JP2001510788A - 薬学的薬剤を薬学的に口腔内に制御放出するためのタンニン酸ポリマー組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、薬物または他の薬剤の放出のための制御放出または徐放性組成物に関する。本発明の組成物の必須成分は、一種以上のポリマーおよびタンニン酸またはタンニンを含む。薬物または他の薬剤の放出は所定の期間および所定の濃度ににおいてである。薬剤の作用部位は、局所、局部または全身である。ポリマーは、セルロース性またはプロテイン性である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明の分野は、１種以上の薬物または他の薬剤を放出するための、制御放出
組成物または徐放性組成物である。本発明の組成物の必須成分は、一種以上のポ
リマーおよびタンニン酸またはタンニンを含む。所望の薬剤の放出は所定の期間
および所定の濃度に調節され得る。薬剤の作用部位は、局所、局部または全身で
ある。ポリマーは、セルロース性またはプロテイン性である。

【０００２】 （関連技術） 制御放出製品は薬学分野で周知であり、そして医薬品の所望のレベルを所望の
期間にわたって維持しながら、所望のレベルを達成するのに必要な投与の数を減
らすことによって患者の服薬率を上昇させるために用いられる。

【０００３】 （ポリマーおよびタンニン酸またはタンニンを含む組成物） Ｃａｌｄｅｒｏｎら、Ｊ．Ａｇｒ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．１６：４７９（１９
６８）は、タンニン酸およびケブラチョタンニン共沈物とゼラチン／タンニン沈
殿を形成するゼラチンとを比較した。Ｃａｌｄｅｒｏｎは、卵アルブミンとゼラ
チンほども異なるタンパク質がタンニンと容易に組み合わされて、沈殿を形成す
ることを開示した。Ｃａｌｄｅｒｏｎは、フルーツジュース、ワイン、およびビ
ールのような天然飲料中でタンパク質とタンニンとの間で沈殿が形成される問題
を提示し、そしてさらに、ゼラチンのようなタンパク質を曇った溶液に添加する
ことで曇り粒子を捕捉し、かつ飲料中のタンニンを減少させ得る可能性について
研究した。Ｃａｌｄｅｒｏｎは、沈殿の使用は指向せず、かつさらにそれを特徴
付けなかった。

【０００４】 米国特許第３，２５５，０１８号は、タンニン酸およびゼラチンの複合体を含
む接着性チューイングガムを開示する。この複合体は、ガムベースを歯に対して
非接着性とするために添加される。

【０００５】 米国特許第３，６７９，７９２号は、抗齲蝕活性を有するチューイングガム組
成物を開示する。このチューイングガムは、チューイングガム組成物が歯、特に
特定のタイプの義歯および人工歯に接着する傾向をうち消すための接着剤として
用いられるゼラチン−タンニン酸付加物を含む。

【０００６】 米国特許第４，２７４，４１０号は、腟内避妊具および薬物放出スポンジを開
示する。この文献は、コラーゲンスラリーおよびコラーゲンを架橋するためのな
めし剤を開示する。

【０００７】 米国特許第５，２２３，０２９は、医療および歯科用途のための硬化物質を開
示する。必須成分はリン酸三カルシウムまたはリン酸四カルシウムならびに硬化
調節剤を含み、この硬化調節剤は、タンニンおよびコラーゲンを含み得る。この
文献は、分解ゼラチン（水溶性ゼラチンまたはゼラチン２１、Ｎｉｔｔａ Ｇｅ
ｌａｔｉｎ Ｉｎｃ．の製品）を用いることを示唆する。コラーゲンは、タンニ
ン溶液とは別の溶液として調製することによって、タンニン溶液中に溶解するこ
とによって、あるいはその粉末状態で用いることによって用いられ得る。タンニ
ン−コラーゲンの組み合わせの硬化剤以外の用途、ならびにその物理特性は示さ
れていない。さらに、この文献は、セメントの形成のためにタンニン酸をゆっく
りと放出するためのこの複合体の使用を開示し、その可撓性接着剤としての使用
を開示しない。さらに、この複合体が、薬物放出のために用いられるべきである
こと、あるいはこの目的に適していることを示唆しない。

【０００８】 Ｒｏｄｕら、Ｊ．Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ．１７：３２４（１９８８）は、局
所フィルム形成性医薬Ｚｉｌａｃｔｉｎ^TMの可溶性成分のインビトロでの殺ウイ
ルス活性を評価した。Ｚｉｌａｃｔｉｎ^TMは、ヒドロキシプロピルセルロースベ
ースのフィルム形成性薬物である。他の活性成分には、タンニン酸、サリチル酸
およびホウ酸が挙げられ、これらは、この医薬のユニークな接着性フィルム形成
特性のために必要であると開示されている。

【０００９】 Ｒｏｄｕら、Ｊ．Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ．１７：５６４（１９８８）は、生
体接着剤、Ｚｉｌａｃｔｉｎ^TMを粘膜の生体接着剤として開示し、これはヒドロ
キシプロピルセルロースをベースとし、そして３つの有機酸と複合体化している
。Ｚｉｌａｃｔｉｎ^TMは接着性かつ可溶性のフィルムを形成し、その結果、数時
間の間、痛みを顕著に軽減し、そして潰瘍を刺激から保護することが報告されて
いる。この医薬は、親化合物Ｚｉｌａｃｔｉｎ^TMとの比較試験のために、数ある
実施態様の中でも特にヒドロキシプロピルセルロースおよびタンニン酸の組み合
わせをＳＤ４０アルコール中に溶解して作製された。この二元複合体の物理特性
は研究されておらず、そしてこの複合体を薬物の放出のために使用することは開
示も示唆もされなかった。

【００１０】 米国特許第５，０８１，１５７号は、医薬を身体組織に局所適用するためのフ
ィルム形成性組成物を開示する。フィルム形成性組成物は、接着性フィルムを形
成することによって皮膚粘膜組織ならびに他の湿潤組織を処置するためのヒドロ
キシプロピルセルロースを含む。エステル化剤はこのフィルムの必須成分である
。タンニン酸のような弱いカルボン酸が具体的なエステル化剤成分として示唆さ
れている。セルロース性化合物が弱いカルボン酸と反応してフィルムを形成する
。

【００１１】 Ｇａｍｉｚ Ｇｒａｃｉａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．１
５：４４７（１９９７）は、錠剤中のタンニン酸アルブミンを決定するためのフ
ローインジェクション分析法を開示する。タンニン酸アルブミンはタンニン酸（
タンニン）とアルブミン（５０％）との化合物であり、その収斂性の特性のため
、下痢の処置に用いられる。この文献は、タンニン酸アルブミンを薬物として開
示し、薬物のキャリアとして開示しているのではない。この化合物の物理特性は
報告されていない。

【００１２】 米国特許第４，５２４，８２４号は歯科用セメントを開示し、ここでタンニン
酸−タンパク質の組み合わせからなるタンニン酸誘導体が報告されている。示唆
されているタンパク質はアルブミンおよびゼラチンを包含する。タンニン酸とタ
ンパク質との間で沈殿が形成される。この沈殿はセメントの形成のためにタンニ
ン酸をゆっくりと放出するために用いられ、可撓性接着剤の形成のためではない
。さらに、このような複合体を薬物の放出のために使用する開示も示唆もない。
この複合体の物理的性質は提供されていない。

【００１３】 ＷＯ９３／１０８２７は、タンパク質ベースのコーティングを用いたコーティ
ングガイドワイヤを開示し、これは、タンニン酸のような弱い有機酸を添加する
ことによって予備処理されている。示唆されているタンパク質はゼラチン、コラ
ーゲンおよびアルブミンを包含する。このコーティングについての物理的性質は
提供されていない。さらに、薬物をコーティングから放出する開示も示唆もない
。

【００１４】 （経口送達系） 経口の制御放出送達系は理想的には、放出速度およびプロファイルが生理学的
および時間治療学的要求に合致し得るように適合されるべきである。当該技術は
、遊離形態、例えば舌下錠、トローチ、およびバッカルを記載する。非付着性の
経口徐放性または制御放出形態に加えて、口腔粘膜に接着するための他の形態が
設計され、活性薬学的試剤を直接口腔粘膜中に送達するか、あるいは唾液中に送
達する。軟膏および他の粘性の接着組成物もまた用いられている。これらの全て
の形態中の活性成分は、局部的または全身的に作用し得る。

【００１５】 米国特許第４，８２９，０５６号は、エトルフィン、少なくとも１つの単糖、
二糖またはそれらの混合物、およびキサンタンガムおよびローカストビーンガム
の重量比３：１から１：１の混合物からなるバッカル錠を記載する。ここでキサ
ンタンおよびローカストビーンガムの合計重量に対する単糖および／または二糖
の総重量は２０：１から３：１である。バッカル錠は顎の歯肉表面と頬粘膜との
間に配置されることが意図され、ここでバッカル錠はゲル化して軟らかい水和錠
剤を生じ、これがエトルフィンの上限２時間までの放出を提供するようにこの位
置に保持され得る。バッカル錠は改良されたバイオアベイラビリティを提供する
と述べられている。

【００１６】 米国特許第４，９４８，５８０号は生体接着性組成物を記載し、これは経口薬
物送達系として利用され得、軟膏基剤中に分散された共重合体ポリ（メチルビニ
ルエーテル／無水マレイン酸）から形成される凍結乾燥ポリマー混合物およびゼ
ラチンを含む。この組成物は、ステロイド、抗真菌剤、および抗細菌剤のような
活性成分を口腔粘膜に送達するために有用であると述べられている。

【００１７】 米国特許第４，５９７，９５９号は、ウェファ形態の化粧用息清涼剤（ｃｏｓ
ｍｅｔｉｃ ｂｒｅａｔｈ ｆｒｅｓｈｅｎｅｒ） 組成物を記載し、これは遅
延放出特性を有すると述べられている。この組成物は、接着性基剤中に含まれた
複数のマイクロカプセル化された香味料の液滴を含む。

【００１８】 米国特許第５，０７７，０５１号は生体接着性マイクロカプセルを記載し、こ
れは、キサンタンガム、ローカストビーンガム、増量剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇ
ｅｎｔ）および活性薬剤を含む。このマイクロカプセルは、抗齲蝕の目的で口腔
に緩衝剤を送達するために有用であると述べられている。このマイクロカプセル
は、活性薬剤の熱い水溶液または懸濁液を調製し；キサンタンガム、ローカスト
ビーンガムおよび増量剤を加えて粘性溶液を形成し；そして次に（ａ）この粘性
溶液を冷却および次に乾燥して固体材料を得、これを次にマイクロカプセルに形
成するか、あるいは（ｂ）粘性溶液を噴霧乾燥してマイクロカプセルを形成する
ことによって、調製される。

【００１９】 米国特許第４，９１５，９４８号は錠剤を記載し、これは改良された粘膜への
接着性を有すると述べられている。この錠剤は、キサンタンガム、ペクチンおよ
びそれらの混合物から選択される水溶性のバイオポリマー、および室温、水中で
約２０ｇ／１００ｇ溶液を越える溶解度を有する固体ポリオールを含む。

【００２０】 米国特許第４，９９４，２７６号、同５，１２８，１４３号、および同５，１
３５，７５７号は制御放出賦形剤を記載し、これは相乗的なヘテロ分散多糖類（
例えば、キサンタンガムのようなヘテロ多糖をこのヘテロ多糖と架橋し得る多糖
ガム、例えばローカストビーンガムと組み合わせたもの）から構成され、これは
薬物および滑剤粉末の添加後の直接圧縮、従来の湿式造粒のいずれか、またはこ
れら２つの組み合わせを用いて、経口の固体剤形に処理され得る。この処方物か
らの医薬の放出はゼロ次または一次機構に従って進行すると報告されている。

【００２１】 米国特許第４，０５９，６８６号は口腔投与のための薬学的製剤を記載し、こ
れは従来の剤形の薬学的活性剤、薬学的キャリア、およびポリアクリル酸ナトリ
ウムの混合物であることで特徴づけられる。これは、局所部位に強く接着し、そ
して長時間にわたって徐々に溶解し、適切な量の活性剤を放出する。この製剤は
粘膜に接着するように設計されている。

【００２２】 米国特許第４，８７６，０９２号は、シート形状の接着性製剤を記載し、これ
は必須成分としてカルボキシビニルポリマー、難水溶性メタクリル酸コポリマー
、多価アルコールおよび薬学的活性剤を含む接着剤層と、必須成分として薬学的
に活性な難水溶性のフィルム形成性高分子量化合物および可塑剤を含む難水溶性
キャリア層とを含む。これは長時間にわたって口腔内に接着し得、そして活性剤
を放出する。この製剤は粘膜に接着するように設計されている。

【００２３】 米国特許第３，９７２，９９５号は、薬物の頬内投与のための剤形を記載し、
これは口の内部表面に直接適用される。この剤形は、難水溶性、防水性および可
撓性の支持部材と、この支持部材の表面に付与される水分活性化接着剤前駆体と
、この支持部材の中央部に直接またはマトリックス中に分散されて付与される活
性成分とから構成される。この剤形は、口の内部表面に直接適用される。唾液と
の接触が接着剤を活性化し、そして支持部材を口の内部表面に接着させ、それに
より活性成分が口腔粘膜の限定された領域に曝露され、同時に活性成分は口腔環
境の他の部分から隔離される。

【００２４】 米国特許第５，３３０，７６１号は制御放出生体接着性錠剤を記載し、これは
局所活性剤、ヘテロ分散ガムマトリックス、および薬学的に許容される希釈剤を
含む。最終生成物は粘膜に接着し、そして所望の期間にわたって局所活性剤を放
出する。

【００２５】 Ｎａｇａｉ，Ｔ．ら（Ｊ．Ｃｏｎｔ．Ｒｅｌ．６：３５３（１９８７））は、
ヒトの歯肉に強く貼り付き得るが頬粘膜には貼り付かない徐放性錠剤を記載する
。さらに、水不浸透性バッキング層（フィルム）を有する自己投与性プラスター
が記載される。

【００２６】 米国特許第４，７７２，４７０号は、相溶性のポリカルボン酸および／または
ポリカルボン酸無水物および酢酸ビニルポリマーの混合物を含む軟質接着性フィ
ルムを含む口腔絆創膏、および局所薬剤がその中に配合されたこのような口腔絆
創膏を含む経口製剤を開示する。この口腔絆創膏または製剤は口腔粘膜または歯
に適用した場合、長い持続時間で強力な接着を示すことが報告されている。この
特許は、薬学的活性剤の局所投与のための組成物を教示すると称する。これは主
として麻酔組成物の使用に対して描かれているが、他の薬剤もまた含み得る。こ
の組成物は活性剤を薬学的に許容可能な溶媒中に含み、そしてまた生体接着剤を
含む混合物として含む。

【００２７】 米国特許第４，９００，５５４号は身体組織に適用するための接着デバイスを
記載する。これは接着剤層およびこの接着剤層の片側の上に位置するバッキング
層を有する。接着剤層は水に溶解または膨潤すると接着特性を有する一種以上の
アクリル酸ポリマーと、少なくとも１種の難水溶性セルロース誘導体を含む。バ
ッキング層は、難水溶性またはわずかに水溶性である。この特許は活性剤を混合
物中に含む組成物を開示し、これはまた生体接着剤を含む。さらに、これは接着
剤が隣接領域に接着しないようにバッキング層を含む。

【００２８】 米国特許第５，４４６，０７０号は、薬学的活性化合物の局所投与のための組
成物および方法に関し、そして特に局所投与のための麻酔化合物に関する。この
発明は局所投与のための可撓性生体接着性組成物である。この発明は、薬学的活
性剤、溶媒および可塑剤を多糖生体接着剤キャリアとの混合物として含む可撓性
の生体接着性組成物であり、ここでこの組成物は実質的に水を含まず、実質的に
難水溶性であり、そしてここで薬学的活性剤は非結晶質形態で存在する。この特
許は、接着特性を損なうことなく麻酔剤を非常に高いローディングでキャリアに
添加し得、そのため、組織へのより迅速な麻酔剤の送達が、薬剤の実質的な結晶
化なしに起こり得ることを開示する。この文献は、この組成物が歯のような硬質
組織への局所投与に使用されることを開示する。

【００２９】 欧州特許出願２２３ ２４５号は、歯への適用のための、メタクリレートモノ
マーおよび重合開始剤を含み、そしてインサイチュ重合して硬化充填材を形成す
る特性を有する硬化性組成物を開示する。この文献は、このような充填材を活性
剤と組み合わせて用い、それにより活性剤が硬化充填材から放出されることを開
示する。

【００３０】 さらに、上記引用文献の各々はさらに、徐放性組成物を論じ、その多くは薬学
的活性剤を口腔内に放出するために用いられ得る。

【００３１】 いくつかの問題が口腔内の制御放出または徐放性処方物に付随する。

【００３２】 主要な問題は、長期の放出を有効な濃度で提供することである。例えば、口腔
内で真菌感染が開始し、そしてその後、身体の他の部分に進入することは、易感
染性の患者にとっては生命を脅かすことになる。従って、抗真菌剤を進行的に放
出することが望ましい。しかし、これは達成することが非常に困難である。

【００３３】 バッカル錠および舌下錠は主として全身的効果を意図する薬学的製剤である。
これらの錠剤は頬と歯肉との間、あるいは舌の下に配置され、そしてゆっくりと
溶解される。薬物は口腔粘膜を通して吸収され、そして門脈循環を通じてではな
く、全身循環を通じて、直接進入する。これらの錠剤の利点は薬物の効率的な吸
収である。なぜなら、この薬物は肝臓で分解されないからである。しかし、錠剤
の崩壊および溶解が急速すぎると、この投与方法の目的は達成されない。

【００３４】 これらの徐放性デバイスに伴う問題は、快適な領域に関係する。患者はしばし
ばこれらの経口徐放性デバイスを拒絶する。なぜなら、これらは「異物」感があ
るからである。その結果、これらのデバイスはしばしば患者によって取り外され
る。

【００３５】 近年、口内炎のための錠剤が開発され、これは患部に直接適用可能である。し
かし、この製剤はまた、硬く、そしてある程度の厚みを有し、これを用いる人は
その存在を意識する。従って、この錠剤は舌で取り除かれ得、そして飲食の際に
嚥下され得る。従って、口腔内に長期間保持するのは困難である。

【００３６】 さらに、既知の製剤は通常、口内で可溶性または崩壊性の成分で構成される。
それゆえ、製剤中に含まれる薬学的活性剤は大部分が、口腔内の粘膜を通して吸
収されずに嚥下される。従って、これらの製剤は、口腔のための徐放性または制
御放出製剤として完全に満足すべきものではない。

【００３７】 上記の製剤の崩壊を遅延させるために、以下の試行が口腔投与のための製剤と
して試みられてきたが、成功した結果は得られていない。

【００３８】 １．崩壊剤を用いずに多量の結合剤、例えばデンプンを添加すること； ２．多量の疎水性滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを添加すること； ３．錠剤を撥水性基剤、例えばワックスまたはパラフィンで被覆すること。

【００３９】 軟膏は口腔投与のためには満足すべきものではない。なぜなら接着性が不十分
であり、むしろ溶解性が高いからである。

【００４０】 長期間の良好な接着を示す粘膜パッチは、副作用、例えば、パッチ部位での粘
膜のかゆみおよび刺激、または重篤な場合には壊死さえも引き起こす。（Ｃｏｎ
ｔａｃｔ−Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ２５（４）：２３０−６（１９９１）；Ｍａ
ｔｕｒｉｔａｓ １３（２）：１５１−４（１９９１）。）健康に関する合併症
に加えて、製品の副作用プロファイルは、医師による処置または緊急治療室を訪
れることを必要とすることによって、追加の治療コストに至らしめ得る。

【００４１】 他の問題は、歯に対して局在化された放出である。すなわち、歯に送達される
ように設計された薬剤、例えば歯科白色化剤（ｗｈｉｔｅｎｅｒ）および減感剤
は、大部分が無駄になる。なぜなら、送達は口腔全体に対して行われ、歯に局所
的に行われるのではないからである。

【００４２】 他の問題は、口腔のための徐放性デバイスの適用が困難であることである。

【００４３】 特定の問題は、送達系が口腔のような水性環境中にある場合、溶解性の高い薬
物の長期放出を得ることが困難であることに関わる。ヒドロゲル系は薬物を急速
に放出しすぎる。腐食性の系、例えば、ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ^TMを用いる系
もまた、結果として、所望されないほど急速に放出する。

【００４４】 従って、以下の性質を有する経口制御放出薬学的送達デバイスの必要がある。
放出が所望の濃度で所望の期間にわたって持続され得、そして送達系が口腔のよ
うな水性環境中にある場合、特に高溶解性の薬物のためのものであり得る。壊死
が回避される。放出は歯に局在化され得る。適用は容易であり、かつ複雑ではな
い。患者の快適性が提供される。このデバイスは口腔に異物感を与えない。この
デバイスは頬内吸収を促進し、その結果、放出された薬物が迅速に全身送達され
る。デバイスはまた、口腔粘膜の局所処置を提供し得る。

【００４５】 （発明の要旨） 本発明は、広くは、ポリマーおよびタンニン酸またはタンニンを含む液体組成
物に関し、この組成物は乾燥して、薬物の制御放出が可能な固体組成物を形成す
るか、あるいは沈殿を形成し、この沈殿は乾燥して、薬物の制御放出が可能な固
体組成物を形成する。

【００４６】 非常に好適な実施態様では、本発明はポリマーおよびタンニン酸またはタンニ
ンを含む液体組成物に関し、ここで液体組成物は乾燥して、薬物の制御放出が可
能な接着性の固体組成物を形成するか、あるいは沈殿を形成し、この沈殿は乾燥
して、薬物の制御放出が可能な接着性の固体組成物を形成し得る。

【００４７】 本発明はさらに、ポリマーおよびタンニン酸またはタンニンおよび薬物を含む
液体組成物を包含し、ここで液体組成物は乾燥して、上記薬物の制御放出が可能
な固体組成物を形成するか、あるいは沈殿を形成し、この沈殿は乾燥して、上記
薬物の制御放出が可能な固体組成物を形成する。

【００４８】 非常に好適な実施態様では、本発明はポリマーおよびタンニン酸またはタンニ
ンおよび薬物を含む液体組成物に関し、ここで液体組成物は乾燥して、上記薬物
の制御放出が可能な接着性の固体組成物を形成するか、あるいは沈殿を形成し、
この沈殿は乾燥して、上記薬物の制御放出が接着性の可能な固体組成物を形成す
る。

【００４９】 本発明はさらに、ポリマーおよびタンニン酸またはタンニンおよび薬物を含む
液体組成物を包含し、ここで上記薬物はリポソームまたはマイクロカプセル、ミ
クロスフェア、ナノカプセルまたはナノスフェア中に包接され、そしてここで上
記液体組成物は乾燥して、上記薬物の制御放出が可能な固体組成物を形成するか
、あるいは沈殿を形成し、この沈殿は乾燥して、上記薬物の制御放出が可能な固
体組成物を形成する。

【００５０】 非常に好適な実施態様では、本発明はポリマーおよびタンニン酸またはタンニ
ンおよび薬物を含む液体組成物に関し、ここで上記薬物はリポソームまたはマイ
クロカプセル、ミクロスフェア、ナノカプセルまたはナノスフェア中に包接され
、そしてここで上記液体組成物は乾燥して、上記薬物の制御放出が可能な接着性
の固体組成物を形成するか、あるいは沈殿を形成し、この沈殿は乾燥して、上記
薬物の制御放出が可能な接着性の固体組成物を形成する。

【００５１】 本発明は当然、ポリマー、タンニン酸またはタンニン、および薬物を含む固体
組成物を包含し、ここでこの固体組成物は上記薬物の制御放出が可能である。

【００５２】 好適な実施態様では、本発明はポリマー、タンニン酸またはタンニン、および
薬物を含む接着性の固体組成物に関し、ここでこの固体組成物は上記薬物の制御
放出が可能である。

【００５３】 好適な実施態様では、上記ポリマーはタンパク質である。好ましいタンパク質
は、ゼラチン、加水分解ゼラチン、アルブミンおよびコラーゲンを包含するがこ
れらに限定されない。

【００５４】 別の実施態様では、ポリマーはセルロース性ポリマーである。好ましいポリマ
ーは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを包含するがこれらに限定されない。

【００５５】 本発明はまた、本明細書に開示される組成物の各々の作製方法に関する。

【００５６】 本発明はまた、種々の状態の処置、あるいは薬剤の制御放出が所望される用途
における上記固体組成物の使用に関する。

【００５７】 好適な実施態様では、本発明は薬物の口腔内での徐放のための組成物に関する
。

【００５８】 非常に好適な形態では、本発明は、薬学的経口パッチの形態であり、これは歯
または他の硬質歯科構造の表面に付着し得、ここで局所、全身、または局部処置
のための薬剤を放出し得る。

【００５９】 （好適な実施態様の詳細な説明） 本発明は、広くは、ポリマーおよびタンニン酸またはタンニンを含む液体組成
物に関し、この組成物は乾燥して、薬物の制御放出が可能な固体組成物を形成す
るか、あるいは沈殿を形成し、この沈殿は乾燥して、薬物の制御放出が可能な固
体組成物を形成する。

【００６０】 好適な実施態様では、このポリマーはタンパク質である。好ましいタンパク質
は、ゼラチン、加水分解ゼラチン、アルブミンおよびコラーゲンを包含するがこ
れらに限定されない。

【００６１】 別の実施態様では、ポリマーはセルロース性ポリマーである。好ましいポリマ
ーは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを包含するがこれらに限定されない。

【００６２】 本発明の好適な実施態様では、液体組成物はポリマーおよびタンニン酸または
タンニンの混合物を含む。

【００６３】 液体組成物の最小限の必須成分はポリマーおよびタンニン酸またはタンニンで
あり得る。しかし、この液体組成物は１種を越えるポリマーを含み得ることが理
解される。それゆえ、この組成物は１種を越えるタンパク質、１種を越えるセル
ロース性ポリマー、およびこれら２つの組み合わせを包含し得る。

【００６４】 従って、この組成物は、本明細書中に開示される任意のタンパク質またはセル
ロース性ポリマー、ならびに他の適切なタンパク質およびセルロース性ポリマー
、およびタンニン酸またはタンニンから本質的に成り得る。

【００６５】 任意成分は、可塑剤、例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、および
クエン酸エステルを包含し、ポリマーが加水分解ゼラチンである場合には、グリ
セロールが特に好適な可塑剤である。

【００６６】 しかし、グリセロールはまた本明細書中に記載の他のタンパク質と共に、ある
いはタンパク質がタンニン酸またはタンニンと組み合わせて用いられる一般的な
実施態様において、可塑剤として使用され得る。

【００６７】 乳化剤もまた任意に添加され得る。

【００６８】 非常に好適な実施態様では、本発明はポリマーおよびタンニン酸またはタンニ
ンを含む液体組成物に関し、ここで液体組成物は乾燥して、薬物の制御放出が可
能な接着性の固体組成物を形成するか、あるいは沈殿を形成し、この沈殿は乾燥
して、薬物の制御放出が可能な接着性の固体組成物を形成する。

【００６９】 好適な実施態様では、このポリマーはタンパク質である。好ましいタンパク質
は、ゼラチン、加水分解ゼラチン、コラーゲンおよびアルブミンを包含するがこ
れらに限定されない。

【００７０】 別の実施態様では、ポリマーはセルロース性ポリマーである。好ましいセルロ
ース性ポリマーは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含するがこれらに限定され
ない。

【００７１】 好適な実施態様では、液体組成物はポリマーおよびタンニン酸またはタンニン
の混合物を含む。

【００７２】 液体組成物の最小限の必須成分はポリマーおよびタンニン酸またはタンニンで
あり得る。しかし、この液体組成物は１種を越えるポリマーを含み得ることが理
解される。それゆえ、この組成物は１種を越えるタンパク質、１種を越えるセル
ロース性ポリマー、およびこれら２つの組み合わせを包含し得る。

【００７３】 従って、この組成物は、本明細書中に開示される任意のタンパク質またはセル
ロース性ポリマー、ならびに他の適切なタンパク質およびセルロース性ポリマー
、およびタンニン酸またはタンニンから本質的に成り得る。

【００７４】 他の成分は、必要に応じて含まれる。これらには、可塑剤（例えば、グリセロ
ール、ポリエチレングリコールおよびクエン酸エステル）が挙げられ、このポリ
マーが加水分解されたゼラチンである場合、グリセロールが特に好ましい可塑剤
である。

【００７５】 乳化剤もまた、必要に応じて添加され得る。

【００７６】 本発明はさらに、ポリマーおよびタンニン酸およびタンニンおよび薬物を含む
液体組成物を包含し、ここで、この液体組成物は乾燥して薬物の制御放出が可能
な固体組成物を形成するかまたは薬物の制御放出が可能な固体組成物を形成する
ために乾燥され得る沈殿物を形成する。

【００７７】 好ましい実施態様において、このポリマーは、タンパク質である。好ましいタ
ンパク質は、ゼラチン、加水分解されたゼラチン、コラーゲンおよびアルブミン
を含むが、これらに限定されない。

【００７８】 代替の実施態様において、このポリマーは、セルロース性ポリマーおよびタン
ニン酸またはタンニンおよび薬物である。好ましいセルロース性ポリマーには、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。

【００７９】 好ましい実施態様において、この液体組成物は、ポリマー、タンニン酸または
タンニン、および薬物の混合物を含む。

【００８０】 従って、この液体組成物の最小限の必須成分は、ポリマー、タンニン酸または
タンニン、および薬物であり得る。しかし、１つ以上のポリマーまたはポリマー
の種類が含まれ得ることが理解されるべきである。すなわち、１つより多くのタ
ンパク質、１つより多くのセルロース性ポリマー、およびこの２つの組み合わせ
が、包含される。

【００８１】 従って、この組成物は、基本的に、本明細書中に開示されるタンパク質または
セルロース性ポリマーのいずれか、ならびに他の適切なタンパク質およびセルロ
ース性ポリマー、およびタンニン酸またはタンニン、および薬物からなり得る。

【００８２】 任意の試剤には、可塑剤、例えば、グリセロール、ポリエチレングリコールお
よびクエン酸エステルが挙げられ、ポリマーがタンパク質、特に加水分解された
ゼラチンである場合、グリセロールが特に好ましい可塑剤である。

【００８３】 乳化剤もまた、必要に応じて添加され得る。

【００８４】 より好ましい実施態様において、本発明は、ポリマーおよびタンニン酸または
タンニンおよび薬物を含む液体組成物に関し、ここで、この液体組成物は乾燥し
て薬物の制御放出が可能な接着性固体組成物を形成するか、または薬物の制御放
出が可能な接着性固体組成物を形成するために乾燥する沈殿物を形成する。

【００８５】 好ましい実施態様において、このポリマーは、タンパク質である。好ましいタ
ンパク質には、ゼラチン、加水分解されたゼラチン、コラーゲンおよびアルブミ
ンが挙げられるが、これらに限定されない。

【００８６】 あるいは、このポリマーは、セルロース性ポリマーである。好ましいセルロー
ス性ポリマーには、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロプロピルセルロース、
およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定され
ない。

【００８７】 好ましい実施態様において、この液体組成物は、ポリマーおよびタンニン酸ま
たはタンニンおよび薬物の混合物を含む。

【００８８】 接着性固体組成物を形成するための最小限の必須成分は、ポリマー、タンニン
酸またはタンニン、および薬物であり得る。しかし、この液体組成物は、１つよ
り多くのポリマーまたはポリマーの種類を含み得る。従って、この組成物は、種
々のタンパク質、セルロース性ポリマー、およびこの二つの組み合わせの混合物
を包含する。

【００８９】 従って、この組成物は、基本的に、本明細書中に開示されるタンパク質または
セルロース性ポリマーのいずれか、ならびに他の適切なタンパク質およびセルロ
ース性ポリマー、およびタンニン酸またはタンニン、および薬物からなり得る。

【００９０】 任意の成分には、可塑剤、例えば、グリセロール、ポリエチレングリコールお
よびクエン酸エステルが挙げられ、ポリマーが加水分解されたゼラチンである場
合、グリセロールが特に好ましい可塑剤である。

【００９１】 乳化剤もまた、必要に応じて、添加され得る。

【００９２】 本発明はさらに、ポリマーおよびタンニン酸またはタンニンおよび薬物を含む
液体組成物を包含し、ここで、この薬剤は、リポソームまたはミクロカプセル、
ミクロスフェア、ナノカプセルまたはナノスフィア中に捕捉され、そしてこの場
合この液体組成物は、乾燥して薬剤の制御放出が可能な固体組成物を形成するか
、または薬物の制御放出が可能な固体組成物を形成するために乾燥され得る沈殿
物を形成する。

【００９３】 また、薬剤が、リポソームまたはミクロカプセル、ミクロスフェア、ナノカプ
セルまたはナノスフィア中に捕捉される本発明のこの局面の場合、好ましい実施
態様において、このポリマーはタンパク質である。好ましいタンパク質には、ゼ
ラチン、加水分解されたゼラチン、コラーゲン、およびアルブミンが挙げられる
が、これらに限定されない。

【００９４】 このリポソームは、多重層ベシクルまたは単層ベシクルであり得る。リポソー
ムは、リン脂質および／またはスフィンゴ脂質および必要に応じて脂質（例えば
、コレステロールおよびホスファチジル酸）および抗酸化剤を含む。好ましいリ
ン脂質は、大豆レシチン、卵レシチン、大豆ホスファチジルコリン、卵ホスファ
チジルコリン、合成ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチ
ジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールア
ミン、単独またはその混合物である。好ましいスフィンゴ脂質はスフィンゴミエ
リンである。より好ましいリポソームは、ホスファチジルコリン、ホスファチジ
ルエタノールアミン、コレステロールおよび抗酸化剤を含む。

【００９５】 ミクロカプセル、ミクロスフェア、ナノカプセルまたはナノスフィアは、ポリ
マーならびに必要に応じて可塑剤および乳化剤を含む。これらのミクロカプセル
、ミクロスフェア、ナノカプセルまたはナノスフィアを含む好ましいポリマーは
、ポリアルキルメタクリレート（例えば、ポリメチルメタクリレート）、ポリア
ルキルシアノアクリレート（例えば、ポリメチルシアノメタクリレート）、ポリ
エステル（例えば、ポリ乳酸およびポリ乳酸／グリコール酸コポリマー）、セル
ロース誘導体（例えば、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）ならびにタン
パク質（例えば、アルブミン、ゼラチン、および加水分解されたゼラチン）、な
らびに多糖類（例えば、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、キトサン、ガーゴム
、およびキサンタンガム）である。

【００９６】 本発明の液体組成物の代替の実施態様において、ポリマーは、セルロース性ポ
リマーである。好ましいセルロース性ポリマーには、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロー
スが挙げられるが、これらに限定されない。

【００９７】 好ましいこのような実施態様において、液体組成物は、リポソームまたはミク
ロカプセル、ミクロスフェア、ナノカプセルまたはナノスフィア中に捕捉される
、ポリマー、タンニン酸またはタンニンおよび薬物の混合物を含む。

【００９８】 従って、液体組成物の最小限の必須成分は、リポソームまたはミクロカプセル
、ミクロスフェア、ナノカプセルまたはナノスフィア中に捕捉される、ポリマー
、タンニン酸またはタンニンおよび薬物であり得る。しかし、１つ以上のポリマ
ーまたはポリマーの種類を含み得ることが理解されるべきである。すなわち、１
つ以上のタンパク質、１つ以上のセルロース性ポリマー、およびその二つの組み
合わせが包含される。さらに、１種類以上のリポソームもしくはミクロカプセル
、ミクロスフェア、ナノカプセルもしくはナノスフィア、またはそれらの任意の
組み合わせがまた、包含される。

【００９９】 従って、この組成物は、基本的に、本明細書中で開示されるタンパク質または
セルロース性ポリマーのいずれか、ならびに本明細書中に開示されるリポソーム
もしくはミクロカプセル、ミクロスフェア、ナノカプセルもしくはナノスフィア
、またはリポソームもしくはミクロカプセル、ミクロスフェア、ナノカプセルも
しくはナノスフィアの組み合わせのいずれかに捕捉される、他の適切なタンパク
質およびセルロース性ポリマー、およびタンニン酸またはタンニン、および薬物
からなり得る。

【０１００】 任意の試剤には、可塑剤、例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、
およびクエン酸エステルが挙げられ、ポリマーがタンパク質（特に加水分解され
たゼラチン）である場合、グリセロールが特に好ましい可塑剤である。

【０１０１】 乳化剤もまた、必要に応じて添加され得る。

【０１０２】 非常に好ましい実施態様において、薬剤が、リポソームまたはミクロカプセル
、ミクロスフェア、ナノカプセルまたはナノスフィア中に捕捉される本発明のこ
のさらなる局面の場合もまた、本発明は、ポリマーおよびタンニン酸またはタン
ニンおよび薬物を含む液体組成物に関し、ここで、薬剤は、リポソームまたはミ
クロカプセル、ミクロスフェア、ナノカプセルまたはナノスフィア中に捕捉され
、そしてここで、液体組成物は、乾燥して薬剤の制御放出が可能な接着性固体組
成物を形成するか、または薬剤の制御放出が可能な接着性固体組成物を形成する
ために乾燥され得る沈殿物を形成する。

【０１０３】 好ましい実施態様において、このポリマーは、タンパク質である。好ましいタ
ンパク質は、ゼラチン、加水分解されたゼラチン、コラーゲン、およびアルブミ
ンを含むが、これらに限定されない。

【０１０４】 リポソームは、多重層ベシクルまたは単層ベシクルであり得る。リポソームは
、リン脂質および／またはスフィンゴ脂質および必要に応じて脂質（例えば、コ
レステロールおよびホスファチジン酸）および抗酸化剤を含む。好ましいリン脂
質は、大豆レシチン、卵レシチン、大豆ホスファチジルコリン、卵ホスファチジ
ルコリン、合成ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジル
イノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン
、単独または混合物である。好ましいスフィンゴ脂質は、スフィンゴミエリンで
ある。より好ましいリポソームは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタ
ノールアミン、コレステロールおよび抗酸化剤を包含する。

【０１０５】 ミクロカプセル、ミクロスフェア、ナノカプセルまたはナノスフィアは、ポリ
マーおよび必要に応じて可塑剤および乳化剤を含む。これらまたはミクロカプセ
ル、ミクロスフェア、ナノカプセルまたはナノスフィアを含む好ましいポリマー
は、ポリアルキルメタクリレート（例えば、ポリメチルメタクリレート）、ポリ
アルキルシアノアクリレート（例えば、ポリメチルシアノメタクリレート）、ポ
リエステル（例えば、ポリ乳酸およびポリ乳酸／グリコール酸コポリマー）、セ
ルロース誘導体（例えば、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）およびタン
パク質（例えば、アルブミン、ゼラチン、および加水分解したゼラチン）、およ
び多糖類（例えば、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、キトサン、ガーゴム、お
よびキサンタンガム）である。

【０１０６】 本発明の液体組成物の代替の組成物において、このポリマーは、セルロース性
ポリマーである。好ましいセルロース性ポリマーには、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースが挙げられるが、これらに限定されない。

【０１０７】 このような好ましい実施態様において、液体組成物は、リポソームまたはミク
ロカプセル、ミクロスフェア、ナノカプセルまたはナノスフィア中に捕捉される
、ポリマー、タンニン酸またはタンニンおよび薬物の混合物を含む。

【０１０８】 従って、液体組成物の最小限の必須な成分は、リポソームまたはミクロカプセ
ル、ミクロスフェア、ナノカプセルまたはナノスフィアに捕捉される、ポリマー
、タンニン酸またはタンニン、および薬物であり得る。しかし、１つ以上のポリ
マーまたはポリマーの種類が含まれ得ることが理解されるべきである。すなわち
、１つ以上のタンパク質、１つ以上のセルロース性ポリマー、およびそれらの任
意の組み合わせが包含される。さらに、１つ以上の種類のリポソームもしくはミ
クロカプセル、ミクロスフェア、ナノカプセルもしくはナノスフィアまたはその
２つの組み合わせもまた、包含されることが理解される。

【０１０９】 従って、この組成物は、基本的に、本明細書中に開示されるタンパク質または
セルロース性ポリマーのいずれか、ならびに本明細書中に開示されるような任意
のリポソームもしくはミクロカプセル、ミクロスフェア、ナノカプセルもしくは
ナノスフィア、またはリポソームもしくはミクロカプセル、ミクロスフェア、ナ
ノカプセルもしくはナノスフィアの組み合わせのいずれかに捕捉される、他の適
切なタンパク質およびセルロース性ポリマー、およびタンニン酸またはタンニン
、および薬物からなり得る。

【０１１０】 任意の試剤は、可塑剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、お
よびクエン酸エステル）を含み、ポリマーがタンパク質および特に加水分解され
たゼラチンである場合、グリセロールは、特に好ましい可塑剤である。

【０１１１】 乳化剤はまた、必要に応じて添加され得る。

【０１１２】 本発明は、自然に、ポリマー、タンニン酸またはタンニン、および薬物を含む
固体組成物を包含し、ここで、固体組成物は、薬物の制御放出を可能にする。

【０１１３】 好ましい実施態様において、ポリマーは、タンパク質である。好ましいタンパ
ク質には、ゼラチン、加水分解したゼラチン、アルブミンおよびコラーゲンが含
まれるが、これらに限定されない。

【０１１４】 あるいは、このポリマーは、セルロース性ポリマーである。好ましいポリマー
には、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。

【０１１５】 この液体組成物は、ポリマー、タンニン酸またはタンニンおよび薬物の混合物
を含み得るため、この固体組成物は、従って、ポリマー、タンニン酸またはタン
ニン、および薬物の混合物を含む。

【０１１６】 従って、この薬物は、ポリマー−タンニン酸／タンニンの乾燥されたマトリッ
クス中に分散されるかまたは包埋される。

【０１１７】 固体組成物中の最少限の必須な成分は、ポリマー、タンニン酸またはタンニン
、および薬物を含み得る。しかし、この固体組成物は、１つ以上の適切なポリマ
ーを含み得ることが理解される。従って、この組成物は、１つ以上のタンパク質
、１つ以上のセルロース性ポリマー、およびその二つの組み合わせを包含する。

【０１１８】 従って、この固体組成物は、基本的に、本明細書中に開示されるタンパク質ま
たはセルロース性ポリマーのいずれか、ならびに他の適切なタンパク質およびセ
ルロース性ポリマー、およびタンニン酸またはタンニンおよび薬物からなり得る
。

【０１１９】 適切である場合、本発明の固体組成物は、適切な薬物コーティングを用いて、
コートされ得る。

【０１２０】 好ましい実施態様において、本発明は、ポリマー、タンニン酸またはタンニン
、および薬物を含む固体接着性組成物に関し、ここで、この固体組成物は、薬物
の制御放出が可能である。

【０１２１】 好ましい実施態様において、ポリマーは、タンパク質である。好ましいタンパ
ク質には、ゼラチン、加水分解されたゼラチン、アルブミンおよびコラーゲンが
挙げられるが、これらに限定されない。

【０１２２】 あるいは、このポリマーは、セルロース性ポリマーである。好ましいセルロー
ス性ポリマーには、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定
されない。

【０１２３】 固体接着性組成物は、ポリマー、タンニン酸またはタンニンおよび薬物の混合
物を含む。

【０１２４】 従って、薬物は、ポリマー−タンニン酸／タンニンの乾燥された接着性マトリ
ックスに分散されるかまたは包埋される。

【０１２５】 固体接着性組成物中の最少限の必須な組成物は、ポリマー、タンニン酸または
タンニン、および薬物であり得る。しかし、この固体組成物は１つ以上のポリマ
ーを含み得ることが理解される。従って、この組成物は、１つ以上のタンパク質
、１つ以上のセルロース性ポリマー、およびその二つの組み合わせを包含する。

【０１２６】 従って、この組成物は、基本的に、本明細書中に開示されるタンパク質または
セルロース性ポリマーのいずれか、その組み合わせ、ならびに他の適切なポリマ
ー、およびタンニン酸またはタンニン、および薬物からなり得る。

【０１２７】 本明細書中に記載される固体組成物は、生分解性処方物を包含する。

【０１２８】 上の記載は、特に薬物の放出に関するが、他の試剤が、本明細書に記載される
固体組成物から放出され得ることが理解されるべきである。このような試剤の例
には、化粧品、ビタミン、鉱物、フラボラント（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）、顔料、
毒（例えば、殺虫剤、臭気剤など）が挙げられるが、これらに限定されない。

【０１２９】 本明細書中に開示される固体組成物からの薬物または他の試剤の放出を制御す
るために、この試剤は、ポリマー：タンニン酸マトリックスに捕捉され得る。こ
のような捕捉の程度、およびそれによって持続される放出の程度は、ポリマーの
選択によって制御される。

【０１３０】 ポリマー−タンニン複合体を調製するために使用される溶媒は、放出−調整剤
として有用であり得る。というのも、それらが、本明細書中の実施例に示される
ように、放出速度に強く影響を与え得るためである。

【０１３１】 本明細書中の実施例に示されるような外側ポリマーマトリックスは、放出−調
整剤の形態である。というのも、それが薬物の放出の制御に寄与するからである
。量を変化させることによって内部マトリックスからの放出を遅延することは、
それ自身の放出−調整剤を用いて、または用いないで処方され得る。

【０１３２】 薬物の放出はまた、ｐＨ−調整剤、放出調整剤、溶解度−調整剤、およびその
組み合わせの、乾燥された沈殿物に添加されるポリマーの溶液または懸濁液への
添加によって制御され得る。

【０１３３】 本発明はまた、本明細書中に開示される組成物の各々を形成する方法に関する
。

【０１３４】 その最も広い実施態様において、ポリマーおよびタンニン酸またはタンニンは
、溶媒に混合され、次いで、この混合物は、乾燥され、固体組成物を形成する。
あるいは、このポリマーは、最初に溶媒に溶解され得、そしてタンニン酸または
タンニンは、別々に混合の前に溶媒に溶解され得る。

【０１３５】 ポリマーは、タンニン酸またはタンニンと混合される場合、沈殿物を形成して
もしなくてもよい。タンニン酸またはタンニンがポリマーとの沈殿を形成する実
施態様において、組成物は以下のように形成される： （１）ポリマーは、溶媒に溶解され、 （２）タンニン酸またはタンニンは、溶媒に添加され、 （３）沈殿物は、形成され、 （４）沈殿物は乾燥され、固体組成物を形成する。

【０１３６】 薬物（単数または複数）は、ポリマー溶液またはタンニン酸溶液に添加され得
る。沈殿物を形成するポリマー溶液に添加される場合、次いで、薬物は形成され
る沈殿物に混合され、従って、沈殿物が乾燥される場合、薬物は沈殿物から形成
される固体組成物に包埋されるかまたは分散される。

【０１３７】 しかし、代替の実施態様において、固体組成物は、工程１−４のように形成さ
れ得、次いで１つまたはそれ以上の薬物が、乾燥された沈殿物からの薬物の制御
放出のためにさらに処理されるこの沈殿物に添加され得る。この薬物は、溶液中
の乾燥された沈殿物に添加され得、次いで、引き続いて乾燥され得るか、または
沈殿とともに粉末化された形態に混合され得る。次いで、これは、当該分野にお
いて周知の方法に従って、一緒にプレスされ得るかまたは他の方法で整形され得
る。

【０１３８】 ポリマーのための好ましい溶媒には、水、エタノール、ならびに水およびエタ
ノールの混合物、イソプロパノール、水およびイソプロパノールの混合物、ｎ−
プロパノール、ならびに水およびｎ−プロパノールの混合物が挙げられるが、こ
れらに限定されない。

【０１３９】 タンニン酸またはタンニンのための好ましい溶媒には、水、エタノール、なら
びに水およびエタノールの混合物、イソプロパノール、水およびイソプロパノー
ルの混合物、ｎ−プロパノール、ならびに水およびｎ−プロパノールの混合物が
挙げられるが、これらに限定されない。

【０１４０】 ポリマーがタンパク質である場合、好ましい溶媒には、水、エタノール、なら
びに水およびエタノールの混合物、イソプロパノール、水およびイソプロパノー
ルの混合物、ｎ−プロパノール、ならびに水およびｎ−プロパノールの混合物が
挙げられるが、これらに限定されない。

【０１４１】 このポリマーが、セルロース性ポリマーである場合、好ましい溶媒には、水、
エタノール、ならびに水およびエタノールの混合物、イソプロパノール、水およ
びイソプロパノールの混合物、ｎ−プロパノール、ならびに水およびｎ−プロパ
ノールの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【０１４２】 ポリマーおよびタンニン酸が同じ溶媒に溶解される場合、好ましい溶媒には、
水、エタノール、ならびに水およびエタノールの混合物、イソプロパノール、水
およびイソプロパノールの混合物、ｎ−プロパノール、ならびに水およびｎ−プ
ロパノールの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【０１４３】 代替の実施態様において、上に開示された乾燥した沈殿物は、粉末に粉砕され
、次いで、この粉末は溶媒中のさらなるポリマーと混合され、次いで、この混合
物は最終固体組成物を形成するために乾燥される。従って、この第二ポリマーは
、複合体の外側のマトリックスを形成する。

【０１４４】 ポリマー−タンニン酸／タンニン沈殿物と混合するための好ましいポリマーに
は、物理的に粉末を一緒に結合する任意のポリマーを含み、これは、この粉末が
塊として歯に接着することを可能にする。このポリマーは、可撓性である必要が
あり、従って、可塑剤が必要である。このポリマーは、分解性であるべきであり
、そして／または粉末からの薬物放出を可能にするためにそれを介して唾液が拡
散することを可能にするべきである。このポリマーは、粉末が不溶である溶媒に
可溶であるかまたは分散可能であるかのいずれかであるべきであり、従って、こ
の粉末は、ポリマーが添加される場合、再溶解しない。

【０１４５】 この第二ポリマーは、必要に応じて、放出−調整剤、ｐＨ−調整剤、乳化剤、
および溶解度−調整剤とともに処方され得る。

【０１４６】 この好ましい第二ポリマーは、ポリアクリレートポリマー、および特にＥｕｄ
ｒａｇｉｔ^TMポリマーである。

【０１４７】 第一ポリマーがタンパク質またはセルロース性ポリマーである場合、第二ポリ
マーとして使用され得る好ましいポリマーには、Ｅｕｄｒａｇｉｔ^TMＬ−１００
、 Ｅｕｄｒａｇｉｔ^TMＬ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ^TMＳ−１００、Ｅｕ ｄｒａｇｉｔ^TMＮＥ−１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ^TMＮＥ−３０、Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ^TMＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ^TMＲＳ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ペクチン、カルシ
ウムペクチネート（ｃａｌｃｉｕｍ ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、アルギン酸、アル
ギン酸カルシウム、酢酸フタル酸セルロース、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ
）、グアールガム、トラガントガム、アラビアゴム、他の植物ゴム、およびキト
サンが挙げられるが、これらに限定されない。

【０１４８】 第二のポリマーは、タンニン酸ポリマー複合体粉末（沈殿物）のためのマトリ
ックスとして役に立つ。これは適用の簡便さおよび投薬の制御のために、粉末と
ともに結合する。すなわち、予め測定された量の薬学的薬剤が、繰り返される適
用で（例えば、歯に被膜されたバーニッシュ中におけるように）よりも１回の単
一の適用において適用され得る。

【０１４９】 それはさらに、唾液の沈殿物と相互作用する能力を制御または減弱ずることに
より、薬の放出速度の制御を助け得る。ポリマーの分解および唾液による透過性
は、粉末の唾液中への放出を可能にし、それにより薬物の放出を可能にする。

【０１５０】 好適な実施態様において、組成物は以下のように作製される：（１）タンパク
質および薬物を、エタノールおよび水を含む溶媒に溶解する；（２）タンニン酸
またはタンニンを、エタノールおよび水を含む溶媒に加える；（３）沈殿物を形
成させる；（４）沈殿物を乾燥させて固体組成物を形成する。

【０１５１】 非常に好適な実施態様において、上記の最初の４工程が行われるが、しかし、
次いで、以下のさらなる工程が行われる：（５）乾燥した沈殿物を粉砕して粉末
にする；（６）粉末を、エタノールおよび水を含む溶媒中、または水中のラテッ
クス懸濁液として、Ｅｕｄｒａｇｉｔ^TMポリマーおよび可塑剤と混合する；（７
）この混合物を乾燥する。

【０１５２】 本発明の非常に好適な実施態様において、タンパク質は加水分解されたゼラチ
ンであり、そして第二のポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ^TMＬ−１００である。

【０１５３】 好適な薬物は、以下を含むがこれらに制限されない；ニコチン、ニコチン塩、
ニコチンポリマー複合体、リドカイン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ジ
ヒドロエルゴタミンメシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、酒石酸エルゴタミン、コ
ハク酸スマトリプタン（ｓｕｍａｐｔｒｉｐｔａｎ）、硝酸イソソルビド、モノ
硝酸イソソルビド、ニフェジピン、塩酸オンダンセトロン、およびペプチド薬。
非常に、または顕著に水溶性の薬物は、タンパク質−タンニン酸／タンニン沈殿
物が形成された実施態様からの放出に特に適している。第二のポリマーを含む実
施態様は、そのような薬物の放出に特に適している。

【０１５４】 本発明の特定の実施態様において、同一のまたは異なる薬物が第二のポリマー
溶液に添加され、そして（固体化された場合）そこから放出され得る。

【０１５５】 本発明はまた、種々の状態の処置における固体組成物の使用に関する。この組
成物はまた、胃腸管への経口送達のためのカプセル中の粉末またはマイクロカプ
セルとして使用されるか、胃腸管への経口送達のために単独もしくは代表的な賦
形剤と一緒に錠剤に圧縮されるか、口腔への局所的送達のためのもしくは胃腸管
への送達のためのロゼンジ、直腸送達のための坐剤、膣錠剤または膣坐剤として
、あるいは局所的使用のための軟膏として使用され得る。

【０１５６】 従って、組成物の使用に依存して、組成物の物理的形態が調整され得る。例え
ば、組成物はフィルム、ナノ粒子、微粒子、またはビーズとして使用され得る。
組成物はまた、カプセル中の粉末またはマイクロカプセルとして、単独または代
表的な賦形剤と一緒に錠剤へ圧縮されて、ロゼンジ、坐剤、膣錠剤もしくは膣坐
剤として、あるいは軟膏として使用され得る。適切な場合、本発明の組成物は適
した薬学的コーティングでコーティングされ得る。

【０１５７】 好適な実施態様において、本発明は口腔における薬物の持続した放出のための
組成物に関する。非常に好適な形態において、本発明は、歯、義歯、または他の
硬い歯の構造の表面に付着され得る、薬学的口内パッチの形態にある。

【０１５８】 本方法は、所望の量の薬剤の、所望の時間の間の迅速な全身性送達をもたらす
、活性薬剤の頬吸収を供給する。

【０１５９】 本方法はまた、歯の領域に限定した活性薬剤の送達を供給し、そしてこれは口
腔のそれ以外への放出を回避する。

【０１６０】 本方法はまた、口腔または咽喉領域の罹患部位の局所的処置を可能にする。

【０１６１】 本発明はまた、固体である持続放出組成物を患者の口の硬い表面、例えば歯ま
たは義歯へ接着的に付着することにより、本明細書中に記載される組成物を患者
に提供する。

【０１６２】 薬学的口内パッチとして、固体組成物は、薬放出の目的に依存して、任意の形
状および大きさに改変され得る。従って、大量の薬が放出されるべきである場合
、持続放出組成物中の薬の濃度を増加することに加えて、固体の形態が大きさに
おいてより大きく、および／または厚みにおいてより大きいものであり得る。

【０１６３】 形状および大きさについての重要な考察は、パッチが、適用されるときに患者
に違和感を与えず、そして所望の薬学的活性薬剤を、所望のレベルおよび所望の
持続時間、有効に放出し得るということである。例えば、少量の薬の迅速な放出
のために、薬が分散されている薄層が要求され得る。

【０１６４】 以下の考察は、適用の部位を選択する場合に重要である：（１）部位周辺の唾
液の流れ；（２）適用のための利用しやすさ；（３）患者の快適さ。

【０１６５】 パッチ成分は、長時間口腔に残存するのに適している。好適な実施態様におい
て、パッチは口腔に６〜８時間の間、残存する。しかしながら、他の実施態様は
種々の所望の時間、継続し得る。

【０１６６】 本発明はまた、放出速度が、最終固体形態において調整され得るような、持続
放出組成物の作成法に関する。

【０１６７】 本発明はまた、口腔において適切な薬学的薬剤を放出するための、本発明の組
成物の使用法に関する。潜在的に、任意の薬学的活性薬剤が放出され得るが、記
述されるように、好適な薬剤は、水に可溶性であるかまたは非常に可溶性である
ものである。

【０１６８】 さらに、潜在的に任意の状態が、パッチからの薬物の放出によって処置され得
る。これらは以下でより詳細に記載される。

【０１６９】 適用の好ましい部位は、上歯を含むが、これらに制限されない。

【０１７０】 薬学的活性薬剤についての作用部位には、口の口腔粘膜、咽喉、および食道そ
れ自体、口腔粘膜を介した全身性送達、または１本以上の歯への局所的送達を含
む。

【０１７１】 最終的な制御放出生成物に含まれる活性薬剤の量は、過剰な実験を行うこと無
く当業者により決定され得、そして一般に、最終生成物の約０．１重量％〜約３
５重量％である。含まれる活性薬剤の特定の量は、もちろん特定の薬剤およびそ
の意図される使用に依存する。

【０１７２】 本発明は、香味料および甘味料のような他の局所的活性薬剤を含み得る。香味
剤は、天然または合成のものであり得る。香味料は、ウィンターグリーン、ペパ
ーミント、スペアミント、メントール、果物の風味、バニラ、シナモン、種々の
香辛料、または他の当該分野で公知のものを含む、一般的な香味料である。一般
に、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｕｓｅｄ ｉｎ Ｆｏｏｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ、出
版番号第１２７４号、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅｓ、６３〜２５８頁に記載されるもののような、任意の香味料または食品添加
物が使用され得る。用いられる香味料の量は、通常、香味の型、個々の香味、お
よび所望される強さのような要因に対する嗜好の問題である。一般に、最終生成
物は約０．１重量％〜約５重量％の香味料を含む。

【０１７３】 本発明において有用な甘味料は、蔗糖およびアスパルタームを含む。一般に、
甘味料は（存在する場合）、最終生成物の約０．００１重量％〜約５．０重量％
の量で含まれる。

【０１７４】 有効量の着色料（例えば、二酸化チタン色素、Ｆ．Ｄ．＆Ｃ．色素、およびＤ
．＆Ｃ．色素；Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第５巻、８５７〜８８４頁を参照のこ
と）；軟化剤、安定剤、結合剤、臭気制御剤、および保存剤もまた、それらが接
着性を減じないか、または薬理学的効果を妨げない限り、パッチに含有され得る
。

【０１７５】 用語「治療的有効量」は、本明細書中で記載される歯科用パッチから放出され
る場合に、所望の効果を生成するのに十分な薬学的活性薬剤の量を意味すること
が意図される。これらの量は当該分野で公知であるか、または当該分野で公知の
方法により決定され得る。その量は選択された薬剤に依存し、そしてその作用部
位は歯そのものであるか、口腔粘膜（および口腔粘膜の領域）であるか、または
全身性である。

【０１７６】 組成物中の薬の量の上限は、ポリマーマトリックスの性質および薬のポリマー
マトリックスとの化学的相互作用により決定される。

【０１７７】 口腔に所望の量および濃度を提供するために必要な組成物中の活性薬剤の量は
、公知の方法により決定され得る。従って、パッチの単位範囲あたり（すなわち
１平方または１立方ミリメートルあたり）の薬剤の濃度および量は、所望の効果
をなし遂げるために独立して変更され得る。厚さの薄い投薬形態に含有されるよ
り高い濃度の薬剤は、素早い開始および短い持続時間を持つ薬剤をもたらす。厚
さの厚い投薬形態に含有される高い濃度の薬剤（１平方または１立方ミリメート
ルあたりより多いミリグラムの薬剤）は、素早い開始および長い持続時間を持つ
強力な効果をもたらす。厚さの薄い投薬形態中の低濃度の薬剤は、より遅い開始
および短い持続時間を持つ穏やかな効果をもたらす。厚さの厚い投薬形態中に含
有される低濃度の薬剤は、より遅い開始およびより長い持続時間を持つ穏やかな
効果を有する。上記の説明において示されるように、薄くまたは厚くコーティン
グする能力は、本発明を実施する臨床医（ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ）に、目的
の特定の解剖学的部位に対して必要とされるように、および特定の薬に従って、
全身の投薬を変更する手段を与える。用語「開始」は、薬学的薬剤の所望の濃度
レベルに達するために必要とされる時間を意味することを意図する。これは、そ
の通常の意味および技術分野で認識される（ａｒｔ−ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ）意
味に従って使用される。

【０１７８】 本明細書中で使用される、用語「持続時間」は、薬学的薬剤の所望の濃度が送
達される時間の期間を意味する。この用語は、その通常の意味および技術分野で
認識される意味に従って使用される。

【０１７９】 本明細書中で使用される、用語「接着剤」は、放出層を、歯、または義歯のよ
うな口内の他の硬い構造へ付着させる、および好ましくは強力に付着させる接着
剤を意味する。接着剤としてみなすためには、この物質は口腔の湿ったまたは濡
れた環境で接着を維持し得なければならない。それはまた、それが目的の部位へ
別の接着剤によってその接着を強化する必要を伴わずに接着する場合に「自己接
着剤（ｓｅｌｆ−ａｄｈｅｓｉｖｅ）」であり得る。従って、用語「接着剤」は
、その通常の意味および技術分野で認識される意味に従って使用される。

【０１８０】 接着は、特定の型の試験または使用法に関して数量化されるのみであり得る。
これは、本質的に、その測定が種々の方法によりなし遂げられ得る表面自由エネ
ルギーまたはフィルムの厚さのような、基本的な物理的性質ではない。それ故に
、「接着性能」は目的の適用の状況で定義および測定されなければならない。所
定の接着剤が口腔に対して有効であるかどうかは、人工唾液中の剥離試験により
決定され得る。

【０１８１】 接着の強さは、米国特許第４，６１５，６９７号において開示されるように、
例えば１平方センチメートルあたりのダインで、力を測定するための標準試験に
より測定され得る。

【０１８２】 用語「被検体」または「患者」は、全ての哺乳動物、好ましくはヒトを含むこ
とが意図される。

【０１８３】 本明細書中で使用される、用語「パッチ」は、歯、または義歯のような口内の
他の硬い構造に接着し得る三次元固体組成物を意味することが意図され、これは
薬学的活性薬剤を含み得、かつ薬学的活性薬剤を有効量で、所望の期間、口腔内
のその接着部位から放出し得る。

【０１８４】 「薬学的活性薬剤」により、歯科用パッチから、望ましくない生理学的状態（
以下を参照のこと）を予防、治癒、または寛解するために放出され得る、任意の
化学薬品または生化学薬品が意図される。用語「薬」は、本明細書中で互換的に
使用される。これらの用語は、それらの通常の意味および技術分野で認識される
意味に従って使用される。

【０１８５】 任意の薬剤が治療の目的に応じて使用され得るが、以下が例である： １．抗炎症鎮痛剤：含有量０．１〜５％ ２．ステロイド性抗炎症剤：含有量０．００２〜０．５％ ３．抗ヒスタミン薬：０．１〜２％ ４．局所麻酔薬：０．０５〜２％ ５．殺菌剤および消毒薬：０．０１〜１０％ ６．血管収縮薬：０．０１〜１％ ７．止血薬：０．０５〜１％ ８．化学療法薬：０．０５〜１％ ９．抗生物質：０．００１〜１０％ １０．化粧品 １１．歯除痛剤（ｔｏｏｔｈ ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）：
０．１〜１０％ １２．抗真菌薬：０．１〜１０％ １３．血管拡張薬：０．１〜１０％ １４．抗高血圧薬：０．１〜１０％ １５．鎮吐薬：０．１〜１０％ １６．抗片頭痛薬（ａｎｔｉｍｉｇｒａｉｎｅ）：０．１〜１０％ １７．抗不整脈薬：０．１〜１０％ １８．喘息治療薬：０．１〜１０％ １９．抗うつ薬：０．１〜１０％ ２０．ワクチン：０．１〜１％ ２１．ペプチド：０．１〜１％ ２２．ホルモン：０．１〜１％ ２３．抗プロトンポンプまたはＨレセプター遮断薬：０．１〜１０％ ２４．喫煙停止補助薬（ｓｍｏｋｉｎｇ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ａｉｄｓ）：
１〜５％ 抗炎症鎮痛剤の例には、アセトアミノフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸
モノグリコール、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン
、ジクロフェナク、アルクロフェナック、ジクロフェナクナトリウム、イブプロ
フェン、フルルビプロフェン、フェンチアザク（ｆｅｎｔｉｚａｃ）、ブフェキ
サマック、ピロキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、クロフェ
ゾン、ペンタゾシン、メピリゾール（ｍｅｐｉｒｉｚｏｌ）、および塩酸チアラ
ミドが挙げられる。

【０１８６】 ステロイド性抗炎症剤の例には、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサ
メタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、酢酸ヒド
ロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸デキタメタゾ
ン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、フルメタゾン、フルオロメトロン、ジ
プロピオン酸ベクロメタゾン、およびブデソニドが挙げられる。

【０１８７】 抗ヒスタミン薬の例には、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒド
ラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェ
ニラミン、塩酸イソチペンジル、塩酸トリペレナミン、塩酸プロメタジン、およ
び塩酸メトジラジンが挙げられる。

【０１８８】 局所麻酔薬の例には、塩酸ジブカイン、ジブカイン、塩酸リドカイン、リドカ
イン、ベンゾカイン、ｐ−ブチルアミノ安息香酸２−（ジエチルアミノ）エチル
エステルヒドロクロリド（ｐ−ｂｕｔｈｙｌａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉ
ｄ ２−（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ ｈｙｄｒｏｃ
ｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸クロロプロカイン
、塩酸オキシプロカイン（ｏｘｙｐｒｏｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ
ｅ）、メピバカイン、塩酸コカイン、および塩酸ピペロカインが挙げられる。

【０１８９】 殺菌剤および消毒薬の例には、トリメロゾール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、フ
ェノール、チモール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキ
シジン、ヨウ化プロビドン（ｐｒｏｖｉｄｏｎｅ ｉｏｄｉｄｅ）、塩化セチル
ピリジニウム、オイゲノール、および臭化トリメチルアンモニウムを含む。

【０１９０】 血管収縮薬の例は、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸オキシ
メタゾリン、塩酸フェニレフリン、および塩酸トラマゾリンが挙げられる。

【０１９１】 止血薬の例には、トロンビン、フィトナジオン、硫酸プロタミン、アミノカプ
ロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロム、スルホン酸カルバキゾクロムナトリ
ウム（ｃａｒｂａｘｏｃｈｒｏｍｅ ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ル
チン、およびヘスペリジンが挙げられる。

【０１９２】 化学療法薬の例には、ビンブラスチン、シスプラチン、５−フルオロウラシル
（５ＦＵ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、６メルカプトプリン（６ＭＰ）、１
−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ−Ｃ）、メクロレタミン、クロ
ラムブシル、メルファランオキサザホスホリン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ ｏｘａｚ
ａｐｈｏｓｐｈｏｒｉｎｅｓ）、カルボプラチン、ＪＭ４０、スピロプラチン、
テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）、ＪＭ２１６、およびタキソール（
ｔａｘｏｌ）が挙げられる。

【０１９３】 抗生物質の例には、ペニシリン、メチシリン（ｍｅｔｉｃｉｌｌｉｎ）、オキ
サシリン、セファロチン、セファロリジン（ｃｅｆａｌｏｒｉｄｉｎ）、エリス
ロマイシン、リンコマイシン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オ
キシテトラサイクリン、メタサイクリン（ｍｅｔａｃｙｃｌｉｎｅ）、クロラム
フェニコール、カナマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、バシトラ
シン、およびシクロセリンが挙げられる。

【０１９４】 抗真菌薬の例には、アンホテリシン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、
フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、グリソフルビン（ｇｒｉｓｏｆｕ
ｌｖｉｎ）、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン
、塩酸テルビナフィン、ウンデセン酸（ｕｎｄｅｃｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、お
よびウンデシレン酸亜鉛（ｚｉｎｃ ｕｎｄｅｃｏｎｏａｔｅ）を含む。

【０１９５】 血管拡張薬の例には、塩酸ブフロメジル、塩酸ブヘネイン（ｂｕｃｈｅｎｅｉ
ｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ナフチドロフリオキサレート（ｎａｆｔ
ｉｄｒｏｆｕｒｙ ｏｘａｌａｔｅ）、オクスペンチフィリン（ｏｘｐｅｎｔｉ
ｆｙｌｌｉｎｅ）、トリニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソ
ルビドモノニトレート、および四硝酸ペンタエリスリトールを含む。

【０１９６】 抗高血圧薬の例には、アムロジピン、塩酸ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉ
ｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、カプトプリル、塩酸クロニジン、ジアゾキ
シド、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸エナラプリル、エナラプリラート、フェロ
ジピン、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、塩酸ニカルジピン、ニフェジ
ピン、アテノロール、酒石酸メトプロロール、塩酸オクスプレノロール（ｏｘｐ
ｅｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロプラノロール、および
塩酸ベラパミルが挙げられる。

【０１９７】 抗不整脈薬の例は、キニジン、キニジン塩、塩酸プロカインアミド、リドカイ
ン、および塩酸メキシレチンを含む。

【０１９８】 制吐薬の例には、塩酸メトクロプラミド、ナビロン、および塩酸オンダンセト
ロンが挙げられる。

【０１９９】 プロトンポンプインヒビターまたはＨレセプター遮断薬の例には、オメプラゾ
ール、ラニチジン、およびシメチジンを含む。

【０２００】 抗片頭痛薬の例は、ジヒドロエルゴタミンメシレート、エルゴタミンタータレ
ート、コハク酸スマトリプタン、および他のトリプタン薬（ｔｒｉｐｔａｎ ｄ
ｒｕｇ）を含む。

【０２０１】 ペプチドまたはタンパク質薬の例には、インシュリン、酢酸ブセレリン、酢酸
ゴセレリン、酢酸ロイプロレリン、カルシトニン、シクロスポリン、ゴナドレリ
ン、ソマスタチン（ｓｏｍａｓｔａｔｉｎ）、バソプレシン、オキシトシン、イ
ンターフェロン、およびヒト成長ホルモンが挙げられる。

【０２０２】 抗うつ薬の例は、塩酸フルオキセチン、イミプラミン、塩酸マプロチリン、お
よび硫酸フェネルジンを含む。

【０２０３】 喘息治療薬の例には、サルブタモール、および硫酸テルブタリンが挙げられる
。

【０２０４】 喫煙停止補助薬の例には、ニコチン、ニコチン塩、ニコチンポリマー複合体、
およびコチニンが挙げられる。

【０２０５】 化粧品の例には、呼気清涼剤（ｂｒｅａｔｈ ｆｒｅｓｈｅｎｅｒｓ）および
歯漂白剤が挙げられる。

【０２０６】 薬剤の放出が歯に制限される場合、好適な薬剤には、過酸化カルバミドのよう
な歯漂白薬剤、ならびに硝酸カリウムおよび塩化ストロンチウムのような歯除痛
剤が挙げられる。

【０２０７】 本明細書中に記載されるパッチを用いての処置に従い易い状態には、以下のも
のが挙げられるがこれらに限定されない：口内感染、病変、低血圧または高血圧
、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ感染、疼痛、咳、片頭痛、嘔吐、悪心、炎症、睡眠
時無呼吸、いびき、ガード（ｇｅｒｄ）および逆流疾患（ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓ
ｅａｓｅ）。好適な状態には、酵母感染、歯周疾患、いびき、口内潰瘍、または
他の病変が挙げられる。

【０２０８】 本発明は、ここで、以下の実施例を参考することにより、さらにより詳細に例
示されるが、しかしこれらが本発明を制限することを意図されないことが理解さ
れるべきである。

【０２０９】 （実施例） （実施例１） （高溶解性薬の長期持続性放出） （材料および方法） 加水分解ゼラチンは、Ｃｒｏｄａから購入した。

【０２１０】 タンニン酸ＵＳＰは、Ｍｅｒｃｋから購入した。

【０２１１】 ニコチンは、Ｔｈｅ Ｎｉｃｏｂｒａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。

【０２１２】 ピロカルピンは、Ｌａｏｂから購入した。

【０２１３】 （処方物の調製） 加水分解ゼラチンおよび薬（ニコチンまたはピロカルピン）を、エタノールお
よび水の混合物（または水単独）に溶解した。タンニン酸の水およびエタノール
（または水単独）溶液を加えた。形成した沈殿を定重量まで風乾し、そして粉砕
して粉末にした。

【０２１４】 （インビトロ放出実験） 粉末（０．５ｇ）を透析バッグ内に挿入し、これを１００ｍｌのリン酸緩衝液
（０．０１Ｍ、ｐＨ７．４）中、室温で撹拌した。０．５ｍｌのサンプルを分析
のために採取した。

【０２１５】 （結果） ニコチンおよびピロカルピン（両方とも高溶解性薬である）の処方物を調製し
た。高溶解性薬の制御された放出を例示するために使用されるこれらの処方物を
表１〜２に示す。

【０２１６】

【表１】

【０２１７】

【表２】

【０２１８】 これらの処方から得られる粉末からの、活性成分のインビトロでの放出を試験
した。結果を表３〜４に要約する。

【０２１９】

【表３】

【０２２０】

【表４】

【０２２１】 結果は、これらの処方物を用いて高溶解性薬の放出が制御され得ることを示す
。放出は、長時間にわたって起こり得、８時間で放出されている薬が半分未満で
ある。

【０２２２】 （実施例２） （高溶解性薬の長期制御放出における薬放出速度の制御：Ｉ） （材料および方法） 加水分解ゼラチンは、Ｃｒｏｄａから購入した。

【０２２３】 タンニン酸ＵＳＰは、Ｍｅｒｃｋから購入した。

【０２２４】 サリチル酸ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋから購入した。

【０２２５】 （処方物の調製） ゼラチン−タンニン酸の粉末を高溶解性薬のサリチル酸ナトリウムと処方し、
そして２種の異なる比率のエタノールおよび水を使用して調製した。処方物２４
５−６６Ａにおいて、溶媒の重量比は、３：１（エタノール：水）であり、そし
て処方物２４５−６８Ａにおいては１：１であった。

【０２２６】 （結果） 使用した処方物は、表５〜６に記載される。

【０２２７】

【表５】

【０２２８】

【表６】

【０２２９】 インビトロ放出研究は、実施例１におけるように、これらの処方物から得られ
る粉末で行った。

【０２３０】 インビトロ放出研究の結果を、表７および８に要約する。

【０２３１】

【表７】

【０２３２】

【表８】

【０２３３】 溶媒混合物における高い割合の水が活性成分の放出速度を減少させる一方、よ
り高いエタノール含有量が放出速度を増加させることが理解され得る。両方の場
合において、高溶解性物質であるサリチル酸ナトリウムのマトリックスからの放
出が長期化されている。

【０２３４】 （実施例３） （高溶解性薬の長期制御放出における薬放出速度の制御：ＩＩ） （材料） 加水分解ゼラチンは、Ｃｒｏｄａから購入した。

【０２３５】 タンニン酸ＵＳＰは、Ｍｅｒｃｋから購入した。

【０２３６】 ニコチンは、Ｔｈｅ Ｎｉｃｏｂｒａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。

【０２３７】 （処方物の調製） ゼラチン−タンニン酸の粉末を高溶解性薬のニコチンと処方し、そして２種の
異なる比のエタノールおよび水を使用して調製した。処方物２４５−７０におい
て、溶媒の重量比は、３：１（エタノール：水）であり、そして処方物２４５−
４９において、それは１：１であった。

【０２３８】 （結果） 処方物を表９〜１０に与える。

【０２３９】

【表９】

【０２４０】

【表１０】

【０２４１】 インビトロ放出研究は、実施例１におけるように、これらの処方物から得られ
る粉末で行われた。

【０２４２】 ニコチンの、処方物２４５−７０および２４１−４９からの放出パターンは、
表１１および１２に例示される。

【０２４３】

【表１１】

【０２４４】

【表１２】

【０２４５】 サリチル酸ナトリウムについて示されたように、溶媒混合物の効果はニコチン
を用いても達成された。処方物の調製中の溶媒混合物における増加した量の水は
、よりゆっくりとした放出をもたらす。

【０２４６】 （実施例４） （ニコチンの薬学的口内パッチからの長期持続放出） （材料） 加水分解ゼラチンは、Ｃｒｏｄａから購入した。

【０２４７】 タンニン酸ＵＳＰは、Ｍｅｒｃｋから購入した。

【０２４８】 ＥｕｄｒａｇｉｔＬ−１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ３０Ｄ−５５、およびクエン
酸トリエチルＮＦは、Ｒｈｏｍ Ｐｈａｒｍａから購入した。

【０２４９】 ニコチンは、Ｔｈｅ Ｎｉｃｏｂｒａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。

【０２５０】 （処方物の調製） 処方物２４５−７０（表９）から形成される粉末を、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ−１
００および可塑剤のエタノール溶液と混合することにより、パッチを形成した。

【０２５１】 この混合物をプラスチックの型に移し、そして乾燥して接着性薬学的口内パッ
チを形成した。

【０２５２】 （インビトロ放出） 乾燥パッチ（３００ｍｇ）を、１００ｍｌの緩衝液（リン酸塩、０．０１Ｍ、
ｐＨ７．４）中、室温で撹拌した。溶液のサンプル（０．５ｍｌ）を分析した。

【０２５３】 （結果） インビトロ放出実験を行った。結果を表１３に要約する。

【０２５４】

【表１３】

【０２５５】 （実施例５） （ピロカルピンの薬学的口内パッチからの長期持続放出） （材料） 加水分解ゼラチンは、Ｃｒｏｄａから購入した。

【０２５６】 タンニン酸ＵＳＰは、Ｍｅｒｃｋから購入した。

【０２５７】 ＥｕｄｒａｇｉｔＬ−１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ３０Ｄ−５５、およびクエン
酸トリエチルＮＦは、Ｒｈｏｍ Ｐｈａｒｍａから購入した。

【０２５８】 ピロカルピンは、Ｌａｏｂから購入した。

【０２５９】 （処方物の調製） 処方物２４５−４３Ｃ（表２）から形成される粉末を、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ３
０Ｄ−５５の水懸濁液と混合することにより、パッチを形成した。

【０２６０】 この混合物をプラスチックの型に移し、そして乾燥して薬学的口内パッチを形
成した。

【０２６１】 （インビトロ放出） 乾燥パッチ（３００ｍｇ）を、１００ｍｌの緩衝液（リン酸塩、０．０１Ｍ、
ｐＨ７．４）中、室温で撹拌した。溶液のサンプル（０．５ｍｌ）を分析した。

【０２６２】 （結果） インビトロ放出実験を行った。結果を表１４に要約する。

【０２６３】

【表１４】

【０２６４】 結果は、溶解性薬の薬学的口内パッチからの放出を、数時間、制御し得ること
を示す。

【０２６５】 （実施例６） （ニコチンの接着性薬学的口内パッチからのインビトロ放出） （材料） 加水分解ゼラチンは、Ｃｒｏｄａから購入した。

【０２６６】 タンニン酸ＵＳＰは、Ｍｅｒｃｋから購入した。

【０２６７】 ＥｕｄｒａｇｉｔＬ−１００およびクエン酸トリエチルＮＦは、Ｒｈｏｍ Ｐ
ｈａｒｍａから購入した。

【０２６８】 ニコチンは、Ｔｈｅ Ｎｉｃｏｂｒａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。

【０２６９】 （処方物の調製） 液体処方物１５８−７２（表１５）から形成される粉末を、Ｅｕｄｒａｇｉｔ
Ｌ−１００および可塑剤のエタノール溶液と混合することにより、パッチを形成
した。

【０２７０】 この混合物をプラスチックの型に移し、そして乾燥して接着性薬学的口内パッ
チを形成した。

【０２７１】

【表１５】

【０２７２】 （インビボ放出実験） ２ｍｇのニコチンを含む薬学的口内パッチ（１９０ｍｇ）を、自己接着によっ
て上臼歯の頬側に接着した。

【０２７３】 唾液サンプルを所定の時間間隔で喀出させ、そしてニコチン含有量について試
験した。

【０２７４】 （結果） １人のボランティアが４時間の間、薬学的口内パッチを装着した。パッチは歯
の輪郭に順応し、そして装着は快適であった。唾液サンプルを収集し、そしてク
ロマトグラフィーにより分析した。結果を表１６に列挙する。

【０２７５】

【表１６】

【０２７６】 結果は、臨床的に有意な濃度の（溶解性薬の例としての）ニコチンが、数時間
、口腔に維持され得ることを示す。薬学的口内パッチは、実験の全期間中、歯に
自己接着した。

【０２７７】 （実施例７） （ニコチンの第二の接着性薬学的口内パッチからのインビボ放出） （材料） 加水分解ゼラチンは、Ｃｒｏｄａから購入した。

【０２７８】 タンニン酸ＵＳＰは、Ｍｅｒｃｋから購入した。

【０２７９】 Ｅｕｄｒａｇｉｔ３０Ｄ−５５、およびクエン酸トリエチルＮＦは、Ｒｈｏｍ
Ｐｈａｒｍａから購入した。

【０２８０】 ニコチンは、Ｔｈｅ Ｎｉｃｏｂｒａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。

【０２８１】 （処方物の調製） 液体処方物４１Ｂ００１ＳＬ（表１７）から形成された粉末を、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔＬ３０Ｄ−５５および可塑剤の水性懸濁液と混合することにより、パッチを
形成した。

【０２８２】 混合物をプラスチックの型に移し、そして乾燥して接着性薬学的口内パッチを
形成した。

【０２８３】

【表１７】

【０２８４】 （インビボ放出実験） ２ｍｇのニコチンを含む薬学的口内パッチ（１１５ｍｇ）を、自己接着によっ
て上臼歯の頬側に接着した。

【０２８５】 唾液サンプルを所定の時間間隔で喀出させ、そしてニコチン含有量について試
験した。

【０２８６】 （結果） １人のボランティアが４時間の間、薬学的口内パッチを着けた。パッチは歯の
輪郭に順応し、そして装着は快適であった。唾液サンプルを収集し、そしてクロ
マトグラフィーにより分析した。結果を表１８に列挙する。

【０２８７】

【表１８】

【０２８８】 結果は、臨床的に有意な濃度のニコチンが、数時間、口腔に維持され得ること
を示す。薬学的口内パッチは、実験の全期間中、歯に自己接着した。

【０２８９】 （実施例８） （リポソームカプセル化ニコチンの薬学的口内パッチからの放出 ニコチンを、多重ラメラ小胞（ＭＬＶ）および小さな単ラメラ小胞（ＳＵＶ）
型の両方のリポソーム中に捕獲した。リポソームの形成のために使用した処方物
を表１９に与える。

【０２９０】

【表１９】

【０２９１】 １００〜１０００ｍＬの丸底フラスコ中、リン脂質および脂質を２５ｍｌのク
ロロホルム：メタノールに溶解した。ロータリーエバポレーター装置を使用して
、脂質溶液を２時間乾燥して、フラスコの側面に脂質フィルムを形成した。１０
〜２０ｍｌのＨ₂ＯまたはＰＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）溶液（０．０１Ｍ 、ｐＨ７．４）を添加して、続いてボルテックスを行い、そして３７℃の水浴中
で２〜４時間撹拌して脂質を水和（ｈｙｄｒａｔｅ）してＭＬＶリポソームを形
成した。リポソームは、標準的な化学薬品および電子顕微鏡技術により特徴付け
した。

【０２９２】 （ＭＬＶニコチンリポソーム）： 揮発性および水溶性薬であるニコチン（０．２ｍｌ）を水性媒体に溶解し、そ
して水和工程で脂質膜に加えた。

【０２９３】 （ＳＵＶニコチンリポソーム）： 水性媒体中のニコチン（０．２ｍｌ）をプラシーボリポソーム（ＭＬＶ）に加
添加し、続いて１時間超音波処理してＳＵＶ型のニコチンリポソームを形成した
。

【０２９４】 ニコチンの捕獲割合を各型のリポソームについて測定し、そして表２０に示す
。

【０２９５】

【表２０】

【０２９６】 ニコチンのリポソーム中へのカプセル化が水溶性薬について期待されるとおり
であったことが理解され得る。ＳＵＶ型のリポソームにおけるより高い割合の内
部水性容量のために、より多くの薬がＭＬＶにおいてよりもＳＵＶにおいてカプ
セル化された。

【０２９７】 リポソームを４℃で貯蔵した（密閉した）。

【０２９８】 薬学的口内パッチを、外部ポリマーマトリックスを用いて、および用いずに、
ＭＬＶリポソーム中に捕獲されたニコチンを使用して作成した。パッチの他の成
分を表２１に与える。

【０２９９】

【表２１】

【０３００】 （バッチ＃２８５−２３Ａ、２８５−２３Ｂのパッチ）： 捕獲されたニコチンを含むＭＬＶリポソーム（２ｇ）を、水中に懸濁した。Ｂ
ｙｃｏＥ^TMを加え、そして最終的にタンニン酸のエタノール−水溶液を加えた。
沈殿物を５０℃で乾燥し、粉砕して粉末にし、そしてＥｕｄｒａｇｉｔ^TMベース
のポリマーマトリックスと混合した（ほぼ１：１）。ポリプロピレン型をこの混
合物で満たし（１９０ｍｇ／ウェル）、そして３５℃で乾燥した。これらのパッ
チは、それぞれ約２ｍｇのニコチンを含み、そして外部ポリマーマトリックスを
用いて形成されている。

【０３０１】 （バッチ＃２８５−２８のパッチ）： タンニン酸の水溶液を、ＢｙｃｏＥ^TMの溶液中に滴下した。０．４５ｇのタン
ニン酸−Ｂｙｃｏ製剤を、捕獲されたニコチンを含むＭＬＶリポソーム０．６３
ｇと混合した。ポリプロピレン型をこの混合物で満たし（２８０ｍｇ／ウェル）
、そしてオーブン中で３５℃で乾燥した。これらのパッチはそれぞれ約２ｍｇの
ニコチンを含み、そして外部ポリマーマトリックスを用いずに形成されている。

【０３０２】 （リポソームを用いないパッチ＃４９Ａ００４および１５８−６４）： ＨＣｌで中和されたニコチンを水に溶解した。ＢｙｃｏＥ^TMを加え、最終的に
タンニン酸のエタノール−水溶液を加えた。沈殿物を５０℃で乾燥し、粉砕して
粉末にし、そしてＥｕｄｒａｇｉｔ^TMベースのポリマーマトリックスと混合した
（ほぼ１：１）。ポリプロピレン型を混合物で満たし（１９０ｍｇ／ウェル）、
そして３５℃で乾燥した。これらのパッチは、それぞれ約２ｍｇのニコチンを含
み、そして外部ポリマーマトリックスを用いて形成されている。

【０３０３】 （放出アッセイ）： インビトロ：リポソームを含むパッチを５０，０００の分子量分離（ｃｕｔｏ
ｆｆ）の透析チューブ中に導入し、そして５０〜１００ｍｌのリン酸緩衝化生理
食塩水（ＰＢＳ）（０．０１Ｍ、ｐＨ７．４）のバルク（ｂｕｌｋ）溶液中で撹
拌した。０．２ｍｌのサンプルを０〜７時間の時点で収集した。ニコチンを、検
査（ｖａｌｉｄａｔｅｄ）ＨＰＬＣ法により測定した。

【０３０４】 インビボ：薬学的口内パッチを上部後方歯に接着した。唾液サンプルを０〜１
８０分の時点で収集した。ニコチンを検査ＨＰＬＣ法により測定した。

【０３０５】 （インビトロの結果）： インビトロ薬学的口内パッチからのニコチンの放出の結果の平均を図１に要約
する。

【０３０６】 リポソームパッチ＃２８５−２８（Ｖ）からの薬の放出は、リポソーム無しニ
コチンパッチ＃４９Ａ００４（ＶＩ−ＶＩＩＩ）からよりもゆっくりであった。
これらの型のパッチの両方からのニコチンの放出は、単一の速度定数により特徴
づけられる。対称的に、リポソームパッチ＃２８５−２３Ａ（ＩおよびＩＩ）お
よび＃２８５−２３Ｂ（ＩＩＩおよびＩＶ）からのニコチンの放出プロフィール
は、薬の２期放出により特徴づけられ、そしてまたリポソーム無しの処方物より
もゆっくりであった。

【０３０７】 （インビボの結果）： インビボでのニコチンの放出実験を、遠心分離されたニコチンリポソームＭＬ
Ｖ型を含むパッチ＃２８５−２８を使用して行い、そしてリポソーム無しニコチ
ンパッチ＃１５８−６４と比較した。結果を図２に示す。

【０３０８】 ニコチンの唾液中濃度が、リポソームを用いない処方物に対してより高かった
ことが理解される。放出のプロフィールは類似していた。

【０３０９】 （実施例９） （リポソームカプセル化フルルビプロフェンの接着性薬学的口内パッチからの
放出） フルルビプロフェンを、以下のように多重ラメラ小胞型リポソーム中に捕獲し
た： １０００ｍｌの丸底フラスコ中、ダイズホスファチジルコリン（１４ｇ）を２
．３ｇｍのフルルビプロフェンとともに、１００ｍｌのエタノールに溶解した。
ロータリーエバポレーター装置を使用して、この脂質溶液を１．５時間乾燥して
、フラスコの側面に、その中に分散したフルルビプロフェンを有する脂質フィル
ムを形成した。この脂質を、１４０ｍｌのＨ₂Ｏを加え、続いて２時間の回転お よび１時間のゆっくりとした撹拌により水和してＭＬＶリポソームを形成した。
このリポソームを標準的な化学薬品および電子顕微鏡技術により特徴づけた。カ
プセルに包まれていないフルルビプロフェンを透析により除去した。１０℃で１
時間、１７５００ｒｐｍでの遠心分離により、このリポソームを得た。

【０３１０】 （バッチ＃２８５−６２のパッチ）： １．３ｇの水中のタンニン酸（１．７ｇ）を、３．１ｇｍの加水分解ゼラチン
（ＢｙｃｏＥ^TM）の水溶液に滴下した。タンニン酸−加水分解ゼラチン製剤を、
捕獲されたフルルビプロフェンを含むＭＬＶリポソーム９．６ｇと混合した。ポ
リプロピレン型を混合物で満たし（２００ｍｇ／ウェル）、そしてパッチをオー
ブン中３０℃で乾燥した。

【０３１１】 （放出アッセイ）： インビトロ：リポソームを含むパッチを１００ｍｌのＰＢＳ（０．０１Ｍ、ｐ
Ｈ７．４）のバルク溶液中で撹拌した。０．２ｍｌのサンプルを、０〜７時間の
時点で収集した。フルルビプロフェンを検査ＨＰＬＣ法により測定した。

【０３１２】 （インビトロの結果）： 薬学的口内パッチからのフルルビプロフェンのインビトロ放出の平均の結果を
図３および表２２に要約する。パッチからのフルルビプロフェンの持続放出が明
らかに理解され得る。

【０３１３】

【表２２】

【図面の簡単な説明】

（図面の簡単な説明）

【図１】 リポソーム中に包接されたニコチンを含むパッチからのニコチン
のインビトロ放出と、リポソームに包接されていないニコチンを含むパッチとの
比較。図１は、遠心分離されたＭＬＶ型リポソームを含むパッチ＃２８５−２３
Ａ（Ｉ，ＩＩ）、２８５−２３Ｂ（ＩＩＩ，ＩＶ）、２８５−２８（Ｖ）からの
ニコチンの平均放出、ならびに非リポソーム性ニコチンパッチ＃４９Ａ００（Ｖ
Ｉ、ＶＩＩＩ）からのニコチンの放出との比較を示す。黒丸はＩ−ＩＩ；黒四角
はＩＩＩ−ＩＶ；白三角はＶ、そして黒三角はＶｌ−ＶＩＩＩである。

【図２】 リポソーム中に包接されたニコチンを含むパッチからのニコチン
のインビボ放出と、リポソームに包接されていないニコチンを含むパッチとの比
較。図２は、遠心分離されたＭＬＶ型リポソームを含むパッチ＃２８５−２８か
らのニコチンの放出と、非リポソーム性パッチ＃１５８−６４からのニコチン放
出との比較を示す。黒丸は＃２８５−２８であり、黒四角は＃１５８−６４であ
る。

【図３】 パッチからのフルルビプロフェンのインビトロ放出。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4045 Ａ６１Ｋ 31/4045 31/4178 31/4178 31/4422 31/4422 31/4439 31/4439 31/4985 31/4985 31/5415 31/5415 38/00 47/30 47/30 47/42 47/42 47/46 47/46 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フラッシュナー， モシュ イスラエル国 ペタ−ティクバ 49313, ハフェッチ−モルデ チャイ 15 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA61 AA65 AA67 AA94 BB01 EE32H EE32M EE41H EE41M EE42H EE42M EE43H EE43M FF21 FF31 GG21 4C084 AA01 BA44 MA52 NA12 4C086 AA01 AA02 BA06 BC13 BC20 BC23 BC38 BC89 GA09 MA03 MA52 NA12 4C206 AA01 AA02 DB21 GA31 MA03 MA72 NA12

Claims (41)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】加水分解ゼラチンおよびタンニン酸またはタンニンを含む、液
   体組成物。
2. 【請求項２】ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびタンニン酸または
   タンニンを含む、液体組成物。
3. 【請求項３】ヒドロキシエチルセルロースおよびタンニン酸またはタンニン
   から本質的になる液体組成物。
4. 【請求項４】タンパク質およびタンニン酸またはタンニンを含む液体組成物
   であって、ここで該液体組成物が乾燥して、そこから薬学的化合物の制御放出が
   可能な固体組成物を形成するか、あるいは該タンパク質およびタンニン酸または
   タンニンの沈殿を形成し、該沈殿が乾燥して、そこから薬学的化合物の制御放出
   が可能な固体組成物を形成する、液体組成物。
5. 【請求項５】前記タンパク質が、ゼラチン、加水分解ゼラチン、コラーゲン
   およびアルブミンからなる群から選択される、請求項４に記載の液体組成物。
6. 【請求項６】ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチル
   セルロースからなる群から選択されるセルロース性ポリマー、およびタンニン酸
   またはタンニンを含む液体組成物であって、ここで該液体組成物が乾燥して、そ
   こから薬学的化合物の制御放出が可能な固体組成物を形成する、液体組成物。
7. 【請求項７】タンパク質およびタンニン酸またはタンニンを含む液体組成物
   であって、ここで該液体組成物が乾燥して、そこから薬学的化合物の制御放出が
   可能な接着性の固体組成物を形成するか、あるいは該タンパク質およびタンニン
   酸またはタンニンの沈殿を形成し、該沈殿が乾燥して、そこから薬学的化合物の
   制御放出が可能な固体組成物を形成する、液体組成物。
8. 【請求項８】前記タンパク質が、ゼラチン、加水分解ゼラチン、コラーゲン
   およびアルブミンからなる群から選択される、請求項７に記載の液体組成物。
9. 【請求項９】ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチル
   セルロースからなる群から選択されるセルロース性ポリマー、およびタンニン酸
   またはタンニンを含む液体組成物であって、ここで該液体組成物が乾燥して、そ
   こから薬学的化合物の制御放出が可能な接着性の固体組成物を形成する、液体組
   成物。
10. 【請求項１０】加水分解ゼラチン、アルブミンおよびコラーゲンからなる群
    から選択されるタンパク質、およびタンニン酸またはタンニン、および薬学的化
    合物を含む、液体組成物。
11. 【請求項１１】ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびタンニン酸ま
    たはタンニン、および薬学的化合物を含む、液体組成物。
12. 【請求項１２】タンパク質およびタンニン酸またはタンニンおよび薬学的化
    合物の混合物を含む、液体組成物。
13. 【請求項１３】前記タンパク質が、ゼラチン、加水分解ゼラチン、アルブミ
    ンおよびコラーゲンからなる群から選択される、請求項１２に記載の液体組成物
    。
14. 【請求項１４】ヒドロキシエチルセルロース、およびタンニン酸またはタン
    ニン、および薬学的化合物の混合物を含む、液体組成物。
15. 【請求項１５】タンパク質、およびタンニン酸またはタンニン、および薬物
    を含む液体組成物であって、ここで該液体組成物が乾燥して、そこから該薬物の
    制御放出が可能な固体組成物を形成するか、あるいは該タンパク質およびタンニ
    ン酸またはタンニンの沈殿を形成し、該沈殿が乾燥して、そこから薬学的化合物
    の制御放出が可能な固体組成物を形成する、液体組成物。
16. 【請求項１６】前記タンパク質が、ゼラチン、加水分解ゼラチン、コラーゲ
    ンおよびアルブミンからなる群から選択される、請求項１５に記載の液体組成物
    。
17. 【請求項１７】ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロースからなる群から選択されるセルロース性ポリマー、およびタンニン
    酸またはタンニン、および薬物を含む液体組成物であって、ここで該液体組成物
    が乾燥して、そこから薬学的化合物の制御放出が可能な固体組成物を形成する、
    液体組成物。
18. 【請求項１８】タンパク質、およびタンニン酸またはタンニン、および薬物
    を含む液体組成物であって、ここで該液体組成物が乾燥して、そこから該薬物の
    制御放出が可能な接着性の固体組成物を形成するか、あるいは該タンパク質およ
    びタンニン酸またはタンニンの沈殿を形成し、該沈殿が乾燥して、そこから薬学
    的化合物の制御放出が可能な固体組成物を形成する、液体組成物。
19. 【請求項１９】前記タンパク質が、ゼラチン、加水分解ゼラチン、コラーゲ
    ンおよびアルブミンからなる群から選択される、請求項１８に記載の液体組成物
    。
20. 【請求項２０】ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロースからなる群から選択されるセルロース性ポリマー、およびタンニン
    酸またはタンニン、および薬物を含む液体組成物であって、ここで該液体組成物
    が乾燥して、そこから薬物の制御放出が可能な接着性の固体組成物を形成する、
    液体組成物。
21. 【請求項２１】前記薬学的薬剤がリポソームまたはマイクロカプセル、ミク
    ロスフェア、ナノカプセルまたはナノスフェア中に包接される、請求項１５、１
    ７、１８または２０に記載の液体組成物。
22. 【請求項２２】前記リポソームが、大豆レシチン、卵レシチン、大豆ホスフ
    ァチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、合成ホスファチジルコリン、ホスフ
    ァチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、
    ホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンのようなリン脂質お
    よび／またはスフィンゴ脂質を単独または混合物として含む、請求項２１に記載
    の液体組成物。
23. 【請求項２３】前記マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノカプセルまた
    はナノスフェアが、ポリメチルメタクリレートのようなポリアルキルメタクリレ
    ート、ポリメチルシアノメタクリレートのようなポリアルキルシアノアクリレー
    ト、ポリ乳酸およびポリ乳酸／グリコール酸共重合体のようなポリエステル、エ
    チルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロース誘導体、ならびにアル
    ブミン、ゼラチン、および加水分解ゼラチンのようなタンパク質、ならびにアル
    ギン酸ナトリウム、ペクチン、キトサン、グアーガム、およびキサンタンガムの
    ような多糖、のようなポリマーを含む、請求項２１に記載の液体組成物。
24. 【請求項２４】ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロースからなる群から選択されるセルロース性ポリマー、およびタンニン
    酸またはタンニン、および薬物を含む固体組成物であって、ここで該固体組成物
    がそこから該薬物の制御放出が可能である、固体組成物。
25. 【請求項２５】タンパク質、およびタンニン酸またはタンニン、および薬物
    の混合物を含む固体組成物であって、ここで該固体組成物がそこから該薬物の制
    御放出が可能である、固体組成物。
26. 【請求項２６】前記タンパク質が、ゼラチン、加水分解ゼラチン、アルブミ
    ンおよびコラーゲンからなる群から選択される、請求項２２に記載の固体組成物
    。
27. 【請求項２７】タンパク質、およびタンニン酸またはタンニン、および薬物
    の混合物を含む固体接着性組成物であって、ここで該固体接着性組成物がそこか
    ら該薬物の制御放出が可能である、固体接着性組成物。
28. 【請求項２８】前記タンパク質が、ゼラチン、加水分解ゼラチン、アルブミ
    ンおよびコラーゲンからなる群から選択される、請求項２４に記載の固体接着性
    組成物。
29. 【請求項２９】薬物、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロースからなる群から選択されるセルロース性ポリマー、およびタ
    ンニン酸またはタンニンを含む固体接着性組成物であって、ここで該固体接着性
    組成物がそこから該薬物の制御放出が可能である、固体接着性組成物。
30. 【請求項３０】薬物の制御放出が可能な固体組成物の製造方法であって、該
    方法が： （１）タンパク質、タンニン酸またはタンニン、および薬物を、水、アルコー
    ルおよび水：アルコールからなる群から選択される溶媒の液体溶液中に提供する
    工程、 （２）該タンパク質とタンニン酸またはタンニンとの間で沈殿を形成させ、か
    くして該薬物を該沈殿中に捕捉する工程； （３）該沈殿を乾燥させ、それにより該固体組成物を形成する工程 を包含する、方法。
31. 【請求項３１】前記薬物の前記固体組成物からの放出が、前記溶液のアルコ
    ール：水の比率によって制御される、請求項２７に記載の方法。
32. 【請求項３２】前記薬物の放出が、さらなる工程： （１）Ｅｕｄｒａｇｉｔ^TMポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
    キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ペクチン、ペク
    チン酸カルシウム、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、フタル酸酢酸セルロー
    ス、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）、グアーガム、トラガカントガム、アラ
    ビアゴム、およびキトサンからなる群から選択される、溶液または懸濁液の第２
    のポリマー、および可塑剤を前記乾燥沈殿に添加する工程、 （２）工程（１）の成分を乾燥させる工程 によって、制御される、請求項２７に記載の方法。
33. 【請求項３３】前記Ｅｕｄｒａｇｉｔ^TMポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ^TMＬ
    −１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ^TM Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ^TMＳ−１０
    ０、Ｅｕｄｒａｇｉｔ^TMＮＥ−１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ^TMＮＥ−３０、Ｅｕｄ
    ｒａｇｉｔ^TMＲＬ、およびＥｕｄｒａｇｉｔ^TMＲＳからなる群から選択される、
    請求項２９に記載の方法。
34. 【請求項３４】前記制御放出がさらに、前記溶液中のアルコール：水の比率
    によって調節される、請求項２９に記載の方法。
35. 【請求項３５】前記アルコールがエタノールである、請求項２８または３１
    のいずれかに記載の方法。
36. 【請求項３６】前記薬物の放出がさらに、ｐＨ調節剤、放出調節剤、または
    溶解度調節剤を前記第２のポリマーの溶液または懸濁液に添加することによって
    調節される、請求項２９に記載の方法。
37. 【請求項３７】前記薬物または異なる薬物が、前記第２のポリマーの溶液ま
    たは懸濁液中に含まれる、請求項２９に記載の方法。
38. 【請求項３８】前記タンパク質が、ゼラチン、加水分解ゼラチン、アルブミ
    ンおよびコラーゲンからなる群から選択される、請求項２７〜３２のいずれかに
    記載の方法。
39. 【請求項３９】請求項２２〜２６のいずれかに記載の組成物を用いる方法で
    あって、ここで該組成物が薬物を口腔内に放出するために用いられる、方法。
40. 【請求項４０】前記組成物の形態が本明細書中に記載の歯用パッチとしてで
    ある、請求項３６に記載の方法。
41. 【請求項４１】前記薬物が、ニコチン、ニコチン塩、ニコチンポリマー複合
    体、リドカイン、ピロキシカム、フルルビプロフェン、ジヒドロエルゴタミンメ
    シレート、酒石酸エルゴタミン、コハク酸スマトリプタン、二硝酸イソソルビド
    、一硝酸イソソルビド、ニフェジピン、塩酸オンダンセトロン、およびペプチド
    薬物からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。