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JP2001518359A - 外科用水硬セメント - Google Patents

外科用水硬セメント

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Publication number
JP2001518359A
JP2001518359A JP2000514603A JP2000514603A JP2001518359A JP 2001518359 A JP2001518359 A JP 2001518359A JP 2000514603 A JP2000514603 A JP 2000514603A JP 2000514603 A JP2000514603 A JP 2000514603A JP 2001518359 A JP2001518359 A JP 2001518359A
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JP
Japan
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component
particles
tcp
cement
cement according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000514603A
Other languages
English (en)
Inventor
ジャック レマイトレ
マーク ボーナー
ランデュイット パスカル ヴァン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dr HC Robert Mathys Stiftung
Original Assignee
Dr HC Robert Mathys Stiftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr HC Robert Mathys Stiftung filed Critical Dr HC Robert Mathys Stiftung
Priority claimed from PCT/EP1998/006330 external-priority patent/WO1999017710A1/en
Publication of JP2001518359A publication Critical patent/JP2001518359A/ja
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Abstract

(57)【要約】 外科用セメントは三つの成分を含む。第一成分は、ベータ第三リン酸カルシウムβ−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 （β−ＴＣＰ）粒子；およびリン酸モノカルシウムＣａ（Ｈ2 ＰＯ4 ）2 （ＭＣＰＡ）粒子またはリン酸モノカルシウム一水和物Ｃａ（Ｈ2 ＰＯ4 ）・Ｈ2 Ｏ（ＭＣＰＭ）粒子またはリン酸を含む。第二成分は水を含む。第三成分は、前記第一成分の前記ベータ第三リン酸カルシウムβ−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 （β−ＴＣＰ）粒子の平均直径より大きな平均直径を有する粒子を含む。前記三つの成分を混合する際に、ブルッシャイトＣａＨＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ（ＤＣＰＤ）を含む硬化した塊が形成される。このβ−ＴＣＰ粒子は、１０ｍ2 ／ｇ未満の比表面積と１．５０とは異なったＣａ／Ｐ原子比とを有する。この成分は前記硬化した塊の１〜９９容積パーセントを構成する。本発明に係るセメントは、歯科および顎顔面外科（歯槽の隆起の再形成、歯の腔の充填）、整形外科用途（骨折の修復、骨の増大）並びに局所への薬品供給用途（抗生物質、抗炎症性薬品および抗癌性薬品）に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、請求項１の前提部分に係る外科用セメント、請求項３４の前提部分
に係る、仮の骨代替物質としてのブルッシャイトの製造方法、および請求項３５
に係る、前記方法により得られる仮の骨代替物質に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
外科で用いるリン酸カルシウムに基づく多数のこのような水硬セメントは、先
行技術で公知であり；これらセメントは、二成分（粉末／液体）を手術中に混合
し、そして二成分が現場で硬化する適切な場所へ、二成分をペースト状の稠度で
もって適用することにより、調製される。リン酸カルシウムに基づく先行技術の
水硬セメントの不利益は、以下の通りである。
【０００３】 実用に適さない短い硬化時間であり、手の込んだ外科処置用に使用することが
できず； 注入性が不十分、即ち、新鮮なセメントペーストが注入針を詰まらす傾向があ
り、および／または生理的液体との接触で分解し、このことは最小限の侵入的外
科処置によるセメントの移植を妨げてしまい； 低コンパシティー(compacity) 、即ち、現在の水硬セメントは、セメントを注
入できるようにするために、またはセメントに、都合の良い硬化時間を与えるた
めによりいっそう大量の混合水を必要とし、これにより硬化後、最大機械的強度
が非常に低くなる。
【０００４】 US-A-4 880 610にコンスタンツ（CONSTANTZ)が、無水リン酸結晶を、ヒドロキ
シアパタイトにつながるカルシウム源と結合させることによる、現場でのリン酸
カルシウム無機質組成物の製造方法を開示している。手術室での１００％リン酸
の使用および人体への１００％リン酸を含むペーストの適用は、改良が必要な理
想的でない処置と考えねばならないことは明白である。更にこの公知の方法で製
造されたヒドロキシアパタイト物質は、長い再吸収期間を有し、この期間は骨の
再形成速度に比例しない。この再吸収期間が長いことの不利益は、セメントで処
置した骨が異常な生体力学的状況に長期間留まることであり、このことが二次的
な手術後の問題を引き起こすであろう。更に、再吸収されないセメントは、長び
く機械的加重の後もなお、かけらや破片になって壊れるだろう。このことは手術
後の合併症、即ち無菌炎症性反応、の公算を増す。理想的なセメントの再吸収速
度は、新しい骨形成の自然な速度にできるだけ合わせるべきであり、これは一日
当たり約２０マイクロメーター（μｍ）である。
【０００５】 三菱（MITSUBISHI）のGB-2 260 977から、アルファＴＣＰ粒子を用いたリン酸
カルシウム組成物が公知である。アルファＴＣＰ粒子はベータＴＣＰ粒子に比べ
てよりいっそう反応性があり、従って、〜リン酸モノカルシウム一水和物と水へ
混合した時〜、硬化時間が早くなり過ぎ（２、３秒）それ故に制御が難しい。
【０００６】 バイオマテリアル（Biomaterial) 1989 、Vol. 10 、No. 9 、 1989 年１１月
１日、 634-638ページに記載された、ミルキ エー エーら（MIRCHI A A ET AL
.)の論文から、リン酸カルシウムセメントは、市販で入手できるＭＣＰＭとＣａ
／Ｐ比が１．５０のβ−ＴＣＰ粒子を有するものとして公知である。１．５０の
Ｃａ／Ｐ比を有するβ−ＴＣＰ粒子の不利なことは、その比較的高い反応性であ
り、これは前記粒子を外科用のセメントとして不適切にする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
請求項の発明は上述の問題を解決することを目的とする。本発明は、請求項１
に定めた外科目的用のセメント、請求項３４に定めた仮の骨代替物質の製造方法
および請求項３５に定めた仮の骨代替物質を提供する。
【０００８】 本発明を特徴づける斬新さの様々な特徴は、特に添付した請求項と本開示の形
成部分に示される。本発明、その手術上の有利さ、およびその使用により達成さ
れる特定の目的をより良く理解するためには、添付の実施例が参照されるべきで
、この中で本発明の好ましい実施態様が詳細に説明されている。
【０００９】 本発明に係るセメントの第一成分は、ベータ第三リン酸カルシウムβ−Ｃａ3
（ＰＯ4 ）2 （β−ＴＣＰ）粒子の他に以下の物質 ａ）リン酸モノカルシウムＣａ（Ｈ2 ＰＯ4 ）2 （ＭＣＰＡ）粒子；または ｂ）リン酸モノカルシウム一水和物Ｃａ（Ｈ2 ＰＯ4 ）2 ・Ｈ2 Ｏ（ＭＣＰＭ）
粒子； ｃ）またはリン酸、 の一つを含む。 ａ）とｂ）のどちらか一つが好ましいものであり；リン酸は固体または液体の
どちらの形態ででも用いることができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
第一成分のβ−ＴＣＰ粒子のＣａ／Ｐ原子比は、好ましくは１．３５〜１．４
９９の間に含まれる。この比が１．４５〜１．４７の間、代表的には１．４５５
〜１．４６５の間に含まれるのが意義深い。本発明で用いるＣａ／Ｐ原子比の有
利さは、β−ＴＣＰ粒子の反応性の低さである。低Ｃａ／Ｐ原子比〜１．５未満
〜は、様々な方法で達成できる。一つの可能性は、ＤＣＰ［ＣａＨＰＯ4 ］／ヒ
ドロキシアパタイト［Ｃａ5 （ＰＯ4 ）3 ＯＨ］混合物のか焼と焼結である。
【００１１】 Ｃａ／Ｐ比は次に二つの成分の比率により調整される。正確に１．５０のＣａ
／Ｐ比を得るためには、１０ｇのＤＣＰを３６．９１ｇのＨＡと混合すべきであ
る。１．３５のＣａ／Ｐ比を得るためには１０ｇのＤＣＰを１３．６ｇのＨＡと
混合しなければならない。またＤＣＰは、ＤＣＰＤ（ＣａＨＰＯ4 ・Ｈ2 Ｏ）、
ＭＣＰＭ［Ｃａ（Ｈ2 ＰＯ4 ）2 ・Ｈ2 Ｏ］、ＣａＰＰ（Ｃａ2 Ｐ2 Ｏ7 ）また
はＯＣＰ［Ｃａ8 （Ｈ2 ＰＯ4 ）6 ・５Ｈ2 Ｏ］によって代替可能である。
【００１２】 １．５０より下のＣａ／Ｐ比を有するベータＴＣＰ粒子はまた、少量のＤＣＰ
、ＤＣＰＤ、ＭＣＰＭまたはＯＣＰを、純粋なベータＴＣＰ粉末へ添加し、次に
混合して混合物を焼結し、混合物を均質化するすることにより得られる。
【００１３】 他の方法は、共同作用のやり方でその溶解を遅らすβ−ＴＣＰ粒子へ、少量の
Ｎａ4 Ｐ2 Ｏ7 ・１０Ｈ2 Ｏ（ＮａＰＰＨ）を添加することである。その結果水
硬セメントの硬化時間は著しく増加する。少量のＣａＰＰＨの存在はまたβ−Ｔ
ＣＰ粒子の焼結能力を増大させ、従って濃いβ−ＴＣＰ粒子の生産を可能にする
。濃くないβ−ＴＣＰ粒子は、硬化中、混合液体を吸収する。以下のように、セ
メントを練るのにもっと多くの混合液体を用いねばならず、硬化後のセメントの
機械的特性を減少させる。もしＣａＰＰＨの量が多過ぎると（Ｃａ／Ｐ比が１．
３５未満）、セメントの機械的特性は猛烈に減少する。
【００１４】 β−ＴＣＰ粒子の平均比表面積は１０ｍ2 ／ｇ未満でなければならず、さもな
いとセメントの機械的特性が不十分となり−混合液体の大きな容積から生じる大
きな多孔度のせいで−、実用的な目的には短すぎる硬化時間をセメントが持つよ
うになる。
【００１５】 ２５℃で測定した本発明に係るセメントの硬化時間は少なくとも２分、典型的
には少なくとも３分、好ましくは少なくとも５分であるべきである。
【００１６】 本発明の好ましい実施態様によれば、第一成分は二つの副成分ＡとＢに分割さ
れ、副成分ＡはＭＣＰＡおよび／またはＭＣＰＭ粒子を含み、副成分Ｂはβ−Ｔ
ＣＰ粒子と硬化速度調整剤を含む。
【００１７】 第二成分は水を含みそして更にオルトリン酸（ＯＰＡ）および／または硫酸（
ＳＡ）を含んでもよく、これらはさらにまた硬化速度調整剤機能を果たし、最終
のブルッシャイト（ＤＣＰＤ）結晶の改良されたミクロ構造に至る。
【００１８】 ３つの成分を混合後、ブルッシャイトＣａＨＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ（ＤＣＰＤ）を
含む硬化した塊が形成され、これは、その溶解度に基づき、ＨＡに比べて再吸収
速度をはやめるのに用いられる。
【００１９】 第一成分と第三成分のβ−ＴＣＰ粒子の全重量ＷTCP は、好ましくは化学量論
的重量ＷT ＝ＷMCPA／０．７５４６＋ＷMCPM／０．８１２７＋ＷOPA ／０．３１
５９＋ＷSA／０．３１６２より大きくあるべきでであり、ここで、ＷMCPA、ＷMC PM 、ＷOPA およびＷSAはそれぞれ、用いたＭＣＰＡ、ＭＣＰＭ、ＯＰＡおよびＳ
Ａの重量である。更に重量ＷTCP は１．２ＷT ≦ＷTCP ≦２．０ＷT の範囲内に
あるべきである。
【００２０】 第一成分は、更にピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リンクエン酸ナト
リウム(sodium phosphocitrate) 、リンクエン酸カリウム(potassium phosphoci
trate)、硫酸ナトリウムまたは硫酸カリウム、硫酸カルシウム半水和物ＣａＳＯ 4 ・０．５Ｈ2 Ｏ（ＣＳＨ）、ピロリン酸ナトリウムＮａ4 Ｐ2 Ｏ7 ・１０Ｈ2
Ｏ（ＮａＰＰＨ）、ピロリン酸二水素ナトリウムＮａ2 Ｈ2 Ｐ2 Ｏ7 （ＮａＨＰ
Ｐ）、ピロリン酸カルシウムＣａ4 Ｐ2 Ｏ7 （ＣａＰＰ）、硫酸マグネシウムお
よび重ホスホン酸ナトリウムまたは重ホスホン酸カリウム、の群から選ばれた硬
化速度調整剤を含むことができる。
【００２１】 本発明の更なる好ましい実施態様において、前記第一成分の前記べータ第三リ
ン酸カルシウムβ−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 （β−ＴＣＰ）粒子の平均直径より大き
な平均直径を有する粒子からなる第三成分を、添加する。これは最終硬化セメン
トの集塊状構造に至り、これにより第三成分粒子は、硬化工程で形成したブルッ
シャイト母体に埋め込まれる。前記第三成分の平均粒子直径は、第一成分のベー
タ第三リン酸カルシウムβ−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 （β−ＴＣＰ）粒子の平均直径
に比べて、少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍大きくあるべきである
。好ましくは前記第三成分の平均粒子直径は、５０〜２０００μｍの範囲である
べきである。第三成分の粒子は、ヒドロキシアパタイト粒子またはポリマー粒子
例えばラクチド、多糖類、コラーゲンまたはたんぱく質、からなることができる
。
【００２２】 本発明の更なる好ましい実施態様において、二つの異なった型のβ−ＴＣＰ粒
子が用いられ、第一の型は、粒子の１０容量％未満が１μｍより小さい、５μｍ
の中央粒子径を有する粒子であり；第二の型は、１５０〜４００μｍの範囲、好
ましくは２５０〜３５０μｍの範囲の平均直径を有する粒子である。前記第三成
分の平均粒子直径は５０〜２０００μｍの範囲であるべきであり、好ましくは２
５０μｍ〜７５０μｍの間であるべきである。
【００２３】 第二成分の容積ＶL は、好ましくは第一成分の容積ＶT ＝（ＷMCPA×０．６１
５＋ＷMCPM×０．５＋ＷOPA ×１．１０２＋ＷSA×１．１０１）ｍｌ／ｇに等し
いかまたはそれを超えたものであるべきである。容積ＶL は、典型的には０．５
ＶT ≦ＶL ≦１０．０ＶT の範囲、好ましくは１．２≦ＶT ≦ＶL ≦２．０ＶT
の範囲である。
【００２４】 二つの成分のうちの一つは、更に、二つの成分を混合することにより生じるセ
メントペーストの稠度、およびこの成分の生理学的液体における凝集を制御する
、生分解性ポリマーを含むことができる。
【００２５】 生分解性ポリマーは、多糖類誘導体好ましくはヒアルロン酸、デキストラン、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース；キチン質誘導体好ましくはキトサン；キ
サンタンガム；アガロース；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリヒドロキ
シエチレンメタクリレート（ＨＥＭＡ）、合成たんぱく質および天然たんぱく質
またはコラーゲンからなる群から選ぶことができる。
【００２６】 第一成分は更に、好ましくは抗生物質、抗炎症性の薬品、抗癌性の薬品および
骨成長因子の群から選ばれた、薬学的または生理学的活性物質を含むことができ
る。抗生物質は、好ましくはゲンタマイシンまたはゲンタマイシン塩であり、典
型的には硫酸ゲンタマイシンである。他のゲンタマイシン塩も、その溶解度が１
００から２５００ｍｇ／ｌの範囲にある限り用いることができる。
【００２７】 抗生物質は、アミノ配糖体、バンコマイシン類、ゲンタマイシン類またはそれ
らの塩、好ましくは硫酸ゲンタマイシンまたはゲンタマイシンクローブファット
(gentamycin crobefat) 、の群から選ばれる。
【００２８】 本発明に係るセメントは、口腔外科（歯科）および顎顔面外科（歯槽の隆起の
再形成、歯の腔の充填）で骨代用物質として用いたり、整形外科用途（骨折の修
復、骨の増大）および局所への薬品供給用途（抗生物質、抗炎症性薬品および抗
癌性薬品）に用いることができる。
【００２９】 好ましい実施態様において、第三成分の粒子は、ベータ第三リン酸カルシウム
β−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 （β−ＴＣＰ）とは別の物質からできている。前記第三
成分の粒子は好ましくは以下の群： ヒドロキシルアパタイト；二相のリン酸カルシウム（ＢＣＰ）（ＨＡ／β−Ｔ
ＣＰ）混合物；バイオガラス；またはポリマー物質 より選ばれた物質からできている。
【００３０】 このようなセメントの示差分解（differential degradation) があることが有
利である。セメントの母体は、残りの粒子より早く分解する。これは特に骨粗鬆
症範囲への適用または顎の隆起の再形成に有効であり、これらの場合、例えばヒ
ドロキシアパタイトまたはＢＣＰから作られる、ゆっくりと分解する粒子が望ま
れる。
【００３１】 以下に、本発明に係る仮の骨代替物質を生産する５つの具体的な実施例を報告
する。
【００３２】
【実施例】
実施例１ 第一成分（粉末の粒子を含有）は二つの別々な副成分ＡとＢからなる。 副成分Ａは、０．８ｇのリン酸モノカルシウム一水和物Ｃａ（Ｈ2 ＰＯ4 ）2
・Ｈ2 Ｏ ＭＣＰＭ粒子からなる。 副成分Ｂは、 １．４４〜１．４７の範囲のＣａ／Ｐ原子比を有する１．２ｇのベータ第三リ
ン酸カルシウムβ−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 （β−ＴＣＰ）粒子であって、β−ＴＣ
Ｐ粒子の中央粒子径は５μｍで、その比表面積が２ｍ2 ／ｇ未満であるもの；と
、 ０．０１２ｇのピロリン酸ナトリウムＮａ2 Ｈ2 Ｐ2 Ｏ7 、との混合物である
。 第二成分（液体を含有）は０．８０〜０．９０ｍｌの０．１０Ｍ硫酸水溶液か
らなる。 第三成分−これは第一成分へ副成分Ｃとして混合できる−は、０．５〜０．７
１ｍｍの範囲の直径と１．４６の範囲のＣａ／Ｐ原子比を有する０．５ｇの（β
−ＴＣＰ）粒子を含有する。粉末にした副成分はガンマ線照射で殺菌される。液
体成分は、無菌物質を用いて無菌状態で調製される。 水硬セメントペーストは乳棒を用いて調製する。副成分Ａを液体成分と約１分
間乳鉢中で注意深く混合する。その後、副成分Ｂを添加し、均一なペーストが得
られるまで、約１分間へらで注意深く練る。このペーストは、周囲の温度次第で
、約１０分間使用でき；温度が高ければ高いほど、硬化時間が短い。冷却した物
質と調製器具を用いることは、有効な作業時間を延ばすのに役立つ。
【００３３】 実施例２ 第一成分（粉末にした粒子を含有）は、６μｍの平均直径と１．４１のＣａ／
Ｐモル比を有する１．３ｇのβ−ＴＣＰ粒子、および０．７ｇのＭＣＰＭからな
る。第三成分が第一成分へ添加され、０．３５〜０．５０ｍｍの範囲に含まれる
平均直径および１．４２のＣａ／Ｐモル比を有する０．３ｇのβ−ＴＣＰ粒子を
第三成分は含む。第二（液体）成分は、１．６ｍｌの水と１００ｍｇの硫酸ゲン
タマイシンとの溶液である。 粉末／液体の成分を３０秒間一緒に混合し、生じたセメントペーストを、骨の
欠陥へ適用するため注入器に充填した。
【００３４】 実施例３ 第一成分（粉末化した粒子を含有）は、６μｍの平均直径と１．４１のＣａ／
Ｐモル比を有する１．３ｇのβ−ＴＣＰ粒子、および０．７ｇのＭＣＰＭからな
る。第三成分が第一成分へ添加され、０．３５〜０．５０ｍｍの範囲に含まれる
平均直径を有する０．８ｇのヒドロキシアパタイト（ＨＡ）粒子を第三成分は含
む。第二（液体）成分は、１．６ｍｌの０．１６Ｍ硫酸水溶液と１００ｍｇの硫
酸ゲンタマイシンとの溶液である。粉末／液体成分を３０秒間一緒に混合し、生
じたセメントペーストを、骨の欠陥へ適用するため注入器へ充填した。
【００３５】 実施例４ ２μｍの平均直径と１．４６のＣａ／Ｐモル比を有する１．５ｇのβ−ＴＣＰ
粒子、０．３５〜０．５０ｍｍの範囲に含まれる平均直径と１．４２のＣａ／Ｐ
モル比を有する０．３ｇのβ−ＴＣＰ粒子、および３ＭのＨ3 ＰＯ4 と０．１Ｍ
のＨ2 ＳＯ4 と０．１ＭのＮａ2 Ｈ2 Ｐ2 Ｏ7 との１．５ｍｌの溶液、を３０秒
間一緒に混合し、注入器にいれ、骨の腔へ注入した。
【００３６】 実施例５ ２μｍの平均直径と１．４６のＣａ／Ｐモル比を有する１．５ｇのβ−ＴＣＰ
粒子、０．３５〜０．５０ｍｍの範囲に含まれる平均直径を有する０．３ｇのヒ
ドロキシアパタイト（ＨＡ）粒子、および３ＭのＨ3 ＰＯ4 と０．１ＭのＨ2 Ｓ
Ｏ4 と０．１ＭのＮａ2 Ｈ2 Ｐ2 Ｏ7 との１．５ｍｌの溶液、を３０秒間一緒に
混合し、注入器にいれ、骨の腔へ注入した。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年４月４日（２０００．４．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２１】 本発明の更なる好ましい実施態様において、前記第一成分の前記べータ第三リ
ン酸カルシウムβ−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 （β−ＴＣＰ）粒子の平均直径より大き
な平均直径を有する粒子からなる第三成分を、添加する。これは最終硬化セメン
トの集塊状構造に至り、これにより第三成分粒子は、硬化工程で形成したブルッ
シャイト母体に埋め込まれる。前記第三成分の平均粒子直径は、第一成分のベー
タ第三リン酸カルシウムβ−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 （β−ＴＣＰ）粒子の平均直径
に比べて、少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍大きくあるべきである
。好ましくは前記第三成分の平均粒子直径は、５０〜２０００μｍの範囲である
べきである。第三成分の粒子は、ヒドロキシアパタイト粒子またはポリマー粒子
例えばラクチド、多糖類、コラーゲンまたはたんぱく質、からなることができる
。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２２】 本発明の更なる好ましい実施態様において、二つの異なった型のβ−ＴＣＰ粒
子が用いられ、第一の型は、粒子の１０容量％未満が１μｍより小さい、５μｍ
の中央粒子径を有する粒子であり；第二の型は、１５０〜５００μｍの範囲、好
ましくは２５０〜４００μｍの範囲の平均直径を有する粒子である。前記第三成
分の平均粒子直径は５０〜２０００μｍの範囲であるべきであり、好ましくは２
５０μｍ〜７５０μｍの間であるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 Ｂｉｓｃｈｍａｔｔｓｔｒａｓｓｅ 12, Ｐｏｓｔｆａｃｈ， ＣＨ−2544 Ｂｅ ｔｔｌａｃｈ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ (71)出願人 Ｅｉｍａｔｔｓｔｒａｓｓｅ ３， ＣＨ −4436 Ｏｂｅｒｄｏｒｆ， Ｓｗｉｚｅ ｒｌａｎｄ (71)出願人 Ｂｉｓｃｈｍａｔｔｓｔｒａｓｓｅ 12, Ｐｏｓｔｆａｃｈ， ＣＨ−2544 Ｂｅ ｔｔｌａｃｈ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ (71)出願人 Ｅｉｍａｔｔｓｔｒａｓｓｅ ３， ＣＨ −4436 Ｏｂｅｒｄｏｒｆ， Ｓｗｉｚｅ ｒｌａｎｄ (72)発明者 レマイトレ ジャック スイス国、ツェーハー−1012 ローザン ヌ、シェミン デ ラ ファウベッテ 30 エフ (72)発明者 ボーナー マーク スイス国、ツェーハー−8051 チューリッ ヒ、ルエギスランドシュトラーセ 372 (72)発明者 ヴァン ランデュイット パスカル スイス国、ツェーハー−1024 エキュブレ ンス、 シェミン デス パルレッテス １、レス ブレス ドオール （番地な し) Ｆターム(参考） 4C081 AB03 AB04 AB06 AC03 AC04 BA16 BC02 CA082 CA182 CD012 CD022 CD032 CD042 CD082 CD092 CD112 CD132 CE01 CE02 CE08 CE11 CF011 CF021 CF032 CF112 DA11 DC12 DC13 EA05 4C089 AA06 BA02 BA03 BA16 BA18 BC05 BC20 BE14 BE15 CA02 CA07

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ベ−タ第三リン酸カルシウムβ−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 （β−
    ＴＣＰ）粒子；およびリン酸モノカルシウムＣａ（Ｈ2 ＰＯ4 ）2 （ＭＣＰＡ）
    粒子またはリン酸モノカルシウム一水和物Ｃａ（Ｈ2 ＰＯ4 ）2 ・Ｈ2 Ｏ（ＭＣ
    ＰＭ）粒子またはリン酸を含む第一成分； 水を含む第二成分；および 前記第一成分の前記ベータ第三リン酸カルシウムβ−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 （
    β−ＴＣＰ）粒子の平均直径より大きな平均直径を有する粒子を含む第三成分、
    を含有し、 それによって前記三つの成分の混合によって、ブルッシャイトＣａＨＰＯ4
    ・２Ｈ2 Ｏ（ＤＣＰＤ）を含む硬化した塊が形成される、外科用セメントであっ
    て、 ａ）前記β−ＴＣＰ粒子が１０ｍ2 ／ｇ未満の平均比表面積を有し； ｂ）前記第三成分が、１．５とは異なるＣａ／Ｐ比を有するリン酸カルシウ
    ムであり；そして ｃ）前記第三成分が前記硬化した塊の１〜９９容積パーセントを構成する、
    ことを特徴とする前記外科用セメント。
  2. 【請求項２】 前記第一成分が、ベータ第三リン酸カルシウムβ−Ｃａ3 （
    ＰＯ4 ）2 （β−ＴＣＰ）粒子、およびリン酸モノカルシウムＣａ（Ｈ2 ＰＯ4
    ）2 （ＭＣＰＡ）粒子またはリン酸モノカルシウム一水和物Ｃａ（Ｈ2 ＰＯ4 ） 2 ・Ｈ2 Ｏ（ＭＣＰＭ）粒子を含むことを特徴とする請求項１に記載のセメント
    。
  3. 【請求項３】 ２５℃で測定した前記セメントの硬化時間が、少なくとも２
    分、好ましくは少なくとも３分であることを特徴とする請求項１または２に記載
    のセメント。
  4. 【請求項４】 ２５℃で測定した前記セメントの硬化時間が、少なくとも５
    分であることを特徴とする請求項３に記載のセメント。
  5. 【請求項５】 前記β−ＴＣＰ粒子が、０．０１３７〜２ｍ2 ／ｇの平均比
    表面積を有することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載のセメント
    。
  6. 【請求項６】 前記β−ＴＣＰ粒子が、０．８〜１．５ｍ2 ／ｇの平均比表
    面積を有することを特徴とする請求項５に記載のセメント。
  7. 【請求項７】 前記第一成分が更に硬化速度調整剤を含むことを特徴とする
    請求項１〜３のいずれか一項に記載のセメント。
  8. 【請求項８】 前記第一成分が三つの副成分Ｘ、ＹおよびＺに分割されてお
    り、副成分ＸがＭＣＰＡ粒子および／またはＭＣＰＭ粒子を含み、副成分Ｙがβ
    −ＴＣＰ粒子および硬化速度調整剤を含み、そして副成分Ｚが第三成分を含むこ
    とを特徴とする請求項７に記載のセメント。
  9. 【請求項９】 前記硬化速度調整剤が、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸
    カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリ
    ウム、リンクエン酸ナトリウム、リンクエン酸カリウム、硫酸ナトリウムまたは
    硫酸カリウム、硫酸カルシウム半水和物ＣａＳＯ4 ・０．５Ｈ2 Ｏ（ＣＳＨ）、
    ピロリン酸ナトリウムＮａ4 Ｐ2 Ｏ7 ・１０Ｈ2 Ｏ（ＮａＰＰＨ）、ピロリン酸
    二水素ナトリウムＮａ2 Ｈ2 Ｐ2 Ｏ7 （ＮａＨＰＰ）、ピロリン酸カルシウムＣ
    ａ4 Ｐ2 Ｏ7 （ＣａＰＰ）、硫酸マグネシウムおよび重ホスホン酸ナトリウムま
    たは重ホスホン酸カリウム、の群から選ばれることを特徴とする請求項７または
    ８に記載のセメント。
  10. 【請求項１０】 前記第二成分が更に、オルトリン酸（ＯＰＡ）および／ま
    たは硫酸（ＳＡ）を含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項に記載の
    セメント。
  11. 【請求項１１】 前記第一成分および第三成分のβ−ＴＣＰ粒子の合計重量
    ＷTCP が、重量ＷT ＝ＷMCPA／０．７５４６＋ＷMCPM／０．８１２７＋ＷOPA ／
    ０．３１５９＋ＷSA／０．３１６２ （ここでＷMCPA、ＷMCPM、ＷOPA およびＷSAは、用いたＭＣＰＡ、ＭＣＰＭ、Ｏ
    ＰＡおよびＳＡそれぞれの重量である） より大きいことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項に記載のセメント。
  12. 【請求項１２】 前記重量ＷTCP が、１．２ＷT ≦ＷTCP ≦１０．０ＷT の
    範囲にあることを特徴とする請求項１１に記載のセメント。
  13. 【請求項１３】 前記重量ＷTCP が、２ＷT ≦ＷTCP ≦５ＷT の範囲にある
    ことを特徴とする請求項１２に記載のセメント。
  14. 【請求項１４】 前記第三成分の平均粒子直径が、前記第一成分のベータ第
    三リン酸カルシウムβ−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 （β−ＴＣＰ）粒子の平均直径より
    、少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍大きいことを特徴とする請求項
    １〜１３のいずれか一項に記載のセメント。
  15. 【請求項１５】 前記第三成分の平均粒子直径が、５０〜２０００μｍの範
    囲、好ましくは２５０μｍ〜７５０μｍの間であることを特徴とする請求項１〜
    １４のいずれか一項に記載のセメント。
  16. 【請求項１６】 前記第三成分がヒドロキシアパタイト粒子を含むことを特
    徴とする請求項１〜１５のいずれか一項に記載のセメント。
  17. 【請求項１７】 前記第三成分がポリマー粒子を含むことを特徴とする請求
    項１〜１５のいずれか一項に記載のセメント。
  18. 【請求項１８】 二つの異なる型のβ−ＴＣＰ粒子が用いられ、 第一の型は、粒子の１０容積％未満が１μｍ未満である、５μｍの中央粒子径
    を有する粒子であり；そして 第二の型は、１５０〜５００μｍ、好ましくは２５０〜４００μｍの範囲の平
    均直径を有する粒子 であることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか一項に記載のセメント。
  19. 【請求項１９】 前記第一成分のβ−ＴＣＰ粒子のＣａ／Ｐ原子比が、１．
    ３５０〜１．４９９の間、好ましくは１．４５〜１．４７の間に含まれることを
    特徴とする請求項１〜１８のいずれか一項に記載のセメント。
  20. 【請求項２０】 前記Ｃａ／Ｐ原子比が、１．４５５〜１．４６５の間に含
    まれることを特徴とする請求項１９に記載のセメント。
  21. 【請求項２１】 前記二つの成分のうち１つの成分が、更に生分解性ポリマ
    ーを含むことを特徴とする請求項１〜２０のいずれか一項に記載のセメント。
  22. 【請求項２２】 前記生分解性ポリマーが、 多糖類誘導体好ましくはヒアルロン酸、デキストラン、ヒドロキシプロピルメ
    チルセルロース； キチン質誘導体好ましくはキトサン； キサンタンガム； アガロース； ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリヒドロキシエチレンメタクリレート
    （ＨＥＭＡ）； 合成たんぱく質および天然たんぱく質； またはコラーゲン からなる群より選ばれることを特徴とする請求項２１に記載のセメント。
  23. 【請求項２３】 前記第二成分の容積ＶL が、容積ＶT ＝（ＷMCPA×０．６
    １５＋ＷMCPM×０．５＋ＷOPA ×１．１０２＋ＷSA×１．１０１）ｍｌ／ｇと同
    じかそれより大きいことを特徴とする請求項１〜２２のいずれか一項に記載のセ
    メント。
  24. 【請求項２４】 前記第二成分の容積ＶL と前記第一成分の容積ＶT との関
    係が、０．５ＶT ≦ＶL ≦１０．０ＶT の範囲、好ましくは１．２ＶT ≦ＶL ≦
    ２．０ＶT の範囲にあることを特徴とする請求項１〜２３のいずれか一項に記載
    のセメント。
  25. 【請求項２５】 前記第一成分が更に、好ましくは抗生物質、抗炎症性の薬
    品、抗癌性の薬品および骨成長因子からなる群より選ばれた、薬学的または生理
    学的活性物質を含むことを特徴とする請求項１〜２４のいずれか一項に記載のセ
    メント。
  26. 【請求項２６】 前記抗生物質が、アミノ配糖体、バンコマイシン類、ゲン
    タマイシン類またはこれらの塩、好ましくは硫酸ゲンタマイシンまたはゲンタマ
    イシンクローブファット、の群から選ばれることを特徴とする請求項２５に記載
    のセメント。
  27. 【請求項２７】 前記抗生物質が、アミノ配糖体の混合物、好ましくはゲン
    タマイシンとバンコマイシンの混合物であることを特徴とする請求項２６に記載
    のセメント。
  28. 【請求項２８】 前記第一成分が、少なくとも５０重量パーセントのベータ
    第三リン酸カルシウムβ−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 （β−ＴＣＰ）を含むことを特徴
    とする請求項１〜２７のいずれか一項に記載のセメント。
  29. 【請求項２９】 前記第三成分の粒子が、ベータ第三リン酸カルシウムβ−
    Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 （β−ＴＣＰ）以外の物質からできていることを特徴とする
    請求項１〜２８のいずれか一項に記載のセメント。
  30. 【請求項３０】 前記第三成分の粒子が、 ヒドロキシルアパタイト； 二相のホスホン酸カルシウム（ＨＡ／β−ＴＣＰ）混合物； バイオガラス； またはポリマー物質 の群より選ばれた物質からできていることを特徴とする請求項２９に記載のセメ
    ント。
  31. 【請求項３１】 前記第三成分が、前記硬化した塊の１〜９９容量パーセン
    トを構成することを特徴とする請求項１〜３０のいずれか一項に記載のセメント
    。
  32. 【請求項３２】 前記第三成分が、１．５未満、好ましくは１．３５〜１．
    ４９の範囲のＣａ／Ｐ比を有するリン酸カルシウムであることを特徴とする請求
    項１〜３１のいずれか一項に記載のセメント。
  33. 【請求項３３】 前記第三成分が、１．５を超えたＣａ／Ｐ比を有するリン
    酸カルシウム、好ましくはヒドロキシアパタイトであることを特徴とする請求項
    １〜３１のいずれか一項に記載のセメント。
  34. 【請求項３４】 仮の骨代替物質としてのブルッシャイトＣａＨＰＯ4 ・２
    Ｈ2 Ｏ（ＤＣＰＤ）の母体を製造する方法であって、請求項１〜３３のいずれか
    一項に記載の前記２つの成分を一緒に混合し、硬化させることを特徴とする前記
    方法。
  35. 【請求項３５】 仮の骨代替物質が、ブルッシャイトＣａＨＰＯ4 ・２Ｈ2
    Ｏ（ＤＣＰＤ）を含むことを特徴とする、請求項３４の方法により得られる仮の
    骨代替物質。
  36. 【請求項３６】 仮の骨代替物質が、前記ブルッシャイト母体に埋め込まれ
    たベータ第三リン酸カルシウムβ−Ｃａ3 （ＰＯ4 ）2 （β−ＴＣＰ）粒子を含
    むことを特徴とする請求項３４に記載の仮の骨代替物質。
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