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JP2002080368A - 抗炎症薬 - Google Patents

抗炎症薬

Info

Publication number
JP2002080368A
JP2002080368A JP2001184538A JP2001184538A JP2002080368A JP 2002080368 A JP2002080368 A JP 2002080368A JP 2001184538 A JP2001184538 A JP 2001184538A JP 2001184538 A JP2001184538 A JP 2001184538A JP 2002080368 A JP2002080368 A JP 2002080368A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
replaced
inflammatory
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001184538A
Other languages
English (en)
Inventor
Masae Takagi
眞佐江 高木
Tadayuki Nishibe
忠幸 西部
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Soda Co Ltd
Original Assignee
Nippon Soda Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Soda Co Ltd filed Critical Nippon Soda Co Ltd
Priority to JP2001184538A priority Critical patent/JP2002080368A/ja
Publication of JP2002080368A publication Critical patent/JP2002080368A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

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  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】ホスホリパーゼＡ（２）活性の亢進を伴う病態
症状の軽減、および関連する疾患を治療或いは予防する
ための組成物を提供する。 【解決手段】本発明は一般式（１） 【化１】 (式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは酸素原子または硫黄原子
を、Ｒ1は水素原子等を、Ｒ2は置換されていてもよいフ
ェニル基、置換されていてもよいナフチル基等を、Ｒ3
は置換されていてもよいアルキル基、置換されていても
よいシクロアルキル基等を、Ｒ4は水素原子、アルキル
基等を表す。)で表される化合物またはその医薬上許容
される複合体を有効成分として含有することを特徴とす
る組成物に関する。本発明の組成物は、ホスホリパーゼ
Ａ（２）活性の亢進を伴う病態症状を軽減し、その関連
する疾患の治療或いは予防に極めて効果的な作用を示
し、炎症性疾患および／またはアレルギー性疾患等の治
療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、オキサ（チア）ゾ
リジン誘導体またはその医薬上許容される複合体を有効
成分として含有することを特徴とするホスホリパーゼＡ
（２）（以下、ＰＬＡ（２）と略記する）活性の阻害剤
組成物、およびＰＬＡ（２）活性の亢進を伴う病態症状
の軽減を必要とする哺乳動物における使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】炎症とは身体の局所に加えられた有害因
子（炎症性刺激）に対して生体組織が起こす防衛反応の
一連の経過である。炎症性刺激が細菌感染に起因するも
のであれ、免疫学的なものであれ、物理化学的な損傷で
あれ、その刺激により組織傷害が起こり、それに対して
組織が反応（急性炎症）して炎症性刺激を排除して修復
する、或いは、排除が困難な場合には組織傷害が拡大し
て増殖性の組織反応が誘発継続（慢性炎症）する。これ
らの炎症が極めて多くの病気に関係していることは周知
のことであるが、その各過程に関与する種々の細胞の活
性化ならびに相互作用には、多種類のメディエーターが
関与している。ＰＬＡ（２）は、生体膜の主要構成分で
あるグリセロリン脂質のグリセロール骨格のｓｎ−２位
に結合した脂肪酸を優先的に加水分解する酵素の総称で
ある。本酵素は生体膜脂質の新生代謝に関わると同時
に、その生成物およびその代謝物が強力かつ多様な生理
活性を示す脂質性メディエーターであることも知られて
いる。一方の生成物アラキドン酸は、それ自身もメディ
エーターとして働くが、各々の炎症担当細胞により更に
プロスタグランジン類、トロンボキサン類、リポキシン
類、ロイコトリエン類等に代謝されて特徴ある生理反応
を引き起こす（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｒ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０４：３−１６（１９８
２）．）。また、リゾホスファチジルコリンもそれ自身
が作用する他に血小板活性化因子（以下、ＰＡＦと略記
する）の前駆体としても利用される。これらの脂質性メ
ディエーターは、本来は生体の恒常性維持のために機能
しているが、炎症の関与する病態においては過剰生産さ
れて症状の増悪に関与している。事実、これらのアラキ
ドン酸カスケードに作用する薬剤として、ステロイド性
抗炎症薬や種々の非ステロイド性抗炎症薬（以下、と略
記する）が広く臨床にて使用されているが、ＰＬＡ
（２）はこのアラキドン酸カスケードの上流に位置し、
これらの脂質性メディエーター産生における律速段階の
酵素であることから抗炎症薬開発の有望なターゲットと
して期待されている（Ｇｌａｓｅｒ，Ｋ．Ｂ．，Ａｄｖ
ａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３２：３
１−６６（１９９５）．）。ＰＬＡ（２）は近年、次々
に新しいアイソザイムが発見されて１５種類を超え、こ
れらはその蛋白質構造や酵素活性面での特徴から4つの
ファミリーに分類されて全体としては大きなスーパーフ
ァミリーを形成している（Ｄｅｎｎｉｓ，Ｅ．Ａ．，Ｔ
ｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，２２：１−２（１９９７）．及びＢａｌｓｉｎｄ
ｅ，Ｊ．ら，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，３
９：１７５−１８９（１９９９）．等）。これらの中
で、特定のアイソザイムのみがグリセロール骨格のｓｎ
−２位にアラキドン酸を結合したリン脂質に高い特異性
を示し、或いは、炎症性疾患において活性の上昇が認め
られている。この様な炎症特異的なＰＬＡ（２）の例と
しては、IV型−細胞質型ＰＬＡ（２）（以下、IV−ｃＰ
ＬＡ（２）と略記する、分子量８５ｋＤａ）や分泌型Ｐ
ＬＡ（２）（以下、ｓＰＬＡ（２）と略記する、分子量
１４ｋＤａ）のサブタイプIIＡ型、IIＤ型、Ｖ型並びに
Ｘ型等が挙げられ、中でもIV−ｃＰＬＡ（２）は、その
ノックアウトマウスの知見（Ｕｏｚｕｍｉ，Ｎ．らＮａ
ｔｕｒｅ ３９０：６１９−６２２（１９９７）．およ
びＢｏｎｖｅｎｔｒｅ，Ｊ．Ｖ．らＮａｔｕｒｅ３９
０：６２２−６２５（１９９７）．）からも炎症病態に
おける脂質性メディエーター産生を制御する主要なアイ
ソザイムと考えられている。従って、この活性を阻害す
ることによって病態で亢進している脂質性メディエータ
ー産生を抑制することができ、ひいては炎症性疾患の治
療および／または予防が可能であると考えられる。その
ような疾患の例としては、種々の炎症性刺激により引き
起こされるアナフィラキシー、敗血症性ショック、発熱
並びに疼痛；気管支炎、肺炎、成人呼吸窮迫症候群等の
呼吸器疾患；炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸
炎、肝炎、腎炎等の消化器系疾患；血管炎、動脈硬化等
の循環器系疾患；鼻炎、喘息、アトピー等のアレルギー
性炎症疾患やリュウマチなどの自己免疫疾患；脳梗塞、
心筋梗塞等の虚血時或いは虚血―再灌流時の傷害；その
他、神経変性疾患、紫外線角化症、乾癬等が挙げられ
る。しかしながら、かかる酵素活性の阻害により臨床上
有用な効果を示す物質は未だ開発されていないため、特
異的かつ総合的に炎症疾患における脂質性メディエータ
ー産生を制御して疾患の治療および／または予防に優れ
た効果を示す薬剤の開発が望まれている。
【０００３】ＰＬＡ（２）活性阻害活性を有するオキサ
(チア)ゾリジン化合物としては、ＷＯ９７／０５１３５
に下記式
【０００４】
【化３】
【０００５】で表される化合物が知られているが、2位
及び4位がオキソ或いはチオの置換に限られている。ま
た、ＷＯ９３／１０７８９に下記式
【０００６】
【化４】
【０００７】で表される２−イミノ−４−オキソチアゾ
リジン化合物も知られている。
【０００８】本発明に関わるオキサ（チア）ゾリジン誘
導体は、特開昭５６−５１４６３および特開昭５６−１
５６２７０においてオキサゾリドン誘導体が、特開昭５
７−５０９８２においてチアゾリドン誘導体が、特開昭
５８−１１０５７７においてこれらの光学活性体である
オキサ（チア）ゾリジン誘導体が殺ダニ活性を有するこ
とが記載されている。また、特開昭６３−３３３７１に
もオキサ（チア）ゾリジン誘導体が殺ダニ活性を有する
ことが知られている。更に、特開昭５７−３５５８９に
おいては５−チエニルオキサゾリドン誘導体が除草活性
を有することが、特開昭６０−５８９６８においてはオ
キサ（チア）ゾリジン誘導体が殺虫活性を有することが
知られている。しかし、これらのオキサ（チア）ゾリジ
ン誘導体がＰＬＡ（２）活性阻害作用或いは抗炎症作用
を示すことは知られていない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】前述のようにＰＬＡ
（２）活性の亢進は種々の炎症性疾患の進行に重要であ
ると考えられている。本発明の課題はかかる病態症状の
軽減、および関連する疾患の治療或いは予防に有効な組
成物を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決する目的で検討を重ねてきた結果、殺ダニ活性を
有することが知られていたオキサ（チア）ゾリジン誘導
体に、ＰＬＡ（２）活性を阻害する作用があることを初
めて見出し、本発明を完成するに至った。即ち本発明
は、下記（１）乃至（９）に示すオキサ（チア）ゾリジ
ン誘導体またはその医薬上許容しうる複合体を薬効成分
として含有する組成物およびその使用に関する。 （１）一般式(１)
【００１１】
【化５】
【００１２】[式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、同一または
相異なって酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ1は、水
素原子、Ｃ1-4アルキル基またはＣ1-4ハロアルキル基を
表し、Ｒ2は、Ｇ1で置換されていてもよいフェニル基、
Ｇ1で置換されていてもよいナフチル基、酸素原子，硫
黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異
項原子を有するＧ1で置換されていてもよい５〜６員の
複素環基、Ｇ1で置換されていてもよいキノリル基、ま
たは式 （２）
【化６】 （式中、Ｑは−（ＣＨ2）3−基、−（ＣＨ2）4−基、ま
たはメチレンジオキシ基を表す。）で表される基を、Ｒ
3はＧ2で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｇ2で
置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基、Ｇ2で置換さ
れていてもよいＣ2-6アルキニル基、Ｇ2で置換されてい
てもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｇ2で置換されていてもよ
いＣ2-6アルケニルオキシ基、Ｇ2で置換されていてもよ
いモノ若しくはジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｇ3で置換さ
れていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、Ｇ3で置換され
ていてもよいＣ5-7シクロアルケニル基、Ｇ4で置換され
ていてもよいフェニル基、Ｇ4で置換されていてもよい
ベンゾイル基、Ｇ4で置換されていてもよいアニリノ
基、Ｇ2で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボ
ニル基、Ｇ4で置換されていてもよいフェニルスルホニ
ル基、Ｇ2で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシスル
ホニル基、Ｇ2で置換されていてもよいモノ若しくはジ
Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル基、またはＧ3で置換さ
れていてもよい、異項原子として酸素原子、硫黄原子、
および窒素原子の少なくとも１種を有する５〜７員の複
素環基を表し、Ｒ4は水素原子、Ｃ1-4アルキル基、また
はＣ1-4アルキルカルボニル基を表す。Ｇ1は、ハロゲン
原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-12
アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ1-6ハロアルキル
基、Ｃ3-7シクロアルキル基、（ハロゲン原子、Ｃ1-4ア
ルキル基若しくはＣ1-4ハロアルキル基で置換されても
よい）フェニル基、ピリジル基、チエニル基、Ｃ1-4ア
ルコキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスル
フェニル基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、モノ若しく
はジＣ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-4ハロアルコキシ基、
ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルチ
オ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ1-4ハロアルコ
キシカルボニル基、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ
基、カルバモイル基、または、モノ若しくはジＣ1-4ア
ルキルカルバモイル基を表す。Ｇ2は、ハロゲン原子、
Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルコキシ
基、アミノ基、モノ若しくはジＣ1-4アルキルアミノ
基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、ハロＣ1-4アルコキ
シカルボニル基、Ｃ1-4アルキルカルバモイル基、ジＣ
1-4アルキルカルボニルアミノ基、またはモルホリノ基
を表す。Ｇ3は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ
1-4アルキル基、ハロＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキ
シ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、ハロＣ1-4アルコキシ基、
ハロＣ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アル
コキシ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、Ｃ1-4アルコキ
シカルボニル基、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ基ま
たはＣ1-4ハロアルコキシカルボニル基を表す。Ｇ4は、
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、アミ
ノ基、シアノ基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル
基、ピリジル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルキルチ
オ基、Ｃ1-4アルキルスルフェニル基、Ｃ1-4アルキルス
ルホニル基、モノ若しくはジＣ1-4アルキルアミノ基、
Ｃ1-4ハロアルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル
基、Ｃ1-4ハロアルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、モノ若しくはジＣ1-4アルキルカルバモイル基、ま
たはＣ1-4アルコキシカルボニルＣ1-4アルキルチオ基を
表す。置換基、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3およびＧ4は複数置換して
いてもよく、複数置換しているときＧ1、Ｇ2、Ｇ3およ
びＧ4はそれぞれ同一でも相異なっていてもよい。］で
表される化合物またはその医薬上許容される複合体を有
効成分として含有することを特徴とするホスホリパーゼ
Ａ（２）活性の阻害剤組成物。
【００１３】（２）一般式（１）の複素環化合物または
その医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少
なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とす
る組成物の、ホスホリパーゼＡ（２）活性の亢進を伴う
炎症性疾患または障害に対する治療を必要とする哺乳動
物への使用。
【００１４】（３）炎症性疾患または障害の治療を必要
とする哺乳動物に有効量の一般式（１）の化合物または
その医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少
なくとも一種を含有する組成物を投与することにより、
病態症状の進行を軽減および／または予防し、炎症性疾
患または障害を治療或いは緩和する方法。
【００１５】（４）炎症性疾患または障害が、アナフィ
ラキシー、アレルギー性炎症、喘息、鼻炎、気管支炎、
肺炎、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸管疾患、クローン
病、潰瘍性大腸炎、虚血―再灌流における傷害、血管
炎、動脈硬化、肝炎、腎炎、神経変性疾患、関節炎、皮
膚炎、紫外線角化症、乾癬、敗血症性ショック、または
熱病である（３）に記載の方法。
【００１６】（５）炎症性疾患または障害が、脂質炎症
メディエーターであるアラキドン酸およびその代謝物、
および／またはリゾホスファチジルコリン、および／ま
たは血小板活性化因子（ＰＡＦ）により媒介される記載
の方法。
【００１７】（６）脂質炎症メディエーターがＰＬＡ
（２）活性の阻害剤により抑制される（３）に記載の方
法。
【００１８】（７）炎症性および／またはアレルギー性
の症状および／または免疫との関連を有する症状の軽
減、および／またはかかる疾患の治療に使用するための
薬剤の製造への一般式（１）の複素環誘導体の使用。
【００１９】（８）一般式（１）の複素環誘導体または
その医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少
なくとも一種を有効成分として含有する組成物の医薬品
としての使用。
【００２０】（９）一般式（１）の複素環誘導体または
その医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少
なくとも一種を有効成分として含有する組成物の抗炎症
剤および／または抗アレルギー剤および／または免疫調
節剤としての使用。
【００２１】前記一般式（１）の定義において、「ハロ
ゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等で
ある。「Ｃ1-12アルキル基」とは、直鎖状または分岐状
の炭素原子数１乃至１２個のアルキル基を意味し、具体
的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基およびその異性体、ヘキシ
ル基およびその異性体、ヘプチル基およびその異性体、
ノニル基およびその異性体、ドデシル基およびその異性
体等である。「５乃至７員の複素環基」とは、異項原子
として酸素原子、硫黄原子、窒素原子の少なくとも１種
を有し、５乃至６個の原子で構成される複素環基を意味
し、具体的にはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチ
アピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、
ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、ピペラジ
ニル、ピロリジニル等である。Ｒ3には、水素結合を受
容しうる酸素、窒素等のへテロ原子を含む置換基が好ま
しく、例えば、テトラヒドロピラニル基、ハイドロキシ
シクロヘキシル基、アセトキシシクロヘキシル基、メト
キシカルボニルエチル基等が挙げられる。「医薬上許容
される複合体」とは、当該化合物と一定の比率でイオン
結合、水素結合、或いは配位結合で相互作用する無毒性
の低分子化合物とからなる複合体を意味し、水溶液中で
は当該化合物を遊離せしめるもので、具体的には塩酸
塩、有機酸塩、およびアミノ酸塩等の塩、水和物等の溶
媒和物等である。
【００２２】尚、一般式(１)で表される化合物には、少
なくともそのオキサ（チア）ゾリジン部分の４位と5位
に関する構造異性体が存在し、それぞれについて光学異
性体が存在するが、本発明は特定の異性体に限定するも
のではなく、これらを含む全ての可能な異性体やラセミ
体を包含するものである。また、本発明に係る化合物は
場合によってはそのプロドラッグ化合物、およびその代
謝物についても包含されるものである。
【００２３】一般式(１)で表される化合物またはその医
薬上許容される複合体のうち、光学活性オキサ（チア）
ゾリジン誘導体は特開昭５８−１１０５７７に記載され
た方法により製造することができる。５−チエニルオキ
サゾリドン誘導体は特開昭５７−３５５８９に記載され
た方法により、Ｒ3が窒素原子の位置でカルバモイル基
に置換した含窒素複素環基であるオキサ（チア）ゾリジ
ン誘導体は特開昭６３−３３３７１に記載された方法に
より製造することができる。その他のオキサゾリジン誘
導体は特開昭５６−５１４６３および特開昭５６−１５
６２７０等に記載された方法に準じて、チアゾリジン誘
導体は特開昭５７−５０９８２等に記載された方法に準
じて製造することができる。一般式(１)で表される化合
物またはその医薬上許容される複合体は特開昭５７−３
５５８９、特開昭５６−５１４６３、特開昭５７−５０
９８２、特開昭５８−１１０５７７、特開昭６０−５８
９６８、および特開昭６３−３３３７１等に記載された
方法に準じて製造することができる。
【００２４】（合成例） １. trans−4−アセトキシ−シクロヘキシルアミン塩
酸塩の合成
【化７】 酢酸52ml、無水酢酸8.42ｇ中にtrans−4−アミノシクロ
ヘキサノール塩酸塩10ｇを加え、一夜還流した。放冷
後、溶媒を減圧留去し、析出した結晶をろ別し、エーテ
ルで洗浄して目的物9.5ｇを得た。
【００２５】２. trans−アセトキシシクロヘキシルイ
ソシアネートの合成
【化８】 trans−4−アセトキシシクロヘキシルアミン塩酸塩2.7
ｇをキシレン25mlに懸濁し、還流下でホスゲン（活性炭
0.4ｇにトリクロロメチル クロロホルメート5ｇを滴下
して発生させた。）を吹き込み、1時間還流した。放冷
後、窒素ガスを吹き込んで過剰のホスゲンを除去した
後、溶媒を減圧留去して、目的物2.7ｇを得た。
【００２６】３. trans−5−（４−メチルフェニル）
−N−（trans−４−アセトキシシクロヘキシル）−４−
メチル−２−オキソチアゾリジン−３−カルボキサミド
の合成
【化９】 trans−４−メチル−５−（４−メチルフェニル）−２
−オキソチアゾリン2.5ｇ、DBU 5滴のDMSO（10ml）溶液
に、trans−４−アセトキシシクロヘキシルイソシアネ
ート2.7ｇのDMSO（5ml）溶液を滴下し、2時間攪拌し
た。反応終了後、氷水中に注ぎ、析出した結晶をろ別、
乾燥し、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で
精製して目的物4.5ｇを得た。 mp 152-153 ℃
【００２７】４. trans−５−（４−メチルフェニル）
−N−（trans−４−ヒドロキシヒクロヘキシル）−４−
メチル−２−オキソチアゾリン−３−カルボキサミドの
合成
【化１０】 trans−５−（４−メチルフェニル）−N−（trans−４
−アセトキシヒクロヘキシル）−４−メチル−２−オキ
ソチアゾリン−３−カルボキサミド 0.81ｇを水23ml、
エタノール23ml、塩酸0.5ml中に懸濁し、6時間還流し
た。エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的物
0.72 ｇ（アモルファス）を得た。1H-NMR(CDCl3, δpp
m): 1.2-1.5(m,4H), 1.6(d,3H), 1.7(br,1H), 1.9-
2.1(m,4H), 2.3(s,3H), 3.7(m,2H), 4.2(s,1H), 4.
8(q,1H), 7.2(dd,4H), 8.1(d,1H)
【００２８】本発明に用いられる前記一般式（１）で表
される化合物の代表例を物性値と共に第１表に示す。
尚、表中の記号は下記の意味を表す。 Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｂｕ：
ブチル、Ｐｎ：ペンチル、Ｈｅｘ：ヘキシル、Ｈｅｐ：
ヘプチル、Ａｌｌｙｌ：アリル、Ａｃ：アセチル、Ｐ
ｈ：フェニル、Ｎａｐｈ：ナフチル、Ｂｎ：ベンジル、
Ｂｚ：ベンゾイル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラニル、Ｐ
ｙｒ：ピロリジニル、Ｄｘｌｎ：１、３−ジオキソラニ
ル、Ｉｍ：イミダゾリル、ＴＨＰ：テトラヒドロピラニ
ル、Ｐｙ：ピリジル、Ｐｉｐ：ピペリジル、Ｄｘｎ：
１，３−ジオキサニル、Ｍｏｒｐｈ：モルホリニル、Ｐ
ｙｍｄ：ピリミジニル、ｎ：ノルマル、ｉ：イソ、ｓ：
セカンダリー、ｔ：ターシャリー、ｃ：シクロ。
【００２９】
【表１００１】
【００３０】
【表１００２】
【００３１】
【表１００３】
【００３２】
【表１００４】
【００３３】
【表１００５】
【００３４】
【表１００６】
【００３５】
【表１００７】
【００３６】
【表１００８】
【００３７】
【表１００９】
【００３８】
【表１０１０】
【００３９】
【表１０１１】
【００４０】
【表１０１２】
【００４１】一般式(１)で表される化合物またはその医
薬上許容される複合体はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に人および動物に投与することができる。投与
単位形態としては特に限定がなく必要に応じ全身性投与
および局所適用、即ち非全身性投与のいずれからも適宜
選択して使用される。斯かる投与単位形態としては例え
ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口用液剤、トロ
ーチ剤等の経口投与製剤、或いは静脈注射、筋肉注射、
皮下注射等の注射用溶液または懸濁液等を例示できる。
また、坐剤等の直腸投与やエアゾール剤や吸入用粉剤等
の経肺（経鼻または口内吸入）投与の形態を利用するこ
ともできる。局所投与に適した処方物としては炎症部位
に皮膚や粘膜等を通して浸透するのに適した形態で、例
えば液剤、リニメント剤、クリーム、乳剤、軟膏剤また
はペースト、並びに眼、耳または鼻への適用に適した滴
剤をも包含する。投与されるべき有効成分の量としては
特に限定がなく、投与の形態、選択された個々の化合
物、投与される人または動物により広い範囲から適宜選
択されるが、所期の効果を発揮するためには１日当り体
重１ｋｇ当り０．０１〜１００ｍｇの用量にて１〜数回
に分けて投与するのがよい。また、投与単位形態中に有
効成分を０．１〜１０００ｍｇ含有せしめるのがよい。
【００４２】本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、経口用液剤等の経口剤は常法にしたがって製造され
る。即ち錠剤は一般式(１)で表される化合物またはその
医薬上許容される複合体を澱粉、乳糖、ゼラチン、ステ
アリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の製剤学
的賦形剤と混合し、賦形することにより製造される。カ
プセル剤は一般式(１)で表される化合物またはその医薬
上許容される複合体を不活性の製剤充填剤もしくは希釈
剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に
充填することにより製造される。経口溶液剤のシロップ
剤もしくはエリキシル剤は一般式(１)で表される化合物
またはその医薬上許容される複合体を蔗糖等の甘味剤、
メチル−およびプロピル−パラベン類等の防腐剤、着色
剤、調味剤等と混合して製造される。また非経口剤は常
法に従って製造され、例えば、一般式(１)で表される化
合物またはその医薬上許容される複合体を滅菌した液状
担体に溶解して製造される。好ましい担体は水または食
塩水である。所望の透明度、安定性および非経口使用の
適応性を有する液剤は約０．１〜１０００ｍｇの有効成
分を、水および有機溶剤に溶解し且つ分子量が２００〜
５０００であるポリエチレングリコールに溶解して製造
される。斯かる液剤には、ポリビニルピロリドン、ポリ
ビニルアルコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ーズ、メチルセルローズ等の潤滑剤が含有されているの
が好ましい。さらには上記液剤中にベンジルアルコー
ル、フェノール、チメロサール等の殺菌剤および防カビ
剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナトリウム等の等張
剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含まれてもよい。
さらに安定性を高めるために非経口投与用薬剤は充填後
冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥技術により水を除
去することができる。而して使用直前に凍結乾燥粉末か
ら液剤を再調整することもできる。
【００４３】一般式(１)で表される化合物またはその医
薬上許容される複合体は、炎症反応時のアラキドン酸遊
離に対して強い阻害活性を示すが、２位のオレイン酸置
換基の炭素を放射性同位元素で標識したリン脂質を基質
とした、ブタ膵臓の分泌ＩＢ型ＰＬＡ（２）による加水
分解に対しては、極めて弱い阻害活性が認められるのみ
であるため、高い安全性が期待できる。また、一部の化
合物については、経口投与により血清脂質の低下作用も
併せ持つため、抗動脈硬化薬として有用である。更に、
一部の化合物については抗真菌活性も併せ持ち、真菌類
の日和見感染を伴う、例えば肺炎等の疾患に対して優れ
た薬効が期待できる。
【００４４】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明す
るが、これらは単なる例示であり、本発明はこれらに限
定されるものではない。 上記本発明化合物、乳糖、コーンスターチおよび結晶セ
ルローズを充分混合し、メチルセルローズの５％水溶液
で顆粒化し２００メッシュの篩に通して注意深く乾燥す
る。乾燥した顆粒はステアリン酸マグネシウムと混合し
て常法により打錠して錠剤１０００錠が調製される。
【００４５】 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように
充分に撹拌した後、所望の寸法を有する経口投与用のゼ
ラチンカプセルに充填することにより、１０００個の２
片ゼラチンカプセルが調製される。
【００４６】 製剤例３ 注射剤 配 合 量（ｇ） 本発明化合物 １ ポリエチレングリコール４０００（日本薬局方品） ０．３ 塩化ナトリウム（日本薬局方品） ０．９ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート ０．４ （日本薬局方品） メタ重亜硫酸ナトリウム（日本薬局方品） ０．１ メチルーパラベン（日本薬局方品） ０．１８ プロピルーパラベン（日本薬局方品） ０．０２ 注射用蒸留水 適宜 （最終容量） １００（ｍＬ） 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の注射用
蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、
上記本発明化合物、次にポリエチレングリコールおよび
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを添加し
てその溶液中に溶解する。次にその溶液に残余の蒸留水
を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターを用い
て滅菌濾過することにより滅菌し、非経口投与に適する
水溶液製剤を得る。
【００４７】 製剤例４ 軟膏剤 配 合 量（ｇ） 本発明化合物 ０．１ 白色軟パラフィン １０ 本発明化合物を基材中に均一になるまで混和する。
【００４８】 製剤例５ エアゾール剤 配 合 量（ｇ） 本発明化合物 ０．２５ エタノール ２９．７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０ 本発明化合物をエタノールと混合し、さらにプロペラン
ト２２の1部を添加して混和後に−３０℃まで冷却し、
充填装置に入れる。次いで投与に必用な量をステンレス
容器に移し入れ、残りのプロペラント２２で希釈するこ
とにより調製される。このステンレス容器にバルブユニ
ットを装着して投与する。
【００４９】 製剤例６ ドライパウダー吸入製剤 配 合 量（ｇ） 本発明化合物 ５ ラクトース ９５ 本発明化合物をラクトースと均一に混合した後に、この
混和物をドライパウダー吸入器に加える。
【００５０】 製剤例７ 坐剤 配 合 量（ｇ） 本発明化合物 ０．２２５ 飽和脂肪酸グリセリド ２．０００ 本発明化合物をＮｏ.６０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、
必用最小限の加熱により予め溶解させた飽和脂肪酸グリ
セリド中に懸濁する。次いでこの混和物を表示容量２ｇ
の坐剤型に注入した後冷却する。
【００５１】
【発明の効果】薬理試験例１ＰＬＡ（２）活性 ＰＬＡ（２）活性は、起炎刺激により活性化されたヒト
単芽球様リンパ腫株細胞Ｕ ９３７を用いて、１，２−
ｂｉｓ−（４，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−５，７−ｄｉｍ
ｅｔｈｙｌ−４−ｂｏｒａ−３ａ，４ａ−ｄｉａｚａ−
ｓ−ｉｎｄｅｃｅｎｅ−３−ｕｎｄｅｃａｎｏｙｌ）−
ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉ
ｎｅ（以下、ｂｉｓ−ＢＯＤＩＰＹRＦＬ Ｃ11−ＰＣと
略記する、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ社製、Ｂ
−７７０１）の加水分解により生成される蛍光性物質を
定量することにより測定した（Ｍｅｓｈｕｌａｍ，Ｔ．
ら， Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２６７（３０）：２１４６５−
２１４７０（１９９２）．及びＳｏｌｉｔｏ，Ｅ．ら，
Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ １２４：１６７５‐１６８３(１９９
８)．）。基質として用いたｂｉｓ−ＢＯＤＩＰＹ RＦＬ
Ｃ11−ＰＣは、細胞膜に取り込まれてＢＯＤＩＰＹ Ｆ
Ｌ蛍光プローブがｓｅｌｆ−ｑｕｅｎｃｈｉｎｇされた
状態で存在するが、ＰＬＡ（１）或いはＰＬＡ（２）に
より蛍光性脂肪酸鎖が加水分解されて遊離すると強い蛍
光を発する。起炎刺激により活性化されたＵ ９３７にお
いては、阻害剤に対する感受性を含む活性動態から、主
にIV−ｃＰＬＡ（２）によりこの基質は酵素的に切断さ
れることが示されている。Ｕ ９３７は大日本製薬株式
会社より入手し、非働化した１０％牛胎仔血清（Ｆｅｔ
ａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ、Ｓｉｇｍａ社製、Ｆ
４１３５）を添加したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｓｉｇ
ｍａ社製、Ｒ ６５０４）を用いて３７℃、５％ＣＯ2条
件下にて３〜４日毎に継代培養を行った。測定に供する
ための細胞は、上記の継代培養培地に１．２％（ｖ／
ｖ）のジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略記す
る、ナカライテスク、Ｄ １３４−４５）を添加した培
地に移して９６〜１２０時間培養することによりマクロ
ファージ系に分化させたものを集め、遠心分離によりＡ
ｓｓａｙ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ'ｓ ｐｈｏｓｐｈａ
ｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ（以下、ＰＢＳ
と略記する）−２．２ｍＭグルコース−２．５μＭアル
ブミン）に洗浄して置換し、最終濃度が１ｘ１０-8Ｍと
なるようにＰｈｏｒｂｏｌ １２−Ｍｙｒｉｓｔａｔｅ
１３−Ａｃｅｔａｔｅ（以下、ＴＰＡと略記する、Ｓ
ｉｇｍａ社製、Ｐ ８１３９）をそのＡｓｓａｙ培地に
添加後更に１時間培養して活性化した（Ｒｚｉｇａｌｉ
ｎｓｋｉ，Ｂ．Ａ．＆Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｍ．Ｄ．，
Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａ
ｃｔａ １２２３：２１９−２２５(１９９４)．及びＧ
ｏｎｃｈａｒ，Ｍ．Ｖ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２４９：８２９−８３２
（１９９８）．）。基質リポソーム懸濁液は、ｂｉｓ−
ＢＯＤＩＰＹRＦＬ Ｃ11−ＰＣとホスファチジルセリ
ン（Ｓｉｇｍａ社製、Ｐ ７７６９）を分子数比 １：
９となるようにクロロホルム溶液として混和後、窒素気
流下で有機溶媒を留去乾固し、この混合物に対して１０
０μｇ／ｍＬとなるようにＡｓｓａｙ培地を注入して遮
光氷冷下で１時間超音波処理することにより調製した。
被験化合物はＤＭＳＯにて３０ｍＭとなるように溶解
し、ＤＭＳＯ或いはＡｓｓａｙ培地にて希釈して反応系
に加えた。反応系中のＤＭＳＯ濃度は０．１％以下とし
た。９６穴マイクロプレート（Ｆａｌｃｏｎ、３０７
２）に、最終濃度の３０倍濃度の化合物溶液を２．５μ
Ｌ／穴ずつ分注した後、活性化したＵ ９３７細胞の６
ｘ１０6 ｃｅｌｌｓ／ｍＬ懸濁液を２５μＬ／穴ずつ分
注して３７℃、５％ＣＯ2条件下にて１０分間前培養し
た。基質リポソーム懸濁液−１．５ｘ１０-6Ｍ Ａ２３
１８７（Ｓｉｇｍａ社製、Ｃ ７５２２）を４７．５μ
Ｌ／穴ずつ分注して総計７５μＬ／穴の反応液に混和調
製して遮光後、同条件下にて３０分間培養を行った。反
応は、０．１％ＧＥＤＴＡ（株式会社 同仁化学研究所
製、３４８−０１３１１）メタノール溶液を１００μＬ
／穴ずつ分注して混和することにより停止させた。酵素
による加水分解生成物に基づく蛍光をＳＰＥＣＴＲＡ
ＦＬＵＯＲ ＰＬＵＳ（ＴＥＣＡＮ社製）にて３７℃で
４８５ｎｍの励起光による５３５ｎｍの蛍光強度を上方
測光にて測定した。同一の試験ロットの測定は1番目の
マイクロプレートで設定された至適Ｇａｉｎをもって共
通の感度として設定した。試験は三連で行い、Ｂｌａｎ
ｋとしては細胞を含まない反応混合物区を、陽性対照と
してはアラキドニルトリフルオロメチルケトン（以下、
AACOCF3と略記する、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製、10010
9）を用いた。各試験区のＰＬＡ（２）活性は、各々の
穴の蛍光強度よりＢｌａｎｋ区の蛍光強度の平均値を減
じて求めた。無処理区と０．１％ＤＭＳＯ添加区は統計
的に有意な差を示さなかった。予備的な検討において
は、基質の加水分解に基づく蛍光強度は経時的に９０分
まで直線的に増加した。また、基礎代謝活性として、分
化誘導〜活性化処理を行っていない継代細胞を用いてＡ
２３１８７を含まない条件下で酵素活性を測定した場合
には、活性化した細胞が示す活性に対して約7分の1の加
水分解活性が認められた。そこで、各々の酵素活性から
この基礎代謝活性を減じたものを炎症活性化ＰＬＡ
（２）活性とし、この炎症活性化ＰＬＡ（２）活性につ
いて無処理区とＤＭＳＯ添加区の平均値に対する阻害度
をもって各化合物の活性を評価した。本発明化合物は例
えば第２表に示されるような阻害活性が測定された。
【００５２】
【表２】
【００５３】薬理試験例２ＴＰＡにより惹起されたマウス耳介浮腫 Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｒ．Ｐ．らの方法（Ａｇｅｎｔｓ ａ
ｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ，１７（２）：１９７−２０４
（１９８５）．）及びＣｈａｎｇ，Ｊらの方法（Ｅｕｒ
ｏｐｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，１４２：１９７−２０５（１９８７）．）を
参考にして行った。即ち、ＩＣＲ系雄性マウス（６〜７
週齢）の右耳介の表裏にエタノールに溶解したＴＰＡ
(Ｓｉｇｍａ社製）５μｇ／２０μＬを塗布し、６時間
後に両耳介一定部位の厚さをデジマチックマイクロメー
ターを用いて３回測定して各々の平均値を算出した。Ｔ
ＰＡを塗布した右耳介の厚さより無処置の左耳介の厚さ
を減じて耳介浮腫とした。局所投与法においては、本発
明化合物のアセトン溶液または０．１％Tween８０／ア
セトン溶液をＴＰＡ塗布の３０分前及び１５分後に同じ
く右耳介の表裏に塗布することにより評価した。陽性対
照としてはＤｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−２１−ａｃｅ
ｔａｔｅ（以下、ＤＥＸ−Ａｃと略記する、Ｓｉｇｍａ
社製、Ｄ １８８１）およびインドメタシンのアセトン
溶液を本発明化合物と同様に投与した。経口投与法にお
いては、本発明化合物の０．２％Tween８０懸濁液をＴ
ＰＡ塗布の1時間前に強制経口投与することにより評価
した。陽性対照としてはＨｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ
（Ｓｉｇｍａ社製、Ｈ ４００１）の懸濁溶液１００ｍ
ｇ／ｋｇを本発明化合物と同様に投与した。本発明化合
物は例えば第４表に示されるような抗炎症活性が測定さ
れた。また、ＴＰＡ塗布24時間後においてＤＥＸ−Ａｃ
およびインドメタシン投与群の個体が一般状態も不良で
有意な体重減少が測定されたのに対して、本発明化合物
の投与群はいずれも一般状態が良好で有意な体重変化も
認められなかった。
【００５４】
【表３】
【００５５】薬理試験例３塩化ピクリル誘発マウス遅延型接触性皮膚炎 Ａｓｈｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｌ．＆Ｐｔａｋ，Ｗ．の方法
（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５：４０５−４１６（１９
６８）．）及び広井 純らの方法（日本薬理学会誌（Ｆ
ｏｌｉａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｊａｐａ
ｎ），８６：２３３−２３９（１９８５）．）を参考に
して行った。即ち、エーテル麻酔下にてＩＣＲ系雄性マ
ウス（６〜７週齢）の腹部を電気バリカンおよび電気シ
ェーバーを用いて毛刈りした後、エタノールに溶解した
７％塩化ピクリル（東京化成工業株式会社製、Ｃ ０３
０７）０．１ｍＬを塗布して感作した。感作6日後に両
耳介の表裏にオリーブ油に溶解した１％塩化ピクリル２
０μＬを塗布して接触性皮膚炎を惹起（1回目惹起）し
た。惹起前及び惹起２４時間後に両耳介一定部位の厚さ
をデジマチックマイクロメーター（株式会社 ミツトヨ
製）を用いて３回測定し，平均値を算出した。惹起２４
時間後の両耳介の厚さより惹起前の両耳介の厚さを減じ
て耳介浮腫を求め、適切な個体を選別して群分けを行っ
た。1回目惹起の4日後に再び腹部を毛刈りしてエタノー
ル溶解した７％塩化ピクリル０．１ｍＬを塗布して追加
感作した。本発明化合物の活性は、追加感作7日後（感
作より18日後）に、再度両耳介の表裏にオリーブ油に溶
解した１％塩化ピクリル２０μＬを塗布して惹起（２回
目惹起）させた接触皮膚炎に対して、製剤媒体投与対照
区に比較しての抑制率として評価した。即ち、２回目惹
起前、２４時間後及び４８時間後に両耳介一定部位の厚
さをデジマチックマイクロメーターを用いて３回測定し
各々の平均値を算出し、2回目惹起２４及び４８時間後
における左右各々の耳介の厚さより、2回目惹起前の該
当する耳介の厚さを減じて耳介浮腫とした。局所投与法
においては、本発明化合物のアセトン溶液２５μＬを2
回目惹起1時間前および16時間後に右耳介の表裏に塗布
することにより評価した。陽性対照としてはＤｅｘａｍ
ｅｔｈａｓｏｎｅ（以下、ＤＥＸと略記する、和光純薬
工業株式会社製、０４７−１８８６３）のアセトン溶液
０．０２ｍｇ／２５μＬを本発明化合物と同様に投与し
た。また、局所投与法における抑制活性は、投与を行っ
た右耳介の浮腫の抑制をもって局所活性を、投与を行っ
ていない左耳介の浮腫の抑制をもって体内移行性を検討
した。経口投与法においては、本発明化合物の０．５％
メチルセルローズ懸濁液を2回目惹起1時間前および16時
間後に強制経口投与することにより評価した。陽性対照
としてはＰｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ（Ｓｉｇｍａ社製、
Ｐ ６００４）の懸濁溶液２０ｍｇ／ｋｇを本発明化合
物と同様に投与した。本発明化合物は例えば第４表に示
されるような抗アレルギー活性が測定された。また、2
回目惹起４８時間後においてＤＥＸ投与群の個体が一般
状態も不良で有意な体重減少が測定されたのに対して、
本発明化合物の投与群はいずれも一般状態が良好で有意
な体重変化も認められなかった。例として、第４表に示
された化合物の2回目惹起後４８時間の体重変化を第5表
に示す。
【００５６】
【表４】
【００５７】
【表５】
【００５８】薬理試験例４酢酸ｗｒｉｔｈｉｎｇ Ｉｎｏｕｅ，Ｋ．，Ｍｏｔｏｎａｇａ，Ａ．＆Ｎｉｓｈ
ｉｍｕｒａ，Ｔ．の方法（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ
Ｆｏｒｓｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４１
（１）：２３５−２３９（１９９１）．）を参考にして
行った。即ち、０．９％酢酸水溶液７．５ ｍＬ／ｋｇ
をＩＣＲ系雄性マウス（５〜７週齢）の腹腔内に投与
し、その１０分後から２０分後に観察されるｗｒｉｔｈ
ｉｎｇ（腹部を収縮させ、或いは体をひねり後肢を伸展
させる特有の苦悶症状）の回数を測定した。本発明に係
る化合物は、２％ Ｔｗｅｅｎ８０／注射用生理食塩水
に均質化して酢酸注射による刺激の惹起３０分前に腹腔
内注射投与し、或いは２％ Ｔｗｅｅｎ８０／蒸留水に
均質化して酢酸注射による刺激の惹起２時間前に経口投
与した。本発明に係る化合物の鎮痛作用は、投与による
ｗｒｉｔｈｉｎｇ反応回数の抑制にて評価した。陽性対
照としてはインドメタシンおよびアスピリン投与した。
本発明化合物は例えば第６表に示されるような鎮痛活性
が測定された。
【００５９】
【表６】 また、本発明に係る化合物の投与群は１００ ｍｇ／ｋ
ｇの尾静脈内注射投与においても特記すべき毒性症状は
認められなかった。
【００６０】以上の試験結果等により、本発明に係る化
合物は優れたＰＬＡ（２）活性阻害作用を有し、低毒性
で強力な抗炎症活性および／または抗アレルギー活性を
有していることは明らかである。従って、本発明に係る
化合物を有効成分として含有する組成物は、ＰＬＡ
（２）活性の亢進を伴う病態症状を軽減し、その関連す
る疾患に非常に効果的な作用を示し、今までにない新し
いタイプの治療薬または予防薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 11/02 11/02 11/06 11/06 11/16 11/16 13/12 13/12 17/06 17/06 19/02 19/02 25/28 25/28 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 277/14 Ｃ０７Ｄ 277/14 // Ｃ０７Ｄ 263/22 263/22 263/24 263/24 Ｆターム(参考） 4C033 AC02 AC07 AC20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 CA18 4C086 AA01 AA02 BC69 BC82 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA36 ZA45 ZA59 ZA66 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZB07 ZB11 ZB13 ZC20

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式(１) 【化１】 [式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、同一または相異なって酸
    素原子または硫黄原子を表し、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-4
    アルキル基またはＣ1-4ハロアルキル基を表し、Ｒ2は、
    Ｇ1で置換されていてもよいフェニル基、Ｇ1で置換され
    ていてもよいナフチル基、酸素原子，硫黄原子および窒
    素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有する
    Ｇ1で置換されていてもよい５〜６員の複素環基、Ｇ1で
    置換されていてもよいキノリル基、または式 （２） 【化２】 （式中、Ｑは−（ＣＨ2）3−基、−（ＣＨ2）4−基、ま
    たはメチレンジオキシ基を表す。）で表される基を、Ｒ
    3はＧ2で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｇ2で
    置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基、Ｇ2で置換さ
    れていてもよいＣ2-6アルキニル基、Ｇ2で置換されてい
    てもよいＣ1-6アルコキシ基、Ｇ2で置換されていてもよ
    いＣ2-6アルケニルオキシ基、Ｇ2で置換されていてもよ
    いモノ若しくはジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｇ3で置換さ
    れていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、Ｇ3で置換され
    ていてもよいＣ5-7シクロアルケニル基、Ｇ4で置換され
    ていてもよいフェニル基、Ｇ4で置換されていてもよい
    ベンゾイル基、Ｇ4で置換されていてもよいアニリノ
    基、Ｇ2で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボ
    ニル基、Ｇ4で置換されていてもよいフェニルスルホニ
    ル基、Ｇ2で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシスル
    ホニル基、Ｇ2で置換されていてもよいモノ若しくはジ
    Ｃ1-6アルキルアミノスルホニル基、またはＧ3で置換さ
    れていてもよい、異項原子として酸素原子、硫黄原子、
    および窒素原子の少なくとも１種を有する５〜７員の複
    素環基を表し、Ｒ4は水素原子、Ｃ1-4アルキル基、また
    はＣ1-4アルキルカルボニル基を表す。Ｇ1は、ハロゲン
    原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ1-12
    アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ1-6ハロアルキル
    基、Ｃ3-7シクロアルキル基、（ハロゲン原子、Ｃ1-4ア
    ルキル基若しくはＣ1-4ハロアルキル基で置換されても
    よい）フェニル基、ピリジル基、チエニル基、Ｃ1-4ア
    ルコキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスル
    フェニル基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、モノ若しく
    はジＣ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-4ハロアルコキシ基、
    ベンジル基、フェネチル基、フェノキシ基、フェニルチ
    オ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ1-4ハロアルコ
    キシカルボニル基、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ
    基、カルバモイル基、または、モノ若しくはジＣ1-4ア
    ルキルカルバモイル基を表す。Ｇ2は、ハロゲン原子、
    Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルコキシ
    基、アミノ基、モノ若しくはジＣ1-4アルキルアミノ
    基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、ハロＣ1-4アルコキ
    シカルボニル基、Ｃ1-4アルキルカルバモイル基、ジＣ
    1-4アルキルカルボニルアミノ基、またはモルホリノ基
    を表す。Ｇ3は、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ
    1-4アルキル基、ハロＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキ
    シ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、ハロＣ1-4アルコキシ基、
    ハロＣ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アル
    コキシ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、Ｃ1-4アルコキ
    シカルボニル基、Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ基ま
    たはＣ1-4ハロアルコキシカルボニル基を表す。Ｇ4は、
    ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、アミ
    ノ基、シアノ基、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル
    基、ピリジル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルキルチ
    オ基、Ｃ1-4アルキルスルフェニル基、Ｃ1-4アルキルス
    ルホニル基、モノ若しくはジＣ1-4アルキルアミノ基、
    Ｃ1-4ハロアルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル
    基、Ｃ1-4ハロアルコキシカルボニル基、カルバモイル
    基、モノ若しくはジＣ1-4アルキルカルバモイル基、ま
    たはＣ1-4アルコキシカルボニルＣ1-4アルキルチオ基を
    表す。置換基、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3およびＧ4は複数置換して
    いてもよく、複数置換しているときＧ1、Ｇ2、Ｇ3およ
    びＧ4はそれぞれ同一でも相異なっていてもよい。］で
    表される化合物またはその医薬上許容される複合体を有
    効成分として含有することを特徴とするホスホリパーゼ
    Ａ（２）活性の阻害剤組成物。
  2. 【請求項２】一般式（１）の複素環化合物またはその医
    薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくと
    も一種を有効成分として含有することを特徴とする組成
    物の、ホスホリパーゼＡ（２）活性の亢進を伴う炎症性
    疾患または障害に対する治療を必要とする哺乳動物への
    使用。
  3. 【請求項３】炎症性疾患または障害の治療を必要とする
    哺乳動物に有効量の一般式（１）の化合物またはその医
    薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくと
    も一種を含有する組成物を投与することにより、病態症
    状の進行を軽減および／または予防し、炎症性疾患また
    は障害を治療或いは緩和する方法。
  4. 【請求項４】炎症性疾患または障害が、アナフィラキシ
    ー、アレルギー性炎症、喘息、鼻炎、気管支炎、肺炎、
    成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸管疾患、クローン病、潰
    瘍性大腸炎、虚血―再灌流における傷害、血管炎、動脈
    硬化、肝炎、腎炎、神経変性疾患、関節炎、皮膚炎、紫
    外線角化症、乾癬、敗血症性ショック、または熱病であ
    る請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】炎症性疾患または障害が、脂質炎症メディ
    エーターであるアラキドン酸およびその代謝物、および
    ／またはリゾホスファチジルコリン、および／または血
    小板活性化因子（ＰＡＦ）により媒介される請求項３記
    載の方法。
  6. 【請求項６】脂質炎症メディエーターがホスホリパーゼ
    Ａ（２）活性の阻害剤により抑制される請求項３記載の
    方法。
  7. 【請求項７】炎症性および／またはアレルギー性の症状
    および／または免疫との関連を有する症状の軽減、およ
    び／またはかかる疾患の治療に使用するための薬剤の製
    造への一般式（１）の複素環誘導体の使用。
  8. 【請求項８】一般式（１）の複素環誘導体またはその医
    薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくと
    も一種を有効成分として含有する組成物の医薬品として
    の使用。
  9. 【請求項９】一般式（１）の複素環誘導体またはその医
    薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくと
    も一種を有効成分として含有する組成物の抗炎症剤およ
    び／または抗アレルギー剤および／または免疫調節剤と
    しての使用。
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JP2006510628A (ja) * 2002-12-02 2006-03-30 カウンシル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ パラブロモフェナシル・ブロマイド（ｐｂｐｂ）を用いた喘息の予防および／または治療法

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