JP2001522374A - ドパミンｄ３受容体モジュレーターとしての置換テトラヒドロイソキノリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は、水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アリールＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミド、Ｃ_1-4アルキルアミド、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミドＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミドＣ_1-4アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ_1-4アルキル、アリールカルボキシアミドＣ_1-4アルキル、アロイル、アロイルＣ_1-4アルキル、またはアリールＣ_1-4アルカノイル基；基Ｒ³ＯＣＯ(ＣＨ₂)_p、Ｒ³ＣＯＮ(Ｒ⁴)(ＣＨ₂)_p、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ(ＣＨ₂)_pまたはＲ³Ｒ⁴ＮＳＯ₂(ＣＨ₂)_p(ここにＲ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して水素原子またはＣ_1-4アルキル基であるか、あるいはＲ³Ｒ⁴はＣ_3-6アザシクロアルカンまたはＣ_3-6(２−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐはゼロまたは１ないし４の整数である)；または基Ａｒ³−Ｚ（ここにＡｒ³は置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５もしくは６員の香族複素環であり、Ｚは結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ₂である）から選択される置換基であり；Ｒ²は水素原子またはＣ_1-4アルキル基であり；Ｘは式（ａ）または（ｂ）： （式中、ＡｒおよびＡｒ¹はそれぞれ独立して、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族複素環である）で示される基であり；Ｙは結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂−または−(ＣＨ₂)_mＹ¹(ＣＨ₂)_n−であり、ここにＹ¹はＯ、Ｓ、ＳＯ₂またはＣＯであり、ｍおよびｎはそれぞれ、ｍとｎとの和がゼロまたは１となるようにゼロまたは１であり；Ａｒ²は置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族複素環であるか、あるいは置換されていてもよい二環式の環システムである］で示される化合物およびその塩。式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩はドパミン受容体、特にＤ₃受容体に対して親和性を有し、それゆえ、Ｄ₃受容体の転調が有益である症状の治療において、例えば抗精神病薬として、潜在能力を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ドパミンＤ３受容体モジュレーターとしての置換テトラヒドロイソキノリン類 本発明は、新規テトラヒドロイソキノリン誘導体、それらの製造方法、それら を含有する医薬組成物、ならびに治療におけるドパミンＤ₃受容体のモジュレー ターとしての、詳細には抗精神病薬としてのそれらの使用に関する。 米国特許第５２９４６２１号には、下式： フェニル環であり；とりわけ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ水素であり；とり わけ、Ｘは(ＣＨ₂)_mＮＲ⁷ＣＯであり；ｍは２〜４であり；Ａｒ¹は置換されてい てもよい複素環であるか、または置換されていてもよいフェニル環である］で示 されるテトラヒドロピリジン誘導体が記載されている。該化合物は抗不整脈薬と して有用であるといわれている。 今回我々は、ドパミン受容体、特に、Ｄ₃受容体に対する親和性を有し、それ ゆえ、Ｄ₃受容体の転調が有益である症状の治療において潜在能力を有する、例 えば抗精神病薬として有用なテトラヒドロイソキノリンのクラスを見いだした。 第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は、水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリ フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ 、ペンタフルオロエチル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アリールＣ_1-4ア ルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロア ルキルＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_{1 -4} アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルスルホ ニルＣ_1-4アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリー ルスルホニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミド、Ｃ_1-4アルキルア ミド、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミドＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミドＣ_1-4 アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスル ホンアミドＣ_1-4アルキル、アリールカルボキシアミドＣ_1-4アルキル、アロイル 、アロイルＣ_1-4アルキル、またはアリールＣ_1-4アルカノイル基； 基Ｒ³ＯＣＯ(ＣＨ₂)_p、Ｒ³ＣＯＮ(Ｒ⁴)(ＣＨ₂)_p、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ(ＣＨ₂)_pまたは Ｒ³Ｒ⁴ＮＳＯ₂(ＣＨ₂)_p(ここにＲ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して水素原子または Ｃ_1-4アルキル基であるか、あるいはＲ³Ｒ⁴はＣ_3-6アザシクロアルカンまたはＣ_3-6 (２−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐはゼロまたは１ない し４の整数である)；または基Ａｒ³−Ｚ（ここにＡｒ³は置換されていてもよい フェニル環または置換されていてもよい５もしくは６員の香族複素環であり、Ｚ は結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ₂である）から選択される置換基であり； Ｒ²は水素原子またはＣ_1-4アルキル基であり； Ｘは式（ａ）または（ｂ）： （式中、ＡｒおよびＡｒ¹はそれぞれ独立して、置換されていてもよいフェニル 環または置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族複素環である）で示され る基であり； Ｙは結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂−または−(ＣＨ₂)_mＹ¹(Ｃ Ｈ₂)_n−であり、ここにＹ¹はＯ、Ｓ、ＳＯ₂またはＣＯであり、ｍおよびｎはそ れぞれ、ｍとｎとの和がゼロまたは１となるようにゼロまたは１であり； Ａｒ²は置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５もし くは６員の芳香族複素環であるか、あるいは置換されていてもよい二環式の環シ ステムである］で示される化合物およびその塩を提供する。 上記式（Ｉ）の化合物において、アルキル基または部分は直鎖状または分枝状 であってよい。使用されるアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブ チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルならびにイソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ −ブチル等のごときそれらの分枝異性体を包含する。 式（Ｉ）の化合物の例は、Ａｒ²が二環式芳香族または複素環システムであり 、Ｒ¹がペンタフルオロエチル以外のものである化合物を包含する。 Ｒ¹がアリールＣ_1-4アルコキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオ キシ、アリールスルホニルＣ_1-4アルキル、アリールスルホンアミド、アリール カルボキシアミド、アリールスルホンアミドＣ_1-4アルキル、アリールカルボキ シアミドＣ_1-4アルキル、アロイル、アロイルＣ_1-4アルキルまたはアリールＣ_{1- 4} アルカノイル基である場合、アリール部分は置換されていてもよいフェニル環 または置換されていてもよい５もしくは６員の複素環から選択されてもよい。基 Ｒ¹において、アリール部分は、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ_1-4アルキ ル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、Ｃ_1-4アルキルアミド、Ｃ_{1 -4} アルカノイルまたはＲ⁵Ｒ⁶ＮＣＯ（ここにＲ⁵およびＲ⁶はそれぞれ独立して、 水素原子またはＣ_1-4アルキル基である）から選択される１個またはそれ以上の 置換基によって置換されていてもよい。 式（Ｉ）の化合物中に存在するハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ 素 であってもよい。 Ａｒ、Ａｒ¹、Ａｒ²またはＡｒ³のいずれかに関して定義される、置換されて いてもよい５もしくは６員の複素芳香族環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１ ないし４個の異種原子を含んでいてもよい。環が２〜４個の異種原子を含む場合 、好ましくは、１つはＯ、ＮおよびＳから選択され、好ましくは、残りの異種原 子はＮである。５もしくは６員の複素環基の例は、フリル、チエニル、ピロリル 、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ ル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニルおよび ピラゾリルを包含する。 Ａｒ²についての二環式の環、例えば、二環式芳香族環または二環式ヘテロ芳 香族環システムの例は、ナフチル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル 、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ ル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、キノキソリ ニル、キナゾリニル、シノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリ ミジル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジル、チエノ[３, ２−ｂ]チオフェニル、１,２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、２,３−ジ ヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾオキサジニル、１,２−ジヒドロ−２−オキ ソ−３Ｈ−インドリルを包含する。 環Ａｒ、Ａｒ¹またはＡｒ²はそれぞれ独立して、水素またはハロゲン原子、ま たはヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、 Ｃ_1-4アルキレンジオキシ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_{1 -4} アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｒ⁷ＳＯ²Ｎ(Ｒ⁸)−、Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＳ Ｏ₂−、Ｒ⁷Ｒ⁸Ｎ−、Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＣＯ−またはＲ⁷ＣＯＮ(Ｒ⁸)−基から選択される １個またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい（ここにＲ⁷および Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ_1-4アルキル基であるか、あるいはＲ⁷ Ｒ⁸は一緒になってＣ_3-6アルキレン鎖を形成する）。 あるいはまた、Ａｒ¹およびＡｒ²は、上記定義の１個またはそれ以上の５もし くは６員の複素環により置換されていてもよく、該複素環はＣ_1-2アルキルまた はＲ⁷ Ｒ⁸Ｎ−基（ここにＲ⁷およびＲ⁸は上記定義のもの）により置換されていてもよ い。 環Ａｒ¹およびＡｒ²において、互いにオルトの位置にある置換基は結合して５ もしくは６員環を形成してもよい。 医薬における使用については、式（Ｉ）の化合物の塩は生理学的に許容される べきものであることが理解されよう。適当な生理学的に許容される塩は当業者に 明らかであり、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸または リン酸）および有機酸（例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエ ン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナ フタレンスルホン酸）とで形成される酸付加塩を包含する。他の生理学的に許容 されない塩、例えば、シュウ酸塩を式（Ｉ）の化合物の単離等に使用してもよく 、かかる塩は本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物 も本発明の範囲内である。 ある種の式（Ｉ）の化合物は、１当量またはそれ以上の酸と塩を形成しうる。 本発明は、すべての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に包 含する。 Ａが基（ｂ）である式（Ｉ）の化合物に関しては、二重結合に対してトランス 配置であるのが好ましい。 式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹が、ハロゲン原子、メチル、シアノ、トリフ ルオロメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルま たはトリフルオロメトキシ基から選択される置換基であるのが好ましい。 環Ａｒ、Ａｒ¹またはＡｒ²がそれぞれ独立して、水素またはハロゲン原子、シ アノ、メトキシ、メチレンジオキシ、アセチル、アセチルアミノ、メチルスルホ ニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メチルスルホニルア ミノまたはメチルアミノカルボニル基から選択される１個またはそれ以上の置換 基により置換されているのも好ましい。 式（Ｉ）の化合物に包含される、特定の置換されたヘテロ芳香族環システムは １種またはそれ以上の互変異性体として存在しうる。本発明は、混合物を含め、 すべ てのかかる互変異性体をその範囲内に包含する。 本発明の特定の化合物は： （Ｅ）−２−（４−（３−（２−ナフチル）プロペノイル）アミノブチル）− ６−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−２−（４−（３−（５−インドリル）プロペノイル）アミノブチル） −６−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−２−（４−（３−（５−ベンゾイミダゾリル）プロペノイル）アミノ ブチル）−６−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリ ン （Ｅ）−２−（４−（３−（５−インドリル）プロペノイル）アミノブチル） −６−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−シアノ−２−（４−（３−（５−インドリル）プロペノイル）ア ミノブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−シアノ−２−（４−（３−（５−ベンゾイミダゾリル）プロペノ イル）アミノブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（２−ナフチル）プロペノイル）アミ ノブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−ブロモ− ２−（４−（３−（５−インドリル）プロペノイル）アミノブチル）−１,２,３ ,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（５−（２−メチル）インドリルプロ ペノイル）アミノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（６−インドリルプロペノイル）アミ ノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−クロロ−２−（４−（３−（５−インドリルプロペノイル）アミ ノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−クロロ−２−（４−（３−（２−ナフチルプロペノイル）アミノ ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（５−（３−メチル）インドリルプロ ペノイル）アミノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−クロロ−２−（４−（３−（６−インドリルプロペノイル）アミ ノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−２−（４−（３−（５−（３−アセチル）インドリルプロペノイル） アミノ）ブチル）−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（６−（２−メチル）インドリルプロ ペノイル）アミノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（５−（２−メチル）−１Ｈ−ベンゾ イミダゾリルプロペノイル）アミノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイ ソキノリン （Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（５−（１−メチル）インドリルプロ ペノイル）アミノ）ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン ２−（４−（４−（４−アセチルフェニル）ベンゾイルアミノ）ブチル）−６ −トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン ６−メトキシ−２−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１, ２,３,４−テトラヒドロイソキノリン ６−ヒドロキシ−２−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１ ,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン ２−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−６−トリフルオロメ チルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン およびそれらの塩を包含する。 また本発明は、 （ａ）式（ＩＩ）： ［式中、Ｒ¹およびｑは上記定義に同じ］で示される化合物を式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｒ²およびＸは上記定義に同じ］で示される化合物と反応させること； （ｂ）式（ＩＶ）： ［式中、Ｒ¹およびＲ²は上記定義に同じ］で示される化合物と式（Ｖ）： ＸＣＯＬ 式（Ｖ） ［式中、Ｘは上記定義に同じであり、Ｌはハロゲン原子であるかまたは活性化エ ステルの残基である］で示される化合物との反応； （ｃ）Ｒ¹がＡｒ³−Ｚであり、Ｚが結合である式（Ｉ）の化合物を製造するに は式（ＶＩ）： ［式中、Ｒ^1aは基Ｗであり、Ｗはハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホ ニルオキシ基であるか、あるいはＷは基Ｍであり、基Ｍは、ボロン誘導体（例え ば、ボロニックアシッド官能基Ｂ(ＯＨ)₂）または金属官能基（例えば、ＳｎＢ ｕ₃のようなトリアルキルスタンニル、ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネ シウム）から選択される］で示される化合物を化合物Ａｒ³−Ｗ¹［式中、Ｗが 基Ｍである場合には、Ｗ¹はハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニル オキシ基であり、あるいはＷがハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニ ルオキシ基である場合にはＷ¹は基Ｍである］と反応させること； （ｄ）Ｒ¹がＡｒ³−Ｚであり、ＺがＯまたはＳである式（Ｉ）の化合物を製造 するには式（ＶＩＩ）：［式中、Ｒ^1bは基ＺＨである］で示される化合物を、基Ａｒ³の導入に役立つ試 薬と反応させること； （ｅ）Ｘが基−Ａｒ−Ｙ−Ａｒ¹でありＹが結合である式（Ｉ）の化合物を製 造するには、式（ＶＩＩＩ）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＡｒおよびＷは上記定義同じ］で示される化合物と化合物Ａ ｒ¹−Ｗ¹［式中、Ｗが基Ｍである場合には、Ｗ¹はハロゲン原子またはトリフル オロメチルスルホニルオキシ基であり、あるいはＷがハロゲン原子である場合に は、Ｗ¹は基Ｍである］との反応； （ｆ）式（Ｉ）の化合物の、別の式（Ｉ）の化合物への相互変換、例えば（ｉ ）Ｒ²が水素である式（Ｉ）の化合物のアルキル化、（ｉｉ）１のＲ¹をアルコキ シ（例えば、メトキシ）からヒドロキシに変換すること、あるいは（ｉｉｉ）Ｒ¹ をヒドロキシからスルホニルオキシ（例えば、アルキルスルホニルオキシまた はトリフルオロメタンスルホニルオキシ）に変換すること；（ｉｖ）ＹがＳであ る化合物をＹ がＳＯ₂である化合物に変換すること、あるいは（ｖ）ＹをＣＯからＣＨ₂に変換 すること を行った後、所望により式（Ｉ）の化合物の塩を得ること を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。 プロセス（ａ）には還元剤の存在が必要である。使用できる適当な還元剤は、 酸性条件下のソジウムボロヒドリド、シアノボロヒドリドまたはトリアセトキシ ボロヒドリド、あるいは触媒による水素添加を包含する。都合よくは、エタノー ルまたはジクロロエタンのごとき溶媒中で反応を行ってもよい。 当該分野でよく知られたアミド結合を形成に関する方法によりプロセス（ｂ） を行ってもよい。 プロセス（ｃ）による式（ＶＩ）の化合物とＡｒ³Ｗ¹との反応、あるいはプロ セス（ｅ）による式（ＶＩＩＩ）の化合物とＡｒ¹−Ｗ¹との反応を、二塩化ビス −トリフェニルホスフィンパラジウムまたはテトラキス−トリフェニルホスフィ ンパラジウム(０)のごときパラジウム触媒のような遷移金属の存在下で行っても よい。ＭがＢ(ＯＨ)₂のごときボロニックアシッド官能基である場合、塩基性条 件下において、例えば、ジオキサンのごとき適当な溶媒中の炭酸ナトリウム水溶 液を用いて反応を行ってもよい。Ｍがトリアルキルスタンニルである場合、キシ レンまたはジオキサンのごとき不活性溶媒中、所望によりＬｉＣｌの存在下にお いて反応を行ってもよい。Ｍがハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムで ある場合、テトラヒドロフランのごとき非プロトン性溶媒中で反応を行ってもよ い。好ましくは、置換基Ｗは臭素のごときハロゲン原子であるか、あるいはトリ フルオロメチルスルホニルオキシのごときスルホニルオキシ基であり；好ましく は、Ｗ¹はトリアルキルスタンニルまたはＢ(ＯＨ)₂のごとき基Ｍである。 プロセス（ｄ）において、基Ａｒ³の導入に役立つ試薬は、好ましくは、式Ａ ｒ³−Ｈａｌで示される化合物であり、Ｈａｌはハロゲン原子である。ジメチル ホルムアミドのごとき溶媒中、炭酸カリウムのごとき塩基の存在下において反応 を行ってもよい。 当該分野においてよく知られた方法を用いてプロセス(ｆ)の相互変換反応を行 っ てもよい。 当該分野において知られた方法により式（ＩＩ）の化合物を得てもよい。 式（ＩＩＩ）の化合物は知られているか、あるいは標準的方法を用いて得るこ とができる。 標準的方法による化合物（ＩＩ）のアルキル化により式（ＩＶ）の化合物を得 てもよい。よって、例えば、式（ＩＩ）の化合物をＮ−（４−ブロモブチルフタ ルイミド）と反応させ、ついで、フタルイミド基を除去して、Ｒ²が水素である 式（ＩＶ）の化合物を得てもよい。上記プロセス（ａ）と類似の条件を用いる適 当なアルデヒドとの引き続いての反応により、Ｒ²がアルキルである化合物を得 てもよい。 上記（ａ）または（ｂ）に類似のプロセスにより、式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）ま たは（ＶＩＩＩ）の化合物を得てもよい。化合物Ａｒ¹Ｗ¹、Ａｒ³Ｗ¹およびＡｒ³ Ｈａｌは市販されているか、あるいは標準的方法により得ることができる。 式（Ｉ）の化合物は、ドパミン受容体、特に、Ｄ₃受容体に対して親和性を示 すことが見いだされ、かかる受容体の転調が必要な疾病状態、例えば精神病の症 状の治療において有用であると期待される。また式（Ｉ）の化合物は、ドパミン Ｄ₂受容体よりもドパミンＤ₃受容体に対してより大きな親和性を有することが見 いだされた。一般的には、現在利用可能な抗精神病薬（神経遮断薬）の治療効果 はＤ₂受容体の遮断により発揮されると考えられている。しかしながら、この機 構は、多くの神経遮断薬の関連した望ましくない錐体外路の副作用（ｅｐｓ）の 原因となるとも考えられる。理論により拘束されることを望まずに、最近特徴づ けられたドパミンＤ₃受容体の遮断は、有意なｅｐｓを伴わずに有益な抗精神病 活性を生じさせうることが示唆された（例えば、Sokoloff et al，Nature，1990 ，347:146-151およびSchwartz et al，Clinical Neuropharmacology，Vol 16，N o．4，295-314，1993参照）。それゆえ、本発明の好ましい化合物は、ドパミン Ｄ₂受容体よりもドパミンＤ₃受容体に対してより大きな親和性を有する化合物で ある（例えば、クローン化されたドパミン受容体を用いる標準的方法論を用いて かかる親和性を測定することができる）。有利には、該化合物をＤ₃受容体の選 択的モジュレーターとして使用してもよい。 我々は、式（Ｉ）の特定の化合物はドパミンＤ₃受容体アンタゴニストであり 、他のものはアゴニストまたは不完全アゴニストである可能性があることを見い だした。後で説明する試験方法を用いて本発明化合物の機能活性（すなわち、そ れらがアンタゴニスト、アゴニストまたは不完全アゴニストであるかどうかとい うこと）を容易に調べることができ、その試験方法は過度の実験を必要としない 。Ｄ₃アンタゴニストは、例えば、分裂病、分裂情動精神病的疾病、精神病的う つ病、そう病、妄想および妄想的疾病の治療における抗精神病薬として潜在的に 有用である。ドパミンＤ₃受容体アゴニストにより治療されうる症状は、パーキ ンソン病、神経遮断薬により誘導されたパーキンソン病および晩発性運動障害の ごとき運動障害性疾病；うつ病；不安症、記憶障害、性的機能不全および薬剤（ 例えば、コカイン）依存症を包含する。 それゆえ、さらなる態様において、本発明は、例えば、分裂病のごときＤ₃受 容体の転調を必要とする症状の治療方法であって、治療を必要とする対象に有効 量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩を投与することを含む 方法を提供する。 また本発明は、例えば、分裂病のごときＤ₃受容体の転調を必要とする症状の 治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容さ れる塩の使用を提供する。 本発明Ｄ₃アンタゴニストの好ましい使用は、分裂病のごとき精神病の治療に おけるものである。 本発明Ｄ₃アゴニストの好ましい使用は、パーキンソン病のごとき運動障害の 治療におけるものである。 医薬における使用には、通常には、本発明化合物を標準的医薬組成物として投 与する。それゆえ、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の新規化合物ま たはその生理学的に許容される塩および生理学的に許容される担体を含む医薬組 成物を提供する。 例えば、経口、非経口、ほほ側、舌下、鼻腔内、直腸または経皮投与のごとき いずれかの慣用的方法により式（Ｉ）の化合物を投与でき、適宜、医薬組成物を 適合 させることができる。 経口投与された場合に活性のある、式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的 に許容される塩を、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁液またはエ マルジョン、錠剤、カプセルおよび甘味入り錠剤として処方することができる。 一般的には、液体処方は、適当な液体担体、例えば水、エタノールまたはグリ セリンのごとき水性溶媒、あるいはポリエチレングリコールまたは油脂のごとき 非水性溶媒中の化合物または生理学的に許容される塩の懸濁液または溶液からな るであろう。処方は懸濁剤、保存料香料または着色料を含有していてもよい。 固体処方の調製に日常的に使用される適当な医薬担体を用いて錠剤形態の組成 物を調製することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デ ンプン、乳糖、蔗糖およびセルロースを包含する。 日常的なカプセル封入方法を用いてカプセル形態の組成物を調製することがで きる。例えば、標準的担体を用いて有効成分を含有するペレットを調製し、つい で、硬ゼラチンカプセル中に充填することができる。別法として、例えば、水性 ガム、セルロース、シリケートまたは油脂を用いて分散物または懸濁液を調製し 、ついで、分散物または懸濁液を軟ゼラチンカプセル中に充填することもできる 。 典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体中または非経口的に許容される油脂中 、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油 またはゴマ油中の化合物または生理学的に許容される塩の溶液または懸濁液から なる。別法として、溶液を凍結乾燥し、ついで、投与直前に適当な溶媒で復元す ることもできる。 都合よくは、鼻腔内投与用組成物をエアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として 処方してもよい。典型的には、エアロゾル処方は生理学的に許容される水性また は非水性溶媒中の有効成分の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常には、密閉容 器中の１回分または複数回分として提供され、霧化デバイスとともに使用するカ ートリッジまたはリフィルの形態とすることができる。別法として、密閉容器は 、容器内容物を１回で使い捨てることを意図された計量バルブ付きの１回分の鼻 腔内吸入器またはエアロゾルディスペンサーのような１回用分注デバイスであっ てもよい。剤形 がエアロゾルディスペンサーを含むものである場合、それは圧縮空気のごとき圧 縮ガスであってもよい噴射剤またはフルオロクロロ炭化水素のごとき有機噴射剤 を含有するであろう。エアロゾル剤形はポンプ式霧化装置の形態とすることもで きる。 ほほ側または舌下投与に適した組成物は、錠剤、甘味入り錠剤および香錠を包 含し、砂糖およびアラビアゴム、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリン のごとき担体とともに有効成分が処方される。 都合よくは、直腸投与用組成物はカカオ脂のごとき慣用的な坐薬基材を含有す る坐薬形態である。 経皮投与に適した組成物は、軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。 好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのごとき単位剤形であ る。 経口投与のための１回分の投与単位は、好ましくは、１ないし２５０ｍｇの（ 非経口投与には、好ましくは、０.１ないし２５ｍｇの）式（Ｉ）の化合物また はその生理学的に許容される塩（遊離塩基として計算）を含有する。 本発明の生理学的に許容される化合物は、通常には、１日の投与規則において 投与され（成人患者の場合）、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に 許容される塩（遊離塩基として計算）は、１ｍｇないし５００ｍｇ、好ましくは 、１０ｍｇないし４００ｍｇ、例えば、１０ｍｇないし２５０ｍｇの経口用量で 、あるいは０.１ｍｇないし１００ｍｇ、好ましくは、０.１ｍｇないし５０ｍｇ 、例えば、１ｍｇないし２５ｍｇの静脈内、皮下、または筋肉内用量で、１日１ 回ないし４回投与される。適当には、治療期間中継続して、例えば１週間または それ以上にわたり化合物が投与されるであろう。 生物学的試験方法 化合物がヒトＤ₃ドパミン受容体に選択的に結合する能力を、クローン化され た受容体へのそれらの結合を測定することにより示すことができる。ＣＨＯ細胞 において発現されたヒトドパミンＤ₃受容体への[¹²⁵Ｉ]ヨードスルプリド結合に 取って代わる試験化合物の阻害定数（Ｋ_i）を、以下のようにして調べた。細胞 系は細菌、真菌、およびマイコプラズマが混入していないものであり、各ストッ ク物を液 体窒素中で凍結した。培養物を標準的な細胞培地中で単層または懸濁物として増 殖させた。かき取り（単層から）または遠心分離（懸濁物培養から）により細胞 を回収し、リン酸塩緩衝化セイライン中に懸濁することにより２回または３回洗 浄し、ついで、遠心分離により細胞を集めた。細胞ペレットを−４０℃において 保存した。ホモジナイズし、ついで、高速遠心分離により粗細胞膜を調製し、ク ローン化受容体の特徴づけを放射性リガンド結合により行った。 ＣＨＯ細胞膜の調製 細胞ペレットを室温で除々に融解させ、約２０倍体積の氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉ ｓ塩（３７℃でｐＨ７.４）、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２Ｍスクロースに再懸濁 した。Ultra-Turraxを最高速度で１５秒間使用して懸濁物をホモジナイズした。 ホモジネートをSorvall RC5C遠心分離器で４℃において１８０００ｒｐｍで２０ 分間遠心分離した。Ultra-Turraxを用いて膜ペレットを氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ 塩（３７℃でｐＨ７.４）に再懸濁し、Sorvall RC5C遠心分離器で４℃において １８０００ｒｐｍで２０分間再遠心分離した。膜を氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ塩（ ３７℃でｐＨ７.４）でさらに２回洗浄した。最終ペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ 塩（３７℃でｐＨ７.４）に再懸濁し、ウシ血清アルブミンを標準物質として用 いて（Bradford，M．M．(1976)Anal．Biochem．72，248-254）蛋白含量を測定し た。 クローン化ドパミン受容体に対する結合実験 ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ塩（３７℃でｐＨ７.４）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ₂、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清ア ルブミンを含有するバッファー中で粗細胞膜を０.１ｎＭ［¹²⁵Ｉ］ヨードスルプ リド（〜２０００Ｃｉ／ｍｍｍｏｌ；Amersham，U．K.）および試験化合物とと もに（全体積１ｍｌ）３７℃で３０分間インキュベーションした。インキュベー ション後、Brandel Cell Harvesterを用いて試料を濾過し、氷冷５０ｍＭ Ｔｒ ｉｓ塩（３７℃でｐＨ７.４）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ₂、１ｍＭ ＭｇＣｌ₂で３回洗浄した。Cobraガンマカウンター（Canber ra Packard）を用いてフィルター上の放射活性を測定した。非特異的結合を、１０ ０μＭのヨードスルプリド存在下でのインキュベーション後の残存放射性リガン ド結合であると定義した。競合曲線を描くために、１４種の濃度（半対数希釈） の競合コールド薬剤を用いた。可能な場合はいつでも、１、２または３サイトモ デルにフィットしうる最小二乗法適合法を用いて競合曲線を同時に分析した。 この方法に従って試験した実施例の化合物は、ヒトクローン化ドパミンＤ₃受 容体において７.０〜８.５の範囲のｐＫ_i値を有していた。 クローン化ドパミン受容体の機能活性 Cytosensor Microphysiometer(McConnell HM et al.，Science，1992，257:19 06-1912)を用いてヒトＤ₂およびヒトＤ₃受容体に対する化合物の機能活性(すな わち、アゴニズムまたはアンタゴニズム)を調べることができる。Microphysiome ter実験において、１２ｍｍ Transwellインサート（Costar）において、子ウシ 血清（ＦＣＳ）含有培地を入れたカップあたり３０００００個の細胞(ｈＤ２ Ｃ ＨＯまたはｈＤ３ ＣＨＯ）を撒いた。５％ ＣＯ₂中３７℃で６時間細胞をイン キュベーションし、ついで、ＦＣＳ不含培地と交換した。さらに１６〜１８時間 たった後、カップをCytosensor Microphysiometer(Molecular Devices)のセンサ ーチャンバー中に入れ、ランニング培地（running medium）（２ｍＭグルタミン および４４ｍＭ ＮａＣｌを含有する重炭酸塩不含Dulbecco改変Eagles培地）を １００μｌ／分の流速で潅流させた。各ポンプサイクルを９０秒続けた。最初の ６０秒間ポンプをオンにし、ついで、６８〜８８秒においてCytosoftプログラム を用いて酸性化速度を測定した。アゴニストおよびアンタゴニストをランニング 培地で希釈した。アゴニスト活性を調べる実験において、細胞を推定上のアゴニ ストに半時間間隔で曝露した（ｈＤ２については４.５分、ｈＤ３については７. ５分）。７種の濃度のアゴニストを使用した。各アゴニスト濃度についての酸性 化ピーク速度を測定し、Robofit（Tilford，N．S.，Bowen，W．P．& Baxte，G． S．Br．J．Pharmacol．(1995)印刷中）を用いて濃度応答曲線をフィットさせた 。アンタゴニスト能力を調べる実験において、最大以下濃度のキンピロール （ｈＤ２細胞については１００ｎＭ、ｈＤ３細胞については３０ｎＭ）のパルス を３０分間隔で５回与えて細胞を処理し、ついで、最低濃度の推定上のアンタゴ ニストに曝露した。次の３０分の間隔の終わりに、細胞にキンピロールのパルス を与え（アンタゴニストは存在し続けている）、ついで、次の最高アンタゴニス ト濃度に曝露した。すべての場合において、５種の濃度のアンタゴニストを各実 験に使用した。各アンタゴニストに対する酸性化ピーク速度を測定し、Robofit を用いて濃度一阻害曲線をフィットさせた。 医薬処方 標準的方法を用いて調製できる本発明の典型的な医薬処方を以下に示す。 静脈輸液 式（Ｉ）の化合物 １〜４０ｍｇ バッファー ｐＨを約７とする 溶媒／コンプレックス化剤 １００ｍｌとする ボーラス注射 式（Ｉ）の化合物 １〜４０ｍｇ バッファー ｐＨを約７とする 共溶媒 ５ｍｌとする バッファー：適当なバッファーとしては、クエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリ ウム／塩酸等がある。 溶媒：典型的には水であるが、シクロデキストリン（１〜１００ｍｇ）ならびに プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールのごとき共溶 媒を含んでいてもよい。 錠剤 化合物 １〜４０ｍｇ 希釈剤／充填剤^* ５０〜２５０ｍｇ 結合剤 ５〜２５ｍｇ 崩壊剤^* ５〜５０ｍｇ 滑沢剤 １〜５ｍｇ シクロデキストリン １〜１００ｍｇ^* シクロデキストリンを含有してもよい。 希釈剤：例えば、微細結晶セルロース、ラクトース、デンプン 結合剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 崩壊剤：例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン 滑沢剤：例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム 経口懸濁液 化合物 １〜４０ｍｇ 懸濁剤 ０.１〜１０ｍｇ 希釈剤 ２０〜６０ｍｇ 保存料 ０.０１〜１.０ｍｇ バッファー ｐＨを約５〜８とする 共溶媒 ０〜４０ｍｇ 香料 ０.０１〜１.０ｍｇ 着色料 ０.００１〜０.１ｍｇ 懸濁剤：例えば、キサンタンガム、微細結晶セルロース 希釈剤：例えば、ソルビトール溶液、典型的には水 保存料：例えば、安息香酸ナトリウム バッファー：例えば、クエン酸塩 共溶媒：例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、 シクロデキストリン 下記の非限定的な実施例により、本発明をさらに説明する： 記載例１ （３−トリフルオロメトキシ）フェニルエチルアミン塩酸塩 アルゴン雰囲気下、２０℃において、乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ） 中の塩化ジルコニウム（ＩＶ）（１１.８ｇ,４９.５ｍｍｏｌ）の撹拌されてい る溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７.５ｇ,０.１９７ｍｏｌ）を少しずつ添 加した。混合物を１時間撹拌し、ついで、３−トリフルオロメトキシフェニルア セトニトリル（４.２ｇ,２０.９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２４時間継続し 、ついで、温度を１０℃未満に保ちながら水（１１０ｍｌ）を滴下した。混合物 を希アンモニア水溶液（５００ｍｌ）および酢酸エチル（４ｘ１００ｍｌ）間に 分配させた。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄で）、減圧蒸発させて油状物質 を得て、これをエーテル性ＨＣｌで処理して標記化合物を得た（２.１ｇ,５０％ ）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値２０６（ＭＨ⁺）、Ｃ₉Ｈ₁₀Ｆ₃ＮＯとして計 算値２０５。 記載例１と同様の方法で下記化合物を調製した。 （ａ）（３−トリフルオロメチル）フェネチルアミン塩酸塩 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値１９０（ＭＨ⁺）、Ｃ₉Ｈ₁₀Ｆ₃Ｎとして計算 値１８９。 （ｂ）（３−ブロモ）フェネチルアミン塩酸塩 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値２００（ＭＨ⁺）、Ｃ₈Ｈ₁₀ ⁷⁹ＢｒＮとして 計算値１９９。 記載例２ Ｎ−（２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチル）トリフルオロアセト アミド アルゴン雰囲気下、０℃において、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の（３− トリフルオロメトキシ）フェネチルアミン塩酸塩（５.８５ｇ,２４.２ｍｍｏｌ ）および２,６−ルチジン（５.６５ｍｌ；５.１９ｇ,４８.６ｍｍｏｌ）の撹拌 されている混合物に、無水トリフルオロ酢酸（３.４２ｍｌ,５.０８ｇ,２４.２ ｍｍｏｌ）を滴下した。生成物を２０℃で１８時間撹拌し、ついで、水（１００ ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｘ１００ｍｌ）間に分配させた。有機相を１Ｍ 塩酸（１００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ せ（Ｎａ₂ＳＯ₄で）、減圧蒸発させて標記化合物を油状物質として得た（６.１ ４ｇ,８４％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値３０２（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₁Ｈ₉Ｆ₆ＮＯ₂として 計算値３０１。 記載例２と同様の方法で下記化合物を調製した。 （ａ）Ｎ−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル）トリフルオロア セトアミド 質量スペクトル（ＡＰＩ^-）：実測値２８４（Ｍ−Ｈ）^-、Ｃ₁₁Ｈ₉Ｆ₆ＮＯとして 計算値２８５。 （ｂ）Ｎ−（２−（３−ブロモフェニル）エチル）トリフルオロアセトアミド 質量スペクトル（ＡＰＩ^-）：実測値２９４（Ｍ−Ｈ）^-、Ｃ₁₀Ｈ₉ ⁷⁹ＢｒＦ₃ＮＯ として計算値２９５。 記載例３ ６−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 G．E．stokker，Tetrahedron Letters 37 5453 1996に記載されたのと同様の 方法でＮ−（２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチル）トリフルオロ アセ トアミド（６.１４ｇ,１９.６ｍｍｏｌ）を処理した。生成物（６.１３ｇ）を、 水（２２ｍｌ）を含有するメタノール（１４０ｍｌ）中の無水炭酸カリウム（１ ５.０ｇ,０.１０８ｍｏｌ）で２時間還流処理した。混合物を冷却し、減圧蒸発 させ、ついで、水（２００ｍｌ）およびジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ）間に分 配させた。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄で）、減圧蒸発させて 油状物質（４．１４ｇ）を得て、これをエーテル性ＨＣｌで処理した。得られた 固体をエタノールから再結晶させて標記化合物を無色固体として得た（２.３３ ｇ,４５％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値２１８（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｆ₃ＮＯとして 計算値２１７。 記載例３と同様の方法で下記化合物を調製した。 （ａ）６−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン塩酸 塩 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値２０２（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｆ₃Ｎとして計 算値２０１。 （ｂ）６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 記載例４ ６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロ イソキノリン塩酸塩（６.０ｇ,２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７.４ ｍｌ，５.３６ｇ,５３ｍｍｏｌ）の溶液を、氷冷しながら無水トリフルオロ酢酸 （３.７ｍｌ,５.５４ｇ,２６.４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２０℃で１.５ 時間処理、ついで、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２５０ｍｌ）およびジクロロメタ ン（３ｘ５０ｍｌ）間に分配させた。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ ＳＯ₄で）、減圧蒸発させて固体を得た（８.３ｇ）。１−メチル−２−ピロリジ ノン（１００ｍｌ）中のシアン化銅（Ｉ）（５.１ｇ,５６.６ｍｍｏｌ）と該固 体との混合物をアルゴン雰囲気下で４時間加熱還流させ、ついで、冷却し、水（ ３００ｍｌ）、０.８８０アンモニア水（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（ ５ｘ２００ｍｌ）間に分配させた。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄で）、減圧蒸発させて油状物質を得た。該油状物質をエーテルに溶解し、エ ーテル性ＨＣｌで処理して標記化合物（４.４７ｇ,８５％）を無色固体として得 た。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値１５９（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ₂として計算 値１５８。 記載例５ （４−トリフルオロアセトアミド）ブチルアルデヒド ０℃において、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中４−アミノブチルアルデヒド ジエチルアセタール（１６.１０ｇ,０.１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン （１８.０６ｍｌ,０.１２ｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の 無水トリフルオロ酢酸（１６.９ｍｌ,０.１１ｍｏｌ）の溶液を添加した。反応 混合物を室温まで暖め、３時間撹拌し、ついで、５％ ＮａＨＣＯ₃水溶液（４０ ０ｍｌ）およびジクロロメタン（４００ｍｌ）間に分配させた。水層をジクロロ メタン（３ｘ１００ｍｌ）でさらに抽出し、一緒にした抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ ＳＯ₄で）、減圧蒸発させてうす黄色油状物質を得て、これを、ＴＨＦ（３００ ｍｌ）および水（５００ｍｌ）の撹拌されている混合物に添加した。５Ｎ硫酸（ ２.２７ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。重炭酸ナトリ ウム飽和水溶液（５００ｍｌ）を添加し、生成物をジクロロメタン（４ｘ１００ ｍｌ）中に抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ （Ｎａ₂ＳＯ₄で）、減圧蒸発させて標記化合物を黄色油状物質として得た（１５ .４２ｇ,６５％）。 記載例６ ２−（４−トリフルオロアセトアミド）ブチル−６−トリフルオロメトキシ−１ ,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン ジクロロエタン（４０ｍｌ）中の６−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４− テトラヒドロイソキノリン（１.９８ｇ,９.１ｍｍｏｌ）、（４−トリフルオロ アセトアミド）ブチルアルデヒド（１.６７ｇ,９.１ｍｍｏｌ）およびソジウム トリアセトキシボロヒドリド（２.８７ｇ,１３.７ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃ で１８時間撹拌した。生成物をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２００ｍｌ）およびジ クロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）間に分配させた。一緒にした有機抽出物を乾燥さ せ（Ｎａ₂ＳＯ₄で）、減圧蒸発させて油状物質（３.６ｇ）を得た。３０〜１０ ０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記 化合物を油状物質として得た（２.９７ｇ,８５％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値３８５（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₆Ｎ₂Ｏ₂とし て計算値３８４。 記載例６と同様の方法で下記化合物を調製した。 （ａ）２−（４−トリフルオロアセトアミド）ブチル−６−トリフルオロメチル −１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値３６９（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₆Ｎ₂Ｏとして 計算値３６８。 （ｂ）６−シアノ−２−（４−トリフルオロアセトアミド）ブチル− １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値３２６（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏとして 計算値３２５。 （ｃ）６−ブロモ−２−（４−トリフルオロアセトアミド）ブチル−１,２,３, ４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値３７９（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₅Ｈ₁₈ ⁷⁹ＢｒＦ₃Ｎ₂Ｏ として計算値３７８。 記載例７ ２−（４−アミノブチル）−６−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラ ヒドロイソキノリン ２−(４−トリフルオロアセトアミド)ブチル−６−トリフルオロメトキシ−１ ,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（２.９４ｇ,７.７ｍｍｏｌ）、無水炭酸 カリウム（５.６ｇ,４０.５ｍｍｏｌ）、水（１１ｍｌ）およびメタノール（７ ０ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流させ、冷却し、ついで、減圧蒸発させた。残 渣を水（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ）間に分配させ、一緒 にした抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄で）、ついで、減圧蒸発させて標記化合物 を油状物質として得た（２.１４ｇ,９７％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値２８９（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏとして 計算値２８８。 記載例７と同様の方法で、下記化合物を調製した。 （ａ）２−（４−アミノブチル）−６−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テ トラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値２７３（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂として計 算値２７２。 （ｂ）２−（４−アミノブチル）−６−シアノ−１,２,３,４−テトラヒドロイ ソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値２３０（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｎ₃として計算 値２２９。 （ｃ）２−（４−アミノブチル）−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイ ソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値２８３（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₃Ｈ₁₉ ⁷⁹ＢｒＮ₂とし て計算値２８２。 記載例８ Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−４−フェニルベンズアミド ０℃において、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−アミノ−１−ブタノー ル（７.３４ｇ,８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２.３ｍｌ,８.８２ ｇ,８７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ジクロロメタン（８００ｍｌ）中 の塩化４−フェニルベンゾイル（１８.３６ｇ,８５ｍｍｏｌ）の溶液を１.２時 間かけて滴下した。生成物を０℃で２時間撹拌し、ついで、室温で１８時間撹拌 した。生じた白色固体（１５.９４ｇ）を濾別し、濾液を５％水酸化ナトリウム 水溶液（１Ｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄で）、減圧蒸発して 白色固体（４.９６ｇ）を得て、これを上記白色固体と一緒にして標記化合物を 得た（２０.９ｇ,９３％）。記載例９ ４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチルアルデヒド 室温において、ジメチルスルホキシド（２５０ｍｌ）中のＮ−（４−ヒドロキ シブチル）−４−フェニルベンズアミド（１１.２ｇ,４４.２ｍｍｏｌ）および トリエチルアミン（１４８ｍｌ,１０７.５ｇ,１.０６ｍｏｌ）の機械的に撹拌さ れている溶液に、冷水浴を用いて外部冷却しながら、ジメチルスルホキシド（２ ００ｍｌ）中のピリジン−三酸化イオウ錯体（４３.７ｇ,０.２７３ｍｏｌ）の 溶液を１時間かけて滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、氷冷しな がら２Ｍ塩酸（５５０ｍｌ）をゆっくりと添加した。生成物を水（１Ｌ）で希釈 し、ついで、酢酸エチル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を２ Ｍ塩酸（３ｘ５００ｍｌ）そして水（３ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥 させ（Ｎａ₂ＳＯ₄で）、減圧蒸発させて半固体（１２ｇ）を得た。１０〜１００ ％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化 合物を白色固体として得た（４.７２ｇ,４２％）。 記載例１０ ６−クロロ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン メタノール（３２０ｍｌ）および氷酢酸（６０ｍｌ）中の４−クロロベンズア ルデヒド（２２.４７ｇ,０.１６ｍｏｌ）およびエタノールアミン（５８.５ｇ, ５８.５ｍｌ,０.９６ｍｏｌ）の混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６. ０５ｇ,０.０９６ｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物をアルゴン雰囲気下、室 温で１８時間撹拌し、ついで、減圧蒸発させた。残渣を水（３００ｍｌ）に溶解 し、５N ＨＣｌを用いて酸性にしてｐＨ４とした。水相をエーテルで洗浄し、つ いで、１０Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性にしてｐＨ１１とし、エーテル（２ｘ２ ００ｍｌ）中に抽出した。一緒にした有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧蒸発 させて黄色油状物質を得て、これをエーテルに溶解し、エーテル中１Ｍ ＨＣｌ( １.１当量)で処理し、乾燥させて白色固体（２７.４７ｇ）を得た。 上部からのスターラーを備えたフラスコ中の当該アミン塩酸塩（２０.１５ｇ, ９１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３.５１ｇ,６６ｍｍｏｌ）および塩化アル ミニウム（２３.４ｇ,１７５ｍｍｏｌ）を１８５℃の油浴に浸した。さらに塩化 アンモニウムを、３０分（１１.８ｇ,８８ｍｍｏｌ）、７０分（２３.６ｇ,１７ ７ｍｍｏｌ）、１７時間（２０ｇ,１５０ｍｍｏｌ）、ついで４０時間（２０ｇ, １５０ｍｍｏｌ）後に添加した。反応混合物を氷／エタノール浴で冷却し、氷（ 〜３００ｍｌ）を注意深く添加し、ついで、５ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）を用いて酸 性にした。混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、５ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）でさ らに酸性にし、ついで、５０％ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１０）にした。混合物を エーテル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾 燥させ、減圧蒸発させて油状物質（９.３２ｇ）を得て、これを蒸留により精製 して褐色液体を得た（４.０ｇ,２６％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値１６８（ＭＨ⁺）、Ｃ₉Ｈ₁₀ ³⁵ＣｌＮとして 計算値１６７。 実施例１ （Ｅ）−２−（４−（３−（２−ナフチル）プロペノイル）アミノブチル）−６ −トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン ジクロロメタン中の２−(4−アミノブチル）−６−トリフルオロメトキシ−1, ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０.３０ｇ,１.０４ｍｍｏｌ）、１− エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０.１９ ９ｇ,１.０４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（２−ナフチル）プロペン酸（０.２０ ６ｇ,１.０４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.０２ｇ ）の混合物を２０℃で１８時間振盪し、ついで、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液で処理 した。振盪を０.２時間継続し、ついで、有機相を分離した。１０〜１００％酢 酸エチル−ヘキサングラジエント溶離を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに 有機相を供して標記化合物（０.２６６ｇ,５５％）を無色固体として得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４６９（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂とし て 計算値４６８。 実施例１と同様の方法で下記化合物を調製した。 （ａ）（Ｅ）−２−（４−（３−（５−インドリル）プロペノイル）アミノブチ ル）−６−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４５８（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂とし て計算値４５７。 （ｂ）（Ｅ）−２−（４−（３−（５−ベンゾイミダゾリル）プロペノイル）ア ミノブチル）−６−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキ ノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４５９（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂とし て計算値４５８。（ｃ）（Ｅ）−２−（４−（３−（５−インドリル）プロペノイル）アミノブチ ル）−６−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４４２（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏとして 計算値４４１。 （ｄ）（Ｅ）−６−シアノ−２−（４−（３−（５−インドリル）プロペノイル ）アミノブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値３９９（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏとして計 算値３９８。 （ｅ）（Ｅ）−６−シアノ−２−（４−（３−（５−ベンゾイミダゾリル）プロ ペノイル）アミノブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４００（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏとして計 算値３９９。 （ｆ）（Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（２−ナフチル）プロペノイル） アミノブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４６３（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₆Ｈ₂₇ ⁷⁹ＢｒＮ₂Ｏと して計算値４６２。 （ｇ）（Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（５−インドリル）プロペノイル ）アミノブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４５２（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₄Ｈ₂₆ ⁷⁹ＢｒＮ₃Ｏと して計算値４５１。 （ｈ）（Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（５−（２−メチル）インドリル プロペノイル）アミノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４６８（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₅Ｈ₂₈ ⁸¹ＢｒＮ₃Ｏと して計算値４６７。 （ｉ）（Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（６−インドリルプロペノイル） アミノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４５４（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₄Ｈ₂₆ ⁸¹ＢｒＮ₃Ｏと して計算値４５３。 （ｊ）（Ｅ）−６−クロロ−２−（４−（３−（５−インドリルプロペノイル） アミノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４０８（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₄Ｈ₂₆ ³⁵ＣｌＮ₃Ｏと して計算値４０７。 （ｋ）（Ｅ）−６−クロロ−２−（４−（３−（２−ナフチルプロペノイル）ア ミ ノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４１９（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₆Ｈ₂₇ ³⁵ＣｌＮ₂Ｏと して計算値４１８。 （ｌ）（Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（５−（３−メチル）インドリル プロペノイル）アミノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４６８（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₅Ｈ₂₈ ⁸¹ＢｒＮ₃Ｏと して計算値４６７。 （ｍ）（Ｅ）−６−クロロ−２−（４−（３−（６−インドリルプロペノイル） アミノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４０８（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₄Ｈ₂₆ ³⁵ＣｌＮ₃Ｏと して計算値４０７。 （ｎ）（Ｅ）−２−（４−（３−（５−（３−アセチル）インドリルプロペノイ ル）アミノ）ブチル）−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４９６（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₆Ｈ₂₈ ⁸¹ＢｒＮ₃Ｏ₂と して計算値４９５。（ｏ）（Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（６−（２−メチル）インドリル プロペノイル）アミノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４６８（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₅Ｈ₂₈ ⁸¹ＢｒＮ₃Ｏと して計算値４６７。 （ｐ）（Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（５−（２−メチル）−１Ｈ−ベ ンゾイミダゾリルプロペノイル）アミノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒド ロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４６９（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₄Ｈ₂₇ ⁸¹ＢｒＮ₄Ｏと して計算値４６８。 （ｑ）（Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（５−（１−メチル）インドリル プロペノイル）アミノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４６８（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₅Ｈ₂₈ ⁸¹ＢｒＮ₃Ｏと して計算値４６７。 （ｒ）２−（４−（４−（４−アセチルフェニル）ベンゾイルアミノ）ブチル） −６−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値５１１（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃とし て計算値５１０。 実施例２ ６−メトキシ−２−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）− １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン ６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（１.００ｇ,６.２ｍ ｍｏｌ）、４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチルアルデヒド（１.６４ ｇ,６.２ｍｍｏｌ）、ソジウムトリアセトキシボロヒドリド（１.９４ｇ,９.２ ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物を２０℃で１８時間撹拌 した。得られた溶液をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（５０ｍｌ）およびジクロロメタ ン（３ｘ５０ｍｌ）間に分配させた。一緒にした有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ ＳＯ₄で）、減圧蒸発させて固体を得た。１：１ジクロロメタン−エーテルでの 粉砕により標記化合物を得た（０.８０ｇ,３２％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４１５（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₇Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₂として計 算値４１４。 実施例３ ６−ヒドロキシ−２−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１, ２,３,４−テトラヒドロイソキノリン ６−メトキシ−２−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１, ２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（１.１８ｇ,２.８ｍｍｏｌ）およびジク ロロメタン（５０ｍｌ）の混合物に、ジクロロメタン中三臭化ホウ素の溶液（１ Ｍ；８.４ｍｌ）を滴下して処理した。混合物を２０℃で１８時間撹拌し、つい で、氷（１００ｇ）および０.８８０アンモニア水（１００ｍｌ）の混合物中に 注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、一緒にし た抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄で）、減圧蒸発させた。残渣をエーテルで粉砕 して標記化合物を黄色固体として得た（０.８６ｇ,７７％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４０１（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₆Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂として計 算値４００。 実施例４ ２−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−６−トリフルオロメチ ルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−２−（４−（４−フェニル ベンゾイルアミノ）ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン（０.４１ ｇ,１.０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０.１４ｍｌ,１.０ｍｍｏｌ）および Ｎ−フェニルトリフルオロメチルスルホンイミド（０.４３ｇ,１.２ｍｍｏｌ） の混合物を２０℃で１８時間撹拌した。得られた溶液を水（２ｘ１０ｍｌ）、そ してブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄で）、減圧 蒸発させて油状物質を得た。２０〜８０％酢酸エチル−ペンタングラジエント溶 離を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物を固体として得た（ ０.２２ｇ,４２％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値５３３（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₄Ｓと して計算値５３２。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (72)発明者 ナッシュ，デイビッド・ジョン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 ステンプ，ジョフリー イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ 【要約の続き】 （式中、ＡｒおよびＡｒ¹はそれぞれ独立して、置換さ れていてもよいフェニル環または置換されていてもよい ５もしくは６員の芳香族複素環である）で示される基で あり；Ｙは結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂ −または−(ＣＨ₂)_mＹ¹(ＣＨ₂)_n−であり、ここにＹ¹ はＯ、Ｓ、ＳＯ₂またはＣＯであり、ｍおよびｎはそれ ぞれ、ｍとｎとの和がゼロまたは１となるようにゼロま たは１であり；Ａｒ²は置換されていてもよいフェニル 環または置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族 複素環であるか、あるいは置換されていてもよい二環式 の環システムである］で示される化合物およびその塩。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩はドパミン受容体、 特にＤ₃受容体に対して親和性を有し、それゆえ、Ｄ₃受 容体の転調が有益である症状の治療において、例えば抗 精神病薬として、潜在能力を有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（I）： ［式中、Ｒ¹は、水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリ フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ 、ペンタフルオロエチル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アリールＣ_1-4ア ルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロア ルキルＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_{1 -4} アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルスルホ ニルＣ_1-4アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリー ルスルホニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミド、Ｃ_1-4アルキルア ミド、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミドＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミドＣ_1-4 アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキシアミド、アリールスル ホンアミドＣ_1-4アルキル、アリールカルボキシアミドＣ_1-4アルキル、アロイル 、アロイルＣ_1-4アルキル、またはアリールＣ_1-4アルカノイル基； 基Ｒ³ＯＣＯ(ＣＨ₂)_p、Ｒ³ＣＯＮ(Ｒ⁴)(ＣＨ₂)_p、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ(ＣＨ₂)_pまたは Ｒ³Ｒ⁴ＮＳＯ₂(ＣＨ₂)_p(ここにＲ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して水素原子または Ｃ_1-4アルキル基であるか、あるいはＲ³Ｒ⁴はＣ_3-6アザシクロアルカンまたはＣ_3-6 (２−オキソ)アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐはゼロまたは１ない し４の整数である)；または基Ａｒ³−Ｚ（ここにＡｒ³は置換されていてもよい フェニル環または置換されていてもよい５もしくは６員の香族複素環であり、Ｚ は結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ₂である）から選択される置換基であり； Ｒ²は水素原子またはＣ_1-4アルキル基であり； Ｘは式（ａ）または（ｂ）：（式中、ＡｒおよびＡｒ¹はそれぞれ独立して、置換されていてもよいフェニル 環または置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族複素環である）で示され る基であり； Ｙは結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂−または−(ＣＨ₂)_mＹ¹(Ｃ Ｈ₂)_n−であり、ここにＹ¹はＯ、Ｓ、ＳＯ₂またはＣＯであり、ｍおよびｎはそ れぞれ、ｍとｎとの和がゼロまたは１となるようにゼロまたは１であり； Ａｒ²は置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５もし くは６員の芳香族複素環であるか、あるいは置換されていてもよい二環式の環シ ステムである］で示される化合物およびその塩。 ２．ｑが１である請求項１記載の化合物。 ３．（Ｅ）−２−（４−（３−（２−ナフチル）プロペノイル）アミノブチル ）−６−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−２−（４−（３−（５−インドリル）プロペノイル）アミノブチル） −６−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−２−（４−（３−（５−ベンゾイミダゾリル）プロペノイル）アミノ ブチル）−６−トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリ ン （Ｅ）−２−（４−（３−（５−インドリル）プロペノイル）アミノブチル） −６−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−シアノ−２−（４−（３−（５−インドリル）プロペノイル）ア ミノブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−シアノ−２−（４−（３−（５−ベンゾイミダゾリル）プロペノ イル）アミノブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（２−ナフチル）プロペノイル）アミ ノブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（５−インドリル）プロペノイル）ア ミノブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（５−（２−メチル）インドリルプロ ペノイル）アミノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（６−インドリルプロペノイル）アミ ノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−クロロ−２−（４−（３−（５−インドリルプロペノイル）アミ ノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−クロロ−２−（４−（３−（２−ナフチルプロペノイル）アミノ ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（５−（３−メチル）インドリルプロ ペノイル）アミノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−クロロ−２−（４−（３−（６−インドリルプロペノイル）アミ ノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−２−（４−（３−（５−（３−アセチル）インドリルプロペノイル） アミノ）ブチル）−６−ブロモ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（６−（２−メチル）インドリルプロ ペノイル）アミノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン （Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（５−（２−メチル）−１Ｈ−ベンゾ イミダゾリルプロペノイル）アミノ）ブチル）−１,２,３,４−テトラヒドロイ ソキノリン （Ｅ）−６−ブロモ−２−（４−（３−（５−（１−メチル）インドリルプロ ペノイル）アミノ）ブチル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン ２−（４−（４−（４−アセチルフェニル）ベンゾイルアミノ）ブチル）−６ −トリフルオロメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン ６−メトキシ−２−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ６−ヒドロキシ−２−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）− １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン ２−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−６−トリフルオロメ チルスルホニルオキシ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン である、式（Ｉ）の化合物またはその塩。 ４．請求項１ないし３のいすれかにおいて定義された式（Ｉ）の化合物または その塩の製造方法であって、 （ａ）式（ＩＩ）： ［式中、Ｒ¹およびｑは上記定義に同じ］で示される化合物を式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｒ²およびＸは上記定義に同じ］で示される化合物と反応させること； （ｂ）式（ＩＶ）： ［式中、Ｒ¹およびＲ²は上記定義に同じ］で示される化合物と式（Ｖ）： ＸＣＯＬ 式（Ｖ） ［式中、Ｘは上記定義に同じであり、Ｌはハロゲン原子であるかまたは活性化エ ステルの残基である］で示される化合物との反応； （ｃ）Ｒ¹がＡｒ³−Ｚであり、Ｚが結合である式（Ｉ）の化合物を製造するに は式（ＶＩ）： ［式中、Ｒ^1aは基Ｗであり、Ｗはハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホ ニルオキシ基であるか、あるいはＷは基Ｍであり、基Ｍはボロン誘導体または金 属官能基から選択される］で示される化合物を化合物Ａｒ³−Ｗ¹［式中、Ｗが基 Ｍである場合には、Ｗ¹はハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオ キシ基であり、あるいはＷがハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニル オキシ基である場合にはＷ¹は基Ｍである］と反応させること； （ｄ）Ｒ¹がＡｒ³−Ｚであり、ＺがＯまたはＳである式（Ｉ）の化合物を製造 するには式（ＶＩＩ）： ［式中、Ｒ^1bは基ＺＨである］で示される化合物を、基Ａｒ³の導入に役立つ試 薬と反応させること； （ｅ）Ｘが基−Ａｒ−Ｙ−Ａｒ¹でありＹが結合である式（Ｉ）の化合物を製 造するには、式（ＶＩＩＩ）： 式（ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、ＡｒおよびＷは上記定義同じ］で示される化合物と化合物Ａ ｒ¹−Ｗ¹［式中、Ｗが基Ｍである場合には、Ｗ¹はハロゲン原子またはトリフル オロメチルスルホニルオキシ基であり、あるいはＷがハロゲン原子である場合に は、Ｗ¹は基Ｍである］との反応； （ｆ）式（Ｉ）の化合物の、別の式（Ｉ）の化合物への相互変換 を行った後、所望により式（Ｉ）の化合物の塩を得ること を含む方法。 ５．請求項１ないし３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学 的に許容される塩および生理学的に許容される担体を含む医薬組成物。 ６．ドパミン受容体の転調を必要とする症状の治療のための医薬の製造におけ る請求項１ないし３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に 許容される塩の使用。 ７．ドパミン受容体がドパミンＤ₃受容体である、請求項６記載の使用。 ８．ドパミンアンタゴニストが必要とされる、請求項６または請求項７記載の 使用。 ９．症状が精神病の症状である、請求項６ないし８のいずれかに記載の使用。 １０．有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容さ れる塩を治療を必要とする対象に投与することを含む、ドパミン受容体の転調を 必要とする症状の治療方法。