ｍｍｏｌ）と、炭酸カ
リウム（５．３５ｇ，３８．７３ｍｍｏｌ）とをジグリ
ム（２６ｍｌ）中で一緒にして、還流下で１５時間加熱
した。この混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（２００ｍ
ｌ）によって希釈し、酢酸エチル（５ｘ６００ｍｌ）に
よって抽出した。一緒にした有機層をＨ2Ｏ（３ｘ１０
０ｍｌ、ｐＨ１２において、水酸化カリウムによって調
節）によって洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濃縮して、明褐色油状物を得た。溶離剤として５％酢酸
エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル・フラッシュクロ
マトグラフィーによって、８−ベンジル−３−（４−フ
ルオロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．
２．１］オクタン（２．９ｇ，２５．２％）である低極
性成分を黄白色固体として得た、これは下記性質を有し
た；ｍ．ｐ．１００〜１０２℃。
【数３４】
【０１３４】クロマトグラフィーからの高極性成分は２
−ベンジル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２，５
−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを黄褐色固
体として生じた、これは下記性質を有した；ｍ．ｐ．７
４〜７６℃。
【数３５】
【０１３５】実施例４４ ３−（４−フルオロ−フェニル）−３，８−ジアザ−ビ
シクロ［３．２．１］オクタン ８−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−３，
８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（２．７
ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸／メタノール（１５
０ｍｌ）中に溶解し、窒素下で炭素付き１０％パラジウ
ム（１．４ｇ）を加えた。この反応を１気圧において２
時間水素化した。反応をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、
濃縮して、３−（４−フルオロ−フェニル）−３，８−
ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（２．
２ｇ，１００％）を白色固体として得た、これは下記性
質を有した；ｍ．ｐ．１２９〜１３１℃。
【数３６】
【０１３６】実施例４５ ３−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビ
シクロ［２．２．２］オクタン ８−ベンジル−５−（４−フルオロ−フェニル）−２，
５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（１．１
ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を１Ｎ塩酸／メタノール（６０
ｍｌ）中に溶解し、窒素下で炭素付き１０％パラジウム
（０．５０ｇ）を加えた。この反応を１気圧において２
時間水素化した。反応をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、
濃縮して、２−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−
ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩（０．
９０ｇ，１００％）を黄白色固体として得た、これは下
記性質を有した；ｍ．ｐ．１５４〜１５６℃。
【数３７】
【０１３７】実施例４６ ８−クロロ−３−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニ
ル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクト
−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４
−ジオン ８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４
ａ，９−ジアザ−アントラセン−１０−オン（０．３
５，１．４９ｍｍｏｌ）と、２−（４−フルオロ−フェ
ニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オク
タン（ＨＣｌ塩）（０．３０ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）
と、トリエチルアミン（０．２１ｍｌ，１．４９ｍｍｏ
ｌ）と、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０３６ｇ，０．
１８７ｍｍｏｌ）とをジメチルアセトアミド（２ｍｌ）
中で一緒にして、１２０℃において１５時間加熱した。
この反応を室温に冷却して、Ｈ2Ｏ（２００ｍｌ）によ
って希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）によって抽
出した。プールした有機層を水（３ｘ２００ｍｌ）によ
って洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し
て、褐色半固体を得た。溶離剤として５％メタノール／
クロロホルムを用いるシリカゲル・フラッシュクロマト
グラフィーによって、８−クロロ−３−｛３−［５−
（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシク
ロ［２．２．２］オクト−２−イル］−プロピル｝−１
Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（０．１８ｇ，３２．
７％）を明褐色固体として得た。この固体を熱酢酸エチ
ル（５ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチル（４ｍｌ）中のマ
レイン酸（０．５７ｇ，１．２当量）を加えることによ
ってマレイン酸塩を形成した。冷却して、白色固体を濾
過して、マレイン酸塩（０．１２ｇ）を得た、これは下
記性質を有した；ｍ．ｐ．１８６〜１８８℃。
【数３８】
【０１３８】実施例４７ ８−クロロ−３−｛３−［５−（２，４−ジメチル−フ
ェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オ
クト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−
２，４−ジオン・マレイン酸塩 白色ガラス状物。ｍ．ｐ．１４９〜１５１℃。
【数３９】
【０１３９】実施例４８ ８−クロロ−３−｛３−［５−（３，４−ジクロロ−フ
ェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オ
クト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−
２，４−ジオン・マレイン酸塩 黄白色固体。ｍ．ｐ．６８〜７３℃（分解）。
【数４０】
【０１４０】実施例４９ ３−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２，５
−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］
−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン・マ
レイン酸塩 黄褐色固体。ｍ．ｐ．９５〜９８℃（分解）。
【数４１】
【０１４１】実施例５０ ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−８
−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール ２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１７．９６ｍｌ，４
０．９０ｍｍｏｌ）を−７０℃ジエチルエーテル（３５
ｍｌ）に加え、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の４−
ブロモクロロベンゼン（９．０３ｇ，４７．１５ｍｍｏ
ｌ）を２０分間にわたって滴加した。この混合物を冷所
で２０分間撹拌してから、ジエチルエーテル（１２ｍ
ｌ）中の８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．
１］オクタン−３−オン（５ｇ，３５．９２ｍｍｏｌ）
を５分間にわたって滴加した。冷却浴を除去し、−２０
℃の内部温度に達したときに、この溶液を１Ｎ塩酸（２
００ｍｌ）によってクエンチした。水層を水酸化アンモ
ニウムによってｐＨ＝１０に高めて、ジエチルエーテル
（３回、各２００ｍｌ）によって抽出した。一緒にした
有機層をブライン（１００ｍｌ）によって洗浄し、硫酸
マグネシウムによって乾燥させ、濃縮して、ラセミ３−
（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ−ビ
シクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（６．８７
ｇ，〜９％の８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．
２．１］オクタン−３−オンを含有）を白色固体として
得た。この固体をさらに精製せずに用いた。
【０１４２】実施例５１ ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−８
−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−８
−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
（６．３７ｇ，２５．３０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢
酸（３０．８ｍｌ）中に溶解し、還流下で１時間加熱し
た。この反応を濃縮し、水（２００ｍｌ）によって希釈
し、水酸化アンモニウムによってｐＨ１０に調節し、ジ
エチルエーテル（２ｘ２００ｍｌ）によって抽出した。
一緒にした有機層をブライン（１００ｍｌ）によって洗
浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濃縮して、
ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−８
−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エンを白
色固体として得た、これは下記性質を有した；ｍ．ｐ．
８２〜８４℃。
【数４２】
【０１４３】実施例５２ ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシ
クロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸
・２，２，２−トリクロロ−エチルエステル １，１，１−トリクロロエタン（６０ｍｌ）中のラセミ
３−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−８−アザ
−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（４．９８
ｇ，２１．３１ｍｍｏｌ）を還流下で加熱し、２，２，
２−トリクロロエチルクロロホルメート（３．２３ｍ
ｌ，２３．４４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加し
た。この反応を３時間還流させ、冷却し、濃縮して、透
明な油状物を得た。溶離剤として５％メタノール／クロ
ロホルムを用いるシリカゲル・フラッシュクロマトグラ
フィーによって、ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）
−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン
−８−カルボン酸・２，２，２−トリクロロ−エチルエ
ステル（７．７７ｇ，９２．２％）を透明な油状物とし
て得た、これは下記性質を有した。
【数４３】
【０１４４】実施例５３ ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシ
クロ［３．２．１］オクト−２−エン 酢酸（７５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）中のラセミ３−（４
−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．
１］オクト−２−エン−８−カルボン酸・２，２，２−
トリクロロ−エチルエステル（７．５ｇ，１８．９８ｍ
ｍｏｌ）を４５℃において加熱した。亜鉛（１６．６３
ｇ，２５７．３９ｍｍｏｌ）を反応に１時間にわたって
滴加した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液
を濃縮して、透明な油状物を得た。この油状物を１Ｎ水
酸化ナトリウムによってｐＨ＝１２に調節した水（１０
０ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）に
よって抽出した。一緒にした有機層をブライン（１００
ｍｌ）によって洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥
させ、濃縮して、ラセミ３−（４−クロロ−フェニル）
−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン
（３．４ｇ，８１．５％）を白色固体として得た、これ
は下記性質を有した；ｍ．ｐ．９１〜９３℃。
【数４４】
【０１４５】実施例５４ ラセミＮ−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−８
−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８
−イル］−プロピル｝−２，２，２−トリフルオロ−ア
セトアミド エタノール（２０ｍｌ）中のラセミ３−（４−クロロ−
フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト
−２−エン（１．０ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）と、トリエ
チルアミン（０．７０ｍｌ，５．０１ｍｍｏｌ）と、メ
タンスルホン酸３−（２，２，２−トリフルオロ−アセ
チルアミノ）−プロピルエステル（１．１３ｇ，４．５
５ｍｍｏｌ）とを１５時間還流させた。混合物を濃縮
し、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）によって希
釈し、酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）によって抽出し
た。一緒にした有機層をブライン（２００ｍｌ）によっ
て洗浄し、硫酸マグネシウムによって乾燥させ、濃縮し
て、明褐色油状物を得た。溶離剤として５％メタノール
／クロロホルムを用いるシリカゲル・フラッシュクロマ
トグラフィーによって、ラセミＮ−｛３−［３−（４−
クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．
１］オクト−２−エン−８−イル］−プロピル｝−２，
２，２−トリフルオロ−アセトアミド（０．７９ｇ，４
６．５％）を明褐色油状物として得た、これは下記性質
を有した。
【数４５】
【０１４６】実施例５５ ３−［３−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシ
クロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−プ
ロピルアミン ラセミＮ−｛３−［３−（４−クロロ−フェニル）−８
−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８
−イル］−プロピル｝−２，２，２−トリフルオロ−ア
セトアミド（０．７３ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）と２０％
水酸化カリウム（２．８ｍｌ）をエタノール（１２ｍ
ｌ）中で一緒にして、室温において２４時間撹拌した。
反応を濃縮し、塩化メチレン（２００ｍｌ）中に溶解
し、硫酸ナトリウムを加えて、１５時間撹拌した。混合
物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濃縮して、３−［３
−（４−クロロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ
［３．２．１］オクト−２−エン−８−イル］−プロピ
ルアミンを得た。
【０１４７】実施例５６ 下記化合物をセロトニン再吸収阻害（ＳＲＩ）とセロト
ニン−２Ａ受容体阻害（５−ＨＴ−２Ａ）とに関して試
験して、各アッセイに関して下記阻害定数、Ｋｉ（ｎ
ｍ）を得た：
【表１】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１３年８月２４日（２００１．８．２
４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 で示される化合物及びその製薬的に受容される塩、上記
式において、基：
【化２】 は
【化３】 を表し、それぞれに関して、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎ
は１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−
ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；ＵはＣＨ2、
ＮＨ、−（ＣＨＲ3）m−又はＮＲ3であり、Ｒ3はＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルから成る群から選択される；ｍは０又は１であ
り；ｋは１又は２であり；Ｒ1とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ
（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的に選択され、Ｒ6とＲ7
はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員アリール環及
び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択され
る；又はＲ1とＲ2は、隣接炭素原子上に存在する場合
に、それらが結合する原子と一緒になって、隣接する場
合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成す
る；Ｒ4とＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−Ｃ
Ｆ3、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｏ
Ｒ7、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリ
ール環から選択され、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りで
ある；ＶはＣＨ、ＣＲ8又はＮであり、Ｒ8はＨ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、−ＣＮ、−
ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環又
は五員〜七員ヘテロアリール環であり、Ｒ6とＲ7は上記
で定義した通りである；ＷはＣＨ2、Ｃ（Ｏ）又はＳ
（Ｏ）2であり；ＹはＣＨ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮであ
り、Ｒ1とＲ2は上記で定義した通りである。
【化４】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１又は２に等しい；ＷはＣ
（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであ
り；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨである、請求項１
記載の化合物。
【化５】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１又は２に等しい；ＷはＣ
（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであ
り；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨである、請求項１
記載の化合物。
【化６】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１又は２に等しい；ＷはＣ
（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであ
り；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨである、請求項１
記載の化合物。
【化７】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは２に等しい；ＷはＣ（＝
Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであり；
ＥはＮであり；ＵはＮＨであり；ｋは１又は２であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は水素、ハロ、−ＣＦ3、ニト
ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ及びメトキシか
ら成る群から独立的に選択される、請求項１記載の化合
物。
【化８】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは２に等しい；ｋは１であ
り；ＥはＮであり；ＷはＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨで
あり；ＶはＣＨであり；ＵはＮＨであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
4及びＲ5は水素、ヒドロキシ、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−
ＣＦ3、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜
七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から成
る群から独立的に選択される、請求項１記載の化合物。
【化９】 ［式中、基：
【化１０】 は
【化１１】 を表し、それぞれに関して、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎ
は１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−
ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；ＵはＣＨ2、
ＮＨ、−（ＣＨＲ3）m−又はＮＲ3であり、Ｒ3はＨ、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキルから成る群から選択される；ｍは０又は１であ
り；ｋは１又は２であり；Ｒ1とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ
（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的に選択され、Ｒ6とＲ7
はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員アリール環及
び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択され
る；又はＲ1とＲ2は、隣接炭素原子上に存在する場合
に、それらが結合する原子と一緒になって、隣接する場
合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成す
る；Ｒ4とＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−Ｃ
Ｆ 3、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｏ
Ｒ7、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリ
ール環から選択され、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りで
ある；ＶはＣＨ、ＣＲ8又はＮであり、Ｒ8はＨ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、−ＣＮ、−
ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環又
は五員〜七員ヘテロアリール環であり、Ｒ6とＲ7は上記
で定義した通りである；ＷはＣＨ2、Ｃ（Ｏ）又はＳ
（Ｏ）2であり；ＹはＣＨ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮであ
る］で示される化合物及びその製薬的に受容される塩の
製造方法であって、式（ＡＩＩ）：
【化１２】 ［式中、ｋは１又は２であり；ＵはＣＨ2、ＮＨ、−
（ＣＨＲ3）m−又はＮＲ3であり、Ｒ3はＨ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキル及びＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
から成る群から選択される；ｍは０又は１であり；Ｗは
ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり；ＹはＣＨ、ＣＲ
1、ＣＲ2又はＮであり、Ｒ1とＲ2は上記で定義した通り
である；Ｒ1とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、
ＣＮ、ニトロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7
から独立的に選択され、Ｒ6とＲ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）ア
ルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロア
リール環から独立的に選択される；又はＲ1とＲ2は、そ
れらが結合する原子と一緒になって、相互に隣接する場
合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成す
る］で示される化合物を、式（ＢＩ）：
【化１３】 ［式中、
【化１４】 は
【化１５】 を表し；それぞれに関して、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎ
は１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−
ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；Ｒ4とＲ5は
Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、
−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員ア
リール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から選択さ
れ、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りである；ＶはＣＨ、
ＣＲ8又はＮであり、Ｒ8はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）
Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環又は五員〜七員ヘ
テロアリール環であり、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通り
である］で示される化合物と反応させる工程を含む前記
方法。
【化１６】 ［式中、基：
【化１７】 は
【化１８】 を表し、それぞれに関して、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎ
は１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−
ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；ＵはＮＨで
あり；ｍは０又は１であり；ｋは１又は２であり；Ｒ1
とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニト
ロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的
に選択され、Ｒ6とＲ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五
員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環か
ら独立的に選択される；又はＲ1とＲ2は、隣接炭素原子
上に存在する場合に、それらが結合する原子と一緒にな
って、隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若しく
は複素環を形成する；Ｒ4とＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環及び五員〜七
員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ6とＲ7は上記で定
義した通りである；ＶはＣＨ、ＣＲ8又はＮであり、Ｒ8
はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニト
ロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七
員アリール環又は五員〜七員ヘテロアリール環であり、
Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りである；ＷはＣ（Ｏ）又
はＳ（Ｏ）2であり；ＹはＣＨ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮで
ある］で示される化合物及びその製薬的に受容される塩
の製造方法であって、（ａ）式（ＡＩＩＩ）：
【化１９】 ［式中、Ｗ’はＣ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり；ＹはＣ
Ｈ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮであり、Ｒ1とＲ2はＨ、（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ3、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的に選択され、Ｒ6と
Ｒ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員アリール
環及び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択さ
れる；又はＲ1とＲ2は、それらが結合する原子と一緒に
なって、隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若し
くは複素環を形成する］で示される化合物を、式（ＢＩ
Ｉ）：
【化２０】 ［式中、
【化２１】 は
【化２２】 を表し、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２であ
る；ｋは１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−Ｏ
Ｈ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−
（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；Ｖは
ＣＨ、ＣＲ3又はＮであり、Ｒ3は上記で定義した通りで
ある；Ｒ4とＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−
ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員
〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から
選択され、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りである］で示
される化合物と反応させて、式（ＣＩ）：
【化２３】 ［式中、
【化２４】 ｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｗ’、Ａ、Ｅ、Ｖ、Ｒ4及びＲ5は上
記で定義した通りである］で示される化合物を形成する
工程と；（ｂ）式（ＣＩ）化合物に閉環反応を受けさせ
る工程とを含む前記方法。
【化２５】 ［式中、基：
【化２６】 は
【化２７】 を表し、それぞれに関して、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎ
は１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−
ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；ＵはＮＨで
あり；ｍは０又は１であり；ｋは１又は２であり；Ｒ1
とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニト
ロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的
に選択され、Ｒ6とＲ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五
員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環か
ら独立的に選択される；又はＲ1とＲ2は、隣接炭素原子
上に存在する場合に、それらが結合する原子と一緒にな
って、隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若しく
は複素環を形成する；Ｒ4とＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
キル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝
Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環及び五員〜七
員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ6とＲ7は上記で定
義した通りである；ＶはＣＨ、ＣＲ8又はＮであり、Ｒ8
はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニト
ロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七
員アリール環又は五員〜七員ヘテロアリール環であり、
Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りである；ＷはＣ（Ｏ）で
あり；ＹはＣＨ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮである］で示され
る化合物及びその製薬的に受容される塩の製造方法であ
って、（ａ）式（ＤＩＩＩ）：
【化２８】 ［式中、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りである］
で示される化合物を、式Ｘ−（ＣＨ2）k+2ＮＣＯ［式
中、ｋは１又は２であり、Ｘはハロである］で示される
ハロ（Ｃ3−Ｃ4）アルキルイソシアネートと反応させ
て、式（ＧＩ）：
【化２９】 ［式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びｋは上記で定義した通りであ
る］で示される化合物を形成する工程と；（ｂ）式（Ｇ
Ｉ）化合物に二重閉環反応を受けさせて、式（ＦＩ）：
【化３０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹは上記で定義した通りである］
で示される三環式化合物を形成する工程と；（ｃ）化合
物（ＦＩ）をさらに式（ＢＩ）：
【化３１】 ［式中、
【化３２】 は
【化３３】 を表す、Ｅ、Ｖ及びＲ4とＲ5は上記で定義した通りであ
る］で示される化合物又はその塩と反応させる工程とを
含む前記方法。
【化３４】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２に等しい；Ｗ
はＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮ
であり；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨである、請求
項１３、１４又は１５のいずれかに記載の方法。
【化３５】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２に等しい；Ｗ
はＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮ
であり；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨである、請求
項１３、１４又は１５のいずれかに記載の方法。
【化３６】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２に等しい；Ｗ
はＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮ
であり；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨである、請求
項１３、１４又は１５のいずれかに記載の方法。
【化３７】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは２に等しい；ＷはＣ（＝
Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであり；
ＥはＮであり；ＵはＮＨであり；ｋは１又は２であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は水素、ハロ、−ＣＦ3、ニト
ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ及びメトキシか
ら成る群から独立的に選択される、請求項１３、１４又
は１５のいずれかに記載の方法。
【化３８】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは２であり；ｋは１であり；
ＥはＮであり；ＷはＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであ
り；ＶはＣＨであり；ＵはＮＨであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4
及びＲ5は水素、ヒドロキシ、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−
ＣＦ3、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜
七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から成
る群から独立的に選択される、請求項１３、１４又は１
５のいずれかに記載の方法。
【化３９】 ［式中、
【化４０】 は
【化４１】 を表し、それぞれに関して、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎ
は１又は２であり；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−Ｃ
Ｎ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；Ｒ4とＲ5は
Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、
−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員ア
リール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から選択さ
れ、Ｒ6とＲ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員
アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的
に選択される；ＶはＣＨ、ＣＲ8又はＮであり、Ｒ8は
Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、
−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員ア
リール環又は五員〜七員ヘテロアリール環である］で示
される化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 7/04 7/04 25/00 １７１ 25/00 １７１ 25/06 25/06 25/08 25/08 25/18 25/18 25/20 25/20 １７１ １７１ 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 25/36 25/36 27/02 27/02 27/06 27/06 Ｃ０７Ｄ 451/02 Ｃ０７Ｄ 451/02 (72)発明者 トッド・ウィリアム・バトラー アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ランドール・ジェームズ・ギャラシュン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C050 AA03 BB02 BB03 BB07 CC07 EE01 EE02 GG07 HH04 4C064 AA02 CC01 DD06 EE01 FF04 GG05 GG18 4C086 AA01 AA02 AA03 CB02 CB03 CB05 CB15

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物及びその製薬的に受容される塩、上記
    式において、基： 【化２】 は 【化３】 を表し、それぞれに関して、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎ
    は１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−
    ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；ＵはＣＨ2、
    ＮＨ、−（ＣＨＲ3）m−又はＮＲ3であり、Ｒ3はＨ、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルから成る群から選択される；ｍは０又は１であ
    り；ｋは１又は２であり；Ｒ1とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ
    （Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的に選択され、Ｒ6とＲ7
    はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員アリール環及
    び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択され
    る；又はＲ1とＲ2は、隣接炭素原子上に存在する場合
    に、それらが結合する原子と一緒になって、隣接する場
    合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成す
    る；Ｒ4とＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−Ｃ
    Ｆ3、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｏ
    Ｒ7、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリ
    ール環から選択され、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りで
    ある；ＶはＣＨ、ＣＲ8又はＮであり、Ｒ8はＨ、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、−ＣＮ、−
    ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環又
    は五員〜七員ヘテロアリール環であり、Ｒ6とＲ7は上記
    で定義した通りである；ＷはＣＨ2、Ｃ（Ｏ）又はＳ
    （Ｏ）2であり；ＹはＣＨ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮであ
    り、Ｒ1とＲ2は上記で定義した通りである。
  2. 【請求項２】 【化４】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１又は２に等しい；ＷはＣ
    （＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであ
    り；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨである、請求項１
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】 【化５】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１又は２に等しい；ＷはＣ
    （＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであ
    り；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨである、請求項１
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 【化６】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１又は２に等しい；ＷはＣ
    （＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであ
    り；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨである、請求項１
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 【化７】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは２に等しい；ＷはＣ（＝
    Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであり；
    ＥはＮであり；ＵはＮＨであり；ｋは１又は２であり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は水素、ハロ、−ＣＦ3、ニト
    ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ及びメトキシか
    ら成る群から独立的に選択される、請求項１記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 【化８】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは２に等しい；ｋは１であ
    り；ＥはＮであり；ＷはＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨで
    あり；ＶはＣＨであり；ＵはＮＨであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
    4及びＲ5は水素、ヒドロキシ、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−
    ＣＦ3、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜
    七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から成
    る群から独立的に選択される、請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 下記化合物：８−クロロ−３−｛３−
    ［３−（４−クロロフェニル）−３，８−ジアザビシク
    ロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１
    Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；８−クロロ−３−
    ［３−（８−ｐ−トリル−３，８−ジアザビシクロ
    ［３．２．１］オクト−３−イル）−プロピル］−１Ｈ
    −キナゾリン−２，４−ジオン；８−クロロ−３−｛３
    −［８−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビ
    シクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−プロピル｝
    −１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；３−｛３−［３
    −（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ
    ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−６−
    メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；３−｛３
    −［３−（４−クロロ−フェニル）−３，８−ジアザビ
    シクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝
    −１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；３−［３−（３
    −ｐ−トリル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］
    オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−
    ２，４−ジオン；３−｛３−［３−（４−クロロ−フェ
    ニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−
    イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオ
    ン；３−［３−（３−フェニル−８−アザビシクロ
    ［３．２．１］オクト−８−イル）−プロピル］−１Ｈ
    −キナゾリン−２，４−ジオン；３−［３−（３−ｐ−
    トリル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−
    イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオ
    ン；８−クロロ−３−［３−（３−ｐ−トリル−３，８
    −ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−
    プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；８−
    クロロ−３−｛３−［３−（２，４−ジメチル−フェニ
    ル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−
    ８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−
    ジオン；８−クロロ−３−｛３−［３−（３，４−ジク
    ロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．
    １］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリ
    ン−２，４−ジオン；３−｛３−［３−（３，４−ジク
    ロロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．
    １］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリ
    ン−２，４−ジオン；８−クロロ−３−｛３−［３−
    （４−フルオロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ
    ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ
    −キナゾリン−２，４−ジオン；３−｛３−［３−（４
    −フルオロ−フェニル）−３，８−ジアザビシクロ
    ［３．２．１］オクト−８−イル］−プロピル｝−１Ｈ
    −キナゾリン−２，４−ジオン；８−クロロ−３−｛３
    −［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３，
    ８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］
    −プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；３
    −｛３−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）
    −３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−
    イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオ
    ン；６，７−ジフルオロ−３−［３−（３−ｐ−トリル
    −３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−
    イル）−プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオ
    ン；６−フルオロ−３−［３−（３−ｐ−トリル−３，
    ８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）
    −プロピル］−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；８
    −クロロ−３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）
    −３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−
    イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオ
    ン；３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−３，
    ８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］
    −ブチル｝−６−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−
    ジオン；３−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−
    ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イ
    ル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
    ８−クロロ−３−｛３−［８−（４−クロロ−フェニ
    ル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−
    ３−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−
    ジオン；８−クロロ−３−｛３−［５−（４−クロロ−
    フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘ
    プト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−
    ２，４−ジオン；８−クロロ−３−｛３−［５−（３−
    フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．
    ２．１］ヘプト−２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナ
    ゾリン−２，４−ジオン；８−クロロ−３−｛３−［５
    −（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジアザビシク
    ロ［２．２．２］オクト−２−イル］−プロピル｝−１
    Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；８−クロロ−３−
    ｛３−［５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２，５
    −ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル］−
    プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；８−
    クロロ−３−｛３−［５−（３，４−ジクロロフェニ
    ル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−
    ２−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−
    ジオン；３−｛３−［５−（４−フルオロフェニル）−
    ２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イ
    ル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオ
    ン；及びこれらの製薬的に受容される塩から成る群から
    選択される、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニ
    ン再吸収又はセロトニン５−ＨＴ2A受容体結合を阻害す
    ることによって治療することができる、哺乳動物におけ
    る疾患、障害又は状態の治療方法であって、請求項１記
    載の化合物のセロトニン５−ＨＴ2A受容体結合阻害有効
    量又はセロトニン再吸収阻害有効量を該哺乳動物に投与
    することを含む前記方法。
  9. 【請求項９】 哺乳動物の中枢神経系におけるセロトニ
    ン再吸収又はセロトニン５−ＨＴ2A受容体結合を阻害す
    ることによって治療することができる、哺乳動物におけ
    る疾患、障害又は状態の治療方法であって、該疾患、障
    害又は状態を治療するための有効量の請求項１記載の化
    合物を該哺乳動物に投与することを含む前記方法。
  10. 【請求項１０】 哺乳動物における、攻撃性障害；パニ
    ック発作、広所恐怖症、広所恐怖症を伴う若しくは伴わ
    ないパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広所
    恐怖症、特異的な恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外
    傷後ストレス障害及び急性ストレス障害から成る群から
    選択される不安障害；健忘性障害、全身性医学的状態に
    よる健忘性障害、物質誘発持続性健忘性障害、せん妄、
    全身性医学的状態によるせん妄、物質誘発せん妄、並び
    に痴呆、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ型痴呆、血管性痴呆、
    例えばＡＩＤＳ−、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ−、頭部外
    傷−及びＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ−誘発痴呆のよう
    な、全身性医学的状態による痴呆、物質誘発持続性痴
    呆、多重病因による痴呆から成る群から選択される認識
    障害；抑うつ障害；おう吐；てんかん；食物関連行動障
    害、神経性食欲不振、食欲異常亢進；頭痛障害、片頭
    痛、群発性頭痛及び血管性頭痛；学習障害、注意欠陥障
    害、注意欠陥／活動過多障害；肥満；眼障害；血小板凝
    集障害；パラノイド型分裂病、解体型分裂病、緊張型分
    裂病、未分化型分裂病及び残留型分裂病から選択される
    精神分裂病；並びに分裂病様障害、分裂情動性障害、妄
    想性障害、一時的精神障害、共用精神障害、全身性医学
    的状態による精神障害から成る群から選択される精神状
    態；原発性睡眠障害、病的異常な催眠、催眠困難、別の
    精神障害による睡眠障害、気分障害又は不安障害、及び
    全身性医学的状態による睡眠障害から成る群から選択さ
    れる睡眠障害；性的行動障害；アルコール関連障害、ア
    ルコール使用障害、アルコール依存症及び乱用障害、ア
    ルコール誘発障害、アルコール誘発中毒、アルコール誘
    発禁断症状、アルコール誘発中毒せん妄、アルコール誘
    発禁断症状せん妄、持続性アルコール誘発痴呆、持続性
    アルコール誘発健忘症、アルコール誘発気分障害、アル
    コール誘発不安障害、アルコール誘発性的不全、アルコ
    ール誘発睡眠障害；アンフェタミン関連障害、アンフェ
    タミン使用障害、アンフェタミン依存症及びアンフェタ
    ミン乱用障害、アンフェタミン誘発障害、アンフェタミ
    ン誘発中毒、アンフェタミン誘発禁断症状、アンフェタ
    ミン誘発中毒せん妄、アンフェタミン誘発精神障害、ア
    ンフェタミン誘発気分障害、アンフェタミン誘発不安障
    害、アンフェタミン誘発性的不全、アンフェタミン誘発
    睡眠障害；カフェイン関連障害、カフェイン中毒、カフ
    ェイン誘発不安障害、カフェイン誘発睡眠障害；大麻関
    連障害、大麻使用障害、大麻乱用大麻依存症、大麻誘発
    障害、大麻誘発中毒、大麻誘発中毒せん妄、大麻誘発精
    神障害、大麻誘発不安障害；コカイン関連障害、コカイ
    ン使用障害、コカイン依存症、コカイン乱用、コカイン
    誘発障害、コカイン誘発中毒、コカイン誘発禁断症状、
    コカイン誘発中毒せん妄、コカイン誘発精神障害、コカ
    イン誘発気分障害、コカイン誘発不安障害、コカイン誘
    発性的不全、コカイン誘発睡眠障害；幻覚剤関連障害、
    幻覚剤使用障害、幻覚剤依存症、幻覚剤乱用、幻覚剤誘
    発障害、幻覚剤誘発中毒、持続性幻覚剤誘発知覚障害、
    幻覚剤誘発中毒せん妄、幻覚剤誘発精神障害、幻覚剤誘
    発気分障害、幻覚剤誘発不安障害；吸入剤関連障害、吸
    入剤使用障害、吸入剤依存症、吸入剤乱用障害、吸入剤
    誘発障害、吸入剤誘発中毒、吸入剤誘発中毒せん妄、持
    続性吸入剤誘発痴呆、吸入剤誘発精神障害、吸入剤誘発
    気分障害、吸入剤誘発不安障害；ニコチン関連障害、ニ
    コチン依存症、ニコチン禁断症状；オピオイド関連障
    害、オピオイド使用障害、オピオイド依存症オピオイド
    乱用、オピオイド誘発障害、オピオイド誘発中毒、オピ
    オイド誘発禁断症状、オピオイド誘発中毒せん妄、オピ
    オイド誘発精神障害、オピオイド誘発気分障害、オピオ
    イド誘発性的不全、オピオイド誘発睡眠障害；フェンシ
    クリジン関連障害、フェンシクリジン使用障害、フェン
    シクリジン依存症、フェンシクリジン乱用、フェンシク
    リジン誘発障害、フェンシクリジン誘発中毒、フェンシ
    クリジン誘発中毒せん妄、フェンシクリジン誘発精神障
    害、フェンシクリジン誘発気分障害、フェンシクリジン
    誘発不安障害；鎮静剤−、催眠剤−又は不安緩解剤−関
    連障害、鎮静剤使用障害、鎮静剤依存症、鎮静剤乱用、
    鎮静剤誘発障害、鎮静剤誘発中毒、鎮静剤誘発禁断症
    状、鎮静剤誘発中毒せん妄、鎮静剤誘発禁断症状せん
    妄、持続性鎮静剤誘発痴呆、持続性鎮静剤誘発健忘性障
    害、鎮静剤誘発精神障害、鎮静剤誘発気分障害、鎮静剤
    誘発不安障害、鎮静剤誘発性的不全、鎮静剤誘発睡眠障
    害；及びポリサブスタンス関連障害から成る群から選択
    される物質乱用障害；並びに視力障害及び緑内障から成
    る群から選択される疾患、障害又は状態の治療方法であ
    って、該哺乳動物に請求項１記載の化合物のセロトニン
    ５−ＨＴ2A受容体結合阻害有効量又はセロトニン再吸収
    阻害有効量を投与することを含む前記方法。
  11. 【請求項１１】 哺乳動物における、攻撃性障害；パニ
    ック発作、広所恐怖症、広所恐怖症を伴う若しくは伴わ
    ないパニック障害、パニック障害の病歴を有さない広所
    恐怖症、特異的な恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外
    傷後ストレス障害及び急性ストレス障害から成る群から
    選択される不安障害；健忘性障害、全身性医学的状態に
    よる健忘性障害、物質誘発持続性健忘性障害、せん妄、
    全身性医学的状態によるせん妄、物質誘発せん妄、並び
    に痴呆、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ型痴呆、血管性痴呆、
    例えばＡＩＤＳ−、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ−、頭部外
    傷−及びＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ−誘発痴呆のよう
    な、全身性医学的状態による痴呆、物質誘発持続性痴呆
    及び多重病因による痴呆から成る群から選択される認識
    障害；抑うつ障害；おう吐；てんかん；食物関連行動障
    害、神経性食欲不振、食欲異常亢進；頭痛障害、片頭
    痛、群発性頭痛及び血管性頭痛；学習障害、注意欠陥障
    害、注意欠陥／活動過多障害；肥満；眼障害；血小板凝
    集障害；パラノイド型分裂病、解体型分裂病、緊張型分
    裂病、未分化型分裂病及び残留型分裂病から選択される
    精神分裂病；並びに分裂病様障害、分裂情動性障害、妄
    想性障害、一時的精神障害、共用精神障害、全身性医学
    的状態による精神障害から成る群から選択される精神状
    態；原発性睡眠障害、病的異常な催眠、催眠困難、別の
    精神障害による睡眠障害、気分障害又は不安障害、及び
    全身性医学的状態による睡眠障害から成る群から選択さ
    れる睡眠障害；性的行動障害；アルコール関連障害、ア
    ルコール使用障害、アルコール依存症及び乱用障害、ア
    ルコール誘発障害、アルコール誘発中毒、アルコール誘
    発禁断症状、アルコール誘発中毒せん妄、アルコール誘
    発禁断症状せん妄、持続性アルコール誘発痴呆、持続性
    アルコール誘発健忘症、アルコール誘発気分障害、アル
    コール誘発不安障害、アルコール誘発性的不全、アルコ
    ール誘発睡眠障害；アンフェタミン関連障害、アンフェ
    タミン使用障害、アンフェタミン依存症及びアンフェタ
    ミン乱用障害、アンフェタミン誘発障害、アンフェタミ
    ン誘発中毒、アンフェタミン誘発禁断症状、アンフェタ
    ミン誘発中毒せん妄、アンフェタミン誘発精神障害、ア
    ンフェタミン誘発気分障害、アンフェタミン誘発不安障
    害、アンフェタミン誘発性的不全、アンフェタミン誘発
    睡眠障害；カフェイン関連障害、カフェイン中毒、カフ
    ェイン誘発不安障害、カフェイン誘発睡眠障害；大麻関
    連障害、大麻使用障害、大麻乱用大麻依存症、大麻誘発
    障害、大麻誘発中毒、大麻誘発中毒せん妄、大麻誘発精
    神障害、大麻誘発不安障害；コカイン関連障害、コカイ
    ン使用障害、コカイン依存症、コカイン乱用、コカイン
    誘発障害、コカイン誘発中毒、コカイン誘発禁断症状、
    コカイン誘発中毒せん妄、コカイン誘発精神障害、コカ
    イン誘発気分障害、コカイン誘発不安障害、コカイン誘
    発性的不全、コカイン誘発睡眠障害；幻覚剤関連障害、
    幻覚剤使用障害、幻覚剤依存症、幻覚剤乱用、幻覚剤誘
    発障害、幻覚剤誘発中毒、持続性幻覚剤誘発知覚障害、
    幻覚剤誘発中毒せん妄、幻覚剤誘発精神障害、幻覚剤誘
    発気分障害、幻覚剤誘発不安障害；吸入剤関連障害、吸
    入剤使用障害、吸入剤依存症、吸入剤乱用障害、吸入剤
    誘発障害、吸入剤誘発中毒、吸入剤誘発中毒せん妄、持
    続性吸入剤誘発痴呆、吸入剤誘発精神障害、吸入剤誘発
    気分障害、吸入剤誘発不安障害；ニコチン関連障害、ニ
    コチン依存症、ニコチン禁断症状；オピオイド関連障
    害、オピオイド使用障害、オピオイド依存症オピオイド
    乱用、オピオイド誘発障害、オピオイド誘発中毒、オピ
    オイド誘発禁断症状、オピオイド誘発中毒せん妄、オピ
    オイド誘発精神障害、オピオイド誘発気分障害、オピオ
    イド誘発性的不全、オピオイド誘発睡眠障害；フェンシ
    クリジン関連障害、フェンシクリジン使用障害、フェン
    シクリジン依存症、フェンシクリジン乱用、フェンシク
    リジン誘発障害、フェンシクリジン誘発中毒、フェンシ
    クリジン誘発中毒せん妄、フェンシクリジン誘発精神障
    害、フェンシクリジン誘発気分障害、フェンシクリジン
    誘発不安障害；鎮静剤−、催眠剤−又は不安緩解剤−関
    連障害、鎮静剤使用障害、鎮静剤依存症、鎮静剤乱用、
    鎮静剤誘発障害、鎮静剤誘発中毒、鎮静剤誘発禁断症
    状、鎮静剤誘発中毒せん妄、鎮静剤誘発禁断症状せん
    妄、持続性鎮静剤誘発痴呆、持続性鎮静剤誘発健忘性障
    害、鎮静剤誘発精神障害、鎮静剤誘発気分障害、鎮静剤
    誘発不安障害、鎮静剤誘発性的不全、鎮静剤誘発睡眠障
    害；及びポリサブスタンス関連障害から成る群から選択
    される物質乱用障害；並びに視力障害及び緑内障から成
    る群から選択される疾患、障害又は状態の治療方法であ
    って、該哺乳動物に該疾患、障害又は状態を治療するた
    めの有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含
    む前記方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の化合物と、製薬的に受
    容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物。
  13. 【請求項１３】 式（Ｉ）： 【化９】 ［式中、基： 【化１０】 は 【化１１】 を表し、それぞれに関して、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎ
    は１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−
    ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；ＵはＣＨ2、
    ＮＨ、−（ＣＨＲ3）m−又はＮＲ3であり、Ｒ3はＨ、
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキルから成る群から選択される；ｍは０又は１であ
    り；ｋは１又は２であり；Ｒ1とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）
    アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ
    （Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的に選択され、Ｒ6とＲ7
    はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員アリール環及
    び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択され
    る；又はＲ1とＲ2は、隣接炭素原子上に存在する場合
    に、それらが結合する原子と一緒になって、隣接する場
    合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成す
    る；Ｒ4とＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−Ｃ
    Ｆ 3、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｏ
    Ｒ7、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリ
    ール環から選択され、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りで
    ある；ＶはＣＨ、ＣＲ8又はＮであり、Ｒ8はＨ、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、−ＣＮ、−
    ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環又
    は五員〜七員ヘテロアリール環であり、Ｒ6とＲ7は上記
    で定義した通りである；ＷはＣＨ2、Ｃ（Ｏ）又はＳ
    （Ｏ）2であり；ＹはＣＨ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮであ
    る］で示される化合物及びその製薬的に受容される塩の
    製造方法であって、式（ＡＩＩ）： 【化１２】 ［式中、ｋは１又は２であり；ＵはＣＨ2、ＮＨ、−
    （ＣＨＲ3）m−又はＮＲ3であり、Ｒ3はＨ、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキル及びＣ（＝Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル
    から成る群から選択される；ｍは０又は１であり；Ｗは
    ＣＨ2、Ｃ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり；ＹはＣＨ、ＣＲ
    1、ＣＲ2又はＮであり、Ｒ1とＲ2は上記で定義した通り
    である；Ｒ1とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、
    ＣＮ、ニトロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7
    から独立的に選択され、Ｒ6とＲ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）ア
    ルキル、五員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロア
    リール環から独立的に選択される；又はＲ1とＲ2は、そ
    れらが結合する原子と一緒になって、相互に隣接する場
    合に、五員若しくは六員炭素環若しくは複素環を形成す
    る］で示される化合物を、式（ＢＩ）： 【化１３】 ［式中、 【化１４】 は 【化１５】 を表し；それぞれに関して、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎ
    は１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−
    ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；Ｒ4とＲ5は
    Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、
    −ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員ア
    リール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から選択さ
    れ、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りである；ＶはＣＨ、
    ＣＲ8又はＮであり、Ｒ8はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
    ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）
    Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環又は五員〜七員ヘ
    テロアリール環であり、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通り
    である］で示される化合物と反応させる工程を含む前記
    方法。
  14. 【請求項１４】 式（Ｉ）： 【化１６】 ［式中、基： 【化１７】 は 【化１８】 を表し、それぞれに関して、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎ
    は１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−
    ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；ＵはＮＨで
    あり；ｍは０又は１であり；ｋは１又は２であり；Ｒ1
    とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニト
    ロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的
    に選択され、Ｒ6とＲ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五
    員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環か
    ら独立的に選択される；又はＲ1とＲ2は、隣接炭素原子
    上に存在する場合に、それらが結合する原子と一緒にな
    って、隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若しく
    は複素環を形成する；Ｒ4とＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝
    Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環及び五員〜七
    員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ6とＲ7は上記で定
    義した通りである；ＶはＣＨ、ＣＲ8又はＮであり、Ｒ8
    はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニト
    ロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七
    員アリール環又は五員〜七員ヘテロアリール環であり、
    Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りである；ＷはＣ（Ｏ）又
    はＳ（Ｏ）2であり；ＹはＣＨ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮで
    ある］で示される化合物及びその製薬的に受容される塩
    の製造方法であって、（ａ）式（ＡＩＩＩ）： 【化１９】 ［式中、Ｗ’はＣ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり；ＹはＣ
    Ｈ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮであり、Ｒ1とＲ2はＨ、（Ｃ1
    −Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニトロ、ＣＦ3、−ＮＨ
    Ｃ（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的に選択され、Ｒ6と
    Ｒ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員アリール
    環及び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的に選択さ
    れる；又はＲ1とＲ2は、それらが結合する原子と一緒に
    なって、隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若し
    くは複素環を形成する］で示される化合物を、式（ＢＩ
    Ｉ）： 【化２０】 ［式中、 【化２１】 は 【化２２】 を表し、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２であ
    る；ｋは１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−Ｏ
    Ｈ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−
    （Ｃ1−Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；Ｖは
    ＣＨ、ＣＲ3又はＮであり、Ｒ3は上記で定義した通りで
    ある；Ｒ4とＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−
    ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員
    〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から
    選択され、Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りである］で示
    される化合物と反応させて、式（ＣＩ）： 【化２３】 ［式中、 【化２４】 ｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ、Ｗ’、Ａ、Ｅ、Ｖ、Ｒ4及びＲ5は上
    記で定義した通りである］で示される化合物を形成する
    工程と；（ｂ）式（ＣＩ）化合物に閉環反応を受けさせ
    る工程とを含む前記方法。
  15. 【請求項１５】 式（Ｉ）： 【化２５】 ［式中、基： 【化２６】 は 【化２７】 を表し、それぞれに関して、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎ
    は１若しくは２である；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−
    ＣＮ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；ＵはＮＨで
    あり；ｍは０又は１であり；ｋは１又は２であり；Ｒ1
    とＲ2はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、ＣＮ、ニト
    ロ、ＣＦ3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ6及び−ＯＲ7から独立的
    に選択され、Ｒ6とＲ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五
    員〜七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環か
    ら独立的に選択される；又はＲ1とＲ2は、隣接炭素原子
    上に存在する場合に、それらが結合する原子と一緒にな
    って、隣接する場合に、五員若しくは六員炭素環若しく
    は複素環を形成する；Ｒ4とＲ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アル
    キル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝
    Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員アリール環及び五員〜七
    員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ6とＲ7は上記で定
    義した通りである；ＶはＣＨ、ＣＲ8又はＮであり、Ｒ8
    はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニト
    ロ、−ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七
    員アリール環又は五員〜七員ヘテロアリール環であり、
    Ｒ6とＲ7は上記で定義した通りである；ＷはＣ（Ｏ）で
    あり；ＹはＣＨ、ＣＲ1、ＣＲ2又はＮである］で示され
    る化合物及びその製薬的に受容される塩の製造方法であ
    って、（ａ）式（ＤＩＩＩ）： 【化２８】 ［式中、Ｙ、Ｒ1及びＲ2は上記で定義した通りである］
    で示される化合物を、式Ｘ−（ＣＨ2）k+2ＮＣＯ［式
    中、ｋは１又は２であり、Ｘはハロである］で示される
    ハロ（Ｃ3−Ｃ4）アルキルイソシアネートと反応させ
    て、式（ＧＩ）： 【化２９】 ［式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びｋは上記で定義した通りであ
    る］で示される化合物を形成する工程と；（ｂ）式（Ｇ
    Ｉ）化合物に二重閉環反応を受けさせて、式（ＦＩ）： 【化３０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＹは上記で定義した通りである］
    で示される三環式化合物を形成する工程と；（ｃ）化合
    物（ＦＩ）をさらに式（ＢＩ）： 【化３１】 ［式中、 【化３２】 は 【化３３】 を表す、Ｅ、Ｖ及びＲ4とＲ5は上記で定義した通りであ
    る］で示される化合物又はその塩と反応させる工程とを
    含む前記方法。
  16. 【請求項１６】 【化３４】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２に等しい；Ｗ
    はＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮ
    であり；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨである、請求
    項１３、１４又は１５のいずれかに記載の方法。
  17. 【請求項１７】 【化３５】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２に等しい；Ｗ
    はＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮ
    であり；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨである、請求
    項１３、１４又は１５のいずれかに記載の方法。
  18. 【請求項１８】 【化３６】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは１若しくは２に等しい；Ｗ
    はＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮ
    であり；ＥはＣＨ又はＮであり；ＵはＮＨである、請求
    項１３、１４又は１５のいずれかに記載の方法。
  19. 【請求項１９】 【化３７】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは２に等しい；ＷはＣ（＝
    Ｏ）であり；ＹはＣＨであり；ＶはＣＨ又はＮであり；
    ＥはＮであり；ＵはＮＨであり；ｋは１又は２であり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は水素、ハロ、−ＣＦ3、ニト
    ロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ及びメトキシか
    ら成る群から独立的に選択される、請求項１３、１４又
    は１５のいずれかに記載の方法。
  20. 【請求項２０】 【化３８】 Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎは２であり；ｋは１であり；
    ＥはＮであり；ＷはＣ（＝Ｏ）であり；ＹはＣＨであ
    り；ＶはＣＨであり；ＵはＮＨであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4
    及びＲ5は水素、ヒドロキシ、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、−
    ＣＦ3、ＣＮ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜
    七員アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から成
    る群から独立的に選択される、請求項１３、１４又は１
    ５のいずれかに記載の方法。
  21. 【請求項２１】 式（ＢＩ）： 【化３９】 ［式中、 【化４０】 は 【化４１】 を表し、それぞれに関して、Ａは（ＣＨ2）nであり、ｎ
    は１又は２であり；ＥはＮ、ＣＨ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−Ｃ
    Ｎ、Ｃ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びＣ−（Ｃ1−
    Ｃ6）アルキルから成る群から選択される；Ｒ4とＲ5は
    Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、
    −ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員ア
    リール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から選択さ
    れ、Ｒ6とＲ7はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、五員〜七員
    アリール環及び五員〜七員ヘテロアリール環から独立的
    に選択される；ＶはＣＨ、ＣＲ8又はＮであり、Ｒ8は
    Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロ、−ＣＦ3、ニトロ、
    −ＣＮ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＯＲ7、五員〜七員ア
    リール環又は五員〜七員ヘテロアリール環である］で示
    される化合物。
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