JP2002030055A - アセトアミノフェノンの製造方法 - Google Patents
アセトアミノフェノンの製造方法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 アルカリアルカノエート反応溶媒中において
4−ヒドロキシアセトフェノンオキシムをベックマン転
位触媒と接触させることによってN−アセチルパラアミ
ノフェノールを製造する。 【構成】 4−ヒドロキシアセトフェノンをヒドロキシ
ルアミン塩及び塩基と反応させて4−ヒドロキシアセト
フェノンオキシムを調製し、実質的に水不混和性の溶媒
でオキシム生成物を得られた反応混合物から抽出し、オ
キシム及び実質的に水不混和性の溶媒をベックマン転位
触媒と接触させて、N−アセチルパラアミノフェノール
を製造する。新規なベックマン転位触媒を用いてエステ
ル溶媒中における副生成物の形成を制限する。
4−ヒドロキシアセトフェノンオキシムをベックマン転
位触媒と接触させることによってN−アセチルパラアミ
ノフェノールを製造する。 【構成】 4−ヒドロキシアセトフェノンをヒドロキシ
ルアミン塩及び塩基と反応させて4−ヒドロキシアセト
フェノンオキシムを調製し、実質的に水不混和性の溶媒
でオキシム生成物を得られた反応混合物から抽出し、オ
キシム及び実質的に水不混和性の溶媒をベックマン転位
触媒と接触させて、N−アセチルパラアミノフェノール
を製造する。新規なベックマン転位触媒を用いてエステ
ル溶媒中における副生成物の形成を制限する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、酸触媒を用いた4
−ヒドロキシアセトフェノンオキシムのベックマン転位
によるN−アセチル−パラ−アミノフェノール（APAP）
の新規な製造方法に関する。本発明はまた、4−ヒドロ
キシアセトフェノン（4−HAP）から4−アセトフェノン
オキシムを最初に製造する工程；反応混合物から溶剤に
よってオキシムを抽出する工程；及びオキシムの抽出に
用いた溶剤中で4−ヒドロキシアセトフェノンオキシム
の酸触媒作用ベックマン転位を実施する工程によるAPAP
の総合製造方法に関する。
−ヒドロキシアセトフェノンオキシムのベックマン転位
によるN−アセチル−パラ−アミノフェノール（APAP）
の新規な製造方法に関する。本発明はまた、4−ヒドロ
キシアセトフェノン（4−HAP）から4−アセトフェノン
オキシムを最初に製造する工程；反応混合物から溶剤に
よってオキシムを抽出する工程；及びオキシムの抽出に
用いた溶剤中で4−ヒドロキシアセトフェノンオキシム
の酸触媒作用ベックマン転位を実施する工程によるAPAP
の総合製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】対応ヒドロキシ芳香族アミン、例えばパ
ラ−アミノフェノールを例えば無水物のようなアセチル
化剤、例えば無水酢酸によってアセチル化することによ
ってN−アシル−ヒドロキシ芳香族アミン、例えばN−ア
セチル−パラ−アミノフェノール（APAP）を製造するこ
とは、公知である。しかし、この反応は、例えばアミン
基のモノアセチル化の困難性、ヒドロキシ芳香族アミン
のオリゴマー化及び着色体の生成のような問題を生ずる
ことがある。それにも拘わらず、この反応によって製造
されるAPAPは重要な商業的有用品であり、最も広範囲に
用いられている、医師の処方不要の鎮痛薬の一つであ
る。
ラ−アミノフェノールを例えば無水物のようなアセチル
化剤、例えば無水酢酸によってアセチル化することによ
ってN−アシル−ヒドロキシ芳香族アミン、例えばN−ア
セチル−パラ−アミノフェノール（APAP）を製造するこ
とは、公知である。しかし、この反応は、例えばアミン
基のモノアセチル化の困難性、ヒドロキシ芳香族アミン
のオリゴマー化及び着色体の生成のような問題を生ずる
ことがある。それにも拘わらず、この反応によって製造
されるAPAPは重要な商業的有用品であり、最も広範囲に
用いられている、医師の処方不要の鎮痛薬の一つであ
る。
【０００３】米国特許第4，524，217号では、一般にN−
アシル−ヒドロキシ芳香族アミン、特にN−アセチル−
パラ−アミノフェノール（APAP）の新規な製造方法が述
べられている。APAPは２工程方法によって製造され、第
１工程は4−ヒドロキシアセトフェノン（4−HAP）をヒ
ドロキシアミン塩及び塩基と反応させてケトンのオキシ
ム（4−HAPオキシム）を得、次にケトオキシムに触媒存
在下でベックマン転位を生じさせてAPAPを形成すること
を含む。ベックマン転位触媒としては種々な物質が用い
られるが、米国特許第4，524，217号は液体二酸化硫黄
中の塩化チオニルの好ましい使用を開示している。米国
特許第4，524，217号の全内容は本願明細書に参照とし
て組み込まれている。
アシル−ヒドロキシ芳香族アミン、特にN−アセチル−
パラ−アミノフェノール（APAP）の新規な製造方法が述
べられている。APAPは２工程方法によって製造され、第
１工程は4−ヒドロキシアセトフェノン（4−HAP）をヒ
ドロキシアミン塩及び塩基と反応させてケトンのオキシ
ム（4−HAPオキシム）を得、次にケトオキシムに触媒存
在下でベックマン転位を生じさせてAPAPを形成すること
を含む。ベックマン転位触媒としては種々な物質が用い
られるが、米国特許第4，524，217号は液体二酸化硫黄
中の塩化チオニルの好ましい使用を開示している。米国
特許第4，524，217号の全内容は本願明細書に参照とし
て組み込まれている。
【０００４】二酸化硫黄は、4−HAPオキシムからAPAP又
はアセトアミノフェノンへのベックマン転位の良好な溶
剤であることが判明しているが、二酸化硫黄には不利
な、ある特性が存在する。一つには、SO2は毒性であ
る。従って、二酸化硫黄の取り扱いと包含には非常に注
意しなければならず、このような注意は特別な装置及び
手順を明らかに必要とする。例えば、遠心機は二酸化硫
黄を適切に包含しないので、二酸化硫黄反応液から粗固
体APAP生成物の分離に遠心機を用いることはできない。
従って、このような分離は遠心機よりも購入及び操作に
費用のかかる装置による濾過によって達成しなければな
らない。さらに、遠心分離は連続処理に本質的に適する
が、濾過は適さない。その上、SO2は腐食性であり、費
用のかかる冶金（metallurgy）を必要とする。溶剤とし
てのSO2の使用は、処理装置からの金属汚染物質の形成
を生ずることもある。このような汚染物質は、反応速度
に影響する及び／又は副生成物の形成を生ずることがあ
る。APAPは人が用いるための鎮痛薬であるので、生成物
は明らかにできるかぎり純粋でなければならず、腐食産
物からの微量の不純物は明確に好ましくない。APAPから
の腐食産物の除去は操作費用を高めることになる。その
上、SO2を溶剤として液体状態で用いるためには加圧し
なければならない。加圧、包含（containment）及び腐
食問題の全てが付加的な装置と操作費用とを必要とす
る。
はアセトアミノフェノンへのベックマン転位の良好な溶
剤であることが判明しているが、二酸化硫黄には不利
な、ある特性が存在する。一つには、SO2は毒性であ
る。従って、二酸化硫黄の取り扱いと包含には非常に注
意しなければならず、このような注意は特別な装置及び
手順を明らかに必要とする。例えば、遠心機は二酸化硫
黄を適切に包含しないので、二酸化硫黄反応液から粗固
体APAP生成物の分離に遠心機を用いることはできない。
従って、このような分離は遠心機よりも購入及び操作に
費用のかかる装置による濾過によって達成しなければな
らない。さらに、遠心分離は連続処理に本質的に適する
が、濾過は適さない。その上、SO2は腐食性であり、費
用のかかる冶金（metallurgy）を必要とする。溶剤とし
てのSO2の使用は、処理装置からの金属汚染物質の形成
を生ずることもある。このような汚染物質は、反応速度
に影響する及び／又は副生成物の形成を生ずることがあ
る。APAPは人が用いるための鎮痛薬であるので、生成物
は明らかにできるかぎり純粋でなければならず、腐食産
物からの微量の不純物は明確に好ましくない。APAPから
の腐食産物の除去は操作費用を高めることになる。その
上、SO2を溶剤として液体状態で用いるためには加圧し
なければならない。加圧、包含（containment）及び腐
食問題の全てが付加的な装置と操作費用とを必要とす
る。
【０００５】最初に4−HAPオキシムを形成し、次にこの
オキシムをSO2中の塩化チオニルによってベックマン転
位させることによる4−HAPからAPAPの先行技術の二工程
製造方法のもう一つの欠点は、オキシムが水中で製造さ
れるので、水性オキシム化生成物を急冷してオキシムを
結晶化させて回収しなければならないことである。結晶
化オキシムを次に、ベックマン転位の前に、水性オキシ
ム化液体から回収し、洗浄し、乾燥しなければならな
い。乾燥オキシムを次にホッパー系を介してAPAP反応器
に供給する。この配置（arrangement）は固体の結晶
化、回収、乾燥、貯蔵、取り扱い、及び付加的な、費用
のかかる装置の必然的な使用を必要とする。
オキシムをSO2中の塩化チオニルによってベックマン転
位させることによる4−HAPからAPAPの先行技術の二工程
製造方法のもう一つの欠点は、オキシムが水中で製造さ
れるので、水性オキシム化生成物を急冷してオキシムを
結晶化させて回収しなければならないことである。結晶
化オキシムを次に、ベックマン転位の前に、水性オキシ
ム化液体から回収し、洗浄し、乾燥しなければならな
い。乾燥オキシムを次にホッパー系を介してAPAP反応器
に供給する。この配置（arrangement）は固体の結晶
化、回収、乾燥、貯蔵、取り扱い、及び付加的な、費用
のかかる装置の必然的な使用を必要とする。
【０００６】ベックマン転位のための溶剤としての二酸
化硫黄の使用はまださらに欠点を有する。粗APAP生成物
を水性媒質中で中和し、精製する前に、二酸化硫黄溶剤
の実質的に全てを除去しなければならない。このような
除去は、粗固体APAP生成物からの二酸化硫黄の濾過、粗
固体APAPフィルターケーキ上に残留する大部分の二酸化
硫黄の蒸発、及び最後に粗固体APAP上になお残留する二
酸化硫黄の化学的中和を必要とする。粗固体APAPから蒸
発した又は中和された二酸化硫黄の回収は困難であり、
時には不経済である。この後の精製中に、粗固体APAPは
熱水によってフィルターから溶解する。次に、次回バッ
チからの二酸化硫黄／APAP生成物スラリーを導入する前
に、フィルターとその包含容器から水の実質的に全ての
痕跡量を除去しなければならない。ベックマン反応から
回収された二酸化硫黄は、次のベックマン反応への使用
に適するためには、実質的に無水でなければならない。
二酸化硫黄からの水の除去は、困難及び／又は非実用的
である。粗固体APAPからの二酸化硫黄の除去及び次にフ
ィルターとその包含容器とからの水の除去のために必要
な、付加的な装置と手順は資本費用と操作費用の両方を
高めることになる。
化硫黄の使用はまださらに欠点を有する。粗APAP生成物
を水性媒質中で中和し、精製する前に、二酸化硫黄溶剤
の実質的に全てを除去しなければならない。このような
除去は、粗固体APAP生成物からの二酸化硫黄の濾過、粗
固体APAPフィルターケーキ上に残留する大部分の二酸化
硫黄の蒸発、及び最後に粗固体APAP上になお残留する二
酸化硫黄の化学的中和を必要とする。粗固体APAPから蒸
発した又は中和された二酸化硫黄の回収は困難であり、
時には不経済である。この後の精製中に、粗固体APAPは
熱水によってフィルターから溶解する。次に、次回バッ
チからの二酸化硫黄／APAP生成物スラリーを導入する前
に、フィルターとその包含容器から水の実質的に全ての
痕跡量を除去しなければならない。ベックマン反応から
回収された二酸化硫黄は、次のベックマン反応への使用
に適するためには、実質的に無水でなければならない。
二酸化硫黄からの水の除去は、困難及び／又は非実用的
である。粗固体APAPからの二酸化硫黄の除去及び次にフ
ィルターとその包含容器とからの水の除去のために必要
な、付加的な装置と手順は資本費用と操作費用の両方を
高めることになる。
【０００７】従って、4−HAPからAPAPへのベックマン転
位に用いるためにSO2に代わりうる溶剤を用意すること
が有利である。このような溶剤はSO2よりも低毒性、低
揮発性及び低腐食性であるべきである。溶剤はAPAPの良
好な収率、好ましくは少なくとも約50％、さらに好まし
くは少なくとも約60％をも保証しなければならない。溶
剤は好ましくは約168℃〜約172℃の範囲内の融点範囲
（USP規格）を有し、好ましくは少なくとも約98重量％
（USP規格）、さらに好ましくは少なくとも約99.9重量
％の乾量基準の純度を有する純粋なAPAPの形成をも保証
しなければならない。上記の同時係属米国特許出願第21
7，652号に開示されているように、エステル溶剤は4−H
APオキシムからAPAPへのベックマン転位に有用であるこ
とが判明しており、SO2の有用な代替手段を提供する。
エステル溶剤の重要な特徴は反応形成混合物から4−HAP
オキシムを抽出しうることである。従って、4−HAPオキ
シムの分離及び結晶化せずにオキシム／溶剤混合物をベ
ックマン転位触媒に直接接触させることができる。
位に用いるためにSO2に代わりうる溶剤を用意すること
が有利である。このような溶剤はSO2よりも低毒性、低
揮発性及び低腐食性であるべきである。溶剤はAPAPの良
好な収率、好ましくは少なくとも約50％、さらに好まし
くは少なくとも約60％をも保証しなければならない。溶
剤は好ましくは約168℃〜約172℃の範囲内の融点範囲
（USP規格）を有し、好ましくは少なくとも約98重量％
（USP規格）、さらに好ましくは少なくとも約99.9重量
％の乾量基準の純度を有する純粋なAPAPの形成をも保証
しなければならない。上記の同時係属米国特許出願第21
7，652号に開示されているように、エステル溶剤は4−H
APオキシムからAPAPへのベックマン転位に有用であるこ
とが判明しており、SO2の有用な代替手段を提供する。
エステル溶剤の重要な特徴は反応形成混合物から4−HAP
オキシムを抽出しうることである。従って、4−HAPオキ
シムの分離及び結晶化せずにオキシム／溶剤混合物をベ
ックマン転位触媒に直接接触させることができる。
【０００８】エステル溶剤は4−HAPオキシムを抽出でき
るのみでなく、実質的に水に不混和性であり、水と低沸
点の共沸混合物を形成し、水の蒸留除去によって容易に
乾燥でき、蒸留によって容易に水から除去されて、SO2
によって可能であるよりもAPAP生成物の実質的に容易な
回収と精製とを可能にすることができるので、特に有用
である。
るのみでなく、実質的に水に不混和性であり、水と低沸
点の共沸混合物を形成し、水の蒸留除去によって容易に
乾燥でき、蒸留によって容易に水から除去されて、SO2
によって可能であるよりもAPAP生成物の実質的に容易な
回収と精製とを可能にすることができるので、特に有用
である。
【０００９】しかし、4−HAPオキシムからAPAPへのベッ
クマン転位にエステル溶剤を用いると、副生成物のN−
メチル−p−ヒドロキシベンズアミド（MHBA）が形成さ
れがちであることが判明している。従って、判明してい
る副生成物形成の問題を克服するような、4−HAPオキシ
ムからAPAPへのベックマン転位用のエステル溶剤を用い
ることが有利である。
クマン転位にエステル溶剤を用いると、副生成物のN−
メチル−p−ヒドロキシベンズアミド（MHBA）が形成さ
れがちであることが判明している。従って、判明してい
る副生成物形成の問題を克服するような、4−HAPオキシ
ムからAPAPへのベックマン転位用のエステル溶剤を用い
ることが有利である。
【００１０】
【本発明が解決しようとする課題】それ故、本発明の第
１目的は、上記ベックマン転位反応におけるSO2の代替
溶剤であって、低毒性、低揮発性及び低腐食性であり、
4−ヒドロキシアセトフェノンからAPAP形成の二工程方
法の資本費用を減じ、取り扱い及び操作費用を大きく減
ずることのできる溶剤を提供することである。
１目的は、上記ベックマン転位反応におけるSO2の代替
溶剤であって、低毒性、低揮発性及び低腐食性であり、
4−ヒドロキシアセトフェノンからAPAP形成の二工程方
法の資本費用を減じ、取り扱い及び操作費用を大きく減
ずることのできる溶剤を提供することである。
【００１１】本発明のもう一つの目的は、反応のための
エステル溶剤の使用時の副生成物形成を減ずることに特
に有効である、新規なベックマン転位触媒を提供するこ
とである。
エステル溶剤の使用時の副生成物形成を減ずることに特
に有効である、新規なベックマン転位触媒を提供するこ
とである。
【００１２】本発明のさらに他の目的は、エステル溶剤
中で4−HAPオキシムのベックマン転位によって形成され
たAPAP生成物の分離と精製の効果的で、充分な方法を提
供することである。
中で4−HAPオキシムのベックマン転位によって形成され
たAPAP生成物の分離と精製の効果的で、充分な方法を提
供することである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明によると、アルキ
ルアルカノエートは、4−ヒドロキシアセトフェノンオ
キシム（4−HAPオキシム）からアセトアミノフェン（AP
AP）へのベックマン転位のための溶剤として用いられ
る。ベックマン転位は、例えば塩化チオニル又はオキシ
三塩化リンのような適当な酸性触媒を用いる。活性求電
子性部位としての炭素原子を有する、新規な酸性ベック
マン転位触媒が、上記エステルを反応溶剤として用いる
場合にベックマン転位副生成物N−メチル−p−ヒドロキ
シベンズアミド（MHBA）の形成を実質的に減ずるかある
いは排除するために、特に有利である。活性求電子性部
位としての炭素原子を有する、これらの新規な酸性ベッ
クマン転位触媒には、N−メチルアセトニトリリウムテ
トラフルオロボレート、無水トリフルオロ酢酸、又は
N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）と塩化チオニルと
から製造されるフィルスマイヤー（Vilsmeier）試薬が
ある。
ルアルカノエートは、4−ヒドロキシアセトフェノンオ
キシム（4−HAPオキシム）からアセトアミノフェン（AP
AP）へのベックマン転位のための溶剤として用いられ
る。ベックマン転位は、例えば塩化チオニル又はオキシ
三塩化リンのような適当な酸性触媒を用いる。活性求電
子性部位としての炭素原子を有する、新規な酸性ベック
マン転位触媒が、上記エステルを反応溶剤として用いる
場合にベックマン転位副生成物N−メチル−p−ヒドロキ
シベンズアミド（MHBA）の形成を実質的に減ずるかある
いは排除するために、特に有利である。活性求電子性部
位としての炭素原子を有する、これらの新規な酸性ベッ
クマン転位触媒には、N−メチルアセトニトリリウムテ
トラフルオロボレート、無水トリフルオロ酢酸、又は
N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）と塩化チオニルと
から製造されるフィルスマイヤー（Vilsmeier）試薬が
ある。
【００１４】ベックマン転位はヨウ化カリウムの存在下
で実施することができ、ヨウ化カリウムはAPAP生成物を
汚染する副生成物の形成を最小にするのに役立つ。APAP
生成物中の色の保留の阻止に役立つように、4−HAPオキ
シムとエステル溶剤との混合物に活性炭を加えることも
できる。4−HAPオキシムからAPAPへのベックマン転位の
溶剤としてアルキルアルカノエートエステルを用いるこ
との重要な利点は、総合プロセスの第1段階における4−
HAPとヒドロキシルアミンとの反応から形成される水性
生成物から4−HAPオキシムを抽出するためにアルキルア
ルカノエートエステルが用いられることである。好まし
くは共沸蒸留による水の除去後に、抽出された4−オキ
シムとアルキルアルカノエートエステルとの混合物を適
当な酸性触媒によって直接処理して、ベックマン転位を
行わせることができる。4−HAPオキシムからAPAPへのベ
ックマン転位の溶剤としてアルキルアルカノエートエス
テルを用いることの他の利点は、粗固体APAP生成物から
のこのような溶剤の除去を補助するために水性媒質を使
用できることである。
で実施することができ、ヨウ化カリウムはAPAP生成物を
汚染する副生成物の形成を最小にするのに役立つ。APAP
生成物中の色の保留の阻止に役立つように、4−HAPオキ
シムとエステル溶剤との混合物に活性炭を加えることも
できる。4−HAPオキシムからAPAPへのベックマン転位の
溶剤としてアルキルアルカノエートエステルを用いるこ
との重要な利点は、総合プロセスの第1段階における4−
HAPとヒドロキシルアミンとの反応から形成される水性
生成物から4−HAPオキシムを抽出するためにアルキルア
ルカノエートエステルが用いられることである。好まし
くは共沸蒸留による水の除去後に、抽出された4−オキ
シムとアルキルアルカノエートエステルとの混合物を適
当な酸性触媒によって直接処理して、ベックマン転位を
行わせることができる。4−HAPオキシムからAPAPへのベ
ックマン転位の溶剤としてアルキルアルカノエートエス
テルを用いることの他の利点は、粗固体APAP生成物から
のこのような溶剤の除去を補助するために水性媒質を使
用できることである。
【００１５】本発明によると、4−ヒドロキシアセトフ
ェノン（4−HAP）をヒドロキシルアミンと反応させて4
−HAPのケトオキシムを形成し、このケトオキシムをア
ルキルアルカノエートエステル溶剤と適当な酸性触媒と
の存在下でベックマン転位させて、N−アシル−ヒドロ
キシ芳香族アミンを形成することによって、4−アセチ
ル−パラ−アミノフェノール（APAP）が製造される。
ェノン（4−HAP）をヒドロキシルアミンと反応させて4
−HAPのケトオキシムを形成し、このケトオキシムをア
ルキルアルカノエートエステル溶剤と適当な酸性触媒と
の存在下でベックマン転位させて、N−アシル−ヒドロ
キシ芳香族アミンを形成することによって、4−アセチ
ル−パラ−アミノフェノール（APAP）が製造される。
【００１６】ケトオキシム形成は式（I）におけるよう
に進行する：
に進行する：
【００１７】
【化１】
【００１８】望ましいAPAP生成物を形成するためのベッ
クマン転位は式（II）におけるように進行する：
クマン転位は式（II）におけるように進行する：
【００１９】
【化２】
【００２０】オキシム形成に用いる4−ヒドロキシアセ
トフェノンは技術上公知の方法によって製造される。例
えば、これはフェニルアセテートのフリース（Fries）
転位、又はフェノールのフリーデル−クラフツ（Friede
l−Crafts）アセチル化によって製造される。上記両反
応の触媒はフッ化水素であることが好ましいが、フリー
ス又はフリーデル−クラフツ反応に有効である技術上公
知の他の触媒、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛又は
三フッ化ホウ素を用いることができる。ヒドロキシ芳香
族ケトンを形成する方法のさらに詳細な説明は、上記米
国特許第4，524，217号に述べられている。
トフェノンは技術上公知の方法によって製造される。例
えば、これはフェニルアセテートのフリース（Fries）
転位、又はフェノールのフリーデル−クラフツ（Friede
l−Crafts）アセチル化によって製造される。上記両反
応の触媒はフッ化水素であることが好ましいが、フリー
ス又はフリーデル−クラフツ反応に有効である技術上公
知の他の触媒、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛又は
三フッ化ホウ素を用いることができる。ヒドロキシ芳香
族ケトンを形成する方法のさらに詳細な説明は、上記米
国特許第4，524，217号に述べられている。
【００２１】式（I）による4−HAPからケトオキシムへ
の転化は、ケトンをヒドロキシルアミン塩、例えば塩酸
ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン、硫酸水
素ヒドロキシルアミン又はリン酸ヒドロキシルアミン及
び塩基、例えば水酸化アンモニウム（アンモニア水）、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム
と接触させることによって達成される。ヒドロキシルア
ミンは敏感であり、その遊離形に分解するので、その酸
塩の1種として商業的に供給される。遊離ヒドロキシル
アミンはこの酸塩の塩基による処理時に遊離される。ヒ
ドロキシルアミンをその酸性硫酸塩から遊離するために
水酸化ナトリウム又はアンモニア水を塩基として用いる
場合には、このような遊離は副生成物としてそれぞれ硫
酸ナトリウム又は硫酸アンモニウムをも生ずる。水性オ
キシム化混合物からの4−HAPオキシムの抽出にベックマ
ン反応溶剤を用いる4−HAPからAPAPの総合製造方法（以
下で詳述）では、ヒドロキシルアミンの遊離に例えばア
ルカリ金属水酸化物のような強塩基を用いることが好ま
しい。
の転化は、ケトンをヒドロキシルアミン塩、例えば塩酸
ヒドロキシルアミン、硫酸ヒドロキシルアミン、硫酸水
素ヒドロキシルアミン又はリン酸ヒドロキシルアミン及
び塩基、例えば水酸化アンモニウム（アンモニア水）、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム
と接触させることによって達成される。ヒドロキシルア
ミンは敏感であり、その遊離形に分解するので、その酸
塩の1種として商業的に供給される。遊離ヒドロキシル
アミンはこの酸塩の塩基による処理時に遊離される。ヒ
ドロキシルアミンをその酸性硫酸塩から遊離するために
水酸化ナトリウム又はアンモニア水を塩基として用いる
場合には、このような遊離は副生成物としてそれぞれ硫
酸ナトリウム又は硫酸アンモニウムをも生ずる。水性オ
キシム化混合物からの4−HAPオキシムの抽出にベックマ
ン反応溶剤を用いる4−HAPからAPAPの総合製造方法（以
下で詳述）では、ヒドロキシルアミンの遊離に例えばア
ルカリ金属水酸化物のような強塩基を用いることが好ま
しい。
【００２２】塩基は、ヒドロキシルアミンの少量がその
酸塩として残留し、オキシム化反応のpHを3〜7の範囲内
に維持するpH緩衝液を形成するように、出発ヒドロキシ
ルアミンの1モル当量（molar equivalent）につき例え
ば0.5〜2モル当量の量で用いることが好ましい。これよ
り多量の塩基の使用はpHを7より大きく高めることにな
り、4−HAPとそのオキシムの好ましくない縮合反応を開
始させることになる。ヒドロキシルアミンの酸塩は、出
発4−HAPの1モルにつき出発ヒドロキシルアミン1〜2モ
ル当量の量で用いることが好ましい。オキシム化は、例
えば0℃〜200℃の温度において、約5分〜4時間の期間実
施される。例えば水銀柱80mm〜20絶対気圧の圧力を用い
ることができる。反応は、水性媒質又はアルコール性媒
質中で、すなわち水及び／又はアルコール、例えばメタ
ノール、エタノール又はイソプロパノールの存在下で実
施することが好ましい。
酸塩として残留し、オキシム化反応のpHを3〜7の範囲内
に維持するpH緩衝液を形成するように、出発ヒドロキシ
ルアミンの1モル当量（molar equivalent）につき例え
ば0.5〜2モル当量の量で用いることが好ましい。これよ
り多量の塩基の使用はpHを7より大きく高めることにな
り、4−HAPとそのオキシムの好ましくない縮合反応を開
始させることになる。ヒドロキシルアミンの酸塩は、出
発4−HAPの1モルにつき出発ヒドロキシルアミン1〜2モ
ル当量の量で用いることが好ましい。オキシム化は、例
えば0℃〜200℃の温度において、約5分〜4時間の期間実
施される。例えば水銀柱80mm〜20絶対気圧の圧力を用い
ることができる。反応は、水性媒質又はアルコール性媒
質中で、すなわち水及び／又はアルコール、例えばメタ
ノール、エタノール又はイソプロパノールの存在下で実
施することが好ましい。
【００２３】4−HAPオキシムは、このケトオキシムをア
ルキルアルカノエートエステル溶剤及び適当な酸性触媒
と、例えば0℃〜100℃の反応温度において、約5分〜4時
間の期間、接触させることによって、式（II）に示すよ
うに、ベックマン転位によりAPAPに転化される。圧力は
決定的ではなく、例えば水銀柱1mm〜10絶対気圧の範囲
内の圧力でありうる。反応媒質中に懸濁させた多量の不
溶な4−HAPオキシム固体と多量の不溶なAPAP固体とによ
って、ベックマン転位は非常に上首尾に実施される。反
応溶剤の量は不溶な固体が重力下で沈降し、撹拌可能で
あるスラリーを形成するように充分に多くあるべきであ
るが、反応混合物を急冷する時にAPAP生成物の結晶化を
阻止しうるほど多くてはならない。従って、反応溶剤は
4−HAPオキシムに対して約0.75〜50：1の重量比の量で
存在すべきである。オキシム対ベックマン転位触媒の重
量比は約5：1から約300：1までの範囲である。
ルキルアルカノエートエステル溶剤及び適当な酸性触媒
と、例えば0℃〜100℃の反応温度において、約5分〜4時
間の期間、接触させることによって、式（II）に示すよ
うに、ベックマン転位によりAPAPに転化される。圧力は
決定的ではなく、例えば水銀柱1mm〜10絶対気圧の範囲
内の圧力でありうる。反応媒質中に懸濁させた多量の不
溶な4−HAPオキシム固体と多量の不溶なAPAP固体とによ
って、ベックマン転位は非常に上首尾に実施される。反
応溶剤の量は不溶な固体が重力下で沈降し、撹拌可能で
あるスラリーを形成するように充分に多くあるべきであ
るが、反応混合物を急冷する時にAPAP生成物の結晶化を
阻止しうるほど多くてはならない。従って、反応溶剤は
4−HAPオキシムに対して約0.75〜50：1の重量比の量で
存在すべきである。オキシム対ベックマン転位触媒の重
量比は約5：1から約300：1までの範囲である。
【００２４】ベックマン反応は、好ましくは少なくとも
約50％、さらに好ましくは約80％の4−HAPオキシム転化
まで実施され、未反応4−HAPオキシムの再結晶液及び洗
浄液への損失を最小にする。ベックマン転位中の4−HAP
オキシムの転化は、適当量の触媒の使用によって制御さ
れる。ある量の触媒は、実質的に100％の4−HAPオキシ
ム転化を生じ、これより少量の触媒によっては、4−HAP
オキシム転化は触媒量の減少と共に低下する。
約50％、さらに好ましくは約80％の4−HAPオキシム転化
まで実施され、未反応4−HAPオキシムの再結晶液及び洗
浄液への損失を最小にする。ベックマン転位中の4−HAP
オキシムの転化は、適当量の触媒の使用によって制御さ
れる。ある量の触媒は、実質的に100％の4−HAPオキシ
ム転化を生じ、これより少量の触媒によっては、4−HAP
オキシム転化は触媒量の減少と共に低下する。
【００２５】本発明の方法は、アルキルアルカノエート
エステル溶剤中でベックマン転位を実施する前に、4−
ヒドロキシアセトフェノンオキシムに、例えばヨウ化カ
リウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を加えることによ
って実施することが好ましい。ヨウ化カリウムは、APAP
生成物を汚染する副生成物の形成を最小にするのに役立
つ。アルカリ金属ヨウ化物の使用量は極く少量であり、
オキシムに対して0.2重量％のヨウ化カリウムを用いた
場合に非常に受容される結果が得られている。4−ヒド
ロキシアセトフェノンオキシム100gにつき0.2g KIより
多く用いた場合に特に利益が得られないことを認識すべ
きであるが、このようなことも望ましい場合には実施で
きることは明らかである。加えるべき無機ヨウ化物の量
は塩素化副生成物の形成を実質的に阻止するために充分
な量であり、前記量は通常、ベックマン転位を生ずる4
−ヒドロキシアセトフェノンオキシム100gにつきヨウ化
カリウム約0.02g〜約2.0gの範囲内である。
エステル溶剤中でベックマン転位を実施する前に、4−
ヒドロキシアセトフェノンオキシムに、例えばヨウ化カ
リウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を加えることによ
って実施することが好ましい。ヨウ化カリウムは、APAP
生成物を汚染する副生成物の形成を最小にするのに役立
つ。アルカリ金属ヨウ化物の使用量は極く少量であり、
オキシムに対して0.2重量％のヨウ化カリウムを用いた
場合に非常に受容される結果が得られている。4−ヒド
ロキシアセトフェノンオキシム100gにつき0.2g KIより
多く用いた場合に特に利益が得られないことを認識すべ
きであるが、このようなことも望ましい場合には実施で
きることは明らかである。加えるべき無機ヨウ化物の量
は塩素化副生成物の形成を実質的に阻止するために充分
な量であり、前記量は通常、ベックマン転位を生ずる4
−ヒドロキシアセトフェノンオキシム100gにつきヨウ化
カリウム約0.02g〜約2.0gの範囲内である。
【００２６】ベックマン転位反応器へのヨウ化物の添加
方法は決して決定的ではない。ヨウ化物は反応器に直接
加えることができるし、又は反応混合物溶剤の再循環流
に含めることもできる。ベックマン転位反応器へのヨウ
化カリウム添加のさらに詳しい説明は、共通に譲渡され
た米国特許第4，855，499号に述べられており、この特
許の全内容は本願明細書に参照として組み込まれる。
方法は決して決定的ではない。ヨウ化物は反応器に直接
加えることができるし、又は反応混合物溶剤の再循環流
に含めることもできる。ベックマン転位反応器へのヨウ
化カリウム添加のさらに詳しい説明は、共通に譲渡され
た米国特許第4，855，499号に述べられており、この特
許の全内容は本願明細書に参照として組み込まれる。
【００２７】活性炭もベックマン転位反応混合物に、後
に詳述するようなやり方で、加えることができる。4−
ヒドロキシアセトフェノンオキシムからAPAPへのベック
マン転位に用いるための適当な酸性触媒には、限定する
訳ではなく、塩化チオニル；メタンスルホニルクロリ
ド；トリフルオロメタンスルホニルクロリド；無水メタ
ンスルホン酸；トリクロロ酢酸とメタンスルホン酸との
混合無水物；ｐ−トルエンスルホン酸無水物；オキシ三
塩化リン；五酸化リン；フェニルホスホン酸二塩化物；
ジフェニルホスフィン酸塩化物；トリフルオロ酢酸無水
物；トリクロロ酢酸無水物；トリフルオロアセチルクロ
リド；トリクロロアセチルクロリド；オキサリルクロリ
ド；エチルオキサリルクロリド；ホスゲン；トリクロロ
メチルクロロホルメート（ジホスゲン）；メチルクロロ
ホルメート；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド；
式：（R’C≡N+R”）X-［R’とR”はそれぞれ独立的に
例えばメチル、イソプロピルのようなアルキル、又は置
換アルキル、アリール又は置換アリールであり、X-はBF
4 -、SbF6 -、PF6 -、FeCl4 -、AlCl4 -、Cl-、Br-、又はI-
である］で表されるニトリリウム塩；及びカルボン酸ア
ミド［例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（DMA）又はＮ−メチル
ピロリジノン（NMP）］と、酸素をハロゲンで置換しう
る試薬［例えば塩化チオニル、オキシ三塩化リン、五酸
化リン、トリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲ
ン）又はホスゲン］とから製造されるフィルスマイヤー
試薬がある。
に詳述するようなやり方で、加えることができる。4−
ヒドロキシアセトフェノンオキシムからAPAPへのベック
マン転位に用いるための適当な酸性触媒には、限定する
訳ではなく、塩化チオニル；メタンスルホニルクロリ
ド；トリフルオロメタンスルホニルクロリド；無水メタ
ンスルホン酸；トリクロロ酢酸とメタンスルホン酸との
混合無水物；ｐ−トルエンスルホン酸無水物；オキシ三
塩化リン；五酸化リン；フェニルホスホン酸二塩化物；
ジフェニルホスフィン酸塩化物；トリフルオロ酢酸無水
物；トリクロロ酢酸無水物；トリフルオロアセチルクロ
リド；トリクロロアセチルクロリド；オキサリルクロリ
ド；エチルオキサリルクロリド；ホスゲン；トリクロロ
メチルクロロホルメート（ジホスゲン）；メチルクロロ
ホルメート；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド；
式：（R’C≡N+R”）X-［R’とR”はそれぞれ独立的に
例えばメチル、イソプロピルのようなアルキル、又は置
換アルキル、アリール又は置換アリールであり、X-はBF
4 -、SbF6 -、PF6 -、FeCl4 -、AlCl4 -、Cl-、Br-、又はI-
である］で表されるニトリリウム塩；及びカルボン酸ア
ミド［例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（DMA）又はＮ−メチル
ピロリジノン（NMP）］と、酸素をハロゲンで置換しう
る試薬［例えば塩化チオニル、オキシ三塩化リン、五酸
化リン、トリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲ
ン）又はホスゲン］とから製造されるフィルスマイヤー
試薬がある。
【００２８】本明細書と特許請求の範囲のために、「触
媒」なる用語は4−HAPオキシムからAPAPへのベックマン
転位を開始させうる物質を含む。ベックマン転位は次式
（III）に示す連鎖反応プロセスとして形式的に説明さ
れる：
媒」なる用語は4−HAPオキシムからAPAPへのベックマン
転位を開始させうる物質を含む。ベックマン転位は次式
（III）に示す連鎖反応プロセスとして形式的に説明さ
れる：
【００２９】
【化３】
【００３０】式（III）において、4−HAPオキシムは連
鎖中間体Iに転化され、化合物種Xは同時に化合物種Yに
転化する。化合物種Xと対応化合物種との例は下記表に
示す：
鎖中間体Iに転化され、化合物種Xは同時に化合物種Yに
転化する。化合物種Xと対応化合物種との例は下記表に
示す：
【００３１】
【表１】
【００３２】上記表の化合物種Xの最初の5種、それぞれ
塩化チオニル、オキシ三塩化リン、フィルスマイヤー試
薬Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロホルムイミニウムカチオン、
トリフルオロ酢酸無水物及びＮ−メチルアセトニトリリ
ウムカチオンは、ここでは名目上、ベックマン転位「触
媒」と呼ぶ。上記式（III）における化合物種Xの役割を
考えると、このような「触媒」は4−HAPオキシムを連鎖
中間体Iに転化させることによって、ベックマン転位を
開始させる。連鎖中間体I（化合物種Xとして）は次にAP
AP（化合物種Yとして）に転化し、4−HAPオキシムから
連鎖中間体Iが同時に再生される。
塩化チオニル、オキシ三塩化リン、フィルスマイヤー試
薬Ｎ，Ｎ−ジメチルクロロホルムイミニウムカチオン、
トリフルオロ酢酸無水物及びＮ−メチルアセトニトリリ
ウムカチオンは、ここでは名目上、ベックマン転位「触
媒」と呼ぶ。上記式（III）における化合物種Xの役割を
考えると、このような「触媒」は4−HAPオキシムを連鎖
中間体Iに転化させることによって、ベックマン転位を
開始させる。連鎖中間体I（化合物種Xとして）は次にAP
AP（化合物種Yとして）に転化し、4−HAPオキシムから
連鎖中間体Iが同時に再生される。
【００３３】ベックマン転位触媒の活性求電子性部位は
触媒がそこにおいてオキシムと反応する、触媒中の原子
である。活性求電子性部位として硫黄原子又はリン原子
を有する塩化チオニル又はオキシ三塩化リンのような触
媒では、エステル溶剤中での4−HAPオキシムのベックマ
ン転位が少量のN−メチル−p−ヒドロキシベンズアミド
（MHBA）副生成物を生ずることが判明している。MHBA副
生成物は例えば水性再結晶のような通常の精製方法で
は、目的のAPAP生成物から部分的に除去されるにすぎな
い。
触媒がそこにおいてオキシムと反応する、触媒中の原子
である。活性求電子性部位として硫黄原子又はリン原子
を有する塩化チオニル又はオキシ三塩化リンのような触
媒では、エステル溶剤中での4−HAPオキシムのベックマ
ン転位が少量のN−メチル−p−ヒドロキシベンズアミド
（MHBA）副生成物を生ずることが判明している。MHBA副
生成物は例えば水性再結晶のような通常の精製方法で
は、目的のAPAP生成物から部分的に除去されるにすぎな
い。
【００３４】活性求電子性部位として硫黄原子又はリン
原子を有する触媒に比べて、活性求電子性部位として炭
素原子を有するベックマン触媒は、エステル溶剤中での
4−HAPオキシムからAPAPへのベックマン転位中に実質的
に少ないMHBA副生成物を生ずるという利点を提供するこ
とができる。例えば、トリフルオロ酢酸無水物、トリク
ロロ酢酸無水物、又はN−メチルアセトニトリリウムテ
トラフルオロボレートのような触媒では、エステル溶剤
中での4−HAPオキシムからAPAPへのベックマン転位中に
MHBA副生成物が形成されない、これらの触媒の全ては活
性求電子性部位として炭素原子を有し、これらの触媒の
いずれも副生成物としてHCl又はCl-を生じない。
原子を有する触媒に比べて、活性求電子性部位として炭
素原子を有するベックマン触媒は、エステル溶剤中での
4−HAPオキシムからAPAPへのベックマン転位中に実質的
に少ないMHBA副生成物を生ずるという利点を提供するこ
とができる。例えば、トリフルオロ酢酸無水物、トリク
ロロ酢酸無水物、又はN−メチルアセトニトリリウムテ
トラフルオロボレートのような触媒では、エステル溶剤
中での4−HAPオキシムからAPAPへのベックマン転位中に
MHBA副生成物が形成されない、これらの触媒の全ては活
性求電子性部位として炭素原子を有し、これらの触媒の
いずれも副生成物としてHCl又はCl-を生じない。
【００３５】活性求電子性部位として炭素原子を有し、
4−HAPオキシムとの反応時にHCl又はCl-を生じない触媒
には、トリフルオロアセチルクロリド、トリクロロアセ
チルクロリド、オキサリルクロリド、エチルオキサリル
クロリド、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメー
ト（ジホスゲン）、メチルクロロホルメート、N，N−ジ
メチルカルバミルクロリド、及びカルボン酸アミド［例
えばN，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N−ジメ
チルアセトアミド（DMA）又はN−メチルピロリジノン
（NMP）］と、酸素をハロゲンで置換しうる試薬［例え
ば塩化チオニル、オキシ三塩化リン、五酸化リン、トリ
クロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）又はホス
ゲン］とから製造されるフィルスマイヤー試薬がある。
このような触媒は、活性求電子性部位として硫黄原子又
はリン原子を有する触媒に比べて、エステル溶剤中での
4−HAPオキシムからAPAPへのベックマン転位中に実質的
に少ないMHBA副生成物を生ずるという利点をなお提供す
ることができる。この利点は、ベックマン転位を約95％
以下の4−HAPオキシム転化まで実施する場合に又は適当
な塩基を触媒もしくはベックマン反応混合物に混合する
場合に、特に見いだされる。ベックマン反応中に形成さ
れるMHBA量を減ずることのできる塩基には、第三アミン
（例えば、ピリジン又はトリアルキルアミン、例えばト
リエチルアミン）、カルボン酸塩（例えば、酢酸ナトリ
ウム又はトリフルオロ酢酸ナトリウム）、リン酸塩（例
えばリン酸二水素アンモニウム）、ピロ亜硫酸ナトリウ
ム、又は界面活性剤塩（例えばドデシル硫酸ナトリウ
ム）がある。このような塩基は、触媒活性を破壊するこ
となく、HClを除去することに役立つと考えられる。
4−HAPオキシムとの反応時にHCl又はCl-を生じない触媒
には、トリフルオロアセチルクロリド、トリクロロアセ
チルクロリド、オキサリルクロリド、エチルオキサリル
クロリド、ホスゲン、トリクロロメチルクロロホルメー
ト（ジホスゲン）、メチルクロロホルメート、N，N−ジ
メチルカルバミルクロリド、及びカルボン酸アミド［例
えばN，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N−ジメ
チルアセトアミド（DMA）又はN−メチルピロリジノン
（NMP）］と、酸素をハロゲンで置換しうる試薬［例え
ば塩化チオニル、オキシ三塩化リン、五酸化リン、トリ
クロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）又はホス
ゲン］とから製造されるフィルスマイヤー試薬がある。
このような触媒は、活性求電子性部位として硫黄原子又
はリン原子を有する触媒に比べて、エステル溶剤中での
4−HAPオキシムからAPAPへのベックマン転位中に実質的
に少ないMHBA副生成物を生ずるという利点をなお提供す
ることができる。この利点は、ベックマン転位を約95％
以下の4−HAPオキシム転化まで実施する場合に又は適当
な塩基を触媒もしくはベックマン反応混合物に混合する
場合に、特に見いだされる。ベックマン反応中に形成さ
れるMHBA量を減ずることのできる塩基には、第三アミン
（例えば、ピリジン又はトリアルキルアミン、例えばト
リエチルアミン）、カルボン酸塩（例えば、酢酸ナトリ
ウム又はトリフルオロ酢酸ナトリウム）、リン酸塩（例
えばリン酸二水素アンモニウム）、ピロ亜硫酸ナトリウ
ム、又は界面活性剤塩（例えばドデシル硫酸ナトリウ
ム）がある。このような塩基は、触媒活性を破壊するこ
となく、HClを除去することに役立つと考えられる。
【００３６】このような塩基の不存在下では、MHBA形成
は4−HAPオキシム転化の増加と共に加速され、活性求電
子性部位として炭素原子を有するが4−HAPオキシムとの
反応時にHCl又はCl-を生ずるような触媒による約95％を
越える4−HAPオキシム転化の際に急激に加速される。そ
れ故、このような触媒では適当な塩基を用いること、又
は4−HAPオキシム転化を適当量の触媒の使用によって約
95％以下に制限することが好ましい。
は4−HAPオキシム転化の増加と共に加速され、活性求電
子性部位として炭素原子を有するが4−HAPオキシムとの
反応時にHCl又はCl-を生ずるような触媒による約95％を
越える4−HAPオキシム転化の際に急激に加速される。そ
れ故、このような触媒では適当な塩基を用いること、又
は4−HAPオキシム転化を適当量の触媒の使用によって約
95％以下に制限することが好ましい。
【００３７】塩基（触媒活性を破壊することなく、HCl
を除去することに役立つと考えられる）の使用も、エス
テル溶剤中での4−HAPオキシムからAPAPへの塩化チオニ
ル触媒作用ベックマン転位において形成されるMHBA量を
減ずることができる。
を除去することに役立つと考えられる）の使用も、エス
テル溶剤中での4−HAPオキシムからAPAPへの塩化チオニ
ル触媒作用ベックマン転位において形成されるMHBA量を
減ずることができる。
【００３８】本発明に用いられる反応溶剤は、前述した
ように、アルカン酸のアルキルエステルであることが好
ましい。アルキルエステル基は炭素数1〜6であり、アル
カン酸は炭素数2〜6であることが好ましい。本発明に有
用であると判明しているアルキルアルカノエートエステ
ルの特定の非限定的例には、酢酸エチル、n−ブチルア
セテート、メチルn−へキサノエート、及びn−ヘキシル
アセテートがある。好ましい溶剤は酢酸のアルキルエス
テルから製造される。酢酸エステルは、アルキルアルカ
ノエートエステルとN−アセチル−p−アミノフェノール
生成物との間の可能なアルカノエート交換（exchange）
を縮退させるという利点を有する。
ように、アルカン酸のアルキルエステルであることが好
ましい。アルキルエステル基は炭素数1〜6であり、アル
カン酸は炭素数2〜6であることが好ましい。本発明に有
用であると判明しているアルキルアルカノエートエステ
ルの特定の非限定的例には、酢酸エチル、n−ブチルア
セテート、メチルn−へキサノエート、及びn−ヘキシル
アセテートがある。好ましい溶剤は酢酸のアルキルエス
テルから製造される。酢酸エステルは、アルキルアルカ
ノエートエステルとN−アセチル−p−アミノフェノール
生成物との間の可能なアルカノエート交換（exchange）
を縮退させるという利点を有する。
【００３９】ベックマン転位溶剤としてのアルキルアル
カノエートエステルの使用は、ベックマン転位を溶剤と
してSO2の使用を必要とするヌッツェ（Nutsche）［例え
ばローズムンド（Rosemund）］フィルターによるバッチ
式ではなく、遠心機による連続式又はバッチ式で実施す
るかぎり、有利である。アルキルアルカノエートエステ
ルは、二酸化硫黄よりも非常に低揮発性、低毒性及び低
腐食性であるので、二酸化硫黄の前記欠点を避けること
ができる。溶剤としてのアルキルアルカノエートエステ
ル使用のもう一つの重要な利点は、オキシム化生成物流
からアルキルアルカノエートエステルによって直接4−H
APオキシムを抽出し、得られたオキシムのアルキルアル
カノエートエステル溶液から水を除去し、得られたオキ
シムとアルキルアルカノエートエステルとの乾燥混合物
に適当なベックマン転位触媒を加えることによって、4
−HAPオキシムの結晶化、単離、乾燥、輸送、取り扱い
及び貯蔵を回避できることである。
カノエートエステルの使用は、ベックマン転位を溶剤と
してSO2の使用を必要とするヌッツェ（Nutsche）［例え
ばローズムンド（Rosemund）］フィルターによるバッチ
式ではなく、遠心機による連続式又はバッチ式で実施す
るかぎり、有利である。アルキルアルカノエートエステ
ルは、二酸化硫黄よりも非常に低揮発性、低毒性及び低
腐食性であるので、二酸化硫黄の前記欠点を避けること
ができる。溶剤としてのアルキルアルカノエートエステ
ル使用のもう一つの重要な利点は、オキシム化生成物流
からアルキルアルカノエートエステルによって直接4−H
APオキシムを抽出し、得られたオキシムのアルキルアル
カノエートエステル溶液から水を除去し、得られたオキ
シムとアルキルアルカノエートエステルとの乾燥混合物
に適当なベックマン転位触媒を加えることによって、4
−HAPオキシムの結晶化、単離、乾燥、輸送、取り扱い
及び貯蔵を回避できることである。
【００４０】アルキルアルカノエートエステル抽出溶剤
による4−HAPオキシムの抽出は、4−HAPオキシムの結晶
化を阻止し、冷却工程の出費を回避するために高温のオ
キシム化生成物に対して実施することが好ましいが、4
−HAPオキシム生成物が結晶化した冷却水性オキシム化
生成物に対して実施することもできる。いずれの場合に
も、アルキルアルカノエートエステル抽出溶剤と水性オ
キシム化生成物との混合物は2液相を生ずる：すなわち
アルキルアルカノエートエステルと4−HAPオキシムとを
含む上方液体有機相、及び水とヒドロキシルアミンの遊
離中に形成される塩とを含む下方水性相を生ずる。抽出
溶剤対4−HAPオキシム生成物の重量比は好ましくは約0.
5〜25：1であり、さらに好ましくは約0.5〜5：1であ
る。このようにして得られた水相をアルキルアルカノエ
ートエステル抽出溶剤によって1回以上抽出して、付加
的な4−HAPオキシムを回収することができる。又は、水
性オキシム化生成物のアルキルアルカノエートエステル
抽出溶剤による抽出をヨークシャイデル(York-Scheibe
l)向流型抽出器で連続的に実施することができる。
による4−HAPオキシムの抽出は、4−HAPオキシムの結晶
化を阻止し、冷却工程の出費を回避するために高温のオ
キシム化生成物に対して実施することが好ましいが、4
−HAPオキシム生成物が結晶化した冷却水性オキシム化
生成物に対して実施することもできる。いずれの場合に
も、アルキルアルカノエートエステル抽出溶剤と水性オ
キシム化生成物との混合物は2液相を生ずる：すなわち
アルキルアルカノエートエステルと4−HAPオキシムとを
含む上方液体有機相、及び水とヒドロキシルアミンの遊
離中に形成される塩とを含む下方水性相を生ずる。抽出
溶剤対4−HAPオキシム生成物の重量比は好ましくは約0.
5〜25：1であり、さらに好ましくは約0.5〜5：1であ
る。このようにして得られた水相をアルキルアルカノエ
ートエステル抽出溶剤によって1回以上抽出して、付加
的な4−HAPオキシムを回収することができる。又は、水
性オキシム化生成物のアルキルアルカノエートエステル
抽出溶剤による抽出をヨークシャイデル(York-Scheibe
l)向流型抽出器で連続的に実施することができる。
【００４１】上方液体有機相を好ましくは、アルキルア
ルカノエートエステル抽出溶剤による低沸点共沸混合物
としての水の蒸留除去によって乾燥する。アルキルアル
カノエートエステル抽出溶剤は水と実質的に不混和性で
あることが好ましい。この状況下で水の大部分と4−HAP
オキシム混合物から蒸留されたエステルの大部分とは異
なる液相に分離される。留出物のエステル相を留出物の
水相からデカントして、水の蒸留除去中に4−HAPオキシ
ムとエステルとの混合物に再循環することができる。蒸
留前のエステルと4−HAPオキシムとの混合物中に存在す
る水の大部分は留出物の分離した、比較的純粋な水相と
して除去される。次に、4−HAPオキシムとアルキルアル
カノエートエステル抽出溶剤との実質的に乾燥した混合
物を含む蒸留残渣を適当な酸性触媒で直接処理して、AP
APへのベックマン転位を実施することができる。
ルカノエートエステル抽出溶剤による低沸点共沸混合物
としての水の蒸留除去によって乾燥する。アルキルアル
カノエートエステル抽出溶剤は水と実質的に不混和性で
あることが好ましい。この状況下で水の大部分と4−HAP
オキシム混合物から蒸留されたエステルの大部分とは異
なる液相に分離される。留出物のエステル相を留出物の
水相からデカントして、水の蒸留除去中に4−HAPオキシ
ムとエステルとの混合物に再循環することができる。蒸
留前のエステルと4−HAPオキシムとの混合物中に存在す
る水の大部分は留出物の分離した、比較的純粋な水相と
して除去される。次に、4−HAPオキシムとアルキルアル
カノエートエステル抽出溶剤との実質的に乾燥した混合
物を含む蒸留残渣を適当な酸性触媒で直接処理して、AP
APへのベックマン転位を実施することができる。
【００４２】オキシムをアルキルアルカノエートエステ
ルによって抽出する場合には、例えば硫酸ヒドロキシル
アンモニウムのような腐食性酸塩から遊離ヒドロキシル
アミンを遊離させる、プロセスの第１段階において、例
えば水酸化ナトリウムのような強塩基の使用は、例えば
水酸化アンモニウム（アンモニア水）のような比較的弱
い塩基よりも重要な利点を有する。例えば水酸化アンモ
ニウムのような弱塩基の欠点は、これらの使用が4−HAP
オキシムからアセトアミノフェンへの転位を生じ、抽出
オキシムの蒸留乾燥中にアセトアミノフェンと4−HAPオ
キシムからそれぞれ、p−アミノフェノールと4−HAPへ
の加水分解を生ずることである。弱塩基に対応する酸
塩、例えば硫酸アンモニウムの痕跡量は蒸留乾燥工程中
のこれらの好ましくない副反応に触媒作用を及ぼすと考
えられる。さらに、従来の有用な精製方法は、例えば水
酸化アンモニウムのような比較的弱塩基を遊離ヒドロキ
シルアミンの遊離に用いた場合には、受容できるアセト
アミノフェン生成物を製造することができなかった。例
えば水酸化ナトリウムのような強塩基の使用は好ましく
ない副反応を回避し、今までに開示された方法によって
粗アセトアミノフェンの上首尾な精製を可能にする。例
えば水酸化ナトリウムからの硫酸ナトリウムと水のよう
な、強塩基によって生じる副生成物は蒸留乾燥工程中の
好ましくない反応に触媒作用を及ぼすことは明らかにな
い。
ルによって抽出する場合には、例えば硫酸ヒドロキシル
アンモニウムのような腐食性酸塩から遊離ヒドロキシル
アミンを遊離させる、プロセスの第１段階において、例
えば水酸化ナトリウムのような強塩基の使用は、例えば
水酸化アンモニウム（アンモニア水）のような比較的弱
い塩基よりも重要な利点を有する。例えば水酸化アンモ
ニウムのような弱塩基の欠点は、これらの使用が4−HAP
オキシムからアセトアミノフェンへの転位を生じ、抽出
オキシムの蒸留乾燥中にアセトアミノフェンと4−HAPオ
キシムからそれぞれ、p−アミノフェノールと4−HAPへ
の加水分解を生ずることである。弱塩基に対応する酸
塩、例えば硫酸アンモニウムの痕跡量は蒸留乾燥工程中
のこれらの好ましくない副反応に触媒作用を及ぼすと考
えられる。さらに、従来の有用な精製方法は、例えば水
酸化アンモニウムのような比較的弱塩基を遊離ヒドロキ
シルアミンの遊離に用いた場合には、受容できるアセト
アミノフェン生成物を製造することができなかった。例
えば水酸化ナトリウムのような強塩基の使用は好ましく
ない副反応を回避し、今までに開示された方法によって
粗アセトアミノフェンの上首尾な精製を可能にする。例
えば水酸化ナトリウムからの硫酸ナトリウムと水のよう
な、強塩基によって生じる副生成物は蒸留乾燥工程中の
好ましくない反応に触媒作用を及ぼすことは明らかにな
い。
【００４３】4−HAPオキシムとエステル溶剤との混合物
への活性炭の添加は、その後のベックマン転位からのAP
AP生成物中への実質的な量の色（colour）の保留を阻止
することが判明した。活性炭はベックマン転位触媒の添
加の前に加えることが好ましい。4−HAPオキシムとエス
テル溶剤との混合物を共沸蒸留によって乾燥する場合に
は、活性炭を共沸蒸留の前又は共沸蒸留中に加えること
が好ましい。活性炭はAPAP生成物を熱水に溶解し、得ら
れるAPAPの水性溶液から活性炭を濾別し、水性濾液を冷
却して、APAP生成物を再結晶することによって、APAP生
成物から除去することが好ましい。エステルベックマン
反応濾液を再循環する場合に、活性炭のこのような使用
によってAPAP生成物中の色保留を阻止することは特に有
意義である。活性炭のこのような使用はベックマン反応
後の他の手段によっては除去されない色保留を阻止す
る。
への活性炭の添加は、その後のベックマン転位からのAP
AP生成物中への実質的な量の色（colour）の保留を阻止
することが判明した。活性炭はベックマン転位触媒の添
加の前に加えることが好ましい。4−HAPオキシムとエス
テル溶剤との混合物を共沸蒸留によって乾燥する場合に
は、活性炭を共沸蒸留の前又は共沸蒸留中に加えること
が好ましい。活性炭はAPAP生成物を熱水に溶解し、得ら
れるAPAPの水性溶液から活性炭を濾別し、水性濾液を冷
却して、APAP生成物を再結晶することによって、APAP生
成物から除去することが好ましい。エステルベックマン
反応濾液を再循環する場合に、活性炭のこのような使用
によってAPAP生成物中の色保留を阻止することは特に有
意義である。活性炭のこのような使用はベックマン反応
後の他の手段によっては除去されない色保留を阻止す
る。
【００４４】好ましい実施態様では、アセトアミノフェ
ン生成物を水性塩基による中和と、水性媒質からの再結
晶とによって精製する。エステル溶剤は水性媒質中での
再結晶前に、アセトアミノフェン生成物から除去する。
エステル溶剤は、濾過、濾過したアセトアミノフェン生
成物の水による洗浄、固体残渣になるまでの溶剤の蒸
発、及びエステルの水−補助（water−assisted）蒸留
除去を個々に又は組み合わせて含む、幾つかの方法のい
ずれかによってアセトアミノフェンから除去される。
ン生成物を水性塩基による中和と、水性媒質からの再結
晶とによって精製する。エステル溶剤は水性媒質中での
再結晶前に、アセトアミノフェン生成物から除去する。
エステル溶剤は、濾過、濾過したアセトアミノフェン生
成物の水による洗浄、固体残渣になるまでの溶剤の蒸
発、及びエステルの水−補助（water−assisted）蒸留
除去を個々に又は組み合わせて含む、幾つかの方法のい
ずれかによってアセトアミノフェンから除去される。
【００４５】エステルベックマン反応混合物の濾過は、
固体アセトアミノフェンのフィルターケーキと、次のベ
ックマン反応に再循環されるエステル濾液（ester filt
rateliquor）とを生ずる。固体アセトアミノフェンのフ
ィルターケーキは残留エステル溶剤を含み、この残留溶
剤は水性媒質からのアセトアミノフェンの再結晶前に除
去することが好ましい。フィルターケーキ中の残留エス
テルは蒸発によって除去され、凝縮によって回収され
る。しかし、残留エステル溶剤の実質的に完全な蒸発と
回収はかなりの時間と例えば真空、蒸気、冷却水等のユ
ーティリティを要する。次に、実質的にエステルを含ま
ないフィルターケーキを水性スラリー中で水性塩基によ
って中和することができる。
固体アセトアミノフェンのフィルターケーキと、次のベ
ックマン反応に再循環されるエステル濾液（ester filt
rateliquor）とを生ずる。固体アセトアミノフェンのフ
ィルターケーキは残留エステル溶剤を含み、この残留溶
剤は水性媒質からのアセトアミノフェンの再結晶前に除
去することが好ましい。フィルターケーキ中の残留エス
テルは蒸発によって除去され、凝縮によって回収され
る。しかし、残留エステル溶剤の実質的に完全な蒸発と
回収はかなりの時間と例えば真空、蒸気、冷却水等のユ
ーティリティを要する。次に、実質的にエステルを含ま
ないフィルターケーキを水性スラリー中で水性塩基によ
って中和することができる。
【００４６】又は、例えばAPAPの以前のバッチの再結晶
からの母液、又は好ましくはアルキルアルカノエートエ
ステル溶剤による粗オキシム化生成物の抽出から生ずる
水相のような水性媒質によって，APAPフィルターケーキ
から残留エステルベックマン液体を洗い出すことができ
る。このような洗浄は機械的な同伴によって、固体APAP
から残留エステルを除去する。生ずる洗浄液は静置中に
2相に分離し、そのうちの1相（通常は上部相）は分離、
回収可能な残留エステルである。他の相（通常は下部
相）は後続の又は他のAPAPフィルターケーキの洗浄操作
に用いることができる水性媒質である。粗オキシム化生
成物の抽出から生ずる水相の使用は、この水相の高い溶
解塩含量が水相へのエステルとアセトアミノフェンの溶
解度を減じ、エステル相への水とアセトアミノフェンの
溶解度を減ずるので、このようなAPAPフィルターケーキ
洗浄に好ましい。
からの母液、又は好ましくはアルキルアルカノエートエ
ステル溶剤による粗オキシム化生成物の抽出から生ずる
水相のような水性媒質によって，APAPフィルターケーキ
から残留エステルベックマン液体を洗い出すことができ
る。このような洗浄は機械的な同伴によって、固体APAP
から残留エステルを除去する。生ずる洗浄液は静置中に
2相に分離し、そのうちの1相（通常は上部相）は分離、
回収可能な残留エステルである。他の相（通常は下部
相）は後続の又は他のAPAPフィルターケーキの洗浄操作
に用いることができる水性媒質である。粗オキシム化生
成物の抽出から生ずる水相の使用は、この水相の高い溶
解塩含量が水相へのエステルとアセトアミノフェンの溶
解度を減じ、エステル相への水とアセトアミノフェンの
溶解度を減ずるので、このようなAPAPフィルターケーキ
洗浄に好ましい。
【００４７】この水性洗浄方法では、ベックマン反応混
合物の濾過の前又は後のいずれかに水性塩基によって中
和を実施することができる。中和はアセトアミノフェン
フィルターケーキの洗浄に用いるものと同じ水性媒質に
よって実施することが好ましい。中和を濾過の前に実施
する場合には、ベックマン反応器内の粗ベックマン反応
スラリーに水性媒質と水性塩基とを混合することが好ま
しい。次に、生成した中和スラリーの全体を濾過して、
若干の残留エステルをまだ含む中和アセトアミノフェン
のフィルターケーキを形成することができる。濾過前に
中和を実施することはフィルターの冶金的必要条件（及
び費用）を減ずるという利点を有する。中和を濾過後に
実施する場合には、アセトアミノフェンフィルターケー
キを水性媒質中でスラリー化し、水性塩基を加え、生成
した中和スラリーを濾過する。
合物の濾過の前又は後のいずれかに水性塩基によって中
和を実施することができる。中和はアセトアミノフェン
フィルターケーキの洗浄に用いるものと同じ水性媒質に
よって実施することが好ましい。中和を濾過の前に実施
する場合には、ベックマン反応器内の粗ベックマン反応
スラリーに水性媒質と水性塩基とを混合することが好ま
しい。次に、生成した中和スラリーの全体を濾過して、
若干の残留エステルをまだ含む中和アセトアミノフェン
のフィルターケーキを形成することができる。濾過前に
中和を実施することはフィルターの冶金的必要条件（及
び費用）を減ずるという利点を有する。中和を濾過後に
実施する場合には、アセトアミノフェンフィルターケー
キを水性媒質中でスラリー化し、水性塩基を加え、生成
した中和スラリーを濾過する。
【００４８】残留エステルをアセトアミノフェンフィル
ターケーキから洗い出す前に中和を実施する場合には、
中和液の濾液をエステル相と水相とに分離させることに
よって、残留エステルを回収することができ、後者の相
を後続の又は他のアセトアミノフェンフィルターケーキ
洗浄操作に用いることができる。
ターケーキから洗い出す前に中和を実施する場合には、
中和液の濾液をエステル相と水相とに分離させることに
よって、残留エステルを回収することができ、後者の相
を後続の又は他のアセトアミノフェンフィルターケーキ
洗浄操作に用いることができる。
【００４９】前記蒸発又は洗浄方法の代替手段として又
はこれらの方法と組み合わせて、アセトアミノフェンフ
ィルターケーキを水性媒質中でスラリー化して、残留エ
ステルの蒸留除去を補助することができる。さらに他の
代替手段として、エステルベックマン反応混合物に水性
媒質を加えてエステル溶剤の蒸留除去を補助することに
よって、エステルベックマン反応混合物の濾過を完全に
回避することができ、単一容器内で4−HAPを再結晶アセ
トアミノフェンへ転化させることができる。ベックマン
反応に用いるエステル溶剤は、水と低沸点共沸混合物を
形成することが好ましい。アセトアミノフェン、水性媒
質及びエステルの混合物の蒸留は、アセトアミノフェン
の残留水性混合物からエステルを除去する。エステルの
蒸留除去を補助するために用いる水性媒質は、中和に用
いる水性媒質と同じであることが好ましく、再結晶に用
いる水性媒質と同じであることが好ましく、また中和と
再結晶に用いるものと同じであることが好ましい。
はこれらの方法と組み合わせて、アセトアミノフェンフ
ィルターケーキを水性媒質中でスラリー化して、残留エ
ステルの蒸留除去を補助することができる。さらに他の
代替手段として、エステルベックマン反応混合物に水性
媒質を加えてエステル溶剤の蒸留除去を補助することに
よって、エステルベックマン反応混合物の濾過を完全に
回避することができ、単一容器内で4−HAPを再結晶アセ
トアミノフェンへ転化させることができる。ベックマン
反応に用いるエステル溶剤は、水と低沸点共沸混合物を
形成することが好ましい。アセトアミノフェン、水性媒
質及びエステルの混合物の蒸留は、アセトアミノフェン
の残留水性混合物からエステルを除去する。エステルの
蒸留除去を補助するために用いる水性媒質は、中和に用
いる水性媒質と同じであることが好ましく、再結晶に用
いる水性媒質と同じであることが好ましく、また中和と
再結晶に用いるものと同じであることが好ましい。
【００５０】アセトアミノフェン生成物からエステル溶
剤の最後の部分を除去する手段として、水−補助蒸留除
去が水の不存在下での蒸発よりも好ましい。水−補助蒸
留除去はより充分な混合と熱伝達とを提供し、これらを
含めた理由から、低温、短時間で実施され、ユーティリ
ティの消耗が少ない。これらの利点はアセトアミノフェ
ン／エステル混合物中に直接水蒸気（すなわちスチー
ム）を通して、エステルの蒸留除去を補助する場合に、
特に大きい。低温においてエステルを除去できること
は、好ましくない副生成物と不純物との形成を回避す
る。
剤の最後の部分を除去する手段として、水−補助蒸留除
去が水の不存在下での蒸発よりも好ましい。水−補助蒸
留除去はより充分な混合と熱伝達とを提供し、これらを
含めた理由から、低温、短時間で実施され、ユーティリ
ティの消耗が少ない。これらの利点はアセトアミノフェ
ン／エステル混合物中に直接水蒸気（すなわちスチー
ム）を通して、エステルの蒸留除去を補助する場合に、
特に大きい。低温においてエステルを除去できること
は、好ましくない副生成物と不純物との形成を回避す
る。
【００５１】しかし、アセトアミノフェン生成物からエ
ステル溶剤の第1部分の蒸留除去は、水の蒸発への熱の
損失を避けるために、水の不存在下で実施することが好
ましい。エステル溶剤の蒸留除去は濾過の省略、エステ
ルベックマン反応液再循環の省略、及び有色不純物の蓄
積の回避を可能にする。
ステル溶剤の第1部分の蒸留除去は、水の蒸発への熱の
損失を避けるために、水の不存在下で実施することが好
ましい。エステル溶剤の蒸留除去は濾過の省略、エステ
ルベックマン反応液再循環の省略、及び有色不純物の蓄
積の回避を可能にする。
【００５２】ベックマン転位生成物の回収後に、エステ
ル溶剤をベックマン転位又はオキシム抽出のいずれかに
再循環することができる。
ル溶剤をベックマン転位又はオキシム抽出のいずれかに
再循環することができる。
【００５３】
【実施例】下記の非限定的例によって本発明をさらに説
明する。例１ 酢酸エチル（185ml）中の4−HAPオキシム（100.00g、0.
6617mol）とヨウ化カリウム（0.200g）とのスラリーを
窒素（290torr絶対全圧）下で撹拌し、50℃に加熱し
た。次に、酢酸エチル（15ml）中の塩化チオニル（1.0m
l、1.631g、13.71mmole）の溶液を25分間かけて、撹拌4
−HAPオキシム／酢酸エチルスラリーに加えた。反応熱
によって酢酸エチル溶剤を290torr絶対全圧下で還流さ
せて、反応混合物の温度を50〜51℃に維持した。塩化チ
オニル添加の開始後約10分間以内に、反応混合物はほぼ
均質の明コハク色液体になった。次に、白色固体が沈殿
し始めた。塩化チオニルの約90％を添加した後に、還流
は沈静し始めた。塩化チオニル添加が終了した後に、反
応混合物を約10分間かけて40℃に冷却させ、次に氷浴中
で3℃に急冷した。反応スラリーを窒素下で濾過し、淡
黄色ベックマン反応固体のケーキと、黄色ベックマン反
応液の濾液とを得た。反応固体から0.025torrと周囲温
度において残留酢酸エチルを抽出した。乾燥反応固体を
公知の洗浄、濾過及び再結晶方法によって精製した。結
果は表Ｉに示す。精製に用いた固体濾材（filter mater
ial）を真空下（0.025torr），周囲温度において乾燥し
て、出発濾材の重量よりも3.53g大きい質量を得た；こ
の質量増加は吸着APAPに主としてよるものであると考え
られた。製造全体を通して、粗APAP固体と精製APAP固体
は粒状であり、粘着性（tackiness）を有さず、取り扱
いが容易であった。
明する。例１ 酢酸エチル（185ml）中の4−HAPオキシム（100.00g、0.
6617mol）とヨウ化カリウム（0.200g）とのスラリーを
窒素（290torr絶対全圧）下で撹拌し、50℃に加熱し
た。次に、酢酸エチル（15ml）中の塩化チオニル（1.0m
l、1.631g、13.71mmole）の溶液を25分間かけて、撹拌4
−HAPオキシム／酢酸エチルスラリーに加えた。反応熱
によって酢酸エチル溶剤を290torr絶対全圧下で還流さ
せて、反応混合物の温度を50〜51℃に維持した。塩化チ
オニル添加の開始後約10分間以内に、反応混合物はほぼ
均質の明コハク色液体になった。次に、白色固体が沈殿
し始めた。塩化チオニルの約90％を添加した後に、還流
は沈静し始めた。塩化チオニル添加が終了した後に、反
応混合物を約10分間かけて40℃に冷却させ、次に氷浴中
で3℃に急冷した。反応スラリーを窒素下で濾過し、淡
黄色ベックマン反応固体のケーキと、黄色ベックマン反
応液の濾液とを得た。反応固体から0.025torrと周囲温
度において残留酢酸エチルを抽出した。乾燥反応固体を
公知の洗浄、濾過及び再結晶方法によって精製した。結
果は表Ｉに示す。精製に用いた固体濾材（filter mater
ial）を真空下（0.025torr），周囲温度において乾燥し
て、出発濾材の重量よりも3.53g大きい質量を得た；こ
の質量増加は吸着APAPに主としてよるものであると考え
られた。製造全体を通して、粗APAP固体と精製APAP固体
は粒状であり、粘着性（tackiness）を有さず、取り扱
いが容易であった。
【００５４】例２ 酢酸エチル185mlの代わりに酢酸エチル90mlを含む出発4
−HAPオキシム／酢酸エチルスラリーを用いて、例１の
製造法を繰り返した。これらの条件下で、全反応期間を
通して反応混合物は実質的な量の白色固体を含有した。
塩化チオニルの添加の終了近くに還流が沈静化した時
に、反応スラリーは非常に粘稠になり、重力下でもはや
沈降しなかった。全製造を通して、粗APAP固体と精製AP
AP固体は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱いが容易
であった。結果は表Ｉに示す。
−HAPオキシム／酢酸エチルスラリーを用いて、例１の
製造法を繰り返した。これらの条件下で、全反応期間を
通して反応混合物は実質的な量の白色固体を含有した。
塩化チオニルの添加の終了近くに還流が沈静化した時
に、反応スラリーは非常に粘稠になり、重力下でもはや
沈降しなかった。全製造を通して、粗APAP固体と精製AP
AP固体は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱いが容易
であった。結果は表Ｉに示す。
【００５５】例３ 酢酸エチル185mlの代わりに酢酸エチル475mlを含む出発
4−HAPオキシム／酢酸エチルスラリーを用いて、例１の
製造法を繰り返した。この量の酢酸エチルは出発4−HAP
オキシムの本質的に全てを25℃において溶解するために
充分であった。塩化チオニルの約1／3を添加するまで反
応混合物は本質的に均質であり、塩化チオニルの約1／3
を添加したときに、APAP生成物が白色固体として沈降し
始めた。全製造を通して、粗APAP固体と精製APAP固体は
粒状であり、粘着性を有さず、取り扱いが容易であっ
た。結果は表Ｉに示す。
4−HAPオキシム／酢酸エチルスラリーを用いて、例１の
製造法を繰り返した。この量の酢酸エチルは出発4−HAP
オキシムの本質的に全てを25℃において溶解するために
充分であった。塩化チオニルの約1／3を添加するまで反
応混合物は本質的に均質であり、塩化チオニルの約1／3
を添加したときに、APAP生成物が白色固体として沈降し
始めた。全製造を通して、粗APAP固体と精製APAP固体は
粒状であり、粘着性を有さず、取り扱いが容易であっ
た。結果は表Ｉに示す。
【００５６】例４ 例１の製造をKIなしに繰り返した。粗APAP生成物と精製
APAP生成物は例1からの対応物よりも明らかに有色であ
った。全製造を通して、粗APAP固体と精製APAP固体は粒
状であり、粘着性を有さず、取り扱いが容易であった。
結果は表Ｉに示す。
APAP生成物は例1からの対応物よりも明らかに有色であ
った。全製造を通して、粗APAP固体と精製APAP固体は粒
状であり、粘着性を有さず、取り扱いが容易であった。
結果は表Ｉに示す。
【００５７】例５ 例１の製造を繰り返し、ベックマン反応を150torr絶対
全圧下で32℃において実施した。全製造を通して、粗AP
AP固体と精製APAP固体は粒状であり、粘着性を有さず、
取り扱いが容易であった。結果は表Ｉに示す。
全圧下で32℃において実施した。全製造を通して、粗AP
AP固体と精製APAP固体は粒状であり、粘着性を有さず、
取り扱いが容易であった。結果は表Ｉに示す。
【００５８】例６ 下記の変更を施して、例１の製造を繰り返した。出発4
−HAPオキシム／酢酸エチルスラリーでは、新しい酢酸
エチル185mlの代わりに例１の製造からの酢酸エチルベ
ックマン反応液を用いた。触媒溶液は新しい酢酸エチル
（例１の乾燥工程での酢酸エチル損失を補充するために
15mlではなく50ml）中に塩化チオニル（1.0mlではなく
1.3ml）を含むものであった。新しい、酸洗浄活性炭
（0.500g）を出発4−HAPオキシム／酢酸エチルスラリー
に含めた。乾燥反応固体を公知方法によって精製した。
全製造を通して、粗APAP固体と精製APAP固体は粒状であ
り、粘着性を有さず、取り扱いが容易であった。結果は
表Ｉに示す。
−HAPオキシム／酢酸エチルスラリーでは、新しい酢酸
エチル185mlの代わりに例１の製造からの酢酸エチルベ
ックマン反応液を用いた。触媒溶液は新しい酢酸エチル
（例１の乾燥工程での酢酸エチル損失を補充するために
15mlではなく50ml）中に塩化チオニル（1.0mlではなく
1.3ml）を含むものであった。新しい、酸洗浄活性炭
（0.500g）を出発4−HAPオキシム／酢酸エチルスラリー
に含めた。乾燥反応固体を公知方法によって精製した。
全製造を通して、粗APAP固体と精製APAP固体は粒状であ
り、粘着性を有さず、取り扱いが容易であった。結果は
表Ｉに示す。
【００５９】例７ 80℃に加熱した水（370ml）中の4−HAP（100.00g）と硫
酸ヒドロキシルアミン（63.6g）との撹拌溶液に、水（1
00ml）中の水酸化ナトリウム（30.5g）の溶液を5分間に
わたって加えた。撹拌した、均質な黄色反応混合物を10
2〜103℃において空気中で20分間還流させてから、25℃
に冷却した。多量の結晶化4−HAPを含む冷却反応混合物
に、酢酸エチル（200ml）を加えた。3相混合物を約1／2
分間充分に振り、沈降させた。約1分間以内に２液相が
完全に分離し、少量の不溶な固体が残ったにすぎなかっ
た。下部水相と不溶な固体とを上部酢酸エチル相から分
離し、酢酸エチル100ml量でさらに２回抽出した。３回
の酢酸エチル抽出物を一緒にし、大気圧における窒素下
での共沸蒸留によって２工程において乾燥した。全還流
の条件下でのディーン−スタークトラップ（Dean-Stark
trap）を用いる第１工程は水相留出物34.5m1を除去し
た。10トレイオールダーシャウカラム（10-tray Olders
haw column）と、還流対テイクオフ（takeoff）比3：1
とを用いる第２工程は、濁った留出物200mlと安定な最
終オーバーヘッド温度77.1℃とを生じた。留出物は分析
によって、酢酸とエタノールをそれぞれ0.02重量％未満
含むことが判明した。
酸ヒドロキシルアミン（63.6g）との撹拌溶液に、水（1
00ml）中の水酸化ナトリウム（30.5g）の溶液を5分間に
わたって加えた。撹拌した、均質な黄色反応混合物を10
2〜103℃において空気中で20分間還流させてから、25℃
に冷却した。多量の結晶化4−HAPを含む冷却反応混合物
に、酢酸エチル（200ml）を加えた。3相混合物を約1／2
分間充分に振り、沈降させた。約1分間以内に２液相が
完全に分離し、少量の不溶な固体が残ったにすぎなかっ
た。下部水相と不溶な固体とを上部酢酸エチル相から分
離し、酢酸エチル100ml量でさらに２回抽出した。３回
の酢酸エチル抽出物を一緒にし、大気圧における窒素下
での共沸蒸留によって２工程において乾燥した。全還流
の条件下でのディーン−スタークトラップ（Dean-Stark
trap）を用いる第１工程は水相留出物34.5m1を除去し
た。10トレイオールダーシャウカラム（10-tray Olders
haw column）と、還流対テイクオフ（takeoff）比3：1
とを用いる第２工程は、濁った留出物200mlと安定な最
終オーバーヘッド温度77.1℃とを生じた。留出物は分析
によって、酢酸とエタノールをそれぞれ0.02重量％未満
含むことが判明した。
【００６０】冷却時に、4−HAPオキシムがコハク色蒸留
残渣から析出した。生成した酢酸エチル中4−HAPオキシ
ムの無水スラリーを次にKI0.200g、新しい追加の酢酸エ
チル85ml及び酢酸エチル（15ml）中塩化チオニル（1.3m
l）の触媒溶液を用いる例１に述べたベックマン転位の
条件にさらした。全製造を通して、粗APAP固体と精製AP
AP固体は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱いが容易
であった。結果は表Ｉに示す。
残渣から析出した。生成した酢酸エチル中4−HAPオキシ
ムの無水スラリーを次にKI0.200g、新しい追加の酢酸エ
チル85ml及び酢酸エチル（15ml）中塩化チオニル（1.3m
l）の触媒溶液を用いる例１に述べたベックマン転位の
条件にさらした。全製造を通して、粗APAP固体と精製AP
AP固体は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱いが容易
であった。結果は表Ｉに示す。
【００６１】例８ 次に述べるような唯一つの明白な変更を加えて、例７の
オキシム化／ベックマン反応系列を繰り返した。オキシ
ム化反応からの水性反応混合物を熱いうちに（約100
℃）、酢酸エチル（200ml）を含み、還流冷却管を備え
た丸底フラスコ中に5分間にわたって移した。酢酸エチ
ルは添加中にごく短期間、大気圧下で非常に穏やかに還
流した。添加の終了時に、混合物は約73℃であり、約1
分間激しく撹拌することによって充分に混合された。均
質な液相は約1分間以内に完全に分離し、不溶な固体は
残されなかった。下部相（水性）をさらに２回の100ml
量の酢酸エチルによって例７に述べたように抽出した。
オキシム化／ベックマン反応系列を繰り返した。オキシ
ム化反応からの水性反応混合物を熱いうちに（約100
℃）、酢酸エチル（200ml）を含み、還流冷却管を備え
た丸底フラスコ中に5分間にわたって移した。酢酸エチ
ルは添加中にごく短期間、大気圧下で非常に穏やかに還
流した。添加の終了時に、混合物は約73℃であり、約1
分間激しく撹拌することによって充分に混合された。均
質な液相は約1分間以内に完全に分離し、不溶な固体は
残されなかった。下部相（水性）をさらに２回の100ml
量の酢酸エチルによって例７に述べたように抽出した。
【００６２】共沸乾燥工程からの留出物は分析によっ
て、酢酸とエタノールをそれぞれ0.02重量％未満含むこ
とが判明した。全製造を通して、粗APAP固体と精製APAP
固体は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱いが容易で
あった。結果は表Ｉに示す。
て、酢酸とエタノールをそれぞれ0.02重量％未満含むこ
とが判明した。全製造を通して、粗APAP固体と精製APAP
固体は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱いが容易で
あった。結果は表Ｉに示す。
【００６３】例９ オキシム化中に遊離ヒドロキシルアミンを遊離させるた
めの塩基として、水酸化ナトリウムの代わりに29重量％
アンモニア水（60ml）を用いて、例７のオキシム化／ベ
ックマン反応系列を繰り返した。結果は表Ｉに示す。
めの塩基として、水酸化ナトリウムの代わりに29重量％
アンモニア水（60ml）を用いて、例７のオキシム化／ベ
ックマン反応系列を繰り返した。結果は表Ｉに示す。
【００６４】例１０ 次の変更を加えて、例7のオキシム化／ベックマン反応
系列を繰り返した。オキシム化は新鮮水370mlの代わり
に148mlと、例8のオキシム化生成物の抽出後に残留する
水相222mlとを用いた。新しい酢酸エチル200ml中に移す
代わりに、高温のオキシム化生成物を例８の分離から回
収された酢酸エチルベックマン反応液中に移した。次
に、オキシム化生成物の抽出を例8の酢酸エチル抽出物
から蒸留した含湿酢酸エチルの２回の100ml量を用いて
実施した。ベックマン転位に対しては、塩化チオニルの
酢酸エチル溶液は例8の乾燥工程での酢酸エチル損失を
補充するために、新しい酢酸エチルを15mlではなく50ml
用いた。新しい、酸洗浄活性炭（0.500g）を出発4−HAP
オキシム／酢酸エチルスラリーに含めた。残留酢酸エチ
ルの除去後に、乾燥反応固体を公知方法によって精製し
た。
系列を繰り返した。オキシム化は新鮮水370mlの代わり
に148mlと、例8のオキシム化生成物の抽出後に残留する
水相222mlとを用いた。新しい酢酸エチル200ml中に移す
代わりに、高温のオキシム化生成物を例８の分離から回
収された酢酸エチルベックマン反応液中に移した。次
に、オキシム化生成物の抽出を例8の酢酸エチル抽出物
から蒸留した含湿酢酸エチルの２回の100ml量を用いて
実施した。ベックマン転位に対しては、塩化チオニルの
酢酸エチル溶液は例8の乾燥工程での酢酸エチル損失を
補充するために、新しい酢酸エチルを15mlではなく50ml
用いた。新しい、酸洗浄活性炭（0.500g）を出発4−HAP
オキシム／酢酸エチルスラリーに含めた。残留酢酸エチ
ルの除去後に、乾燥反応固体を公知方法によって精製し
た。
【００６５】共沸乾燥工程からの留出物は分析によっ
て、エタノールと酢酸とをそれぞれ0.032重量％以下含
むことが判明した。全製造を通して、粗APAP固体と精製
APAP固体は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱いが容
易であった。結果は表Ｉに示す。
て、エタノールと酢酸とをそれぞれ0.032重量％以下含
むことが判明した。全製造を通して、粗APAP固体と精製
APAP固体は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱いが容
易であった。結果は表Ｉに示す。
【００６６】例１１ ヨウ化カリウムを含まないn−ヘキシルアセテート（450
ml）中の4−HAPオキシム（100.00g、0.6617mole）のス
ラリーを窒素（8torr絶対全圧）下で撹拌し、60℃に加
熱した。次に、n−ヘキシルアセテート（50ml）中の塩
化チオニル（1.3ml、2.120g、17.82mmole）の溶液を30
分間かけて、撹拌4−HAPオキシム／n−ヘキシルアセテ
ートスラリーに加えた。反応熱によってn−ヘキシルア
セテート溶剤を8torr絶対全圧下で還流させて、反応混
合物の温度を58〜65℃に維持した。塩化チオニル添加の
開始後約5分間以内に、反応混合物はほぼ均質のコハク
色液体になった。次に、塩化チオニルの残りの添加中に
淡黄色固体のAPAPが沈殿し始めた。塩化チオニルの約90
％を添加した後に、還流は沈静し始めた。塩化チオニル
添加が終了した後に、反応混合物を氷浴中で5℃に急冷
した。反応スラリーを窒素下で濾過し、黄金色ベックマ
ン反応固体のケーキと、黄色ベックマン反応液の濾液と
を得た。反応固体から0.025torrと周囲温度において残
留n−ヘキシルアセテートを抽出した。乾燥反応固体を
公知の洗浄、濾過及び再結晶方法によって精製した。表
Ｉに示す結果は、空気中室温において一晩放置中に黄色
ベックマン反応液から沈殿した98.8％純度APAP2.85gを
含まない。製造全体を通して、粗APAP固体と精製APAP固
体は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱いに問題はな
かった。
ml）中の4−HAPオキシム（100.00g、0.6617mole）のス
ラリーを窒素（8torr絶対全圧）下で撹拌し、60℃に加
熱した。次に、n−ヘキシルアセテート（50ml）中の塩
化チオニル（1.3ml、2.120g、17.82mmole）の溶液を30
分間かけて、撹拌4−HAPオキシム／n−ヘキシルアセテ
ートスラリーに加えた。反応熱によってn−ヘキシルア
セテート溶剤を8torr絶対全圧下で還流させて、反応混
合物の温度を58〜65℃に維持した。塩化チオニル添加の
開始後約5分間以内に、反応混合物はほぼ均質のコハク
色液体になった。次に、塩化チオニルの残りの添加中に
淡黄色固体のAPAPが沈殿し始めた。塩化チオニルの約90
％を添加した後に、還流は沈静し始めた。塩化チオニル
添加が終了した後に、反応混合物を氷浴中で5℃に急冷
した。反応スラリーを窒素下で濾過し、黄金色ベックマ
ン反応固体のケーキと、黄色ベックマン反応液の濾液と
を得た。反応固体から0.025torrと周囲温度において残
留n−ヘキシルアセテートを抽出した。乾燥反応固体を
公知の洗浄、濾過及び再結晶方法によって精製した。表
Ｉに示す結果は、空気中室温において一晩放置中に黄色
ベックマン反応液から沈殿した98.8％純度APAP2.85gを
含まない。製造全体を通して、粗APAP固体と精製APAP固
体は粒状であり、粘着性を有さず、取り扱いに問題はな
かった。
【００６７】例１２ 反応溶剤としてn−ヘキシルアセテートの代わりにメチ
ルn−ヘキサノエートを用いて、50℃、17torr絶対全圧
において例１１の製造を繰り返した。製造全体を通し
て、粗APAP固体と精製APAP固体は粒状であり、粘着性を
有さず、取り扱いに問題はなかった。結果は表Ｉに示
す。
ルn−ヘキサノエートを用いて、50℃、17torr絶対全圧
において例１１の製造を繰り返した。製造全体を通し
て、粗APAP固体と精製APAP固体は粒状であり、粘着性を
有さず、取り扱いに問題はなかった。結果は表Ｉに示
す。
【００６８】例１３〜１１２ 例１３〜１１２は種々な触媒を用いた、4−HAPオキシム
からAPAPへのベックマン転位を述べる、このうちの一部
はMHBAを殆ど又は全く生じない。例１３〜１１２の特定
の条件及び結果は表II〜XIに示す。例１３〜１１２に
は、次の一般的方法を用いた。指定触媒成分の指定量を
室温において典型的に酢酸エチル20〜25mlと混合した。
生成した触媒混合物を室温において添加ロートから、窒
素パージ反応器内のほぼ指定温度に還流加熱した、4−H
APオキシム（約100g）、ヨウ化カリウム（約0.2g）、指
定添加剤の指定量及び酢酸エチル（約200ml）から成る
撹拌スラリーに加えた。指定温度は、典型的に1絶対気
圧未満に維持された反応器圧力の調節によって得られ
た。反応器には酢酸エチル蒸気を還流するために9℃水
冷冷却管を備えた。触媒混合物は冷却管の容量内で酢酸
エチル還流を維持するために充分な速度で添加された
（典型的には、15〜30分間かけて）。指定反応温度はベ
ックマン転位の熱によって又は、これが不充分である場
合には、反応器の外部底面の加熱によって指定期間維持
した。反応混合物を窒素下で0〜25℃に冷却してから、
濾過した。表II〜XIに示した、オキシム転化率、オキシ
ムアカウンタビリティ（accountability）、及びAPAPと
MHBAの効率（efficiency）と収率は全て、酢酸エチル濾
液の分析と濾過固体の分析の両方に基づくものである。
からAPAPへのベックマン転位を述べる、このうちの一部
はMHBAを殆ど又は全く生じない。例１３〜１１２の特定
の条件及び結果は表II〜XIに示す。例１３〜１１２に
は、次の一般的方法を用いた。指定触媒成分の指定量を
室温において典型的に酢酸エチル20〜25mlと混合した。
生成した触媒混合物を室温において添加ロートから、窒
素パージ反応器内のほぼ指定温度に還流加熱した、4−H
APオキシム（約100g）、ヨウ化カリウム（約0.2g）、指
定添加剤の指定量及び酢酸エチル（約200ml）から成る
撹拌スラリーに加えた。指定温度は、典型的に1絶対気
圧未満に維持された反応器圧力の調節によって得られ
た。反応器には酢酸エチル蒸気を還流するために9℃水
冷冷却管を備えた。触媒混合物は冷却管の容量内で酢酸
エチル還流を維持するために充分な速度で添加された
（典型的には、15〜30分間かけて）。指定反応温度はベ
ックマン転位の熱によって又は、これが不充分である場
合には、反応器の外部底面の加熱によって指定期間維持
した。反応混合物を窒素下で0〜25℃に冷却してから、
濾過した。表II〜XIに示した、オキシム転化率、オキシ
ムアカウンタビリティ（accountability）、及びAPAPと
MHBAの効率（efficiency）と収率は全て、酢酸エチル濾
液の分析と濾過固体の分析の両方に基づくものである。
【００６９】例１９では、KIを0.20gではなく、0.50g用
いた。例２５では、酢酸エチル（20ml）中メタスルホン
酸の撹拌、0℃溶液にS03を滴加することによって、触媒
混合物を製造した。
いた。例２５では、酢酸エチル（20ml）中メタスルホン
酸の撹拌、0℃溶液にS03を滴加することによって、触媒
混合物を製造した。
【００７０】例２９では、上記した及び表IIIに示した
規模の半分で反応を実施した。酢酸エチル（60ml）中の
カリウム4−HAPオキシム−O−スルホネート（2.3g）の
スラリーを触媒として、4−HAPオキシム（50.0g）、KI
（0.1g）、硫酸（1.50g）及び酢酸エチル（100ml）から
成る48℃スラリーに7分間かけて加えた。次に、反応混
合物を70℃に加熱し、この温度において102分間攪拌し
てから、室温に冷却させた。
規模の半分で反応を実施した。酢酸エチル（60ml）中の
カリウム4−HAPオキシム−O−スルホネート（2.3g）の
スラリーを触媒として、4−HAPオキシム（50.0g）、KI
（0.1g）、硫酸（1.50g）及び酢酸エチル（100ml）から
成る48℃スラリーに7分間かけて加えた。次に、反応混
合物を70℃に加熱し、この温度において102分間攪拌し
てから、室温に冷却させた。
【００７１】例３７と４０では、酢酸エチル全体の代わ
りにn−ブチルアセテートを用い、ヨウ化カリウムは用
いず、反応は上記した及び表IVとVに示した規模の2倍で
実施した。例３７では、ニート（neat）BF3Et2O触媒を
希釈せずにオキシムスラリーに加えた。例４０と例１２
２は実際に同じであり、これらの例の方法は例１２２で
詳述する。例３７の再結晶APAP生成物の回収は例１２２
の回収と同じである。
りにn−ブチルアセテートを用い、ヨウ化カリウムは用
いず、反応は上記した及び表IVとVに示した規模の2倍で
実施した。例３７では、ニート（neat）BF3Et2O触媒を
希釈せずにオキシムスラリーに加えた。例４０と例１２
２は実際に同じであり、これらの例の方法は例１２２で
詳述する。例３７の再結晶APAP生成物の回収は例１２２
の回収と同じである。
【００７２】例２６、２９、３７、３８では、触媒混合
物全体を約50℃の4−HAPオキシムスラリーに7〜45分間
かけて加えてから、ベックマン反応温度を指定レベルに
高めた。
物全体を約50℃の4−HAPオキシムスラリーに7〜45分間
かけて加えてから、ベックマン反応温度を指定レベルに
高めた。
【００７３】例３９では、((AcO)2B)2O触媒を反応器内
の4−HAPオキシムと酢酸エチルとのオリジナル混合物
に、加熱前に混入した。例４５と４６では、触媒混合物
を撹拌し、その全製造を通して及びベックマン転位触媒
として用いるまで約0〜4℃に維持した。酢酸エチル（例
４５では7ml、例４６では、15ml）中の指定量のCCl3COC
lの溶液を20分間（例４５）又は30分間（例４６）かけ
て、酢酸エチル（例４５では20ml、例４６では、35ml）
中の指定量の4−HAPオキシムの撹拌溶液に加えた。例４
５では、追加の10mlの0〜4℃酢酸エチルをCCl3COCl添加
の途中で触媒混合物に加えた。CCl3COCl添加の終了後
に、生成混合物を約10分間撹拌してから、指定量のトリ
エチルアミン（例４５ではニート、例４６では酢酸エチ
ル5ml中の溶液として）を約10分かけて滴加した。生成
混合物を約2時間撹拌してから、ベックマン転位触媒と
して用いた。この触媒混合物は4−HAPオキシムーO−ト
リクロロアセテートを活性種として含有すると考えられ
る。例４５では、酢酸エチル190ml中でスラリー化した4
−HAPオキシム100.0gをベックマン転位に用いた。例４
６では、酢酸エチル165ml中でスラリー化した4−HAPオ
キシム94.7gをベックマン転位に用いた。
の4−HAPオキシムと酢酸エチルとのオリジナル混合物
に、加熱前に混入した。例４５と４６では、触媒混合物
を撹拌し、その全製造を通して及びベックマン転位触媒
として用いるまで約0〜4℃に維持した。酢酸エチル（例
４５では7ml、例４６では、15ml）中の指定量のCCl3COC
lの溶液を20分間（例４５）又は30分間（例４６）かけ
て、酢酸エチル（例４５では20ml、例４６では、35ml）
中の指定量の4−HAPオキシムの撹拌溶液に加えた。例４
５では、追加の10mlの0〜4℃酢酸エチルをCCl3COCl添加
の途中で触媒混合物に加えた。CCl3COCl添加の終了後
に、生成混合物を約10分間撹拌してから、指定量のトリ
エチルアミン（例４５ではニート、例４６では酢酸エチ
ル5ml中の溶液として）を約10分かけて滴加した。生成
混合物を約2時間撹拌してから、ベックマン転位触媒と
して用いた。この触媒混合物は4−HAPオキシムーO−ト
リクロロアセテートを活性種として含有すると考えられ
る。例４５では、酢酸エチル190ml中でスラリー化した4
−HAPオキシム100.0gをベックマン転位に用いた。例４
６では、酢酸エチル165ml中でスラリー化した4−HAPオ
キシム94.7gをベックマン転位に用いた。
【００７４】例４７では、触媒混合物をベックマン転位
触媒として用いる前に、室温において一晩撹拌した。例
４８では、酢酸エチル50ml中のトリフルオロ酢酸（4.0
g）の撹拌溶液にトリエチルアミン（3.5g）を5分間かけ
て滴加してから、残りの酢酸エチル（150ml）と4−HAP
オキシム（100.0g）を添加した。
触媒として用いる前に、室温において一晩撹拌した。例
４８では、酢酸エチル50ml中のトリフルオロ酢酸（4.0
g）の撹拌溶液にトリエチルアミン（3.5g）を5分間かけ
て滴加してから、残りの酢酸エチル（150ml）と4−HAP
オキシム（100.0g）を添加した。
【００７５】例６１〜６７、７０〜８３及び８７〜９８
では、指定触媒成分を約30分間結合させてから、ベック
マン転位触媒として用いた。10分間毎に約1回撹拌しな
がら、この約30分間室温において放置する間に、触媒混
合物の指定成分が反応して、フィルスマイヤー試薬を形
成すると考えられる。フィルスマイヤー試薬は例８４〜
８６の触媒混合物中にも製造されると考えられる。この
触媒混合物はベックマン触媒として用いる前に約18時間
室温において撹拌した。例６６では、酢酸エチル20mlに
テトラヒドロフラン20mlを加えて、触媒混合物を製造し
た。例６１〜６７でのジメチルホルムアミドと塩化チオ
ニルからのフィルスマイヤー試薬の形成は無色結晶とし
てのその沈殿によって実証された。これらの結晶の大部
分はオリジナル触媒混合物中の懸濁液としてベックマン
反応混合物に滴下ロートから加えられた。滴下ロートに
残留する触媒の大部分は追加の約15mlの酢酸エチルに再
懸濁させた後に、ベックマン反応混合物に加えられた。
他のフィルスマイヤー試薬は沈殿しなかった。
では、指定触媒成分を約30分間結合させてから、ベック
マン転位触媒として用いた。10分間毎に約1回撹拌しな
がら、この約30分間室温において放置する間に、触媒混
合物の指定成分が反応して、フィルスマイヤー試薬を形
成すると考えられる。フィルスマイヤー試薬は例８４〜
８６の触媒混合物中にも製造されると考えられる。この
触媒混合物はベックマン触媒として用いる前に約18時間
室温において撹拌した。例６６では、酢酸エチル20mlに
テトラヒドロフラン20mlを加えて、触媒混合物を製造し
た。例６１〜６７でのジメチルホルムアミドと塩化チオ
ニルからのフィルスマイヤー試薬の形成は無色結晶とし
てのその沈殿によって実証された。これらの結晶の大部
分はオリジナル触媒混合物中の懸濁液としてベックマン
反応混合物に滴下ロートから加えられた。滴下ロートに
残留する触媒の大部分は追加の約15mlの酢酸エチルに再
懸濁させた後に、ベックマン反応混合物に加えられた。
他のフィルスマイヤー試薬は沈殿しなかった。
【００７６】例８２では、4−HAPオキシム93.2gを反応
器に装入した。メタンスルホン酸と4−HAPオキシムのナ
トリウム塩は反応して、現場でメタンスルホン酸ナトリ
ウムと付加的な4−HAPオキシムとを製造すると考えられ
る。
器に装入した。メタンスルホン酸と4−HAPオキシムのナ
トリウム塩は反応して、現場でメタンスルホン酸ナトリ
ウムと付加的な4−HAPオキシムとを製造すると考えられ
る。
【００７７】実施例１１３〜１１８ 実施例１１３〜１１８では、オキシム化とベックマン反
応を、これから述べる手順と表XIIに従って、酢酸エチ
ルを用いて組合せた。
応を、これから述べる手順と表XIIに従って、酢酸エチ
ルを用いて組合せた。
【００７８】4−HAP（100.0g）、ヒドロキシルアミンス
ルフェート（63.6g）及び80℃まで加熱した水（191mL）
の撹拌混合物に、30秒以下の時間にわたって、水（122m
L）中水酸化ナトリウム（30.5g）の溶液を加えた。得ら
れた撹拌混合物を、（新鮮物または先行バッチの共沸乾
燥工程からの留出物のどちらかである）酢酸エチル223
〜318gを加える前に、45〜60分間、約103℃で、空気中
において還流した。酢酸エチル／水の共沸混合物の還流
によって、約70℃まで撹拌混合物を冷やした。約3分撹
拌した後、温無固体混合物を2つの液相に分離させた。
温無固体水性相を、温無固体エステル相から排水し、そ
の温無固体水性相に、先行バッチのベックマン反応混合
物からの酢酸エチル濾液（123.0〜284.0g）を加えた。
この酢酸エチル濾液は、APAP、4−HAPオキシム、及び最
も有意な溶質である4−HAPを含んでいた。
ルフェート（63.6g）及び80℃まで加熱した水（191mL）
の撹拌混合物に、30秒以下の時間にわたって、水（122m
L）中水酸化ナトリウム（30.5g）の溶液を加えた。得ら
れた撹拌混合物を、（新鮮物または先行バッチの共沸乾
燥工程からの留出物のどちらかである）酢酸エチル223
〜318gを加える前に、45〜60分間、約103℃で、空気中
において還流した。酢酸エチル／水の共沸混合物の還流
によって、約70℃まで撹拌混合物を冷やした。約3分撹
拌した後、温無固体混合物を2つの液相に分離させた。
温無固体水性相を、温無固体エステル相から排水し、そ
の温無固体水性相に、先行バッチのベックマン反応混合
物からの酢酸エチル濾液（123.0〜284.0g）を加えた。
この酢酸エチル濾液は、APAP、4−HAPオキシム、及び最
も有意な溶質である4−HAPを含んでいた。
【００７９】得られた4−HAPオキシム／酢酸エチル混合
物を、以下に示す共沸蒸留によって、乾燥させた。4−H
APオキシム／酢酸エチル混合物を撹拌して、絶対圧力約
400トル、温度約58〜64℃で窒素下において還流し、デ
ィーンスタークトラップ（Dean-Stark trap）を用い
て、還流凝縮液から水性相39.42〜61.35gを除去した。K
I（0，200g）と新鮮な酢酸エチル（45〜225g）を加えた
後、絶対圧力約400トルで窒素下において、10個のトレ
ーの付いた直径1インチのオールダーショーカラム（ten
-tray Oldershaw colum）を通して、還流対引取りの割
合を3：1又は1：1にして蒸留することによって、4−HAP
オキシム／酢酸エチル撹拌混合物の共沸乾燥を続けた。
酢酸エチル留出物220〜440mLを捕集している間に、未蒸
留残留物の温度は、約64℃〜約75℃まで上昇した。得ら
れた未蒸留残留物は、実質的に、4−HAPオキシム／酢酸
エチル乾燥混合物であった。
物を、以下に示す共沸蒸留によって、乾燥させた。4−H
APオキシム／酢酸エチル混合物を撹拌して、絶対圧力約
400トル、温度約58〜64℃で窒素下において還流し、デ
ィーンスタークトラップ（Dean-Stark trap）を用い
て、還流凝縮液から水性相39.42〜61.35gを除去した。K
I（0，200g）と新鮮な酢酸エチル（45〜225g）を加えた
後、絶対圧力約400トルで窒素下において、10個のトレ
ーの付いた直径1インチのオールダーショーカラム（ten
-tray Oldershaw colum）を通して、還流対引取りの割
合を3：1又は1：1にして蒸留することによって、4−HAP
オキシム／酢酸エチル撹拌混合物の共沸乾燥を続けた。
酢酸エチル留出物220〜440mLを捕集している間に、未蒸
留残留物の温度は、約64℃〜約75℃まで上昇した。得ら
れた未蒸留残留物は、実質的に、4−HAPオキシム／酢酸
エチル乾燥混合物であった。
【００８０】実施例１１３では、活性炭（1.00g）、亜
ジチオン酸ナトリウム（0.10g）、及び水（2.2mL）から
成る水性スラリーを、ディーンスタークトラップによる
共沸乾燥を開始するすぐ前に、4−HAPオキシム／酢酸エ
チル湿潤混合物へ加えた。実施例１１４、１１５、１１
７及び１１８では、ディーンスタークトラップによる共
沸乾燥の完了後、且つオールダーショーカラムによる共
沸乾燥の開始前に、4−HAPオキシム／酢酸エチル混合物
に加えた。
ジチオン酸ナトリウム（0.10g）、及び水（2.2mL）から
成る水性スラリーを、ディーンスタークトラップによる
共沸乾燥を開始するすぐ前に、4−HAPオキシム／酢酸エ
チル湿潤混合物へ加えた。実施例１１４、１１５、１１
７及び１１８では、ディーンスタークトラップによる共
沸乾燥の完了後、且つオールダーショーカラムによる共
沸乾燥の開始前に、4−HAPオキシム／酢酸エチル混合物
に加えた。
【００８１】窒素下、温度約23℃において、約20分間、
DMF（1.3〜2.3mL）と塩化チオニル（0.8〜1.3mL）を酢
酸エチル中で撹拌することによって、固体ビルスマイア
ー（Vilsmeier）試薬を調製した。その固体フィルスマ
イヤー試薬の酢酸エチル懸濁液約15部を、ベックマン反
応触媒として、約30分間にわたって、共沸乾燥によって
乾燥させた4−HAPオキシム／酢酸エチルに加えた。触媒
を加えている間、絶対圧力約228トルにおける酢酸エチ
ルの還流によって維持した温度約45〜51℃の空気無し条
件下で、ベックマン反応混合物を撹拌した。触媒を全て
加えた後、約25℃まで冷やす前に、撹拌ベックマン反応
混合物を、約15分間にわたって、約40℃まで冷やした。
DMF（1.3〜2.3mL）と塩化チオニル（0.8〜1.3mL）を酢
酸エチル中で撹拌することによって、固体ビルスマイア
ー（Vilsmeier）試薬を調製した。その固体フィルスマ
イヤー試薬の酢酸エチル懸濁液約15部を、ベックマン反
応触媒として、約30分間にわたって、共沸乾燥によって
乾燥させた4−HAPオキシム／酢酸エチルに加えた。触媒
を加えている間、絶対圧力約228トルにおける酢酸エチ
ルの還流によって維持した温度約45〜51℃の空気無し条
件下で、ベックマン反応混合物を撹拌した。触媒を全て
加えた後、約25℃まで冷やす前に、撹拌ベックマン反応
混合物を、約15分間にわたって、約40℃まで冷やした。
【００８２】実施例１１３〜１１５では、アセトアミノ
フェン生成物を濾過後に中和した。APAP濾過ケーク上に
残った残留エステルの殆ど全てを、エステルによるオキ
シム化生成物の抽出から生じる水性相を用いて洗浄する
ことにより洗い落とした。実施例１１３〜１１５では、
以下に示す手順を用いた。
フェン生成物を濾過後に中和した。APAP濾過ケーク上に
残った残留エステルの殆ど全てを、エステルによるオキ
シム化生成物の抽出から生じる水性相を用いて洗浄する
ことにより洗い落とした。実施例１１３〜１１５では、
以下に示す手順を用いた。
【００８３】ベックマン反応混合物を空気下で濾過し、
酢酸エチル濾液を分別漏斗へ移した。濾過によって除去
することができなかった酢酸エチルをまだ約35g含む粗
固体APAP濾過ケークを、オキシム化反応混合物の抽出か
ら生じた水性相を用いて、約25℃において、スラリーに
した。得られた水性APAPスラリーを、20重量％水酸化ナ
トリウム水溶液を加えて（80〜110滴）、pH約6〜6.5ま
で中和しながら、約25℃において撹拌した。中和スラリ
ーを濾過し、水性相を用いて、中和粗固体APAPから殆ど
の酢酸エチルを洗い落とした。中和粗固体APAPから洗い
落とされた酢酸エチルを含む水性洗液濾液を、分別漏斗
中の酢酸エチル濾液に加えた。分別漏斗中の内容物を充
分に撹拌してから沈降させ、酢酸エチル濾液と共に水性
洗液濾液を抽出した。該抽出によって、酢酸エチル、及
び水性洗液濾液からの4−HAPオキシムのような再循環可
能な芳香族炭化水素は、酢酸エチル濾液相へ移行する。
酢酸エチル濾液を分別漏斗へ移した。濾過によって除去
することができなかった酢酸エチルをまだ約35g含む粗
固体APAP濾過ケークを、オキシム化反応混合物の抽出か
ら生じた水性相を用いて、約25℃において、スラリーに
した。得られた水性APAPスラリーを、20重量％水酸化ナ
トリウム水溶液を加えて（80〜110滴）、pH約6〜6.5ま
で中和しながら、約25℃において撹拌した。中和スラリ
ーを濾過し、水性相を用いて、中和粗固体APAPから殆ど
の酢酸エチルを洗い落とした。中和粗固体APAPから洗い
落とされた酢酸エチルを含む水性洗液濾液を、分別漏斗
中の酢酸エチル濾液に加えた。分別漏斗中の内容物を充
分に撹拌してから沈降させ、酢酸エチル濾液と共に水性
洗液濾液を抽出した。該抽出によって、酢酸エチル、及
び水性洗液濾液からの4−HAPオキシムのような再循環可
能な芳香族炭化水素は、酢酸エチル濾液相へ移行する。
【００８４】分別漏斗中の酢酸エチル相から水性相を排
出して、中和粗固体APAPの再スラリーと洗浄とに用い
た。得られたスラリーを濾過した後、水性洗液濾液を分
別漏斗中で酢酸エチル相と再混合し、その混合物を沈降
させた。
出して、中和粗固体APAPの再スラリーと洗浄とに用い
た。得られたスラリーを濾過した後、水性洗液濾液を分
別漏斗中で酢酸エチル相と再混合し、その混合物を沈降
させた。
【００８５】以上の手順を5回以上繰返した。得られた
水性相は、表XIIの廃液流であると考えられる。得られ
た酢酸エチル濾液相は、次回バッチの水性オキシム化生
成物の抽出から生じた酢酸エチル相へ再循環させるため
に、保持した。中和し洗浄した固体APAPは、公知の方法
によって精製した。結果を表XIIに示す。
水性相は、表XIIの廃液流であると考えられる。得られ
た酢酸エチル濾液相は、次回バッチの水性オキシム化生
成物の抽出から生じた酢酸エチル相へ再循環させるため
に、保持した。中和し洗浄した固体APAPは、公知の方法
によって精製した。結果を表XIIに示す。
【００８６】実施例１１６〜１１８では、アセトアミノ
フェン生成物は、濾過前に、少なくとも部分的に中和し
た。APAP濾過ケーク上に残った残留エステルの殆ど全て
を、エステルによってオキシム化生成物を抽出すること
から生じた水性相を用いて、洗浄することによって洗い
落とした。実施例１１６〜１１８では、以下に示す手順
を用いた。
フェン生成物は、濾過前に、少なくとも部分的に中和し
た。APAP濾過ケーク上に残った残留エステルの殆ど全て
を、エステルによってオキシム化生成物を抽出すること
から生じた水性相を用いて、洗浄することによって洗い
落とした。実施例１１６〜１１８では、以下に示す手順
を用いた。
【００８７】NaOH水溶液（20重量％；40〜70滴）を、酢
酸エチルによる粗オキシム化反応混合物の抽出から生じ
た水性相の30mLアリコートに加えた。このアリコート
を、約25℃において約3分間撹拌して、粗ベックマン反
応混合物と混ぜた。得られた混合物を空気下で濾過し、
湿潤酢酸エチル濾液を分別漏斗へ移した。濾過によって
除去することができなかった酢酸エチルをまだ約35g含
む部分的に中和した粗固体APAP濾過ケークを、粗オキシ
ム化反応混合物の抽出から生じた水性相の残りを用い
て、約25℃で、スラリーにした。得られた水性APAPスラ
リーを濾過し、水性相を用いて、固体APAPから殆どの酢
酸エチルを洗い落とした。
酸エチルによる粗オキシム化反応混合物の抽出から生じ
た水性相の30mLアリコートに加えた。このアリコート
を、約25℃において約3分間撹拌して、粗ベックマン反
応混合物と混ぜた。得られた混合物を空気下で濾過し、
湿潤酢酸エチル濾液を分別漏斗へ移した。濾過によって
除去することができなかった酢酸エチルをまだ約35g含
む部分的に中和した粗固体APAP濾過ケークを、粗オキシ
ム化反応混合物の抽出から生じた水性相の残りを用い
て、約25℃で、スラリーにした。得られた水性APAPスラ
リーを濾過し、水性相を用いて、固体APAPから殆どの酢
酸エチルを洗い落とした。
【００８８】固体APAPから洗い落とされた酢酸エチルを
含む水性洗液濾液を、分別漏斗中の湿潤酢酸エチル濾液
に加えた。更に、追加の20重量％水酸化ナトリム水溶液
（20〜30滴）を、分別漏斗に加えた。分別漏斗中の内容
物を十分にかき混ぜてから沈降させ、酢酸エチル濾液に
よって、水性洗液濾液を抽出した。該抽出によって、酢
酸エチル、及び水性洗液濾液からの4−HAPオキシムのよ
うな再循環可能な芳香族炭化水素は、酢酸エチル濾液相
へ移行する。
含む水性洗液濾液を、分別漏斗中の湿潤酢酸エチル濾液
に加えた。更に、追加の20重量％水酸化ナトリム水溶液
（20〜30滴）を、分別漏斗に加えた。分別漏斗中の内容
物を十分にかき混ぜてから沈降させ、酢酸エチル濾液に
よって、水性洗液濾液を抽出した。該抽出によって、酢
酸エチル、及び水性洗液濾液からの4−HAPオキシムのよ
うな再循環可能な芳香族炭化水素は、酢酸エチル濾液相
へ移行する。
【００８９】分別漏斗中の酢酸エチル相から水性相（pH
約5.5〜6.0）を排出して、中和粗固体APAPの再スラリー
と洗浄に用いた。得られたスラリーを濾過した後、水性
洗液濾液を分別漏斗中で酢酸エチル相と再混合し、その
混合物を沈降させた。
約5.5〜6.0）を排出して、中和粗固体APAPの再スラリー
と洗浄に用いた。得られたスラリーを濾過した後、水性
洗液濾液を分別漏斗中で酢酸エチル相と再混合し、その
混合物を沈降させた。
【００９０】以上の手順を4回以上繰返した。得られた
水性相は、表XIIの廃液流であると考えられる。得られ
た酢酸エチル濾液相は、次回バッチの水性オキシム化生
成物の抽出から生じた酢酸エチル相へ再循環させるため
に、保持した。中和し洗浄した固体APAPは、公知の方法
によって精製した。結果を表XIIに示す。
水性相は、表XIIの廃液流であると考えられる。得られ
た酢酸エチル濾液相は、次回バッチの水性オキシム化生
成物の抽出から生じた酢酸エチル相へ再循環させるため
に、保持した。中和し洗浄した固体APAPは、公知の方法
によって精製した。結果を表XIIに示す。
【００９１】実施例１１９〜１２１ 実施例１１９〜１２１では、オキシム化とベックマン反
応を、酢酸n−ブチルを用いて組合せた。粗固体APAP生
成物を濾過して、酢酸ブチルで洗い、水中で中和させて
から、更に水補助蒸留によって残留酢酸n−ブチルを除
去した。以下に示す実施例１１９〜１２１の手順に記載
されている括弧中の３組の数字は、それぞれ、実施例１
１９、実施例１２０、及び実施例１２１に関する数字で
ある。
応を、酢酸n−ブチルを用いて組合せた。粗固体APAP生
成物を濾過して、酢酸ブチルで洗い、水中で中和させて
から、更に水補助蒸留によって残留酢酸n−ブチルを除
去した。以下に示す実施例１１９〜１２１の手順に記載
されている括弧中の３組の数字は、それぞれ、実施例１
１９、実施例１２０、及び実施例１２１に関する数字で
ある。
【００９２】4−HAP（1360g）、ヒドロキシルアミンス
ルフェート（865g）、及び80℃まで加熱した水（2596m
L）の撹拌混合物に、約1分間にわたって、水（1659mL）
中水酸化ナトリウム（414.8g）の溶液を加えた。先行バ
ッチの粗固体APAP生成物に対する酢酸n−ブチル洗浄か
らの洗液（2.2L、2.0L、2.1L）、先行バッチのオキシム
化反応から生じた水性相からの第2抽出酢酸n−ブチル
（1603.6g、1709g、1729.5g）、及び先行バッチから生
じたAPAP生成物の温水溶液から蒸留した共弗混合物の酢
酸n−ブチル相（0mL、600mL、0mL）から成る酢酸n−ブ
チル（4.0L、4.5L、4.0L）を加える前に、約45分間、得
られた撹拌混合物を、約100℃まで加熱した。約5分間撹
拌した後、酢酸n−ブチルと水性オキシム化生成物の無
固体混合物を、約3分間にわたって、2つの液相に分離さ
せ、温無固体水性相を、酢酸n−ブチル中4−HAPオキシ
ム無固体温溶液から排出した。先行バッチから生じたAP
AP生成物の温水溶液から、蒸留によって除去した共弗混
合物である新鮮酢酸n−ブチル（909g、0g、0g）と酢酸n
−ブチル相（590mL、0mL、0mL）を、酢酸n−ブチル中4
−HAPオキシム溶液に加えた。
ルフェート（865g）、及び80℃まで加熱した水（2596m
L）の撹拌混合物に、約1分間にわたって、水（1659mL）
中水酸化ナトリウム（414.8g）の溶液を加えた。先行バ
ッチの粗固体APAP生成物に対する酢酸n−ブチル洗浄か
らの洗液（2.2L、2.0L、2.1L）、先行バッチのオキシム
化反応から生じた水性相からの第2抽出酢酸n−ブチル
（1603.6g、1709g、1729.5g）、及び先行バッチから生
じたAPAP生成物の温水溶液から蒸留した共弗混合物の酢
酸n−ブチル相（0mL、600mL、0mL）から成る酢酸n−ブ
チル（4.0L、4.5L、4.0L）を加える前に、約45分間、得
られた撹拌混合物を、約100℃まで加熱した。約5分間撹
拌した後、酢酸n−ブチルと水性オキシム化生成物の無
固体混合物を、約3分間にわたって、2つの液相に分離さ
せ、温無固体水性相を、酢酸n−ブチル中4−HAPオキシ
ム無固体温溶液から排出した。先行バッチから生じたAP
AP生成物の温水溶液から、蒸留によって除去した共弗混
合物である新鮮酢酸n−ブチル（909g、0g、0g）と酢酸n
−ブチル相（590mL、0mL、0mL）を、酢酸n−ブチル中4
−HAPオキシム溶液に加えた。
【００９３】4−HAPオキシム／酢酸n−ブチル溶液を、
以下に示す共弗蒸留によって乾燥させた。4−HAPオキシ
ム／酢酸n−ブチル溶液を撹拌し、窒素下で、温度約62
℃〜74℃、圧力約71〜112mmHgAにおいて還流して、ディ
ーンスタークトラップを用いて、還流凝縮物から約425
〜433gの水性相を除去した。活性炭（13.6g、27.2g、2
7.2g）、先行バッチのベックマン反応混合物からの酢酸
n−ブチル濾液（2240g、3000g、3360g）、及び新鮮酢酸
n−ブチル（0g、612g、0g）を加えた後、温度約70℃〜
約74℃、圧力約73〜97mmHgAにおいて、約30分間、該溶
液を還流することによって、撹拌4−HAPオキシム／酢酸
n−ブチル溶液の共弗乾燥を続行し、ディーンスターク
トラップを用いて、還流凝縮物から追加の水性相を除去
した。次に、温度約65〜約72℃で、該4−HAPオキシム／
酢酸n−ブチル溶液を、フィルターを通して再循環させ
て、活性炭を除去した。KI（2.72g）を加えた後、還流
凝縮物から実質的に分離水性相がなくなるまで、温度約
70〜74℃、圧力約73〜97mmHgAで、ディーンスタークト
ラップを用いて、撹拌4−HAPオキシム／酢酸n−ブチル
溶液の共弗乾燥を続行した。ディーンスタークトラップ
によって除去した水性相の総量は、450〜463gであっ
た。撹拌4−HAPオキシム／酢酸n−ブチル溶液の共弗乾
燥は、温度72〜73℃での単純蒸留によって完了させた。
酢酸n−ブチル留出物約4Lを捕集している間に、蒸留圧
は、約92mmHgAから約72mmHgAまで低下した。生じた未蒸
留残留物は、実質的に、乾燥4−HAPオキシム／酢酸n−
ブチル混合物であった。
以下に示す共弗蒸留によって乾燥させた。4−HAPオキシ
ム／酢酸n−ブチル溶液を撹拌し、窒素下で、温度約62
℃〜74℃、圧力約71〜112mmHgAにおいて還流して、ディ
ーンスタークトラップを用いて、還流凝縮物から約425
〜433gの水性相を除去した。活性炭（13.6g、27.2g、2
7.2g）、先行バッチのベックマン反応混合物からの酢酸
n−ブチル濾液（2240g、3000g、3360g）、及び新鮮酢酸
n−ブチル（0g、612g、0g）を加えた後、温度約70℃〜
約74℃、圧力約73〜97mmHgAにおいて、約30分間、該溶
液を還流することによって、撹拌4−HAPオキシム／酢酸
n−ブチル溶液の共弗乾燥を続行し、ディーンスターク
トラップを用いて、還流凝縮物から追加の水性相を除去
した。次に、温度約65〜約72℃で、該4−HAPオキシム／
酢酸n−ブチル溶液を、フィルターを通して再循環させ
て、活性炭を除去した。KI（2.72g）を加えた後、還流
凝縮物から実質的に分離水性相がなくなるまで、温度約
70〜74℃、圧力約73〜97mmHgAで、ディーンスタークト
ラップを用いて、撹拌4−HAPオキシム／酢酸n−ブチル
溶液の共弗乾燥を続行した。ディーンスタークトラップ
によって除去した水性相の総量は、450〜463gであっ
た。撹拌4−HAPオキシム／酢酸n−ブチル溶液の共弗乾
燥は、温度72〜73℃での単純蒸留によって完了させた。
酢酸n−ブチル留出物約4Lを捕集している間に、蒸留圧
は、約92mmHgAから約72mmHgAまで低下した。生じた未蒸
留残留物は、実質的に、乾燥4−HAPオキシム／酢酸n−
ブチル混合物であった。
【００９４】酢酸n−ブチルによる水性オキシム化生成
物の抽出から得られた水性相を、今度は、共弗乾燥工程
からの酢酸n−ブチル留出物約2Lを用いて、約25℃にお
いて、再び抽出した。得られた酢酸n−ブチル抽出物（1
709g、1729.5g、1710.7g）は、次回バッチの4−HAPオキ
シム抽出工程へ再循環させるために蓄えた。得られた水
性相は、表XIIIの廃液流であると考えられる。
物の抽出から得られた水性相を、今度は、共弗乾燥工程
からの酢酸n−ブチル留出物約2Lを用いて、約25℃にお
いて、再び抽出した。得られた酢酸n−ブチル抽出物（1
709g、1729.5g、1710.7g）は、次回バッチの4−HAPオキ
シム抽出工程へ再循環させるために蓄えた。得られた水
性相は、表XIIIの廃液流であると考えられる。
【００９５】窒素下、温度約23℃において、約20分間、
DMF（32mL）と塩化チオニル（16mL）を、酢酸n−ブチル
（250mL）中で撹拌することによって、固体フィルスマ
イヤー試薬を調製した。その固体フィルスマイヤー試薬
の酢酸n−ブチル懸濁液約13〜16部を、ベックマン反応
触媒として、約64〜69分間にわたって、共沸乾燥で乾燥
させた4−HAPオキシム／酢酸n−ブチルに加えた。触媒
を加えている間、絶対圧力約18トルにおける酢酸n−ブ
チルの還流によって維持した温度約42〜52℃の空気無し
条件下で、ベックマン反応混合物を撹拌した。触媒を全
て加えた後、約10℃まで冷やす前に、撹拌ベックマン反
応混合物を、約16〜23分間にわたって、31〜33℃まで冷
やした。
DMF（32mL）と塩化チオニル（16mL）を、酢酸n−ブチル
（250mL）中で撹拌することによって、固体フィルスマ
イヤー試薬を調製した。その固体フィルスマイヤー試薬
の酢酸n−ブチル懸濁液約13〜16部を、ベックマン反応
触媒として、約64〜69分間にわたって、共沸乾燥で乾燥
させた4−HAPオキシム／酢酸n−ブチルに加えた。触媒
を加えている間、絶対圧力約18トルにおける酢酸n−ブ
チルの還流によって維持した温度約42〜52℃の空気無し
条件下で、ベックマン反応混合物を撹拌した。触媒を全
て加えた後、約10℃まで冷やす前に、撹拌ベックマン反
応混合物を、約16〜23分間にわたって、31〜33℃まで冷
やした。
【００９６】次に、ベックマン反応混合物を濾過して、
得られた酢酸n−ブチル濾液（3000g、3371g、3058g）
を、次回バッチの共弗乾燥工程へ再循環させるために蓄
えた。ベックマン反応混合物から濾過した粗固体APAP生
成物は、約25℃において、共弗乾燥工程からの酢酸n−
ブチル留出物約2Lで洗浄した。未反応4−HAPオキシムを
含む再循環可能な溶質として芳香族炭化水素を含む酢酸
n−ブチル洗液を、粗固体APAP生成物から濾別して、次
回バッチの4−HAPオキシム抽出工程へ再循環させるため
に蓄えた。
得られた酢酸n−ブチル濾液（3000g、3371g、3058g）
を、次回バッチの共弗乾燥工程へ再循環させるために蓄
えた。ベックマン反応混合物から濾過した粗固体APAP生
成物は、約25℃において、共弗乾燥工程からの酢酸n−
ブチル留出物約2Lで洗浄した。未反応4−HAPオキシムを
含む再循環可能な溶質として芳香族炭化水素を含む酢酸
n−ブチル洗液を、粗固体APAP生成物から濾別して、次
回バッチの4−HAPオキシム抽出工程へ再循環させるため
に蓄えた。
【００９７】濾過によって除去することのできない酢酸
n−ブチル約400mLを尚含む粗固体APAP濾過ケークを、水
約6L中でスラリーにした。約25℃において、生じた水性
APAPスラリーをかき混ぜながら、5重量％水酸化ナトリ
ウム（100g、100g、160g）を加えて、約pH6〜6.5まで中
和させた。その中和させた水性APAPスラリーをかき混
ぜ、窒素下で約100℃まで加熱して、固体APAPを溶かし
た。次に、得られた溶液を、温度約97〜104℃、圧力約0
〜3psigで撹拌しながら蒸留して、酢酸n−ブチル上相
（600mL、348mL、315mL）と水性下相（250mL、222mL、2
65mL）から成る共弗留出物を除去した。
n−ブチル約400mLを尚含む粗固体APAP濾過ケークを、水
約6L中でスラリーにした。約25℃において、生じた水性
APAPスラリーをかき混ぜながら、5重量％水酸化ナトリ
ウム（100g、100g、160g）を加えて、約pH6〜6.5まで中
和させた。その中和させた水性APAPスラリーをかき混
ぜ、窒素下で約100℃まで加熱して、固体APAPを溶かし
た。次に、得られた溶液を、温度約97〜104℃、圧力約0
〜3psigで撹拌しながら蒸留して、酢酸n−ブチル上相
（600mL、348mL、315mL）と水性下相（250mL、222mL、2
65mL）から成る共弗留出物を除去した。
【００９８】水性相から酢酸n−ブチルを分離させて、
次回バッチの4−HAPオキシム抽出工程へ再循環させた。
生じた未蒸留残留物を約10℃まで冷やし、溶けているAP
APを再結晶させた。次に、再結晶APAPを濾過し、公知の
方法によって更に精製した。その結果を表XIIIに示す。
次回バッチの4−HAPオキシム抽出工程へ再循環させた。
生じた未蒸留残留物を約10℃まで冷やし、溶けているAP
APを再結晶させた。次に、再結晶APAPを濾過し、公知の
方法によって更に精製した。その結果を表XIIIに示す。
【００９９】実施例１２２ この実施例では、エステルベックマン反応混合物を濾過
せずに、一つの容器中で、4−HAPオキシムを再結晶APAP
へ転化した。水を加えた後、エステル溶媒の最後の残り
を、水補助蒸留によって除去した。
せずに、一つの容器中で、4−HAPオキシムを再結晶APAP
へ転化した。水を加えた後、エステル溶媒の最後の残り
を、水補助蒸留によって除去した。
【０１００】ベックマン転位のための触媒混合物を次の
ようにして調製した。先ず、アセトニトリル（5mL）
を、トリメチルオキソニウム（5.14g）に加え、生じた
混合物を、更なるアセトニトリル（4mL）を加える前
に、窒素下、約25℃において、30分間かき混ぜた。更に
30分間、窒素下、約25℃において、該混合物をかき混ぜ
て、全ての固体を溶かした。撹拌を中止して、窒素下、
約25℃において約24時間、混合物を静置して、無色の結
晶を沈殿させた。次に、全ての過剰アセトニトリルを、
真空下0〜25℃において、混合物から蒸発させた。S.C.
アイレイ（Eyley）、R.G.ギレス（Giles）及びH.ヒーニ
ー（Heaney）、テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron
Letters）26巻、No.38，p.4649，1985によって、約4.96
gのN−メチルアセトニトリウムテトラフルオロボレート
であると分かっている無色の結晶残留物を、窒素下、酢
酸n−ブチル（30mL）中で再懸濁させて、ベックマン転
位のための触媒混合物を提供した。
ようにして調製した。先ず、アセトニトリル（5mL）
を、トリメチルオキソニウム（5.14g）に加え、生じた
混合物を、更なるアセトニトリル（4mL）を加える前
に、窒素下、約25℃において、30分間かき混ぜた。更に
30分間、窒素下、約25℃において、該混合物をかき混ぜ
て、全ての固体を溶かした。撹拌を中止して、窒素下、
約25℃において約24時間、混合物を静置して、無色の結
晶を沈殿させた。次に、全ての過剰アセトニトリルを、
真空下0〜25℃において、混合物から蒸発させた。S.C.
アイレイ（Eyley）、R.G.ギレス（Giles）及びH.ヒーニ
ー（Heaney）、テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron
Letters）26巻、No.38，p.4649，1985によって、約4.96
gのN−メチルアセトニトリウムテトラフルオロボレート
であると分かっている無色の結晶残留物を、窒素下、酢
酸n−ブチル（30mL）中で再懸濁させて、ベックマン転
位のための触媒混合物を提供した。
【０１０１】ベックマン反応触媒として、N−メチルア
セトニトリウムテトラフルオロボレートの酢酸n−ブチ
ル懸濁液約15部を、約80分間にわたって、酢酸n−ブチ
ル（約430mL）中4−HAPオキシム（200.0g）の撹拌懸濁
液に加えた。触媒を加えている間、圧力約30mmHgAでの
酢酸n−ブチル還流によって維持した温度約48℃におい
て、空気無し条件下で、ベックマン反応混合物をかき混
ぜた。固体触媒の残りに、酢酸n−ブチルを更に30mL加
えて懸濁を助け、ベックマン反応混合物ヘ加えた。撹拌
反応混合物を30℃まで冷やして、温度約30℃、圧力約3m
mHgAで、その撹拌ベックマン反応混合物を蒸留して、酢
酸n−ブチル溶媒約275mLを除去した。
セトニトリウムテトラフルオロボレートの酢酸n−ブチ
ル懸濁液約15部を、約80分間にわたって、酢酸n−ブチ
ル（約430mL）中4−HAPオキシム（200.0g）の撹拌懸濁
液に加えた。触媒を加えている間、圧力約30mmHgAでの
酢酸n−ブチル還流によって維持した温度約48℃におい
て、空気無し条件下で、ベックマン反応混合物をかき混
ぜた。固体触媒の残りに、酢酸n−ブチルを更に30mL加
えて懸濁を助け、ベックマン反応混合物ヘ加えた。撹拌
反応混合物を30℃まで冷やして、温度約30℃、圧力約3m
mHgAで、その撹拌ベックマン反応混合物を蒸留して、酢
酸n−ブチル溶媒約275mLを除去した。
【０１０２】残っているベックマン反応生成物の酢酸n
−ブチルスラリーに水（1.0L）を加え、約25℃で、得ら
れた混合物をかき混ぜながら、濃HCl（70滴）と25重量
％の水酸化ナトリウム水溶液（10g）を加えて、約pH6ま
で中和させた。次に、温度約24℃、圧力約10〜20mmHgA
において、水共弗混合物として、撹拌中和ベックマン反
応生成物を蒸留して、実質的に全ての酢酸n−ブチルを
除去した。1atmの窒素下で、生じた蒸留残留物をかき混
ぜ、約83℃まで加熱して、固体ベックマン反応生成物を
完全に溶かした。得られた撹拌水溶液を、5℃まで冷や
しながら、再結晶APAPを沈殿させた。その再結晶APAPを
水性母液から濾別して、水（5℃，200mL）で洗浄し、次
に圧力約0.05mmHgAで乾燥させて、精製APAPを提供し
た。結果を表XIIIに示す。
−ブチルスラリーに水（1.0L）を加え、約25℃で、得ら
れた混合物をかき混ぜながら、濃HCl（70滴）と25重量
％の水酸化ナトリウム水溶液（10g）を加えて、約pH6ま
で中和させた。次に、温度約24℃、圧力約10〜20mmHgA
において、水共弗混合物として、撹拌中和ベックマン反
応生成物を蒸留して、実質的に全ての酢酸n−ブチルを
除去した。1atmの窒素下で、生じた蒸留残留物をかき混
ぜ、約83℃まで加熱して、固体ベックマン反応生成物を
完全に溶かした。得られた撹拌水溶液を、5℃まで冷や
しながら、再結晶APAPを沈殿させた。その再結晶APAPを
水性母液から濾別して、水（5℃，200mL）で洗浄し、次
に圧力約0.05mmHgAで乾燥させて、精製APAPを提供し
た。結果を表XIIIに示す。
【０１０３】実施例１２３ ベックマン転位触媒として、N−メチルアセトニトリウ
ムテトラフルオロボレートの代わりに、N−イソプロピ
ルアセトニトリウムテトラクロロフェレートを用いて、
実施例112のAPAP合成を繰返した。
ムテトラフルオロボレートの代わりに、N−イソプロピ
ルアセトニトリウムテトラクロロフェレートを用いて、
実施例112のAPAP合成を繰返した。
【０１０４】ベックマン転位のための触媒混合物を、以
下に示すように、窒素下で、電磁撹拌と氷浴を用いて調
製した。無水塩化第二鉄（8.10g）と塩化イソプロピル
（35mL）の混合物を、窒素下で30分間、氷浴で冷やしな
がら撹拌した。窒素下で、氷浴冷却と撹拌を続けなが
ら、10分間にわたって、アセトニトリル（2.65mL）を滴
下して加えた。次に、過剰の塩化イソプロピルを0〜25
℃の真空下で蒸発させる前に、生じた赤橙色の懸濁液
を、氷浴冷却しながら16時間、窒素下で撹拌した。R.フ
ックス（Fuks）、テトラヘドロン、29巻、（1973）、p.
2150によって、約14.07gのN−イソプロピルアセトニト
リウムテトラクロロフェレートであると分かっている生
成した茶黄色の固体残留物を、窒素下、酢酸n−ブチル
（30mL）中で再懸濁させて、ベックマン転位のための触
媒混合物として、直ちに用いた。
下に示すように、窒素下で、電磁撹拌と氷浴を用いて調
製した。無水塩化第二鉄（8.10g）と塩化イソプロピル
（35mL）の混合物を、窒素下で30分間、氷浴で冷やしな
がら撹拌した。窒素下で、氷浴冷却と撹拌を続けなが
ら、10分間にわたって、アセトニトリル（2.65mL）を滴
下して加えた。次に、過剰の塩化イソプロピルを0〜25
℃の真空下で蒸発させる前に、生じた赤橙色の懸濁液
を、氷浴冷却しながら16時間、窒素下で撹拌した。R.フ
ックス（Fuks）、テトラヘドロン、29巻、（1973）、p.
2150によって、約14.07gのN−イソプロピルアセトニト
リウムテトラクロロフェレートであると分かっている生
成した茶黄色の固体残留物を、窒素下、酢酸n−ブチル
（30mL）中で再懸濁させて、ベックマン転位のための触
媒混合物として、直ちに用いた。
【０１０５】N−イソプロピルアセトニトリウムテトラ
クロロフェレートの酢酸n−ブチル懸濁液約15部を、ベ
ックマン反応触媒として、約57分間にわたって、酢酸n
−ブチル（約450mL）中4−HAPオキシム（200.0g）の撹
拌懸濁液に加えた。触媒を加えている間、圧力約25mmHg
Aでの酢酸n−ブチル還流によって維持した温度約43〜50
℃、空気無し条件下で、ベックマン反応混合物をかき混
ぜた。温度約30℃、圧力約10mmHgAで、その撹拌ベック
マン反応混合物を蒸留して、酢酸n−ブチル溶媒約275mL
を除去した。
クロロフェレートの酢酸n−ブチル懸濁液約15部を、ベ
ックマン反応触媒として、約57分間にわたって、酢酸n
−ブチル（約450mL）中4−HAPオキシム（200.0g）の撹
拌懸濁液に加えた。触媒を加えている間、圧力約25mmHg
Aでの酢酸n−ブチル還流によって維持した温度約43〜50
℃、空気無し条件下で、ベックマン反応混合物をかき混
ぜた。温度約30℃、圧力約10mmHgAで、その撹拌ベック
マン反応混合物を蒸留して、酢酸n−ブチル溶媒約275mL
を除去した。
【０１０６】残っているベックマン反応生成物の酢酸n
−ブチルスラリーに水（1.0L）を加え、約25℃で、得ら
れた混合物をかき混ぜながら、25重量％の水酸化ナトリ
ウム水溶液（23.1g）を加えて、約pH6.5まで中和させ
た。次に、温度約29℃〜36℃、圧力約54〜36mmHgAにお
いて、水共弗混合物として、撹拌中和ベックマン反応生
成物を蒸留して、実質的に全ての酢酸n−ブチルを除去
した。1atmの窒素下で、生じた蒸留残留物をかき混ぜ、
約90℃まで加熱して、固体ベックマン反応生成物を完全
に溶かした。得られた撹拌水溶液を、3℃まで冷やしな
がら、再結晶APAPを沈殿させ、その再結晶APAPを水性母
液から濾別して、水（200mL）で洗浄し、圧力約0.05mmH
gAで乾燥させて、精製APAPを提供した。結果を表XIIIに
示す。
−ブチルスラリーに水（1.0L）を加え、約25℃で、得ら
れた混合物をかき混ぜながら、25重量％の水酸化ナトリ
ウム水溶液（23.1g）を加えて、約pH6.5まで中和させ
た。次に、温度約29℃〜36℃、圧力約54〜36mmHgAにお
いて、水共弗混合物として、撹拌中和ベックマン反応生
成物を蒸留して、実質的に全ての酢酸n−ブチルを除去
した。1atmの窒素下で、生じた蒸留残留物をかき混ぜ、
約90℃まで加熱して、固体ベックマン反応生成物を完全
に溶かした。得られた撹拌水溶液を、3℃まで冷やしな
がら、再結晶APAPを沈殿させ、その再結晶APAPを水性母
液から濾別して、水（200mL）で洗浄し、圧力約0.05mmH
gAで乾燥させて、精製APAPを提供した。結果を表XIIIに
示す。
【０１０７】実施例１２４ この実施例では、エステルベックマン反応混合物を濾過
せずに、一つの容器中で、4−HAPを再結晶APAPへ転化さ
せる。水を加えた後、エステル溶媒の最後の残りを、蒸
気補助蒸留によって除去する。
せずに、一つの容器中で、4−HAPを再結晶APAPへ転化さ
せる。水を加えた後、エステル溶媒の最後の残りを、蒸
気補助蒸留によって除去する。
【０１０８】4−HAP（200g）、ヒドロキシルアミンスル
フェート（127.2g）、及び80℃まで加熱した水（382m
L）の撹拌混合物に、約1分間にわたって、水（244mL）
中水酸化ナトリウム（61g）溶液を加える。酢酸n−ブチ
ル（約720mL）を加える前に、約45分間、得られた撹拌
混合物を、約100℃まで加熱する。約5分間撹拌してか
ら、酢酸n−ブチルと水性オキシム化生成物の無固体混
合物を、約3分間にわたって、2つの液相に分離させ、温
無固体水性相を、酢酸n−ブチル中4−HAPオキシム無固
体温溶液から排出する。
フェート（127.2g）、及び80℃まで加熱した水（382m
L）の撹拌混合物に、約1分間にわたって、水（244mL）
中水酸化ナトリウム（61g）溶液を加える。酢酸n−ブチ
ル（約720mL）を加える前に、約45分間、得られた撹拌
混合物を、約100℃まで加熱する。約5分間撹拌してか
ら、酢酸n−ブチルと水性オキシム化生成物の無固体混
合物を、約3分間にわたって、2つの液相に分離させ、温
無固体水性相を、酢酸n−ブチル中4−HAPオキシム無固
体温溶液から排出する。
【０１０９】更なる酢酸n−ブチル（480mL）を4−HAPオ
キシム／酢酸n−ブチル溶液に加え、その混合物を、次
のような共弗蒸留によって乾燥させる。4−HAPオキシム
／酢酸エチル混合物を、以下に示す共沸蒸留によって、
乾燥させた。4−HAPオキシム／酢酸エチル混合物を撹拌
して、温度約55〜65℃、圧力約80mmHgにおいて窒素下で
還流し、ディーンスタークトラップを用いて、還流凝縮
液から水性相を約50g、つまり還流凝縮液中に、実質的
に分離水性相が存在しなくなるまで除去する。次に、圧
力約80mmHgAでの単純蒸留によって、撹拌4−HAPオキシ
ム／酢酸n−ブチル混合物を完全に乾燥させる。酢酸n−
ブチル留出物約720mLを捕集している間に、未蒸留残留
物の温度は、約65℃〜約75℃まで上昇する。酢酸n−ブ
チル中4−HAPオキシムの実質的な乾燥混合物である未蒸
留残留物に、ヨウ化カリウム（約0.4g）を加える。
キシム／酢酸n−ブチル溶液に加え、その混合物を、次
のような共弗蒸留によって乾燥させる。4−HAPオキシム
／酢酸エチル混合物を、以下に示す共沸蒸留によって、
乾燥させた。4−HAPオキシム／酢酸エチル混合物を撹拌
して、温度約55〜65℃、圧力約80mmHgにおいて窒素下で
還流し、ディーンスタークトラップを用いて、還流凝縮
液から水性相を約50g、つまり還流凝縮液中に、実質的
に分離水性相が存在しなくなるまで除去する。次に、圧
力約80mmHgAでの単純蒸留によって、撹拌4−HAPオキシ
ム／酢酸n−ブチル混合物を完全に乾燥させる。酢酸n−
ブチル留出物約720mLを捕集している間に、未蒸留残留
物の温度は、約65℃〜約75℃まで上昇する。酢酸n−ブ
チル中4−HAPオキシムの実質的な乾燥混合物である未蒸
留残留物に、ヨウ化カリウム（約0.4g）を加える。
【０１１０】酢酸n−ブチル（約50mL）中N−メチルアセ
トニトリウムテトラフルオロボレート（5.5g）の懸濁液
約15部を、ベックマン反応触媒として、約80分間にわた
って、酢酸n−ブチル中4−HAPオキシムの乾燥混合物に
加える。触媒を加えながら、そのベックマン反応混合物
を、圧力約30mmHgAでの酢酸n−ブチル還流によって維持
している温度約48℃、空気無し条件下において、かき混
ぜる。次に、その撹拌ベックマン反応混合物を、水（約
500mL）を加える前に、約25℃まで冷やす。得られた混
合物を、25重量％の水酸化ナトリウム水溶液を加えて約
pH6まで中和しながら、約25℃において、かき混ぜる。
次に、水蒸気（即ち、スチーム）を中和ベックマン反応
生成物の撹拌スラリー中へ通して、温度約24℃、圧力約
10〜20mmHgAにおいて、該スラリーを水共弗混合物とし
て蒸留し、実質的に全ての酢酸n−ブチルを除去する。
得られた中和ベックマン反応生成物の水性スラリーに、
スラリーの含有水分を約1.0Lまで増加させるのに要する
だけの水を加える。次に、APAP生成物を再結晶させ、実
施例112で説明したようにして回収する。全ての酢酸n−
ブチル留出物を次回バッチへ再循環させる。
トニトリウムテトラフルオロボレート（5.5g）の懸濁液
約15部を、ベックマン反応触媒として、約80分間にわた
って、酢酸n−ブチル中4−HAPオキシムの乾燥混合物に
加える。触媒を加えながら、そのベックマン反応混合物
を、圧力約30mmHgAでの酢酸n−ブチル還流によって維持
している温度約48℃、空気無し条件下において、かき混
ぜる。次に、その撹拌ベックマン反応混合物を、水（約
500mL）を加える前に、約25℃まで冷やす。得られた混
合物を、25重量％の水酸化ナトリウム水溶液を加えて約
pH6まで中和しながら、約25℃において、かき混ぜる。
次に、水蒸気（即ち、スチーム）を中和ベックマン反応
生成物の撹拌スラリー中へ通して、温度約24℃、圧力約
10〜20mmHgAにおいて、該スラリーを水共弗混合物とし
て蒸留し、実質的に全ての酢酸n−ブチルを除去する。
得られた中和ベックマン反応生成物の水性スラリーに、
スラリーの含有水分を約1.0Lまで増加させるのに要する
だけの水を加える。次に、APAP生成物を再結晶させ、実
施例112で説明したようにして回収する。全ての酢酸n−
ブチル留出物を次回バッチへ再循環させる。
【０１１１】実施例１２５ 次に示す変更点を除き、実施例124のAPAP合成を繰返
す。ディーンスタークトラップを用いる共弗蒸留の後、
蒸留によって酢酸n−ブチル留出物720mLを除去する前
に、活性炭（2.00g）を、4−HAPオキシムと酢酸n−ブチ
ルの混合物に加える。APAP生成物を再結晶させる前に、
ベックマン反応生成物の温水溶液をフィルターを通して
再循環させて、活性炭を除去する。
す。ディーンスタークトラップを用いる共弗蒸留の後、
蒸留によって酢酸n−ブチル留出物720mLを除去する前
に、活性炭（2.00g）を、4−HAPオキシムと酢酸n−ブチ
ルの混合物に加える。APAP生成物を再結晶させる前に、
ベックマン反応生成物の温水溶液をフィルターを通して
再循環させて、活性炭を除去する。
【０１１２】以下に示す表XIIIでは、次の略語を用い
る：
る：
【０１１３】
【表２】
【０１１４】表XIII中の試薬名を以下に示す：
【０１１５】
【表３】
【０１１６】表XIIIにおける「アカウンタビリティー」
とは、総回収生産量における全てのHPLC−検出可能な芳
香族炭化水素の総合計モル数を、総供給量中に存在する
全ての芳香族炭化水素の総合計モル数で割った値を100
倍したものであり、単位は％である。芳香族炭化水素の
「純生産量」が、総回収生産量における全てのHPLC−検
出可能な芳香族炭化水素の総モル数から、総供給量にお
ける全ての芳香族炭化水素の総モル数を引いたものであ
る場合、芳香族炭化水素の「効率」は、全ての芳香族炭
化水素の純生産量を、正の純生産量を有する全てのHPLC
−検出可能な芳香族炭化水素の総合計純生産量で割った
値に100を掛けて算出し、単位は％である。オキシムの
未転化率は、総回収生産量における全てのオキシムの総
モル数を、総供給量における全てのオキシムの総モル数
で割ることによって算出する。オキシムの正規化転化率
は、オキシムの未転化率を、既に定義したアカウンタビ
リティーで割った値に100を掛けて算出する。「転化
率」は、1.0とオキシムの正規化未転化率との差を100倍
して、％の単位をつける。これら全ての計算において、
オキシム化反応に供給する全ての4−HAPオキシムは、オ
キシム供給材料であって、4−HAP供給材料ではないと考
えられる。
とは、総回収生産量における全てのHPLC−検出可能な芳
香族炭化水素の総合計モル数を、総供給量中に存在する
全ての芳香族炭化水素の総合計モル数で割った値を100
倍したものであり、単位は％である。芳香族炭化水素の
「純生産量」が、総回収生産量における全てのHPLC−検
出可能な芳香族炭化水素の総モル数から、総供給量にお
ける全ての芳香族炭化水素の総モル数を引いたものであ
る場合、芳香族炭化水素の「効率」は、全ての芳香族炭
化水素の純生産量を、正の純生産量を有する全てのHPLC
−検出可能な芳香族炭化水素の総合計純生産量で割った
値に100を掛けて算出し、単位は％である。オキシムの
未転化率は、総回収生産量における全てのオキシムの総
モル数を、総供給量における全てのオキシムの総モル数
で割ることによって算出する。オキシムの正規化転化率
は、オキシムの未転化率を、既に定義したアカウンタビ
リティーで割った値に100を掛けて算出する。「転化
率」は、1.0とオキシムの正規化未転化率との差を100倍
して、％の単位をつける。これら全ての計算において、
オキシム化反応に供給する全ての4−HAPオキシムは、オ
キシム供給材料であって、4−HAP供給材料ではないと考
えられる。
【０１１７】表XIIとXIIIの「再循環されない出力物」
は、未精製APAPと「廃液流」から成っている。表XIIIの
実施例122と123では、「廃液流」は、APAP再結晶からの
水性母液と水性洗液から成っている。表XIIIの実施例１
１９〜１２１では、「廃液流」は、APAP再結晶からの水
性母液と水性洗液、及び酢酸ブチルによるオキシム化反
応混合物の第2抽出から生じる水性相から成っている。
表XIIの実施例１１３〜１１８においては、「廃液流」
は、APAP再結晶からの水性母液と水性洗液、及び酢酸ブ
チルによるオキシム化反応混合物の第2抽出、その後の
中和と粗固体APAP生成物の洗浄から生じる水性相から成
っている。実施例１１３〜１２１からの他の芳香族炭化
水素を含む全出力物は、次回バッチへ再循環させた。実
施例１２２と１２３からの芳香族炭化水素を含む全出力
物は、上記したように、再循環されない出力物であっ
た。
は、未精製APAPと「廃液流」から成っている。表XIIIの
実施例122と123では、「廃液流」は、APAP再結晶からの
水性母液と水性洗液から成っている。表XIIIの実施例１
１９〜１２１では、「廃液流」は、APAP再結晶からの水
性母液と水性洗液、及び酢酸ブチルによるオキシム化反
応混合物の第2抽出から生じる水性相から成っている。
表XIIの実施例１１３〜１１８においては、「廃液流」
は、APAP再結晶からの水性母液と水性洗液、及び酢酸ブ
チルによるオキシム化反応混合物の第2抽出、その後の
中和と粗固体APAP生成物の洗浄から生じる水性相から成
っている。実施例１１３〜１２１からの他の芳香族炭化
水素を含む全出力物は、次回バッチへ再循環させた。実
施例１２２と１２３からの芳香族炭化水素を含む全出力
物は、上記したように、再循環されない出力物であっ
た。
【０１１８】表Ｉ〜XIIIの中の数字は、いずれも、活性
炭／セライト濾過ケークに対する機械損失または損失を
含んでいない。そのような損失は、表Ｉ、XII及びXIII
に示されていない実質的に全ての芳香族生成物が原因で
あると思われる。従って、商業的規模の生産において、
該損失を最小にすると、実際のAPAPの収量は、表XII〜X
IIIの「精製APAP」「再循環されない全出力物のモル
％」の項目に示した数字にかなり近づくと考えられる。
以下の特許請求において、「濾過」（“filtering”と
“filtration”）は、遠心処理（centrifuging）と遠心
分離（centrifugation）の操作と概念を完全に包含する
総称であると解釈すべきである。
炭／セライト濾過ケークに対する機械損失または損失を
含んでいない。そのような損失は、表Ｉ、XII及びXIII
に示されていない実質的に全ての芳香族生成物が原因で
あると思われる。従って、商業的規模の生産において、
該損失を最小にすると、実際のAPAPの収量は、表XII〜X
IIIの「精製APAP」「再循環されない全出力物のモル
％」の項目に示した数字にかなり近づくと考えられる。
以下の特許請求において、「濾過」（“filtering”と
“filtration”）は、遠心処理（centrifuging）と遠心
分離（centrifugation）の操作と概念を完全に包含する
総称であると解釈すべきである。
【０１１９】
【表４】
【０１２０】
【表５】
【０１２１】
【表６】
【０１２２】
【表７】
【０１２３】
【表８】
【０１２４】
【表９】
【０１２５】
【表１０】
【０１２６】
【表１１】
【０１２７】
【表１２】
【０１２８】
【表１３】
【０１２９】
【表１４】
【０１３０】
【表１５】
【０１３１】
【表１６】
【０１３２】
【表１７】
【０１３３】
【表１８】
【０１３４】
【表１９】
【０１３５】
【表２０】
【０１３６】
【表２１】
【０１３７】
【表２２】
【０１３８】
【表２３】
【０１３９】
【表２４】
【０１４０】
【表２５】
【０１４１】
【表２６】
【０１４２】
【表２７】
【０１４３】
【表２８】
【０１４４】
【表２９】
【０１４５】
【表３０】
【０１４６】以下に、本発明の実施態様を示す。 1. 4−ヒドロキシアセトフェノンオキシムからのN−ア
セチル−パラ−アミノフェノールの製造方法において、
ベックマン転位触媒を前記4−ヒドロキシアセトフェノ
ンオキシムに加えて、前記N−アセチル−パラ−アミノ
フェノール生成物を形成することと、前記触媒が求電子
性炭素原子を含み、この求電子性炭素原子において前記
触媒が前記オキシムと反応することを含む方法。 2. 前記ベックマン転位触媒がニトリリウムカチオンを
含む第１項記載の方法。 3. 前記ニトリリウムカチオンがＮ−メチルアセトニト
リリウムカチオンである第２項記載の方法。 4. 前記ベックマン転位触媒がさらにテトラフルオロボ
レートアニオンを含む第２項記載の方法。 5. 前記ベックマン転位触媒がＮ−メチルアセトニトリ
リウムテトラフルオロボレートである第２項記載の方
法。 6. 前記ベックマン転位触媒が無水トリハロ酢酸（trih
aloacetic anhydride）である第１項記載の方法。 7. 前記ベックマン転位触媒がカルボン酸アミドから製
造されるヴィルスマイヤー（Vilsmeier）試薬である第
１項記載の方法。 8. 前記アミドがジメチルホルムアミドである第７項記
載の方法。 9. ベックマン転位がアルキルアルカノエート溶剤中で
実施される第１項記載の方法。 10. 前記ベックマン転位触媒の量が50％〜95％の範囲
内の前記4−ヒドロキシアセトフェノンオキシム転化を
達成し、N−メチル−p−ヒドロキシベンズアミドの形成
を減ずるように選択される第９項記載の方法。 11. 前記4−ヒドロキシアセトフェノンオキシムが塩基
の存在下でN−メチル−p−ヒドロキシベンズアミドの形
成を減ずるように反応する第９項記載の方法。 12. 前記塩基がピロ亜硫酸塩である第１１項記載の方
法。 13. 前記塩基がカルボン酸の塩である第１１項記載の
方法。 14. 前記塩基が第三アミンである第１１項記載の方
法。 15. 前記塩基がリン酸塩である第１１項記載の方法。 16. 4−ヒドロキシアセトフェノンオキシムからN−ア
セチル−パラ−アミノフェノールの製造方法であって、
アルキルアルカノエート溶剤と前記4−ヒドロキシアセ
トフェノンオキシムとの混合物を前記4−ヒドロキシア
セトフェノンオキシムから前記N−アセチル−パラ−ア
ミノフェノールへの50％〜95％の範囲内の転化を達成
し、N−メチル−p−ヒドロキシベンズアミドの形成を減
ずるように選択された量のベックマン転位触媒と接触さ
せることを含む方法。 17. 4−ヒドロキシアセトフェノンオキシムからN−ア
セチル−パラ−アミノフェノールの製造方法であって、
アルキルアルカノエート溶剤と前記4−ヒドロキシアセ
トフェノンオキシムとの混合物を活性炭と接触させて有
色不純物を除去することと、前記混合物をベックマン転
位触媒と接触させてN−アセチル−パラ−アミノフェノ
ールを製造することを含む方法。 18. 前記混合物をベックマン転位触媒と接触させる前
に前記活性炭を除去する第１７項記載の方法。 19. 4−ヒドロキシアセトフェノンオキシムからN−ア
セチル−パラ−アミノフェノールの製造方法であって、
前記4−ヒドロキシアセトフェノンオキシムと実質的に
水と不混和性の溶剤との混合物をベックマン転位触媒と
接触させてN−アセチル−パラ−アミノフェノールと前
記溶剤との混合物を形成する工程；前記混合物に水を加
えて、前記N−アセチル−パラ−アミノフェノールと前
記水と前記実質的に水と不混和性の溶剤との生成物混合
物を形成する工程；及びその後に前記生成物混合物から
前記実質的に水と不混和性の溶剤の実質的に全てを除去
する工程を含む方法。 20. 前記生成物混合物が固体のN−アセチル−パラ−ア
ミノフェノールを含む第１９項記載の方法。 21. 前記固体N−アセチル−パラ−アミノフェノールを
含む前記生成物混合物がベックマン転位後に濾過によっ
て前記溶剤の一部を除去することによって形成される第
２０項記載の方法。 22. 前記実質的に水と不混和性の溶剤の実質的に全て
の前記除去の前に前記固体N−アセチル−パラ−アミノ
フェノールを前記実質的に水と不混和性の溶剤によって
洗浄する工程と、前記洗浄から前記実質的に水と不混和
性の溶剤中に再循環可能な芳香族炭化水素を含む洗浄液
（wash liquor）を回収する工程とをさらに含む第２１
項記載の方法。 23. 前記生成物混合物からの前記実質的に水と不混和
性の溶剤の実質的に全ての前記除去が前記生成物混合物
の水性媒質による洗浄によって達成される第２１項記載
の方法。 24. 前記生成物混合物の前記洗浄から水性洗浄液を回
収する工程と、前記水性洗浄液を前記実質的に水と不混
和性の溶剤によって抽出して前記実質的に水と不混和性
の溶剤中に再循環可能な芳香族炭化水素を含む溶液を得
る工程とをさらに含む第２３項記載の方法。 25. ベックマン転位後の濾過によって除去された前記
実質的に水と不混和性の溶剤の一部によって、前記水性
洗浄液を抽出する第２４項記載の方法。 26. 前記生成物混合物からの前記実質的に水と不混和
性の溶剤の前記除去が蒸留によって達成される第１９項
記載の方法。 27. 前記実質的に水と不混和性の溶剤の実質的に全て
が前記生成物混合物から蒸留によって除去される第２６
項記載の方法。 28. 前記蒸留が水蒸気を前記生成物混合物中に通すこ
とによって実施される第２６項記載の方法。 29. 前記生成物混合物が固体のN−アセチル−パラ−ア
ミノフェノールを含む第２６項記載の方法。 30. 前記固体N−アセチル−パラ−アミノフェノールを
含む前記生成物混合物がベックマン転位後に濾過によっ
て前記溶剤の一部を除去することによって形成される第
２９項記載の方法。 31. 4−ヒドロキシアセトフェノンからN−アセチル−
パラ−アミノフェノールの製造方法であって、前記4−
ヒドロキシアセトフェノンを水の存在下でヒドロキシル
アミンと反応させて4−ヒドロキシアセトフェノンオキ
シムを形成する工程；前記オキシムを実質的に水と不混
和性の溶剤によって抽出して実質的に水と不混和性の溶
剤中の前記オキシムの水性第1混合物及び第2混合物を形
成する工程；前記第2混合物をベックマン転位触媒と接
触させて前記N−アセチル−パラ−アミノフェノールと
前記溶剤との第3混合物を形成する工程；前記第3混合物
に水を加えて、前記N−アセチル−パラ−アミノフェノ
ールと前記水と前記水と不混和性の溶剤との生成物混合
物を形成する工程；及びこの後に前記生成物混合物から
前記実質的に水と不混和性の溶剤の実質的に全てを除去
する工程を含む方法。 32. 前記生成物混合物が固体のN−アセチル−パラ−ア
ミノフェノールを含み、前記生成物混合物からの前記実
質的に水と不混和性の溶剤の実質的に全ての前記除去が
前記固体N−アセチル−パラ−アミノフェノールを含む
前記生成物混合物の水性媒質による洗浄によって実施さ
れる請求項３１項記載の方法。 33. 前記水性媒質が前記第1混合物の少なくとも一部を
含む請求項３２項記載の方法。 34. 前記生成物混合物の前記洗浄から水性洗浄液を回
収する工程と、前記水性洗浄液を前記実質的に水と不混
和性の溶剤によって抽出して前記実質的に水と不混和性
の溶剤中に再循環可能な芳香族炭化水素を含む溶液を得
る工程とをさらに含む第３２項記載の方法。 35. ベックマン転位後の濾過によって除去された前記
実質的に水と不混和性の溶剤の一部によって、前記第1
混合物を抽出する工程をさらに含む第３２項記載の方
法。
セチル−パラ−アミノフェノールの製造方法において、
ベックマン転位触媒を前記4−ヒドロキシアセトフェノ
ンオキシムに加えて、前記N−アセチル−パラ−アミノ
フェノール生成物を形成することと、前記触媒が求電子
性炭素原子を含み、この求電子性炭素原子において前記
触媒が前記オキシムと反応することを含む方法。 2. 前記ベックマン転位触媒がニトリリウムカチオンを
含む第１項記載の方法。 3. 前記ニトリリウムカチオンがＮ−メチルアセトニト
リリウムカチオンである第２項記載の方法。 4. 前記ベックマン転位触媒がさらにテトラフルオロボ
レートアニオンを含む第２項記載の方法。 5. 前記ベックマン転位触媒がＮ−メチルアセトニトリ
リウムテトラフルオロボレートである第２項記載の方
法。 6. 前記ベックマン転位触媒が無水トリハロ酢酸（trih
aloacetic anhydride）である第１項記載の方法。 7. 前記ベックマン転位触媒がカルボン酸アミドから製
造されるヴィルスマイヤー（Vilsmeier）試薬である第
１項記載の方法。 8. 前記アミドがジメチルホルムアミドである第７項記
載の方法。 9. ベックマン転位がアルキルアルカノエート溶剤中で
実施される第１項記載の方法。 10. 前記ベックマン転位触媒の量が50％〜95％の範囲
内の前記4−ヒドロキシアセトフェノンオキシム転化を
達成し、N−メチル−p−ヒドロキシベンズアミドの形成
を減ずるように選択される第９項記載の方法。 11. 前記4−ヒドロキシアセトフェノンオキシムが塩基
の存在下でN−メチル−p−ヒドロキシベンズアミドの形
成を減ずるように反応する第９項記載の方法。 12. 前記塩基がピロ亜硫酸塩である第１１項記載の方
法。 13. 前記塩基がカルボン酸の塩である第１１項記載の
方法。 14. 前記塩基が第三アミンである第１１項記載の方
法。 15. 前記塩基がリン酸塩である第１１項記載の方法。 16. 4−ヒドロキシアセトフェノンオキシムからN−ア
セチル−パラ−アミノフェノールの製造方法であって、
アルキルアルカノエート溶剤と前記4−ヒドロキシアセ
トフェノンオキシムとの混合物を前記4−ヒドロキシア
セトフェノンオキシムから前記N−アセチル−パラ−ア
ミノフェノールへの50％〜95％の範囲内の転化を達成
し、N−メチル−p−ヒドロキシベンズアミドの形成を減
ずるように選択された量のベックマン転位触媒と接触さ
せることを含む方法。 17. 4−ヒドロキシアセトフェノンオキシムからN−ア
セチル−パラ−アミノフェノールの製造方法であって、
アルキルアルカノエート溶剤と前記4−ヒドロキシアセ
トフェノンオキシムとの混合物を活性炭と接触させて有
色不純物を除去することと、前記混合物をベックマン転
位触媒と接触させてN−アセチル−パラ−アミノフェノ
ールを製造することを含む方法。 18. 前記混合物をベックマン転位触媒と接触させる前
に前記活性炭を除去する第１７項記載の方法。 19. 4−ヒドロキシアセトフェノンオキシムからN−ア
セチル−パラ−アミノフェノールの製造方法であって、
前記4−ヒドロキシアセトフェノンオキシムと実質的に
水と不混和性の溶剤との混合物をベックマン転位触媒と
接触させてN−アセチル−パラ−アミノフェノールと前
記溶剤との混合物を形成する工程；前記混合物に水を加
えて、前記N−アセチル−パラ−アミノフェノールと前
記水と前記実質的に水と不混和性の溶剤との生成物混合
物を形成する工程；及びその後に前記生成物混合物から
前記実質的に水と不混和性の溶剤の実質的に全てを除去
する工程を含む方法。 20. 前記生成物混合物が固体のN−アセチル−パラ−ア
ミノフェノールを含む第１９項記載の方法。 21. 前記固体N−アセチル−パラ−アミノフェノールを
含む前記生成物混合物がベックマン転位後に濾過によっ
て前記溶剤の一部を除去することによって形成される第
２０項記載の方法。 22. 前記実質的に水と不混和性の溶剤の実質的に全て
の前記除去の前に前記固体N−アセチル−パラ−アミノ
フェノールを前記実質的に水と不混和性の溶剤によって
洗浄する工程と、前記洗浄から前記実質的に水と不混和
性の溶剤中に再循環可能な芳香族炭化水素を含む洗浄液
（wash liquor）を回収する工程とをさらに含む第２１
項記載の方法。 23. 前記生成物混合物からの前記実質的に水と不混和
性の溶剤の実質的に全ての前記除去が前記生成物混合物
の水性媒質による洗浄によって達成される第２１項記載
の方法。 24. 前記生成物混合物の前記洗浄から水性洗浄液を回
収する工程と、前記水性洗浄液を前記実質的に水と不混
和性の溶剤によって抽出して前記実質的に水と不混和性
の溶剤中に再循環可能な芳香族炭化水素を含む溶液を得
る工程とをさらに含む第２３項記載の方法。 25. ベックマン転位後の濾過によって除去された前記
実質的に水と不混和性の溶剤の一部によって、前記水性
洗浄液を抽出する第２４項記載の方法。 26. 前記生成物混合物からの前記実質的に水と不混和
性の溶剤の前記除去が蒸留によって達成される第１９項
記載の方法。 27. 前記実質的に水と不混和性の溶剤の実質的に全て
が前記生成物混合物から蒸留によって除去される第２６
項記載の方法。 28. 前記蒸留が水蒸気を前記生成物混合物中に通すこ
とによって実施される第２６項記載の方法。 29. 前記生成物混合物が固体のN−アセチル−パラ−ア
ミノフェノールを含む第２６項記載の方法。 30. 前記固体N−アセチル−パラ−アミノフェノールを
含む前記生成物混合物がベックマン転位後に濾過によっ
て前記溶剤の一部を除去することによって形成される第
２９項記載の方法。 31. 4−ヒドロキシアセトフェノンからN−アセチル−
パラ−アミノフェノールの製造方法であって、前記4−
ヒドロキシアセトフェノンを水の存在下でヒドロキシル
アミンと反応させて4−ヒドロキシアセトフェノンオキ
シムを形成する工程；前記オキシムを実質的に水と不混
和性の溶剤によって抽出して実質的に水と不混和性の溶
剤中の前記オキシムの水性第1混合物及び第2混合物を形
成する工程；前記第2混合物をベックマン転位触媒と接
触させて前記N−アセチル−パラ−アミノフェノールと
前記溶剤との第3混合物を形成する工程；前記第3混合物
に水を加えて、前記N−アセチル−パラ−アミノフェノ
ールと前記水と前記水と不混和性の溶剤との生成物混合
物を形成する工程；及びこの後に前記生成物混合物から
前記実質的に水と不混和性の溶剤の実質的に全てを除去
する工程を含む方法。 32. 前記生成物混合物が固体のN−アセチル−パラ−ア
ミノフェノールを含み、前記生成物混合物からの前記実
質的に水と不混和性の溶剤の実質的に全ての前記除去が
前記固体N−アセチル−パラ−アミノフェノールを含む
前記生成物混合物の水性媒質による洗浄によって実施さ
れる請求項３１項記載の方法。 33. 前記水性媒質が前記第1混合物の少なくとも一部を
含む請求項３２項記載の方法。 34. 前記生成物混合物の前記洗浄から水性洗浄液を回
収する工程と、前記水性洗浄液を前記実質的に水と不混
和性の溶剤によって抽出して前記実質的に水と不混和性
の溶剤中に再循環可能な芳香族炭化水素を含む溶液を得
る工程とをさらに含む第３２項記載の方法。 35. ベックマン転位後の濾過によって除去された前記
実質的に水と不混和性の溶剤の一部によって、前記第1
混合物を抽出する工程をさらに含む第３２項記載の方
法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 オー・スタンレイ・フルチェイ ドイツ連邦共和国6232 バート・ゾーデン ／テー・エス，ウーラント・ヴェーク １ (72)発明者 セオドア・ホーレンコ アメリカ合衆国テキサス州78411，コーパ ス・クリスティ，ロビン・フッド 4034 (72)発明者 ダニエル・エイ・アギラ アメリカ合衆国テキサス州78413，コーパ ス・クリスティ，ラジッド・リッジ・ロー ド 7210 (72)発明者 チャールス・ビー・ヒルトン アメリカ合衆国テキサス州78411，コーパ ス・クリスティ，バラクーダ 426 (72)発明者 フィリップ・エス・スナイダー アメリカ合衆国サウス・カロライナ州 29732，ロック・ヒル，ティファニー・ド ライブ 2730 (72)発明者 ウィリアム・ジェイ・シーリガー アメリカ合衆国テキサス州78410，コーパ ス・クリスティ，デイジー 9841 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC53 AD15 AD17 BA35 BA36 BA37 BA45 BA50 BA51 BA52 BA53 BD35 BD53 BJ50 BN30 BV25 4H039 CA71 CJ90
Claims (10)
- 【請求項１】 ４−ヒドロキシアセトフェノンオキシム
からＮ−アセチル−パラ−アミノフェノールの製造方法
であって、前記４−ヒドロキシアセトフェノンオキシム
と実質的に水と不混和性の溶剤との混合物をベックマン
転位触媒と接触させてＮ−アセチル−パラ−アミノフェ
ノールと前記溶剤との混合物を形成する工程；前記混合
物に水を加えて、前記Ｎ−アセチル−パラ−アミノフェ
ノールと前記水と前記実質的に水と不混和性の溶剤との
生成物混合物を形成する工程；及びその後に前記生成物
混合物から前記実質的に水と不混和性の溶剤の実質的に
全てを除去する工程を含む方法。 - 【請求項２】 前記実質的に水と不混和性の溶剤の実質
的に全ての前記除去の前に前記固体Ｎ−アセチル−パラ
−アミノフェノールを前記実質的に水と不混和性の溶剤
によって洗浄する工程と、前記洗浄から前記実質的に水
と不混和性の溶剤中に再循環可能な芳香族炭化水素を含
む洗浄液（ｗａｓｈ ｌｉｑｕｏｒ）を回収する工程と
をさらに含む請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 前記生成物混合物からの前記実質的に水
と不混和性の溶剤の実質的に全ての前記除去が前記生成
物混合物の水性媒質による洗浄によって達成される請求
項１記載の方法。 - 【請求項４】 前記生成物混合物の前記洗浄から水性洗
浄液を回収する工程と、前記水性洗浄液を前記実質的に
水と不混和性の溶剤によって抽出して前記実質的に水と
不混和性の溶剤中に再循環可能な芳香族炭化水素を含む
溶液を得る工程とをさらに含む請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 ベックマン転位触媒の濾過によって除去
された前記実質的に水と不混和性の溶剤の一部によっ
て、前記水性洗浄液を抽出する請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 ４−ヒドロキシアセトフェノンからＮ−
アセチル−パラ−アミノフェノールの製造方法であっ
て、前記４−ヒドロキシアセトフェノンを水の存在下で
ヒドロキシルアミンと反応させて４−ヒドロキシアセト
フェノンオキシムを形成する工程；前記オキシムを実質
的に水と不混和性の溶剤によって抽出して、水性の第１
混合物、及び実質的に水と不混和性の溶剤中の前記オキ
シムの第２混合物を形成する工程；前記第２混合物をベ
ックマン転位触媒と接触させて前記Ｎ−アセチル−パラ
−アミノフェノールと前記溶剤との第３混合物を形成す
る工程；前記第３混合物に水を加えて、前記Ｎ−アセチ
ル−パラ−アミノフェノールと前記水と前記水と不混和
性の溶剤との生成物混合物を形成する工程；及びこの後
に前記生成物混合物から前記実質的に水と不混和性の溶
剤の実質的に全てを除去する工程を含む方法。 - 【請求項７】 前記生成物混合物が固体のＮ−アセチル
−パラ−アミノフェノールを含み、前記生成物混合物か
らの前記実質的に水と不混和性の溶剤の実質的に全ての
前記除去が前記固体Ｎ−アセチル−パラ−アミノフェノ
ールを含む前記生成物混合物の水性媒質による洗浄によ
って実施される請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 前記水性媒質が前記第１混合物の少なく
とも一部を含む請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 前記生成物混合物の前記洗浄から水性洗
浄液を回収する工程と、前記水性洗浄液を前記実質的に
水と不混和性の溶剤によって抽出して前記実質的に水と
不混和性の溶剤中に再循環可能な芳香族炭化水素を含む
溶液を得る工程とをさらに含む請求項７記載の方法。 - 【請求項１０】 ベックマン転位後の濾過によって除去
された前記実質的に水と不混和性の溶剤の一部によっ
て、前記第１混合物を抽出する工程をさらに含む請求項
７記載の方法。
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