JP2001518928A - 鎮咳薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、咳症候群を軽減するのに適した製薬組成物を製造するための、任意に他の既知の有効成分と不活性の固体あるいは液体担体、添加物および補助物質と混合したテオブロミンおよび／またはその塩および／またはその複合体の使用に関する。さらに本発明の対象は、任意に他の既知の有効成分と適当な不活性の固体あるいは液体担体、添加物および補助物質と混合したテオブロミンおよび／またはその塩および／またはその複合体を有効量で投与する段階を含む、咳の軽減が望ましい状態にあるヒトあるいは動物被験者を治療する方法である。

Description

【発明の詳細な説明】 鎮咳薬組成物 本発明は、式（ＩＩＩ）のテオブロミン［３，７−ジヒドロ−３，７−ジメチ ル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン］、またはその塩もしくはその複合体を鎮咳 物質として含有する鎮咳製剤に関する。 ３つの天然メチルキサンチンアルカロイド、すなわち式（Ｉ）のテオフィリン 、式（ＩＩ）のカフェインおよび式（ＩＩＩ）のテオブロミンが茶（Ｔｈｅａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）の葉、カカオ（Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ｃａｃａｏ）種子およ びコーヒー（Ｃｏｆｆｅａ ａｒａｂｉｃａ）果粒中に存在することが知られて いる。これらの植物はいくつかの広く消費されている商品および飲料のソースで あるため、ヒトの食生活に深い関わりを持っている。 茶では、テオフィリンとテオブロミンの他にカフェインが主要なアルカロイド である。コーヒーにおいてはカフェインが主なアルカロイドであり、一方チョコ レートの基本原料であるココアパウダーとチョコレート液ではテオブロミンが主 要アルカ ロイドであるが、多少のカフェインも含んでいる。 ３つの天然メチルキサンチン（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）は複雑な生物学的作用を持 つが、化学的に緊密に類似しているにも関わらず、効力とそれらの作用スペクト ルに関しては大きな相違がある。 ２つの主要な分子機序から、メチルキサンチンの広いスペクトルの薬理作用が 推論できることは文献において一般的に認められている。ひとつは環状ヌクレオ チドホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥ）の非特異的阻害であり、２番目はアデノ シンレセプタ類の拮抗作用である。これまでに数多くのアルキルキサンチンが検 討されており、一般原則として、対応する１，３−ジアルキルキサンチンと比較 して、キサンチン部分のＮ１原子上に置換基がないか、もしくはＮ７原子が置換 基を含んでいれば、上述した両方の作用が低下することが確認されている。 Ｎ１原子は置換されていないが、Ｎ７原子が置換されているテオブロミンの場 合には、一般原則に従ってテオブロミンの活性はカフェインあるいはテオフィリ ンの活性よりも弱いはずである。実際には、ＰＤＥ阻害とアデノシン拮抗作用に 関する３つの天然に発生するメチルキサンチンの活性順位は次の通りで ある：テオフィリン＞カフェイン＞テオブロミン。 ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏの両方で様々な種類の平滑筋を弛緩す ることは、メチルキサンチン、特にテオフィリンの非常に重要で且つ臨床的に高 い関連性を持つ特徴である。テオフィリンの気管支平滑筋弛緩作用と他の優れた 治療特性は喘息の治療に広く使用されている。テオブロミンとカフェインの同様 の作用はテオフィリンの作用よりもはるかに低い。 カフェインとテオフィリンは強力な中枢神経系（ＣＮＳ）刺激作用を有するこ とが知られており、茶とカフェイン含有飲料が高い人気で消費されていることが それを裏付けている。テオブロミンのＣＮＳへの作用はカフェインあるいはテオ フィリンのどちらよりも弱い（Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｇ．Ｋ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈ ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４，１１５：１）。 カフェインとテオフィリンは心筋および心臓血管系に強力で複雑な作用を及ぼ す。これらの化合物は著明な末梢血管拡張作用を持つことが知られているが、よ り高用量では頻拍も生じさせる。テオブロミンの心臓血管作用ははるかに弱い。 利尿作用はこれら３つのメチルキサンチン（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）、特にテオフ ィリンの非常に特徴的な性質である。テオブロミン はテオフィリンあるいはカフェインに比して弱い利尿作用しか有していない。 天然メチルキサンチンの相違は、有用な治療作用に存在するが、それらの副作 用や毒性作用でも認められうる。テオフィリンは治療用量範囲が狭いため、過量 の危険性が高いが、カフェインの場合にはその可能性が低い。テオブロミンによ って引き起こされる危険な副作用の可能性は、テオフィリンあるいはカフェイン に比べて無視しうるものである（Ｓｔａｖｒｉｃ，Ｂ．，Ｆｄ．Ｃｈｅｍ．Ｔｏ ｘｉｃ．１９８８，２６：７２５）。 天然に生じるメチルキサンチン、特にテオフィリンとカフェインを取り上げた 学術文献は極めて広範囲にわたっている。数千もの学術論文、特許明細書、この 話題に関する総説や書物の中にデータが認められる。これらの試験は、テオブロ ミンの生物活性が低いため、この化合物には治療的重要性がないことを示唆して いる。上記の意見は最も広く知られている薬理学書物のひとつによって支持され ている： 「テオフィリン、カフェイン、およびテオブロミンは、治療的興味のあるいくつ かの薬理作用を共有している。これらは平滑筋、特に気管支平滑筋を弛緩し、中 枢神経系（ＣＮＳ）を刺激 し、心筋を刺激し、さらに腎臓に作用して利尿を生じさせる。テオブロミンはこ れらの薬理作用において低い効力しか示さないため、治療のシーンからほとんど 姿を消してしまったのである。」（Ｒａｌｌ，Ｔ．Ｖ．，Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎ ｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版、ｐ．６２０、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０）から引用）。テオブロミンの鎮咳作 用に関する言及は見出せなかった。 上記の事実から、我々が、テオブロミン（ＩＩＩ）が強力で長時間持続性の鎮 咳作用を示すという予想外の結果に至ったことは非常な驚きであった。このテオ ブロミンの作用は、最も広く使用されている鎮咳性モルヒネ誘導体のひとつであ るコデインと同等である。 テオブロミンは毒性が低く、危険な副作用がないため、この予想外で有益な鎮 咳作用は治療において卓抜に使用することができる。モルヒネ構造の鎮咳化合物 と異なって、テオブロミンは呼吸抑制作用が全くなく、さらにその鎮咳作用に加 えていくつかの有利な気管支肺への作用を有しているという事実の重要 性を強調しておきたい：我々の現在のデータによれば、テオブロミンは、周知の 粘液溶解物質であるブロムヘキシンと同様に粘膜線毛のクリアランス機能を有意 に刺激する。 文献によれば、テオフィリンはモルモットにおいてクエン酸噴霧によって誘発 した咳に対して弱い鎮咳活性を持つ。この弱い鎮咳活性は、有害な副作用が発現 するため、テオフィリンの用量を増加しても改善することができない（Ｆｏｒｓ ｂｅｒｇ，Ｋ．ら、Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，１９９２，５９：７２）。アミノ フィリン（テオフィリンエチレンジアミン）は、同じ試験モデルにおいて検討し たすべての用量で実際上無効である（Ｆｒａｎｚｏｎｅ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｉｌ Ｆ ａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃ．１９８１，３６：２０１）。 カフェインあるいはテオブロミンでは同様の鎮咳作用は認められなかった。我 々は、コデイン−ＨＣｌを標準化合物として用いて、クエン酸スプレー誘発の咳 モデルに対するそれらの鎮咳活性を検討した。 急性鎮咳活性に関する実験を、体重２５０−３００ｇの雌雄の両方のハートレ ー白色モルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）において実施した。Ｔａｒｄ ｏｓの方法に重要でない修正を加 えて採用した（Ｔａｒｄｏｓ，Ｌ．，Ｅｒｄｅｌｙ，Ｉ．，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆ ｏｒｓｃｈ．（Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．）１９６６，１６：６１７）。噴霧は、透明 なチェンバー（容量６．７リットル）に接続した噴霧器によって生成した。０． １６リットル／秒の流量の圧縮空気と０．５バールの圧で噴霧を生成した。蒸気 は一定な空気流によって推進され、短い管を通してチェンバー内に入り込んだ。 動物を個体別に透明チェンバーに入れ、クエン酸（蒸留水に溶解した１５ｗ／ｖ ％クエン酸）エアロゾルに３分間暴露した。熟達した観察者が噴霧暴露の開始か ら終了まで、咳の数をカウントした。動物の咳は、腹部の強い収縮とそれに続く 動物の開いた口を通しての強制呼気と定義した。物質を試験するにあたって、最 初のトライアルにおいて３分間に６回またはそれ以上の咳を示した動物だけを使 用した。選んだ動物を、０．１％メチルセルロース中の懸濁液（処置群）として 被験キサンチンあるいは標準コデインによって、あるいは０．１％メチルセルロ ース単独（対照群）によって経口で１回処置した。０．１ｍｌ／１００ｇ体重の 容量の賦形剤を適用した。被験物質による処置の１時間後に２回目のクエン酸発 作が誘発された。鎮咳活性は、２回目と１回目の誘発チャレンジ間 での咳の数のパーセント低下として計算した。薬剤処置群を賦形剤処置対照群と 比較した。 図１に示すように、テオブロミンと標準コデインは単回経口処置後、用量依存 的に咳の回数を減少させた。 図１ モルモットにおいて１５％クエン酸噴霧によって誘発した咳モデルに対するテオ ブロミン、カフェインおよび標準コデインＨＣｌの鎮咳作用 （結果を対照値に合わせて調整した） 統計分析にはマン−ホイットニーＵ検定を使用した；処置群を対照群と比較した 。ｎ．ｓ．＝有意性なし；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１ ２回目の咳発作の１時間前に動物を経口で処置した。 賦形剤は０．１％メチルセルロースであった。 テオブロミンの鎮咳作用はコデインの作用と同じ程度に強力であった。テオブ ロミンとコデインの鎮咳作用は、それぞれ４および８ｍｇ／ｋｇ用量で既に有意 であった。テオブロミンの６４ｍｇ／ｋｇ用量で咳数の大きな低下（６９．０± １．９％）が達成された。同じ用量のコデインはわずかに低い度合で（５４．２ ±５．７％）咳数を減少させた。テオブロミンとコデインの算定したＥＤ₅₀値は それぞれ３７ｍｇ／ｋｇと４９ｍｇ／ｋｇであった。 これに対し、カフェインは２−１６ｍｇ／ｋｇの用量範囲で鎮咳作用を及ぼさ ない。より高用量では（３２および６４ｍｇ／ｋｇ）、カフェインは咳の数を有 意に低下させたが（それぞれ１７．５±３．７％と４８．４±３．１％）、これ らの用量はこの化合物の毒性用量に近く、従ってカフェインの鎮咳作用は治療に は不適当である。 ラットにおける３つの化合物の急性経口毒性は次の通りである（ＬＤ₅₀ ｍｇ ／ｋｇ）：カフェイン：１９２；テオブロミン：１２６５；コデイン：４２７（ Ｔｈｅ Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａ ｌ Ｓａｆｅｔｙ Ｄａｔａ，編集、Ｌｅｎｇａ Ｒ．Ｅ．編集、第１１版、Ｓｉｇ ｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ，１９８８）。 得られたＥＤ₅₀とＬＤ₅₀値から計算したテオブロミンの鎮咳治療指数ＬＤ₅₀（ ／ＥＤ₅₀）は３４で、コデインの指数は８．７である。テオブロミン鎮咳治療指 数はコデインの指数よりもほぼ４倍高い。 さらなる実験により、テオブロミンの優れた鎮咳作用は数時間持続することが 証明された。経口投与した３２ｍｇ／ｋｇのテオブロミンのハートレーモルモッ トに対する鎮咳作用の時間依存性を、１時間の急性実験で述べたようにして測定 した。図２ 経口投与後のモルモットにおける３２ｍｇ／ｋｇのテオブロミンの鎮咳作用およ び血漿レベルの時間依存性鎮咳実験：ｎ＝６−８；平均±標準偏差 血漿レベル：ｎ＝３；平均 賦形剤：０．１％メチルセルロース 鎮咳成績は対照値に合わせて調整した。 図２に示すように、テオブロミンは長時間持続性の鎮咳活性を有している。 モルモットにおいて経口投与した３２ｍｇ／ｋｇのテオブロミンが誘発する鎮 咳作用の時間経過は、同様に３２ｍｇ／ｋｇの経口用量で測定したテオブロミン の血漿レベルの時間経過と 概ね平行している（図２参照）。これら２つの時間経過の間のこの緊密な平行性 を明らかにすることは、本発明の主題に関して非常に重要であり、有益である。 薬剤の経口投与後短い時間内に期待される治療効果に達することは重要な特徴で ある。最近のヒトでの治験の結果は、チョコレートベースのテオブロミン製剤を 純粋なテオブロミン含有カプセルと比較すると、両製剤とも等しいテオブロミン 用量を使用したが、前者はテオブロミンの腸吸収率と血漿濃度の両方を有意に改 善することを示した。カプセルの投与後３時間でテオブロミンの最大血漿レベル に達したが、チョコレートベースの製剤を用いると吸収ははるかに速やかであり 、治療後２時間で最大血漿濃度に達した（Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｇ．Ｋ．ら、Ｅｕｒ ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，５１：３１９）。モルモット では、処置から４時間後のテオブロミン血漿レベルの低下が比較的急激であるの に対し、ヒトにおいてはテオブロミンの血漿半減期が長い（ｔ_1/2＝６．１〜１ ０時間；Ｓｈｉｖｅｌｙ，Ｃ．Ａ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅ ｒ．１９８５，３７：４１５）。ヒト血漿中でのコデインの半減期ははるかに短 い：２〜４時間（Ｒａｉｓｉｎｅ Ｔ．，Ｐａｓｔｅｒｎａｋ Ｇ．，Ｉｎ：Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓＴｈｅ Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９版， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌ１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｐ．５３４）。 テオブロミンのヒト血漿レベルの低下がテオフィリンあるいはカフェインより も緩徐であることも言及しておく価値がある（Ｂｉｒｋｅｔｔ，Ｄ．Ｊ．，Ｍｅ ｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｍａｎ．Ｉｎ：Ａｎ ｔｉ−Ａｓｔｈｍａ ｘａｎｔｈｉｎｅｓ ａｎｄ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ，ｐ． ２３５，Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｋ．Ｅ．とＰｅｒｓｓｏｎ Ｃ．Ｇ．Ａ．編集、Ｅ ｘｃｅｒｐｔａ Ｍｅｄｉｃａ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５）。 さらに、モルモットにおけるテオブロミンの血漿レベルとその鎮咳作用間の緊 密な関係も、ヒトでの長時間持続性の鎮咳作用を明白に示唆している。 モルモットにおけるテオブロミンの用量反応曲線、その有利な毒性プロフィー ルおよび軽微な副作用を考慮すると、テオブロミンの成人の鎮咳用量として提案 されるのは、２００〜５００ｍｇを１日２回または３回である。 前述したように、テオブロミンのチョコレートベースの製剤はカプセル製剤に 比べてヒトでより高い血漿レベルを達成するのに役立つため（Ｍｕｍｆｏｒｄ， Ｇ．Ｋ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，５１：３ １９）、我々は、単に普通のチョコレートを食べることによって求められる鎮咳 効果を達成できるのかどうかを検討した。 ミルクチョコレートからビター（ダーク）チョコレートまで様々な種類の普通 のチョコレートが様々な量のテオブロミンを含有することが知られている。ビタ ーチョコレートはミルクチョコレートの約３倍のテオブロミンを含む。特殊なビ ターチョコレートバー（４１ｇ）（Ｈｅｒｓｈｅｙ’ｓ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｄａ ｒｋ，Ｎｅｗ ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ）は、テオブロミン１８５ｍｇとカフ ェイン３６ｍｇを含む（Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｇ．Ｋ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，５１：３１９）。これは、必要な鎮咳効果を達 成するためには、この特殊なビターチョコレートを少なくとも１〜３本（４１〜 １２３ｇ）、１日に２〜３回食べなければならないことを意味する。もちろん、 テオブロミンの含有量が少ないチョコレートの場合はもっとたくさんのバーを消 費しなければ ならない。それほどたくさんのチョコレートを特に長期間にわたって食すること は（慢性投与）、明らかに健康上の理由から禁忌である。特徴的なＣＮＳ刺激や 他の薬理作用を引き起こしうるチョコレートのカフェイン含量はより重大な問題 である（Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｇ．Ｋ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ，１９９４，１１５：１）。 普通のココア製品（ココア飲料およびココア含有食品）にテオブロミンの鎮咳 用量を適用したいと望む場合も、種々のココア製品のテオブロミンおよびカフェ イン含量に基づくと、状況はチョコレートの場合と同様である（Ｚｏｕｍａｓ， Ｂ．Ｌ．，Ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｃｏｃｏａ ａｎｄ ｃｈ ｏｃｏｌａｔｅ ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ｉｎ：ＣＡＦＦＥＩＮＥ，Ｓｐｉｌｌｅｒ ，Ｇ．編集、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，ＵＳＡ，１９９７）。 テオブロミンの強力な鎮咳作用（カフェインおよびテオフィリンの鎮咳作用よ りもはるかにすぐれている）の分子機序は不明である。先に述べたように、テオ ブロミンの他のすべての作用が天然に生じる他の２つのキサンチン誘導体よりも 劣ってい るため、この作用は本当に意外である。 我々は、メチルキサンチンのいくつかの複雑な作用が鎮咳作用に役割を果たす と考える。テオブロミンの極めて良好な鎮咳活性は、おそらく、その複雑で多く の段階にわたる作用から、アデノシンレセプタ（主としてＡ１）の拮抗作用がテ オフィリンあるいはカフェインよりも有意に弱いという事実から生じるのであろ う。 習慣形成の研究のため、いくつかの実験を行った。 これらの実験の目的は、本剤の反復（慢性）投与後テオブロミンの鎮咳活性が 不変のままであるかどうかを調べることであった。上述したのと同じ方法を採用 した。選択したハートレー白色モルモットを１日１回１４日間、０．１％メチル セルロース懸濁液として３２ｍｇ／ｋｇのテオブロミンで（処置群）、あるいは ０．１％メチルセルロース単独で（対照群）処置した。１日目−７日目−１４日 目に鎮咳作用を検査した。先に示した日に処置の直前と処置の１時間後に咳の回 数を数えた。対照群（ｎ＝１２）にはテオブロミン処置群（ｎ＝１３）と同じプ ロトコールを実施した。 対照群に合わせて調整した鎮咳作用は、１日目、７日目、 １４日目にそれぞれ４６．１±２．３％、５４．１±３．４％、４９．０±４． ９％であった。モルモットにおけるテオブロミンの鎮咳活性は、連続１４日間の 高い（３２ｍｇ／ｋｇ）経口用量による処置後も習慣形成によって低下しなかっ た。 ヒトにおいてビターチョコレートの形態で１週間投与した比較的高い１日用量 のテオブロミン（６ｍｇ／ｋｇ／日）は、テオブロミンの代謝あるいはそのクリ アランスのいずれも変化させなかったことに留意しなければならない（Ｓｈｉｖ ｅｌｙ，Ｃ．Ａ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒａｍｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９８５，３ ７：４１５）。 テオブロミンの代謝に関連して、我々の実験によれば、テオブロミンの主たる 代謝産物である３−メチルキサンチンは狭い用量範囲で多少の鎮咳作用を持つこ とにも留意しなければならない。しかし、より高用量では用量活性曲線は破壊さ れる。 呼吸気道の主要な防御機序である粘膜線毛クリアランスは慢性気管支炎によっ て大きく損傷される（Ｄｉｒｋｓｅｎ，Ｈ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｄｉｓ ．１９８７，７１（補遺１５３）：１４５）。気管支炎を有する患者は最も頻繁 に鎮咳薬を使用する患者である。コデインのような伝統的なオピオイド 鎮咳薬は呼吸パラメータを損傷するだけでなく、粘膜線毛への抑制作用も及ぼす （Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，Ｇ．Ｎ．，Ｉｒａｖａｎｉ，Ｊ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓ ｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７５，５３：１１２２）。ヒトおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ動物実験において、テオフィリンは有意の粘膜線毛クリアランス改善 活性を持つことに注目しなければならない（Ｗａｎｎｅｒ，Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍ ｅｄ．１９８５，７９（補遺６Ａ）：１６；Ｗａｇｎｅｒ，Ｕ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，２９８：２６５）。我々の試験の目的は、 テオブロミン（テオフィリンと異なって、コデインと同等の強い鎮咳活性を持つ ）がウサギにおいて呼吸気道の粘膜線毛クリアランスに影響を及ぼすかどうかを 検討することであった。粘膜線毛クリアランス活性へのテオブロミンの作用を調 べるため、Ａｃｈｔｅｒｒａｔｈ−Ｔｕｃｋｅｒｍａｎの方法を採用した（Ａｃ ｈｔｅｒｒａｔｈ−Ｔｕｃｋｅｒｍａｎ，Ｕ．ら、Ｌｕｎｇ，１９９２，１７０ ：２０１）。既知の粘液溶解剤であるブロムヘキシン−ＨＣｌを標準物質として 使用した。 このモデルは、９９ｍテクニチウム標識した同種赤血球懸濁液の吸入による投 与を含む。標識赤血球の吸入の３０分前に、 テオブロミンと標準物質であるブロムヘキシンを静脈内投与した。噴霧化した細 胞懸濁液の最後の吸入後、非開胸でガンマカメラにより６０分間放射能を測定し た。時間活性曲線を作成し、測定点に適合させた。粘膜線毛クリアランス値は、 単位時間（時）におけるパーセント排泄としての放射性マーカの量で表した。粘 膜線毛活性が事前の薬剤処置によって増強された場合には、粘膜線毛クリアラン ス値の上昇によって定量的に示された。統計評価のため、スチューデントｔ検定 を用いて薬剤処置群を賦形剤処置群と比較した。２、４および８ｍｇ／ｋｇ用量 の静脈内テオブロミンは粘膜線毛クリアランスを用量依存的に上昇させた。最も 高い注入用量のテオブロミン（８ｍｇ／ｋｇ）は、クリアランスの６０％（ｐ＜ ０．０５）の上昇を生じさせた。２０ｍｇ／ｋｇのブロムヘキシンが同様のクリ アランスを誘発させることができた。 テオブロミンは、我々の上述した試験で確立した鎮咳用量範囲内でウサギにお いて粘膜線毛クリアランスを有意に上昇させた。 鎮咳薬は一般に、咳−刺激−咳という悪循環を導く有害な刺激咳を断つために 投与される。 咳の完全なあるいはあまりに強い抑制は生産的な咳も抑圧してしまうため望ま しくないことを強調しておかねばならない。 理想的な鎮咳薬は咳の頻度を低下させ、苦痛を軽減するが、咳反射は損傷しな いまま残す、言い換えれば、理想的鎮咳薬は有害な咳を抑制することができるが 、有用な咳は損傷しない。さらに、理想的鎮咳薬は気管支拡張活性を有し、粘膜 線毛クリアランスを刺激し、毒性副作用を持たない。 テオブロミンは上述した必要条件のすべてを満たすと思われる。 我々の発明によれば、テオブロミンは鎮咳薬として種々の疾患の治療に有利に 使用することができる。その粘液溶解作用を考慮すると、単独あるいは合併した 気道疾患（気管支炎、インフルエンザ等）の薬剤治療において特に有用であろう 。 上記に基づき、本発明は、任意に他の既知の有効成分と不活性の固体あるいは 液体担体、添加物および補助物質と混合した式（ＩＩＩ）のテオブロミンおよび ／またはその塩および／またはその複合体の治療上活性な量を含有する、咳症候 群を軽減するのに適した製薬組成物に関する。 本発明のさらなる局面は、咳症候群を軽減するのに適した製 薬組成物を製造するための、任意に他の既知の有効成分と不活性の固体あるいは 液体担体、添加物および補助物質と混合したテオブロミンおよび／またはその塩 および／またはその複合体の使用に関する。 任意に他の既知の有効成分と適当な不活性の固体あるいは液体担体、添加物お よび補助物質と混合したテオブロミンおよび／またはその塩および／またはその 複合体の有効量を投与する段階を含む、咳の軽減が望ましい状態にあるヒトある いは動物被験者を治療する方法も、本発明の目的に属する。 テオブロミン含有薬剤あるいはパラメディシンを製造するためには、様々な製 剤、たとえば注射剤、シロップ、糖剤、錠剤、香錠、坐剤、カプセル、ならびに リポソームのようなこれらすべての遅効性形態が適する。ヒトの吸収データに基 づくと、チョコレートベースの香錠と糖剤製剤、特にテオブロミン強化チョコレ ート製品とリポソームが有望である。好ましくは、咳症候群を軽減するのに適し た製薬組成物を製造するために、テオブロミンおよび／またはその塩および／ま たは複合体をココアパウダー、インスタントココアあるいはチョコレートの成分 と して部分的あるいは全面的に使用する。列挙した本発明に従った製剤は、従来の 製薬および食品技術を用いて製造される。我々の発明を利用するための医薬製剤 のテオブロミン含量は０．１〜９９．９ｗ／ｗ％、好ましくは１〜３０ｗ／ｗ％ である。１日用量は、患者の年齢と投与経路に応じて、１０〜３０００ｍｇであ る。 本発明を以下の製剤例によって裏付けるが、鎮咳物質としてのテオブロミンの 使用はこれらの例に限定されない。 実施例１．錠剤： テオブロミン ５００ｇ トウモロコシデンプン １３０ｇ リン酸カルシウム ２０９ｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｇ ８４０ｇ 混合した化合物をそれ自体が既知の方法によって顆粒化し、８４０ｍｇ錠剤１ ０００錠を圧縮すると、各錠剤は５００ｍｇの有効成分を含有する。 実施例２．デポ糖剤： テオブロミン ４５０ｇ カルボキシメチルセルロース ３００ｇ ステアリン酸 ２０ｇ フタル酸酢酸セルロース ３０ｇ ８００ｇ 有効成分であるカルボキシメチルセルロースとステアリン酸をブレンドし、２ ００ｃｍ³の酢酸エチル−エタノール中のフタル酸酢酸セルロース溶液で顆粒化 し、８００ｍｇ錠剤を圧縮して、それ自体が既知の方法によって糖を含む５％ポ リビニルピロリドン水溶液で被覆する。すべての糖剤が４５０ｍｇの有効成分を 含有する。 実施例３．カプセル： テオブロミン ３５０ｇ ポリビニルピロリドン ２００ｇ 滑石 ６０ｇ ステアリン酸マグネシウム ６０ｇ デンプングリコール酸ナトリウム １００ｇ ７７０ｇ すべての成分を混合し、それ自体が既知の方法によって顆粒化する。１０００個 のカプセルにこの顆粒を充填し、３５０ｍｇの有効成分を含有するカプセルを得 る。 実施例４．坐剤： テオブロミン ５０ｇ 固相線脂肪組織 １５０ｇ （Ａｄｐｕｓ ｓｏｌｉｄｕｓ） ２００ｇ 固相脂肪組織を融解し、有効成分をその中で撹拌する。この懸濁液を１００個の 冷却した坐剤鋳型に注いで、５００ｍｇの有効成分を含有する坐剤を得る。 実施例５．シロップ： テオブロミン ２５ｇ カルボキシメチルセルロース １ｇ サッカロース ３０ｇ アロマ ０．１ｇ 着色剤 ０．０１ｇ 防腐剤 ０．０１ｇ 蒸留水 任意に １００ｇ 蒸留水４０ｇとサッカロースを煮沸する。それを冷却した後、アロマ、着色剤 、および水を加えたカルボキシメチルセルロース(蒸留水１０ｃｍ³＋カルボキシ メチルセルロース１ｇ)に懸濁したテオブロミンを混合し、蒸留水を加えてシロ ップを１００ｇにする。このシロップ１ｇは２５０ｍｇの有効成分を含有する。 実施例６．チョコレート香錠： テオブロミン 約５０ｇ ココアパウダー ２０ｇ サッカロース ２０ｇ 粉乳 ５ｇ エチルバニリン ０．０１ｇ ココアバター 任意に ２５０ｇ ココアパウダーのテオブロミン含量を考慮に入れて有効成分を測定し、チョコレ ート組成物２５０ｇにつきテオブロミン５０ｇとする。ココアバター１５０ｇを 融点のちょうど上で融解し、ココアパウダー、サッカロース、粉乳、エチルバニ リンおよび当該有効成分をそれに混合する。この懸濁液に融解したココアバター を加えて２５０ｇにする。この混合物を冷却した鋳型に 注ぐ。それぞれ５００ｍｇのテオブロミンを含有する１００個のチョコレート香 錠が得られる。 実施例７．リポソーム： サリチル酸テオブロミン １５ｇ ホスホリポン９０Ｈ ３０ｇ エチルアルコール ２２．５ｇ 純水、ＵＳＰ ８２．５ｇ 製剤手順に従って成分を組み合わせる。液相の温度をリン脂質の転移温度まで 上昇させ、等しい温度の水を加える。混合物を４５℃で２０分間、約５０ＲＰＭ で撹拌し、加熱をやめて、製剤が２５℃に達するまで撹拌を続ける。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年６月１５日（１９９９．６．１５） 【補正内容】 請求の範囲 １．任意に不活性の固体あるいは液体担体、添加物および補助物質と混合した式 （ＩＩＩ）のテオブロミンおよび／またはその塩および／またはその複合体の治 療上活性な量を有効成分として含有する鎮咳薬組成物。 ２．注射剤、シロップ、糖剤、錠剤、香錠、坐剤、カプセルおよびそれらの遅効 性形態、好ましくはリポソームの形態である、請求項１に記載の組成物。 ３．鎮咳薬組成物を製造するための、任意に不活性の固体あるいは液体担体、添 加物および補助物質と混合したテオブロミンおよび／またはその塩および／また はその複合体の使用。 ４．注射剤、シロップ、糖剤、錠剤、香錠、坐剤、カプセルおよびそれらの遅効 性形態、好ましくはリポソームの形態である鎮咳薬組成物の製造のための、請求 項３に記載の任意に不活性の固体あるいは液体担体、添加物および補助物質と混 合したテオブロミンおよび／またはその塩および／またはその複合体の使用。 ５．任意に不活性の固体あるいは液体担体、添加物および補助 物質と混合したテオブロミンおよび／またはその塩および／またはその複合体を 鎮咳有効量で投与する段階を含む、ヒトあるいは動物被験者の治療方法。 ６．テオブロミンおよび／またはその塩および／またはその複合体を注射剤、シ ロップ、糖剤、錠剤、香錠、坐剤、カプセルおよびそれらの遅効性形態、好まし くはリポソームの形態で使用する、請求項５に記載の治療方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 コーボニツツ，デツゾー ハンガリー国、ハー―1025・ブダペシユ ト、バーハロム・ウツツア・27／デー (72)発明者 アラーニユ，ペーテル ハンガリー国、ハー―1026・ブダペシユ ト、ビンボー・ウート・216 (72)発明者 イエリネツク，イストバーン ハンガリー国、ハー―1141・ブダペシユ ト、イエルニー・ウツツア・28 (72)発明者 ミクス，エンドレ ハンガリー国、ハー―1162・ブダペシユ ト、イダ・ウツツア・96

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．任意に他の既知の有効成分と不活性の固体あるいは液体担体、添加物および 補助物質と混合した式（ＩＩＩ）のテオブロミンおよび／またはその塩および／ またはその複合体の治療上活性な量を含有する、咳症候群を軽減するのに適した 製薬組成物。 ２．テオブロミンを有効成分として含有する、請求項１に記載の組成物。 ３．テオブロミンの塩あるいは複合体を有効成分として含有する、請求項１に記 載の組成物。 ４．テオブロミンおよび／またはその塩および／またはその複合体をココアパウ ダー、インスタントココアおよび／またはチョコレートの成分として部分的にあ るいは全面的に含有する、請求項１に記載の組成物。 ５．注射剤、シロップ、糖剤、錠剤、香錠、坐剤、カプセルおよびそれらの遅効 性形態、好ましくはリポソームの形態である、請求項１〜４のいずれか一項に記 載の組成物。 ６．咳症候群を軽減するのに適した製薬組成物を製造するため の、任意に他の既知の有効成分と不活性の固体あるいは液体担体、添加物および 補助物質と混合したテオブロミンおよび／またはその塩および／またはその複合 体の使用。 ７．咳症候群を軽減するのに適した製薬組成物を製造するための、請求項６に記 載のテオブロミンの使用。 ８．咳症候群を軽減するのに適した製薬組成物を製造するための、請求項６に記 載のテオブロミンの塩および／または複合体の使用。 ９．咳症候群を軽減するのに適した製薬組成物を製造するための、請求項６に記 載の任意に他の既知の有効成分と不活性の固体あるいは液体担体、添加物および 補助物質と混合したテオブロミンおよび／またはその塩および／またはその複合 体の、ココアパウダー、インスタントココアおよび／またはチョコレートの成分 としての部分的あるいは全面的な使用。 １０．注射剤、シロップ、糖剤、錠剤、香錠、坐剤、カプセルおよびそれらの遅 効性形態、好ましくはリポソームの形態である、咳症候群を軽減するのに適した 製薬組成物の製造のための、請求項６〜９のいずれか一項に記載の任意に他の既 知の有効成分と不活性の固体あるいは液体担体、添加物および補助物質と 混合したテオブロミンおよび／またはその塩および／またはその複合体の使用。 １１．任意に他の既知の有効成分と適当な不活性の固体あるいは液体担体、添加 物および補助物質と混合したテオブロミンおよび／またはその塩および／または その複合体を有効量で投与する段階を含む、咳の軽減が望ましい状態にあるヒト あるいは動物被験者を治療する方法。 １２．テオブロミンおよび／またはその塩および／またはその複合体をココアパ ウダー、インスタントココアあるいはチョコレートの成分として部分的にあるい は全面的に使用する、請求項１１に記載の治療方法。 １３．テオブロミンおよび／またはその塩および／またはその複合体を注射剤、 シロップ、糖剤、錠剤、香錠、坐剤、カプセルおよびそれらの遅効性形態、好ま しくはリポソームの形態で使用する、請求項１１および１２に記載の治療方法。