JP2001523660A

JP2001523660A - ピロールアミドの合成方法

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Publication number: JP2001523660A
Application number: JP2000521068A
Authority: JP
Inventors: ラガン，ジョン・アンソニー; マコウスキ，テレサ・ウッダール; アム・エンデ，デーヴィッド・ジョン; クリフォード，パメラ・ジェイン; ヤング，グレゴリー・ランドール; コンラッド，アリソン・ケイ; アイゼンベイス，シェーン・アレン; クァリッチ，ジョージ・ジョセフ; アレン，ダグラス・ジョン・メルドラム
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 1997-11-13
Filing date: 1998-10-21
Publication date: 2001-11-27
Anticipated expiration: 2018-10-21
Also published as: KR20010032063A; DE69810959D1; PA8462901A1; PL340554A1; AU9363998A; DE69810959T2; CZ20001769A3; IS5469A; SK6872000A3; KR100386722B1; HUP0100235A2; MA24697A1; IL135710A0; HUP0100235A3; CA2310095A1; WO1999025684A1; YU27300A; HRP20000298A2; BR9814161A; CN1508129A

Abstract

(57)【要約】ＧＡＢＡａレセプターに選択的に結合するピロール−カルボキシアミドの製造方法であって、１，３−シクロアルカンジオンと酢酸ブロモメチルを反応させ、次いで得られた生成物を酸ハロゲン化物と反応させ、続いて芳香族アミン、最後にアンモニウム源と反応させることによる方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、選択的にＧＡＢＡａレセプターに結合する新規な縮合ピロールカル
ボキシアミドの合成方法に関する。本発明は、それらの化合物の合成のための中
間体にも関する。ＧＡＢＡａレセプターに結合する化合物は、不安、睡眠障害お
よび発作障害、ならびにベンゾジアゼピン型薬物の過剰投与の処置、ならびに敏
捷性増強に有用である。

【０００２】関連技術の説明 γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は哺乳動物の脳における主要な抑制性アミノ酸伝
達物質のひとつと考えられている。脳にそれが存在することが証明されてから３
０年以上経つ（Ｒｏｂｅｒｔｓ＆Ｆｒａｎｋｅｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．，１８７：５５−６３，１９５０；Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．，１８７：６５−６９，１９５０）。それ以来、敏捷性障害、睡眠障害
、不安および認識障害の病因におけるＧＡＢＡの関与を示すために多大な努力が
払われてきた（ＴａｌｌｍａｎａｎｄＧａｌｌａｇｅｒ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．
Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，８：２１−４４，１９８５）。均一ではないが、哺
乳動物脳全体に広く分布するＧＡＢＡは、脳のシナプスの約３０％における伝達
物質であると言われている。脳の大部分の領域でＧＡＢＡは局所性抑制性ニュー
ロンに随伴し、２領域でのみＧＡＢＡは長突起（ｌｏｎｇｅｒｐｒｏｊｅｃｔ
ｉｏｎ）に随伴する。ＧＡＢＡはその作用の多くを、細胞体および神経末端の両
方に局在するタンパク質複合体により仲介する；これらはＧＡＢＡａレセプター
と呼ばれる。ＧＡＢＡに対するシナプス後応答は、常にではないが一般に細胞の
過分極を生じる塩素伝導の変化により仲介される。最近の研究で、シナプス後Ｇ
ＡＢＡ応答に随伴するタンパク質複合体が、ＧＡＢＡに対するシナプス後応答を
調節しうる、構造的に無関係の多数の化合物に対する主要な作用部位であること
が示された。これらの化合物は相互作用の様式に応じてある活性スペクトルを生
じることができる（鎮静、抗不安、および抗痙攣、または覚醒、発作、および不
安）。

【０００３】１，４−ベンゾジアゼピン類は、依然として世界中で最も広く用いられている
薬物である。市販されているベンゾジアゼピン類のうち主なものはクロルジアゼ
ポキシド、ジアゼパム、フルラゼパムおよびトリアゾラムである。これらの化合
物は、抗不安薬、鎮静−催眠薬、筋弛緩薬および抗痙攣薬として広く用いられて
いる。多数のこれらの化合物がきわめて有効な薬物であり、その力価は各レセプ
ターに対する高い親和性および特異性をもつ作用部位があることを示す。初期の
電気生理学的研究で、ベンゾジアゼピン類の主要な作用はＧＡＢＡ作動性阻害の
増強であることが示された。ベンゾジアゼピン類は、ＧＡＢＡ仲介事象である単
シナプス腹根反射のシナプス前阻害を増強することができた（Ｓｃｈｍｉｄｔ
ｅｔａｌ．，１９６７，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．Ｐｈａｒｍａｋｏｌ．２５８：６９−８２）。その後の電気生理学的研究はすべて（Ｔａｌｌｍａｎ
ｅｔａｌ．，１９８０，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０７：２７４−８１；Ｈａｅｆｌ
ｅｙｅｔａｌ．，１９８１，Ｈａｎｄｂ．Ｅｘｐｔｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．３３：９５−１０２）一般にこの所見を確証し、１９７０年代半ばまでには、
ベンゾジアゼピン類はＧＡＢＡの作用を高めうるという一般的意見が電気生理学
者間にあった。

【０００４】ベンゾジアゼピン類の“レセプター”が発見され、その後ＧＡＢＡとベンゾジ
アゼピン類の相互作用の性質が定められて、行動的に重要な、ベンゾジアゼピン
類と種々の神経伝達系との相互作用の大部分は、ＧＡＢＡ自体がこれらの系を修
飾する能力の増強によると思われる。そして、修飾された系それぞれに伴って行
動が発現すると思われる。

【０００５】これらの相互作用の機序の性質に関する研究は、高親和性ベンゾジアゼピン結
合部位（レセプター）の証明に依存していた。そのようなレセプターは進化的に
硬骨魚より新しい脊椎動物すべてのＣＮＳ中に存在する（Ｓｑｕｉｒｅｓ＆
Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ，１９７７，Ｎａｔｕｒｅ，１６６：７３２−３４；Ｍｏｈ
ｌｅｒ＆Ｏｋａｄａ，１９７７，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８：８５４−５１；
Ｍｏｈｌｅｒ＆Ｏｋａｄａ，１９７７，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１３３：２６１−６８）。トリチウム化ジアゼパム、および多様な他の化合物を
用いて、これらのベンゾジアゼピン結合部位は薬理学的レセプターの基準、すな
わちインビトロでのこれらの部位への結合が迅速、可逆的、立体特異的かつ飽和
可能であることの多くを満たすことが証明された。より重要なことは、ベンゾジ
アゼピン類がジアゼパムをその結合部位から排除する能力と、ベンゾジアゼピン
力価の手懸かりになる多数の動物行動試験における活性との間に、有意性の高い
相関関係が示されたことである（Ｂｒａｅｓｔｒｕｐ＆Ｓｑｕｉｒｅｓ，１
９７８，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１３３：２６１−６８）。ヒトにお
けるこれらの薬物の平均療法量も、レセプター力価と相関性がある（Ｔａｌｌｍ
ａｎｅｔａｌ．，１９８０，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０７：２７４−２８１）。

【０００６】ＧＡＢＡの脳レセプターリガンドとして有用な特定の縮合ピロールカルボキシ
アミドが米国特許第５，４８４，９４４号に開示されており、これを本明細書に
援用する。これらの化合物は下記に示す反応経路で製造できる：

【化５】式中、ＺはＮ−Ｒであるか、またはＲ基で置換された炭素原子であり；Ｗは置換
されていてもよい芳香環である。発明の概要

【０００７】本発明は、次式の化合物：

【化６】［式中、

【０００８】Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され；

【０００９】Ａｒはフェニルもしくは複素環；またはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ
、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｏ−（ＣＨ₂）_k−Ｏ−
、もしくは（ＣＨ₂）_mＮＲ¹Ｒ²から選択される最高３個の置換基で置換されたフ
ェニルもしくは複素環であり；これらにおいてｎは０〜２から選択される整数であり；ｍは０〜６から選択される整数であり；そしてｋは１または２から選択される整数である］の製造方法であって、

【００１０】１）次式の化合物：

【化７】と過剰の酸塩化物または酸無水物を、過剰の酸受容体を含有する反応不活性溶媒
中で、反応が完了するまで反応させ；

【００１１】２）当量のＮＨ₂−Ａｒを工程１の溶液に添加し、反応が完了するまで保持することを含む方法を提供する。

【００１２】本発明は、次式の化合物：

【化８】の製造方法であって、

【００１３】式ＩＩの化合物と過剰のアンモニウム源を、反応不活性溶媒中、高められた温
度で、反応が完了するまで反応させることを含む方法をも提供する。

【００１４】本発明は、Ａｒが２−フルオロ−４−メトキシフェニル、（４−メチル−Ｎ−
ｔ−ブチルカルバミン酸エステル）−アミノメチルフェニル、４−エトキシフェ
ニルまたは４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−ピリジルまたは
３−ピリジル、ｂ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−ピリジル、ベンゾ［１，
３］ジオキソール−５−イルである、式ＩＩＩの化合物の製造方法をも提供する
。

【００１５】本発明は、式Ｉにおいて、ｎが２であり、かつＲ¹およびＲ²が水素である化合
物；ｎが１であり、かつＲ¹およびＲ²がメチルである化合物；ｎが１であり、か
つＲ¹およびＲ²が水素である化合物；ｎが０であり、かつＲ¹およびＲ²が水素で
ある化合物；ｎが１であり、Ｒ¹がメチルであり、かつＲ²が水素である化合物の
製造方法をも提供する。

【００１６】他の態様において本発明は、下記の化合物を提供する：４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン
−３−カルボン酸、４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン
−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド、６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベノフラン−
３−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド、４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カル
ボニル）−アミノ］−ベンジル−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−
カルボニル）−アミノ］−ベンジル−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
、４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３−カルボ
ン酸（４−エトキシ−フェニル）−アミド、４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン
−３−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミド、４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン
−３−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−
カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−
カルボン酸ピリジン−４−イルアミド、６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−
カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−
カルボン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］アミド
、および４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン
酸（４−メチルアミノメチル−フェニル）−アミド。

【００１７】本発明は、下記の中間体化合物をも提供する：（４−ニトロベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、および（４−アミノベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル。

【００１８】本発明は、Ａｒが−（ＣＨ₂）_mＮＨＲ¹で置換された式ＩＩＩの化合物を製造する方法であって、次式の化合物：

【化９】を酸の存在下で水と反応させることを含む方法をも提供する。

【００１９】発明の詳細な説明本発明方法は下記に示す反応経路で説明できる：

【化１０】式中、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは前記に定義したものである。

【００２０】式ＩＩの化合物は、適切な１，３−ジケトンとハロピルビン酸エステル、好ま
しくはブロモピルビン酸エチルを、米国特許第５，４８４，９４４号および本発
明の実施例１の方法Ａに記載したように反応させることによって容易に製造でき
る。

【００２１】化合物Ｉは化合物ＩＩから、化合物ＩＩのカルボン酸基を混合酸無水物に変換
し、次いでこの酸無水物と選択したアニリン類を塩基の存在下で反応させてカル
ボキシアニリドに変換することにより製造される。この反応は、反応不活性溶媒
中、低い温度で、中間体酸無水物を単離せずに実施するのが好ましい。

【００２２】混合酸無水物の形成には任意の酸塩化物または酸無水物を使用でき、クロロギ
酸エチルが好ましい試薬である。

【００２３】上記反応を後記実施例１の一般法Ｂに示す。

【００２４】化合物Ｉから最終生成物（化合物ＩＩＩ）への変換は、化合物Ｉとアンモニウ
ム塩を、不活性溶媒中で、妥当な期間内に確実に反応させるのに適した高められ
た温度において反応させることにより達成される。任意の反応不活性極性溶媒が
適しており、ｎ−メチルピロリジンが好ましい。酢酸アンモニウムは好都合なア
ンモニウムイオン源である。

【００２５】この方法を後記実施例１の一般法Ｃに示す。

【００２６】以下の実施例により示すように、本発明に包含される化合物を製造するために
出発物質を変更できること、および追加工程を採用できることは、当業者に認識
されるであろう。場合により、前記の変換のいずれかを行うために特定の反応性
官能基を保護する必要があるかもしれない。一般に、そのような保護基の必要性
、ならびにそのような基を結合および除去するのに必要な条件は、有機合成の分
野の専門家には明らかであろう。

【００２７】本発明をさらに以下の実施例により説明する。それらはそこに記載する具体的
方法に本発明の範囲または精神を限定するためのものではない。実施例１

【化１１】４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン
−３−カルボン酸一般法Ａ（ジケトンからフランカルボン酸へ）：

【００２８】シクロヘプタン−１，３−ジオン（２２．１ｇ，１７４ｍｍｏｌ）を１７６ｍ
Ｌのイソプロパノールに溶解し、０℃に冷却した。ブロモピルビン酸エチル（２
１．９ｍＬ，１７４ｍｍｏｌ）、次いでＫ₂ＣＯ₃（２４．２ｇ，１７５ｍｍｏｌ
）を添加した。次いでこの溶液を室温にまで高め、１６時間撹拌した。２２０ｍ
Ｌの水を添加し、溶液をジクロロメタン１１０ｍＬずつで４回抽出した。次いで
有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、濃縮すると橙褐色の油が得られた。次
いで２２０ｍＬの１ＮＨ₂ＳＯ₄を添加し、溶液を８５℃の油浴中で１６時間加
温した。室温に冷却した後、溶液をジクロロメタン２２０ｍＬずつで２回抽出し
た。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、濃縮すると３７．２ｇの黄褐色固
体が得られた。次いでこの粗生成物を１７０ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルで
顆粒化し、３０分間ほぼ還流下に加温し、次いで室温で１６時間撹拌した。濾過
により生成物を灰白色固体として得た。１４．６ｇ（７５ｍｍｏｌ，ジケトンか
らの収率４３％）：

【化１２】４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン
−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド一般法Ｂ（フランカルボン酸からフランカルボキシアミドへ）：

【００２９】方法Ａからのフラン酸（７．６５ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０ｍＬの
ジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（７．１ｍＬ，５
１ｍｍｏｌ）、次いでクロロギ酸エチル（４．５ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）を添加し
た。２０分後、２−フルオロ−４−メトキシアニリン（５．５６ｇ，３９．４ｍ
ｍｏｌ）を少量ずつ数回に分けて添加した。この溶液を室温にまで高め、５時間
撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ ₄ で乾燥させることにより、仕上げ処理した。濾過および濃縮すると１５．０ｇの灰白色固体が得られ、これを１００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルで１６時
間顆粒化した。次いで濾過して、生成物１１．７１ｇ（３６．９ｍｍｏｌ，収率
９４％）を黄褐色−白色固体として得た：融点１６８〜１７２℃

【化１３】４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ
］ピロール−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミ
ド一般法Ｃ（フランカルボキシアミドからピロールカルボキシアミドへ）：

【００３０】５００ｍＬのフラスコに方法Ｂからの４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−
メトキシ−フェニル）−アミド（１０．０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモ
ニウム（１２．１ｇ，１５８ｍｍｏｌ）、および２０ｍＬのＮ−メチルピロリジ
ノンを装入した。得られたスラリーを、１００℃の油浴中、静止窒素雰囲気下で
２０時間加温した。室温に冷却した後、１８０ｍＬの水を３０分間かけて滴加し
て反応溶液を処理した。生じた固体を６時間顆粒化し、次いで濾過により採集し
た。真空オーブン内において３０℃で１６時間後、生成物を黄褐色−褐色固体（
９．１２ｇ，２８．８ｍｍｏｌ，収率９１％）として単離した：融点１５８〜１５９℃

【化１４】実施例２

【化１５】６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン
−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド

【００３１】方法Ａによりジメドン（ｄｉｍｅｄｏｎｅ）から製造した（６，６−ジメチル
−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸
）と２−フルオロ−４−メトキシアニリンから出発し、一般法Ｂにより表題化合
物を白色固体として得た：融点１７４〜１７６℃

【化１６】６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インド
ール−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド

【００３２】（６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフ
ラン−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド）か
ら出発し、一般法Ｃにより表題化合物を白色固体として得た：融点２０３〜２０５℃

【化１７】実施例３

【化１８】（４−ニトロベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

【００３３】１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中における（ｔＢｕＯ₂Ｃ）₂Ｏ（２４．９ｇ，１１４
ｍｍｏｌ）の溶液に、１９ｍＬのＥｔＯＡｃ中における（４−ニトロベンジル）
−メチルアミン（１９．０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１
９２５，１２７，ｐ．１８１４）を滴加した。得られた溶液を室温で６０分間撹
拌し、次いで１００ｍＬの水に注入した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過および濃縮して、表題化合物を淡黄色の油（３０．０ｇ，１１３ｍｍｏ
ｌ，収率９９％）として得た：¹ Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：（２つのアミド結合回転異性体）８．１７−８．１
５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，２Ｈ
），２．８６−２．８０（オーバーラップｂｒｓ，３Ｈ），１．４６−１．４
０（オーバーラップｂｒｓ，９Ｈ）．（４−アミノベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

【００３４】パル（Ｐａｒｒ）ボトルに（４−ニトロベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル（３０．０ｇ，１１３ｍｍｏｌ）、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃ、
および１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ，１０重量％）を装入し、４０ｐｓｉの水素下
で９０分間振とうした。水素の取込みが止んだとき、反応器を窒素でパージし、
セライトで濾過し、濃縮すると固体が得られた。これを３００ｍＬのイソプロピ
ルエーテルで顆粒化して、表題化合物を灰白色固体（２回の採集で１７．７ｇ，
７５ｍｍｏｌ，収率６６％）として得た：¹ Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ₃）：（２つのアミド結合回転異性体）６．９９（ｍ，２
Ｈ），６．６７−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６
８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７５−２．７１（オーバーラップｂｒｓ，３Ｈ）
，１．４５−１．４１（オーバーラップｂｒｓ，９Ｈ）．４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カル
ボニル）−アミノ］−ベンジル−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

【００３５】（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カルボン酸）と（４−
アミノベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから出発し、一般
法Ｂにより表題化合物を白色固体として得た：融点１５０℃

【化１９】４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−
カルボニル）−アミノ］−ベンジル−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

【００３６】（４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−
カルボニル）−アミノ］−ベンジル−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
）を用い、一般法Ｃにより表題化合物を淡黄色の油として得た：

【化２０】（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボ
ン酸（４−メチルアミノメチルフェニル）アミド

【００３７】５０ｍＬの９５％ＥｔＯＨ中における４−［（４−オキソ−４，５，６，７−
テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−アミノ］−ベンジル−メ
チル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）の溶液を、
１５ｍＬの濃ＨＣｌで処理した。２４時間後、このスラリーを０℃に冷却し、固
体を濾過により採集して、表題化合物のＨＣｌ塩３．２１ｇ（９．６ｍｍｏｌ，
収率７４％）を白色固体として得た：

【化２１】実施例４

【化２２】４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３−カルボ
ン酸（４−エトキシ−フェニル）−アミド

【００３８】４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３−カル
ボン酸と４−エトキシアニリンから出発し、一般法Ｂにより表題化合物を得た：

【化２３】４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピロー
ル−３−カルボン酸（４−エトキシ−フェニル）−アミド

【００３９】４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３−カル
ボン酸（４−エトキシ−フェニル）−アミドから出発して、一般法Ｃにより表題
化合物を得た：融点２７３〜２７５℃

【化２４】実施例５

【化２５】４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン
−３−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミド

【００４０】４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラ
ン−３−カルボン酸とベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミドから出発
し、一般法Ｂにより表題化合物を得た：

【化２６】４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ
］ピロール−３−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミド

【００４１】４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラ
ン−３−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミドから出発し
、一般法Ｃにより表題化合物を得た：融点２１０〜２１２℃

【化２７】実施例６

【化２８】４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン
−３−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド

【００４２】４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラ
ン−３−カルボン酸と４−メトキシアニリンから出発し、一般法Ｂにより表題化
合物を得た：

【化２９】４−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ
］ピロール−３−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド

【００４３】４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラ
ン−３−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミドから出発し、一般法Ｃ
により表題化合物を得た：融点１８３〜１８５℃

【化３０】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−
カルボン酸

【００４４】５−メチルシクロヘキサン−１，３−ジオンから出発して、一般法Ａにより表
題化合物を得た：

【化３１】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−
カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド

【００４５】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３
−カルボン酸と４−フルオロアニリンから出発し、一般法Ｂにより表題化合物を
得た：

【化３２】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−
３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド

【００４６】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３
−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドから出発し、一般法Ｃにより
表題化合物を得た：融点２６２〜２６４℃

【化３３】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−
カルボン酸ピリジン−４−イルアミド

【００４７】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３
−カルボン酸と４−アミノピリジンから出発し、一般法Ｂにより表題化合物を得
た：

【化３４】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−
３−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド

【００４８】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３
−カルボン酸ピリジン−４−イルアミドから出発し、一般法Ｃにより表題化合物
を得た：融点２８０〜２９０℃（分解）

【化３５】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−
カルボン酸ピリジン−３−イルアミド

【００４９】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３
−カルボン酸と３−アミノピリジンから出発し、一般法Ｂにより表題化合物を得
た：

【化３６】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−
３−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド

【００５０】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３
−カルボン酸ピリジン−３−イルアミドから出発し、一般法Ｃにより表題化合物
を得た：融点２２５〜２２７℃

【化３７】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−
カルボン酸［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピリジン−３−イル］アミド

【００５１】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３
−カルボン酸と３−アミノ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピリジンから出
発し、一般法Ｂにより表題化合物を得た：

【化３８】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−
３−カルボン酸［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピリジン−３−イル］アミ
ド

【００５２】６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３
−カルボン酸［６−（２−ヒドロキシエトキシ）−ピリジン−３−イル］アミド
から出発し、一般法Ｃにより表題化合物を得た：融点１８３〜１８５℃

【化３９】製造例Ｉシクロヘプタン−１，３−ジオンの製造

【化４０】１−（トリメチルシロキシ）−シクロペンテン：１Lの丸底フラスコにシクロペンタノン（５０．７ｇ，０．６０３ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５０ｍＬ）を装
入した。トリエチルアミン（２００ｍＬ，１．４５ｍｏｌ）を添加し、次いでＴ
ＭＳＣｌ（９１ｍＬ，０．７２ｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。次いでこの溶
液を２６時間、加温還流（９０℃）した。周囲温度に冷却した後、混合物を分液
漏斗に移し、５００ｍＬのヘキサンで洗浄した。この溶液を水（各１００ｍＬで
３回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮して、暗橙色の油１１０
ｇを得た。¹Ｈｎｍｒ分析は目的生成物と１０〜１５％のトリエチルアミンを示した。この材料をさらに精製せずに次の反応に用いた。

【００５３】７，７−ジクロロ−１−（トリメチルシロキシ）−ビシクロ［３．２．０］ヘ
プタン−６−オン：粗製ＴＭＳエノールエーテル（２）（０．６０ｍｏｌ）を２
Ｌの丸底フラスコ内で９５０ｍＬのヘキサンに溶解した。トリエチルアミン（１
００ｍＬ，０．７２ｍｏｌ）を添加し、次いで塩化ジクロロアセチル（５８ｍＬ
，０．６０ｍｏｌ）をヘキサン４５０ｍＬ中の溶液として２時間かけて滴加した
。次いで溶液を周囲温度で一夜撹拌した。次いで反応混合物をフリットガラスで
濾過し、ヘキサン５０ｍＬずつで数回すすいだ。透明な溶液を真空濃縮して、１
２８ｇ（２工程で８０％）の生成物を暗褐色の油として得た。この物質は、ＧＣ
／ＭＳおよび¹Ｈｎｍｒによれば、痕跡量のＥｔ₃ＮおよびＤＭＦを別として均
質であり、そのまま次の反応に用いられた。

【００５４】シクロヘプタン−１，３−ジオン（１）：ジクロロシクロブタノン３（１２８
ｇ，０．４８ｍｏｌ）を、オーバーヘッド撹拌機付きの２Ｌの三首フラスコ内で
５２０ｍＬの１：１イソプロパノール−水に溶解した。亜鉛顆粒（１２６ｇ，１
．９ｍｏｌ，−３０＋１００メッシュ）を一度に添加した。室温で６０分後、１
３０ｍＬのＡｃＯＨと２６０ｍＬの水を滴下漏斗で滴加した（約４ｍＬをまず添
加し、次いで１０分間保持して発熱を調べた；次いで２０ｍＬを添加し、さらに
１０分間保持した；発熱が止んだとき、残りの酸溶液を滴加した；全部の添加に
１．５〜２時間かかる）。１６時間後、混合物を分液漏斗に移し、大部分の亜鉛
からデカント分離した（少量のイソプロパノールで数回のすすぎを採用）。次い
でこのイソプロパノール−ＡｃＯＨ−水混合物をトルエンで５回（各２５０ｍＬ
）抽出し、これらを合わせて濃縮して、生成物５１．７ｇを暗橙褐色の油として
得た（粗製物質収支８５％，¹Ｈｎｍｒにより約８５％の純度）。この材料は次の反応に適する。またはこれを蒸留により精製することができ、これにより２
９．４ｇ（０．２３ｍｏｌ，収率４９％）の生成物が透明な無色の油（沸点、１
．２ｍｍで６５〜７５℃）として得られた。そのスペクトル特性（¹Ｈｎｍｒ，ＧＣ／ＭＳ）はＣｈａｎｄｒａｓｅｋａｒａｎ（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍ
ｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，１４，３３９−３４５）のオキシ水銀化経
路（ｏｘｙｍｅｒｃｕｌａｔｉｏｎ）で製造した試料と一致した。製造例ＩＩ２−フルオロ−４−メトキシアニリンの製造

【化４１】１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピ
ロール：５００ｍＬの丸底フラスコに２−フルオロ−４−ヨードアニリン（５３
．３ｇ，２２０ｍｍｏｌ）、トルエン（２５０ｍＬ）、ＴｓＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０．４３ｇ，２．３ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ％）、およびアセトニルアセトン（３０．８
ｇ，２７０ｍｍｏｌ，１．２当量）を装入した。この溶液をディーン−スターク
条件下で１時間、加温還流した。この時点でＧＣ／ＭＳおよびＴＬＣ分析はピロ
ールへの完全変換を示した。この溶液を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過および濃縮すると暗褐色の油が得られた。これは放置すると結晶化した（粗収量＝７２．８ｇ，理論値の１０３％）。この物
質はＨＰＬＣおよび¹Ｈｎｍｒによれば均質であり、次の反応に用いるのに適していた。２１０ｍＬの熱ヘキサンに溶解し、冷却し、次いで元の容量の５０％
に濃縮することにより、分析用試料を調製した。氷浴中で急速撹拌しながら冷却
して、３５．５ｇ（回収率４９％）の褐色顆粒状固体を得た（融点６８〜７０℃
）。

【化４２】１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−
ピロール：前の反応で得た粗生成物（１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール，７０．０ｇ，２２２ｍｍｏｌ）を、
２３０ｍＬのＭｅＯＨおよび７０ｍＬのＤＭＦに溶解した。この溶液にＮａＯＭ
ｅ（３５．９ｇ，６６６ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＣｕＣｌ（３．３ｇ，３
１ｍｍｏｌ，１５ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物を４時間、加温還流し
た。室温に冷却した後、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）（５００ｍＬ）、５％
ＮＨ₄Ｃｌ（２２０ｍＬ）、および水（３５０ｍＬ）を添加し、混合物を一夜撹拌した。次いで混合物をセライトで濾過し、層を分離し、水層を３５０ｍＬのＩ
ＰＥで抽出した。次いで有機抽出液を合わせて１０％ＮＨ₄ＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルのパッド（１００ｇ）を通過させた。濃縮すると褐
色の油が得られ、これは放置すると結晶化した（４５．２ｇ，収率９３％）。１
３５ｍＬの熱ヘキサンから再結晶して、３０．１ｇ（収率６２％）の生成物を褐
色固体として得た。融点６７〜６９℃。

【化４３】２−フルオロ−４−メトキシアニリン：２Ｌの丸底フラスコに１−（２−フル
オロ−４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール（６０．
０ｇ，２７１ｍｍｏｌ）、Ｈ₂ＮＯＨ・ＨＣｌ（１８８ｇ，２．７１ｍｏｌ，１０当量）、ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、およびＥｔ₃Ｎ（７６ｍＬ，０．５４ｍｏｌ）を装入し、次いで１６時間、加温還流した。室温に冷却
した後、反応混合物を徐々に１．７Ｌの氷冷１ＮＨＣｌに注入し、５００ｍＬ
ずつのＩＰＥで２回洗浄した。次いで水相を６ＮＮａＯＨの慎重な添加により
ｐＨ１０にし、５００ｍＬずつのＩＰＥで２回抽出した。有機抽出液を濃縮する
と油性固体が得られ、これを濾過し、さらにＩＰＥですすいだ（¹Ｈｎｍｒによればこの固体はアニリン生成物と関係なく、おそらくある種のアセトニルアセ
トン関連の脱保護副生物であろう）。ＩＰＥ溶液をさらに濃縮すると褐色の油（
３６ｇ，収率９８％）が得られ、これを２００ｍＬの熱ＩＰＥから再結晶して、
２６．８ｇ（収率７０％）の２−フルオロ−４−メトキシアニリン１を褐色固体
として得た。融点４６〜４７℃（文献４７〜４８℃）。スペクトルデータ（¹Ｈｎｍｒ、質量分析）は、文献方法（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７２，２
５，２６２１−２６２９）で製造した試料と一致した。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年３月１日（２０００．３．１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され；Ａｒはフェニルもしくは複素環；またはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ
、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｏ−（ＣＨ₂）_k−Ｏ−
、もしくは（ＣＨ₂）_mＮＲ¹Ｒ²から選択される最高３個の置換基で置換されたフ
ェニルもしくは複素環であり；あるいはＡｒは４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチ
ルカルボキシ−アミノメチル）−フェニルであり、これらにおいてｎは０〜２から選択される整数であり；ｍは０〜６から選択される整数であり；そしてｋは１または２から選択される整数である］の製造方法であって、１）次式の化合物：

【化２】と過剰の酸塩化物または酸無水物を、過剰の酸受容体を含有する反応不活性溶媒
中で、反応が完了するまで反応させ；２）当量のＮＨ₂−Ａｒを工程１の溶液に添加し、反応が完了するまで保持することを含む方法。

【化３】を製造することを含む、請求項１記載の方法。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１９

【補正方法】変更

【補正内容】

【化４】式中、Ａｒ、Ｒ¹、Ｒ²およびｎは前記に定義したものである。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２４】化合物Ｉから最終生成物（化合物ＩＩＩ）への変換は、化合物Ｉとアンモニ
ウム塩を、不活性溶媒中で、妥当な期間内に確実に反応させるのに適した高めら
れた温度において反応させることにより達成される。任意の反応不活性極性溶媒
が適しており、ｎ−メチルピロリジノンが好ましい。酢酸アンモニウムは好都合
なアンモニウムイオン源である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 407/12 407/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者アム・エンデ，デーヴィッド・ジョンアメリカ合衆国コネチカット州06385，ウォーターフォード，ナイアンティック・リバー・ロード 163 (72)発明者クリフォード，パメラ・ジェインアメリカ合衆国コネチカット州06365，プレストン，ルイス・ロード 34 (72)発明者ヤング，グレゴリー・ランドールアメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲールズフェリー，フライアー・タック・ドライブ 18 (72)発明者コンラッド，アリソン・ケイアメリカ合衆国コネチカット州06339，レッドヤード，ローズマリー・コート８ (72)発明者アイゼンベイス，シェーン・アレンアメリカ合衆国コネチカット州06379，ポーウキャタック，ホリー・コート３ (72)発明者クァリッチ，ジョージ・ジョセフアメリカ合衆国コネチカット州06359，ノース・ストニントン，ノーウィッチ−ウェスターリ・ロード 349 (72)発明者アレン，ダグラス・ジョン・メルドラムアメリカ合衆国コネチカット州06320，ニュー・ロンドン，オーシャン・アベニュー 549 Ｆターム(参考） 4C037 QA10 UA08 4C063 BB09 CC12 CC76 CC81 DD06 DD12 EE05 4C204 BB04 CB03 DB26 EB02 FB01 GB03 GB28 4H006 AA01 AB21

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式の化合物：【化１】［式中、Ｒ¹およびＲ²は独立して、水素およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルから選択され；Ａｒはフェニルもしくは複素環；またはＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ
、Ｃ₁〜Ｃ₆ペルフルオロアルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｏ−（ＣＨ₂）_k−Ｏ−
、もしくは（ＣＨ₂）_mＮＲ¹Ｒ²から選択される最高３個の置換基で置換されたフ
ェニルもしくは複素環であり；これらにおいてｎは０〜２から選択される整数であり；ｍは０〜６から選択される整数であり；そしてｋは１または２から選択される整数である］の製造方法であって、１）次式の化合物：【化２】と過剰の酸塩化物または酸無水物を、過剰の酸受容体を含有する反応不活性溶媒
中で、反応が完了するまで反応させ；２）当量のＮＨ₂−Ａｒを工程１の溶液に添加し、反応が完了するまで保持することを含む方法。
【請求項２】次式の化合物：【化３】の製造方法であって、請求項１記載の方法で製造した化合物と過剰のアンモニウム源を、反応不活性
溶媒中、高められた温度で、反応が完了するまで反応させることを含む方法。
【請求項３】Ａｒが２−フルオロ−４−メトキシフェニル、（４−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルカルバミン酸エステル）−アミノメチルフェニル
、４−エトキシフェニルまたは４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−ピリジルまたは３−ピリジル、ｂ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−ピリジル、およびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルよりなる群から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項４】ｎが２であり、かつＲ¹およびＲ²が水素である、請求項１記載
の方法。
【請求項５】ｎが１であり、かつＲ¹およびＲ²がメチルである、請求項１記
載の方法。
【請求項６】ｎが１であり、かつＲ¹およびＲ²が水素である、請求項１記載
の方法。
【請求項７】ｎが０であり、かつＲ¹およびＲ²が水素である、請求項１記載
の方法。
【請求項８】ｎが１であり、Ｒ¹がメチルであり、かつＲ²が水素である、請
求項１記載の方法。
【請求項９】４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘ
プタ［ｂ］フラン−３−カルボン酸、４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン
−３−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド、６，６−ジメチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベノフラン−
３−カルボン酸（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド、４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−カル
ボニル）−アミノ］−ベンジル−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル、４−［（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−３−
カルボニル）−アミノ］−ベンジル−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
、４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フラン−３−カルボ
ン酸（４−エトキシ−フェニル）−アミド、４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン
−３−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミド、４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン
−３−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド、６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−
カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−
カルボン酸ピリジン−４−イルアミド、６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−
カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、および６−メチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−３−
カルボン酸［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］アミド
よりなる群から選択される、請求項１記載の方法で製造された化合物。
【請求項１０】４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インド
ール−３−カルボン酸（４−メチルアミノメチル−フェニル）−アミド、および
（４−ニトロベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルよりなる群
から選択される、請求項２記載の方法で製造された化合物。
【請求項１１】（４−アミノベンジル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチル
エステルである化合物。
【請求項１２】Ａｒが−（ＣＨ₂）_mＮＨＲ¹で置換された化合物を製造するための請求項２記載の方法であって、次式の化合物：【化４】を酸の存在下で水と反応させることを含む方法。
【請求項１３】酸塩化物がクロロギ酸エチルである、請求項１記載の方法。