JP2001508789A - 皮膚の生態と適合性の化粧料用又は皮膚医薬用製品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 これらの製品は、皮膚と細胞適合性であり、生体皮膚成分の少なくとも１種の生物学的活性と同一であるか又は異なる局部的生物学的活性の少なくとも１つを相互作用的に示す、そして、製品として、安定な局部的医薬製剤の形の組成物を与える生体皮膚成分だけを、少なくとも98重量％まで含有し、水以外の非生体皮膚成分を実質的に含まないことを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚の生態と適合性の化粧料用又は皮膚医薬用製品 本発明は美容(cosmetology)、身体の衛生、局部的な皮膚の治療(topical derm otherapeutics)、及び、一般的には、皮膚のための、又は、爪及び毛髪のごとき 人体の表皮周囲の表面部分のための製品に関する。 従来、化粧料用又は皮膚科用製品は、１種又はそれ以上の活性成分と、該活性 成分を分布又は分散させる賦型剤又はビヒクルとからなり、その全体は局部に適 用するために、例えばゲル又はクリームの形に製剤されている。 “活性成分”という用語は、皮膚、特に、表皮上で生物力学的(biomecha-nica l)、生物物理学的(biophysical)、生理学的又は生物学的活性を示すかつ皮膚に 関して選択された処置又は作用について要求される物理化学的な形又は性質を有 する、任意の化合物、組成物又は製品を意味する。 選択された化学的なタイプの活性成分は、大部分の場合、皮膚に対しては外来 物である；EP 0,475,851号参照。ある場合には、これらの活性成分は天然産物、 即ち、例えば植物界中の天然産物又は物質から得られる製品である；EP 0,477,8 33号参照。他の場合、これらの活性成分は皮膚中に見出だされる産物又は成分で ある;WO 94/18945号及びEP 0,627,223号参照。 更に、厳密に言えば賦型剤又はビヒクルを含まないが、複雑な、種々の製品が 組合された形の化粧料又は皮膚医薬用製品が知られている；EP 0,379,846号参照 。ある例においては、１種又はそれ以上の成分−その全部ではないが−天然成分 である；WO 89/05629号参照。 今日まで、本出願人の知る限りにおいて、皮膚菌相(cutaneous bacterial flo ra)の生態にのみ関連するある種の研究を除いて、化粧又は治療を目的として、 平衡関係(equilibrium)を考慮すべき生態学的媒体又は系と考えられる皮膚、及 び、特に、表皮について関心を示したものはいない。 これが本発明の主題である。 本発明は、その-般的な要旨においては、各々、その皮膚細胞との生体適 合性(biocompatibility)及び細胞適合性(cytocompatibility)に関して選択され た、そして好ましくは、皮膚、特に、表皮の成分に対する生体模倣性(biomimeti c)を示す生体皮膚成分(biodermal constituent)を、少なくとも98重量％まで含 有する化粧料、身体の衛生又は皮膚治療用製品が提供される。これらの生体皮膚 成分は、一方においては、少なくとも１種の生体皮膚成分の生物学的活性と同一 であるか又は異なる、少なくとも一つの局部的な生物学的活性を提供するために 、他方においては、製品として、身体衛生用又は化粧料用製品について考慮され ている投与形態、例えば、ゲル、乳液、クリーム、ローション又はメーキャップ 除去剤に関して、安定な局部用医薬製剤の形の組成物を提供するために選択され る。 上記した定義から、従来の化粧料又は皮膚治療用製品との相違によって、もは や、活性成分と賦型剤又はビヒクルとを区別することができないということが生 じる。実際に、本発明の製品は１種又はそれ以上の活性成分として及び賦型剤と して、両者の挙動を示す。更に、各々の生体皮膚成分は、皮膚の成分として及び /又は活性成分として及び/又は医薬用薬剤、例えば増粘剤又は表面活性剤として 同等であると考えなければならない。 本発明の製品の組成物は、実際に、水又は水性相以外の非生体皮膚賦型剤(non -biodermal excipient)を含有していない。 上記した定義から、本発明の製品は、実際に、全体として、特定の天然産物、 即ち、生体皮膚成分からなるので、 − 慣用の賦型剤又はビヒクルを用いて安定な医薬の形に製剤された、１種又は それ以上の（生体模倣性活性成分を包含する）生体皮膚成分 − 一般的には、厳密に言えば、賦型剤又はビヒクルを含まない天然産物の複合 体(complex) と同一視することはできないということが生じる。 上記した定義によれば、製品の全組成中でその重量の大部分を占める水又は水 性相中にいずれかの方法で分布させた１種又はそれ以上の生体皮膚活性成分に限 定された製品も排除される；この製品は、例えば、水性相中にグリコサミノグル カンを分散させることにより得られるローションである。 皮膚と細胞適合性である生体皮膚成分が、考慮している製品の重量組成の全体 を占めることが好ましい。 皮膚の成分と生体模倣性である生体皮膚成分の各々が、（例えば重量％で表し て）皮膚中の上記成分の重量含量と異なる重量含量を前記製品中で有することが 好ましい。 例えば、本発明の製品は２種の生体皮膚成分でかつ生体模倣性成分からなる； これらの成分の主要な一つは表皮の構成成分であり、その少量成分は皮膚の栄養 素(nutrient)である。 生体皮膚成分は生物学的、無機、有機又は生化学的成分(species)又は表皮又 は真皮を構成している材料(entities)から選択することが有利である。例えば、 生体皮膚成分の一つは皮膚栄養素から選択される。 本発明の製品は、適当な適用形態(topical form)、例えば、クリーム、エマル ジョン、ローション、血清、乳液、ゲル、流体等を得るために、二相であるか又 は単一相であるか、又は、種々のエマルジョン相又は非エマルジョン相を構成し ている。 “賦型剤”及び“ビヒクル”という用語は、通常、必要とされる適用形態、例 えば、クリーム、ゲル、油状物、ローション等を形成させるのに適合した、希釈 剤、分散剤又は溶剤のごとき任意の化合物又は組成物を意味する。この組成物は 湿潤剤、収斂剤、加湿剤、エモリエント等のごとき当業者に周知の種々の補助薬 を使用して完成される。 “相互作用性”（“interactive”）という用語は、本発明の組成物が皮膚の 機能的な、生物学的な平衡(equilibrium)の全てを保持し、これらを抑制又は低 下させることのない性質を意味する；これは、上記組成物の局部的生物学的活性 の他に、１種又はそれ以上の生体皮膚成分の、皮膚上での相乗的又は非相乗的生 物学的活性から得られる。 かくして、本発明の製品は３つの機能を有する。第１の機能は主要な生物学的 及び生理学的皮膚平衡(cutaneous equilibrium)を保護しかつ保持し、場合によ り回復させることからなる。第２の機能は適当な、安定な医薬形態（乳液、クリ ーム等）を形成させることからなる。第３の機能は皮膚に１種 又はそれ以上の局部的効果、特に、治療的又は化粧料的効果を提供することによ り皮膚を処置することからなる。 “医薬形態”（“pharmaceutical form”）という用語は、製品が皮膚上で機 能的活性を発揮することを可能にする、選択された投与方法に適合した任意の形 態(form)又は形式(presentation)を意味する。 “生体皮膚成分”(biodermal constituent”)という用語は、皮膚の組成の一 部を構成する成分又は産物を意味する；この成分は単離された形、その天然の形 と同一の形又はその天然の形に対して変性された形にあるが、特に、生存皮膚産 物からの分離、生合成、バイオテクノロジー的方法又は遺伝子組換えによりこの 成分が得られた又は製造された方法に拘らず、皮膚と細胞適合性であると理解さ れる。 “生物学的に活性”（“biologically active”）という用語は、考慮してい る成分(component又はconstituent)が、それ自体、表皮内で生物学的な活性を示 すか、又は、表皮内で代謝のごとき任意の生物学的なプロセスに関与することを 意味する。 “局部的活性”（“topical activity”）という用語は、包括的には、皮膚相 互作用基質(cutaneous interactive base)が局部的な経路を経て、皮膚上、例え ば表皮上で化粧料的又は治療的効果を示すか又は発揮することを意味する。 “皮膚との細胞適合性”(“cytocompatible with skin”)という用語は、選択 された生体皮膚成分が、ヒト角化細胞の細胞培養(cell culture)に関して10％以 下の細胞毒性を有するという性質；即ち、生体皮膚成分が細胞の生存性及び角化 細胞の形態分化に関して実質的に中性であるという性質を意味する。 細胞適合性は下記の日常試験により評価し得る。 形成術から得られた正常なヒト角化細胞を、10ng/mlの表皮成長因子、５μg/m lのインスリン、0.1mMのエタノールアミン、0.1mMのホスホエタノールアミン及 び２％の非必須アミノ酸を補充した規定培地(MCDB 153)中で、表面下浸漬条件(s ub-emerged condition)下で培養する。この培地は血清又は 生存栄養細胞(3T3繊維芽細胞)を存在させることなしに角化細胞を培養すること を可能にする；そのカルシウム含量が低いことにより(0.1mM)、細胞の成長が促 進される。 生体皮膚成分を準集約的培養株(sub-confluent cultures)に対する細胞変性効 果(cytopathic effect)を誘発する能力に関して評価する。接触時間は６時間、1 2時間、24時間及び36時間である。 生存細胞を生体染料(vital dye)でラベリングした後、その数を間接的に数え ることにより細胞生存率(cell viability)測定する。中性赤色系(neutral red s ystem)（3-アミノ-7-ジメチルアミノ-2-メチルフェナシン塩酸塩）により、血漿 膜を横断して染料が通過する活性と、生存細胞がリソソーム中に貯蔵される活性 を測定する。 中性染料の全混入量は培養株中の生存細胞の数に比例する。 混入された染料を酢酸/エタノール溶剤で抽出し、分光光度測定により定量す る。結果を標準培養株(culture standard)と定性的に比較し、光学濃度(OD)及び /又は負の対照（非処理培養物）に対する光学濃度の％として表す。 使用した細胞株の変化の限度内で、負の対照と比較して、供試生体皮膚成分と 接触させた培養株についての90％の光学濃度より大きいか又は等しい％は、上記 成分が皮膚と細胞適合性であることを示している。 “生体模倣性”（“biomimetic”）という用語は、選択された生体皮膚成分が 、任意の皮膚成分、即ち、真皮及び/又は表皮を分別することにより単離又は分 離することのできる任意の皮膚成分、又は、その存在が真皮及び/又は表皮中で 特徴ずけられるか又は示され得る任意の成分、又は、皮膚により同化される(ass imilate)ことのできるかつ、必要ならば、皮膚の成分細胞についての栄養素とし て働き得る任意の成分の構造を有すること、及び/又は上記成分の生物力学的、 生物物理学的、生理学的又は生物学的機能又は活性を示すことを意味する。 換言すれば、生存生物学的媒体としての皮膚は、それ自身の生体皮膚成分の間 で区別できない。 生体皮膚成分は、皮膚上又は皮膚中にもたらされる有効な成分の起源に拘 りなしに、生物学的、無機、有機又は生化学的成分又は皮膚を構成する材料から 選択することが好ましい。 生体皮膚成分は表皮及び真皮の成分分子から選択し得る。例えば下記のものが 選択されるであろう： − オレイン酸、必須脂肪酸、モノ−、ジ−及びトリグリセリド、リノール酸、 スクアレン、ステアリン酸又はグリセリルモノステアレートのごとき、種々の液 体又は固体脂質、 − ステアリン酸、コレステロール、セラミド、コレステロールエステル又はサ ルフェート又は飽和ジグルセリドのごとき固体脂質、 − 核酸、 − ヒァルロン酸のごときムコ多糖、 − コラーゲン。 生体皮膚成分は皮膚の栄養素、即ち、皮膚細胞によって代謝され得る化合物又 は組成物からも選択し得る。 例えば、皮膚酸(cutaneous acid)、脂肪酸、ビタミン、ペプトン、カゼイン、 カゼイン塩、免疫グロブリン、糖タンパク質、複合体脂質(complex lipid)、ア ミノ酸、微量元素又はラクトセラム(lactoserum)のごとき、皮膚の代謝に有用な 、全ての元素又は食物のフラグメントが挙げられる。 必要に応じ、本発明の化粧料、身体衛生又は皮膚医薬製品の組成物に、上記製 品と細胞適合性でありかつ上記製品の医薬製剤に必要な、及び/又は上記製品の 局部的生物学的活性を補充するための非生体皮膚成分を、最大で２％の量まで、 補充し得る。例えば、芳香剤、及び極めて希にかつ例外的に、化粧料又は皮膚医 薬製品の安定性と純度を正確に保持するのに必要な、少量の補助剤が挙げられる 。 本発明の製品の実質的に全て（全てではない）を形成する生体皮膚成分は慣用 の方法により、例えば、油中水型又は水中油型分散体からなる二相型で製剤され かつ得られる。 表１〜３には油相及び/又は水性相を形成するためのかつ化粧料製品の用途に 応じて製剤に補充するための生体皮膚成分の例が示されている。これら の表においては、左欄は推奨成分(recommendation)を示す；前記したごとく、生 体皮膚成分は、本来、皮膚と細胞適合性でありかつ皮膚と生体模倣性であること が理解される。他の欄は、下記の分類に従って、前記成分が属する類別を示す。 類別１ 皮膚中に構成成分の形で存在する、実質的に細胞適合性及び/又は生体同化性( bio-assimilable)の成分（水、アミノ酸、微量元素、ビタミン等）。 類別２ 皮膚の成分と組成及び構造において同一であるか又は実質的に同一な、生物工 学的方法、合成又は抽出プロセスにより得られる巨大分子（DNAのナトリウム塩 、ヒアルロン酸ナトリウム等）。これらの化合物は皮膚と細胞適合性であるが、 生物学的又は生理学的プロセスとの関係で代謝的相互作用を示し得る。しかしな がら、その生物学的作用は皮膚中に本来存在する成分のそれに匹敵する（生体模 倣性）。 類別１と２の成分は相互作用性である；即ち、これらの成分は活性剤としての 作用と賦型剤として作用とを行う。 類別３ 可能ならば、食物又は飲食物起源の、又は食品中で許容される、皮膚に有用な かつ皮膚により同化される成分；しかしながら、これらの成分は細胞適合性でな ければならない。これらの成分は相互作用性である：これらの成分は“皮膚−食 物”剤(“dermo-dietary”agent)として及び賦型剤として作用する。 類別４ 不活性成分、即ち、皮膚に化学的、生物学的又は免疫学的効果をもたらさない 成分：表皮の表面細胞層中に残留する化合物（例えば石油ゼリー及び他の鉱物起 源の脂肪物質、シリコーン、二酸化チタン、酸化亜鉛又は雲母）。 多数の本発明の化粧料製品の組成を以下に例示する。製品１：養分及び加湿ゲル (nutrient and moisturizing gel) Ａ相： 養分組成物（アミノ酸、ビタミン、微量元素） 全体が100になる量 DNAのナトリウム塩 2-5％ 防腐剤系（グルコース/グルコースオキシ ダーゼ/ラクトペルオキシダーゼ） 0.9-1.1％ Ｂ相： ムコ多糖 20-30％ スーパーオキシド ジスムターゼ 0.5-1％ クエン酸 0.2-0.5％ クエン酸 三ナトリウム 0.5-2％製品２：壮快化・鎮静用スプレー (refreshing and soothing spray) Ａ相： 養分組成物（アミノ酸、ビタミン、微量元素） 全体が100になる量 防腐剤系（グルコース/グルコースオキシ ダーゼ/ラクトペルオキシダーゼ） 0.9-1.1％ Ｂ相： クエン酸 0.2-0.5％ クエン酸 三ナトリウム 0.5-2％ Ｃ相： ラムノース 0.01-5％製品３:脂肪質皮膚用ラジカル補足クリーム (1)(radical-scavenging cream) Ａ相： トコフェリール アセテート 0.2-2％ ステアリン酸 3-5％ スクアレン 2-7％ トリグリセリド 2-7％ Ｂ相： 水 全体が100になる量 L-アルギニン 1-2％ グリセロール 1-2％ クエン酸 0.2-0.5％ クエン酸 三ナトリウム 0.5-2％ Ｃ相： 養分組成物（アミノ酸、ビタミン、微量元素） 45-55％ 防腐剤系（グルコース/グルコースオキシ ダーゼ/ラクトペルオキシダーゼ） 0.9-1.1％ スーパーオキシド ジスムターゼ 0.5-1％製品４:乾燥皮膚用加湿クリーム(2) Ａ相： オレイン酸 0.2-0.3％ パルミチン酸 0.2-0.3％ ベヘン酸 0.2-0.3％ ステアリン酸 0.1-0.2％ リノール酸 0.1-0.2％ アラキドン酸 0.05-0.2％ トリグリセリド 0.1-0.2％ コレステロール 0.9-1％ コレステロールエステル 0.02-0.04％ リン脂質 1.5-2.5％ スクアレン 3-7％ Ｂ相： 水 全体が100になる量 L-アルギニン 1-2％ クエン酸 0.2-0.5％ クエン酸 三ナトリウム 0.5-2％ Ｃ相： 養分組成物（アミノ酸、ビタミン、微量元素） 45-55％ 防腐剤系（グルコース/グルコースオキシ ダーゼ/ラクトペルオキシダーゼ） 0.9-1.1％ Ｄ相： ムコ多糖 1-3％ 製品５：非鋭敏化(desensitizing)メーキャップ除去クリーム Ａ相： ステアリン酸 2-5％ スクアレン 2-7％ トリグリセリド 2-7％ Ｂ相： 水 全体が100になる量 L-アルギニン 1-2％ クエン酸 0.2-0.5％ クエン酸 三ナトリウム 0.5-2％ Ｃ相： 養分組成物（アミノ酸、ビタミン、微量元素） 45-55％ スーパーオキシド ジスムターゼ 0.5-1％ 防腐剤系 0.9-1.1％ フコース 0.0005-1％製品６：加湿ローション Ａ相： 水 全体が100になる量 L-セリン 1-3％ グリセロール 1-2％ クエン酸 0.2-0.5％ クエン酸 三ナトリウム 0.5-2％ Ｂ相： 防腐剤系（グルコース/グルコースオキシ ダーゼ/ラクトペルオキシダーゼ） 0.9-1.1％製品７:乾燥オイル (dry oil) Ａ相： スクアレン 30-70％ トリグリセリド 30-70％製品８：バイオプロテクテイブ サンクリーム (bioprotective suncreaol) Ａ相： トコフェリール アセテート 0.2-2％ ステアリン酸 3-5％ スクアレン 2-7％ トリグリセリド 2-7％ 酸化チタン 1-20％ Ｂ相： 水 全体が100になる量 L-アルギニン 1-2％ グリセロール 1-29％ クエン酸 0.2-0.5％ クエン酸 三ナトリウム 0.5-2％ Ｃ相： 防腐剤系（グルコース/グルコースオキシ ダーゼ/ラクトペルオキシダーゼ） 0.9-1.1％製品９：反増感・調整クレンジング乳液 （anti-sensitizing and regulating milk） Ａ相： ステアリン酸 2-5％ スクアレン 2-7％ トリグリセリド 2-7％ Ｂ相： 水 全体が100になる量 L-アルギニン 1-2％ グリセロール 1-2％ クエン酸 0.2-0.5％ クエン酸 三ナトリウム 0.5-2％ Ｃ相： 防腐剤系（グルコース/グルコースオキシ ダーゼ/ラクトペルオキシダーゼ） 0.9-1.1％ リン脂質 2-10％ Ｄ相： ラムノース 0.1-5％ フコース 0.0005-1％ 本発明の製品は、その処方と用途に応じて、ローション、乳液、クリーム、石 鹸等の形であり得る。これらは、例えば、安定な、単一相、二相又は三相局所投 与型である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．皮膚と細胞適合性であり、生体皮膚成分の少なくとも１種の生物学的活性 と同一であるか又は異なる局部的生物学的活性の少なくとも１つを相互作用的に 示す、そして、製品として、安定な局部的医薬製剤の形の組成物を与える生体皮 膚成分だけを、少なくとも98重量％まで含有し、水以外の非生体皮膚成分を実質 的に含まないことを特徴とする化粧料、身体の衛生又は皮膚治療用製品。 ２．前記生体皮膚成分は、皮膚の成分に対して生体模倣性であり、その各々が 皮膚中の同一成分と異なる重量含量を製品中で有する、請求項１に記載の製品。 ３．主要な生体皮膚、生体模倣性成分は皮膚の構成成分であり、他の少量の生 体皮膚、生体模倣性成分は皮膚の養分である、請求項２に記載の製品。 ４．各々の生体皮膚成分は、生物学的、無機、有機又は生化学的成分又は表皮 又は真皮を構成している材料から選択する、請求項１に記載の製品。 ５．少なくとも１種の生体皮膚成分は、皮膚養分から選択する、請求項１に記 載の製品。 ６．組成物は皮膚と細胞適合性を有する非生体皮膚成分を補充されている、請 求項４又は５に記載の製品。 ７．二相型であり、例えば、油中水型又は水中油型分散体からなる、請求項１ に記載の製品。 ８．組成物の全体が皮膚と細胞適合性である生体皮膚成分からなる、請求項１ に記載の製品。