JP2001508034A - 鼻ポリープの治療におけるｈ▲上＋▼，ｋ▲上＋▼―ａｔｐアーゼ阻害剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤および場合により、グルココルチコイドを用いてポリープ症にかかっている患者を治療することからなる、ポリープ症を治療するための方法を提供する。また、本発明はヴィダル症候群の治療において、および喘息の治療において、同時に、別々に、または連続して投与するための医薬処方物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 鼻ポリープの治療におけるH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の使用 発明の分野 本発明は、プロトンポンプ阻害剤(PPI)、すなわちH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤を 使用するポリープ症の新規な治療を提供する。 発明の背景 ポリープ症は、一般に鼻や胃腸管に生じることがある。鼻の場合、ポリープは 鼻腔中に生じる組織の青白い嚢である。嚢が青白いのは、一般に血液の供給が乏 しいためである。ポリープの形成を引き起こす原因は知られていないが、ポリー プの存在はしばしばある種の身体条件、例えば喘息およびアスピリン不耐症と関 連がある。一般的な母集団では、鼻ポリープの発病率は僅か１％付近と低いが、 喘息患者の13％、そしてアスピリン不耐症喘息患者の36％が鼻ポリープ症にかか っている。鼻ポリープ症、アスピリン不耐症、および喘息の三重の身体条件はヴ ィダル症候群として知られている。 鼻ポリープ症は、一般に二段階で治療される。最初に、外科手術、または局所 用の鼻腔内ステロイド製剤、例えばベタメゾンナトリウム燐酸塩の適用のいずれ かによって、ポリープのサイズを減少させる。一旦サイズが減少したら、次にベ クロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、またはフルチカゾンプロピオネー トのような鼻腔内ステロイドスプレーを常用することによって、その減少を長期 間持続させることが必要となる。急激な改善が必要な時は、プレドニゾロンもし くはデキサメタゾンまたは合成副腎皮質刺激ホルモンのような経口用ステロイド が使用される(V J Lund Diagnosis and treatment of nasal polyps Brit Med J 1995，311，1411〜4参照)。また、鼻ポリープ症の治療には非ステロイド性抗 炎症剤を使用することができるという案もある(WO 9703659−A参照)。 発明の詳述 本発明によれば、鼻ポリープ症を治療するための方法が提供され、この方法は 前記の病気にかかっている患者をH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤で治療することからな る。さらに、本発明は鼻ポリープ症を治療するための医薬の製造における、H⁺,K⁺ −ATPアーゼ阻害剤の使用を提供する。 H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤は、一般に胃酸関連の疾患を治療するための療法で用 いられる、知られている種類の医薬剤である。H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の例は、 例えば一般名がオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプ ラゾールおよびレミノプラゾールとして知られている化合物である。これらの化 合物のいくつかは、例えば、EP−A1−0005129、EP−A1−174726、EP−A1−16628 7およびGB 2163747に開示されている。 一般に、これらの医薬物質は、胃酸分泌に関係のかある経路の最終段階で胃酸 の分泌を制御することによって、哺乳動物およびヒトにおける胃酸の分泌を阻止 するのに有用であることが知られている。従って、さらに一般的には、それらは 例えば逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍を含む、 哺乳動物およびヒトにおける胃酸関連の疾患の予防および治療に使用され得る。 本明細書では、驚くべきことに、鼻ポリープの治療、特に知られている治療が 失敗した場合において、H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤が有用であることがわかった。 本発明で使用するのが好ましいH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤は、一般式 （式中、Het₁は であり、Het₂は であり、そしてＸは であり、ここでHet₂のベンズイミダゾール部分中のＮは、R₆〜R₉によって置換さ れている環炭素原子の一つが、場合によりなんらの置換基を持たない窒素原子と 交換されていてもよいことを示しており、 R₁およびR₃は、R₁およびR₃が同時にアルコキシを表すことはないという条件で 、それぞれ独立して水素、アルキル、またはアルコキシを表し、そしてR₂はアル キル、場合によりフッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオまたはアルコキ シアルコキシを表すか、またはR₁およびR₃の一方はハロゲンであり、もう一方は 水素であり、そしてR₂は１−モルホリノ、１−ピペリジノまたはジアルキルアミ ノであり、 R₄およびR₅は、同じかまたは異なり、水素およびアルキルから選ばれ、 R₆〜R₉は同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロ アルコキシ、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれ、 R₁₀は水素であるか、またはR₁₀とR₃は一緒になって６〜８個の炭素原子を含む 環を形成し、そして R₁₁は水素、ハロゲンまたはアルキルを表し、 ここで、式(Ｉ)の化合物は、場合により医薬上許容しうるアルカリ塩の形態も しくは中性の形態であるか、または単一の鏡像異性体もしくはそのラセミ混合物 であり、 式中、アルキルまたはアルケニル部分の夫々は、枝分かれ鎖または直鎖であっ て、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、 式中、ハロゲン原子は、フッ素、塩素または臭素原子であるのが好ましく、フ ッ素または塩素原子が好ましい） の化合物である。 本発明に使用するための式Ｉの特に好ましい化合物の例は、 および である。 本発明で使用するH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤は、好ましくは式（Ｉａ）であり、 換言すれば好ましくはオメプラゾール、もしくはオメプラゾールのアルカリ塩、 またはオメプラゾールの(−)−鏡像異性体もしくはそのアルカリ塩である。 場合により、医薬上許容しうるアルカリ塩の形態の時、式(Ｉ)の化合物は、好 ましくはMg²⁺、Ca²⁺、Na⁺またはK⁺塩、さらに好ましくはMg²⁺塩である。 本発明で使用するH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤は、経口、直腸、または非経口投与 することができる。鼻ポリープにおける阻害剤の効果は、経口経路によってオメ プラゾールを摂取した患者で確立されているが、ポリープにおける阻害効果は、 全身的に効果があり、どんな投薬様式を使用するかに依存しないと考えられてい る。従って、ポリープのサイズの減少は別の投薬経路でも得ることができるであ ろう。 H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の商業的に入手可能な製剤は、本発明で適切に使用す ることができる。オメプラゾールに関するこのような製剤の例には、カプセル剤 中に充填されたまたは複数単位の投与形態に処方されたオメプラゾールの腸溶コ ーティングされたペレット、オメプラゾールまたはそのアルカリ塩の腸溶コーテ ィングされた錠剤、およびオメプラゾールのアルカリ塩からなる非経口投与用の 液体である。 投与されるH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤の用量は、治療する鼻ポリープのタイプお よび患者の状態によって変化すると考えられる。しかしながら、経口、直腸また は静脈内投与での用量は、一般に１日当たりH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤１〜100mg の範囲である。通常、経口投与では、10〜40mg／日の量が用いられる。 本発明は、一般に鼻ポリープと関連がある別の症状、例えば喘息を改善す るために知られている他の治療と組み合わせて適用することができる。換言すれ ば、本発明は鼻ポリープ、喘息およびアスピリン不耐性の病気からなるヴィダル 症候群の治療に適用することができる。また、本発明は急性および慢性の副鼻腔 炎、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎のような気道上部、並びに喘息のよ うな気道下部における他の炎症性疾患の治療に適用することもできる。従って、 本発明によると、さらにヴィダル症候群および他の気道炎症疾患を治療するため の方法が提供され、この方法は、このような症候群および疾患にかかっている患 者にH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤およびグリココルチコイドを含む医薬処方物を同時 に、別々に、または連続して投与することからなる。また、本発明によれば、ヴ ィダル症候群の治療または喘息の治療に使用するために、同時に、別々にまたは 連続して投与するための医薬処方物が提供され、この処方物はH⁺,K⁺−ATPアーゼ 阻害剤とグルココルチコイドを含む。本発明は、さらにこのような医薬処方物の 製造におけるH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤とグルココルチコイドの使用を提供する。 好ましいグルココルチコイドは、局所活性抗炎症性ステロイドである。適切な ステロイドの例には、ブデソニド、ロフレポニド、パルミチン酸ロフレポニド、 シクレゾニド、モメタゾンフロエオート、プロピオン酸フルチカゾン、16α,17 α−ブチリデンジオキシ−６α,９α−ジフルオロ−11β,21−ジヒドロキシプレ グナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン、６α,９α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ −16α,17α−ジブチリデンジオキシ−17α−メチルチオ−アンドロスタ−４− エン−３−オン、Ｓ−メチル−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,９α−ジ フルオロ−11β−ヒドロキシ−３−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン17βカ ルボチオエート、メチル９α−クロロ−６α−フルオロ−11α−ヒドロキシ−16 α−メチル−３−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジ エン−17α−カルボキシレ ート、６α,９α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−３−オキソ −17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ 酸Ｓ−（２−オキソーテトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、チプレダ ン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルメタゾン、デキサメタゾン 、ベータメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジフラゾコート、コルチバ ゾールもしくはコルチゾールおよび／またはヒドロコルチゾールが、場合により それらの純粋な異性体の形態（このような形態が存在する場合）で、並びにそれ らの医薬上許容し得る塩の形態で含まれる。 本発明に使用するためのステロイドは、慣用の投与量の割合、例えば40〜3000 μg／日を用いて適用することができる。投薬は経口または鼻腔内吸入によって 行うことができる。ステロイドは、場合により乾燥粉末吸入器、加圧計量用量吸 入器または噴霧器から投薬して適用することができる。 ステロイドを加圧吸入器から投薬する時は、これを微粉砕した形態で使用する のが好ましい。これを液体噴射剤混合物中に懸濁するか溶解する。使用すること ができる噴射剤には、クロロフルオロカーボン、炭化水素またはヒドロフルオロ アルカンが含まれる。特に好ましい噴射剤は、Ｐ134ａ（テトラフルオロエタン ）およびＰ227（ヘプタフルオロプロパン）であり、これらはいずれも単独また は組み合わせて使用することができる。これらは、場合により他の噴射剤および ／または界面活性剤および／または他の添加剤、例えばエタノール、界面活性剤 、滑剤、酸化防止剤および安定剤と組み合わせて使用される。 ステロイドを噴霧器を介して投薬する時は、単位用量または複数回用量のいず れかで、適切なｐＨまたは張度に調節するかまたはしないで、霧状にした水性懸 濁液または溶液の形態にすることができる。 以下の実施例を参照してさらに詳細に本発明を説明する。 実施例１ 数年間ヴィダル症候群を患っているが、ポリープの外科治療を拒絶している53 歳の老婦人は、上腹部に穏やかな痛みがあり、局所および全身的コルチコステロ イドの治療後もポリープは改善されなかった。しかしながら、１日当たり20mgの オメプラゾールに加えて１日に２回鼻孔当たり100μgのブデソニド（水溶液製剤 ）および１日当たり６mgのデフラザコートを処方して２週間以内に、彼女の鼻の 呼吸の問題は著しく改善された。最終的に、彼女はポリープから完全に回復した 。 実施例２〜１０ それぞれ、以下の表１に示した病気の９人の患者を２週間の間治療した。治療 は、20mgのオメプラゾール、100μgの鼻中ブデソニドおよび３〜15mgの経口デフ ラザコート（デフラザコートは、患者の服薬順守を確実にするような少ない量で 使用される）からなる。結果を表１に示した。 ここで良好な効能とは、患者が鼻漏の減少、鼻呼吸の換気における著しい改善 、およびポリープサイズにおける減少を経験したことを意味する。治療 によって一時的な効果を経験した患者では、オメプラゾールとジフラザコート（ 局所抗炎症性ステロイド、すなわちブデソニドは必要なものとして摂取した）の 投薬を中止するとポリープ症を再発した。しかしながら、同じ養生法を再開した 後にはポリープのサイズにおける著しい減少が達成された。 長期間の効果を経験した実施例５の患者は、最初の２週間の治療期間の終わり には効果がなかったが、オメプラゾールの投与を続けると、２ヶ月の終わりに良 好な効能が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/573 Ａ６１Ｋ 31/573 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 27/16 27/16 Ｃ０７Ｄ 235/28 Ｃ０７Ｄ 235/28 Ｃ 401/12 401/12 413/14 413/14 471/04 １０７ 471/04 １０７Ａ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:62 235:28） (Ｃ０７Ｄ 401/12 221:04 235:28） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 セラ―カレーラス，ジョルディ スペイン国エ―08240 マンレサ．パセオ ペレテルセロ 71ウ．ピソ プリメロ―テ ルセラ (72)発明者 トルーファースト，ヤン スウエーデン国エス―226 47 ルンド. ヴァーペンクローケン34

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．鼻ポリープを治療するための医薬の製造における、H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤 の使用。 ２．ヴィダル症候群を治療するための医薬の製造におけるH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害 剤の使用。 ３．ヴィダル症候群の治療で、同時に、別々にまたは連続して投薬することを意 図する、医薬処方物の製造におけるH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤およびグルココルチ コイドの使用。 ４．喘息の治療で、同時に、別々にまたは連続して投薬することを意図する、医 薬処方物の製造におけるH⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤およびグルココルチコイドの使 用。 ５．グルココルチコイドが局所活性な抗炎症ステロイドである、請求項３の使用 。 ６．グルココルチコイドがブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾンまたはプ ロピオン酸フルチカゾンである、請求項４の使用。 ７．H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤が、式 （式中、Het₁は であり、Het₂は であり、そしてＸは であり、ここでHet₂のベンズイミダゾール部分中のＮは、R₆〜R₉によって置換さ れている環炭素原子の一つが、場合によりなんらの置換基を持たない窒素原子と 交換されていてもよいことを示しており、 R₁およびR₃は、R₁およびR₃が同時にアルコキシを表すことはないという条件で 、それぞれ独立して水素、アルキル、またはアルコキシを表し、そしてR₂はアル キル、場合によりフッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオまたはアルコキ シアルコキシを表すか、またはR₁およびR₃の一方はハロゲンであり、もう一方は 水素であり、そしてR₂は１−モルホリノ、１−ピペリジノまたはジアルキルアミ ノであり、 R₄およびR₅は、同じかまたは異なり、水素およびアルキルから選ばれ、 R₆〜R₉は同じかまたは異なり、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロ アルコキシ、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルから選ばれ、 R₁₀は水素であるか、またはR₁₀とR₃は一緒になって６〜８個の炭素原子を含む 環を形成し、そして R₁₁は水素、ハロゲンまたはアルキルを表し、 ここで、式(Ｉ)の化合物は、場合により医薬上許容しうるアルカリ塩の形態も しくは中性の形態であるか、または単一の鏡像異性体もしくはそのラセミ混合物 であり、 式中、アルキルまたはアルケニル部分の夫々は、枝分かれ鎖または直鎖であっ て、１〜６個の炭素原子を有する） の化合物である、前記請求項のいずれか一項に記載の使用。 ８．式(Ｉ)の化合物が、式の化合物、そのアルカリ塩、または(−)−鏡像異性体もしくは(−)−鏡像異性体 のアルカリ塩である、請求項７の使用。 ９．鼻ポリープの病気にかかっている患者に、H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤を含む医 薬処方物を用いて治療することからなる、鼻ポリープを治療するための方法。 10．ヴィダル症候群の病気にかかっている患者に、H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤を含 む医薬処方物を用いて治療することからなる、ヴィダル症候群を治療するための 方法。 11．ヴィダル症候群の病気にかかっている患者に、H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤およ びグルココルチコイドを含む医薬処方物を、同時に、別々に、または連続して投 薬することからなる、ヴィダル症候群を治療するための方法。 12．喘息の病気にかかっている患者に、H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤およびグルココ ルチコイドを含む医薬処方物を、同時に、別々に、または連続して投薬すること からなる、喘息を治療するための方法。 13．グルココルチコイドが請求項５または６で定義されたグルココルチコイドで ある、請求項１１の方法。 14．H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤が、請求項７または８で定義した式の化合物である 、請求項９〜１３のいずれか一項の方法。 15．ヴィダル症候群の治療において、H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤およびグルココル チコイドを含む処方物を、同時に、別々にまたは連続して使用するた めの医薬処方物。 16．喘息の治療において、H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤およびグルココルチコイドを 含む処方物を、同時に、別々にまたは連続して使用するための医薬処方物。 17．グルココルチコイドが、請求項５または６で定義したグルココルチコイドで ある、請求項１５または１６の医薬処方物。 18．H⁺,K⁺−ATPアーゼ阻害剤が、請求項７または８で定義した式の化合物である 、請求項１５〜１７のいずれか一項の医薬処方物。