JP2001515464A - サイトメガロウイルスを阻害するナフチリジン誘導体およびそれらの類縁体 - Google Patents
サイトメガロウイルスを阻害するナフチリジン誘導体およびそれらの類縁体Info
- Publication number
- JP2001515464A JP2001515464A JP53299797A JP53299797A JP2001515464A JP 2001515464 A JP2001515464 A JP 2001515464A JP 53299797 A JP53299797 A JP 53299797A JP 53299797 A JP53299797 A JP 53299797A JP 2001515464 A JP2001515464 A JP 2001515464A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- halogen
- alkoxy
- optionally
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 title claims abstract description 27
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 222
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- -1 amino, carboxy Chemical group 0.000 claims description 100
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 96
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 83
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 50
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 30
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 13
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000001512 anti-cytomegaloviral effect Effects 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- OZZMWXQJCJUCEJ-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 OZZMWXQJCJUCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 17
- VRJSIKLXGPRIIT-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine-2-carbothioic s-acid Chemical compound C1=NC=CC2=NC(C(=S)O)=CC=C21 VRJSIKLXGPRIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- ISJKXVUODLFGIU-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,6-naphthyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC=C(Br)C2=NC(C(=O)O)=CC=C21 ISJKXVUODLFGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DISDBFCXVSZFFS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,6-naphthyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC=C(Cl)C2=NC(C(=O)O)=CC=C21 DISDBFCXVSZFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=C ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- SUSAJNWKHZFVCV-UHFFFAOYSA-N 1-(1,6-naphthyridin-2-yl)-3-(2-propan-2-yloxyphenyl)urea Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=NC=C2)C2=N1 SUSAJNWKHZFVCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QHPRBVRGJDMXMY-UHFFFAOYSA-N 1-(1,6-naphthyridin-2-yl)-3-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methyl]urea Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1CNC(=O)NC1=CC=C(C=NC=C2)C2=N1 QHPRBVRGJDMXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFFDHWNJDJRJOY-UHFFFAOYSA-N 8-pyridin-2-yl-1,6-naphthyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C12=NC(C(=O)O)=CC=C2C=NC=C1C1=CC=CC=N1 RFFDHWNJDJRJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- ZKLJSQUSFCOWOL-UHFFFAOYSA-N n-[(2-bromophenyl)methyl]-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC=C(C=NC=C2)C2=N1 ZKLJSQUSFCOWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002962 plaque-reduction assay Methods 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- PLKFLHGURBRELW-UHFFFAOYSA-N n-(2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-yl)-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound C1CCOC2=CC=CC=C2C1NC(=O)C1=CC=C(C=NC=C2)C2=N1 PLKFLHGURBRELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVTQRBOZSKWHSP-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC=C(C=NC=C2)C2=N1 FVTQRBOZSKWHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLBZZLBQILSCEX-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC=C(C=NC=C2)C2=N1 HLBZZLBQILSCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAWYBCAUTQPDAI-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CNC(=O)C=2N=C3C=CN=CC3=CC=2)=C1 OAWYBCAUTQPDAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYFLXRRZJNKZAW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C=NC=CC2=NC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 HYFLXRRZJNKZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 description 2
- BZUVSXWVWDZJRV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)-3-(1,6-naphthyridin-2-yl)urea Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=NC=C2)C2=N1 BZUVSXWVWDZJRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVHORYEKWKKQL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)-3-(1,6-naphthyridin-2-yl)urea Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=NC=C2)C2=N1 AFVHORYEKWKKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCWIUKCTKLZFCV-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-(1,6-naphthyridin-2-yl)urea Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC(=O)NC1=CC=C(C=NC=C2)C2=N1 WCWIUKCTKLZFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIFJVKWZWOZLRX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(1,6-naphthyridin-2-yl)urea Chemical compound C1=NC=CC2=NC(NC(=O)NCCCC)=CC=C21 AIFJVKWZWOZLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEPIRVQBNYKGAP-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylaminomethyl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCNCC1=CC=CC=C1N SEPIRVQBNYKGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- JPEYVBICRIOAAC-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenylethyl)-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C=NC=CC2=NC=1C(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 JPEYVBICRIOAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPIUBBCWXVRIJW-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC=CC2=NC(C(NC3C4=CC=CC=C4OCC3)=O)=CC=C21 CPIUBBCWXVRIJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMMWCKLGBAPITN-WMLDXEAASA-N n-[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC(=O)C=2N=C3C=CN=CC3=CC=2)=CC=CC=C1 CMMWCKLGBAPITN-WMLDXEAASA-N 0.000 description 2
- MCJMCMYXVDYGLW-UHFFFAOYSA-N n-[(2-fluorophenyl)methyl]-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC=C(C=NC=C2)C2=N1 MCJMCMYXVDYGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJZJFNJZMVQPOJ-UHFFFAOYSA-N n-[(2-hydroxyphenyl)methyl]-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound OC1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC=C(C=NC=C2)C2=N1 VJZJFNJZMVQPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKLMNPYSJYJYHZ-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylphenyl)methyl]-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC=C(C=NC=C2)C2=N1 LKLMNPYSJYJYHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTESUHSHTBIKQJ-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methylsulfanylphenyl)methyl]-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound CSC1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC=C(C=NC=C2)C2=N1 MTESUHSHTBIKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWWWDUORUIRVQG-UHFFFAOYSA-N n-[(3-bromophenyl)methyl]-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=CC(CNC(=O)C=2N=C3C=CN=CC3=CC=2)=C1 OWWWDUORUIRVQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- WOWNYLSLNYUPMF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(1,6-naphthyridin-2-ylcarbamoylamino)butyl]carbamate Chemical compound C1=NC=CC2=NC(NC(=O)NCCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 WOWNYLSLNYUPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- ZPEFMSTTZXJOTM-OULXEKPRSA-N (1R,2S)-tranylcypromine hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 ZPEFMSTTZXJOTM-OULXEKPRSA-N 0.000 description 1
- XEKGMBAKVJAVAZ-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1CN XEKGMBAKVJAVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDEJOHXOXKDGOU-UHFFFAOYSA-N (2-bromophenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC=C1Br MDEJOHXOXKDGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1Cl KDDNKZCVYQDGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAUPTNYHVCVPFH-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxyphenyl)methanamine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CN LAUPTNYHVCVPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFWYBZWRQWZIM-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1F LRFWYBZWRQWZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOSBACHDQZNTJC-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfanylphenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CSC1=CC=CC=C1CN VOSBACHDQZNTJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWAKPHKRZMFHG-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-yloxyphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1CN RJWAKPHKRZMFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEQUCUBWNAUJS-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1=CC=CC(Br)=C1 UGEQUCUBWNAUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(CN)=C1 GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Br)C=C1 XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical group C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVWBDYBADGYJJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyphenyl)-3-(1,6-naphthyridin-2-yl)urea Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=NC=C2)C2=N1 GPVWBDYBADGYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBRCQKYEBCOZPI-HCWSKCQFSA-N 1-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-iodyloxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(I(=O)=O)N1C(=O)NC(=O)C=C1 QBRCQKYEBCOZPI-HCWSKCQFSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCC2=C1 XJEVHMGJSYVQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIXYFABFIYSAU-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3-fluoroaniline Chemical compound NCC1=C(N)C=CC=C1F KBIXYFABFIYSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZNTGUFHSJBTD-HKOYGPOVSA-N 2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl (e)-2-cyano-3-(6-piperidin-1-ylnaphthalen-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1=CC2=CC(/C=C(C(=O)OCCOCCOCCOC)\C#N)=CC=C2C=C1N1CCCCC1 NRZNTGUFHSJBTD-HKOYGPOVSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- PZOZYLSYQJYXBI-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyaniline Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1N PZOZYLSYQJYXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006494 2-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- CVOLMTWHLFZWLZ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,6-naphthyridine-2-carbothioic s-acid Chemical compound C1=NC=C(Br)C2=NC(C(=S)O)=CC=C21 CVOLMTWHLFZWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- JQPVTBIVCSQROJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC1=CC=CC=C1CN.C1=NC=C(Br)C2=NC(C(=O)O)=CC=C21 Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1CN.C1=NC=C(Br)C2=NC(C(=O)O)=CC=C21 JQPVTBIVCSQROJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 206010027906 Monocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- ZSKQIFWUTUZAGF-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZSKQIFWUTUZAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanamine Chemical compound NCC1CCCCC1 AVKNGPAMCBSNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoformate Chemical compound COC(=O)C#N OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000004141 microcephaly Diseases 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=N BXGTVNLGPMZLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXBUVPZIWJYKBH-UHFFFAOYSA-N n-[(2-ethoxyphenyl)methyl]-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC=C(C=NC=C2)C2=N1 IXBUVPZIWJYKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIZPCJOVWPWGCB-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-7,8-dihydroisoquinoline-6-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC2=CC=NC=C2CC1 WIZPCJOVWPWGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLNWOZQHUCOYAM-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC=C(C=NC=C2)C2=N1 RLNWOZQHUCOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJINWVOXVMCHJL-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-1,6-naphthyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C=NC=CC2=NC=1C(=O)N(C)C1CCCCC1 LJINWVOXVMCHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000006493 trifluoromethyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、複素環式化合物、より詳細には抗ウイルス活性を有するナフチリジン化合物に関する。特に、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎを本発明に定義した式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物のサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染を治療および予防するために有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
サイトメガロウイルスを阻害するナフチリジン誘導体
およびそれらの類縁体発明の分野
本発明は、複素環式化合物、そしてより詳細にはナフチリジン化合物およびそ
れらのサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染の治療および予防における使用に関
する。発明の背景
ＤＮＡウイルスの中で、ヘルペス群はヒトで最もよく起こるウイルス性疾患の
原因である。この群はＩおよびII型単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、帯状庖疹
ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）およびサイトメガ
ロウイルス（ＣＭＶ）から成る。
他のヘルペスウイルスの場合と同様に、ＣＭＶの感染はウイルスと宿主との終
生の関係を導く。１次感染後に、ウイルスは何年も潜伏することができる。ある
いは８０％の成人がウイルスを潜伏状態で宿しているように、健康な個体の感染
は無症状であることが多い。化学療法中の患者、臓器移植患者および特にＡＩＤ
に罹患しているような免疫不全状態の個体では、潜在性のＣＭＶが再活性化され
、小頭症、肝脾腫大症、黄痘、精神遅滞を引き起こす痙攣、単球細胞症、網膜炎
および死さえもを引き起こすことがある。ＡＩＤＳ患者では、ＣＭＶが発病の主
要な原因である。
ヘルペスウイルス感染を処置するために、天然に存在するタンパク質および合
成ヌクレオシド類縁体を含め様々な薬剤が開発されてきた。ヌクレオシド類縁体
、シトシン−アラビノシド、アデニン−アラビノシド、
ヨードキシウリジンおよびアシクロビル（これは現在、Ｉ型単純ヘルペスウイル
スを処置するために選択されている）と共に、例えば、天然の抗ウイルスタンパ
ク質、インターフェロンがヘルペスウイルス感染の処置のために使用された。
不幸なことには、特定のヘルペスウイルス感染を処置するために効果が証明さ
れているアシクロビルのような薬剤は、ＣＭＶを処置するために効果が十分では
ない。そしてＣＭＶを処置するために現在使用されているガンシクロビル(9-[(1
,3-ジヒドロキシ-2-プロポキシ)メチル]グアニンおよびホスカルネ(ホスホノギ
酸)のような薬剤は、他のヘルペスウイルスの処置に認められる、薬剤の許容で
きる副作用および安全性プロフィールを欠いている。
このように、ＣＭＶ感染を処置するために効果的な、治療的および予防的な非
−ヌクレオシド剤に対する要望が存在する。したがって、本発明の目的は、哺乳
動物中でＣＭＶ複製を阻害する方法を提供することである。また本発明の目的は
、哺乳動物中でＣＭＶ複製を阻害するために有用な化合物および医薬組成物を提
供することである。発明の要約
１つの観点では、本発明は哺乳動物におけるサイトメガロウイルスの複製を阻
害する方法を提供し、この方法は式（Ｉ）：
式中、
Ｗは、CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、NおよびNR5から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺの１つがNまたはNR5であり、一方、他の２つはCH、CR4、CH2、C=
OおよびCHR4から独立して選択され；
Ｂは、
から成る群から選択され；ここで、
ＡはＯまたはＳであり；
Ｒ1は、
場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、カルボキシまたは[場合によってはO
H、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（場合によってはOH、ハロゲ
ン、アミノまたはC1-4アルコキシで置換されてもよい）C1-4（アルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシまたはアルコキシカルボニル）で置
換されてもよい]飽和もしくは不飽和のC3-10（炭素環もしくは複素環）により置
換されてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ3-7シクロアルキル；
ならびに
場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（場合に
よってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよい）
C1-4（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシルまたはア
ルコキシカルボニル）により置換されてもよいC6-10アリールと融合したC3-7シ
クロアルキル、
から選択され、
Ｒ2およびＲ’2は、独立してＨ、C1-4アルキルであるか、あるいはＲ1および
Ｒ2は一緒に、場合によってはC6-10アリールまたはヘテロアリールと融合しても
よい飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素環を形成し；
Ｒ3およびＲ4は、独立してＨ、OH、ハロゲン、アミノ、シアノ、場合によって
はOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよいC1-6（ア
ルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシまたはアルコキシカルボニル）、お
よび場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト、C1-4アルキルチオ、C1 -4
アルコキシカルボニル、ハロ−置換されたC1-4アルキルもしくはハロ−置換さ
れたC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはカルボキシにより
置換されてもよい飽和もしくは不飽和のＣ3-10（炭素環または複素環）から選択
され；
Ｒ5はＨ、場合によってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより
置換されてもよいC1-6アルキルまたはC1-6アシルであり；
そして
ｎは０、１または２である、
の化合物の抗−サィトメガロウイルス量を該哺乳動物に投与することを含んで成
る。
さらに本発明の別の観点では、式（Ｉ）のサイトメガロウイルス阻害化合物お
よびそれらの医薬的に許容できる塩が提供され、ただし
ＷおよびＹが両方ともNまたはNR5であるとき、Ｒ1はアリルまた
は2-メトキシベンジル以外であり；
NR5である時、ＷはNまたはNR5であり；そして
メチル以外である。発明の詳細な説明
１つの観点では、本発明は哺乳動物中でサイトメガロウイルスの複製を阻害す
る方法を提供し、この方法は式（Ｖ）：
式中、
Ｗは、CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、NおよびNR5から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺの１つがNまたはNR5であり、一方、他の２つはCH、CR4、CH2、
C=OおよびCHR4から独立して選択され；
Ｒ1は、
場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、カルボキシまたは[場合によってはO
H、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（場合によってはOH、ハロゲ
ン、アミノまたはC1-4アルコキシで置換されてもよい）C1-4（アルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシまたはアルコキシカルボニル）で置
換されて
もよい]飽和もしくは不飽和のC3-10（炭素環もしくは複素環）により置換されて
もよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ3-7シクロアルキル：ならびに
場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（場合に
よってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよい）
C1-4（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシルまたはア
ルコキシカルボニル）により置換されてもよいC6-10アリールと融合したC3-7シ
クロアルキル、
から選択され、
Ｒ2はＨ、C1-4アルキルであるか、あるいはＲ1およびＲ2は一緒に、場合によ
ってはC6-10アリールまたはヘテロアリールと融合してもよい飽和もしくは不飽
和の５もしくは６員の複素環を形成し；
Ｒ3およびＲ4は、独立してＨ、OH、ハロゲン、アミノ、シアノおよび場合によ
ってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよいC1-6
（アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシまたはアルコキシカルボニル）
から選択され；
Ｒ5はＨ、場合によってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより
置換されてもよいC1-6アルキルまたはC1-6アシルであり；
そして
ｎは０、１または２である、
の化合物の抗−サイトメガロウイルス量を該哺乳動物に投与することを含んで成
る。
本発明の別の観点では、哺乳動物中でサイトメガロウイルスの複製を
阻害する方法を提供し、この方法は式（VI）：
式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1ないしＲ4およびｎは、本明細書に定義した通りである、
の化合物の抗−サイトメガロウイルス量を該哺乳動物に投与することを含んで成
る。
本発明の別の観点では、哺乳動物中でサイトメガロウイルスの複製を阻害する
方法を提供し、この方法は式（VII）：
式中、
ＡはＯまたはＳであり、そしてＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1ないしＲ4および
ｎは、本明細書に定義した通りである、
の化合物の抗−サイトメガロウイルス量を該哺乳動物に投与することを含んで成
る。
さらに本発明の別の観点では、式（Ｉ）；（VI）；（VI）または（VII）のサ
イトメガロウイルス阻害化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩が提供され
る。
さらに本発明の別の観点では、医薬的に許容できるキャリアー、希釈剤または
補助剤および式（Ｉ）；（VI）；（VI）または（VII）の化合物またはそれらの
医薬的に許容できる塩を含んで成る、抗-サイトメガロウイルス組成物が提供さ
れる。
本発明は、ＣＭＶ複製を阻害する化合物に関する。これらの化合物は、式（Ｉ
）；（Ｖ）；（VI）または（VII）：
式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1ないしＲ4およびｎは、本明細書に定義し
た通りである、
で示される複素二環式部分が特徴である。
本明細書を通して使用する用語「アルキル」は、直鎖または分枝であ
り得る飽和炭素鎖を称する。同様に、用語「アルケニル」とは直鎖または分枝炭
素鎖であり得るが、不飽和炭素原子を包含する。しかし便宜的に、用語「アルコ
キシ」、「アルキルチオ」、「アシル」、「アシルオキシ」および「アルコキシ
カルボニル」は、飽和または不飽和のいずれかであり、そして直鎖または分枝で
あり得る鎖を称する。指示する場合は、上述の鎖は種々の置換基を有することが
できる。特定しない限り、１つ以上の置換基が存在できると考えられる。
用語「炭素環」とは、飽和または不飽和の環式炭素鎖または環を称する。「複
素環」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を炭素の代わりに包含し
ている環である。不飽和炭素環および複素環は、芳香族、すなわちフェニルまた
はナフチルのようなアリール、あるいはピリジンまたはキノリンのようなヘテロ
アリールであってよい。指示した場合は、上述の任意の環は種々の置換基を有す
ることができる。特定しないかぎり、１つ以上の置換基が存在できるとの意味に
解される。
用語「アミノ」は、１級アミン（すなわちNH2）、２級アミン（すなわちNHR)
または３級アミン（すなわちN(R)2、ここでＲはC1-4アルキルである）を含む。
またこの用語には、NH3 +のような４級アミンも包含する。
本発明の方法では、サイトメガロウイルスの複製は、上に示したような式（Ｉ
）、（Ｖ）、（VI）および（VII）の化合物を投与することにより阻害され、式
中、
Ｗは、CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、NおよびNR5から選択され；そしてＸ、Ｙおよ
びＺの１つがNまたはNR5であり、一方、他の２つはCH、CR4、CH2、C=OおよびCHR4
から独立して選択される。本発明の複素二環式化合
物は、飽和、不飽和または部分的に不飽和であり、そしてＷ、Ｘ、ＹおよびＺは
各々の条件に適当な原子価を有するものと認められる。例えば環が不飽和である
とき、ＷはN、CHまたはCR3であり得る。そして逆に環が飽和であるとき、ＷはCH2
、C=O、CHR3、NHまたはNR5であり得る。同じ原理をＸ、ＹおよびＺに適用でき
る。
好適な態様では、ｎは１である。
好適な態様では、ＷはNまたはNR5であり；
好適な態様では、ＸはNまたはNR5であり、一方、ＹおよびＺは独立してCH、CR4
、CH2、C=OまたはCHR4である。
好適な態様では、ＹはNまたはNR5であり、一方、ＸおよびＺは独立してCH、CR4
、CH2、C=OまたはCHR4である。
好適な態様では、ＺはNまたはNR5であり、一方、ＸおよびＹは独立してCH、CR4
、CH2、C=OまたはCHR4である。
好適な態様では、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺを包含する複素二環式環は不飽和である
。
特に好適な態様では、ＷおよびＹは独立してNまたはNR5であり、一方、Ｘおよ
びＺは独立してCH、CR4、CH2、C=OまたはCHR4である。
特に好適な態様では、ＷおよびＹは両方ともNであり、一方、ＸおよびＺはCH
またはCR4であり、そして複素二環式環は不飽和である。
最も好適な態様では、ＷおよびＹは両方ともNであり、一方、ＸおよびＺはCH
またはCR4であり、複素二環式環は不飽和であり、そしてｎは１であり、これに
より1,6-ナフチリジン環を形成する。
好適な態様では、ＡはＯである。
Ｒ1は、
場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、カルボキシまたは[場合によってはO
H、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（場合によってはOH、ハロゲ
ン、アミノまたはC1-4アルコキシで置換されてもよい）C1-4（アルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシまたはアルコキシカルボニル）で置
換されてもよい]飽和もしくは不飽和のC3-10（炭素環もしくは複素環）により置
換されてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ3-7シクロアルキル；
ならびに
場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（場合に
よってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよい）
C1-4（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシルまたはア
ルコキシカルボニル）により置換されてもよいC6-10アリールと融合したC3-7シ
クロアルキル、
から選択される。
好適な態様では、Ｒ1はＣ2-6アルケニル；場合によってはハロゲン、ヒドロキ
シ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキルチオ、C1-4アルコキシカルボ
ニル、ハロ−置換されたC1-4アルキルまたはハロ−置換されたC1-4アルコキシに
より置換されてもよい６員のアリールまたはヘテロアリールまたはシクロアルキ
ル環により置換されたＣ1-6アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル；ならびに場合
によってはハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルキ
ルチオ、C1-4アルコキシカルボニルまたはハロ−置換されたＣ1-4アルキルによ
り置換されてもよい６員のアリールまたはヘテロアリール環と融合したC3-7シ
クロアルキルである。
特に好適な態様では、Ｒ1は場合によってはヒドロキシ；アミノ、特にNH2また
はNH3 +；C1-4アルキル、特にメチル；ハロゲン、特にフルオロ、クロロまたはブ
ロモ；C1-4アルコキシ、特にメトキシまたはエトキシ；C1-4アルコキシカルボニ
ル、特にメトキシカルボニル；Ｃ1-4アルキルチオ、特にメチルチオ；C1-4ハロ
−置換されたアルキル、特にトリフルオロメチルから選択される１または２個の
置換基により置換されてもよいベンジル、ピリジニルメチルまたはシクロヘキシ
ルメチルである。特により好ましくはＲ1は、環の２、３、５または６位で、そ
して最も好ましくは２および／または６位でメチル、メトキシ、エトキシ、ヒド
ロキシ、フルオロ、ブロモ、クロロ、メトキシカルボニル、メチルチオ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2またはNH3 +Cl-により場合によっては
単または二−置換されてもよいベンジルである。さらに一層好適な態様では、Ｒ1
は２位でフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、エトキシ、メトキシ
カルボニル、トリフルオロメチルまたはNH3 +Cl-により場合によっては置換され
てもよいベンジルである。
別の特に好適な態様は、Ｒ1は場合によってはヒドロキシ、アミノ、C1-4アル
キル、ハロゲン、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルチ
オまたはC1-4ハロ-置換されたアルキルから選択される１または２個の置換基に
より置換されてもよいフェニルにより置換されたC3-7シクロアルキルである。よ
り特別に好ましくは、C3-7シクロアルキルはシクロプロピルである。
別の特に好適な態様では、Ｒ1はヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキル、ハロゲ
ン、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキル
チオまたはC1-4ハロ-置換されたアルキルから選択される１または２個の置換基
により場合によっては置換されてもよいフェニルに融合したC3-7シクロアルキル
である。特により好適には、C3-7シクロアルキルは、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシルである。
Ｒ2およびＲ’2は、独立してＨ、C1-4アルキルであるか、あるいはＲ1および
Ｒ2は一緒に、C6-10アリールまたはヘテロアリールに融合しても良い飽和もしく
は不飽和の５もしくは６員の複素環を形成する。好適な態様では、Ｒ2はＨまた
はメチルであり、そして最も好ましくはＨである。Ｒ’2はＨまたはメチル、そ
して最も好ましくはＨである。
別の好適な態様では、Ｒ2はＲ1と一緒に、Ｃ6-10アリールまたはヘテロアリー
ルと融合してもよい飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素環を形成する。
適当な５もしくは６員の複素環には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピ
ロール、ピラゾールおよびイミダゾールを含む。これらはC6-10アリールまたは
ヘテロアリールと融合して、インドール、プリン、ベンズイミダゾール、キノリ
ンまたはイソキノリンのような適当な二環式環を形成することができる。
Ｒ3およびＲ4は、Ｈ、OH、ハロゲン、アミノ、シアノおよび場合によってはOH
、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよいC1-6（アルキ
ル、アルコキシ、アシル、アシルオキシおよびアルコキシカルボニル）から独立
して選択される。Ｘ、ＹおよびＺを包含する環は、１−４個の置換基Ｒ4で置換
されてよく、一方、Ｗを包含する環は１−３個の置換基Ｒ3で置換されてよいと
の意味に解されている。
Ｒ3およびＲ4は独立して、場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト
、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはカルボキシにより置換
されてもよい飽和もしくは不飽和のC3-10（炭素環または複素環）である。
別の態様では、Ｒ3およびＲ4は独立して、場合によってはハロゲン、ヒド。キ
シ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシにより置換されてもよい６員のアリールまた
はヘテロアリールまたはシクロアルキル環である。
別の態様では、Ｒ4は場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4
アルコキシにより置換されてもよい６員のアリールまたはヘテロアリールま
たはシクロアルキル環である。さらなる態様では、Ｒ4は６員のヘテロアリール
である。さらなる態様では、Ｒ4はピリジルである。
好適な態様では、Ｈ；OH；ハロゲン、特にフルオロまたはクロロ；およびC1-4
アルコキシ、特にメトキシもしくはエトキシから選択される１つのＲ3置換基が
存在する。より好ましくはＲ3はＨ；クロロ；ヒドロキシまたはメトキシ、そし
て最も好ましくはＨである。
好適な態様では、Ｒ4はＨ、ハロゲン、アミノ、OH、場合によってはOH、ハロ
ゲンまたはアミノにより置換されてもよいC1-6（アルキル、アルコキシ、アシル
、アシルオキシおよびアルコキシカルボニル）から選択される。好ましくは、１
または２個のＲ4置換基が存在し、そして最も好ましくは、１個のＲ4置換基が存
在する。
より好適な態様では、Ｒ4はアミノである。
より好適な態様では、Ｒ4はC1-4アミノアルキルである。
より好適な態様では、Ｒ4はOHである。
より好適な態様では、Ｒ4はハロゲンである。
より好適な態様では、Ｒ4はメトキシである。
より好適な態様では、Ｒ4はＨである。
Ｒ5はＨ、場合によってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより
置換されてもよいC1-6アルキルまたはアシルである。
好適な態様では、Ｒ5はＨである。
好適な態様では、Ｒ5はC1-4アルキル、そしてより好ましくはメチルである。
好適な態様では、Ｒ5はアミノで置換されたC1-4アルキル、そしてより好まし
くはNH2で置換されたメチルまたはエチルである。
好適な態様では、Ｒ5はC1-4アシル、そしてより好ましくはエタノイルである
。
好適な態様では、Ｒ5はアミノで置換されたC1-4アシル、そしてより好ましく
はNH2で置換されたエタノイルである。
本発明の好適な化合物には：
化合物＃１ N-(2-メチルベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミド;
化合物＃２ N-ベンジル-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミド;
化合物＃３ N-(2-ブロモベンジル)-2-[1,6]ナフチリジンカルボキサミド;
化合物＃４ N-(2-クロロベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミド;
化合物＃５ N-(2-ブロモベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミド;
化合物＃６ N-(3-ブロモベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミド;
化合物＃７ N-(2-フルオロベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミド;
化合物＃８ N-(4-クロロロベンジル)-2-[1,6]ナフチリジンカルボキサミド;
化合物＃９ N-(2-エチルオキシベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミ
ド;
化合物＃10 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 インダン-1-イルアミド
化合物＃11 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタ
レン-1-イル)-アミド
化合物＃12 N-(3-メトキシベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミド;
化合物＃13 N-(2-トリフルオロメチルベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボ
キサミド;
化合物＃14 N-(2,6-ジメトキシベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミ
ド;
化合物＃15 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸（トランス-2-フェニル-シクロ
プロピル)-アミド;
化合物＃16 N-(2-アミノ-6-トリフルオロベンジル)-2-[1,6]ナフチリジンカ
ルボキサミド;
化合物＃17 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸（1-フェニル-エチル）アミド;
化合物＃18 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)アミ
ド;
化合物＃19 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチルアミ
ド;
化合物＃20 (3,4-ジヒドロ-1h-イソキノリン-2-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-
イル-メタノン;
化合物＃21 N-(2-メチルチオベンジル)-2-[1,6]ナフチリジンカルボキサミド
;
化合物＃22 N-(2-ヒドロキシベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミド
;
化合物＃23 N-(2-メトキシカルボニルベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボ
キサミド;
化合物＃24 (1,6)ナフチリジン-2-カルボン酸 アリルアミド(PFC-029);
化合物＃25 N-(2-メトキシベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミド;
化合物＃26 N-(2プロポキシベンジル)-2-[1,6]ナフチリジン-2-カルボキサミ
ド;
化合物＃27 (2-{[([1,6]ナフチリジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-フェ
ニル)-カルボン酸tert-ブチルエステル;
化合物＃28 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸（2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ
[B]オキセピン-5-イル)-アミド;
化合物＃29 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(クロマン-4-イル)-アミド;
化合物＃30 N-(2'-メトキシベンジル)-5-アミノ-2-[1,6]ナフチリジンカルボ
キサミド;
化合物＃31 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸2,3-(メチレンジオキシ)-ベン
ジルアミド;
化合物＃32 7,8-ジヒドロイソキノリン-6-カルボン酸2-メトキシベンジルア
ミド;
化合物＃33 8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸（2-N-エチルァミノ
ベンジルアミン);
化合物＃34 8-ブロモ−[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-イソプロポキシ
ベンジルアミン);
化合物＃35 8-ブロモ−[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-メトキシベンジ
ルアミン);
化合物＃36 8-クロロ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-イソプロポキシベ
ンジルアミン);
化合物＃37 8-クロロ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-N-エチルアミノベ
ンジルアミン);
化合物＃38 8-(2ピリジル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-イソプロポ
キシベンジルアミン);
化合物＃39 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸-2-トリフルオロメチルベ
ンジルアミン;
化合物＃40 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸-2-イソプロポキシベンジ
ルアミン;
化合物＃41 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸-3-メトキシベンジルアミ
ン;
化合物＃42 8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸-2-イソプロポキ
シベンジルアミン;
化合物＃43 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸2-メトキシ-ベンジルアミ
ド;
化合物＃44 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸2-エトキシ-ベンジルアミ
ド;
化合物＃45 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸-2-メトキシ-シクロヘキシ
ルメチル-アミド;
化合物＃46 1-(2-イソ-プロポキシ-フェニル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-
ウレア;
化合物＃47 1-(2-イソ-プロポキシベンジル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-
ウレア;
化合物＃48 1-(N-boc-4-アミノブチル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレア
;
化合物＃49 1-(4-アミノブチル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレア ヒド
ロクロライド;
化合物＃50 1-[(S)-α-メチルベンジル]-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレ
ア;
化合物＃51 1-[(R)-α-メチルベンジル]-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレ
ア;
化合物＃52 1-(2-メトキシ-フェニル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレア;
化合物＃53 1-ブチル-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレア;
化合物＃54 1-(2-メトキシベンジル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレア;
化合物＃55 1-(2-エトキシ-フェニル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イ
ル-ウレア;
化合物＃56 1-(2-メチル-フェニル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレア;
化合物＃57 8-(2-ピリジル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-イソプロポ
キシベンジルアミン)を含む。
本発明のより好適な化合物には、
化合物＃２ N-ベンジル-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミド；
化合物＃４ N-(2-クロロベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミド；
化合物＃12 N-(3-メトキシベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミド;
化合物＃14 N-(2,6-ジメトキシベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミ
ド;
化合物＃19 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 シクロヘキシル-メチルアミ
ド;
化合物＃24 (1,6)ナフチリジン-2-カルボン酸 アリルアミド(PFC-029);
化合物＃25 N-(2-メトキシベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミド;
化合物＃26 N-(2プロポキシベンジル)-2-[1,6]ナフチリジン-2-カルボキサミ
ド;
化合物＃28 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[
B]オキセピン-5-イル)-アミド;
化合物＃31 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸2,3-(メチレンジオ
キシ)-ベンズアミド;
化合物＃32 7,8-ジヒドロイソキノリン-6-カルボン酸2-メトキシベンジルア
ミド;
化合物＃33 8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-N-エチルアミノベ
ンジルアミン);
化合物＃35 8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-メトキシベンジル
アミン);
化合物＃36 8-クロロ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-イソプロポキシベ
ンジルアミン);
化合物＃40 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸-2-イソプロポキシベンジ
ルアミン;
化合物＃43 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸2-メトキシ-ベンジルアミ
ド;
化合物＃46 1-(2-イソ-プロポキシ-フェニル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-
ウレア;
化合物＃47 1-(2-イソ-プロポキシベンジル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-
ウレア;
化合物＃51 1-[(R)-α-メチルベンジル]-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレ
アを含む。
本発明の最も好ましい化合物には；
化合物＃26 N-(2プロポキシベンジル)-2-[1,6]ナフチリジン-2-カルボキサミ
ド;
化合物＃32 7,8-ジヒドロイソキノリン-6-カルボン酸2-メトキシベンジルア
ミド;
化合物＃33 8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-N-エチルアミノベ
ンジルアミン);
化合物＃36 8-クロロ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-イソプロポキシベ
ンジルアミン);
化合物＃40 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸-2-イソプロポキシベンジ
ルアミン;
化合物＃43 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸2-メトキシ-ベンジルアミ
ド;
化合物＃46 1-(2-イソ-プロポキシ-フェニル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-
ウレア;
化合物＃47 1-(2-イソ-プロポキシベンジル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-
ウレア;
化合物＃51 1-[(R)-α-メチルベンジル]-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレ
アを含む。
さらに好適な態様において、本発明化合物には；
化合物＃26 N-(2プロポキシベンジル)-2-[1,6]ナフチリジン-2-カルボキサミ
ド;
化合物＃32 7,8-ジヒドロイソキノリン-6-カルボン酸2-メトキシベンジルア
ミド;
化合物＃33 8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-N-エチルアミノベ
ンジルアミン);
化合物＃40 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸-2-イソプロポキシベンジ
ルアミン;
化合物＃46 1-(2-イソ-プロポキシ-フェニル)-3-[1,6]ナフチリジ
ン-2-イル-ウレアを含む。
本発明の化合物は、有機化学の当業者には周知の、従来の製造工程および回収
法を使用して合成することができる。式Ｖの化合物を製造するための好適な合成
ルートには、式ａのカルボン酸中間体と式ｂのアミノ中間体とのカップリングが
含まれる。反応は、式Ｖの最終化合物を生成するために、アミド結合形成のため
の適当な条件下、すなわちEDCまたはdCCのような適当なカップリング剤の存在下
である。反応はスキーム１に説明する。式Ｖの化合物は、それらをLawesson試薬
のようなチオ化剤を用いて反応させることにより、式VIの化合物に転換すること
ができる。Lawesson試薬の使用は、当該技術分野では周知である（例えば、Synt hesis
,941(1979);Tetrahedron,35,2433(1979);およびTet.Lett.,21,４061(1980)
を参照されたい。
式VIの二環式化合物を製造するための好適な合成ルートには、式ｃの二環式ア
ミノ中間体と、アミド部分ｄとのカップリングが含まれた。この反応をスキーム
２で説明する。この反応は、《尿素》結合形成のための適当な条件下、すなわち
適当な溶媒下で式VIIａの化合物を生成する。窒素上へのＲ2置換基の導入は、当
該技術分野で周知の方法を使用して行うことができる。化合物VIIａおよびVIIｂ
の尿素結合は、上記のチオ化試薬を用いて化合物を反応させることによりチオウ
レアに転換することもできる。スキーム１ 式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1ないしＲ4およびｎは既に定義している。
中間体ａ、ｂおよびｃは、市販品から得ることができ、例えば2-カルボキシ-[
1,6]ナフチリジン(ピークダーレ ファイン ケミカルズ:Peakdale Fine Chemic
a1s，グロソップ、ダービーシャー、英国、PFC-027)；6,7-ジブロモ-4-ヒドロキ
シ-[1,5]ナフチリジン-2-カルボン酸(Pomorskiら、Rocz.Chem.,1974,48(2):321
；1,2,3,4,-テトラヒドロ-8-ヒドロキシ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(Abe
ら、Tet.Lett.,1977,9:735)。あるいは中間体ａ、ｂおよびｃは、確立された合
成技術に従い製造することができる。スキーム２ 特定の置換基には、合成過程での保護およびそれに続く脱保護が必要であると
思われる。例えば、Ｒ3またはＲ4がヒドロキシルであるとき、これをアルコキシ
またはエステルへ転換することにより保護し、そして続いて脱保護することが必
要かもしれない。他の置換基のための保護基は、有機合成における保護基(Prote ctive Groups in Organic Synthesis
)、第２版、Greeneおよびwuts、ジョン ウ
ィリー アンド サンズ(John Wi1ey & Sons、ニューヨーク、1991)に記載され
ている。
当業者は、式Ｉ、Ｖ、VIおよびVIIの化合物が、置換基に依存して１つ以上の
キラル中心を含むことができ、すなわち多数の種々の同位体、光学同位体（すな
わち鏡像異性体）、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が存在すると考え
るだろう。すべてのそのような同位体、鏡像異性体およびそれらの混合物は、ラ
セミ混合物を含め本発明の範囲内に含む。
また本発明は、医薬的に許容できるキャリアーまたは補助剤および哺乳動物中
でＣＭＶ複製を阻害するために効果的な式Ｉ、Ｖ、VIおよびVIIの化合物量を含
んで成る抗−サイトメガロウイルス組成物を提供する。各キャリアー、希釈剤ま
たは補助剤の比率は、標準的な薬学的プラクチスに従い、化合物の溶解度および
化学的性質ならびに投与経路により決
定される。
本発明の治療法および予防法は、これらの化合物または組成物を用いて、医薬
的に許容される様式で患者を処置する工程を含んで成る。そのような組成物は、
錠剤、カプセル、カプレット、粉剤、粒剤、飴錠剤、座薬、再構成用粉末、また
は経口または滅菌非経口用溶剤または懸濁剤のような液体調製物の剤形でよい。
また本発明の化合物は、ＣＭＶ感染の結果としての網膜炎を処置するための眼内
インプラントを通して投与することもできる。特に、長期間にわたって眼中に放
出する化合物をポリマーを基本とするインプラントに包埋することができる。
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位用量の剤形であることが好
ましい。経口投与のための単位用量の提示形態は、錠剤およびカプセルであり、
そして通例の補形剤を含んでよい。例えばアカシア、ゼラチン、ソルビトールま
たはポリビニルピロリドンのような結合剤；ラクトース、糖、トウモロコシ−澱
粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのような増量剤；ステアリ
ン酸マグネシウムのような錠剤製造用の滑剤；澱粉、ポリビニルピロリドン、グ
リコール酸ナトリウム澱粉または微結晶化セルロースのような崩壊剤；あるいは
ラウリル硫酸ナトリウムのような医薬的に許容される湿潤剤。
化合物は、非経口的に注射でき；これは筋肉内、静脈内または皮下である。非
経口的投与のためには、化合物は、例えば溶液を等張にするために十分な塩類ま
たはグルコースのような他の溶質を含む滅菌溶液の状態で使用できる。非経口的
に投与される有効成分の量は、約0.01−250mg/kg/日、好ましくは約1−10mg/kg/
日、より好ましくは約0.5−30mg/kg/日、そして最も好ましくは約1−20mg/kg/日
である。
化合物は、澱粉、ラクトース、白糖等の適当な補形剤を含む錠剤、カプセルま
たは粒剤の剤形で経口投与できる。化合物は着色剤および／または香料を含んで
よい溶剤の剤形で経口投与することができる。また化合物は、トローチ剤または
飴錠剤の剤形で舌下投与することができ、この場合、有効成分は糖またはコーン
シロップ、香料および染料と混合されており、そして混合物は固体剤形に圧縮す
るために適するように十分脱水される。経口的に投与される有効成分の量は、特
定化合物の生物利用性に依存する。
固体の経口組成物は、通例のブレンド、充填、錠剤製造等により調製すること
ができる。繰り返しブレンドする操作は、大量の増量剤を使用する組成物中に有
効成分を分散させるために使用することができる。そのような操作は、もちろん
当該技術分野では通例である。錠剤は通例の薬学的プラクティスで周知の方法に
従い、特に腸溶性コーティングを用いて被覆することができる。
経口液体調製物は、乳液、シロップまたはエリクシルの状態でよく、あるいは
使用前に水または他の適当な賦形剤を用いて再構成するための乾燥生成物として
与えることができる。そのような液体調製物には、通例の添加剤を含んでも、含
まなくてもよい。例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン
、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア
ルミニウムゲルまたは水素化可食性脂肪のような沈殿防止剤；モノオレイン酸ソ
ルビタンまたはアカシ(acaci)のような乳化剤；アーモンド油、分別ココナツ油
、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコールおよびエチルアルコ
ールから成る群から選択される油状エステルのような非−水性賦形剤（可
食性油を含む）；例えばソルビン酸のメチル パラ-ヒドロキシベンゾエート、
エチル パラ-ヒドロキシベンゾエート、n-プロピル パラヒドロキシベンゾエ
ートまたはn-ブチルパラヒドロキシベンゾエートのような保存剤；そして所望に
より通例の香料および着色剤。
非経口的投与には、流体単位用量剤形は、ペプチドおよび滅菌賦形剤を使用し
、そして使用する濃度に応じて、賦形剤に懸濁または溶解することにより調製で
きる。いったん溶液になったら、化合物は注射でき、そして適当なバイアルまた
はアンプルに充填する前に濾過滅菌でき、そして続いて容器または保存用の包装
を密閉することができる。局部麻酔剤、保存剤または緩衝剤のような補助剤は、
使用前に賦形剤に溶解することができる。医薬組成物の安定性は、バイアルを充
填し、そして水を真空下で除去した後に凍結することにより（例えば、組成物を
凍結乾燥した後）、強めることができる。非経口懸濁剤は、実質的に同じ様式で
調製できるが、ペプチドは溶解するよりは賦形剤中に懸濁すべきであり、そして
さらに濾過による滅菌はできないことが異なる。しかし化合物は滅菌賦形剤中に
懸濁する前にエチレンオキシドにさらすことにより滅菌することができる。化合
物の均一な分散を容易にするために、界面活性剤または湿潤溶液を組成物中に有
利に含むことができる。
本発明の医薬組成物は、式Ｉ、Ｖ、VIおよびVIIの化合物のサイトメガロウイ
ルス複製を阻害する量、ならびに医薬的に許容できるキャリアー、希釈剤または
補助剤を含んで成る。典型的に組成物は、どのような投与法を使用するかに依存
して、約0.1％−約99重量％、そして好ましくは約10％−約60重量％の活性化合
物を含む。
サイトメガロウイルスの複製を阻害する量は、ウイルス複製の進行を
を遅くするか、または化合物を投与しなければ発症するであろう感染ウイルス量
(viral load)を減らすために必要な活性化合物の量である。あるいはこの量は、
ＣＭＶ感染から生じる症状の進行を遅らせ、またはその強さを減少させる、また
は排除するために必要な活性化合物の量である。
本発明の活性化合物のサイトメガロウイルスを阻害する活性は、実施例に詳細
に記載するプラーク減少アッセイに従い測定できる。このような特別な条件下で
、そのような活性を有する化合物は約50μg/ml以下、好ましくは約25μg/ml以下
、そしてより好ましくは約10μg/ml以下、そして最も好ましくは１μg/ml以下の
IC50を現す。
医師は、最適な本治療薬の用量を決定するだろう。用量は、投与様式および選
択した特別な化合物により変動するかもしれない。さらに、用量は治療中の特定
の患者によっても変動するかもしれない。処置に用いる化合物の用量は、感染ウ
イルス量(viral load)、患者の体重、化合物の相対的効力、および処置する医師
の判断に依存して変動するだろう。そのような治療は、数週間または数カ月間、
断続的または連続的に続くかもしれない。
本発明の理解をさらに助けるために、以下の非限定的な実施例を提供する。実施例１
合成
化合物＃１ N-(2-メチルベンジル)-2-［1,6］ナフチリジンカルボキサミド;
無水THF(5ml)中の2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)の撹
拌混合物に、０℃でトリエチルアミン（44ml、0.316ミリモル）
を加えた。５分後、イソプロピルクロロホルメート(0.316ml、トルエン中の１M
溶液、0.316mlミリモル)を加えた。混合物を０℃で20分間撹拌し、次に2-メチル
ベンジルアミン(53.46ml、0.43ミリモル)を、０℃で混合物に加えた。生成した
混合物を室温に暖め、そして室温で５時間撹拌し、次にCH2Cl2(100ml)中に希釈
した。有機層を水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して粗混合物を
得た。粗混合物のクロマトグラフィー(Hex：EtOAc＝1:1−純粋なEtOAc)により、
所望の生成物を白色固体として得た（29.8mg、37％）：融点120−121℃。
化合物＃２ N-ベンジル-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミド;
無水THF(5ml)中の2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)、1-
ヒドロキシベンゾ-トリアゾール水和物(42.7mg、0.316ミリモル)、ベンジルアミ
ン(45mg、0.42ミリモル)の撹拌混合物に、０℃で1-(3-ジメチルアミノプロピル)
-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(60.6mg、0.316ミリモル)を加えた。
生成した混合物を室温で撹拌した。20分後、DMF(２ml)を反応混合物に加え、そ
して混合物を室温で一晩撹拌し、そして透明になったことを確認した。溶媒を真
空下で除去し、そして生成した残渣をCH2Cl2(100ml)に再溶解した。有機層をNaH
CO3水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して粗混合物を得た。粗混合
物のクロマトグラフィー(Hex：EtOAc＝1:1−純粋なEtOAc)により、所望の生成物
を白色固体として得た（97mg、99％）：融点113−115℃。
化合物＃３ N-(2-ブロモベンジル)-2-[1,6]ナフチリジンカルボキサミド;
無水DMF(5ml)中の4-ブロモベンジルアミン ヒドロクロライド(97.8mg、98％
、0.431ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(60.1μl、0.
431ミリモル)を加えた。５分後、2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287
ミリモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(42.7mg、0.316ミリモル)お
よび1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド
(60.6mg、0.316ミリモル)を連続して加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌
し、そして透明になったことを確認した。溶媒を真空下で除去し、そして生成し
た残渣をCH2Cl2(100ml)に再溶解した。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、そ
して透明になったことを確認した。溶媒を真空下で除去し、そして生成した残渣
をCH2Cl2(100ml)に再溶解した。有機層をNaHCO3水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥
し、そして濃縮して粗混合物を得た。粗混合物のクロマトグラフィー(Hex：Et0A
c＝1:1−純粋なEtOAc)により、所望の生成物を白色固体として得た（97mg、99％
）：融点149-150℃。
化合物＃４ N-(2-クロロベンジル)-2-[1,6]ナフチリジンカルボキサミド;
無水DMF(5ml)中の2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)の撹
拌混合物に、室温で連続的に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(42.7mg、0
.316ミリモル)、2-クロロベンジルアミン(54.7μl、95％、0.43ミリモル)および
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(60.0
mg、0.316ミリモル)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、そして透明
になったことを確認した。溶媒を真空下で除去し、そして生成した残渣をCH2Cl2
(100ml)に再溶解した。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、そして透明になっ
たことを確認した。溶媒を真空下で除去し、そして生成した残渣をCH2Cl2(100ml
)に再溶解した。有機層をNaHCO3水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、そ
して濃縮して粗混合物を得た。粗混合物のクロマトグラフィー(Hex：EtOAc=1:1
−純粋なEt0Ac)により、所望の生成物を白色固体として得た（83mg、97％）：融
点120-121℃。
化合物＃５ N-(2-ブロモベンジル)-2-[1,6]ナフチリジンカルボキサミド;
無水DMF(5ml)中の2-ブロモベンジルアミン ヒドロクロライド(80.7mg、95％
、0.345ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(51.8μl、0.345ミリモル)を
加えた。分後、2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(40mg、0.229ミリモル)、1-ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物(34.2mg、0.253ミリモル)および1-(3-ジメチル
アミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(48.5mg、0.253ミ
リモル)を連続して加えた。生成した混合物を室温で４時間撹拌し、そして透明
になったことを確認した。溶媒を真空下で除去し、そして生成した残渣をCH2Cl2
(100ml)に再溶解した。有機層をNaHCO3水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、そし
て濃縮して粗混合物を得た。粗混合物のクロマトグラフィー(Hex：Et0Ac＝1:1−
純粋なEtOAc)により、所望の生成物を白色固体として得た（70mg、89％）：融点
129-130℃
化合物＃６ N-(3-ブロモベンジル)-2-[1,6]ナフチリジンカルボキサミド;
無水DMF(5ml)中の3-ブロモベンジルアミン ヒドロクロライド(77.5mg、0.345
ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(51.8μl、0.345ミリモル)を加えた
。５分後、2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(40mg、0.229ミリモル)、1-ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物(34.2mg、0.253ミリモル)および1-(3-ジメチルアミ
ノ-プロピル)-3-エチルカルボジイ
ミドヒドロクロライド(48.5mg、0.253ミリモル)を連続して加えた。生成した混
合物を室温で一晩撹拌し、そして透明になったことを確認した。溶媒を真空下で
除去し、そして生成した残渣をCH2Cl2(100ml)に再溶解した。有機層をNaHCO3水
で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、そして濃縮して粗混合物を得た。粗混合物の
クロマトグラフィー(Hex：EtOAc＝1:1−純粋なEt0Ac)により、所望の生成物を白
色固体として得た（64mg、81％）：融点112−113℃。
化合物＃７ N-(2-フルオロベンジル)-2-[1,6]ナフチリジンカルボキサミド;
無水DMF(6.3mL)中の2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)の
撹拌混合物に、室温で連続して1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(42.7mg
、0.316ミリモル)、2-フルオロベンジルアミン(51.0μL、0.431ミリモル)および
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(61.8
mg、0.316ミリモル)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、そして透明
になったことを確認した。溶媒を真空下で除去し、そして生成した残渣をCH2Cl2
(50ml)に再溶解した。有機層をNaHCO3水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、そし
て濃縮して粗混合物を得た。粗混合物のフラッシュカラムクロマトグラフィー(5
0％ヘキサン／酢酸エチル−100％酢酸エチル)により、所望の生成物を白色固体
として得た（79.2mg、98％）：融点110−111℃。
化合物＃８ N-(4-クロロロベンジル)-2-[1,6]ナフチリジンカルボキサミド;
無水DMF(6.3mL)中の2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)の
撹拌混合物に、室温で連続して-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物(42.7mg、0.316ミリモル)、4-クロロベンジルアミン(53.5μL、0.431ミ
リモル)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロク
ロライド(61.8mg、0.316ミリモル)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌
し、そして透明になったことを確認した。溶媒を真空下で除去し、そして生成し
た残渣をCH2Cl2(50mL)に再溶解した。有機層をNaHCO3水で洗浄し、無水Na2SO4上
で乾燥し、そして濃縮して粗混合物を得た。粗混合物のフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(50％ヘキサン／酢酸エチル−100％酢酸エチル)により、所望の生
成物を白色固体として得た（80.3mg、94％）：融点110−111℃。
化合物＃９ N-(2-エトキシベンジル)-2-[1,6]ナフチリジンカルボキサミド;
無水DMF(6.3mL)中の2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)の
撹拌混合物に、室温で連続して1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(42.7mg
、0.316ミリモル)、2-エトキシベンジルアミン(64.9μL、0.431ミリモル)および
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(61.8
mg、0.316ミリモル)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、そして透明
になったことを確認した。溶媒を真空下で除去し、そして生成した残渣をCH2Cl2
(50mL)に再溶解した。有機層をNaHCO3水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、そし
て濃縮して粗混合物を得た。粗混合物のフラッシュカラムクロマトグラフィー(5
O％ヘキサン／酢酸エチル−100％酢酸エチル)により、所望の生成物を白色固体
として得た（85.0mg、96％）：融点79−80℃。
化合物＃10 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸インダン-1-イルアミド
無水DMF(6.3mL)中の2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)の
撹拌混合物に、室温で連続して1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(42.7mg
、0.316ミリモル)、1-アミノインダン(56.0μL、0.43１ミリモル)および1-(3-ジ
メチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(61.8mg、0.3
16ミリモル)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、そして透明になっ
たことを確認した。溶媒を真空下で除去し、そして生成した残渣をCH2Cl2(50ml)
に再溶解した。有機層をNaHCO3水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮
して粗混合物を得た。粗混合物のフラッシュカラムクロマトグラフィー(50％ヘ
キサン／酢酸エチル−100％酢酸エチル)により、所望の生成物を白色固体として
得た（80.1mg、96％)：融点156−157℃。
化合物＃11 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸（1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフ
タレン-1-イル)-アミド
無水DMF(6.3ml)中の2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)の
撹拌混合物に、室温で連続して1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(42.7mg
、0.316ミリモル)、1,2,3,4-テトラヒドロ-1ナフチルアミン(63.0μL、0.431ミ
リモル)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロク
ロライド(61.8mg、0.316ミリモル)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌
し、そして透明になったことを確認した。溶媒を真空下で除去し、そして生成し
た残渣をCH2Cl2(50mL)に再溶解した。有機層をNaHCO3水で洗浄し、無水Na2SO4上
で乾燥し、そして濃縮して粗混合物を得た。粗混合物のフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(50％ヘキサン／酢酸エチル−100％酢酸エチル)により、所望の生
成物を白色固体として得た（87.0mg、100％）：融点164−165℃。
化合物＃12 N-(3-メトキシベンジル)-2-[1,6]ナフチリジンカルボキサミド;
無水DMF(1.0mL)中の2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)の
撹拌混合物に、室温で連続して1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(42.7mg
、0.316ミリモル)、3-メトキシベンジルアミン(56.6μL、0.431ミリモル)および
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(61.8
mg、0.316ミリモル)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、そして透明
になったことを確認した。溶媒を真空下で除去した。残渣のフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（50％ヘキサン／酢酸エチル−100％酢酸エチル)により、所望
の生成物を透明な油として得た（79.1mg、94％）。
化合物＃13 N-(2-トリフルオロメチルベンジル)-2-[1,6]ナフチリジンカルボ
キサミド;
無水DMF(1.0mL)中の2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)の
撹拌混合物に、室温で連続して1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(42.7mg
、0.316ミリモル)、2-(トリフルオロメチル)-ベンジルアミン(61.6μL、0.431ミ
リモル)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロク
ロライド(61.8mg、0.316ミリモル)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌
し、そして透明になったことを確認した。溶媒を真空下で除去した。残渣のフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(50％ヘキサン／酢酸エチル−100％酢酸エチル
)により、所望の生成物を白色固体として得た（90.9mg、96％）：融点125−127
℃。
化合物＃14 N-(2,6-ジメトキシベンジル)-2-[1,6]ナフチリジンカルボキサミ
ド;
無水DMF(1.0mL)中の2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)の
撹拌混合物に、室温で連続して1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(42.7mg
、0.316ミリモル)、2,6-ジメトキシベンジルアミン(75.0mg、0.431ミリモル)お
よび1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(
61.8mg、0.316ミリモル)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、そして
透明になったことを確認した。溶媒を真空下で除去した。残渣のフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(50％ヘキサン／酢酸エチル−100％酢酸エチル)により、
所望の生成物を白色固体として得た（90.6mg、98％）：融点169−171℃。
化合物＃15 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(トランス-2-フェニル-シクロ
プロピル)-アミド;
無水DMF(1.0mL)中のトランス-2-フェニルシクロプロピルアミンヒドロクロラ
イド(75.3mg、0.431ミリモル)の撹拌混合物に、トリエチルアミン(60.0μL、0.4
31ミリモル)を加えた。５分後、2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミ
リモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(42.7mg、0.316ミリモル)およ
び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(61
.8mg、0.316ミリモル)を連続して加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌して
、透明になったことを確認した。溶媒を真空下で除去した。残渣のフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(50％ヘキサン／酢酸エチル−100％酢酸エチル)により
、所望の生成物を白色固体として得た（79.2mg、95％）：融点123−124℃。
化合物＃16 N-(2-アミノ-6-トリフルオロベンジル)-2-[1,6]ナフチリジンカ
ルボキサミド;
無水DMF(1.0mL)中の2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)の
撹拌混合物に、室温で連続して1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(42.7mg
、0.316ミリモル)、2-アミノ6-フルオロベンジルアミン(60.0μL)および1-(3-ジ
メチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(61.8mg、0.3
16ミリモル)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、そして透明になっ
たことを確認した。溶媒を真空下で除去した。残渣のフラッシュカラムクロマト
グラフイー(50％ヘキサン／酢酸エチル−100％酢酸エチル)により、所望の生成
物を白色固体として得た（80.0mg、94％）：融点165(分解)。
化合物＃17 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸（1-フェニル-エチル）アミド;
無水DMF(1.0mL)中の2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)の
撹拌混合物に、室温で連続して1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(42.7mg
、0.316ミリモル)、1-フェニルエチルアミン(56.1μL、0.431ミリモル)および1-
(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(61.8mg
、0.316ミリモル)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、そして透明に
なったことを確認した。溶媒を真空下で除去した。残渣のフラッシュカラムクロ
マトグラフイー(50％ヘキサン／酢酸エチル−100％酢酸エチル)により、所望の
生成物の透明の油として得た（78.7mg、99％）。
化合物＃18 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)アミ
ド;
無水DMF(1.0mL)中の2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)の
撹拌混合物に、室温で連続して1-ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物(42.7mg、0.316ミリモル)、2-(アミノメチル)ピリジン(45.3μL、0.4
31ミリモル)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒド
ロクロライド(61.8mg、0.316ミリモル)を加えた。生成した混合物を室温で一晩
撹拌し、そして透明になったことを確認した。溶媒を真空下で除去した。残渣の
フラッシュカラムクロマトグラフィー(50％ヘキサン／酢酸エチル−５％メタノ
ール／酢酸エチル)により、所望の生成物の明るい茶色の固体として得た（78.7m
g、99％）：融点123−125℃。
化合物＃19 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸シクロヘキシル-メチルアミド;
無水DMF(1.0mL)中の2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)の
撹拌混合物に、室温で連続して1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(42.7mg
、0.316ミリモル)、シクロヘキサンメチルアミン(57.2μL、0.431ミリモル)およ
び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(61
.8mg、0.316ミリモル)を加えた。生成した混合物を室温で一晩撹拌し、そして透
明になったことを確認した。溶媒を真空下で除去した。残渣のフラッシュカラム
クロマトグラフィー(100％酢酸エチル)により、所望の生成物を白色固体として
得た(74.9mg、97％)：融点62-63℃。
化合物＃20 (3,4-ジヒドロ-1h-イソキノリン-2-イル)-[1,6]ナフチリジン-2-
イル-メタノン;
無水DMF(1.0mL)中の2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)の
撹拌混合物に、室温で連続して1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(42.7mg
、0.316ミリモル)、1,2,3,4-テトラヒジドロイソキ
ノリン(55.6μL、0.431ミリモル)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチ
ルカルボジイミドヒドロクロライド(61.8mg、0.316ミリモル)を加えた。生成し
た混合物を室温で一晩撹拌し、そして透明になったことを確認した。溶媒を真空
下で除去した。残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィー(100％酢酸エチル)
により、所望の生成物を白色固体として得た（79.1mg、95％）：融点98-100℃。
化合物＃21 N-(2-メチルチオベンジル)-2-[1,6]ナフチリジンカルボキサミド
;
無水DMF(1.0mL)中の2-メチルスルファニルベンジルアミンヒドロクロライド(8
1.7mg、0.431)の撹拌混合物に、トリエチルアミン(60.0μL、0.431ミリモル)を
加えた。５分後、2-[1,6]ナフチリジンカルボン酸(50mg、0.287ミリモル)、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物(42.7mg、0.316ミリモル)および1-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド(61.8mg、0.316ミ
リモル)を連続して加えた。生成した混合物を一晩、室温で撹拌した。溶媒を真
空下で除去した。残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィー(50％ヘキサン／
酢酸エチル−100％酢酸ェチル)により、所望の生成物を明るい色の固体として得
た（88.2mg、99％）：融点102-103℃。
化合物＃32
7,8-ジヒドロイソキノリン-6-カルボン酸2-メトキシベンジルアミド;工程１ 三酸化クロム(15.50、173.10ミリモル)を、１回で０℃のジクロロメタン(175m
L)中のピリジン(28mL、346.20ミリモル)に加えた。冷却浴を取り外し、そして混
合物を30分間撹拌した。その溶液に、15mLのジクロロメタン中のアルコール溶液
（Cheng,C.Y.;Hsin,L.W.;Liou,J.P.Tetrahedron,1996,52,10935)(3.851g、25.85
ミリモル)を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶液をデカントし、
次に溶媒を除去し、そして残渣をクロマトグラフィーで精製し、２％メタノール
(CH2Cl2中)で溶出した。所望の生成物を淡い黄色固体として得た(2.662g、70％)
。 工程２ THF中のLiHMDS(1M、11.0mL、１ミリモル)を、溶液名(リチリウム1,1,1,3,3,3-
ヘキサメチルジシラザン)のケトン(115mg、0.78ミリモル)溶液(THF、3mL中)に-7
8℃で加えた。この温度で15分後に、メチル シアノホルメート(0.3mL、3.9ミリ
モル)を加え、そして混合物を一晩撹拌した。次に反応を飽和塩化アンモニウム
でクエンチングし、そして酢酸エチルで抽出した。乾燥(Na2S04)後。残渣を冷酢
酸エチルでトリチュレートし、所望の化合物を得た。(75mg、47％)。
工程３ メタノール(10mL)中の工程２のエノール型(350mg、1.71ミリモル)の溶液を、
活性炭担持パラジウム(10％、350mg)の存在下で、水素雰囲気下にて１時間撹拌
した。次に触媒はセライトを通して濾過により除去し、そして濾液を濃縮乾固し
て、所望の化合物を白色固体として得た。(350mg、100％)。 工程４ メタンスルホニルクロライド（0.18ML、2.37ミリモル)を、０℃で工程３(350m
g、1.69ミリモル)からのアルコール溶液およびジクロロメタン(10mL)中のトリエ
チルアミン(0.35mL、2.54ミリモル)に加えた。次に混合物を室温で２時間撹拌し
、そして溶液を水、NaHCO3で洗浄し、そしてNa2SO4を使用して乾燥した。次に溶
媒を除去し、そして残渣をジクロ
ロメタン(5mL)に溶解し、そしてDBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エ
ン)(0.5mL)で処理した。溶液を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を真空で除去し
、そして残渣をクロマトグラフィーにより精製し(CH2Cl2中の１％MeOH)、所望の
化合物を得た。(アルコールから159mg、50％)。
工程５ NaOH(１N、1.3mL、1.3ミリモル)を、工程４のエステル(159mg、0.84ミリモル)
溶液(ジオキサン、3mL中)に室温で加えた。３時間後、混合物を約１mLに濃縮し
、そしてHCl(6N)を氷冷溶液にpHが５になるまで慎重に加えた。生成した沈殿を
集め、水で洗浄し、そして真空で乾燥した。(92mg、62％)。
工程６ 工程５からの酸(60mg、0.34ミリモル)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エ
チルカルボジイミドヒドロクロライド(79mg、0.41ミリモル)、およびHOBT(1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物)(55mg、0.41ミリモル)2-メトキシベンジル
アミン(54μL、0.41ミリモル)の溶液(DMF、1mL中)を、室温で24時間撹拌した。
次に溶媒を真空下で除去し、そして残渣をクロマトグラフィーにより精製して、
50−100 EtAc(ヘキサン中)で溶出した。所望の化合物を白色固体として得た。(8
0mg、79％)。
化合物＃33 8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸2-N-エチルアミノベ
ンジルアミン工程１
N-エチル-2-アミノベンゾニトリル リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(7.6mL、1M、テトラヒドロフラン中
)溶液を、テトラヒドロフラン(10mL)およびDMF(２mL)中の2-アミノベンゾニトリ
ル(1g、8.5ミリモル)の冷溶液(０℃)に加えた。生成した溶液を30分間撹拌し、
次にヨードエタン(0.68mL、8.5ミリモル)を滴下した。溶液を室温とし、そして
一晩撹拌した。反応混合物を、飽
和NH4Clでクエンチングし、蒸発させ、CH2Cl2で希釈し、水、塩水で洗浄し、そ
して合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。生成した液体を
シリカゲルでクロマトグラフィーを行い(30％EtOAC−Hex)、標題化合物を分離で
きない９：１比のモノおよびビスアルキル化化合物として得た。N- エチル-2-アミノベンゾニトリル： N- ジエチル-2-アミノベンゾニトリル： 工程２
N-エチル-2-アミノベンジルアミン ジヒドロクロライドおよびN-ジエチル-2-ア
ミノベンズアミン ジヒドロクロライド N-エチル-2-アミノベンゾニトリル(0.4g、2.７ミリモル)、10％Pd/C(100mg)を
、乾燥フラスコに加え、続いてエタノール(15mL)を加えた。この溶液にHCl(2.7m
L、4M、ジオキサン中)を加えた。生成した反応物は、H2(g)雰囲気下においた。
生成した溶液はセライトで濾過し、蒸発させ、エーテルでトリチュレートし、そ
して溶媒を蒸発させて上記の中間体を得た。N- エチル-2-アミノベンジルアミン ジヒドロクロライド N- ジエチル-2-アミノベンズアミン ジヒドロクロライド 工程３
8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸
Br2を40分間にわたって、[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(３g、17.25ミリモ
ル)の懸濁液(酢酸、150mL中)に室温で加えた(18.96ミリモル)。溶液を一晩、室
温で撹拌し、次に混合物を氷でクエンチングし、そして１時間撹拌した。懸濁液
を蒸発乾固し、トリチュレートし、濾過し、そして最少量の冷水で洗浄した。生
成した成分を真空下で一晩乾燥して、標題化合物を59％収量で得た。
工程４
8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸2-N-エチルアミノ-ベンジルアミン
トリエチルアミン(0.095mL、0.68ミリモル)を、DMF(1.5mL)中の塩溶液に室温
で加えた。溶液を５分間撹拌した。同時に酸(30mg、0.12ミリモル)、HOBT(25mg
、0.19ミリモル)およびEDCIを加えた(36mg、0.19ミリモル)。反応物を一晩、室
温で撹拌しておいた。溶液を蒸発乾固し、そして残渣を最少量のCH2Cl2に溶解し
、そしてフラッシュクロマトグラフィー(50％AcOEt/ヘキサン−100％AcOEt)を使
用して精製して、標題化合物を61％収量で得た。
工程５
8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸2-N-エチルアミノベンジルアミン
塩酸塩 HClを、CH2Cl2(0.5mL)中のアミド(28.4mg、0.06ミリモル)溶液に、室
温で加えた(１mL、４Mのジオキサン中)。溶液を室温で20分間撹拌した。懸濁液
を蒸発乾固し、次にエーテルでトリチュレートして標題化合物を定量的に得た。
化合物＃39 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸-2-トリフルオロメチルベ
ンジルアミン;
Lawesson試薬を、撹拌しているBCH-5024(30mg、0.09ミリモル)溶液(トルエン1
.5mL中)に加えた(38mg、0.09ミリモル)。この溶液を90℃に１時間加熱した。溶
媒を蒸発させ、そして生成物をフラッシュクロマトグラフィー(50％AcOEt／He−
100％AcOEt)で精製することにより、25.8mgのチオアミド誘導体を得た。
化合物＃46 1-(2-イソ-プロポキシ-フェニル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-
ウレア; ジクロロメタン(10.0mL)中の2-イソプロポキシフェニルアミン(400mg、2.64ミ
リモル)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.02ml、5.82ミリモル)溶液を
、管を通してジクロロメタン(6.0mL)のチオホスゲン(274.7mg、0.93ミリモル)溶
液に-78℃で滴下した。溶液を-78℃で1時間、次に０℃で１時間、そして次に室
温で１時間撹拌した。生成した混合物を濃縮し、ペンタンでトリチュレートし、
そして次に濾過した。所望のイソシアネートを茶色い油として単離した（449.7m
g、96％）：
イソシアネート(45.8mg、0.258)およびアミン(25mg、0.172)の混合物(アセト
ニトリル１mL中)を、３時間、加熱還流した。溶媒はロータリーエバポレーター
を使用して除去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、そ
してジエチルエーテルで洗浄した。固体を再度、
エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして明るい茶色の固体として単
離した(34.4mg、62％):融点＞200℃；
同様な様式で、以下の化合物を製造した：
化合物＃22 N-(2-ヒドロキシベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミド
;
化合物＃23 N-(2-メトキシカルボニルベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボ
キサミド;
化合物＃26 N-(2プロポキシベンジル)-2-[1,6]ナフチリジン-2-カルボキサミ
ド;
化合物＃27 (2-{[([1,6]ナフチリジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-フェ
ニル)-カルボン酸tert-ブチルエステル;
化合物＃28 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[
B]オキセピン-5-イル)-アミド;
化合物＃29 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(クロマン-4-イル)-アミド;
化合物＃30 N-(2'-メトキシベンジル)-5-アミノ-2-[1,6]ナフチリジンカルボ
キサミド;
化合物＃31 [1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸2,3-(メチレンジオキシ)-ベン
ジルアミド;
化合物＃33 8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-N-エチ
ルアミノベンジルアミン
化合物＃34 8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-イソプロポキシベ
ンジルアミン);
化合物＃35 8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-メトキシベンジル
アミン);
化合物＃36 8-クロロ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-イソプロポキシベ
ンジルアミン);
化合物＃37 8-クロロ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-N-エチルアミノベ
ンジルアミン);
化合物＃38 8-(2ピリジル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-イソプロポ
キシベンジルアミン);
化合物＃40 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸-2-イソプロポキシベンジ
ルアミン;
化合物＃41 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸-3-メトキシベンジルアミ
ン;
化合物＃42 8-ブロモ-[1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸-2-イソプロポキ
シベンジルアミン;
化合物＃43 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸2-メトキシ-ベンジルアミ
ド;
化合物＃44 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸2-エトキシ-ベンジルアミ
ド;
化合物＃45 [1,6]ナフチリジン-2-チオカルボン酸-2-メトキシ-シクロヘキシ
ルメチル-アミド;
化合物＃47 1-(2-イソ-プロポキシベンジル)-3-[1,6]ナフチリジ
ン-2-イル-ウレア;
化合物＃48 1-(N-boc-4-アミノブチル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレア
;
化合物＃49 1-(4-アミノブチル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレア ヒド
ロクロライド;
化合物＃50 1-[(S)-α-メチルベンジル]-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレ
ア;
化合物＃51 1-[(R)-α-メチルベンジル]-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレ
ア;
化合物＃52 1-(2-メトキシ-フェニル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレア;
化合物＃53 1-ブチル-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレア;
化合物＃54 1-(2-メトキシベンジル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレア;
化合物＃55 1-(2-エトキシ-フェニル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレア;
化合物＃56 1-(2-メチルーフェニル)-3-[1,6]ナフチリジン-2-イル-ウレア;
および
化合物＃57 8-(2-ピリジル)-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸(2-イソプロポ
キシベンジルアミン)。
以下の化合物は、市販品から得た(ピークダーレ ファイン ケミカルズ社:Pe
akdale Fine Chemicals Limited、グロソップ、ダビーシャー、英国）：
化合物＃24 (1,6)ナフチリジン-2-カルボン酸アリルアミド(PFC-0
29);
化合物＃25 N-(2-メトキシベンジル)-2-(1,6)ナフチリジンカルボキサミド(P
FC-032)。
を含む。実施例２
ＣＭＶプラーク減少アッセイ
試験化合物の抗-CMV活性は、以下のプラーク減少アッセイで評価した：
12-ウェルの組織カルチャー皿中に、1.5X10E5またはHs68細胞(ヒト肺繊維芽細
胞系)を、ウェルあたり２mlのDMEM 10％ウシ胎児血清を用いてプレートに播き、
そして５％CO2／空気中で一晩、または細胞の準備ができるまでインキューベー
ションした。
次に培地を取り出し、そして各ウェルあたり0.5ml(DMEM２％FBS中に200pfu/ml
に希釈したものを含む)のHCMVウイルス細胞を接種した。
37℃で２時間吸着させた後、ウイルスを取り出し、そして種々の濃度の試験化
合物を含む２％FBSを含有するDMEMを用いて細胞の単層(１ml)を上に乗せた。次
に細胞を37℃で８日間インキューベーションし、そして次に１容量（１ml)のホ
ルムアルデヒド８％／水またはPBS 1Xで30分間固定した。
ホルムアルデヒド溶液を除去し、そして細胞の単層をクリスタルバイオレット
2％／EtOH 20％で数秒染色し、そして次に水ですすいだ。
単層を顕微鏡下でプラークの存在に関して調査し、各化合物についてプラーク
減少の割合を未処理細胞（試験化合物を含まない）と比較することにより決定し
、そして50％阻害濃度(IC50)を確立した。ガンシクロビルは、陽性の対照として
使用した。
覚書：DMEM培地は１％グルタミンおよび１％ペニ／ストレプ(pen/strep)を含ん
だ。実施例３
細胞障害性アッセイ
試験化合物の細胞障害性は、以下の手順に従い評価した：
平底の96ウェルプレートに、5x10E3 Vero-34細胞／ウェルおよび1×10E4 H2-6
8またはWi-38細胞／ウェルをそれぞれプレーティングし、そして37℃にて５％CO2
／空気中で一晩インキューベーションした。インキューベーション後、上清培
地を除去し、そして２％DMEM(150μL)中に希釈した10％試験化合物に置き換えた
。次に細胞を37℃にて５％CO2インキュベーター中で48時間インキューベーショ
ンした。
[3H]-メチル チミジンの10uCi／ml溶液を50μl／ウェル(約２Ci/ミリモルの
比活性)を培養基に加え、そして37℃にて５％CO2インキュベーター中で一晩(18
時間)、インキューベーションした。
次に細胞をフィイバーガラスフィルター(Printed Filtermat A 1450-421ウァ
ラック:Wallac）上に、Tomtec細胞回収機を使用して回収した。懸濁した細胞を
直接フィルター上に回収する一方、付着した細胞については培地を取り除き、そ
して細胞を集める前にPBSで洗浄し、そして２−３分間、トリプシン処理した(50
μlトリプシン／ウェル)。
フィルターを37−40℃で１時間乾燥し、そして4.5mlのBetascintおよびMicrob
eta 1450ウァラックで得た（手順１）カウントを含むバックに入れた。
細胞増殖の割合は、対照（試験化合物なし）との比較により決定し、そしてこ
れにより50％阻害濃度の樹立を確立した。
本発明の化合物は、プラーク減少アッセイに従いCMVを阻害し、そし
てガンシクロビルと匹敵することが分かった。結果を表１にまとめる。化合物は
ガンシクロビアと一列にならべて試験され、これは一貫して＞0.1＜0.5μg/mlの
IC50、および〜10−200μg/mlの範囲のCC50を示した。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１０年５月２９日（１９９８．５．２９）
【補正内容】 【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１０年９月３日（１９９８．９．３）
【補正内容】
請求の範囲
１．哺乳動物中でのサイトメガロウイルスの複製を阻害する方法であって、該哺
乳動物に式（Ｉ）：
式中、
Ｗは、CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、NおよびNR5から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺの１つがNまたはNR5であり、一方、他の２つはCH、CR4、CH2、
C=OおよびCHR4から独立して選択され；
Ｂは、から成る群から選択され；式中、
ＡはＯまたはＳであり；
Ｒ1は、
場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、カルボキシまたは[場合によってはO
H、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（場合によってはOH、ハロゲ
ン、アミノまたはCl-4アルコキシで置換されてもよい）Cl-4（アルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシまたはアルコキシカルボニル）で置
換されてもよい]飽和もしくは不飽和のC3-10（炭素環もしくは複素環）により置
換されてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたは
Ｃ3-7シクロアルキル；ならびに
場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（場合に
よってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよい）
C1-4（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシルまたはア
ルコキシカルボニル）により置換されてもよいC6-10アリールと融合したC3-7シ
クロアルキル、
から選択され、
Ｒ2およびＲ'2は、独立してＨまたはC1-4アルキルであるか、あるいはＲ1およ
びＲ2は一緒になって、場合によってはC6-10アリールまたはヘテロアリールと融
合してもよい飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素環を形成し；
Ｒ3およびＲ4は、独立してＨ、OH、ハロゲン、アミノ、シアノ、場合によって
はOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよいC1-6（ア
ルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシまたはアルコキシカルボニル）、お
よび場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト、C1-4アルキルチオ、C1 -4
アルコキシカルボニル、ハロ−置換されたC1-4アルキルもしくはハロ−置換さ
れたC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはカルボキシにより
置換されてもよい飽和もしくは不飽和のＣ3-10（炭素環または複素環）から選択
され；
Ｒ5はＨ、場合によってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより
置換されてもよいC1-6アルキルまたはC1-6アシルであり；
そして
ｎは０、１または２である、
の化合物の抗−サイトメガロウイルス量を投与することを含んで成る、上記方法
。
２．ＷがＮまたはＮＲ5である、請求の範囲第１項に記載の方法。
３．ＹがＮまたはＮＲ5であり、そしてＸおよびＺが独立してCH、CR4、CH2、C=O
およびCHR4から選択される、請求の範囲第１項に記載の方法。
４．Ｒ1が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4
アルコキシカルボニル、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロ−置換されたアルキル
から選択される１または２個の置換基により場合によっては置換されてもよいベ
ンジルである、請求の範囲第１項に記載の方法。
５．Ｒ2およびＲ'2がＨである、請求の範囲第１項に記載の方法。
６．Ｒ3がＨである、請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の方
法。
７．Ｒ4がＨである、請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の方
法。
８．医薬的に許容できるキャリアー、希釈剤または補助剤および式（Ｉ）
式中、
Ｗは、CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、NおよびNR5から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺの１つがNまたはNR5であり、一方、他の２つはCH、CR4、CH2、
C=OおよびCHR4から独立して選択され；
Ｂは、
から成る群から選択され；式中、
ＡはＯまたはＳであり；
Ｒ1は、
場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、カルボキシまたは[場合によってはO
H、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（場合によってはOH、ハロゲ
ン、アミノまたはC1-4アルコキシで置換されてもよい）C1-4（アルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシまたはアルコキシカルボニル）で置
換されてもよい]飽和もしくは不飽和のC3-10（炭素環もしくは複素環）により置
換されてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ3-7シクロアルキル；
ならびに
場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（場合に
よってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよい）
C1-4（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシルまたはア
ルコキシカルボニル）により置換されてもよいC6-10アリールと融合したC3-7シ
クロアルキル、
から選択され、
Ｒ2およびＲ'2は、独立してＨまたはC1-4アルキルであるか、あるいはＲ1およ
びＲ2は一緒になって、場合によってはC6-10アリールまた
はヘテロアリールと融合してもよい飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素
環を形成し；
Ｒ3およびＲ4は、独立してＨ、OH、ハロゲン、アミノ、シアノ、場合によって
はOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよいC1-6（ア
ルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシまたはアルコキシカルボニル）、お
よび場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト、C1-4アルキルチオ、C1 -4
アルコキシカルボニル、ハロ−置換されたC1-4アルキルもしくはハロ−置換さ
れたC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはカルボキシにより
置換されてもよい飽和もしくは不飽和のＣ3-10（炭素環または複素環）から選択
され；
Ｒ5はＨ、場合によってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより
置換されてもよいC1-6アルキルまたはC1-6アシルであり；
そして
ｎは０、１または２である、
の化合物、またはそれらの医薬的に許容できる塩を含んで成る抗−サイトメガロ
ウイルス組成物。
９．ＷがＮまたはＮＲ5である、請求の範囲第８項に記載の組成物。
１０．ＹがＮまたはＮＲ5であり、そしてＸおよびＺが独立してCH、CR4、CH2、C
=OおよびCHR4から選択される、請求の範囲第８項に記載の組成物。
１１．Ｒ1が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ
、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロ-置換されたアルキ
ルから選択される１または２個の置換基により場合に
よっては置換されてもよいベンジルである、請求の範囲第８項に記載の組成物。
１２．Ｒ2およびＲ'2がＨである、請求の範囲第８項に記載の組成物。
１３．Ｒ3がＨである、請求の範囲第８項ないし第１２項のいずれか１項に記載
の組成物。
１４．Ｒ4がＨである、請求の範囲第８項ないし第１３項のいずれか１項に記載
の組成物。
１５．式（Ｉ）： 式中、
Ｗは、CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、NおよびNR5から選択され；
Ｘ、ＹおよびＺの１つがNまたはNR5であり、一方、他の２つはCH、CR4、CH2、
C=OおよびCHR4から独立して選択され；
Ｂは、
から成る群から選択され；式中、
ＡはＯまたはＳであり；
Ｒ1は、
場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、カルボキシまたは[場合によってはO
H、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（
場合によってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシで置換されても
よい）C1-4（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシまた
はアルコキシカルボニル）で置換されてもよい]飽和もしくは不飽和のC3-10（炭
素環もしくは複素環）により置換されてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル
またはＣ3-7シクロアルキル；ならびに
場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（場合に
よってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよい）
C1-4（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシルまたはア
ルコキシカルボニル）により置換されてもよいC6-10アリールと融合したC3-7シ
クロアルキル、
から選択され、
Ｒ2およびＲ'2は、独立してＨまたはC1-4アルキルであるか、あるいはＲ1およ
びＲ2は一緒になって、場合によってはC6-10アリールまたはヘテロアリールと融
合してもよい飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素環を形成し；
Ｒ3およびＲ4は、独立してＨ、OH、ハロゲン、アミノ、シアノ、場合によって
はOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよいC1-6（ア
ルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシまたはアルコキシカルボニル）、お
よび場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト、C1-4アルキルチオ、C1 -4
アルコキシカルボニル、ハロ−置換されたC1-4アルキルもしくはハロ−置換さ
れたC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはカルボキシにより
置換されてもよい飽和もしくは不飽和のＣ3-10（炭素環または複素環）から選択
され；
Ｒ5はＨ、場合によってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより
置換されてもよいC1-6アルキルまたはC1-6アシルであり；
そして
ｎは０、１または２であり、式中、
ＷおよびＹが両方ともＮまたはＮＲ5であるならば、Ｒ1はアリルまたは2-メトキ
シベンジル以外であり；
ＮＲ5ならば、Ｗは、ＮまたはＮＲ5であり；そしてＲ1はメチル以外である、
の化合物、およびそれらの医薬的に許容できる塩。
１６．ＷがＮまたはＮＲ5である、請求の範囲第１５項に記載の化合物。
１７．ＹがＮまたはＮＲ5であり、そしてＸおよびＺが独立してCH、CR4、CH2、C
=OおよびCHR4から選択される、請求の範囲第１５項に記載の化合物。
１８．Ｒ1が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ
、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロ-置換されたアルキ
ルから選択される１または２個の置換基により場合によっては置換されてもよい
ベンジルである、請求の範囲第１５項に記載の化合物。
１９．Ｒ2およびＲ'2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれＨである、請求の範囲第１５項
に記載の化合物。
２０．サイトメガロウイルス阻害活性を有する、請求の範囲第１５項に記載の化
合物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 31/22 Ａ６１Ｐ 31/22
Ｃ０７Ｄ 217/02 Ｃ０７Ｄ 217/02
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ
，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ
，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，
ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ
Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ
，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，
ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ
Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ
，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，
ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ワング，ウエイ
アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08543
プリンストン・ピーオーボツクス4000・ビ
ーエムエス
(72)発明者 ステフアナク，トミスラブ
カナダ・オンタリオ エル２ジー １ジエ
イ３・ナイアガラ フオールズ・ノースス
トリート5540
(72)発明者 マンサウア，タレク・エス
アメリカ合衆国ニユーヨーク州10956ニユ
ー―シテイ・オーバールツクロード５
(72)発明者 ヌグエン―バ，ポール
カナダ・ケベツク ジエイ５アール ５エ
ム５・ラプレイリー・レオタブルデユバク
ストリート175
(72)発明者 ラバレー，ジヤン―フランソワ
カナダ・ケベツク ジエイ７シー ２ワイ
８・ブレインビル・デロージエアベニユー
297
(72)発明者 フアラルド，ギ
カナダ・ケベツク エイチ７ダブリユー
３エス６・サント―ドロテ・クルルブール
バード5635
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物中でのサイトメガロウイルスの複製を阻害する方法であって、該哺 乳動物に式（Ｉ）： 式中、 Ｗは、CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、NおよびNR5から選択され； Ｘ、ＹおよびＺの１つがNまたはNR5であり、一方、他の２つはCH、CR4、CH2、 C=OおよびCHR4から独立して選択され； Ｂは、 から成る群から選択され；式中、 ＡはＯまたはＳであり； Ｒ1は、 場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、カルボキシまたは[場合によってはO H、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（場合によってはOH、ハロゲ ン、アミノまたはC1-4アルコキシで置換されてもよい）C1-4（アルキル、アルコ キシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシまたはアルコキシカルボニル）で置 換されてもよい]飽和もしくは不飽和のC3-10（炭素環もしくは複素環）により置 換されてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたは Ｃ3-7シクロアルキル；ならびに 場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（場合に よってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよい） C1-4（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシルまたはア ルコキシカルボニル）により置換されてもよいC6-10アリールと融合したC3-7シ クロアルキル、 から選択され、 Ｒ2およびＲ’2は、独立してＨまたはC1-4アルキルであるか、あるいはＲ1お よびＲ2は一緒に、場合によってはC6-10アリールまたはヘテロアリールと融合し てもよい飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素環を形成し； Ｒ3およびＲ4は、独立してＨ、OH、ハロゲン、アミノ、シアノ、場合によって はOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよいC1-6（ア ルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシまたはアルコキシカルボニル）、お よび場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト、C1-4アルキルチオ、C1 -4 アルコキシカルボニル、ハロ−置換されたC1-4アルキルもしくはハロ−置換さ れたC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはカルボキシにより 置換されてもよい飽和もしくは不飽和のＣ3-10（炭素環または複素環）から選択 され； Ｒ5はＨ、場合によってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより 置換されてもよいC1-6アルキルまたはC1-6アシルであり； そして ｎは０、１または２である、 の化合物の抗−サイトメガロウイルス量を投与することを含んで成る、上記方法 。 ２．ＷがＮまたはＮＲ5である、請求の範囲に記載の方法。 ３．ＹがＮまたはＮＲ5であり、そしてＸおよびＹが独立してCH、CR4、CH2、C=O およびCHR4から選択される、請求の範囲第１項に記載の方法。 ４．Ｒ1が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 アルコキシカルボニル、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロ-置換されたアルキルか ら選択される１または２個の置換基により場合によっては置換されてもよいベン ジルである、請求の範囲第１項に記載の方法。 ５．Ｒ2およびＲ'2がＨである、請求の範囲第１項に記載の方法。 ６．Ｒ3がＨである、請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の方 法。 ７．Ｒ4がＨである、請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の方 法。 ８．医薬的に許容できるキャリアー、希釈剤または補助剤および式（Ｉ）： 式中、 Ｗは、CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、NおよびNR5から選択され； Ｘ、ＹおよびＺの１つがNまたはNR5であり、一方、他の２つはCH、 CR4、CH2、C=OおよびCHR4から独立して選択され： Ｂは、 から成る群から選択され；式中、 ＡはＯまたはＳであり； Ｒ1は、 場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、カルボキシまたは[場合によってはO H、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（場合によってはOH)ハロゲン 、アミノまたはC1-4アルコキシで置換されてもよい）C1-4（アルキル、アルコキ シ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシまたはアルコキシカルボニル）で置換 されてもよい]飽和もしくは不飽和のC3-10（炭素環もしくは複素環）により置換 されてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはＣ3-7シクロアルキル；な らびに 場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（場合に よってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよい） C1-4（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシルまたはア ルコキシカルボニル）により置換されてもよいC6-10アリールと融合したC3-7シ クロアルキル、 から選択され、 Ｒ2およびＲ’2は、独立してＨまたはC1-4アルキルであるか、あるい はＲ1およびＲ2は一緒に、場合によってはC6-10アリールまたはヘテロアリール と融合してもよい飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素環を形成し； Ｒ3およびＲ4は、独立してＨ、OH、ハロゲン、アミノ、シアノ、場合によって はOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよいC1-6（ア ルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシまたはアルコキシカルボニル）、お よび場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト、C1-4アルキルチオ、C1 -4 アルコキシカルボニル、ハロ−置換されたC1-4アルキルもしくはハロ−置換さ れたC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはカルボキシにより 置換されてもよい飽和もしくは不飽和のＣ3-10（炭素環または複素環）から選択 され； Ｒ5はＨ、場合によってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより 置換されてもよいC1-6アルキルまたはC1-6アシルであり； そして ｎは０、１または２である、 の化合物、またはそれらの医薬的に許容できる塩を含んで成る抗−サイトメガロ ウイルス組成物。 ９．ＷがＮまたはＮＲ5である、請求の範囲第８項に記載の組成物。 １０．ＹがＮまたはＮＲ5であり、そしてＸおよびＹが独立してCH、CR4、CH2、C =OおよびCHR4から選択される、請求の範囲第８項に記載の組成物。 １１．Ｒ1が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ 、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロ-置換されたアルキ ルから選択される１または２個の置換基により場合に よっては置換されてもよいベンジルである、請求の範囲第８項に記載の組成物。 １２．Ｒ2およびＲ'2がＨである、請求の範囲第８項に記載の組成物。 １３．Ｒ3がＨである、請求の範囲第８項ないし第１２項のいずれか１項に記載 の組成物。 １４．Ｒ4がＨである、請求の範囲第８項ないし第１３項のいずれか１項に記載 の組成物。 １５．式（Ｉ）： 式中、 Ｗは、CH、CR3、CH2、C=O、CHR3、NおよびNR5から選択され； Ｘ、ＹおよびＺの１つがNまたはNR5であり、一方、他の２つはCH、CR4、CH2、 C=OおよびCHR4から独立して選択され； Ｂは、 から成る群から選択され；式中、 ＡはＯまたはＳであり； Ｒ1は、 場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、カルボキシまたは[場合によってはO H、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（ 場合によってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシで置換されても よい）C1-4（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシまた はアルコキシカルボニル）で置換されてもよい]飽和もしくは不飽和のC3-10（炭 素環もしくは複素環）により置換されてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル またはＣ3-7シクロアルキル；ならびに 場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト、カルボキシ、（場合に よってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよい） C1-4（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アシルオキシルまたはア ルコキシカルボニル）により置換されてもよいC6-10アリールと融合したC3-7シ クロアルキル、 から選択され、 Ｒ2およびＲ’2は、独立してＨまたはC1-4アルキルであるか、あるいはＲ1お よびＲ2は一緒に、場合によってはC6-10アリールまたはヘテロアリールと融合し てもよい飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素環を形成し； Ｒ3およびＲ4は、独立してＨ、OH、ハロゲン、アミノ、シアノ、場合によって はOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより置換されてもよいC1-6（ア ルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシまたはアルコキシカルボニル）、お よび場合によってはOH、ハロゲン、アミノ、メルカプト、C1-4アルキルチオ、C1 -4 アルコキシカルボニル、ハロ−置換されたC1-4アルキルもしくはハロ−置換さ れたC1-4アルコキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシまたはカルボキシにより 置換されてもよい飽和もしくは不飽和のＣ3-10（炭素環または複素環）から選択 され； Ｒ5はＨ、場合によってはOH、ハロゲン、アミノまたはC1-4アルコキシにより 置換されてもよいC1-6アルキルまたはC1-6アシルであり； そして ｎは０、１または２であり、式中、 ＷおよびＹが両方ともＮまたはＮＲ5であるならば、Ｒ1はアリルまたは2-メトキ シベンジル以外であり；ＮＲ5ならば、Ｗは、ＮまたはＮＲ5であり；そして Ｒ1はメチル以外である、 の化合物、およびそれらの医薬的に許容できる塩。 １６．ＷがＮまたはＮＲ5である、請求の範囲第１５項に記載の化合物。 １７．ＹがＮまたはＮＲ5であり、そしてＸおよびＹが独立してCH、CR4、CH2、C =OおよびCHR4から選択される、請求の範囲第１５項に記載の化合物。 １８．Ｒ1が、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ 、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アルキルチオ、C1-4ハロ-置換されたアルキ ルから選択される１または２個の置換基により場合に よっては置換されてもよいベンジルである、請求の範囲第１５項に記載の化合物 。 １９．Ｒ2およびＲ’2、Ｒ3およびＲ4がそれぞれＨである、請求の範囲第１５項 に記載の化合物。 ２０．サイトメガロウイルス阻害活性を有する、請求の範囲第１５項に記載の化 合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9605437.4A GB9605437D0 (en) | 1996-03-15 | 1996-03-15 | Cytomegalovirus inhibiting compounds |
| GB9605437.4 | 1996-03-15 | ||
| PCT/CA1997/000182 WO1997034894A1 (en) | 1996-03-15 | 1997-03-14 | Naphthyridine derivatives and their analogues inhibiting cytomegalovirus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001515464A true JP2001515464A (ja) | 2001-09-18 |
Family
ID=10790420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53299797A Pending JP2001515464A (ja) | 1996-03-15 | 1997-03-14 | サイトメガロウイルスを阻害するナフチリジン誘導体およびそれらの類縁体 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0984967B1 (ja) |
| JP (1) | JP2001515464A (ja) |
| CN (1) | CN1069643C (ja) |
| AT (1) | ATE260279T1 (ja) |
| AU (1) | AU722650B2 (ja) |
| BR (1) | BR9708068A (ja) |
| CA (1) | CA2250320A1 (ja) |
| DE (1) | DE69727838D1 (ja) |
| GB (2) | GB9605437D0 (ja) |
| TW (1) | TW480258B (ja) |
| WO (1) | WO1997034894A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA972292B (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2005033079A1 (ja) * | 2003-09-30 | 2007-11-15 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤 |
| JP2010527367A (ja) * | 2007-05-15 | 2010-08-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ウロテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト |
| US8058444B2 (en) | 2007-04-27 | 2011-11-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocycle-substituted pyridine derivative's salt or crystal thereof |
| US8153662B2 (en) | 2005-10-31 | 2012-04-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocycles substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing thereof |
| US8183264B2 (en) | 2006-09-21 | 2012-05-22 | Eisai R&D Managment Co., Ltd. | Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same |
| US8188119B2 (en) | 2008-10-24 | 2012-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same |
| US8507530B2 (en) | 2007-04-27 | 2013-08-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same |
| US8513287B2 (en) | 2007-12-27 | 2013-08-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9711257D0 (en) * | 1997-05-30 | 1997-07-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| EP1037633B1 (en) | 1997-12-11 | 2003-09-10 | Biochem Pharma Inc. | Antiviral compounds |
| ATE231149T1 (de) * | 1999-02-22 | 2003-02-15 | Shire Biochem Inc | (1,8)-naphthyridinderivate derivate mit antiviraler wirkung |
| DE19912638A1 (de) * | 1999-03-20 | 2000-09-21 | Bayer Ag | Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide |
| US6562822B2 (en) | 2000-07-12 | 2003-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Heterocyle carboxamides as antiviral agents |
| US6559145B2 (en) | 2000-07-12 | 2003-05-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Heterocycle carboxamides as antiviral agents |
| US6730682B2 (en) | 2000-07-12 | 2004-05-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Heterocycle carboxamides as antiviral agents |
| AU2002218902A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-08 | Shire Biochem Inc. | Macrocyclic anti-viral compounds |
| AU2002251788A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-08-12 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds and uses thereof |
| EP1833832A1 (en) * | 2004-12-31 | 2007-09-19 | GPC Biotech AG | Napthyridine compounds as rock inhibitors |
| HK1207317A1 (en) | 2012-11-20 | 2016-01-29 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | Substituted 1,6-naphthyridines |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4786644A (en) * | 1987-11-27 | 1988-11-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-aryl-3-quinolinecarboxamide |
| JPH02237922A (ja) * | 1989-01-24 | 1990-09-20 | Green Cross Corp:The | 抗ウィルス剤 |
| EP0470252A4 (en) * | 1989-04-28 | 1992-12-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-hiv drug |
| US4959363A (en) * | 1989-06-23 | 1990-09-25 | Sterling Drug Inc. | Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals. |
| US5516784A (en) * | 1991-08-13 | 1996-05-14 | Schering Corporation | Anti-HIV (AIDS) agents |
| WO1994008456A1 (en) * | 1992-10-21 | 1994-04-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Polysubstituted benzimidazoles as antiviral agents |
| DE4303657A1 (de) * | 1993-02-09 | 1994-08-11 | Bayer Ag | Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate |
| DE4331135A1 (de) * | 1993-09-14 | 1995-03-16 | Bayer Ag | Neue antiviral wirksame valinhaltige Pseudopeptide |
| US5543413A (en) * | 1994-02-25 | 1996-08-06 | Regents Of The University Of Michigan | Heterocyclic thioamides and related analogs as antiviral agents with a unique mode of action |
| MX9702435A (es) * | 1994-10-03 | 1997-06-28 | Michel G Bergeron | Metodo y formulaciones para el tratamiento del sida y otras diversas enfermedades virales. |
| WO1997004775A1 (en) * | 1995-08-02 | 1997-02-13 | Chiroscience Limited | Quinolones and their therapeutic use |
-
1996
- 1996-03-15 GB GBGB9605437.4A patent/GB9605437D0/en active Pending
-
1997
- 1997-03-14 WO PCT/CA1997/000182 patent/WO1997034894A1/en not_active Ceased
- 1997-03-14 AT AT97906955T patent/ATE260279T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-14 EP EP97906955A patent/EP0984967B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-14 BR BR9708068-3A patent/BR9708068A/pt unknown
- 1997-03-14 DE DE69727838T patent/DE69727838D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-14 AU AU19187/97A patent/AU722650B2/en not_active Ceased
- 1997-03-14 CN CN97194535A patent/CN1069643C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-14 CA CA002250320A patent/CA2250320A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-14 GB GB9819782A patent/GB2326412A/en not_active Withdrawn
- 1997-03-14 JP JP53299797A patent/JP2001515464A/ja active Pending
- 1997-03-17 ZA ZA9702292A patent/ZA972292B/xx unknown
- 1997-03-19 TW TW086103467A patent/TW480258B/zh not_active IP Right Cessation
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2005033079A1 (ja) * | 2003-09-30 | 2007-11-15 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤 |
| JP4795022B2 (ja) * | 2003-09-30 | 2011-10-19 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤 |
| US8153662B2 (en) | 2005-10-31 | 2012-04-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocycles substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing thereof |
| US8158657B2 (en) | 2005-10-31 | 2012-04-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocycles substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing thereof |
| US8841327B2 (en) | 2005-10-31 | 2014-09-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocycles substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing thereof |
| US8183264B2 (en) | 2006-09-21 | 2012-05-22 | Eisai R&D Managment Co., Ltd. | Pyridine derivative substituted by heteroaryl ring, and antifungal agent comprising the same |
| US8058444B2 (en) | 2007-04-27 | 2011-11-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocycle-substituted pyridine derivative's salt or crystal thereof |
| US8507530B2 (en) | 2007-04-27 | 2013-08-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same |
| JP2010527367A (ja) * | 2007-05-15 | 2010-08-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ウロテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト |
| US8513287B2 (en) | 2007-12-27 | 2013-08-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same |
| US8188119B2 (en) | 2008-10-24 | 2012-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Pyridine derivatives substituted with heterocyclic ring and γ-glutamylamino group, and antifungal agents containing same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1918797A (en) | 1997-10-10 |
| TW480258B (en) | 2002-03-21 |
| GB2326412A (en) | 1998-12-23 |
| AU722650B2 (en) | 2000-08-10 |
| BR9708068A (pt) | 2000-01-04 |
| ATE260279T1 (de) | 2004-03-15 |
| CN1069643C (zh) | 2001-08-15 |
| DE69727838D1 (de) | 2004-04-01 |
| CA2250320A1 (en) | 1997-09-25 |
| EP0984967B1 (en) | 2004-02-25 |
| CN1218473A (zh) | 1999-06-02 |
| ZA972292B (en) | 1997-10-16 |
| WO1997034894A1 (en) | 1997-09-25 |
| GB9605437D0 (en) | 1996-05-15 |
| EP0984967A1 (en) | 2000-03-15 |
| GB9819782D0 (en) | 1998-11-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021240103B2 (en) | Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof | |
| US5945431A (en) | Cytomegalovirus inhibiting compounds | |
| JP2001515464A (ja) | サイトメガロウイルスを阻害するナフチリジン誘導体およびそれらの類縁体 | |
| JP2896532B2 (ja) | 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法 | |
| AU744014B2 (en) | 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof | |
| AU2002232760C1 (en) | Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors | |
| AU784878B2 (en) | Compounds specific to adenosine A1 A2A and A3 receptors and uses thereof | |
| JP2001525365A (ja) | 抗ウイルス化合物 | |
| JPH11501668A (ja) | 療法に有用なキノリンおよびキナゾリン化合物 | |
| US20140315931A1 (en) | Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases | |
| HUT71818A (en) | Pyrrolo-pyrimidine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2004532233A (ja) | Ｐｄｅ７及びｐｄｅ４の２元阻害剤 | |
| EA000897B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИНА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ИНГИБИРУЮЩЕЙ ПРОТЕИН-ТИРОЗИН-КИНАЗУ АКТИВНОСТЬЮ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ КЛЕТОЧНОЙ ПРОЛИФЕРАЦИЕЙ, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА, АТЕРОСКЛЕРОЗА, ПСОРИАЗА ИЛИ РЕСТЕНОЗА | |
| JP2003146987A (ja) | ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体 | |
| WO2022253283A1 (zh) | 一类蛋白激酶降解剂及其用途 | |
| JPH08500841A (ja) | キナゾリン誘導体 | |
| JP2001506619A (ja) | ピロール誘導体、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 | |
| US20030191122A1 (en) | Carbamoyl tetrahydropyridine derivatives | |
| EP0623620B1 (fr) | Dérivés de pyrrolopyrazines à activité 5-HT3 | |
| EP1756112A1 (en) | Pyrrolobenzimidazolones and their use as antiproliferative agents | |
| CA2450122C (en) | Novel heterocyclic antibacterial compounds | |
| EP0635508B1 (en) | Tetrahydropyridine derivative having substituents on three rings | |
| AU2002361374A1 (en) | Pyrazolyl-substituted triazoloquinoxalines | |
| AU2002327182A1 (en) | Novel heterocyclic antibacterial compounds | |
| MXPA98007482A (en) | Naftiridine derivatives and their analogues that inhibit the citomegalovi |