JP2002068998A - 経腸栄養および静脈栄養に伴う脂肪肝発生予防組成物 - Google Patents
経腸栄養および静脈栄養に伴う脂肪肝発生予防組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、成分栄養剤やＴＰＮの長期間の施
行に伴い発生する脂肪肝を予防する効果を有する組成物
を提供することを課題とする。 【解決手段】 牛乳由来のリン脂質が、上記脂肪肝の発
生を予防する効果をも有することを見出した。
行に伴い発生する脂肪肝を予防する効果を有する組成物
を提供することを課題とする。 【解決手段】 牛乳由来のリン脂質が、上記脂肪肝の発
生を予防する効果をも有することを見出した。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、経口・経腸栄養お
よび静脈栄養施行に伴う脂肪肝発生を予防する作用を有
する組成物、該組成物の有効量を含有する経口・経腸栄
養剤および静脈栄養剤、該経口・経腸栄養剤および静脈
栄養剤製造のための該組成物の使用に関する。
よび静脈栄養施行に伴う脂肪肝発生を予防する作用を有
する組成物、該組成物の有効量を含有する経口・経腸栄
養剤および静脈栄養剤、該経口・経腸栄養剤および静脈
栄養剤製造のための該組成物の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】経腸栄養および静脈栄養は、現代医療の
最も基本的な臨床栄養療法の２本柱として広く利用され
ている。経腸栄養は、経口摂取不能あるいは困難ではあ
るが、投与される栄養剤の必要な熱量および栄養素を吸
収できるだけの腸管面積を有する患者の場合に適応さ
れ、通常、経口あるいは経鼻的に挿入したチューブや胃
瘻、空腸瘻から栄養を注入する方法であり、経口投与の
適応となるのは極めて少ない。経腸栄養は、後述する静
脈栄養に比して経口摂取に近く、より生理的であるが、
腸管大量切除後や難治性下痢症などで消化機能が十分で
ない腸管不全症では後述する静脈栄養が必要になる。経
腸栄養剤は、人工濃厚流動食、天然濃厚流動食に大別さ
れ、前者は、成分栄養剤（elemental diet：ＥＤ）と消
化態栄養剤（low resident diet：ＬＲＤ）に分けら
れ、後者は半消化態栄養剤である。成分栄養剤は、窒素
源が結晶アミノ酸のみで構成されており、糖質、脂質、
電解質、ビタミン、微量元素など、生体に必要な栄養素
を全て含み、しかも化学的に明らかなもののみから構成
されている。全ての成分がほとんど完全に水溶性であ
る。成分栄養剤は消化を必要とせず、全ての成分が上部
消化管で吸収され、残さはない。
最も基本的な臨床栄養療法の２本柱として広く利用され
ている。経腸栄養は、経口摂取不能あるいは困難ではあ
るが、投与される栄養剤の必要な熱量および栄養素を吸
収できるだけの腸管面積を有する患者の場合に適応さ
れ、通常、経口あるいは経鼻的に挿入したチューブや胃
瘻、空腸瘻から栄養を注入する方法であり、経口投与の
適応となるのは極めて少ない。経腸栄養は、後述する静
脈栄養に比して経口摂取に近く、より生理的であるが、
腸管大量切除後や難治性下痢症などで消化機能が十分で
ない腸管不全症では後述する静脈栄養が必要になる。経
腸栄養剤は、人工濃厚流動食、天然濃厚流動食に大別さ
れ、前者は、成分栄養剤（elemental diet：ＥＤ）と消
化態栄養剤（low resident diet：ＬＲＤ）に分けら
れ、後者は半消化態栄養剤である。成分栄養剤は、窒素
源が結晶アミノ酸のみで構成されており、糖質、脂質、
電解質、ビタミン、微量元素など、生体に必要な栄養素
を全て含み、しかも化学的に明らかなもののみから構成
されている。全ての成分がほとんど完全に水溶性であ
る。成分栄養剤は消化を必要とせず、全ての成分が上部
消化管で吸収され、残さはない。
【０００３】一方、静脈栄養は、非経口的な栄養補給が
必要な各種疾患に適用される治療手段であり、最も普遍
的に用いられている中心静脈栄養は、高張糖・アミノ酸
を主成分とする高カロリー輸液（total parenteral nut
rition：ＴＰＮ）を、長期にわたって、鎖骨下の中心静
脈内に留置したカテーテルから持続注入する方法であ
る。
必要な各種疾患に適用される治療手段であり、最も普遍
的に用いられている中心静脈栄養は、高張糖・アミノ酸
を主成分とする高カロリー輸液（total parenteral nut
rition：ＴＰＮ）を、長期にわたって、鎖骨下の中心静
脈内に留置したカテーテルから持続注入する方法であ
る。
【０００４】成分栄養剤による経腸栄養法やＴＰＮによ
る中心静脈栄養法は、すぐれた臨床栄養療法であるが、
反面、成分栄養剤やＴＰＮは、カロリー源として、高濃
度の糖質（一般にはグルコース）を含むため、長期間の
投与や過剰投与により、さまざまな合併症を引き起こす
ことがある。これらの合併症には、腸管萎縮、胆汁異
常、肝臓への脂肪蓄積、細網内皮組織系の異常賦活、タ
ンパク質異化の増加などが含まれる。特に、ＴＰＮ施行
患者に発生する肝障害は、以前からよく知られており、
その代表的な病態として、成人例に多い脂肪肝、小児例
に多い胆汁うっ滞が挙げられる。
る中心静脈栄養法は、すぐれた臨床栄養療法であるが、
反面、成分栄養剤やＴＰＮは、カロリー源として、高濃
度の糖質（一般にはグルコース）を含むため、長期間の
投与や過剰投与により、さまざまな合併症を引き起こす
ことがある。これらの合併症には、腸管萎縮、胆汁異
常、肝臓への脂肪蓄積、細網内皮組織系の異常賦活、タ
ンパク質異化の増加などが含まれる。特に、ＴＰＮ施行
患者に発生する肝障害は、以前からよく知られており、
その代表的な病態として、成人例に多い脂肪肝、小児例
に多い胆汁うっ滞が挙げられる。
【０００５】経腸栄養施行による肝臓への脂肪蓄積の予
防には、6−不飽和化必須脂肪酸組成物（特開平4-29082
1）や高純度の乳清（ホエー）タンパク質（特許第2,94
4,008）などの添加が有効であるとされている。
防には、6−不飽和化必須脂肪酸組成物（特開平4-29082
1）や高純度の乳清（ホエー）タンパク質（特許第2,94
4,008）などの添加が有効であるとされている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、成分栄養剤
やＴＰＮ施行に伴い発生するさまざまな合併症、特に脂
肪肝を予防する効果を有する組成物を提供することを課
題とする。また、本発明は、該組成物の有効量を含有す
る経口・経腸栄養剤および静脈栄養剤を提供することを
課題とする。さらにまた、本発明は、該経口・経腸栄養
剤および静脈栄養剤の製造のための該組成物の使用方法
を提供することを課題とする。
やＴＰＮ施行に伴い発生するさまざまな合併症、特に脂
肪肝を予防する効果を有する組成物を提供することを課
題とする。また、本発明は、該組成物の有効量を含有す
る経口・経腸栄養剤および静脈栄養剤を提供することを
課題とする。さらにまた、本発明は、該経口・経腸栄養
剤および静脈栄養剤の製造のための該組成物の使用方法
を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、先に牛乳
由来のリン脂質は、高コレステロール餌で誘発した高脂
血症ラットに投与すると、血中のコレステロールや中性
脂肪を低下させ、肝臓中のコレステロール蓄積を抑制す
る、といった脂質代謝改善作用を有することを見出した
（特願2000-94334）。そこで、さらに、牛乳由来のリン
脂質が、上記成分栄養剤やＴＰＮの長期間の施行に伴い
発生するさまざまな合併症、特に脂肪肝の発生を予防す
る効果をも有するのではないかと考え、エレンタールR
（成分栄養剤、味の素）を添加した無タンパク飼料に、
牛乳由来のリン脂質を添加したものを、低栄養モデルラ
ットに経口摂取させたところ、肝臓中の中性脂肪が対照
群に対して有意に低下することを見出した。すなわち、
牛乳由来のリン脂質は、これを成分栄養剤や高カロリー
輸液（ＴＰＮ）に添加すると、脂肪肝の発生の予防する
が期待できることを見出した。
由来のリン脂質は、高コレステロール餌で誘発した高脂
血症ラットに投与すると、血中のコレステロールや中性
脂肪を低下させ、肝臓中のコレステロール蓄積を抑制す
る、といった脂質代謝改善作用を有することを見出した
（特願2000-94334）。そこで、さらに、牛乳由来のリン
脂質が、上記成分栄養剤やＴＰＮの長期間の施行に伴い
発生するさまざまな合併症、特に脂肪肝の発生を予防す
る効果をも有するのではないかと考え、エレンタールR
（成分栄養剤、味の素）を添加した無タンパク飼料に、
牛乳由来のリン脂質を添加したものを、低栄養モデルラ
ットに経口摂取させたところ、肝臓中の中性脂肪が対照
群に対して有意に低下することを見出した。すなわち、
牛乳由来のリン脂質は、これを成分栄養剤や高カロリー
輸液（ＴＰＮ）に添加すると、脂肪肝の発生の予防する
が期待できることを見出した。
【０００８】すなわち、本発明は （１） 経腸栄養法に伴う脂肪肝発生の予防作用を有す
るリン脂質の有効量を含有する経腸栄養剤、（２） 経
腸栄養法が成分栄養法である（１）の経腸栄養剤、
（３） 静脈栄養法に伴う脂肪肝発生の予防作用を有す
る有効量のリン脂質を含有する静脈栄養剤、（４） 静
脈栄養法が高カロリー輸液療法である（３）の静脈栄養
剤、（５） リン脂質が哺乳動物の乳由来である（１）
の経腸栄養剤、（６） リン脂質が哺乳動物の乳由来で
ある（３）の静脈栄養剤、（７） 哺乳動物がウシであ
る（５）の経腸栄養剤、（８） 哺乳動物がウシである
（６）の静脈栄養剤、（９） リン脂質が、ホスファチ
ジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、および
スフィンゴミエリンを主成分として含有する（５）の経
腸栄養剤、（１０） リン脂質がホスファチジルコリ
ン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィン
ゴミエリンを主成分として含有する（６）の静脈栄養
剤、（１１） 脂肪肝の発生を伴わない経腸栄養剤の製
造のためのリン脂質混合物またはその分画物の使用、
（１２） 経腸栄養剤が成分栄養剤である（１１）のリ
ン脂質の使用、（１３） 脂肪肝の発生を伴わない静脈
栄養剤の製造のためのリン脂質の使用、（１４） 静脈
栄養剤が高カロリー輸液製剤である（１３）のリン脂質
の使用、（１５） リン脂質が哺乳動物の乳由来である
（１１）のリン脂質の使用、（１６） リン脂質が哺乳
動物の乳由来である（１３）のリン脂質の使用、（１
７） 哺乳動物がウシである（１５）のリン脂質の使
用、（１８） 哺乳動物がウシである（１６）のリン脂
質の使用、（１９） リン脂質がホスファチジルコリ
ン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィン
ゴミエリンを主成分として含有する（１７）のリン脂質
の使用、（２０） リン脂質がホスファチジルコリン、
ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミ
エリンを主成分として含有する（１８）のリン脂質の使
用、からなる。
るリン脂質の有効量を含有する経腸栄養剤、（２） 経
腸栄養法が成分栄養法である（１）の経腸栄養剤、
（３） 静脈栄養法に伴う脂肪肝発生の予防作用を有す
る有効量のリン脂質を含有する静脈栄養剤、（４） 静
脈栄養法が高カロリー輸液療法である（３）の静脈栄養
剤、（５） リン脂質が哺乳動物の乳由来である（１）
の経腸栄養剤、（６） リン脂質が哺乳動物の乳由来で
ある（３）の静脈栄養剤、（７） 哺乳動物がウシであ
る（５）の経腸栄養剤、（８） 哺乳動物がウシである
（６）の静脈栄養剤、（９） リン脂質が、ホスファチ
ジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、および
スフィンゴミエリンを主成分として含有する（５）の経
腸栄養剤、（１０） リン脂質がホスファチジルコリ
ン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィン
ゴミエリンを主成分として含有する（６）の静脈栄養
剤、（１１） 脂肪肝の発生を伴わない経腸栄養剤の製
造のためのリン脂質混合物またはその分画物の使用、
（１２） 経腸栄養剤が成分栄養剤である（１１）のリ
ン脂質の使用、（１３） 脂肪肝の発生を伴わない静脈
栄養剤の製造のためのリン脂質の使用、（１４） 静脈
栄養剤が高カロリー輸液製剤である（１３）のリン脂質
の使用、（１５） リン脂質が哺乳動物の乳由来である
（１１）のリン脂質の使用、（１６） リン脂質が哺乳
動物の乳由来である（１３）のリン脂質の使用、（１
７） 哺乳動物がウシである（１５）のリン脂質の使
用、（１８） 哺乳動物がウシである（１６）のリン脂
質の使用、（１９） リン脂質がホスファチジルコリ
ン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィン
ゴミエリンを主成分として含有する（１７）のリン脂質
の使用、（２０） リン脂質がホスファチジルコリン、
ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミ
エリンを主成分として含有する（１８）のリン脂質の使
用、からなる。
【０００９】
【発明の実施の形態】リン脂質は、生体膜系を構成する
主要な脂質であり、その構成成分により、グリセロール
骨格を有するグリセロリン脂質（ホスファチジルコリ
ン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジル
イノシト−ル）と、スフィンゴシンを骨格とするスフィ
ンゴリン脂質（スフィンゴミエリン）に分類される。本
明細書では“リン脂質”という用語は、これらリン脂質
の分画物をも包含する。
主要な脂質であり、その構成成分により、グリセロール
骨格を有するグリセロリン脂質（ホスファチジルコリ
ン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジル
イノシト−ル）と、スフィンゴシンを骨格とするスフィ
ンゴリン脂質（スフィンゴミエリン）に分類される。本
明細書では“リン脂質”という用語は、これらリン脂質
の分画物をも包含する。
【００１０】牛乳中の大部分の脂質は脂肪球の形で分散
している。脂肪球を被覆している膜は乳脂肪球皮膜（Mi
lk Fat Globular Membrane：ＭＦＧＭ）と呼ばれ、脂肪
と水の界面を形成している。リン脂質は、ＭＦＧＭのみ
に局在し、コア脂質には存在しない。ＭＦＧＭから分離
したスキムミルク膜画分にも存在する。牛乳中のリン脂
質含量は、牛乳１リットル当たり０.３〜０.４ｇで、こ
れは、全脂質の１％に当たる。その組成は、ホスファチ
ジルコリン３４.５％、ホスファチジルエタノールアミ
ン３１.８％、スフィンゴミエリン２５.２％、ホスファ
チジルセリン３.１％、ホスファチジルイノシトール４.
７％で、その特徴は、スフィンゴミエリンの比率が高
く、リン酸コリン物質が全体の５２〜６０％を占めてい
ることである。［（菅野長右エ門, “ミルク総合事
典”, 山内邦男,横山健吉 編, p41, (株)朝倉書店(199
2）］である。
している。脂肪球を被覆している膜は乳脂肪球皮膜（Mi
lk Fat Globular Membrane：ＭＦＧＭ）と呼ばれ、脂肪
と水の界面を形成している。リン脂質は、ＭＦＧＭのみ
に局在し、コア脂質には存在しない。ＭＦＧＭから分離
したスキムミルク膜画分にも存在する。牛乳中のリン脂
質含量は、牛乳１リットル当たり０.３〜０.４ｇで、こ
れは、全脂質の１％に当たる。その組成は、ホスファチ
ジルコリン３４.５％、ホスファチジルエタノールアミ
ン３１.８％、スフィンゴミエリン２５.２％、ホスファ
チジルセリン３.１％、ホスファチジルイノシトール４.
７％で、その特徴は、スフィンゴミエリンの比率が高
く、リン酸コリン物質が全体の５２〜６０％を占めてい
ることである。［（菅野長右エ門, “ミルク総合事
典”, 山内邦男,横山健吉 編, p41, (株)朝倉書店(199
2）］である。
【００１１】本発明の目的に用いるリン脂質は、成分栄
養剤やＴＰＮに伴う脂肪肝発生の予防作用を有するリン
脂質を全て包含する、哺乳動物由来のリン脂質が好まし
く、とりわけ牛乳由来のリン脂質が好ましい。牛乳由来
のリン脂質は、バター製造の際に副生するバターミルク
やチーズ製造の際に副生するホエー、あるいは脱脂乳か
ら、公知の方法［“脂質の化学(生化学実験講座３）”,
日本生化学会編, p23,東京化学同人, 1974; “脂質II
リン脂質(新生化学実験講座４）”,日本生化学会編, p
7, 東京化学同人, 1991］に準じて、溶媒抽出、あるい
該抽出物について、各種クロマトにより分画して得るこ
とができる。例えば、クリームまたはバターから、バタ
ーオイルを製造する際の副産物であるバターゼラム（Bu
tter Serum）から溶媒アセトン不溶画分として得ること
ができる。バターゼラムは、市乳関係でも利用されてお
り、入手可能である（例えばベルギーCorman社製）。バ
ターゼラムは、リン脂質が局在する牛乳脂肪球皮膜を含
み、リン脂質抽出の原料として好適である。
養剤やＴＰＮに伴う脂肪肝発生の予防作用を有するリン
脂質を全て包含する、哺乳動物由来のリン脂質が好まし
く、とりわけ牛乳由来のリン脂質が好ましい。牛乳由来
のリン脂質は、バター製造の際に副生するバターミルク
やチーズ製造の際に副生するホエー、あるいは脱脂乳か
ら、公知の方法［“脂質の化学(生化学実験講座３）”,
日本生化学会編, p23,東京化学同人, 1974; “脂質II
リン脂質(新生化学実験講座４）”,日本生化学会編, p
7, 東京化学同人, 1991］に準じて、溶媒抽出、あるい
該抽出物について、各種クロマトにより分画して得るこ
とができる。例えば、クリームまたはバターから、バタ
ーオイルを製造する際の副産物であるバターゼラム（Bu
tter Serum）から溶媒アセトン不溶画分として得ること
ができる。バターゼラムは、市乳関係でも利用されてお
り、入手可能である（例えばベルギーCorman社製）。バ
ターゼラムは、リン脂質が局在する牛乳脂肪球皮膜を含
み、リン脂質抽出の原料として好適である。
【００１２】バターゼラムから、リン脂質を分離するに
は、リン脂質がアセトンに不溶であるという性質を利用
する。複数回のアセトン抽出により、中性脂質を含むア
セトン可溶画分を除去し、リン脂質が濃縮されたアセト
ン不溶画分を得る。このアセトン不溶画分を減圧濃縮し
てアセトンを除去する。濃縮物を殺菌後凍結乾燥する。
乾燥物を粉砕して牛乳由来のリン脂質の濃縮物を得る。
このようにして得られたリン脂質画分の組成の一例を示
すと、リン脂質８５％（重量％）を含み、その主要組成
は、ホスファチジルコリン４０％、ホスファチジルエタ
ノールアミン７％、スフィンゴミエリン２０％である。
このリン脂質組成は、原料となる乳や採用する分画方法
により変動しうる。
は、リン脂質がアセトンに不溶であるという性質を利用
する。複数回のアセトン抽出により、中性脂質を含むア
セトン可溶画分を除去し、リン脂質が濃縮されたアセト
ン不溶画分を得る。このアセトン不溶画分を減圧濃縮し
てアセトンを除去する。濃縮物を殺菌後凍結乾燥する。
乾燥物を粉砕して牛乳由来のリン脂質の濃縮物を得る。
このようにして得られたリン脂質画分の組成の一例を示
すと、リン脂質８５％（重量％）を含み、その主要組成
は、ホスファチジルコリン４０％、ホスファチジルエタ
ノールアミン７％、スフィンゴミエリン２０％である。
このリン脂質組成は、原料となる乳や採用する分画方法
により変動しうる。
【００１３】本発明では、牛乳以外の哺乳動物の乳由来
のリン脂質、卵黄、あるいは大豆のリン脂質（レシチ
ン）なども、肝臓での脂肪の蓄積を抑制する作用を有す
ることが、本発明から容易に想到し得、当業者であれ
ば、その効果を容易に実験により確認しうるので、その
ようなリン脂質も本発明に包含される。ここで“レシチ
ン”とは、化学的にはホスファチジルコリンを意味する
が、通常、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタ
ノールアミン、ホスファチジルイノシトール、およびホ
スファチジン酸の４種および他のリン脂質の混合体をレ
シチンと呼んでいる。乳由来のリン脂質の脂肪肝発生の
予防作用は、その主成分であるホスファチジルコリン、
ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン
などの各種リン脂質の混合物による効果とも考えられる
が、これら各種リン脂質を分画して、それぞれ単独のリ
ン脂質の予防作用効果を調べ、単独のリン脂質、あるい
は各種リン脂質の最適の組み合わせを設定することが、
当業者であれば可能である。したがってこのような組み
合わせも本発明に包含される。
のリン脂質、卵黄、あるいは大豆のリン脂質（レシチ
ン）なども、肝臓での脂肪の蓄積を抑制する作用を有す
ることが、本発明から容易に想到し得、当業者であれ
ば、その効果を容易に実験により確認しうるので、その
ようなリン脂質も本発明に包含される。ここで“レシチ
ン”とは、化学的にはホスファチジルコリンを意味する
が、通常、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタ
ノールアミン、ホスファチジルイノシトール、およびホ
スファチジン酸の４種および他のリン脂質の混合体をレ
シチンと呼んでいる。乳由来のリン脂質の脂肪肝発生の
予防作用は、その主成分であるホスファチジルコリン、
ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン
などの各種リン脂質の混合物による効果とも考えられる
が、これら各種リン脂質を分画して、それぞれ単独のリ
ン脂質の予防作用効果を調べ、単独のリン脂質、あるい
は各種リン脂質の最適の組み合わせを設定することが、
当業者であれば可能である。したがってこのような組み
合わせも本発明に包含される。
【００１４】上記リン脂質は脂質混合物としてそのまま
本発明に用いることができるが、さらに、この脂質混合
物を溶媒法、あるいはカラム法［“脂質の化学(生化学
実験講座３）”,日本生化学会編, p23, 東京化学同人,
1974; “脂質II リン脂質(新生化学実験講座４）”,日
本生化学会編, p7, 東京化学同人, 1991］にて分画した
各種リン脂質も、上記したように、本発明の脂肪肝発生
の予防作用を有する限り、本発明に用いることができ
る。したがって、このような分画物も本発明に包含され
る。リン脂質分画には、例えば、吸着クロマトグラフィ
ーとイオン交換クロマトグラフィーが用いられる。吸着
剤としては、例えば、ケイ酸、フロリジル（ケイ酸マグ
ネシウム）、アルミナなどが、また、イオン交換体とし
ては、例えば、ＤＥＡＥ（ジエチルアミノエチル）−セ
ルロース、ＴＥＡＥ（トリエチルアミノエチル）−セル
ロース、などが用いられる。
本発明に用いることができるが、さらに、この脂質混合
物を溶媒法、あるいはカラム法［“脂質の化学(生化学
実験講座３）”,日本生化学会編, p23, 東京化学同人,
1974; “脂質II リン脂質(新生化学実験講座４）”,日
本生化学会編, p7, 東京化学同人, 1991］にて分画した
各種リン脂質も、上記したように、本発明の脂肪肝発生
の予防作用を有する限り、本発明に用いることができ
る。したがって、このような分画物も本発明に包含され
る。リン脂質分画には、例えば、吸着クロマトグラフィ
ーとイオン交換クロマトグラフィーが用いられる。吸着
剤としては、例えば、ケイ酸、フロリジル（ケイ酸マグ
ネシウム）、アルミナなどが、また、イオン交換体とし
ては、例えば、ＤＥＡＥ（ジエチルアミノエチル）−セ
ルロース、ＴＥＡＥ（トリエチルアミノエチル）−セル
ロース、などが用いられる。
【００１５】リン脂質の分画物は、上記したように、単
独で用いても、あるいは組合わせて用いてもよい。例え
ば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノール
アミン、およびスフィンゴミエリンの組成は、哺乳動物
由来の乳のリン脂質組成と同じかそれに類似しているも
のが好ましい組合わせの一つとして考えられる。
独で用いても、あるいは組合わせて用いてもよい。例え
ば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノール
アミン、およびスフィンゴミエリンの組成は、哺乳動物
由来の乳のリン脂質組成と同じかそれに類似しているも
のが好ましい組合わせの一つとして考えられる。
【００１６】 本発明は、経腸栄養
や静脈栄養施行に伴う脂肪肝発生を予防することにあ
り、上記リン脂質の有効量を、施行時に経腸栄養剤や静
脈栄養剤に添加すること、またはこれらと共に与えるこ
とを特徴とする。ここで、本発明の経腸栄養剤は、投与
経路として経口投与も含む。本発明の添加物の概念は、
経腸栄養剤や静脈栄養剤の組成の基本的変更なしで、使
用時に修正し得ることを意味する。また本発明は、上記
脂肪肝発生を予防するための経腸栄養剤や静脈栄養剤の
製造方法を提供し、この製造方法は、上記リン脂質の有
効量を、栄養療法的に許容される希釈剤または担体と共
に、経腸栄養剤や静脈栄養剤として製造することを特徴
とする。
や静脈栄養施行に伴う脂肪肝発生を予防することにあ
り、上記リン脂質の有効量を、施行時に経腸栄養剤や静
脈栄養剤に添加すること、またはこれらと共に与えるこ
とを特徴とする。ここで、本発明の経腸栄養剤は、投与
経路として経口投与も含む。本発明の添加物の概念は、
経腸栄養剤や静脈栄養剤の組成の基本的変更なしで、使
用時に修正し得ることを意味する。また本発明は、上記
脂肪肝発生を予防するための経腸栄養剤や静脈栄養剤の
製造方法を提供し、この製造方法は、上記リン脂質の有
効量を、栄養療法的に許容される希釈剤または担体と共
に、経腸栄養剤や静脈栄養剤として製造することを特徴
とする。
【００１７】 また、本発明のリン
脂質は、他の物質と併用することにより、肝臓での脂質
代謝をさらに高めることが期待できる。例えば、少なく
とも１種の６−不飽和化脂肪酸との併用は、肝臓での脂
質代謝をさらに高めることが期待できる。このような不
飽和脂肪酸としては、例えば、ｎ−６系列のγ−リノレ
ン酸若しくはジホモ−γ−リノレン酸のような必須脂肪
酸、またはｎ−３系列のオクタデカテトラエン酸、エイ
コサペンタエン酸（ＥＰＡ）若しくはドコサヘキサエン
酸（ＤＨＡ）のような必須脂肪酸が挙げられる。併用す
る際の形態は、脂肪酸をそのままの形か、あるいはナト
リウム、カリウム、アンモニム等の塩又はメチルエステ
ル、エチルエステル等のエステルが挙げられる。また、
これらの脂肪酸を含有する油脂類も挙げられる。リン脂
質と６−不飽和化脂肪酸との適切な配合割合は、当業者
であれば、実験により容易に決定することができる。
脂質は、他の物質と併用することにより、肝臓での脂質
代謝をさらに高めることが期待できる。例えば、少なく
とも１種の６−不飽和化脂肪酸との併用は、肝臓での脂
質代謝をさらに高めることが期待できる。このような不
飽和脂肪酸としては、例えば、ｎ−６系列のγ−リノレ
ン酸若しくはジホモ−γ−リノレン酸のような必須脂肪
酸、またはｎ−３系列のオクタデカテトラエン酸、エイ
コサペンタエン酸（ＥＰＡ）若しくはドコサヘキサエン
酸（ＤＨＡ）のような必須脂肪酸が挙げられる。併用す
る際の形態は、脂肪酸をそのままの形か、あるいはナト
リウム、カリウム、アンモニム等の塩又はメチルエステ
ル、エチルエステル等のエステルが挙げられる。また、
これらの脂肪酸を含有する油脂類も挙げられる。リン脂
質と６−不飽和化脂肪酸との適切な配合割合は、当業者
であれば、実験により容易に決定することができる。
【００１８】本発明のリン脂質の有効投与量は、リン脂
質を0.1〜100mg/体重kg/日、好ましくは、1〜50mg/体重
kg/日、最も好ましくは10〜40mg/体重kg/日の量と推定
できるが、臨床試験結果により決定されるべきものであ
る。また、本発明のリン脂質の分画物の経腸栄養剤（特
に成分栄養剤）あるいはＴＰＮへの添加量は、それらの
乾燥重量の0.01〜20％、好ましくは0.5〜10％、より好
ましくは0.5〜2％の範囲内で添加する。
質を0.1〜100mg/体重kg/日、好ましくは、1〜50mg/体重
kg/日、最も好ましくは10〜40mg/体重kg/日の量と推定
できるが、臨床試験結果により決定されるべきものであ
る。また、本発明のリン脂質の分画物の経腸栄養剤（特
に成分栄養剤）あるいはＴＰＮへの添加量は、それらの
乾燥重量の0.01〜20％、好ましくは0.5〜10％、より好
ましくは0.5〜2％の範囲内で添加する。
【００１９】
【実施例】以下、本発明を試験例および実施例により本
発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例お
よび実施例に限定されるものではない。
発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例お
よび実施例に限定されるものではない。
【００２０】実施例１： 牛乳由来のリン脂質濃縮物の
作製 バターゼラムから含水エタノール抽出して得られた粗脂
肪（リン脂質含量が約４５重量％）をアセトンに懸濁
し、上清のアセトン可溶性画分（主として中性脂肪を含
む）を吸引除去して、アセトン不溶性画分（主としてリ
ン脂質を含む）を得た。このアセトン処理を４回行った
後、アセトン不溶性画分を水に分散させ、減圧濃縮機を
用いて大部分のアセトンを除去した。次いで分散液をタ
ンクでバッチ殺菌した後、凍結乾燥した。乾燥物は粉砕
して試験に供した。この乾燥物の組成は、リン脂質８５
％を含み、その主要成分は、ホスファチジルコリン４
０．９％、ホスファチジルエタノールアミン７．０％、
スフィンゴミエリン２０．２％であった。
作製 バターゼラムから含水エタノール抽出して得られた粗脂
肪（リン脂質含量が約４５重量％）をアセトンに懸濁
し、上清のアセトン可溶性画分（主として中性脂肪を含
む）を吸引除去して、アセトン不溶性画分（主としてリ
ン脂質を含む）を得た。このアセトン処理を４回行った
後、アセトン不溶性画分を水に分散させ、減圧濃縮機を
用いて大部分のアセトンを除去した。次いで分散液をタ
ンクでバッチ殺菌した後、凍結乾燥した。乾燥物は粉砕
して試験に供した。この乾燥物の組成は、リン脂質８５
％を含み、その主要成分は、ホスファチジルコリン４
０．９％、ホスファチジルエタノールアミン７．０％、
スフィンゴミエリン２０．２％であった。
【００２１】実施例２：牛乳由来のリン脂質濃縮物の肝
臓脂質蓄積抑制作用材料および方法 雄性Sprague-Dawley（SD-IGS）系ラット（６週齢）（日
本チャールスリバー社）を市販固形飼料（CRF-1, オリ
エンタル酵母社）で１週間予備飼育した後、無タンパク
飼料（表１）（オリエンタル酵母社）および水を２週間
自由摂取させた。この低栄養モデルラットを、平均体重
が等しくなるように、３群（１群６匹）に分け実験に供
した。
臓脂質蓄積抑制作用材料および方法 雄性Sprague-Dawley（SD-IGS）系ラット（６週齢）（日
本チャールスリバー社）を市販固形飼料（CRF-1, オリ
エンタル酵母社）で１週間予備飼育した後、無タンパク
飼料（表１）（オリエンタル酵母社）および水を２週間
自由摂取させた。この低栄養モデルラットを、平均体重
が等しくなるように、３群（１群６匹）に分け実験に供
した。
【００２２】
【表１】
【００２３】無タンパク飼料とエレンタールR［味の素
（株）］を１：１（重量比）で混合して、５０％エレン
タール混合飼料を調製した。この混合飼料に、実施例１
で作製したリン脂質を１重量％添加した群、５％添加し
た群、および対照としてリン脂質無添加群の３群の試験
群を設定した。７日間（試験期間中）、試験飼料および
水は自由摂取させた。試験期間中、各試験群間におい
て、飼料、水の摂取量には差は認められなかった。
（株）］を１：１（重量比）で混合して、５０％エレン
タール混合飼料を調製した。この混合飼料に、実施例１
で作製したリン脂質を１重量％添加した群、５％添加し
た群、および対照としてリン脂質無添加群の３群の試験
群を設定した。７日間（試験期間中）、試験飼料および
水は自由摂取させた。試験期間中、各試験群間におい
て、飼料、水の摂取量には差は認められなかった。
【００２４】試験飼料を与えた日を１日目として、７日
目に、ラットをエーテル麻酔下で開腹し、腹大動脈から
採血し、遠心分離して血清を得た。また、剖検して種々
の検査を行った。試験期間中の試験飼料の摂取量、体重
変動、剖検時の肝臓湿重量を測定した。肝臓の総脂質量
はFolchらの方法にしたがい脂質を抽出し、イヤトロス
キャンで脂質成分を定量した。血清中の乳酸値、血糖
値、総脂質、総コレステロール、中性脂肪、GOT、およ
びGPTの測定を行った。
目に、ラットをエーテル麻酔下で開腹し、腹大動脈から
採血し、遠心分離して血清を得た。また、剖検して種々
の検査を行った。試験期間中の試験飼料の摂取量、体重
変動、剖検時の肝臓湿重量を測定した。肝臓の総脂質量
はFolchらの方法にしたがい脂質を抽出し、イヤトロス
キャンで脂質成分を定量した。血清中の乳酸値、血糖
値、総脂質、総コレステロール、中性脂肪、GOT、およ
びGPTの測定を行った。
【００２５】結果 体重の増加量は、３群間で有意な差は認められなかった
が、５％乳由来リン脂質添加群においては、リン脂質非
添加群（対照群）に比較して増加傾向が見られた（表
２）。
が、５％乳由来リン脂質添加群においては、リン脂質非
添加群（対照群）に比較して増加傾向が見られた（表
２）。
【００２６】
【表２】
【００２７】肝重量／体重比は、対照群に比較して、１
％乳由来リン脂質添加群では有意な差は認められなかっ
たが、５％乳由来リン脂質添加群ではその比が有意（p<
0.05)に低下した（図１）。この低下の程度は、正常ラ
ットの肝重量体重比に近い値であった。対照群では肝臓
が肥大し、肉眼所見で、肝臓は白色を呈し、明らかな脂
肪肝様を呈していた。一方、１％乳由来リン脂質添加群
では、対照群に比べて、肝臓の大きさ、色調に改善傾向
が認められた。５％乳由来リン脂質添加群では、肝臓の
大きさ、色調ともに正常肝臓に近い状態であった。
％乳由来リン脂質添加群では有意な差は認められなかっ
たが、５％乳由来リン脂質添加群ではその比が有意（p<
0.05)に低下した（図１）。この低下の程度は、正常ラ
ットの肝重量体重比に近い値であった。対照群では肝臓
が肥大し、肉眼所見で、肝臓は白色を呈し、明らかな脂
肪肝様を呈していた。一方、１％乳由来リン脂質添加群
では、対照群に比べて、肝臓の大きさ、色調に改善傾向
が認められた。５％乳由来リン脂質添加群では、肝臓の
大きさ、色調ともに正常肝臓に近い状態であった。
【００２８】血液生化学的検査値は以下のとおりであ
る。血糖値は、対照群で異常に低下したのに対して、乳
由来リン脂質添加群では、回復傾向が認められ、５％乳
由来リン脂質では、対照群に比べて有意に増加した（図
２）。この値は正常ラットの値に戻った。総脂質は、１
％乳由来リン脂質添加群は、対照群に比して、有意差は
ないものの低下傾向にあり、５％乳由来リン脂質添加群
では有意（p<0.05)に低下した（図３）。総コレステロ
ールは、１％乳由来リン脂質添加群では差が認められな
かったが、５％乳由来リン脂質添加群では、有意差はな
いものの低下傾向が見られた（図４）。中性脂肪は、１
％乳由来リン脂質添加群および５％乳由来リン脂質添加
群ともに、同程度に有意（p<0.05)に低下した（図
５）。乳酸（図６）、GOT（図７）、およびGPT（図８）
については、１％乳由来リン脂質添加群および５％乳由
来リン脂質添加群とも、対照群と差は認められなかっ
た。肝臓の生化学的検査値は以下のとおりである。中性
脂肪は、１％乳由来リン脂質添加群は、対照群に比較し
て、差が認められなかったっが、５％乳由来リン脂質添
加群では有意（p<0.05)に低下した（図９−a）。コレス
テロールは、１％乳由来リン脂質添加群および５％乳由
来リン脂質添加群ともに対照群に比較して有意（p<0.0
5)に低下した（図９−ｂ）。
る。血糖値は、対照群で異常に低下したのに対して、乳
由来リン脂質添加群では、回復傾向が認められ、５％乳
由来リン脂質では、対照群に比べて有意に増加した（図
２）。この値は正常ラットの値に戻った。総脂質は、１
％乳由来リン脂質添加群は、対照群に比して、有意差は
ないものの低下傾向にあり、５％乳由来リン脂質添加群
では有意（p<0.05)に低下した（図３）。総コレステロ
ールは、１％乳由来リン脂質添加群では差が認められな
かったが、５％乳由来リン脂質添加群では、有意差はな
いものの低下傾向が見られた（図４）。中性脂肪は、１
％乳由来リン脂質添加群および５％乳由来リン脂質添加
群ともに、同程度に有意（p<0.05)に低下した（図
５）。乳酸（図６）、GOT（図７）、およびGPT（図８）
については、１％乳由来リン脂質添加群および５％乳由
来リン脂質添加群とも、対照群と差は認められなかっ
た。肝臓の生化学的検査値は以下のとおりである。中性
脂肪は、１％乳由来リン脂質添加群は、対照群に比較し
て、差が認められなかったっが、５％乳由来リン脂質添
加群では有意（p<0.05)に低下した（図９−a）。コレス
テロールは、１％乳由来リン脂質添加群および５％乳由
来リン脂質添加群ともに対照群に比較して有意（p<0.0
5)に低下した（図９−ｂ）。
【００２９】
【発明の効果】成分栄養剤、あるいは高カロリー輸液の
過剰投与や長期投与により、脂肪肝が引き起こされるこ
とがあるが、本発明のリン脂質を、成分栄養剤、あるい
は高カロリー輸液に対し、その有効量を添加することに
より、あるいは成分栄養剤、あるいは高カロリー輸液と
共に与えることにより、脂肪肝の発生を予防することが
期待できる。
過剰投与や長期投与により、脂肪肝が引き起こされるこ
とがあるが、本発明のリン脂質を、成分栄養剤、あるい
は高カロリー輸液に対し、その有効量を添加することに
より、あるいは成分栄養剤、あるいは高カロリー輸液と
共に与えることにより、脂肪肝の発生を予防することが
期待できる。
【００３０】
【図１】 成分栄養剤のエレンタールRを５０％（重量
％）含む無タンパク飼料、該飼料に牛乳由来リン脂質を
１％、あるいは５％（重量％）添加した飼料を、低栄養
モデルラットに自由摂取させた後７日目における肝重量
／体重比を示す図である。各バーは平均±標準誤差を示
す（n=6）。＊：p＜0.05（Dunnett 検定）
％）含む無タンパク飼料、該飼料に牛乳由来リン脂質を
１％、あるいは５％（重量％）添加した飼料を、低栄養
モデルラットに自由摂取させた後７日目における肝重量
／体重比を示す図である。各バーは平均±標準誤差を示
す（n=6）。＊：p＜0.05（Dunnett 検定）
【図２】 同上７日目における血液生化学的検査値のう
ち血糖値を示す図である。各バーは平均±標準誤差を示
す（n=6）。＊：p＜0.05（Dunnett 検定）
ち血糖値を示す図である。各バーは平均±標準誤差を示
す（n=6）。＊：p＜0.05（Dunnett 検定）
【図３】同上７日目における血液生化学的検査値のうち
総脂質を示す図である。各バーは平均±標準誤差を示す
（n=6）。＊：p＜0.05（Dunnett 検定）
総脂質を示す図である。各バーは平均±標準誤差を示す
（n=6）。＊：p＜0.05（Dunnett 検定）
【図４】同上７日目における血液生化学的検査値のうち
総コレステロールを示す図である。各バーは平均±標準
誤差を示す（n=6）。＊：p＜0.05（Dunnett 検定）
総コレステロールを示す図である。各バーは平均±標準
誤差を示す（n=6）。＊：p＜0.05（Dunnett 検定）
【図５】同上７日目における血液生化学的検査値のうち
中性脂肪を示す図である。各バーは平均±標準誤差を示
す（n=6）。＊：p＜0.05（Dunnett 検定）
中性脂肪を示す図である。各バーは平均±標準誤差を示
す（n=6）。＊：p＜0.05（Dunnett 検定）
【図６】 同上７日目における血液生化学的検査値のう
ち乳酸値を示す図である。各バーは平均±標準誤差を示
す（n=6）。＊：p＜0.05（Dunnett 検定）
ち乳酸値を示す図である。各バーは平均±標準誤差を示
す（n=6）。＊：p＜0.05（Dunnett 検定）
【図７】同上７日目における血液生化学的検査値のうち
GOTを示す図である。各バーは平均±標準誤差を示す（n
=6）。＊：p＜0.05（Dunnett 検定）
GOTを示す図である。各バーは平均±標準誤差を示す（n
=6）。＊：p＜0.05（Dunnett 検定）
【図８】同上７日目における血液生化学的検査値のうち
GPTを示す図である。各バーは平均±標準誤差を示す（n
=6）。＊：p＜0.05（Dunnett 検定）
GPTを示す図である。各バーは平均±標準誤差を示す（n
=6）。＊：p＜0.05（Dunnett 検定）
【図９】 同上７日目における肝臓の生化学的検査値に
おける中性脂肪（図９−a）および肝臓中のコレステロ
ール（図９−ｂ）を示す図である。各バーは平均±標準
誤差を示す（n=6）。＊：p＜0.05（Fisher-PLSD 検定）
おける中性脂肪（図９−a）および肝臓中のコレステロ
ール（図９−ｂ）を示す図である。各バーは平均±標準
誤差を示す（n=6）。＊：p＜0.05（Fisher-PLSD 検定）
フロントページの続き (72)発明者 粂 久枝 神奈川県小田原市成田540 明治乳業株式 会社栄養科学研究所内 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA47 CA38 MA17 MA52 MA56 MA66 ZA752 ZC212 ZC332 4C087 AA01 AA02 BB39 CA19 MA52 MA56 MA66 NA14 ZA75 ZC33
Claims (20)
- 【請求項１】 経腸栄養法に伴う脂肪肝発生の予防作用
を有するリン脂質の有効量を含有する経腸栄養剤。 - 【請求項２】 経腸栄養法が成分栄養法である請求項１
記載の経腸栄養剤。 - 【請求項３】 静脈栄養法に伴う脂肪肝発生の予防作用
を有する有効量のリン脂質を含有する静脈栄養剤。 - 【請求項４】 静脈栄養法が高カロリー輸液療法である
請求項３記載の静脈栄養剤。 - 【請求項５】 リン脂質が哺乳動物の乳由来である請求
項１記載の経腸栄養剤。 - 【請求項６】 リン脂質が哺乳動物の乳由来である請求
項３記載の静脈栄養剤。 - 【請求項７】 哺乳動物がウシである請求項５記載の経
腸栄養剤。 - 【請求項８】 哺乳動物がウシである請求項６記載の静
脈栄養剤。 - 【請求項９】 リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホ
スファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエ
リンを主成分として含有する請求項５記載の経腸栄養
剤。 - 【請求項１０】 リン脂質がホスファチジルコリン、ホ
スファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエ
リンを主成分として含有する請求項６記載の静脈栄養
剤。 - 【請求項１１】 脂肪肝の発生を伴わない経腸栄養剤の
製造のためのリン脂質混合物またはその分画物の使用。 - 【請求項１２】 経腸栄養剤が成分栄養剤である請求項
１１記載のリン脂質の使用。 - 【請求項１３】 脂肪肝の発生を伴わない静脈栄養剤の
製造のためのリン脂質の使用。 - 【請求項１４】 静脈栄養剤が高カロリー輸液製剤であ
る請求項１３記載のリン脂質の使用。 - 【請求項１５】 リン脂質が哺乳動物の乳由来である請
求項１１記載のリン脂質の使用。 - 【請求項１６】 リン脂質が哺乳動物の乳由来である請
求項１３記載のリン脂質の使用。 - 【請求項１７】 哺乳動物がウシである請求項１５記載
のリン脂質の使用。 - 【請求項１８】 哺乳動物がウシである請求項１６記載
のリン脂質の使用。 - 【請求項１９】 リン脂質がホスファチジルコリン、ホ
スファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエ
リンを主成分として含有する請求項１７記載のリン脂質
の使用。 - 【請求項２０】 リン脂質がホスファチジルコリン、ホ
スファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエ
リンを主成分として含有する請求項１８記載のリン脂質
の使用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000258609A JP2002068998A (ja) | 2000-08-29 | 2000-08-29 | 経腸栄養および静脈栄養に伴う脂肪肝発生予防組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000258609A JP2002068998A (ja) | 2000-08-29 | 2000-08-29 | 経腸栄養および静脈栄養に伴う脂肪肝発生予防組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002068998A true JP2002068998A (ja) | 2002-03-08 |
Family
ID=18746899
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000258609A Pending JP2002068998A (ja) | 2000-08-29 | 2000-08-29 | 経腸栄養および静脈栄養に伴う脂肪肝発生予防組成物 |
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|---|---|
| JP (1) | JP2002068998A (ja) |
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| WO2006059897A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast- Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno | Sphingolipids in treatment and prevention of steatosis and of steatosis or of hepatotoxicity and its sequelae |
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- 2000-08-29 JP JP2000258609A patent/JP2002068998A/ja active Pending
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