JP2001504091A

JP2001504091A - 病原性生物による鼻咽腔のコロニー形成に関連する細菌感染の治療のための薬剤の製造のためのミュピロシンの使用

Info

Publication number: JP2001504091A
Application number: JP51631398A
Authority: JP
Inventors: ヘンケル，ティモシー・ジョン; ハットン，アンソニー・ガイ; タロン，テレジタ・レジーナ・ジェラディン; スコット，ヒュー; ヒルトン，ジェーン・エリザベス
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1996-10-01
Filing date: 1997-09-29
Publication date: 2001-03-27
Also published as: PL332642A1; KR20000048812A; AU4562397A; EP0939631A1; HUP9904308A2; NZ334913A; NO991548D0; WO1998014189A1; NO991548L; US6001870A; TR199900733T2; BR9711843A; IL129237A0; AU724070B2; HUP9904308A3; CZ112499A3; AR010995A1; CA2267248A1; CN1239427A

Abstract

(57)【要約】ミュピロシンまたはその塩もしくはエステルは、再発性副鼻腔炎および再発性耳炎を治療するために、特に、鼻咽腔への投与に適応した新規なスプレーまたはクリーム製剤と共に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】病原性生物による鼻咽腔のコロニー形成に関連する細菌感染の治療のための薬剤の製造のためのミュピロシンの使用本発明は、ある特定の細菌感染、特に、再発性中耳炎および再発性副鼻腔炎の治療におけるミュピロシンまたはその塩もしくはエステルの使用、およびかかる治療における使用のための製剤に関する。以前はシュードモナス酸（pseudomonic acid）として知られたミュピロシンは、主にグラム陽性細菌に対してだけでなく、ヘモフィリス・インフルエンザ（Ha emophilus influenzae）およびモラケラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis ）などのいくつかのグラム陰性細菌に対しても良好な抗細菌活性を示す治療上有用な化合物である。それは、細菌性イソ−ロイシルｔ−ＲＮＡシンセターゼの選択的可逆性阻害剤として作用し、それにより細菌性タンパク質合成を阻害する（ Merck Index，第１１版，１９８９，９９３およびその引用文献を参照）。該化合物は、代謝されやすいエステル基を有し、該化合物の全身使用を実際上、除外する。しかしながら、局所用薬剤として臨床上有効である。ミュピロシンを含んでなる局所用抗細菌性組成物は、商用名ＢａｃｔｒｏｂａｎＯｉｎｔｍｅｎｔおよびＢａｃｔｒｏｂａｎＮａｓａｌの下にスミスクライン・ビーチャム（SmithKline Beecham）によって市販されている。第一の製品は、水溶性ポリエチレングリコールベースを含んでなる軟膏（ＥＰ００９５８９７−Ａ，ビーチャム・グループ（Beecham group）参照）であり、一方、第二の製品は、グリセリンエステルを含有する白色ソフトパラフィンベースの軟膏中にミュピロシンのカルシウム塩を含んでなる（ＥＰ０１６７８５６−Ａ，ビーチャム・グループ参照）。より最近では、ミュピロシンまたはその塩を含んでなる局所用クリームが記載された（ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２０２６、スミスクライン・ビーチャム）。グリセリンエステルを含有する白色ソフトパラフィンベースの軟膏にミュピロシンのカルシウム塩を含んでなる製剤（ＢａｃｔｒｏｂａｎＮａｓａｌ）は、スタフィロコッカス・アウレウス（Staph aureus）の経鼻輸送の予防根絶のために前鼻孔に塗布するとき、特に有用である。より最近では、かかる塗布の影響力が前鼻孔に限られることが見出された。鼻咽腔のコロニー形成（エイチ・インフルエンザ（H．influenzae）、エス・ニューモニエ（S．pneumo nia）およびエム・カタラリス（M．catarrhakis）による）において、有意な減少はない（公表されていない）。ミュピロシンのさらに可能な治療的使用は、Nsouliらによって記載されている（Annual Meeting of the American College of Allergy，Asthma and Immunolo gy，10-15 November 1995にポスター紹介され、Annuals of allergy，Asthma an d Immunology，January 1996，76(1)，117に発表された）。セーライン溶液を用いて１：９比に希釈したＢａｃｔｒｏｂａｎＯｉｎｔｍｅｎｔを含んでなるスプレー製剤(Ocean，Fleming & Co)は、７ヵ月間にわたり１日２回（スプレーのひと吹き（puff）を２回、約１５０−２００μｌであると推定される）投与した場合、再発性副鼻腔炎の発病率の減少において効果的であることが示された。製剤は、上顎洞から鼻咽腔を分ける小孔のため、洞粘膜に直接接近できないので、ミュピロシン／セーラインの組み合せの効果が、再発性症状の発現に関連する病原性細菌の経鼻輸送の根絶という結果をもたらすと考えられる。しかしながら、長期間にわたる比較的低投与量の使用がミュピロシン耐性細菌の発達を促進し得るという心配があるので、この投与計画は理想的ではない。さらに、また、ミュピロシンの水性溶液を長期間使用する望ましさについても心配があり、かかる環境においてミュピロシンが崩壊しやすいことが知られている。前記の心配が全くない再発性副鼻腔炎の治療方法を提供する問題が依然としてある。さらに、同様の治療に感受性であり得る他の疾患の示唆はなかった。中耳炎は、幼児および若い子供に一般に見られる病態である。急性の疾患は、通常、クラブラン酸カリウムと組み合せてもよいアモキシシリンなどの全身性抗生物質薬剤で首尾よく治療される。エイチ・インフルエンザ、エス・ニューモニエおよびエム・カタラリスは、一般に、最も一般的な細菌性病原体であると考えられる。しかしながら、再発性疼痛性症状の治療の問題が残っている。従って、第一の態様において、本発明は、病原性生物による鼻咽腔のコロニー形成に関連する細菌感染の予防的治療のための薬剤であって、鼻咽腔への投与および鼻咽腔内で滞留に適応し；再発性副鼻腔炎を治療するためのミュピロシンの０．２％セーライン溶液の使用を除き、１日に１ｍｇより少ない投与量で、連続的な基準で１日に２回投与される薬剤の製造におけるミュピロシンまたはその医薬上許容されるエステルもしくは塩の使用を提供する。典型的な細菌感染は、再発性中耳炎および再発性副鼻腔炎を包含する。従って、さらなる態様において、本発明は、再発性中耳炎の予防的治療のための薬剤の製造におけるミュピロシンまたはその医薬上許容されるエステルもしくは塩の使用を提供する。さらに、本発明は、また、再発性副鼻腔炎の予防的治療のための薬剤の製造におけるミュピロシンまたはその医薬上許容されるエステルもしくは塩の使用も提供する。本明細書中に使用されるように、「予防的治療」なる語は、細菌感染、例えば、再発性中耳炎または再発性副鼻腔炎の完全な排除だけでなく、それらの部分的排除、すなわち、急性症状の発現数の減少をも包含する。再発性中耳炎および再発性副鼻腔炎などの細菌感染の成功した治療は、エス・アウレウス、エイチ・インフルエンザ、エス・ニューモニエおよびエム・カタラリスなどの病原性細菌の経鼻輸送、特に、かかる生物による鼻咽腔のコロニー形成の排除または減少に関連する。従って、さらなる態様において、本発明は、再発性中耳炎に関連する病原性生物の経鼻輸送を減少または排除するための薬剤であって、経鼻投与、特に、鼻咽腔への集中的なデリバリーに適応する薬剤の製造におけるミュピロシンまたはその医薬上許容されるエステルもしくは塩の使用を提供する。ミュピロシン耐性生物の発達を促進する危険性を減らすために、ミュピロシンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルの、連続的よりむしろ断続的な基準での投与が好ましい。従って、さらなる態様において、本発明は、鼻咽腔への投与に適応した薬剤であって、該薬剤の投与を必要とする患者に対して断続的な基準で投与される薬剤の製造におけるミュピロシンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル（本明細書では、以後、薬剤物質という）の使用を提供する。適当な断続的治療計画において、薬剤物質（ミュピロシンまたはその医薬上許容されるエステルもしくは塩）は、日を基準として、短期間、例えば、２〜１０、適当には３〜８、より適当には約５日間投与され、次いで、間隔をおいた後、例えば、数ヶ月にわたる月を基準として、例えば６ケ月まで間隔をおいた後、繰り返す。さほど好ましくはないが、薬剤物質は、日を基準として、長期間にわたり連続的に、例えば、数ヶ月間投与してもよい。適当には、薬剤物質を１日に２回投与する。適当には、再発性中耳炎および再発性副鼻腔炎などの細菌感染がより優勢な傾向がある場合、薬剤物質を冬の月の間投与する。適当には、薬剤物質を１〜１０ｍｇ、好ましくは３〜８、典型的には約５ｍｇの投与量で、各鼻孔に、１日に２回投与する。薬剤物質は、鼻咽腔、特に、前方の鼻咽腔へ投与する。ミュピロシンの適当な医薬上許容される塩は当該分野でよく知られており、ナトリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属塩ならびにそのカルシウム塩が好ましいカルシウムなどのアルカリ土類金属塩、特に、ＥＰ０１６７８５６−Ａ（ビーチャム・グループ）に記載されたそれらの結晶性二水和物型、ならびに他の金属塩、例えば、銀およびアルミニウム塩ならびにアンモニウム置換アンモニウム塩を包含する。塩は無水物であってもよく、または、医薬上許容される溶媒和物、例えば、アルコラートおよび、特に、水和物の形態であってもよい。好ましい塩は、カルシウム、銀およびリチウム塩、特にカルシウム塩を包含する。ミュピロシンのカルシウム塩の場合、結晶性塩、好ましくは、結晶性カルシウム水和物塩、より好ましくは、結晶性二水和物塩を用いる。好ましくは、結晶性カルシウム水和物塩を用いる。従って、さらなる態様において、本発明は、鼻咽腔の細菌性コロニー形成に関連した疾患の予防的治療のための薬剤の製造におけるミュピロシンの結晶性カルシウム二水和物塩の使用を提供する。適当な医薬上許容されるエステルは当該分野でよく知られており、低級アルキルエステル、特に、メチルおよびエチルエステルを包含する。適当には、薬剤物質は、０．０１〜１０％、好ましくは、０．１〜５％、より好ましくは１〜５％において、本発明における使用のための薬剤中に存在する。適量は、薬剤の２重量％および４重量％である。ミュピロシン耐性細菌の発達の危険性が増加し得るので、薬剤物質の低レベル投与量を避けることが好ましい。従って、さらなる態様において、本発明は、細菌感染の予防的治療のための薬剤であって、鼻咽腔に投与され、０．５〜５重量％のミュピロシンまたは医薬上許容される塩もしくはエステルを含んでなることを特徴とする薬剤の製造におけるミュピロシンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルの使用を提供する。投与のための好ましい組成物は、鼻咽腔への集中的なデリバリーおよび鼻咽腔内での滞留に適応した組成物を包含する。「集中的なデリバリー」なる語は、組成物が鼻孔内に残存するよりもむしろ鼻咽腔にデリバリーされるという意味で使用される。鼻咽腔内で「滞留」なる語は、一旦デリバリーされた組成物が、ほとんどすぐに流失されるよりもむしろ、数時間のクール（course）にわたって鼻咽腔内に残存するという意味で使用される。これらの２つの態様は、都合のよいことに、γ（ガンマ）線シンチグラフィーによって研究できる。適当なかかる組成物は、スプレーおよびクリームを包含する。従って、さらなる態様において、本発明は：（ａ）水と接触して粘性を増加する両親媒性物質；（ｂ）両親媒性物質のための非水性希釈剤（ｃ）懸濁液中の粉末薬剤物質を含んでなるスプレー可能な医薬製剤を提供する。両親媒性物質は、親水性および脂肪親和性基の両方を含有する物質である。液体形態において、これらの物質は、一般に、水の存在下で自発的な自己会合ができ、その結果、粘性を増加させることができる。この自己会合の結果、粘性液体のフォーメーションから半剛体ゲルへの範囲で性質が変化する。この事象は、「液体結晶相」と呼ばれるいくつかの別個の相を与える液体系において長距離のオーダーのフォーメーションに起因するような特徴がある。かかる性質を示すことが知られており、医薬製剤における使用に適する物質は、モノオレインおよびモノリノレインなどのモノグリセリド、ホスファチジルコリンなどのリン脂質およびガラクトイルジグリセリドなどのガラクトリピドを包含する。典型的には、モノグリセリドは長鎖脂肪酸モノグリセリドであり、１０％（ｗ／ｗ）までの長鎖脂肪酸ジグリセリドおよび／または少重量の遊離長鎖脂肪酸を含んでもよい。モノ−およびジ−グリセリドは、各々、異なる長鎖脂肪酸モノ− およびジ−グリセリドの混合物を包含してもよい。適当な長鎖脂肪酸モノグリセリドは、モノオレイン酸グリセロール、モノパルミチン酸グリセロールおよびモノステアリン酸グリセロールを包含する。かかる適当な市販の例は、商用名ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９などのＭＹＶＥＲＯＬ、ＭＹＶＡＴＥＸ、ＭＹＶＡＰＬＥＸおよびＧＭＯＲＰＨＩＣ８０の下に、各々、ニューヨーク州ロチェスターのイーストマン・コダック・ケミカルズ（Eastman Kodak Chemicals）から入手可能な製品を包含する。さらに有用な長鎖脂肪酸モノグリセリド含有製品は、モノオレイン酸グリセロールに加えてプロピレングリコール（１０％）を包含するＡＲＬＡＣＥＬ１８６（ＩＣＩアメリカンズ・インコーポレイテッド（ICI Ame ricans Inc.）から入手可能）である。ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９の主要脂肪酸は、オレイン酸（６１％）、リノール酸（２１％）、リノレン酸（９％）およびパルミチン酸（４％）である。かかる長鎖モノグリセリドにおいて適当には、主要な脂肪酸成分は、Ｃ₁₈−飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、好ましくは、Ｃ₁₈−モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸である。適当には、モノグリセリドは、約２．５〜６の範囲のＨＬＢ値を有する。製品ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９のＨＬＢ値は、３．７である。本発明において、両親媒性物質は、好ましくは、モノオレイン酸グリセリル（モノ−オレイン）である。前記のように、その市販型において、モノオレイン酸グリセリルは、主にモノオレイン酸グリセリルであるが、少量の関連するモノおよびジ−グリセリドも含有する物質である。従って、特にスプレー製剤において有効な量は、使用される市販物質中のモノオレイン酸グリセリルのレベルに依存して変化するであろう。スプレー可能な製剤を得るために、両親媒性物質を液体希釈剤と合わせる。希釈剤は、融和性、例えば、両親媒性物質との適当な混合物の生産、および水との接触による自己会合を減少させ、所望の粘性増加を減じるであろう過度の希釈なしにスプレー可能な混合物を生じる能力に基づいて選択される。典型的には、パラフィン油などの鉱油は、吸入時に望ましくない副作用を伴うので、希釈剤は医薬上許容される油、最も好ましくは脂肪酸トリグリセリド、典型的には植物性（すなわち、植物由来の）油である。適当な植物油は、ココヤシ油、ゴマ油および大豆油を包含する。本発明において、好ましい希釈剤は、主に中鎖トリグリセリドであるように分別された植物油、最も好ましくはココヤシ油である。典型的には、油に対する両親媒性物質の割合は、２：１〜１：４、好ましくは１：１〜１：２である。理論的には、希釈剤の量は、製剤が２０℃以上でスプレーデリバリーに適する粘性であるように調整される。本発明で使用するのに適当な中鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然、半合成または合成起源であってもよく、異なる中鎖脂肪酸トリグリセリドを包含していてもよい。本発明で使用されるように、「中鎖脂肪酸」なる語は、分枝または非分枝、好ましくは非分枝であってもよく、置換されていてもよい、６〜１２、好ましくは８〜１０個の炭素原子を有する脂肪酸をいう。分別ココヤシ油などのある特定の天然植物油は、中鎖脂肪酸トリグリセリドの便利な供給源を提供する。適当には、トリグリセリドは、５０〜１００％（ｗ／ｗ）のカプリル（Ｃ₈）酸および０〜５０％（ｗ／ｗ）のカプリン（Ｃ₁₀）酸トリグリセリドを含んでなる。適当な例は、商用名ＭＹＲＩＴＯＬ；ＣＡＰＴＥＸ（Karlsham Lipid Specialties ，Columbus OH）、例えば、ＣＡＰＴＥＸ３５５、ＣＡＰＴＥＸ３００、ＣＡＰＴＥＸ３５０、ＣＡＰＴＥＸ８５０およびＣＡＰＴＥＸ８０００；ＭＩＧＬＹＯＬ（ＢＡＳＦ）、例えば、等級ＭＩＧＬＹＯＬ８１０、ＭＩＧＬＹＯＬ' ８１２およびＭＩＧＬＹＯＬ８１８（リノール酸トリグリセリドも含む）ならびにＭＡＺＯＬ１４００（Mazer Chemical，Guernee，II）の下に入手可能なものを包含する。代表的な製品の脂肪酸含有量は：ＣＡＰＴＥＸ３５５^TM（登録商標）−カプロン酸（２％）、カプリル酸（５５％）およびカプリン酸（４２％）；ＣＡＰＴＥＸ８０００−少なくとも９８％カプリル酸、ＭＹＧＯＬ８１０−カプロン酸（２％）、カプリル酸（６５−７５％）、カプリン酸（２５− ３５％）ならびにＭＩＧＬＹＯＬ８１２−カプロン酸（３％）、カプリル酸（５０−６５％）およびラウリン酸（５％）（製造者のデータ）である。本発明の製剤において、薬剤物質は、製剤の２〜８重量％、適当には３〜５重量％、典型的には約４重量％で使用される。細菌の耐性の発達の危険性を減らすために、比較的高い投与量レベルを使用することが好ましい。また、経鼻投与において不快であろう過度のデリバリー容量を避けるために、薬剤物質は、好ましくは、他の局所投与製剤と比べて比較的高い負荷にて存在する。適当には、薬剤物質は、微紛カルシウムミュピロシン二水和物である。適当には、薬剤物質は、１００μｍより小さい、好ましくは１０μｍより小さい粒子サイズを有する。本発明のスプレー可能な製剤は、鼻道の湿気のある環境において、水との接触により粘性を増加させ、それゆえ、鼻の表面との接触時の流失に対してより良く抵抗できるので、鼻咽腔へのデリバリーおよび鼻咽腔内での滞留に特に適当である。本発明において使用するための他のスプレー可能な製剤は、水性ポリエチレングリコール中における薬剤物質、好ましくはミュピロシンの溶液を包含する。かかるスプレーは、都合の良いことには、薬剤物質、好ましくはミュピロシンをポリエチレングリコールまたはその誘導体中に含んでなる医薬組成物を水性溶液、例えば、水、または、好ましくはセーライン溶液で希釈することによって、即時に調製してもよい。適当なかかる組成物は、ＥＰ００９５８９７−Ａ２（ビーチャム・グループ）に記載されている。適当には、医薬組成物は、０．０１〜５０％のミュピロシンをポリエチレングリコール中に、適当にはポリエチレングリコール４００とポリエチレングリコール４０００の混合物中に含んでなる。代表例において、医薬組成物は２％ミュピロシンをポリエチレングリコール４００（５９％）とポリエチレングリコール４０００（３９％）の混合物中に含んでなる。適当には、ミュピロシン含有組成物は、１：１〜１：２０、より適当には１：５〜１：１５、好ましくは約１：９〜１：１０の割合で、水性溶液で希釈される。適当には、スプレー式点鼻薬において、薬剤物質は、組成物の０．０１〜１重量％、適当には０．１〜０．５重量％で混合する。ミュピロシンは水性環境に長く曝露すると分解しやすいことが知られているので、適当には、ミュピロシンを含んでなるかかる水性組成物は、約５℃にて貯蔵し、長期間貯蔵しない。スプレー式点鼻薬の即時調製のためのミュピロシン製剤および水性溶液は、都合のよいことには、キットにおいて提供されてもよい。従って、さらなる態様において、本発明は、第一部分において、前記のように、薬剤物質、好ましくはミュピロシンをポリエチレングリコールまたはその誘導体中に含んでなる医薬製剤、および第二部分において、水性溶液を含んでなるキットを提供する。第一および第二部分は、別々の容器または使用前に除去または破壊させるバリヤーによって分けられた二つの部分を有する単一の容器中に供給されてもよい。適当には、キットは、スプレー式点鼻装置として使用するのに適応した容器を包含する。さらに適当な製剤は、鼻咽腔への集中的デリバリーに適応したクリームを包含する。適当な粘度特性を有するかかる製剤は、経鼻投与に適応した、例えば、伸長ノズルを有する容器中において提供され得る。従って、さらなる態様において、本発明は、２−８重量％の薬剤物質；５０−７０重量％の脂肪酸トリグリセリド；２−６重量％のポリオキシエチレンエーテルまたはエステル界面活性剤；２−４重量％の脂肪アルコールまたはエステル；３０−４０重量％の水；および２重量％までの保存料およびフレーバーなどの従来の添加剤を含有する医薬製剤を提供する。経鼻投与の場合、患者の快適さの問題が、予定の治療計画に対するコンプライアンスにおいて重要である。本発明の製剤は、投与が容易であり、鼻の温度状態においてコンシステンシーが容易に変化し、柔らかくなる低粘性クリームを提供する。従って、鼻の上方の領域に挿入するとき、自然な方法で鼻道のより深くに輸送することができる。組成物は、水中油型のクリームエマルジョンの形態であることが指定される。経鼻投与に望ましいコンシステンシーを提供する大量のトリグリセリド含量および比較的低含量の界面活性剤を考慮して、慣例の試験により前記の範囲内の成分量を個々の成分について選択して、水中油型エマルジョンを確実に得なければならない。脂肪酸トリグリセリドは、典型的には、植物性（すなわち、植物由来の）油、例えば、ココヤシ油、ゴマ油または大豆油である。特に適当な植物油は、主に中鎖トリグリセリドであるように分別されたものである。本発明に使用するための適当な中鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然、半合成または合成起源であってもよく、異なる中鎖脂肪酸トリグリセリドの混合物を包含してもよい。本明細書で使用するように、「中鎖脂肪酸」なる語は、分枝または非分枝、好ましくは非分枝であってもよく、置換されていてもよい６〜１２、好ましくは８〜１０個の炭素原子を有する脂肪酸をいう。分別ココヤシ油などのある特定の天然植物油は、中鎖脂肪酸トリグリセリドの便利な供給源を提供する。適当には、トリグリセリドは、５０〜１００％（ｗ／ｗ）のカプリル（Ｃ₈）酸および０〜５０％（ｗ／ｗ）のカプリン（Ｃ₁₀）酸トリグリセリドを含んでなる。適当な例は、商用名ＭＹＲＩＴＯＬ；ＣＡＰＴＥＸ（Karlsham Lipid Special ties，Columbus OH）、例えば、ＣＡＰＴＥＸ３５５、ＣＡＰＴＥＸ３００、ＣＡＰＴＥＸ３５０、ＣＡＰＴＥＸ８５０およびＣＡＰＴＥＸ８０００；ＭＩＧＬＹＯＬ（ＢＡＳＦ）、例えば、等級ＭＩＧＬＹＯＬ８１０、ＭＩＧＬＹＯＬ８１２およびＭＩＧＬＹＯＬ８１８（リノール酸トリグリセリドも含む）ならびにＭＡＺＯＬ１４００（Mazer Chemical，Guernee，II）の下に入手可能なものを包含する。代表的な製品の脂肪酸含有量は：ＣＡＰＴＥＸ３５５^TM（登録商標）−カプロン酸（２％）、カプリル酸（５５％）およびカプリン酸（４２％）；ＣＡＰＴＥＸ８０００−少なくとも９８％カプリル酸、ＭＹＧＯＬ８１０−カプロン酸（２％）、カプリル酸（６５−７５％）、カプリン酸（２５− ３５％）ならびにＭＩＧＬＹＯＬ８１２−カプロン酸（３％）、カプリル酸（５０−６５％）およびラウリン酸（５％）（製造者のデータ）である。本発明に使用されるポリオキシエチレンエーテルまたはエステルは、非イオン性界面活性剤として機能するものである。特に適当な物質は、ポリオキシエチレングリコールモノセチルエーテル、例えば、Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ１０００を包含する。他の適当な非イオン性界面活性剤は：（ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、商用名ＭＹＲＪ（ICIアメリカンズ・インコーポレイテッド）、例えば、製品ＭＹＲＪ５２（ポリオキシエチレン４０ステアリン酸エステル）の下に入手可能な型のポリオキシエチレンステアリン酸エステル；（ｂ）ポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、例えば、モノ−ならびにトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば、商用名ＴＷＥＥＮ（ICIアメリカンズ・インコーポレイテッド）、例えば、ＴＷＥＥＮ２０、２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１および８５（そのクラスＴＷＥＥＮ８０が特に好ましい）の下に入手可能なモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；（ｃ）ポリオキシエチレングリコール長鎖アルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチル化グリコールラウリルエーテル；および（ｄ）ポリオキシエチレングリコール長鎖アルキルエステル、例えば、ＰＥＧ −モノステアリン酸エステルを包含する。本明細書中で使用する場合、界面活性剤は、好ましくは、１３〜２０の範囲のＨＬＢ値を有する。脂肪アルコールまたはエステルとして、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ミリスチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの医薬または獣医学製剤において都合よく使用されるかかる物質のいずれかを使用してもよい。特に好ましいビヒクル製剤は、乳化のための水と共に、分別ココヤシ油（典型的には約５５〜６０、特に約５７重量部）；ポリオキシエチレングリコールモノセチルエーテル（典型的には、約２〜４、特に約３重量部）；セトステアリルアルコール（典型的には、約２ないし４、特に約３重量部）および所望ならば、保存料およびフレーバーを含んでなる。典型的な保存料は、ベンジルアルコールおよびフェノキシエタノールを包含する。適当には、薬剤物質は、ミュピロシンのカルシウム塩、特に、カルシウム二水和物塩である。これは、好ましくは、微細粉末として存在する。これは、薬剤が１００μｍより小さい、好ましくは１０μｍより小さい粒子サイズを有するように、微粉砕によって、最も適当には、超微粉砕（流体エネルギー微粉砕）によって得てもよい。本発明の製剤において、薬剤物質は、製剤の２〜８重量％、適当には３〜５重量％、典型的には約４重量％で使用する。細菌の耐性の発達の危険性を減らすために、比較的高い投与量レベルを使用するのが好ましい。また、経鼻投与において不快であろう過度のデリバリー容量を避けるために、薬剤物質は、好ましくは、他の局所投与製剤と比べて比較的高い負荷で存在する。製剤は、典型的には、エアリフトポンプなどのポンプによって鼻道に投与され得る。これは、修飾されたノズルの付加によって経鼻投与に適応させてもよい。本発明の製剤は、従来の製薬技術によって製造できる。従って、例えば、ェマルジョンが形成されるまで、担体の成分を高温度で一緒に混合することによって混和してもよい。次いで、混合物を室温まで冷却し、いずれかのさらなる任意の成分を添加後、十分に分散するまで撹拌する。ベースの調製物が熱いうちに抗生物質を加え、ベースを冷却後、付加的な成分を加える。必要ならば、滅菌状態において組成物を供給してもよい。所望ならば加えてもよい成分は、着色料およびフレーバーを包含する。前記の新規なスプレーおよびクリーム製剤において、ミュピロシンを別の抗生物質で代用してもよいことは、当業者には容易に明らかであろう。本発明は、かかる製剤の全てを包含する。以下の実施例によって本発明を説明する。実施例１−スプレー製剤６７％ｗ／ｗ分別ココヤシ油（中鎖）^*および３３％ｗ／ｗのモノオレイン酸グリセリル^**の混合物を形成させることによって、スプレー式点鼻製剤のための担体を調製した。該混合物に０．２％ｗ／ｗの粉末レモン汁フレーバーを加え、次いで、４％ｗ／ｗの超微紛カルシウムミュピロシンを加えた。得られた製剤は、２０℃以上でスプレー可能な粘性を有する。患者の鼻にスプレーされると、液体は鼻道を被覆し、鼻の内部の湿気（通常、粘膜および湿った環境由来の）との接触が担体を濃厚にする。このことが、スプレーされた製剤の鼻表面における滞留時間を長くする。約１２５μｌのスプレー容量は、約５ｍｇのミュピロシンを含有する。 ^** イーストマン（Eastman）から入手できる市販製品Ｍｙｖｅｒｏｌ１８−９９実施例２−クリーム水中油型エマルジョンクリームを：カルシウムミュピロシン４％分別ココヤシ油^* ５７．３％ポリオキシエチレングリコールモノセチルエーテル３％セトステアリルアルコール３％ベンジルアルコール１％フェノキシエタノール０．５％水３５％レモン汁フレーバー（粉末）０．２％から調製した。＊ＢＡＳＦから入手できる市販製品Ｍｉｇｌｙｏｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号６０／０２７，２２４ (32)優先日平成８年10月１日(1996．10．1) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号９７１６８０５．８ (32)優先日平成９年８月９日(1997．8．9) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９７１９２０３．３ (32)優先日平成９年９月11日(1997．9．11) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ヘンケル，ティモシー・ジョンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ハットン，アンソニー・ガイイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者タロン，テレジタ・レジーナ・ジェラディンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者スコット，ヒューイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ヒルトン，ジェーン・エリザベスイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．病原性生物による鼻咽腔のコロニー形成に関連する細菌感染の予防的治療のための薬剤であって、鼻咽腔への投与および鼻咽腔内での滞留に適応し；再発性副鼻腔炎の治療のためにミュピロシンの０．２％セーライン溶液を使用することを除いて、１日に１ｍｇより少ない投与量で連続的に１日に２回投与される薬剤の製造におけるミュピロシンまたはその医薬上許容されるエステルもしくは塩の使用。２．細菌感染が再発性中耳炎または再発性副鼻腔炎である請求項１記載の使用。３．再発性中耳炎の予防的治療のために鼻咽腔に投与するのに適応した薬剤の製造におけるミュピロシンまたはその医薬上許容されるエステルもしくは塩の使用。４．再発性中耳炎に関連する病原性生物の経鼻輸送を減少させるまたは排除するための薬剤であって、経鼻投与に適応した薬剤の製造におけるミュピロシンまたはその医薬上許容されるエステルもしくは塩の使用。５．薬剤の投与を必要とする患者の鼻咽腔に断続的に投与される薬剤の製造におけるミュピロシンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステルの使用。６．薬剤が日を基準として、２〜１０日間投与され、次いで、月を基準として繰り返される請求項５記載の使用。７．ミュピロシンまたはその医薬上許容されるエステルもしくは塩が各鼻孔に１〜１０ｍｇの投与量で１日に２回投与される、前記請求項のいずれか１項記載の使用。８．（ａ）水と接触して粘性を増加する両親媒性物質；（ｂ）両親媒性物質のための非水性希釈剤および（ｃ）懸濁液中におけるミュピロシンまたはその医薬上許容されるエステルもしくは塩を含んでなる薬剤の経鼻デリバリーに適したスプレー可能な製剤。９．両親媒性物質がモノグリセリド、リン脂質およびガラクトリピドから選択される請求項８記載の製剤。１０．両親媒性物質がモノオレイン酸グリセリル（モノ−オレイン）である請求項９記載の製剤。１１．希釈剤が医薬上許容される油である請求項８〜１０のいずれか１項記載の製剤。１２．希釈剤が脂肪酸トリグリセリド油である請求項１１記載の製剤。１３．脂肪酸トリグリセリド油がココヤシ油、ゴマ油または大豆油である請求項１２記載の製剤。１４．脂肪酸トリグリセリドが主に中鎖トリグリセリドであるように分別された請求項１２または１３記載の製剤。１５．油に対する両親媒性物質の割合が２：１〜１：４である請求項１１〜１４のいずれか１項記載の製剤。１６．２−８重量％のミュピロシンまたはその医薬上許容されるエステルもしくは塩；５０−７０重量％の脂肪酸トリグリセリド；２−６重量％のポリオキシエチレンエーテルまたはエステル界面活性剤；２−４重量％の脂肪アルコールまたはエステル；３０−４０重量％の水および２重量％までの従来の添加剤を含有する医薬製剤。１７．脂肪酸トリグリセリドが中鎖に分別される植物油である請求項１６記載の製剤。１８．脂肪酸トリグリセリドが分別ココヤシ油である請求項１６記載の製剤。１９．ポリオキシエチレンエーテルがＣｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ１０００である請求項１５〜１８のいずれか１項記載の製剤。２０．脂肪アルコールがセトステアリルアルコールまたはセチルおよびステアリルアルコールの混合物である請求項１５〜１９のいずれか１項記載の製剤。２１．約５７重量％の分別ココヤシ油、約３重量％のＣｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ１０００および約３重量％のセトステアリルアルコールを含有する水中油型エマルジョンである請求項１５〜２０のいずれか１項記載の製剤。２２．ミュピロシンまたはその医薬上許容されるエステルもしくは塩を製剤の１〜１０重量％含んでなる請求項８〜２１のいずれか１項記載の製剤。２３．ミュピロシンのカルシウム二水和物塩を含んでなる請求項２２記載の製剤。２４．第一部分に、ミュピロシンをポリエチレングリコールビヒクル中に含んでなる医薬組成物および、第二部分に水性溶液を含んでなるキット。