JP2001519350A - ナフト−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体、その製造及び中枢神経系障害の処置におけるその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒ₁が式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）であり、Ｒが水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ ₆）、アラルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）、置換アラルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）（ここでフェニル置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシカルボニル又は低級アルキルチオである）、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシカルボニル又は低級アルキルチオである）、（ＣＨ₂）_nＯＲ₄、（ＣＨ₂）_nＮＲ₂Ｒ₃のいずれかから選ばれ；Ａｒがフェニル及び置換フェニル（ここでフェニル置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モノ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルチオである）；ピリジン、チアゾール、チオフェン、フラン、インドール、ピリダジン、ピリミジン、インドリン、イミダゾール、トリアジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアジアゾール、トリアゾールのいずれかから選ばれる複素環ならびに置換基がハロ、ペルフルオロ（低級アルキル）、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルの１つもしくはそれより多くから選ばれる置換複素環のいずれかから選ばれる一般式（Ｉ）の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体又は回転異性体を中枢神経系の障害の処置において有用であるとして開示する。製薬学的組成物、該化合物の製造法及び処置の方法も開示する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】

ガンマ−アミノ酪酸−Ａレセプター（ＧＡＢＡ−Ａレセプター）は、哺乳類の
脳において最も豊富な阻害レセプター（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒ）である。それはクロリドイオンチャンネルを形成するヘテロポリマー性構造
を含み、調節分子の結合に関する複数の認識部位を有している。ＧＡＢＡがＧＡ
ＢＡ−Ａレセプター上のその特異的認識部位に結合するとイオンチャンネルが開
かれ、クロリドイオンの神経細胞への流入を許す。この作用はそのニューロンの
細胞膜を超分極させ、それにより興奮性刺激に対する細胞の反応性を低くする。
クロリドイオン流をＧＡＢＡ−Ａレセプターの正もしくは負のモジュレーターと
して働く種々の薬剤により調節することもできる（Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｏｌｓ
ｅｎ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９５，１６，１６２；Ｓｔｅ
ｐｈｅｎｓｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９９５，３１０，１）。いわゆるベ
ンゾジアゼピン（ＢＺＤ）レセプターはＧＡＢＡ−Ａレセプター上のそのような
アロステリックモジュレーターのための部位である。この部位はＧＡＢＡの作用
を増幅する一方（「正の」効力）及びＧＡＢＡの作用を低下させる他方（「負の
」効力）の２つの相反する効果を仲介する。ＢＺＤ部位を介するＧＡＢＡ−レセ
プター／クロリドイオン−チャンネル機能を促進する薬剤はアゴニストと呼ばれ
、そのような機能を低下させる薬剤は逆アゴニストと呼ばれる。この部位におけ
るアンタゴニストはアゴニスト又は逆アゴニストの結合を競合的に阻害すること
によりそれらの効果を遮断する。かくしてそのメンバーがＢＺＤ部位に等しく結
合するがＧＡＢＡ−Ａレセプター／クロリドイオンチャンネルに等しい及び反対
の調節効果を有している１系列の化合物を得ることが可能である。また、その系
列内で１連続の活性も可能である（Ｔａｋａｄａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，１７８３）。かくしてＢＺＤレセプターリガンド
は、完全もしくは半アゴニストにより生まれる（「正」）筋肉弛緩性、催眠性、
鎮静性、抗不安性及び抗痙攣性活性から逆アゴニストにより生まれる（「負」）
プロ痙攣性（ｐｒｏｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）、抗酩酊性及び不安原性（ａｎｘｉ
ｏｇｅｎｉｃ）活性に及ぶ広範囲の薬理学的効果を誘導することができる。（こ
の領域のさらなる理解を：Ｍｏｈｌｅｒ，Ｈ．Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ
．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ，１９９２，４２（２ａ），２１１；Ｈａｅｆｅｌｙ，Ｗ
．ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａｃ
ａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ｖｏｌ，１４，１９８５．ｐｐ．１６５−３２２；
Ｓｋｏｌｎｉｃｋ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，ＧＡＢＡ ａｎｄ Ｂｅｎｚｏｄｉａｚ
ｅｐｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｑｕｉｒｅｓ，Ｒ．，Ｅｄ．，１９８７，
ｐｐ．９９−１０２及びそこで引用されている参照文献から集めることができる
。） ナフト−イミダゾ誘導体は、高い親和性を以てＢＺＤレセプターに結合する１
群の化合物である。用いられる薬剤のほとんどはレセプターのためのアゴニスト
−型リガンドである。そのような化合物は一般にその抗痙攣性、抗不安性、鎮静
性及び筋肉弛緩性効果のために有用である。ＢＺＤ結合部位のアンタゴニストは
ベンゾジアゼピン薬過量（ｏｖｅｒｄｏｓｅ）の処置のために有用であり、逆ア
ゴニストはアルコール中毒の管理に有用である。

【０００２】 本発明は問題の（ｏｆ ｍａｔｔｅｒ）新規な組成物、その使用及びその製造
法に関する。本発明の化合物にいくらかの構造的類似性を有する化合物は、本発
明の譲受人に譲渡されている米国特許第５，６３９，７６０号に記載されている
。

【０００３】

【発明の概略】

本発明は次式Ｉ：

【０００４】

【化１３】

【０００５】 の化合物に関し、式中、Ａｒ、Ｒ及びＲ₁は下記に定義する通りである。式Ｉの 化合物は中枢神経系障害の処置において有用である。該化合物はＧＡＢＡ−Ａレ
セプター上のＢＺＤ結合部位のためのリガンドであり、かくして筋肉弛緩薬、ス
リープエイド（ｓｌｅｅｐ−ａｉｄｓ）を含む催眠薬／鎮静薬、抗不安薬、抗痙
攣薬／抗てんかん薬及び薬剤の過剰投薬、特にベンゾジアゼピン過量に対する解
毒薬として有用である。

【０００６】

【発明の詳細な記述】

さらに特定的には、本発明は次式Ｉ

【０００７】

【化１４】

【０００８】 ［式中、 Ｒ₁は

【０００９】

【化１５】

【００１０】 であり、 Ｘは水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペル
フルオロ（低級アルキル）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）
アミノ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルチオよりなる群の１つもし
くはそれより多くから選ばれ；フェニル環上には最高で６個の独立した置換基が
存在することができ；Ｘは好ましくは低級アルコキシ、水素、ハロゲン及び低級
アルキルのいずれかから選ばれ； Ｒは水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）、アラルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）、置換アラル キル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）（ここでフェニル置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、分枝鎖状 アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシカルボニル又は低級
アルキルチオである）、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はアルキル（Ｃ ₁ −Ｃ₈）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル
）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ
カルボニル又は低級アルキルチオである）、 （ＣＨ₂）_nＯＲ₄、 ［ここで ｎ＝１〜４であり、 Ｒ₄は水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、アルコ キシ（Ｃ₁−Ｃ₈）、フェニル及び置換フェニル（ここで置換基はアルキル（Ｃ₁ −Ｃ₈）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル ）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モノ（低級アル
キル）アミノ、低級アルコキシカルボニル又は低級アルキルチオである）である
］、 （ＣＨ₂）_nＮＲ₂Ｒ₃ ［ここで ｎ＝１〜４であり、 Ｒ₂及びＲ₃は一緒になって又は独立して水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、ペル フルオロ（低級アルキル）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、アルコキシ（Ｃ₁−
Ｃ₈）、フェニル及び置換フェニルであり、ここで置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈ ）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モノ（低級アルキル）
アミノ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルチオである）］； のいずれかから選ばれ； Ａｒはフェニル及び置換フェニル（ここでフェニル置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈ ）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モノ（低級アルキル）
アミノ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルチオである）；ピリジン、
チアゾール、チオフェン、フラン、インドール、ピリダジン、ピリミジン、イン
ドリン、イミダゾール、トリアジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアジアゾ
ール、トリアゾールのいずれかから選ばれる複素環ならびに；置換基がハロ、ペ
ルフルオロ（低級アルキル）、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低
級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ルの１つもしくはそれより多くから選ばれる置換複素環のいずれかから選ばれる
］ の化合物に関する。

【００１１】 本明細書で用いられる場合、特にことわらない限り、アルキル及びアルコキシ
は単独で用いられても又は置換基の一部として用いられても、直鎖及び分枝鎖を
含む。例えば、アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−メチル−３−ブチ
ル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、１−メチ
ルペンチル及び３−メチルペンチルを含む。アルコキシ基は前記の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキル基から形成される酸素エーテルである。ハロはクロロ、ブロ
モ、フルオロ及びヨードを含む。特にことわらない限り、アルキル及びアルコキ
シについて用いられる場合の、「低級」は１〜８個の炭素原子の炭素鎖組成を意
味する。もちろん、アルキルもしくはアルコキシ置換基が分枝鎖状である場合、
少なくとも３個の炭素がなければならない。「アラルキル」という用語はアリー
ル基で置換された低級アルキル基を含有する基を意味し；「アリール」という用
語はフェニル又はナフチルのような芳香族炭化水素基を示す。置換基に関して、
独立してという用語は、１つより多いそのような置換基が可能な場合にそのよう
な置換基が同一であるか又は互いに異なり得ることを意味する。

【００１２】 明細書に示す及び特許請求の範囲で用いられる式Ｉの定義は可能な異性体、例
えば互変異性体及び回転異性体を含む。その製薬学的に許容され得る塩、溶媒和
物及び水和物も本発明に含まれる。

【００１３】 式Ｉの特に好ましい化合物の例には以下のものが含まれる： ３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’，３’：４，５］イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２−フルオロフェニル）アミド
（Ｖａ、Ａｒ＝２−ＦＰｈ）、 ３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’，３’：４，５］イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２，６−ジフルオロフェニル）
アミド（Ｖｂ、Ａｒ＝２，６−ジＦＰｈ）、 ５−エチル−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’，３’：
４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２−フルオロフェ
ニル）アミド（ＶＩａ、Ａｒ＝２−ＦＰｈ、Ｒ＝Ｅｔ）、 ５−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフ
ト［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（
２−フルオロフェニル）アミド（Ａｒ＝２−ＦＰｈ、Ｒ＝ＭｅＯＣＨ₂ＣＨ₂）、 ５−［２−（ベンジルメチルアミノ）エチル）−３−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロナフト［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
４−カルボン酸（２−フルオロフェニル）アミド（Ａｒ＝２−ＦＰｈ、Ｒ＝Ｂｚ
（Ｍｅ）ＮＣＨ₂ＣＨ₂）、 ５−［２−（ベンジルメチルアミノ）エチル）−３−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロナフト［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
４−カルボン酸（２，６−ジフルオロフェニル）アミド（Ａｒ＝２，６−ジＦＰ
ｈ、Ｒ＝Ｂｚ（Ｍｅ）ＮＣＨ₂ＣＨ₂）、 ５−［２−（メチルアミノ）エチル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロナフト［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カル
ボン酸（２−フルオロフェニル）アミド 塩酸塩（Ａｒ＝２−ＦＰｈ、Ｒ＝Ｍｅ
ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂）、 ５−［２−（メチルアミノ）エチル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロナフト［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カル
ボン酸（２，６−ジフルオロフェニル）アミド 塩酸塩（Ａｒ＝２，６−ジＦＰ
ｈ、Ｒ＝ＭｅＮＨＣＨ₂ＣＨ₂）、 ５−エトキシメチル−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’
，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２，６−
ジフルオロフェニル）アミド（Ａｒ＝２，６−ジＦＰｈ、Ｒ＝ＥｔＯＣＨ₂） ３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’，１’：４，５］イミ
ダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−４−カルボン酸（２−フルオロフェニルアミド
）（ＸＩａ、Ａｒ＝２−ＦＰｈ、Ｒ＝Ｈ）、 ５−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフ
ト［２’，１’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（
２−フルオロフェニルアミド）（ＸＩｂ、Ａｒ＝２−ＦＰｈ、Ｒ＝ＣＨ₃ＯＣＨ₂ ＣＨ₂）及び ３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［１’，２’：４，５］イミ
ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２−フルオロフェニルアミド）
（ＸＶ、Ａｒ＝２−ＦＰｈ、Ｒ＝Ｈ）。

【００１４】

【化１６】

【００１５】 スキーム１に示す通り、適切に置換されたジアミノナフタレンをハロアルカノ
エート、例えば３−ブロモプロピオン酸エチルと反応させて酸アルキルエステル
（ＩＩ）を生成させる。反応は室温ないし約６０℃の間の温度で行われる。形成
される生成物を当該技術分野における熟練者に既知の方法により単離し、精製す
る。スキームはエチルエステルを用いて例示されているが、いずれの適したハロ
アルキルエステルを用いても反応を行い得ることが理解されねばならない。

【００１６】 次いで酸エチルエステル（ＩＩ）を、例えばエタノールのような適した溶媒中
でカルベトキシアセトイミデート塩酸塩と反応させてイミダゾールプロピオン酸
アルキルエステル（ＩＩＩ）を生成させる。反応は一般に高められた温度で行わ
れるが、好適には溶媒の還流温度で行われる。得られる粗生成物を一般的に許容
される方法により単離し、精製する。

【００１７】 オキソ−ナフト−イミダゾール−ピリジンカルボン酸エステル（ＩＶ）は、イ
ミダゾールプロピオン酸アルキルエステル（ＩＩＩ）の溶液を、室温においてエ
タノールにナトリウム金属球を加えることにより製造されるナトリウムエトキシ
ドと反応させ、その後それを例えば希塩酸のような希酸中に注ぎ、得られる溶液
のｐＨを大体中性（６．５）に調節することにより製造される。形成される生成
物を一般的に許容される方法により集め、精製する。

【００１８】 カルボン酸アミド（Ｖ）は、例えばキシレンのような適した溶媒中でピリジン
カルボン酸エチルエステル及び適切に置換されたアミン（例えば２−アミノチオ
フェン、２−アミノピリジン、４−アミノチアゾールなど）の混合物を反応させ
ることにより製造される。反応は高められた温度で行われるが、好適には溶媒の
還流温度で行われる。反応混合物を室温に冷却し、生成物を集め、精製する。

【００１９】 Ｎ−置換カルボン酸アミドＶＩは、例えばトリフェニルホスフィン及び適した
アルコールの存在下に、例えばＴＨＦのような適した溶媒中でカルボン酸アミド
Ｖをアゾジカルボン酸ジエチルのような置換アゾジカルボン酸エステルと反応さ
せることにより製造される。反応は約０℃の温度で行われる。粗生成物は当該技
術分野における熟練者に既知の方法により単離され、精製される。

【００２０】 スキーム２は適切に置換された出発材料を用いる［１’，２’，４，５］イミ
ダゾ−［１，２ａ］ピリジン及び［２’，１’，４，５］イミダゾ−［１，２−
ａ］ピリジン化合物の製造を例示している。スキーム１とスキーム２の間の相違
は、スキーム２の第１段階が２つの位置異性体、ＶＩＩＩ及びＸＩＩを与えるこ
とである。スキームの残りの段階を行う前に、適した有機溶媒を用いるシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーによりこれらの異性体を分離しなければならな
い。

【００２１】

【化１７】

【００２２】 本発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分としての１種もしくはそ
れより多い化合物又はその塩を通常の製薬学的調剤法に従って製薬学的担体と緊
密に混合し、該担体は例えば経口的又は非経口的投与のような投与に望ましい調
剤形態に依存して多様な形態をとることができる。経口的投薬形態の組成物の調
製の場合、通常の製薬学的媒体のいずれをも用いることができる。かくして例え
ば懸濁剤、エリキサー及び溶液のような液体経口的調剤のために、適した担体及
び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味料、防腐剤、着色料などが
含まれ；例えば散剤、カプセル及び錠剤のような固体経口的調剤のために、適し
た担体及び添加剤には澱粉、糖類、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤
などが含まれる。その投与が容易なために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口
的投薬形態を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられることは明らか
である。必要なら、錠剤を標準的方法により糖コーティング又は腸溶コーティン
グすることができる。非経口的調剤の場合、担体は通常無菌水を含むが、例えば
溶解性を助けるような目的又は防腐のための他の成分が含まれ得る。注入可能な
懸濁剤を調製することもでき、その場合、適した液体担体、懸濁化剤などを用い
ることができる。本明細書における製薬学的組成物は好ましくは投薬単位、例え
ば錠剤、カプセル、散剤、注入剤、小サジ一杯など当たりに約５〜約５００ｍｇ
の活性成分を含有するが、他の単位投薬量を用いることもできる。

【００２３】 哺乳類の中枢神経系の障害の処置における治療的使用において、本発明の化合
物を１日当たりに約０．２〜２５ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。抗不
安薬としての治療的使用において、本発明の化合物を１日当たりに約０．２〜２
５ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。抗痙攣薬／抗てんかん薬としての治
療的使用において、本発明の化合物を１日当たりに約０．２〜約２５ｍｇ／ｋｇ
の量で投与することができる。鎮静薬／催眠薬としての治療的使用において、治
療的に有効な量は１日当たりに約０．２〜約２５ｍｇ／ｋｇである。筋肉弛緩薬
として、１日当たりに約０．２〜２５ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を用いること
ができる。特定の状況のための最適投薬量の決定は、当該技術分野の熟練の範囲
内である。

【００２４】 以下の実施例は本発明をさらに詳細に記述するものであり、本発明を例示する
ことが意図されているが、それを制限することは意図されていない。

【００２５】 融点の決定はＴｈｏｍａｓ Ｈｏｏｖｅｒ又はＭｅｌ−Ｔｅｍｐ融点装置上で
行われ、他のように規定しなければ修正される。各化合物は、その指定される構
造と一致する少なくとも２つの分析結果（元素分析、ＩＲ、¹Ｈ ＮＭＲ、ＭＳ Ｓ）を有する。赤外スペクトル（ＫＢｒ）をＮｉｃｏｉｅｔ ＳＸ ６０ ＦＴ
スペクトロメーター上で記録し、逆センチメートルで表す。水素原子に関する核
磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、示す溶媒中で内部標準としてテトラメチルシ
ラン（ＴＭＳ）を用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ−３６０（３６０ＭＨｚ）、ＡＭ−
４００（４００ＭＨｚ）又はＡＴ−３００（３００ＭＨｚ）スペクトロメーター
上で測定された。値はＴＭＳから低磁場へのｐｐｍ（ｐｅｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉ
ｌｌｉｏｎ）として表される。元素分析はＡｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂ
ｓ（Ａｔｌａｎｔａ，Ｇａ．）、Ｇａｌｂｒａｉｔｈ Ｌａｂｓ（Ｋｎｏｘｖｉ
ｌｌｅ，Ｔｅｎｎ．）によるか又は自社で（ｉｎ ｈｏｕｓｅ）測定され、合計
分子量当たりの各元素の重量パーセンテージとして表される。質量スペクトル（
ＭＳ）はＦｉｎｎｉｇａｎ ３３００スペクトロメーター（メタン）上で脱着化
学イオン化法を用いて決定された。すべての調製的カラムクロマトグラフィーは
、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ５００Ａ ＨＰＬＣ（シリカゲル）を用い、適した
商業的に入手可能な溶媒を用いて行なわれた。他のように言及しなければ、実施
例において用いられる材料は、容易に利用できる商業的供給者から得たか又は化
学合成の技術分野における熟練者に既知の標準的方法により合成した。実施例の
間で変わる置換基は、他のように言及しなければ水素である。

【００２６】

【実施例】

実験３−（３−アミノナフタレン−２−イルアミノ）プロピオン酸エチルエステル（ ＩＩ） ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２，３−ジアミノナフタレン（１４．３ｇ、９０．
４ミリモル）及び３−ブロモプロピオン酸エチル（１４ｍＬ、０．１０８モル）
の溶液を５０℃に２４時間加熱した。反応混合物を水（６００ｍＬ）中に注ぎ、
生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ２００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物を水を用
いて３回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られる
残留物をヘキサン中の２７％から４０％のＥｔＯＡｃを溶離剤として用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物を褐色の固体、７．６ｇ（３３
％）として得た：ＭＳ ｍ／ｚ ２５９（ＭＨ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ₆ ）δ１．２２（ｔ，３Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），５．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．０９（ｂ
ｒ ｔ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９８−７
．０５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ）及び７．４７−７．５３
（ｍ，１Ｈ）。３−（２−エトキシカルボニルメチルナフト［２，３−ｄ］イミダゾール−１− イル）プロピオン酸エチルエステル（ＩＩＩ） エタノール（５０ｍＬ）中のＩ
Ｉ（２．６ｇ、１０．１ミリモル）及びカルベトキシアセトイミデート・ＨＣｌ
（２．５５ｇ、１３．８ミリモル）の溶液を４時間加熱還流させた。溶媒を真空
中で蒸発させ、得られる残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し 、溶媒を真空中で蒸発させた。得られる残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％から３％の
ＣＨ₃ＯＨを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 生成物を赤褐色の油、２．９３（９５％）として得、それは放置すると結晶化し
て淡褐色の固体を与えた：融点 ８２．５〜８４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３５５（Ｍ
Ｈ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２１（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３ Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），４．２０−４．２７（ｍ
，４Ｈ），４．５９（ｔ，２Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．７３
（ｓ，１Ｈ），７．９３−８．０３（ｍ，２Ｈ）及び８．２１（ｓ，１Ｈ）。３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’，３’：４，５］イミ ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＩＶ） ナトリ
ウム金属球（１．０３ｇ、４３ミリモル）をエタノール（３０ｍＬ）に加え、す
べてのナトリウムが消費されるまで室温で撹拌した。得られるナトリウムエトキ
シド溶液にエタノール（２０ｍＬ）中のＩＩＩ（２．８５ｇ、８．０ミリモル）
の溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を０．６Ｎ ＨＣｌ（２４０
ｍＬ）中に注ぎ、追加の１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを６．５に調節した。得られ
る沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、空気乾燥してオフホワイト色の固体、１
．７６ｇ（７１％）を得た：融点 ２４４〜２４８℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３０９（
ＭＨ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４４（ｔ，３Ｈ），２．９２（ｔ， ２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）
，７．４４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９
３（ｍ，２Ｈ）及び１１．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【００２７】 実施例１ ３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’，３’：４，５］イミ ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２−フルオロフェニル）アミド （Ｖａ，Ａｒ＝２−ＦＰｈ） キシレン（５０ｍＬ）中のＩＶ（１．７６ｇ、５
．７１ミリモル）及び２−フルオロアニリン（０．６６ｍＬ、６．８５ミリモル
）の混合物を４時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、得られる沈殿
を濾過により集めた。固体をシリカゲル上に予備吸収（ｐｒｅａｂｓｏｒｂｅｄ
）させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２％から５％のＣＨ₃ＯＨを溶離剤として用いてフラッ シュクロマトグラフィーにより精製し、生成物をオフホワイト色の固体、１．５
ｇ（７０％）として得た：融点 ２６５〜２７１℃（分解）；ＭＳ ｍ／ｚ ３
７４（ＭＨ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．８９（ｔ，２Ｈ），４． ３８（ｔ，２Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１７（Ｔ，１Ｈ），
７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．９４
−８．０４（ｍ，４Ｈ），８．５５（ｔ，１Ｈ），１２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ
）及び１２．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【００２８】 実施例２ ３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’，３’：４，５］イミ ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２，６−ジフルオロフェニル） アミド（Ｖｂ，Ａｒ＝２，６−ジＦＰｈ） 類似の方法で、２，６−ジフルオロ
アニリンを用い、ＩＶ（３．０ｇ、９．７３ミリモル）をＶｂ、淡褐色の固体２
．９４ｇ（７７％）に転換した：２５０〜２５３℃（分解）；ＭＳ ｍ／ｚ ３
９２（ＭＨ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．９０（ｔ，２Ｈ），４． ４０（ｔ，２Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ
，１Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８８−８．０２（ｍ，４Ｈ）
，１１．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）及び１２．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【００２９】 実施例３ ５−エチル−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’，３’： ４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２−フルオロフェ ニル）アミド（ＶＩａ，Ａｒ＝２−ＦＰｈ，Ｒ＝Ｅｔ） ＴＨＦ（２０ｍＬ）中
のＶａ（０．６０ｇ、１．６１ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．２６
ｇ、４．８２ミリモル）及びエタノール（０．２８ｍＬ、４．８２ミリモル）の
混合物に、０℃においてアゾジカルボン酸ジエチル（０．６５ｍＬ、４．８２ミ
リモル）を加え、２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＣＨ₂Ｃ ｌ₂中の１％ＣＨ₃ＯＨを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。生成物をイソプロパノールからの再結晶によりさらに精製し、無色
の固体、０．４４９ｇ（６９％）を得た：融点 ２３３〜２３４℃；ＭＳ ｍ／
ｚ ４０２（ＭＨ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５０（ｔ，３Ｈ），２ ．８７（ｔ，２Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），４．５８（ｑ，２Ｈ），６．９４
−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５
４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９１−８
．００（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ）及び１２．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ
）。

【００３０】 実施例４ ５−エチル−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’，３’： ４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２，６−ジフルオ ロフェニル）アミド（ＶＩｂ，Ａｒ＝２，６−ジＦＰｈ，Ｒ＝Ｅｔ） 類似の方
法でＶｂ（０．７０ｇ、１．７９ミリモル）を無色の固体としてのＶＩｂ ０．
３１８ｇ（４２％）に転換した：融点 ２３６〜２３８℃（分解）；ＭＳ ｍ／
ｚ ４２０（ＭＨ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５０（ｔ，３Ｈ），２ ．９０（ｔ，２Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），４．５７（ｑ，２Ｈ），６．９２
−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５
５（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８９−７
．９７（ｍ，１Ｈ）及び１１．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【００３１】 実施例５ ５−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフ ト［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（ ２−フルオロフェニル）アミド（Ａｒ＝２−ＦＰｈ，Ｒ＝ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２） 類似の方法で、２−メトキシエタノールを用い、Ｖａ（０．６０ｇ、１．６１
ミリモル）を実施例５、０．６２１ｇ（８９％）、無色の固体に転換した：融点
２１３〜２１４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ４３２（ＭＨ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ₃ ）δ２．８９（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ）， ４．２４（ｔ，２Ｈ），４．７０（ｔ，２Ｈ），６．９４−７．０４（ｍ，１Ｈ
），７．０７−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．
６０（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．９８（ｍ，３Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ）
及び１２．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【００３２】 実施例６ ５−［２−（ベンジルメチルアミノ）エチル）−３−オキソ−１，２，３，５− テトラヒドロナフト［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン− ４−カルボン酸（２−フルオロフェニル）アミド（Ａｒ＝２−ＦＰｈ，Ｒ＝Ｂｚ （Ｍｅ）ＮＣＨ２ＣＨ２） 類似の方法で、２−（ベンジルメチルアミノ）エタ
ノールを用い、Ｖａ（１．５ｇ、４．０２ミリモル）を実施例６、無色の固体、
１．５５ｇ（７４％）に転換した：融点 １４８〜１５１℃；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃）δ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，４Ｈ），３．４ ３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），４．６８（ｔ，２Ｈ），６．９２−７
．１６（ｍ，８Ｈ），７．４３−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．８０−７．９４（
ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ）及び１２．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【００３３】 実施例７ ５−［２−（ベンジルメチルアミノ）エチル）−３−オキソ−１，２，３，５− テトラヒドロナフト［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン− ４−カルボン酸（２，６−ジフルオロフェニル）アミド（Ａｒ＝２，６−ジＦＰ ｈ，Ｒ＝Ｂｚ（Ｍｅ）ＮＣＨ２ＣＨ２） 類似の方法で、Ｖｂ（１．０６ｇ、２
．７１ミリモル）を実施例７、１．２６ｇ（８６％）、無色の固体に転換した：
融点 ２１１〜２１４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ５３９（ＭＨ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，４Ｈ），３．４１ （ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），４．６９（ｔ，２Ｈ），６．９３−７．
１７（ｍ，８Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），
７．９４（ｄ，１Ｈ）及び１１．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【００３４】 実施例８ ５−［２−（メチルアミノ）エチル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ ドロナフト［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カル ボン酸（２−フルオロフェニル）アミド 塩酸塩（Ａｒ＝２−ＦＰｈ，Ｒ＝Ｍｅ ＮＨＣＨ２ＣＨ２） エタノール（２０ｍＬ）中の実施例６（１．０ｇ、１．９
２ミリモル）、ギ酸アンモニウム（１．５ｇ、２３．７ミリモル）及びパラジウ
ムブラック（５０ｍｇ、０．４７ミリモル）の混合物を１６時間加熱還流させた
。触媒を濾過により除去し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１
００ｍＬ）中に取り上げ、水で洗浄した。有機溶液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、溶
媒を真空中で蒸発させた。残留物をエタノール（２５ｍＬ）中に取り上げ、濃Ｈ
Ｃｌ（１ｍＬ）で処理した。生成物はＨＣｌ塩として、無色の固体、０．６７ｇ
（７５％）として結晶化した：融点 ２３６〜２３８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ₆）δ２．５１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２（ｔ，２Ｈ），４．８０（ｔ，２Ｈ），６．９７−７．０
９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．５１
−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１
Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ ｓ，
２Ｈ）及び１２．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【００３５】 実施例９ ５−［２−（メチルアミノ）エチル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ ドロナフト［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カル ボン酸（２，６−ジフルオロフェニル）アミド 塩酸塩（Ａｒ＝２，６−ジＦＰ ｈ，Ｒ＝ＭｅＮＨＣＨ２ＣＨ２） 類似の方法で、実施例７（０．９１ｇ、１．
６９ミリモル）を無色の固体である実施例９、０．１２７ｇ（１５％）に転換し
た：融点 ２０５〜２０７℃；₁Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．５３（ｓ，
３Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４３（ｔ，
２Ｈ），４．８２（ｔ，２Ｈ），７．１１−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．５１−
７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ
），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）及び１１．５７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）。

【００３６】 実施例１０ ５−エトキシメチル−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’ ，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２，６− ジフルオロフェニル）アミド（Ａｒ＝２，６−ジＦＰｈ，Ｒ＝ＥｔＯＣＨ２）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＶｂ（０．８３５ｇ、２．１３ミリモル）及び１５−ク
ラウン−５（触媒量）の溶液に、０℃において水素化ナトリウム（６０％、９４
ｍｇ、２．３４ミリモル）を加え、１時間撹拌した。溶液にクロロメチルエチル
エーテル（０．２３ｍＬ、２．４６ミリモル）を加え、１６時間撹拌した。反応
混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、得られる沈殿を濾過により集め、水で洗浄
し、ＭｅＯＨから再結晶して無色の固体、１．７２ｇ（８１％）を得た：融点
２４１〜２３２℃（分解）；ＭＳ ｍ／ｚ ４５０（ＭＨ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ₃）δ１．０９（ｔ，３Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｑ，２ Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），６．９４−７．０３（ｍ
，２Ｈ），７．１０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ）
，７．６０（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９７（ｍ，３Ｈ）及び１１．３２（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ）。１，２−ジアミノナフタレン（ＶＩＩ） エタノール（３０ｍＬ）中の１−ニトロ−２−アセチルアミノナフタレン（Ｊ
．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３２，５４，６３６）（５．０ｇ、２４．
２ミリモル）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の溶液を４時間加熱還流させた。溶媒を真
空中で蒸発させ、次いで飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）で処理した。生成物を ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）中に抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を真空中
で蒸発させた。残留物をＡｃＯＨ中に溶解し、触媒量の炭素上の１０％ Ｐｄを
加え、５０ｐｓｉ Ｈ₂において３時間水素化した。反応混合物を真空中で濃縮 し、飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍＬ）で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）で抽 出し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂ 中の２％ ＣＨ₃ＯＨを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィーによ り精製し、褐色の固体、１．９ｇ（５０％）として生成物を得た：ＭＳ ｍ／ｚ
１５９（ＭＨ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ３．６８（ｂｒ ｓ，４Ｈ） ，７．０３（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，
１Ｈ）及び７．６８−７．７７（ｍ，２Ｈ）。３−（２−アミノナフタレン−１−イルアミノ）プロピオン酸エチルエステル（ ＶＩＩＩ）及び３−（１−アミノ−ナフタレン−２−イルアミノ）プロピオン酸 エチルエステル（ＸＩＩ） ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中のＶＩＩ（１１．４ｇ、５８ミリモル）及び３−ブロ
モプロピオン酸エチル（７．５ｍＬ、５８ミリモル）の溶液を５０℃に８時間加
熱した。反応混合物を水中に注ぎ、ＮａＨＣＯ₃を用いて中和した。生成物をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂（２ｘ２００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機物を水（４ｘ２００ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、生成物をヘ
キサン中の２７％ ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーにより分離し、褐色の固体としての生成物ＶＩＩＩ、２．６０ｇ（１７％）
：ＭＳ ｍ／ｚ ２５９（ＭＨ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．２２ （ｔ，３Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ ｔ，２Ｈ），４．０５
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），５．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７
．０４（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．
４０（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ）及び７．９７（ｄ，１Ｈ）；ならびに
褐色の固体としての生成物ＸＩＩ、２．０６ｇ（１３％）：ＭＳ ｍ／ｚ ２５
９（ＭＨ₊）；Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．２１（ｔ，３Ｈ），２．６３
（ｔ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），４．６５
（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７
．１１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ
）及び７．９４（ｄ，１Ｈ）を得た。３−［２−（エトキシカルボニルメチル）ナフト［２，１−ｄ］イミダゾール− １−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＩＸ） ＩＩからＩＩＩへの転換に類
似の方法で、化合物ＶＩＩＩ（２．６０ｇ、１０．１ミリモル）をＩＸ、１．８
ｇ（５０％）に転換した：ＭＳ ｍ／ｚ ３５５（ＭＨ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）δ１．１８−１．３２（ｍ，６Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），４．１４ −４．２７（ｍ，６Ｈ），４．９２（ｔ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７
．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７，８４（ｄ，１Ｈ），８，０
３（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ）。３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’，１’：４，５］イミ ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｘ） ＩＩＩか
らＩＶへの転換に類似の方法で、化合物ＩＸ（１．７５ｇ、４．９４ミリモル）
をＸ、１．１８ｇ（７８％）に転換した：ＭＳ ｍ／ｚ ３０９（ＭＨ₊）；¹Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ１．２７（ｔ，３Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ）， ４．２２（ｑ，２Ｈ），４．８５（ｔ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．
６４（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．０６
（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ）及び１２．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【００３７】 実施例１１ ３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’，１’：４，５］イミ ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２−フルオロフェニルアミド ） （ＸＩａ、Ａｒ＝２−ＦＰｈ，Ｒ＝Ｈ） ＩＶからＶａへの転換に類似の方法で
、化合物Ｘ（１．１ｇ、３．５７ミリモル）を無色の固体としての生成物ＸＩａ
、１．１３ｇ（８５％）に転換した：融点 ２９７〜２９９℃（分解）；ＭＳ
ｍ／ｚ ３７４（ＭＨ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．８７（ｔ，２ Ｈ），４．９５（ｔ，２Ｈ），６．９７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．５２−７
．７２（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．９５（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ）
，８．４９−８．６３（ｍ，２Ｈ），１２．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）及び１３．
０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【００３８】 実施例１２ ５−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフ ト［２’，１’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（ ２−フルオロフェニルアミド ）（ＸＩｂ、Ａｒ＝２−ＦＰｈ，Ｒ＝ＣＨ３ＯＣＨ ２ＣＨ２） ２−メトキシエタノールを用い、化合物ＸＩａ（０．６３ｇ、１．
６９ミリモル）を実施例１２、無色の固体に転換した：融点 ２５１〜２５３℃
（分解）；ＭＳ ｍ／ｚ ４３２（ＭＨ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２． ８７（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），４．７９−
４．８６（ｍ，４Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１６
（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．７５−
７．８４（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．５
７（ｄｄ，１Ｈ）及び１２．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。３−［２−（エトキシカルボニルメチル）ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール− １−イル）プロピオン酸エチルエステル（ＸＩＩＩ） ＩＩからＩＩＩへの転換
に類似の方法で、化合物ＸＩＩ（２．０６ｇ、７．９７ミリモル）を褐色の油と
してのＸＩＩＩ、２．６２ｇ（５０％）に転換した：ＭＳ ｍ／ｚ ３５５（Ｍ
Ｈ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２１（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３ Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），４．１７−４．２６（ｍ
，４Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６１
（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ）及び８．６０（
ｄ，１Ｈ）。３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロキシナフト［１’，２’：４，５］ イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（ＸＩＶ）
ＩＩＩからＩＶへの転換に類似の方法で、化合物ＸＩＩＩ（２．６２ｇ、７．３
９ミリモル）をＸＩＶ、０．６５ｇ（２９％）、ベージュ色の固体に転換した：
ＭＳ ｍ／ｚ ３０９（ＭＨ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４６（ｔ， ３Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ）
，７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），
７．７９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ）及び１２
．０９ （ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【００３９】 実施例１３ ３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［１’，２’：４，５］イミ ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２−フルオロフェニルアミド ） （ＸＶ、Ａｒ＝２−ＦＰｈ，Ｒ＝Ｈ） ＩＶからＶａへの転換に類似の方法で、
化合物ＸＩＶ（０．６２ｇ、２．０１ミリモル）を実施例１３、０．９４ｇ（４
７％）、ベージュ色の固体に転換した：融点２９７〜２９９℃（分解）；ＭＳ
ｍ／ｚ ３７４（ＭＨ₊）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２．８７（ｔ，２ Ｈ），４．４６（ｔ，２Ｈ），６．９６−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ
ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１
Ｈ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．８２（ｄ，１Ｈ），１２．３０（ｂｒ ｓ
，１Ｈ）及び１２．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【００４０】

【表１】

【００４１】 本発明の化合物をＧＡＢＡ−Ａレセプターのベンゾジアゼピン部位に対する親
和性に関して調べた。このレセプターに結合する化合物は中枢神経系障害の処置
において有用であり得るので、化合物を適したスクリーン（ｓｃｒｅｅｎｓ）に
おいても調べ、特異的活性を評価した。種々のスクリーンの結果を表２に示す。
スクリーンのそれぞれにおいてすべての化合物を調べたわけではない。特定の化
合物の次の空白は、その化合物をそのスクリーンにおいて調べなかったことを示
す。

【００４２】 ベンゾジアゼピンレセプター結合アッセイ 実験的詳細に従って製造された以下の実施例において示す選ばれた化合物をＧ
ＡＢＡ−Ａレセプターのベンゾジアゼピン部位への結合に関して調べた（Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒａｐ．
１９８８，２４８，８９）。調製されたレセプターへのフルニトラゼパムの結合
を阻害する本発明の化合物の能力を評価した。各試料に関し、約１０ｍｇの組織
からの膜をＫ₂ＨＰＯ₄−緩衝インキュベーション培地中でインキュベーションし
た（最終的濃度＝２．０ｍＬ）。リガンド（₃Ｈ−フルニトラゼパム）の濃度は 約３ｎＭであった。試料を２５℃で１０〜２０分インキュベーションし、その後
膜材料及び結合リガンドを真空濾過を用いてガラス繊維のフィルターシート上に
集めた。集められた材料を１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝溶液を用いて洗浄し、各試
料に伴う放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーにより測定した。レ
セプターへの試験薬剤の結合は、標準試料において結合した放射性標識リガンド
の量を薬剤の存在下で結合したリガンドの量と比較することにより決定された。
濃度−応答データを多様な方法で分析した。ＩＣ₅₀は通常データをｌｏｇ−ｌｏ
ｇｉｔフオーマット（ｆｏｒｍａｔ）に変換し、次いで線形回帰分析を行うこと
により算出された。この手順はＨｉｌｌ係数及びＩＣ₅₀値を与える。調べた化合
物すべてに関するＩＣ₅₀値を表２に挙げる。特定の化合物に関する１０，０００
を越えるＩＣ₅₀値はその化合物がこのスクリーンにおいて活性でなかったことを
示す。このスクリーンは一般的スクリーンであり、このスクリーンにおいて活性
な化合物は１つもしくはそれより多い中枢神経系の障害の処置に活性であると考
えられる。

【００４３】 成体雄マウスにおけるメトラゾール−誘導痙攣の抑制の決定のためのアッセイ 選ばれた本発明の化合物をマウスにおけるメトラゾール−誘導痙攣を減少させ
るその能力に関して調べた（Ｓｗｉｎｙａｒｄ，Ｅ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ
．Ａｓｓｏｃ．１９４９，３８，２０１）。雄のＣＤ₁マウスを少なくとも１６ 時間絶食させ、等しい群に分け、試験化合物又はビヒクルを非経口的に投与した
。観察の期間を除いて水は与えられた。ピーク活性と思われる時点に、ＣＤ₉₀用
量のメトラゾール（メトラゾールの用量は、この実験のための対応するビヒクル
を与えられた動物の９０％において間代性痙攣を生ずる用量−反応曲線から決定
された）の皮下投与により、抗−ペンチレンテトラゾール（抗−メトラゾール）
活性を評価した。メトラゾールは０．９％塩化ナトリウム溶液中に溶解され、そ
の投薬容量は１０ｍｌ／ｋｇであった。３０分間、間代性痙攣、強直性痙攣及び
死亡を観察するために動物を個別におりに入れた。動物の少なくとも５０％にお
いて痙攣の間代性発作要素を遮断する試験化合物を活性であると考えた。同じ実
験内において既知の抗痙攣薬（正の標準）の効果が検出された場合に、生物学的
アッセイは正当であると考えた。活性はビヒクル群からの間代性痙攣のパーセン
ト減少として報告された。活性な化合物のＥＤ₅₀値をプロビットの方法により算
出し（Ｆｉｎｎｅｙ，Ｄ．Ｊ．１９７１，Ｐｒｏｂｉｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｌ
ｏｎｄｏｎ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ）、表２
に挙げる。３０より大きいＥＤ₅₀値は、調べられている化合物に関する活性用量
が決定されなかったことを示す。このスクリーンにおいて活性な化合物は活性な
抗痙攣／抗てんかん薬であると考えられる。

【００４４】 成体雄ラットにおける不安の抑制の測定のためのアッセイ 選ばれた本発明の化合物の抗不安活性を、懲罰により抑制された挙動を解放す
る（脱抑制する）その能力の決定により評価した（Ｖｏｇｅｌ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ
ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９７１，２１，１）。テスト
の前に雄のラットに４８時間、水を許さず、２４時間、食物を許さなかった。水
を奪ってから最初の２４時間の後、それらをトレーニング期間のためにコンフリ
クトチャンバー（ｃｏｎｆｌｉｃｔ ｃｈａｍｂｅｒ）に入れ；そこでそれらは
水道水を含むびんから懲罰なしで２００回なめることを許された。実験は翌日行
われた。予想されるピーク活性の時点に動物を室に入れ、水道水に近づくのを許
した。それらが飲まなかったら、実験を５分以内に停止し、動物をＣＮＳ抑うつ
の兆候に関して評価した。かれらが最初になめたら３分間の試験セッションが開
始される。続いて２０回目になめる毎にステンレス−スチール飲用管（ｄｒｉｎ
ｋｉｎｇ−ｔｕｂｅ）を介して送達される０．２−秒のショックにより懲罰を与
えた。ビヒクル−処置された標準の動物は一般に試験セッション当たりに３〜８
回のメジアン数のショックをすすんで受けた。活性な抗不安薬で処置された動物
は標準動物より有意に多いショックを許容した。同時に行われるビヒクル−処置
群と比較して薬剤−処置群におけるショックのメジアン数の増加（ｐ＜０．０５
、１−テールド（１−ｔａｉｌｅｄ））に関して調べるためにＷｉｌｃｏｘｏｎ
ランク−サムテスト（ｒａｎｋ−ｓｕｍ ｔｅｓｔ）（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅ
ｙ Ｕ−ｔｅｓｔ）を用いた。同じ実験内で既知の抗不安薬（正の標準）の効果
が検出される場合に生物学的アッセイを正当であると考える。薬剤−処置群と標
準群の間で、許容されるショックのメジアン数における有意な差がある場合に、
化合物を活性であると考えた。本発明の活性化合物に関する最小有効用量（ＭＥ
Ｄ）を表１〜５に挙げる。ＭＥＤはＷｉｌｃｏｘｏｎランク−サムテストを用い
て分析される場合の薬剤−処置の最小用量として定義された（ＳＡＳ；Ｓｔａｔ
ｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ，ｖｅｒｓｉｏｎ５．１６）
。ＭＥＤ値が１０より大きい場合は調べられている化合物の活性用量は決定され
なかった。

【００４５】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 //(Ｃ０７Ｄ 471/04 (Ｃ０７Ｄ 471/04 235:00 235:00 221:00） 221:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 マクナリー，ジエイムズ・ジエイ アメリカ合衆国ペンシルベニア州18960ス ーダートン・ヘザーフイールドドライブ 321 (72)発明者 サンフイリツポ，ポーライン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19425チ エスタースプリングス・シーダーリツジレ イン300 Ｆターム(参考） 4C065 AA03 BB06 DD02 EE02 HH01 HH09 JJ02 JJ03 JJ05 JJ07 JJ09 KK08 LL04 PP03 PP06 PP08 PP09 PP11 PP12 PP16 PP17 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 MA01 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA23 【要約の続き】

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒ₁は 【化２】 であり、 Ｘは水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペル
   フルオロ（低級アルキル）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）
   アミノ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルチオよりなる群の１つもし
   くはそれより多くから選ばれ；フェニル環上には最高で６個の独立した置換基が
   存在することができ；Ｘは好ましくは低級アルコキシ、水素、ハロゲン及び低級
   アルキルのいずれかから選ばれ； Ｒは水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）、アラルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）、置換アラル キル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）（ここでフェニル置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、分枝鎖状 アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒドロキシ、低
   級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシカルボニル又は低級
   アルキルチオである）、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はアルキル（Ｃ ₁ −Ｃ₈）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル
   ）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ
   カルボニル又は低級アルキルチオである）、 （ＣＨ₂）_nＯＲ₄、 ［ここで ｎ＝１〜４であり、 Ｒ₄は水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、アルコ キシ（Ｃ₁−Ｃ₈）、フェニル及び置換フェニル（ここで置換基はアルキル（Ｃ₁ −Ｃ₈）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル ）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モノ（低級アル
   キル）アミノ、低級アルコキシカルボニル又は低級アルキルチオである）である
   ］、 （ＣＨ₂）_nＮＲ₂Ｒ₃ ［ここで ｎ＝１〜４であり、 Ｒ₂及びＲ₃は一緒になって又は独立して水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、ペル フルオロ（低級アルキル）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、アルコキシ（Ｃ₁−
   Ｃ₈）、フェニル及び置換フェニルであり、ここで置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈ ）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒ
   ドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モノ（低級アルキル）
   アミノ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルチオである）］； のいずれかから選ばれ； Ａｒはフェニル及び置換フェニル（ここでフェニル置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈ ）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒ
   ドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モノ（低級アルキル）
   アミノ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルチオである）；ピリジン、
   チアゾール、チオフェン、フラン、インドール、ピリダジン、ピリミジン、イン
   ドリン、イミダゾール、トリアジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアジアゾ
   ール、トリアゾールのいずれかから選ばれる複素環ならびに；置換基がハロ、ペ
   ルフルオロ（低級アルキル）、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低
   級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
   ルの１つもしくはそれより多くから選ばれる置換複素環のいずれかから選ばれる
   ］ の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性
   体又は回転異性体。
2. 【請求項２】 Ｘが水素、低級アルコキシ、ハロ又は低級アルキルであり； Ｒが水素、低級アルキル、アラルキル、置換アラルキル、フェニル、置換フェニ
   ル、（ＣＨ₂）_nＯＲ₄又は（ＣＨ₂）_nＮＲ₂Ｒ₃であり； Ａｒがフェニル、置換フェニル、チエニル又はチアゾリルである 請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₁が 【化３】 である請求項１の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁が 【化４】 である請求項１の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁が 【化５】 である請求項１の化合物。
6. 【請求項６】 Ｘが水素、低級アルコキシ、ハロ又は低級アルキルであり； Ｒ₁が 【化６】 であり、 Ｒが水素、低級アルキル、アラルキル、（ＣＨ₂）_nＯＲ₄又は（ＣＨ₂）_nＮＲ₂Ｒ ₃ であり； Ａｒがフェニル、置換フェニル、チエニル又はチアゾリルである 請求項１の化合物。
7. 【請求項７】 Ｘが水素、低級アルコキシ、ハロ又は低級アルキルであり； Ｒ₁が 【化７】 であり、 Ｒが水素、低級アルキル、アラルキル、（ＣＨ₂）_nＯＲ₄又は（ＣＨ₂）_nＮＲ₂Ｒ ₃ であり； Ａｒがフェニル、置換フェニル、チエニル又はチアゾリルである 請求項１の化合物。
8. 【請求項８】 Ｘが水素、低級アルコキシ、ハロ又は低級アルキルであり； Ｒ₁が 【化８】 であり、 Ｒが水素、低級アルキル、アラルキル、（ＣＨ₂）_nＯＲ₄又は（ＣＨ₂）_nＮＲ₂Ｒ ₃ であり； Ａｒがフェニル、置換フェニル、チエニル又はチアゾリルである 請求項１の化合物。
9. 【請求項９】 ３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’，
   ３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２−フルオ
   ロフェニル）アミド（Ｖａ、Ａｒ＝２−ＦＰｈ）、 ３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’，３’：４，５］イミ
   ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２，６−ジフルオロフェニル）
   アミド（Ｖｂ、Ａｒ＝２，６−ジＦＰｈ）、 ５−エチル−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’，３’：
   ４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２−フルオロフェ
   ニル）アミド（ＶＩａ、Ａｒ＝２−ＦＰｈ、Ｒ＝Ｅｔ）、 ５−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフ
   ト［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（
   ２−フルオロフェニル）アミド（Ａｒ＝２−ＦＰｈ、Ｒ＝ＭｅＯＣＨ₂ＣＨ₂）、 ５−［２−（ベンジルメチルアミノ）エチル）−３−オキソ−１，２，３，５−
   テトラヒドロナフト［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
   ４−カルボン酸（２−フルオロフェニル）アミド（Ａｒ＝２−ＦＰｈ、Ｒ＝Ｂｚ
   （Ｍｅ）ＮＣＨ₂ＣＨ₂）、 ５−［２−（ベンジルメチルアミノ）エチル）−３−オキソ−１，２，３，５−
   テトラヒドロナフト［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
   ４−カルボン酸（２，６−ジフルオロフェニル）アミド（Ａｒ＝２，６−ジＦＰ
   ｈ、Ｒ＝Ｂｚ（Ｍｅ）ＮＣＨ₂ＣＨ₂）、 ５−［２−（メチルアミノ）エチル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
   ドロナフト［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カル
   ボン酸（２−フルオロフェニル）アミド 塩酸塩（Ａｒ＝２−ＦＰｈ、Ｒ＝Ｍｅ
   ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂）、 ５−［２−（メチルアミノ）エチル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
   ドロナフト［２’，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カル
   ボン酸（２，６−ジフルオロフェニル）アミド 塩酸塩（Ａｒ＝２，６−ジＦＰ
   ｈ、Ｒ＝ＭｅＮＨＣＨ₂ＣＨ₂）、 ５−エトキシメチル−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’
   ，３’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２，６−
   ジフルオロフェニル）アミド（Ａｒ＝２，６−ジＦＰｈ、Ｒ＝ＥｔＯＣＨ₂）、 ３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［２’，１’：４，５］イミ
   ダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−４−カルボン酸（２−フルオロフェニルアミド
   ）（ＸＩａ、Ａｒ＝２−ＦＰｈ、Ｒ＝Ｈ）、 ５−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフ
   ト［２’，１’：４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（
   ２−フルオロフェニルアミド）（ＸＩｂ、Ａｒ＝２−ＦＰｈ、Ｒ＝ＣＨ₃ＯＣＨ₂ ＣＨ₂）及び ３−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロナフト［１’，２’：４，５］イミ
   ダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−カルボン酸（２−フルオロフェニルアミド）
   （ＸＶ、Ａｒ＝２−ＦＰｈ、Ｒ＝Ｈ） からなる群より選ばれる請求項１の化合物。
10. 【請求項１０】 式Ｉ： 【化９】 ［式中、 Ｒ₁は 【化１０】 であり、 Ｘは水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペル
    フルオロ（低級アルキル）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）
    アミノ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルチオよりなる群の１つもし
    くはそれより多くから選ばれ；フェニル環上には最高で６個の独立した置換基が
    存在することができ；Ｘは好ましくは低級アルコキシ、水素、ハロゲン及び低級
    アルキルのいずれかから選ばれ； Ｒは水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）、アラルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）、置換アラル キル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）（ここでフェニル置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、分枝鎖状 アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒドロキシ、低
    級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシカルボニル又は低級
    アルキルチオである）、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はアルキル（Ｃ ₁ −Ｃ₈）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル
    ）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ
    カルボニル又は低級アルキルチオである）、 （ＣＨ₂）_nＯＲ₄、 ［ここで ｎ＝１〜４であり、 Ｒ₄は水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、アルコ キシ（Ｃ₁−Ｃ₈）、フェニル及び置換フェニル（ここで置換基はアルキル（Ｃ₁ −Ｃ₈）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル ）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モノ（低級アル
    キル）アミノ、低級アルコキシカルボニル又は低級アルキルチオである）である
    ］、 （ＣＨ₂）_nＮＲ₂Ｒ₃ ［ここで ｎ＝１〜４であり、 Ｒ₂及びＲ₃は一緒になって又は独立して水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、ペル フルオロ（低級アルキル）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、アルコキシ（Ｃ₁−
    Ｃ₈）、フェニル及び置換フェニルであり、ここで置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈ ）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒ
    ドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モノ（低級アルキル）
    アミノ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルチオである）］； のいずれかから選ばれ； Ａｒはフェニル及び置換フェニル（ここでフェニル置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈ ）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒ
    ドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モノ（低級アルキル）
    アミノ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルチオである）；ピリジン、
    チアゾール、チオフェン、フラン、インドール、ピリダジン、ピリミジン、イン
    ドリン、イミダゾール、トリアジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアジアゾ
    ール、トリアゾールのいずれかから選ばれる複素環ならびに；置換基がハロ、ペ
    ルフルオロ（低級アルキル）、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低
    級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
    ルの１つもしくはそれより多くから選ばれる置換複素環のいずれかから選ばれる
    ］ の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性
    体又は回転異性体を、中枢神経系の障害に悩む哺乳類にそのような障害の処置の
    ために有効な量で投与することを含んでなる中枢神経系の障害の処置方法。
11. 【請求項１１】 有効量が投薬当たりに約５〜約５００ｍｇ／ｋｇである請
    求項１０の方法。
12. 【請求項１２】 障害が不安である請求項１０の方法。
13. 【請求項１３】 障害が痙攣である請求項１０の方法。
14. 【請求項１４】 障害が不眠症である請求項１０の方法。
15. 【請求項１５】 障害が筋痙攣である請求項１０の方法。
16. 【請求項１６】 障害がベンゾジアゼピン薬過量（ｏｖｅｒｄｏｓｅ）であ
    る請求項１０の方法。
17. 【請求項１７】 中枢神経系の障害の処置に有効な量の式Ｉ： 【化１１】 ［式中、 Ｒ₁は 【化１２】 であり、 Ｘは水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペル
    フルオロ（低級アルキル）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）
    アミノ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルチオよりなる群の１つもし
    くはそれより多くから選ばれ；フェニル環上には最高で６個の独立した置換基が
    存在することができ；Ｘは好ましくは低級アルコキシ、水素、ハロゲン及び低級
    アルキルのいずれかから選ばれ； Ｒは水素、低級アルキル（Ｃ₁−Ｃ₆）、アラルキル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）、置換アラル キル（Ｃ₆−Ｃ₁₀）（ここでフェニル置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈）、分枝鎖状 アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒドロキシ、低
    級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシカルボニル又は低級
    アルキルチオである）、フェニル、置換フェニル（ここで置換基はアルキル（Ｃ ₁ −Ｃ₈）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル
    ）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ
    カルボニル又は低級アルキルチオである）、 （ＣＨ₂）_nＯＲ₄、 ［ここで ｎ＝１〜４であり、 Ｒ₄は水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、アルコ キシ（Ｃ₁−Ｃ₈）、フェニル及び置換フェニル（ここで置換基はアルキル（Ｃ₁ −Ｃ₈）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル ）、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モノ（低級アル
    キル）アミノ、低級アルコキシカルボニル又は低級アルキルチオである）である
    ］、 （ＣＨ₂）_nＮＲ₂Ｒ₃ ［ここで ｎ＝１〜４であり、 Ｒ₂及びＲ₃は一緒になって又は独立して水素、アルキル（Ｃ₁−Ｃ₁₂）、ペル フルオロ（低級アルキル）、シクロアルキル（Ｃ₃−Ｃ₁₀）、アルコキシ（Ｃ₁−
    Ｃ₈）、フェニル及び置換フェニルであり、ここで置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈ ）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒ
    ドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モノ（低級アルキル）
    アミノ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルチオである）］； のいずれかから選ばれ； Ａｒはフェニル及び置換フェニル（ここでフェニル置換基はアルキル（Ｃ₁−Ｃ₈ ）、分枝鎖状アルキル（Ｃ₃−Ｃ₈）、ハロ、ペルフルオロ（低級アルキル）、ヒ
    ドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノ、モノ（低級アルキル）
    アミノ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルチオである）；ピリジン、
    チアゾール、チオフェン、フラン、インドール、ピリダジン、ピリミジン、イン
    ドリン、イミダゾール、トリアジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアジアゾ
    ール、トリアゾールのいずれかから選ばれる複素環ならびに；置換基がハロ、ペ
    ルフルオロ（低級アルキル）、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルコキシ、低
    級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
    ルの１つもしくはそれより多くから選ばれる置換複素環のいずれかから選ばれる
    ］ の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性
    体又は回転異性体ならびに製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んで
    なる製薬学的組成物。