【発明の詳細な説明】
エストロゲン関連疾患または症候群の予防または治療に有用な新規なシス−３，
４−クロマン誘導体
産業上の利用分野
本発明は、新規のシス−３，４−クロマン誘導体と、エストロゲン関連疾患ま
たは症候群、好ましくは哺乳類においてエストロゲン欠乏状態により引き起こさ
れる疾患または症候群、特に骨損失、骨粗鬆症、心臓血管性疾患、うっ血性疾患
、アルツハイマー型老年痴呆、紅潮および泌尿生殖器萎縮を含めた閉経期症状、
月経困難、切迫流産または習慣性流産、機能不全性子宮出血、アクネ、多毛症、
前立腺癌、産後乳汁分泌の予防または治療におけるこのような化合物の使用、な
らびに避妊法における、または卵巣発育の助剤としてのこのような化合物の使用
に関する。
発明の背景
閉経に伴う骨減少症は、依然として大きな公衆衛生問題の象徴である。検査せ
ずに放置すると、骨の累積的損失は骨の構造的完全性を潜在的に危うくして、手
首、背骨、大腿骨の疼痛性および衰弱性骨折を引き起こす。骨折の危険性および
発生数を低減する努力は、骨吸収を抑制することにより骨質量を維持する療法の
開発に集中していた。種々の治療条件の中で、エストロゲン補充療法は依然とし
て、閉経後骨粗鬆症の発現を防止するための好ましい手段であり（Lindsey R，H
art DM，MacClean A.，1978,"The role of estrogen/progestogen in the maneg
ement of the menopause"，Cooke ID，ed，Proceedings of University of Shef
field symposium on the r
ole of estrogen and progestogen in the management of the menopause，Lanc
aster，UK:MTP Press Ltd．Pp.9-25;Marshall DH，Horsmann A.，Nordin BEC 19
77，"The prevention and management of post-menopausal osteoporosis"，Act
a Obstet．Gynecol．Sc and（Suppl）65:49-56；Recker RR，Saville PD，Heane
y RP，1977，"Effect of estrogen and calcium carbonate on bone loss in po
st-menopausal women"，Ann Intern Med．87:649-655;Nachtigall LE，Nachtiga
ll RH，Nachtigall RD，Beckman EM，1979，"Estrogen replacement therapy"，
Obstet Gynecol．53:277-281）、そしてエストロゲンが骨折の発生数および危険
性を有意に低減するということは、現在容認されている（Krieger N，Kelsey JL
，Holford TR，O'Conner T，1982,"An epidemiological study of hip fracture
in postmenopausal women"，Am J Epidemiol.116:141-148;Hutchinson TA，Pol
ansky SM，Feinstein AR 1979,"Post-menopausal estrogens protect against f
ractures of hip and distalradius:A case-control study"，Lancet 2:705-709
;Paginini-Hill A，Ross RK，Gerkins VR，Henderson BE，Arthur M，Mack TM 1
981,"Menopausal oestrogen therapy and hip fractures"，Ann Intern Med．95
:28-31;Weiss NS，Ure CL，Ballard JH，Williams AR，Daling JR 1980,"Decrea
sed risk of fractures on the hip and lower forearm with post-menopausal
use of estrogen"，N Eng J Med．303:1195-1198）。
骨に及ぼすエストロゲン補充療法の有益な作用は明らかに有意である一方、心
臓血管系に及ぼすエストロゲンの陽性作用に関するかなりの証拠もある。従来の
研究は、これらの作用を血清脂質に及ぼすエストロゲンの影響であるとしている
が、しかし最近のデータは、脂質プロフィールに及ぼす影響の他に、エストロゲ
ンは血管壁コ
ンプライアンスに直接作用して、末梢抵抗を低減し、アテローム硬化症を予防す
る、ということを目下示している（Lobo RA 1990，“Cardiovascular implicati
on of estrogen replacement therapy”，Obstetrics and Gynaecology，75:18S
-24S；Mendelson ME，Karas RH 1994,”Estrogen and the blood vessel wall”
,Current Opinion in Cardiology，1994（9）:619-626）。利用可能な疫学的デ
ータを基礎にして、エストロゲンのこれらの生理学的および薬理学的作用の全体
的影響力は、女性の心臓血管性死亡率および罹患率における年齢非依存性低減に
認められる（Kannel WH，Hjortland M，Mc Namara PM 1976"Menopause and risk
of cardiovascular disease:The Framingham Study"，Ann Int Med，85:447-55
2）。また、さらに最近の分析は、閉経後エストロゲン補充療法は心臓血管性疾
患の危険性を約５０％低減する、と結論づけた（Stampfer MJ，Colditz GA 1991
，“Estrogen replacement therapy and coronary heart disease:a quantitati
ve assessment of the epidemiological evidence"，Preventive Medicine，20:
47-63）。
骨および心臓血管系に及ぼすエストロゲンの陽性作用の他に、現在、中枢神経
系がエストロゲン補充療法の利益を得ることを示すデータが存在する。ヒト被験
者における短期試験は、エストロゲンレベルの増大が閉経後女性のより高い記憶
スコアに関連することを示した（Kampen DL，Sherwin BB 1994，“Estrogen use
and verbal memory in healthy postmenopausal women”，Obstetrics and Gyn
ecology，83（6）:979-983）。さらにまた、外科手術的閉経後女性への外因性エ
ストロゲンの投与は、短期記憶を特に増強する。さらに、認知に及ぼすエストロ
ゲンの作用は、エストロゲン処置が女性におけるアルツハイマー型老年痴呆の危
険性を有意に低減することを疫学的知見は示しているので、短期効果に限定され
るとは思われ
ない（Paganini-Hill A，Henderson VW，1994,"Estrogen deficiency and risk
of Alzheimer's disease in women"，Am J Epidemiol ．140:256-261;Ohkura T
，Isse K，Akazawa K，Hamamoto M，Yoshimasa Y，Hagino N，1995，"Long-term
estrogen replacement therapy in female patients with dementia of the Al
zheimer Type:7case reports"，Dementia，6:99-107）。エストロゲンが認知機
能を増強するメカニズムは不明であるが、しかし、大脳血管流（Goldman H，Ske
lley Eb，Sandman CA，Kastin AJ，Murphy S，1976，"Hormones and regional b
rain blood flow"，Pharmacol．Biochem．Rev．5（suppl １）:165-169;Ohkura
T，Teshima Y，Isse K，Matsuda H，Inoue T，Sakai Y，Iwasaki N，Yaoi Y，19
95,"Estrogen increases cerebral and cerebellar blood flows in postmenopa
usal women"，Menopause:J North Am Menopause Soc．２（1）:13-18）、および
ニューロン細胞活性（Singh M，Meyer EM，Simpkins JW，1995,"The effect of
ovariectomy and estradiol replacement on brain-derived neurotrophic fact
or messenger ribonucleic acid expression in cortical and hippocampal bra
in regions of female Sprague-Dawleyrats"，Endocrinology，136:2320-2324;M
cMillan PJ，Singer CA，Dorsa DM，1996,"The effects of ovariectomy and es
trogen replacement on trkA and choline asetyltransferase mRNA expression
in the basal forebrain of the adult female Sprague-Dawley rat"，J Neur
osci.，16（5）:1860-1865）に及ぼすエストロゲンの直接作用はこれらの有益な
作用のための可能性を有するエフェクターである、と推測できる。
天然エストロゲンおよびエストロゲン活性を示す合成組成物の、単独でのまた
は組合せての治療的適用は、前記の慢性症状に限定されない。実際、エストロゲ
ン療法のより伝統的な適用としては、以
下のものが挙げられる：閉経期症候群（即ち、紅潮および泌尿生殖器萎縮）の軽
減；経口的避妊；切迫または習慣性流産の予防；月経困難症の軽減；機能不全性
子宮出血の軽減；卵巣発育の補助；アクネの治療；女性の体毛過剰成長の縮小（
多毛症）；前立腺癌の治療；ならびに産後乳汁分泌の抑制［Goodman and Gilman
，The Pharmacological Basis of Therapeutics（Seventh Edition）Macmillan
Publishing Company，1985，pages 1421-1423］。
広範囲の器官系および組織に及ぼすエストロゲン補充の有益な作用は議論の余
地がないと思われる場合でも、エストロゲン療法の用量及び継続期間は、子宮内
膜の過形成および癌の危険性増大にも関連する。共働的環状プロゲスチンの使用
は子宮内膜病変の危険を低減するが、しかしこれは定期的子宮出血の復帰を犠牲
にして成し遂げられ、その結果は多くの患者には異論の余地がある。子宮内膜に
及ぼすエストロゲンの刺激作用の他に、長期エストロゲン補充と乳癌の危険性増
大との間の関連についての報告に関して依然としてかなりの論争がある（Bergkv
ist L，Adami HO，Persson I，Hoover R，Schairer C，1989,"The risk of brea
st cancer after estrogen and estrogen-progestin replacement"，N Eng J Me
d，321:293-297;Colditz GA，Hankinson SE，Hunter DJ，Willett WC，Manson J
E，Stampfer MJ，Hennekens C，Rosner B，Speizer FE，1995，"The use of est
rogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal wo
men"，N Eng J Med，332（24）:1589-1593）。さらに、致命的ではないが、エス
トロゲン使用に対して禁忌を示し、患者のコンプライアンスを低減するエストロ
ゲン補充のその他の副作用がある。
前記の考察から、子宮および乳房に及ぼす望ましくない副作用を伴わずに、骨
、心臓血管系および中枢神経系に及ぼすエストロゲン
の有益な作用を模倣し得る療法の利用可能性は、エストロゲン補充療法から利益
を受け得る患者の数に劇的な影響を及ぼし得る「安全なエストロゲン」を本質的
に提供すると思われる。したがって、多数の身体系および疾病症状に及ぼすエス
トロゲンの有益な作用を認めた上で、異なる身体組織を選択的に標的化し得る有
効なエストロゲン作動薬の開発は引き続き必要である。
本発明の説明
本発明は、置換基Ｒ2およびＲ3がシス−位置に配置される式Ｉ：
（式中、Ｒ2は、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ4、トリハロ−Ｃ1
〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシおよびフェニル
から成る群から独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換されるフェニ
ルであり；
Ｒ3は、−Ｘ−（ＣＨ2）n−Ｙ（ここで、
Ｘは原子価結合、ＯまたはＳであり；
ｎは４〜１２、好ましくは６〜１２の整数であり；
ＹはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ4、ＮＨＲ4、ＮＲ2 4、ＮＨＣＯＲ4、ＮＨＳＯ2
Ｒ4、ＣＯＮＨＲ4、ＣＯＮＲ2 4、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ4、ＳＯ2Ｒ4、ＳＯＲ4、Ｓ
ＯＮＨＲ4、ＳＯＮＲ2 4、Ｏ，Ｓ及びＮから成る群から独立して選択される１個
または２個の異種原子を含有し、任意に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ
、ＳＨ、ＳＲ4、トリハロ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−ア
ルキルおよびＣ1〜Ｃ6−アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個
の置換基で置換される、飽和または不飽和のＣ3〜Ｃ7複素環式環であり；
Ｒ4はＣ1〜Ｃ6−アルキルである）
で置換されるフェニルである）
の化合物、ならびに光学的および幾何学的異性体、製薬上許容可能なそのエステ
ル、エーテルおよび塩を提供する。
前記の式で用いられる一般化学用語は、それらの通常の意味を有する。
例えば、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルという用語は、直鎖ならびに分枝鎖アルキル基、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチルおよびイ
ソブチルを含む。
ハロゲンという用語は、クロル、ブロム、ヨードおよびフルオルを意味する。
Ｃ3〜Ｃ7−複素環式環という用語は、例えば、ピロリジニル、ピロリニル、イ
ミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、
ピペリジル、ピペラジニル、ピロール、２Ｈ−ピロール、トリアゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、
イソチアゾリル、イソオサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジア
ゾリルおよびチアゾリルのような基を含む。
本発明の化合物は新規のエストロゲン作動薬であり、骨損失の予防と治療、骨
粗厭症の予防と治療、；心臓血管性疾患の予防と治療；過剰の神経ペプチドＹに
関連した生理学的障害（例えば、肥満症、うつ病等）の治療と予防；ならびに、
例えば非インスリン依存性真性糖尿病におけるグルコース代謝の調節；そして女
性におけるアルツハイマー型老年痴呆の予防と治療に有用である。さらに、これ
らのエストロゲン作動薬は、経口避妊；閉経期症候群（例えば顔面紅潮、泌尿生
殖器萎縮、うつ病、繰病、精神分裂病等）の軽減；失禁；切迫または習慣性流産
の予防：月経困難症の軽減；機能不全性子宮出血の軽減；卵巣発育の補助；アク
ネの治療；女性の体毛の過剰成長（多毛症）の縮小；前立腺癌の治療；ならびに
産後乳汁分泌の抑制に有用である。これらの薬剤は、血清コレステロール値を下
げ、血漿脂質プロフィールに有益な作用を及ぼす。
本発明の化合物は骨および心臓血管性組織におけるエストロゲン作動薬である
が、しかしそれらはその他のエストロゲン標的器官における抗エストロゲンとし
て作用することもできる。例えば、これらの化合物は乳房組織及び結腸で抗エス
トロゲンとして作用し、したがってエストロゲン依存性癌、例えば乳癌および結
腸癌の予防および治療に有用である。
式Ｉ中のフェニル環上のヒドロキシ置換基は、好ましくは６−または７−位置
でフェニル環に結合される。したがって、次式ＩａまたはＩｂのいずれかを有す
る本発明の化合物が好ましい：
または
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記と同様である）。
好ましい実施態様では、本発明は次式のシス形態の化合物に関する：
（式中、ｍは２〜１０、好ましくは４〜１０の整数である）。
別の好ましい実施態様では、本発明は次式のシス形態の化合物に関する：（式中、ｍは前記と同様である）。
別の好ましい実施態様では、本発明は次式のシス形態の化合物に関する：
（式中、ｍは前記と同様である）。
別の好ましい実施態様では、本発明は次式のシス形態の化合物に関する：
（式中、ｍは前記と同様であり、Ｒ4はともに独立して前記と同様である）。
最も好ましい化合物を以下に示す：
（−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ
ントキシ）フェニル）クロマン、
（−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ
キシルオキシ）フェニル）クロマン、
（−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ
プチルオキシ）フェニル）クロマン、
（−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ
クチルオキシ）フェニル）クロマン、
（−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ
ニルオキシ）フェニル）クロマン、
（−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（１０−ピロリジノ
デシルオキシ）フェニル）クロマン、
（−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（１１−ピロリジノ
ウンデシルオキシ）フェニル）クロマン、
（−）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（１２−ピロリジノ
ドデシルオキシ）フェニル）クロマン、
（−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ
ントキシ）フェニル）クロマン、
（−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ
キシルオキシ）フェニル）クロマン、
（−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ
プチルオキシ）フェニル）クロマン、
（−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ
クチルオキシ）フェニル）クロマン、
（−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ
ニルオキシ）フェニル）クロマン、
（−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（１０−ピロリジノ
デシルオキシ）フェニル）クロマン、
（−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（１１−ピロリジノ
ウンデシルオキシ）フェニル）クロマン、
（−）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（１２−ピロリジノ
ドデシルオキシ）フェニル）クロマン、
（＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ
ントキシ）フェニル）クロマン、
（＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ
キシルオキシ）フェニル）クロマン、
（＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ
プチルオキシ）フェニル）クロマン、
（＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ
クチルオキシ）フェニル）クロマン、
（＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−
ピロリジノノニルオキシ）フェニル）クロマン、
（＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（１０−ピロリジノ
デシルオキシ）フェニル）クロマン、
（＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（１１−ピロリジノ
ウンデシルオキシ）フェニル）クロマン、
（＋）−シス−７−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（１２−ピロリジノ
ドデシルオキシ）フェニル）クロマン、
（＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（５−ピロリジノペ
ントキシ）フェニル）クロマン、
（＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（６−ピロリジノヘ
キシルオキシ）フェニル）クロマン、
（＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（７−ピロリジノヘ
プチルオキシ）フェニル）クロマン、
（＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（８−ピロリジノオ
クチルオキシ）フェニル）クロマン、
（＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（９−ピロリジノノ
ニルオキシ）フェニル）クロマン、
（＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（１０−ピロリジノ
デシルオキシ）フェニル）クロマン、
（＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（１１−ピロリジノ
ウンデシルオキシ）フェニル）クロマン、
（＋）−シス−６−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−（１２−ピロリジノ
ドデシルオキシ）フェニル）クロマン、
及びラセミ混合物を包含するそれらの任意の混合物。
以下の化合物はその純鏡像体を含めて、本発明の開示の一部を構成する：
（±）−シス−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−ヒドロキシ−
３−フェニルクロマン、
（＋，−）シス７−ヒドロキシ−４−［４−（６−モルホリノヘキシルオキシ）
−フェニル］−３−フェニル−クロマン、
（＋，−）シス４−［４−（６−ジブチルアミノヘキシルオキシ）−フェニル］
−７−ヒドロキシ−３−フェニル−クロマン、
（＋，−）シス７−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリノブチルオキシ）−フェ
ニル］−３−フェニル−クロマン、
（＋，−）シス７−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリノデシルオキシ）−フェ
ニル］−３−フェニル−クロマン。
本発明の化合物は、当業界で周知のクロマン化学に頼ることにより調製され得
る（例えば、P.K．Arora，P.L．Kole and S．Ray，Indian J．Chem．20B，41-5
．1981；S．Ray，P.K.Grover and N．Anand，Indian J．Chem.9,727-8，1971;S
．Ray，P.K．Grover，V.P．Kamboj，S.B.Betty，A.B．Kar and N.Anand，J.Med.
Chem．19，276-9，1976;Md．Salman，S．Ray，A.K．Agarwal，S．Durani，B.S.B
etty，V.P.Kamboj and N.Anand，J.Med.Chem．26，592-5，1983;Teo，C.，Sim.K
.，Bull.Singapore Natl．Inst．Chem．22，69-74，1994）。
しかしながら、本発明はさらに、以下の工程から成る式（Ｉ）の化合物の調製
のための一般的方法に関する：
ａ）式（ＩＩ）：の化合物を、式（ＩＩＩ）：
（式中、Ｒ5は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＨ、ＳＲ4、トリハロ
−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、およびＣ1〜Ｃ6−アルコキシから
成る群から独立して選択される１〜３個の置換基を示し、Ｒ4は前記と同様であ
る）の化合物と、トリエチルアミンおよび無水酢酸の存在下で反応させて、式（
ＩＶ）：
（式中、Ｒ5は前記と同様である）
の化合物を生成し；
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を適切な水素化物還元剤で還元して、式（Ｖ）：（式中、Ｒ5は前記と同様である）
の化合物を生成し；
ｃ）式（Ｖ）の化合物を適切な触媒の存在下で水素化して、３，４−シス配置
を有する式（ＶＩ）：
（式中、Ｒ5は前記と同様である）
の化合物を生成し；
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を適切な求電子剤でアルキル化して、式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ5、Ｙおよびｎは前記と同様である）
の化合物を生成し；
ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物を適切な脱保護化剤で、好ましくは塩酸ピリジン融
解により脱保護して、式（Ｉ）の化合物を生成するか；もしくは、
ｆ）式（ＶＩ）の化合物をトリフルオロメタン無水スルホン酸と反応させて、
式（ＸＩ）：
（式中、Ｒ5は前記と同様である）
の化合物を生成し；
ｇ）式（ＸＩ）の化合物を適切な交差カップリング相手と交差カップリングさ
せて、式（ＸＩＩ）：
（式中、Ｒ5、Ｙおよびｎは前記と同様である）
の化合物を生成し；
ｈ）式（ＸＩＩ）の化合物を適切な脱保護剤で、好ましくは塩酸ピリジン融解
により脱保護して、式（Ｉ）の化合物を生成し；
ｉ）式（ＶＩ）の化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させて、式（ＸＩ
ＩＩ）：（式中、Ｒ5は前記と同様である）
の化合物を生成し；
ｊ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を適切な脱保護剤で、例えば塩酸ピリジン融解ま
たはホウ素トリブロミドにより脱保護して、式（ＸＩＶ）：
（式中、Ｒ5は前記と同様である）
の化合物を生成し；
ｋ）式（ＸＩＶ）の化合物を適切な保護化剤、例えばベンジルブロミドまたは
４−メトキシベンジルブロミドと反応させて、式（ＸＶ）：
（式中、Ｒ5は前記と同様であり、Ｒ6はＨまたはメトキシである）
の化合物を生成し；
ｌ）式（ＸＶ）の化合物を適切な脱保護剤、例えばアルコール中の水酸化ナト
リウムまたはカリウムで脱保護して、式（ＸＶＩ）：
（式中、Ｒ5は前記と同様であり、Ｒ6はＨまたはメトキシである）
の化合物を生成し；
ｍ）式（ＸＶＩ）の化合物を適切な求電子剤でアルキル化して、式（ＸＶＩＩ
）：
（式中、ｎ，Ｒ5およびＹは前記と同様であり、Ｒ6はＨまたはメトキシである）
の化合物を生成し；
ｎ）式（ＸＶＩＩ）の化合物を適切な脱保護剤で、好ましくは、Ｒ6がＨであ
る場合には触媒的水素化により、またはＲ6がメトキシである場合には強酸によ
り脱保護して、式（ＸＶＩＩＩ）：（式中、ｎ，Ｒ5およびＹは前記と同様である）
の化合物を生成し；
ｏ）式（ＸＶＩ）の化合物を適切なジハロゲン化アルカンで、例えば、好まし
くはヨウ化カリウムで触媒処理した、１，４−ジブロモブタン、１，６−ジブロ
モヘキサン、１，８−ジブロモオクタン、１，１０−ジブロモデカンでアルキル
化して、式（ＸＩＸ）：
（式中、ｎおよびＲ5は前記と同様であり、Ｒ6はＨまたはメトキシであり、Ｈａ
ｌはクロル、ブロムまたはヨードである）
の化合物を生成し；
ｐ）式（ＸＩＸ）の化合物を適切な求電子剤、好ましくはアミンと反応させて
、式（ＸＸ）：（式中、Ｒ6はＨまたはメトキシであり、そしてＺはＮＨＲ4、ＮＨＲ4 2、あるい
は、任意に酸素または窒素を含有し、任意に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シ
アノ、トリハロ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、およびＣ1〜Ｃ6−
アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるＣ3
〜Ｃ7複素環式アミンであり、そしてｎ、Ｒ4およびＲ5は前記と同様である）
の化合物を生成し；
ｑ）式（ＸＸ）の化合物を適切な脱保護剤で、好ましくは、Ｒ6がＨである場
合には触媒的水素化により、またはＲ6がメトキシで
ある場合には強酸により脱保護して、式（ＸＸＩ）：
（式中、Ｒ6はＨまたはメトキシであり、そしてＺはＮＨＲ4、ＮＨＲ4 2、あるい
は、任意に酸素または窒素を含有し、任意に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、シ
アノ、トリハロ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、およびＣ1〜Ｃ6−
アルコキシから成る群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるＣ3
〜Ｃ7複素環式アミンであり、そしてｎ、Ｒ4およびＲ5は前記と同様である）
の化合物を生成する。
式（ＩＩ）の出発ベンゾフェノンは、ｐ−ヒドロキシ安息香酸による適切なジ
メチルエーテルのFriedel-Craftアシル化と、その後の酢酸中での臭化水素酸に
よる選択的一脱メチル化により、容易に調製される。
式（Ｉ）の光学的に純粋な化合物は、分解工程を前記の方法に導入することに
より得られる。分解は、鏡像体のラセミ混合物を生じる工程のあらゆる段階の後
に実施され得る。あらゆる分解技法、例えばジアステレオマー塩生成およびキラ
ルＨＰＬＣを用いて、ラセミ混合物から（−）−鏡像体および／または（＋）鏡
像体を分離し得る。
「適切な求電子剤」という表現は、典型的には式Ｙ−（ＣＨ2）n−Ｈｌｇ（式
中、Ｙは前記と同様であり、ＨｌｇはＣｌ、Ｂｒま
たはＩである）のアルキルハロゲン化物を意味する。
「適切な交差カップリング相手」という表現は、典型的には遷移金属触媒を伴
う有機金属試薬、例えばＮｉ（Ｏ）触媒を伴うグリニャール試薬を意味する。
本発明は、有効量の本発明の化合物、製剤担体または希釈剤を包含する製剤組
成物にも関する。このような組成物は、好ましくは経口投与単位または非経口投
与単位の形態である。
さらに、本発明は、エストロゲン関連疾患または症候群、好ましくは哺乳類に
おけるエストロゲン欠乏状態により引き起こされる疾患または症候群を治療また
は予防するための方法であって、それが必要な被験者に有効量の本発明の化合物
を投与することを包含する方法に関する。
本発明の化合物は新規のエストロゲン作動薬であり、骨損失の予防と治療、骨
粗鬆症の予防と治療、；心臓血管性疾患の予防と治療；余分の神経ペプチドＹに
関連した生理学的障害（例えば、肥満症、うつ病等）の治療と予防；ならびに、
例えば非インスリン依存性真性糖尿病におけるグルコース代謝の調節；そして女
性におけるアルツハイマー型老年痴呆の予防と治療に有用である。さらに、これ
らのエストロゲン作動薬は、経口避妊；閉経期症候群（例えば顔面紅潮、泌尿生
殖器萎縮、うつ病、繰病、精神分裂病等）の軽減；失禁；切迫または習慣性流産
の予防；月経困難症の軽減；機能不全性子宮出血の軽減；卵巣発育の補助；アク
ネの治療；女性の体毛の過剰成長（多毛症）の縮小；前立腺癌の治療；ならびに
産後乳汁分泌の抑制に有用である。これらの薬剤は、血清コレステロール値を下
げ、血漿脂質プロフィールに有益な作用を及ぼす。
本発明の化合物は骨および心臓血管性組織におけるエストロゲン作動薬である
が、しかしそれらはその他のエストロゲン標的器官に
おける抗エストロゲンとして作用することもできる。例えば、これらの化合物は
乳房組織及び結腸で抗エストロゲンとして作用し、したがってエストロゲン依存
性癌、例えば乳癌および結腸癌の予防および治療に有用である。in vitro エストロゲン受容体結合検定
in vitro受容体結合検定を用いて、本発明の化合物のエストロゲン受容体結合
親和性を確定した。この検定は、ウサギ子宮から得られたエストロゲン受容体（
ＥＲ）から3Ｈ−１７β−エストラジオール（１７β−Ｅ２）を置換する本発明
の化合物の能力を測定する。実験的に、ウサギ子宮組織からのＥＲリッチのサイ
トゾルを、ウサギ筋肉から単離したＥＲの少ないサイトゾルで希釈して、０．５
ｎＭの3Ｈ−１７β−Ｅ２の約２０〜２５％最大結合を達成する。各検定のため
に、サイトゾルの新鮮なアリコートを分析当日に解凍し、検定緩衝液で約３ｍｇ
サイトゾルタンパク質／ｍｌに希釈する。検定緩衝液を以下に示す：１０ｍＭ
Ｋ2ＨＰＯ4／ＫＨ2ＰＯ4、１．５ｍＭ Ｋ2ＥＤＴＡ、１０ｍＭ モノチオグリ
セロール、１０ｍＭ Ｎａ2ＭｏＯ4・２Ｈ2Ｏ、１０％グリセロール（ｖ／ｖ）
；ｐＨ７．５。放射能不活性１７β−Ｅ２は、Sigmaから入手される。
被験溶液は、８ｘ１０〜３Ｍの濃度で、適切な溶媒（エタノールまたはＤＭＳ
Ｏ）中に調製し、連続希釈液はＰＢまたはＤＭＳＯを用いて調製する。１０μｌ
のアリコートを、試験される各濃度に関して２回ずつ、２０μｌの3Ｈ−１７β
−Ｅ２（検定濃度は０．４ｎＭ）および５０μｌのサイトゾルを付加しておいた
顕微滴定プレート中でインキュベートする。対照標本、ならびに最大結合標本に
関しては、１０μｌのＰＢを被験化合物の代わりに付加する。
４℃で１８〜２０時間インキュベーション後、反応が終結され、
１００μｌのＤＣＣスラリー（ＰＢ中に０．５％活性炭（Sigma）および０．０
０５％デキストランＴ７０（Pharmacia））を各標本に付加し、４℃で１５分間
、連続振盪しながらインキュベートする。ＤＣＣバックグラウンド数を、サイト
ゾルの代わりにＰＢ中の０．３％ＢＳＡ ５０μｌを用いて、査定する。
結合および遊離3Ｈ−１７β−Ｅ２を分離するために、Titertekプレートを４
℃で１０分間（８００ｘｇ）遠心分離して、１００μｌのアリコートを各標本か
ら取り出し、Optiflourシンチレーション液を用いてシンチレーション計数する
。各標本の１分当たりの計数（ｃｐｍ）を算出し、バックグラウンド（ＤＣＣ）
を差し引いて、最大3Ｈ−１７β−Ｅ２結合の％を確定する。個々のｃｐｍを被
験化合物のそれぞれの濃度に対してプロット（対数尺度）し、ＩＣ50は、最大結
合の５０％を置換するのに必要な化合物濃度として表される。骨無機質密度
骨無機質含量（ＢＭＣ）の測定値としての骨無機質密度（ＢＭＤ）は、骨の強
度の８０％以上を占める。加齢に伴うＢＭＤの損失および閉経後の損失加速は、
骨の強度を低減し、特定の部位、即ち最も顕著なのは背骨、手首および股関節を
骨折し易くさせる。真の骨密度は、アルキメデスの原理を用いて（侵襲性技法）
、重量計で測定され得る。ＢＭＤは、二元エネルギーＸ線吸光光度法（ＤＥＸＡ
）を用いて、非侵襲的に測定もされ得る。我々の研究室では、重量分析法を用い
て、卵巣摘出謡歯類のエストロゲン欠乏によるＢＭＤの変化を評価した。卵巣摘
出（卵巣の外科的除去）後、動物をビヒクル、陽性対照として１７β−Ｅ２、お
よび／またはその他のエストロゲン作動薬で処置する。これらの検査の目的は、
ヒト疾患の齧歯類モデルにおける骨損傷を防止する本発明の化合物の能力を評価
することである。
雌Sprague-Dawleyラット（約３〜５月齢）または雌Swiss-Websterマウス（約
３〜５月齢）に両側性卵巣摘出術または擬似手術を施した。麻酔から覚めた後、
動物を無作為に下記の群に、一群当たり最低８匹で、無作為化する：
ビヒクルで処置した擬似手術動物；
ビヒクルで処置した卵巣摘出動物；
２５μｇエストラジオール／ｋｇで処置した卵巣摘出動物；
２００μｇ／ｋｇの被験化合物で処置した卵巣摘出動物。
全化合物を計量し、滅菌食塩水中のビヒクル溶媒中に溶解し、動物を毎日皮下
注射により３５日間処置する。３５日のプロトコールの終結日に、動物を屠殺し
、大腿骨を切除して、付着柔組織を取り除く。ラットでは、肉を取り除いた大腿
骨の遠位１ｃｍをダイヤモンドホイール切断鋸で取り出して、７０％エチルアル
コールで固定する（マウスの場合は、遠位５ｃｍを取り出し、固定する）。７０
％エチルアルコール（ＥｔＯＨ）で固定後、自動組織プロセッサーを用いて、１
００％までの漸増濃度シリーズのアルコール中で骨検体を脱水する。脱水プログ
ラムの後に、クロロホルム中で脱脂し、蒸留水中で再水和する。自動組織処理は
すべて、真空下でおこなわれる。水和骨を空気中で計量し、そして密度測定キッ
トを装備したMettle秤上の水中に懸濁しながら計量する。空気中での各標本の重
量を空気計量と水中での重量との差で割って、総骨密度；即ち、有機マトリック
ス＋無機物／組織単位容量を確定する。総骨密度の確定後、標本を６００℃のマ
ッフル炉中で一夜灰にする。次に、各標本の灰重量を組織容量で割って、無機質
密度を確定し得る（即ち、空中重量−水中での懸濁重量）。平均骨密度（総およ
び無機質骨密度）を各群に関して算出し、ビヒクル処置およびエストロゲン処置
対照からの統計的差を、コンピューター処理統計プログラムを用いて確定する。コレステロール低減活性
前記の骨密度試験の動物から、あるいは２８日以上の期間、化合物で処置した
卵巣摘出雌ラットまたはマウスから採取した血液標本で、総コレステロールの血
清レベルに及ぼす本発明の化合物の影響を測定した。各種類の実験において、処
置動物からの血液を心臓穿刺により収集し、３０μｌの５％ＥＤＴＡ／血液１ｍ
ｌを含入する試験管に入れた。２５００ｒｐｍで２０℃で１０分間遠心分離後、
血漿を取り出して、検定まで−２０℃で保存した。標準酵素的測定キット（キッ
ト番号３５２、Sigma Diagnostics）を用いて、コレステロールを測定した。製剤
本発明の化合物を、従来のアジュバント、担体または希釈剤と一緒に、そして
所望により製薬上許容可能なその酸付加塩の形態で、製剤組成物及びその単位用
量の形態中に入れ得るが、このような形態では、固体、例えば錠剤または充填カ
プセル、あるいは液体、例えば溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、もしくは同
一物を充填したカプセルとして用いられる（これらはすべて経口用である）。直
腸投与用には座薬の形態で、非経口用（皮下投与及び注入を含む）には滅菌注射
液の形態で用いられる。このような製剤組成物及びその単位投与形態は、慣用的
成分を慣用的割合で包含し、付加的活性化合物または基本的成分を含有する場合
もあり、このような単位投与形態は、使用する意図された一日用量範囲に釣り合
ったあらゆる適切な有効量の本発明の化合物を含有し得る。１錠当たり１０ｍｇ
の、さらに広範には１０〜１００ｍｇの有効成分を含入する錠剤は、したがって
、適切な代表的単位投与形態である。
したがって、本発明の化合物は、ガレヌス薬学にしたがって、例えばヒトを含
めた哺乳類に経口および非経口投与するための、製剤の処方に用い得る。
慣用的賦形剤は、有効化合物と有害に反応しない非経口的または経腸的適用に
適した製薬上許容可能な有機または無機担体物質である。
このような担体の例としては、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコ
ール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトースアミロース
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリドおよびジ
グリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロー
スならびにポリビニルピロリドンが挙げられる。
製剤は滅菌され、所望により補助剤、乳化剤、浸透圧を調節するための塩、緩
衝剤および／または着色剤等と混合され得るが、これらは有効化合物と有害反応
しない。
非経口適用に関しては、特に適しているのは、ポリヒドロキシル化ヒマシ油中
に溶解した有効化合物を用いる注射溶液または懸濁液、好ましくは水性溶液であ
る。
アンプルは便利な単位投与形態である。
タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤等（担体は、好ましくはラク
トースおよび／またはコーンスターチおよび／またはジャガイモデンプンである
）を含有する錠剤、糖衣丸またはカプセルは、経口適用に特に適している。シロ
ップ、エリキシル等は、甘味ビヒクルを用い得る場合に用いられる。
一般的に、本発明の化合物は、単位用量当たり製薬上許容可能な担体中に０．
０５〜１００ｍｇを包含する単位形態で調剤される。
本発明の化合物の用量は、薬剤として患者、例えばヒトに投与す
る場合、０. １〜３００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１００ｍｇ／日である。
慣用的錠剤製造技術により調製され得る典型的錠剤は、以下のものを含有する
：
有効化合物 ５．０ｍｇ
Lactosum ６７．０ｍｇ Ｐｈ．Ｅｕｒ．
Avicel（商標） ３１．４ｍｇ
Amberlite(商標)IRP 88 １．０ｍｇ
Magnesii stearas ０．２５ｍｇ Ｐｈ．Ｅｕｒ．
本発明の化合物は、本発明の化合物を必要とする被験者、例えばヒトを含めた
生動物体に、所望によりその製薬上許容可能な酸付加塩の形態（例えば、臭化水
素酸塩、塩酸塩または硫酸塩）で、通常のまたは慣用的方法で、例えば酸ととも
に溶液中の遊離塩基の蒸発乾燥で調製されるあらゆる場合に、製薬上許容可能な
担体または希釈剤と通例的に共在して、同時に、または一緒に、特にそして好ま
しくはその製剤組成物の形態で、経口、経直腸、または非経口（皮下を含む）的
に、疾患の治療に有効な量で、投与され得る。適切な用量範囲は、普通は投与の
的確な様式、投与形態、投与される適応症、関与被験者、被験者の体重、ならび
に担当の医者または獣医の選択および経験によって、１日１〜２００ｍｇ、１０
〜１００ｍｇ、特に３０〜７０ｍｇである。
実施例１（±）−シス−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−ヒドロキシ−３−フェニル クロマン
工程１：
（±）−（シス−４−（（７−メトキシ−３−フェニル）クロマン
−４−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステル
ジクロロメタン（５０ｍｌ）及びトリエチルアミン（２．９ｍｌ、２１ｍｍｏ
ｌ）の混合物中の（±）−シス−４−（４−ヒドロキシフェニル）−７−メトキ
シ−３−フェニルクロマン（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液を、０℃で
、窒素雰囲気下で、トリフルオロメタン無水スルホン酸（５．０ｇ、１７ｍｍｏ
ｌ）で滴下処理し、混合物を徐々に室温に暖めた。その結果生じたかなり粘性の
溶液をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で希釈し、さらに２４時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）
と１０％酢酸水溶液（２００ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、１０％
酢酸水溶液（１００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ１００ｍｌ）、ブラ
イン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。生成物
を、溶離剤としてジクロロメタンを用いて、シリカゲル６０上でのカラムクロマ
トグラフィー処理により精製した。これにより生成物を透明ゴムとして得た。こ
れをジエチルエーテルおよびガソリンから結晶化して、表題化合物を無色結晶と
して得た。
（±）−（シス−４−（（７−メトキシ−３−フェニル）クロマン−４−イル
）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸エステルの収量 ２．８８ｇ（４１％
）。融点 ９８〜９９℃。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ：３．６
５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．４０（ｍ，３Ｈ），６
．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．６１−６．６９（ｍ，４Ｈ
），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，
３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＩ）：４６４（Ｍ+）．
工程２：
（±）−シス−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−メトキシ−３
−フェニルクロマン
還流冷却器および注入口隔壁を備えた二首フラスコをオーブンで乾燥して、窒
素雰囲気下で９−ボラビシロ［３．３．１］ノナン（テトラヒドロフラン溶液中
に０．５Ｍ、４．７４ｍｌ、２．３７ｍｍｏｌ）を入れ、これを０℃に冷却した
。１−ヘキセン（１９９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を７時間に
亘って徐々に室温に暖めた。無水ジオキサン（２０ｍｌ）及び炭酸セシウム（１
．０５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（６２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および（±）−（シス−４−（（７
−メトキシ−３−フェニル）クロマン−４−イル）フェニルトリフルオロメタン
スルホン酸エステル（１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を付加し、混合物を加熱し
て、２４時間静かに還流した。混合物を室温に冷却し、ヘキサン（２０ｍｌ）で
希釈し、次に２Ｍ 水酸化ナトリウム（１．６ｍｌ）および３０％過酸化水素（
１ｍｌ）を付加し、混合物を２時間攪拌して、余分のボランを壊した。その結果
生じた混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で希釈し、有
機層を分離して、水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗製生成物を、溶離剤としてジクロロメタン
中の２％メタノールを用いて、シリカゲル６０上でのカラムクロマトグラフィー
処理により精製した。これにより、表題化合物を透明油として得た。
（±）−シス−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル
クロマンの収量 ０．７５８ｇ（８８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍ
Ｈｚ）δ：０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．５３
（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，
３Ｈ）
，４．２０−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），６．４２−６．５
３（ｍ，４Ｈ），６．６１−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８９（ｍ，
３Ｈ），７．０８−７．１９（ｍ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（ＥＩ）：４００（Ｍ+）
．
工程３：
（±）−シス−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−ヒドロキシ−３−フェニル
クロマン
（±）−シス−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル
クロマン（０．４６g、１．１５ｍｍｏｌ）および無水塩酸ピリジン（６．６０
ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の混合物を１５０〜１５５℃に加熱して、溶融液として
１８時間保持した。混合物を室温に冷却し、その結果生じたオレンジ色蝋を水（
１００ｍｌ）、熱エタノール（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１００ｍｌ）
の混合物に溶解させた。有機層を分離して、水性層をジクロロメタン（３ｘ５０
ｍｌ）でさらに抽出した。併合有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発させ、暗色油を得て、これを、溶離剤としてジクロロメ
タン中の２％メタノールを用いて、シリカゲル６０上でのカラムクロマトグラフ
ィー処理により精製して、表題化合物を赤色油として得た。
（±）−シス−４−（４−ヘキシルフェニル）−７−ヒドロキシ−３−フェニ
ルクロマンの収量 １５８ｍｇ（３５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００Ｍ
Ｈｚ）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．５１
（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．
２５（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），６．３６（
ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ
，２Ｈ），６．７９−６．８８（ｍ，３Ｈ），
７．０８−７．２０（ｍ，３Ｈ）．元素分析：Ｃ27Ｈ30Ｏ2に関する理論値：Ｃ
８３．９１；Ｈ ７．８２％；実測値：Ｃ ８３．４５；Ｈ ７．７８％．Ｌ
ＲＭＳ（ＥＩ）：３８６（Ｍ+）．
実施例２（＋，−）−シス ７−ヒドロキシ−４−［４−（６−モルホリノヘキシルオキ シ）−フェニル］−３−フェニルクロマン
工程１：
（＋，−）シス ７−ベンジルオキシ−４−［４−（６−モルホリノヘキシルオ
キシ）−フェニル］−３−フェニルクロマン
７−ベンジルオキシ−４−［４−（６−モルホリノヘキシルオキシ）−フェニ
ル］−３−フェニルクロマン（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、モルホリン（
２２９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏ
ｌ）およびヨウ化カリウム（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍ
ｌ）中で３日間還流した。反応混合物を冷却し、濾過して、沈殿をトルエンで洗
浄した。併合濾液及び洗浄物を蒸発させ、エタノールで滴定して、エタノールか
ら再結晶化した。
（＋，−）シス ７−ベンジルオキシ−４−［４−（６−モルホリノヘキシル
オキシ）−フェニル］−３−フェニルクロマンの収量 ２２９ｍｇ（７５％）。
融点 ８５．７〜８７．５℃。
生成物を1Ｈ−ＮＭＲにより同定した。
工程２：
（＋，−）シス ７−ヒドロキシ−４−［４−（６−モルホリノヘキシルオキシ
）−フェニル］−３−フェニルクロマン
（＋，−）シス ７−ベンジルオキシ−４−［４−（６−モルホリノヘキシル
オキシ）−フェニル］−３−フェニルクロマン（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ
）をエタノール（５ｍｌ）中の１％塩酸
溶液中に溶解した。溶液を１０％炭素上のパラジウム触媒に付加し、一夜水素化
処理（１気圧）した。反応混合物を濾過し、蒸発させて、油を生成し、これを固
化した。
（＋，−）シス ７−ヒドロキシ−４−［４−（６−モルホリノヘキシルオキ
シ）−フェニル］−３−フェニルクロマン．ＨＣｌの収量 １１７ｍｇ（８６％
）。融点 ９７〜９９℃。
生成物を1Ｈ−ＮＭＲにより同定した。
以下の実施例を、本質的には前記と同様に実行した。
実施例３（＋，−）−シス ４−［４−（６−ジブチルアミノヘキシルオキシ）−フェニ ル］−７−ヒドロキシ−３−フェニルクロマン
工程１：
（＋，−）シス ７−ベンジルオキシ−４−［４−（６−ジブチルアミノーヘキ
シルオキシ）−フェニル］−３−フェニルクロマン
７−ベンジルオキシ−４−［４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−フェニル］
−３−フェニルクロマン（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジブ
チルアミン（３３９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）から。
（＋，−）シス ７−ベンジルオキシ−４−［４−（６−ジブチルアミノヘキ
シルオキシ）−フェニル］−３−フェニルクロマンの収量 １８４ｍｇ（５６％
）。融点 ７２〜７３．５℃。
生成物を1Ｈ−ＮＭＲにより同定した。
工程２：
（＋，−）シス ４−［４−（６−ジブチルアミノヘキシルオキシ）−フェニル
］−７−ヒドロキシ−−３−フェニルクロマン
（＋，−）シス ７−ベンジルオキシ−４−［４−（６−ジブチルアミノヘキ
シルオキシ）−フェニル］−３−フェニルクロマン（
１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から。
（＋，−）シス ４−［４−（６−ジブチルアミノヘキシルオキシ）−フェニル
］−７−ヒドロキシ−３−フェニルクロマンの収量 １３５ｍｇ（９８％）。融
点 ８５〜８７℃。
生成物を1Ｈ−ＮＭＲにより同定した。
実施例４（＋，−）−シス ７−ヒドロキシ ４−［４−（モルホリノデシルオキシ）− フェニル］−３−フェニルクロマン
工程１：
（＋，−）シス ７−ベンジルオキシ−４−［４−（モルホリノデシルオキシ）
−フェニル］−３−フェニルクロマン
（＋，−）シス ７−ヒドロキシ−４−［４−（１０−ブロモデシルオキシ）
−フェニル］−３−フェニルクロマン（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および
モルホリン（２０８ｍｇ）２．４ｍｍｏ１）から。
（＋，−）シス ７−ベンジルオキシ−４−［４−（モルホリノデシルオキシ
）−フェニル］−３−フェニルクロマンの収量 １２２ｍｇ（４０％）。油。1
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ：１．３（ｍ，１４Ｈ），１．７（
ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，１
Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），
４．４３（ｔ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｍ，８Ｈ），６．８
５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ）．
工程２：
（＋，−）シス ７−ヒドロキシ４−［４−（モルホリノデシルオキシ）−フェ
ニル］−３−フェニルクロマン
（＋，−）シス ７−ベンジル−４−［４−（モルホリノデシルオキシ）−フ
ェニル］−３−フェニルクロマン．ＨＣｌ（１２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）か
ら。蒸発生成物をアセトン（ｘ３）から蒸発させて、固体を得た。
（＋，−）シス ７−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリノデシルオキシ）−
フェニル］−７−ヒドロキシ−３−フェニルクロマン．ＨＣｌの収量 ６４ｍｇ
（６１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ：１．３５（ｍ，１４
Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），３．
５５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），４．２２（
ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．３（ｍ，２Ｈ
），６．６５（ｍ，７Ｈ），７．１（ｍ，３Ｈ）．
実施例６（＋，−）シス ７−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリノブチルオキシ）−フ ェニル］−３−フェニルクロマン
工程１：
（＋，−）シス ７−ベンジルオキシ−４−［４−（モルホリノブチルオキシ）
−フェニル］−３−フェニルクロマン
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の（＋，−）シス ７−ベンジルオキシ−
４−［４−（４−クロロブチルオキシ）−フェニル］−３−フェニルクロマン（
３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、モルホリン（２４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、炭
酸カリウム（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１９ｍｇ、
０．１２ｍｍｏｌ）を、６０℃で４日間攪拌した。反応混合物を冷却し、エーテ
ルおよび水を付加した。水性相をエーテルで抽出し、併合有機相を水およびブラ
インで洗浄して、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発
させた。蒸発生成物をエーテル−石油エーテルから結晶化して、溶離剤としてメ
タノール−塩化メチレン（１＋１９）を用いてシリカカラムにより精製した。
（＋，−）シス ７−ベンジルオキシ−４−［４−（モルホリノブチルオキシ
）−フェニル］−３−フェニルクロマン油の収量 １６０ｍｇ（４７％）。1Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δ：１．６８（ｍ，４Ｈ），２．３８（
ｍ，６Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｔ，４Ｈ），３．８８（ｔ，２
Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６
．５６（ｍ，８Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．３８
（ｍ，５Ｈ）．
工程２：
（＋，−）シス ７−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリノブチルオキシ）−フ
ェニル］−３−フェニルクロマン
（＋，−）シス ７−ベンジルオキシ−４−［４−（モルホリノブチルオキシ
）−フェニル］−３−フェニルクロマン（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をエ
タノール（５ｍｌ）中の１％塩酸溶液中に溶解した。溶液を１０％炭素上のパラ
ジウム触媒に付加し、一夜水素化処理（１気圧）した。反応混合物を濾過し、蒸
発させた。蒸発生成物を結晶化した。
（＋，−）シス ７−ヒドロキシ−４−［４−（モルホリノブチルオキシ）−
フェニル］−３−フェニルクロマン．ＨＣｌの収量１３０ｍｇ（９２％）。融点
７９．８〜８１．８℃。
生成物を1Ｈ−ＮＭＲにより同定した。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
A novel cis-3 useful for the prevention or treatment of an estrogen-related disease or syndrome,
4-chroman derivative
Industrial applications
The present invention relates to novel cis-3,4-chroman derivatives and to estrogen-related diseases.
Or syndrome, preferably caused by estrogen deficiency in mammals
Diseases or syndromes, especially bone loss, osteoporosis, cardiovascular diseases, congestive diseases
Menopausal symptoms, including Alzheimer-type senile dementia, flushing and genitourinary atrophy,
Dysmenorrhea, imminent or habitual abortion, dysfunctional uterine bleeding, acne, hirsutism,
Use of such compounds in the prevention or treatment of prostate cancer, postpartum lactation,
Use of such compounds in crab contraception or as an aid in ovarian development
About.
Background of the Invention
Menopausal osteopenia remains a symbol of a major public health problem. Inspect
If left unattended, the cumulative loss of bone could potentially jeopardize the structural integrity of the bone,
Causes painful and debilitating fractures of the neck, spine, and femur. The risk of fracture and
Efforts to reduce the incidence are focused on therapies that maintain bone mass by suppressing bone resorption.
We concentrated on development. Among various treatment conditions, estrogen replacement therapy remains
Therefore, it is a preferable means for preventing the development of postmenopausal osteoporosis (Lindsey R, H
art DM, MacClean A., 1978, "The role of estrogen / progestogen in the maneg
ement of the menopause ", Cooke ID, ed, Proceedings of University of Shef
field symposium on the r
ole of estrogen and progestogen in the management of the menopause, Lanc
aster, UK: MTP Press Ltd. Pp. 9-25; Marshall DH, Horsmann A., Nordin BEC 19
77, "The prevention and management of post-menopausal osteoporosis", Act
a Obstet. Gynecol. Sc and (Suppl) 65: 49-56; Recker RR, Saville PD, Heane
y RP, 1977, "Effect of estrogen and calcium carbonate on bone loss in po
st-menopausal women ", Ann Intern Med. 87: 649-655; Nachtigall LE, Nachtiga
ll RH, Nachtigall RD, Beckman EM, 1979, "Estrogen replacement therapy",
Obstet Gynecol. 53: 277-281), and estrogen is the number and risk of fractures
Significant reduction in gender is now accepted (Krieger N, Kelsey JL
, Holford TR, O'Conner T, 1982, "An epidemiological study of hip fracture
in postmenopausal women ", Am J Epidemiol. 116: 141-148; Hutchinson TA, Pol
ansky SM, Feinstein AR 1979, "Post-menopausal estrogens protect against f
ractures of hip and distalradius: A case-control study ", Lancet 2: 705-709
; Paginini-Hill A, Ross RK, Gerkins VR, Henderson BE, Arthur M, Mack TM 1
981, "Menopausal oestrogen therapy and hip fractures", Ann Intern Med. 95
: 28-31; Weiss NS, Ure CL, Ballard JH, Williams AR, Daling JR 1980, "Decrea
sed risk of fractures on the hip and lower forearm with post-menopausal
use of estrogen ", N Eng J Med. 303: 1195-1198).
While the beneficial effects of estrogen replacement therapy on bone are clearly significant,
There is also considerable evidence for positive effects of estrogens on the visceral vasculature. Traditional
Studies attribute these effects to estrogen effects on serum lipids
However, recent data suggests that estrogen
Is the blood vessel wall
Acts directly on compliance to reduce peripheral resistance and prevent atherosclerosis
(Lobo RA 1990, “Cardiovascular implicati
on of estrogen replacement therapy ”, Obstetrics and Gynaecology, 75: 18S
-24S; Mendelson ME, Karas RH 1994, "Estrogen and the blood vessel wall"
, Current Opinion in Cardiology, 1994 (9): 619-626). Epidemiological data available
Of the physiological and pharmacological effects of estrogen on the basis of
Impact is on age-independent reductions in cardiovascular mortality and morbidity in women
Yes (Kannel WH, Hjortland M, Mc Namara PM 1976 "Menopause and risk
of cardiovascular disease: The Framingham Study ", Ann Int Med, 85: 447-55
2). A more recent analysis shows that postmenopausal estrogen replacement therapy is
To reduce the risk of disease by about 50% (Stampfer MJ, Colditz GA 1991).
, “Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitati
ve assessment of the epidemiological evidence ", Preventive Medicine, 20:
47-63).
In addition to the positive effects of estrogens on bone and cardiovascular systems,
There are data indicating that the system benefits from estrogen replacement therapy. Human test
Short-term studies in older adults show that increased estrogen levels indicate higher memory in postmenopausal women
(Kampen DL, Sherwin BB 1994, “Estrogen use
and verbal memory in healthy postmenopausal women ”, Obstetrics and Gyn
ecology, 83 (6): 979-983). Furthermore, exogenous damage to post-surgical postmenopausal women
Administration of strogens particularly enhances short-term memory. In addition, the effect of estrogen on cognition
The effect of gen is that estrogen treatment is a risk of Alzheimer's senile dementia in women.
Epidemiological findings indicate a significant reduction in ruggedness, so it is limited to short-term effects
Seems to be
No (Paganini-Hill A, Henderson VW, 1994, "Estrogen deficiency and risk
of Alzheimer's disease in women ", Am J Epidemiol. 140: 256-261; Ohkura T
, Isse K, Akazawa K, Hamamoto M, Yoshimasa Y, Hagino N, 1995, "Long-term
estrogen replacement therapy in female patients with dementia of the Al
zheimer Type: 7 case reports ", Dementia, 6: 99-107.
The mechanism for enhancing the function is unknown, but cerebral vascular flow (Goldman H, Ske
lley Eb, Sandman CA, Kastin AJ, Murphy S, 1976, "Hormones and regional b
rain blood flow ", Pharmacol. Biochem. Rev. 5 (suppl 1): 165-169; Ohkura
T, Teshima Y, Isse K, Matsuda H, Inoue T, Sakai Y, Iwasaki N, Yaoi Y, 19
95, "Estrogen increases cerebral and cerebellar blood flows in postmenopa
usal women ", Menopause: J North Am Menopause Soc. 2 (1): 13-18), and
Neuronal cell activity (Singh M, Meyer EM, Simpkins JW, 1995, "The effect of
ovariectomy and estradiol replacement on brain-derived neurotrophic fact
or messenger ribonucleic acid expression in cortical and hippocampal bra
in regions of female Sprague-Dawleyrats ", Endocrinology, 136: 2320-2324; M
cMillan PJ, Singer CA, Dorsa DM, 1996, "The effects of ovariectomy and es
trogen replacement on trkA and choline asetyltransferase mRNA expression
in the basal forebrain of the adult female Sprague-Dawley rat ", J Neur
osci., 16 (5): 1860-1865).
It can be speculated that the effector has a potential for action.
The use of natural estrogen and synthetic compositions exhibiting estrogenic activity, alone or
Therapeutic applications in combination are not limited to the chronic conditions described above. In fact, estrogen
More traditional applications of cancer therapy include:
Includes: mild menopause syndrome (ie flushing and genitourinary atrophy)
Reduced; oral contraception; prevention of impending or habitual abortion; reduction of dysmenorrhea; dysfunction
Reducing uterine bleeding; supporting ovarian development; treating acne; reducing female hair overgrowth (
Hirsutism); treatment of prostate cancer; and suppression of postpartum lactation [Goodman and Gilman
, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Seventh Edition) Macmillan
Publishing Company, 1985, pages 1421-1423].
The beneficial effects of estrogen supplementation on a wide range of organ systems and tissues are controversial
The dose and duration of estrogen therapy should be
It is also associated with membrane hyperplasia and increased risk of cancer. Use of synergistic cyclic progestins
Reduces the risk of endometrial lesions, but this sacrifice the return of regular uterine bleeding
And the results are controversial for many patients. In the endometrium
Stimulatory effects of estrogen, long-term estrogen replacement and increased risk of breast cancer
There is still considerable controversy over reporting on the link to the Great (Bergkv
ist L, Adami HO, Persson I, Hoover R, Schairer C, 1989, "The risk of brea
st cancer after estrogen and estrogen-progestin replacement ", N Eng J Me
d, 321: 293-297; Colditz GA, Hankinson SE, Hunter DJ, Willett WC, Manson J
E, Stampfer MJ, Hennekens C, Rosner B, Speizer FE, 1995, "The use of est
rogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal wo
men ", N Eng J Med, 332 (24): 1589-1593. Furthermore, although not fatal, S
Estrology shows contraindications to trogen use and reduces patient compliance
There are other side effects of gen replacement.
From the foregoing considerations, it can be seen that without the undesirable side effects on the uterus and breast,
On estrogens, cardiovascular and central nervous systems
Availability of therapies that can mimic the beneficial effects of estrogen replacement therapy
Essentially "safe estrogens" that can dramatically affect the number of patients who can receive
It seems to provide. Therefore, effects on numerous bodily systems and disease symptoms
With the beneficial effects of trogen, it can selectively target different body tissues
There is a continuing need for the development of effective estrogen agonists.
Description of the invention
In the present invention, the substituent RTwoAnd RThreeIs located in the cis-position:
(Where RTwoIs OH, halogen, nitro, cyano, SH, SRFour, Trihalo-C1
~ C6-Alkyl, C1~ C6-Alkyl, C1~ C6-Alkoxy and phenyl
Phenyl optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of
Is;
RThreeIs -X- (CHTwo)n−Y (where
X is a valence bond, O or S;
n is an integer from 4 to 12, preferably from 6 to 12;
Y is H, halogen, OH, ORFour, NHRFour, NRTwo Four, NHCORFour, NHSOTwo
RFour, CONHRFour, CONRTwo Four, COOH, COORFour, SOTwoRFour, SORFour, S
ONHRFour, SONRTwo Four, One selected independently from the group consisting of O, S and N
Or containing two heteroatoms and optionally H, OH, halogen, nitro, cyano
, SH, SRFour, Trihalo-C1~ C6-Alkyl, C1~ C6-A
Lucil and C1~ C61 to 3 independently selected from the group consisting of alkoxy
Saturated or unsaturated C substituted by a substituent ofThree~ C7A heterocyclic ring;
RFourIs C1~ C6-Alkyl)
Is phenyl substituted with
And optical and geometric isomers, pharmaceutically acceptable esters thereof
, Ethers and salts.
The general chemical terms used in the above formulas have their ordinary meaning.
For example, C1~ C6The term -alkyl refers to straight-chain as well as branched-chain alkyl groups,
For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl and i.
Contains Sobutyl.
The term halogen means chloro, bromo, iodo and fluor.
CThree~ C7The term heterocyclic ring means, for example, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, i
Midazolyl, imidazolidinyl, pyrazolyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl,
Piperidyl, piperazinyl, pyrrole, 2H-pyrrole, triazolyl, pyridi
, Pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, morpholino, thiomorpholino,
Isothiazolyl, isoosazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadia
Includes groups such as zolyl and thiazolyl.
The compounds of the present invention are novel estrogen agonists, which prevent and treat bone loss,
Prevention and treatment of gross illness; prevention and treatment of cardiovascular diseases;
Treatment and prevention of related physiological disorders (eg, obesity, depression, etc.);
Regulation of glucose metabolism, eg in non-insulin dependent diabetes mellitus;
It is useful for prevention and treatment of Alzheimer's senile dementia in sex. Furthermore, this
These estrogen agonists are used for oral contraception; menopause syndrome (eg, hot flush, urinary
Reduction of reproductive atrophy, depression, illness, schizophrenia, etc .; incontinence; imminent or habitual miscarriage
Prevention: reduction of dysmenorrhea; reduction of dysfunctional uterine bleeding; support of ovarian development;
Treatment of fetuses; reduction of female overgrowth (hirsutism); treatment of prostate cancer; and
It is useful for suppressing postpartum lactation. These drugs lower serum cholesterol levels.
Has a beneficial effect on the plasma lipid profile.
Compounds of the invention are estrogen agonists in bone and cardiovascular tissues
However, they are antiestrogens in other estrogen target organs.
Can also act. For example, these compounds have anti-escaping properties in breast tissue and colon.
Acts as a trogen and therefore estrogen-dependent cancers such as breast cancer and
Useful for prevention and treatment of bowel cancer.
The hydroxy substituent on the phenyl ring in Formula I is preferably at the 6- or 7-position
To the phenyl ring. Thus, it has either formula Ia or Ib
Preferred compounds of the invention are:
Or
(Where R1, RTwoAnd RThreeIs the same as described above).
In a preferred embodiment, the present invention relates to compounds in cis form of the formula:
(Wherein, m is an integer of 2 to 10, preferably 4 to 10).
In another preferred embodiment, the present invention relates to compounds in cis form of the formula:(Wherein, m is the same as described above).
In another preferred embodiment, the present invention relates to compounds in cis form of the formula:
(Wherein, m is the same as described above).
In another preferred embodiment, the present invention relates to compounds in cis form of the formula:
(Wherein m is the same as described above, and RFourAre independently the same as described above).
The most preferred compounds are shown below:
(-)-Cis-7-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (5-pyrrolidinope
Toxoxy) phenyl) chroman,
(-)-Cis-7-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (6-pyrrolidinohe
Xyloxy) phenyl) chroman,
(-)-Cis-7-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (7-pyrrolidino
Butyloxy) phenyl) chroman,
(-)-Cis-7-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (8-pyrrolidino
Octyloxy) phenyl) chroman,
(-)-Cis-7-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (9-pyrrolidinono
Nyloxy) phenyl) chroman,
(-)-Cis-7-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (10-pyrrolidino
Decyloxy) phenyl) chroman,
(-)-Cis-7-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (11-pyrrolidino
Undecyloxy) phenyl) chroman,
(-)-Cis-7-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (12-pyrrolidino
Dodecyloxy) phenyl) chroman,
(-)-Cis-6-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (5-pyrrolidinope
Toxoxy) phenyl) chroman,
(-)-Cis-6-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (6-pyrrolidino
Xyloxy) phenyl) chroman,
(-)-Cis-6-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (7-pyrrolidino
Butyloxy) phenyl) chroman,
(-)-Cis-6-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (8-pyrrolidino
Octyloxy) phenyl) chroman,
(-)-Cis-6-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (9-pyrrolidinono
Nyloxy) phenyl) chroman,
(-)-Cis-6-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (10-pyrrolidino
Decyloxy) phenyl) chroman,
(-)-Cis-6-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (11-pyrrolidino
Undecyloxy) phenyl) chroman,
(-)-Cis-6-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (12-pyrrolidino
Dodecyloxy) phenyl) chroman,
(+)-Cis-7-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (5-pyrrolidinope
Toxoxy) phenyl) chroman,
(+)-Cis-7-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (6-pyrrolidino
Xyloxy) phenyl) chroman,
(+)-Cis-7-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (7-pyrrolidino
Butyloxy) phenyl) chroman,
(+)-Cis-7-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (8-pyrrolidino
Octyloxy) phenyl) chroman,
(+)-Cis-7-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (9-
Pyrrolidinonyloxy) phenyl) chroman,
(+)-Cis-7-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (10-pyrrolidino
Decyloxy) phenyl) chroman,
(+)-Cis-7-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (11-pyrrolidino
Undecyloxy) phenyl) chroman,
(+)-Cis-7-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (12-pyrrolidino
Dodecyloxy) phenyl) chroman,
(+)-Cis-6-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (5-pyrrolidinope
Toxoxy) phenyl) chroman,
(+)-Cis-6-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (6-pyrrolidino
Xyloxy) phenyl) chroman,
(+)-Cis-6-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (7-pyrrolidino
Butyloxy) phenyl) chroman,
(+)-Cis-6-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (8-pyrrolidino
Octyloxy) phenyl) chroman,
(+)-Cis-6-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (9-pyrrolidinono
Nyloxy) phenyl) chroman,
(+)-Cis-6-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (10-pyrrolidino
Decyloxy) phenyl) chroman,
(+)-Cis-6-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (11-pyrrolidino
Undecyloxy) phenyl) chroman,
(+)-Cis-6-hydroxy-3-phenyl-4- (4- (12-pyrrolidino
Dodecyloxy) phenyl) chroman,
And any mixtures thereof, including racemic mixtures.
The following compounds, including their pure enantiomers, form part of the disclosure of the present invention:
(±) -cis-4- (4-hexylphenyl) -7-hydroxy-
3-phenylchroman,
(+,-) Cis 7-hydroxy-4- [4- (6-morpholinohexyloxy)
-Phenyl] -3-phenyl-chroman,
(+,-) Cis 4- [4- (6-dibutylaminohexyloxy) -phenyl]
-7-hydroxy-3-phenyl-chroman,
(+,-) Cis 7-hydroxy-4- [4- (morpholinobutyloxy)-
Nyl] -3-phenyl-chroman,
(+,-) Cis 7-hydroxy-4- [4- (morpholinodecyloxy)-
Nyl] -3-phenyl-chroman.
The compounds of the present invention may be prepared by relying on chroman chemistry well known in the art.
(Eg, P.K.Arora, P.L.Kole and S.Ray, Indian J. Chem. 20B, 41-5
. 1981; Ray, P.K.Grover and N.S. Anand, Indian J. Chem. 9,727-8, 1971; S
. Ray, P.K. Grover, V.P. Kamboj, S.B.Betty, A.B. Kar and N. Anand, J. Med.
Chem. 19, 276-9, 1976; Md. Salman, S.M. Ray, A.K. Agarwal, S.W. Durani, B.S.B
etty, V.P.Kamboj and N.Anand, J.Med.Chem. 26, 592-5, 1983; Teo, C., Sim.K
., Bull. Singapore Natl. Inst. Chem. 22, 69-74, 1994).
However, the present invention further provides for the preparation of a compound of formula (I) comprising the following steps:
For general methods for:
a) Formula (II):With a compound of formula (III):
(Where RFiveIs H, OH, halogen, nitro, cyano, SH, SRFour, Trihalo
-C1~ C6-Alkyl, C1~ C6-Alkyl, and C1~ C6-From alkoxy
Represents 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting ofFourIs the same as above
Is reacted with triethylamine and acetic anhydride in the presence of
IV):
(Where RFiveIs the same as above)
To produce the compound of
b) reducing a compound of formula (IV) with a suitable hydride reducing agent to give a compound of formula (V):(Where RFiveIs the same as above)
To produce the compound of
c) hydrogenating the compound of formula (V) in the presence of a suitable catalyst to give the 3,4-cis configuration
Formula (VI) having the formula:
(Where RFiveIs the same as above)
To produce the compound of
d) alkylating a compound of formula (VI) with a suitable electrophile to give a compound of formula (VII):
(Where RFive, Y and n are as defined above.)
To produce the compound of
e) Compound of formula (VII) with a suitable deprotecting agent, preferably pyridine hydrochloride
Deprotecting to yield a compound of formula (I); or
f) reacting the compound of formula (VI) with trifluoromethanesulfonic anhydride;
Formula (XI):
(Where RFiveIs the same as above)
To produce the compound of
g) The compound of formula (XI) is cross-coupled with a suitable cross-coupling partner.
And the formula (XII):
(Where RFive, Y and n are as defined above.)
To produce the compound of
h) melting the compound of formula (XII) with a suitable deprotecting agent, preferably pyridine hydrochloride
To produce a compound of formula (I);
i) reacting a compound of formula (VI) with methanesulfonyl chloride to give a compound of formula (XI
II):(Where RFiveIs the same as above)
To produce the compound of
j) Compound of formula (XIII) is melted with a suitable deprotecting agent, for example pyridine hydrochloride.
Or deprotected with boron tribromide to give a compound of formula (XIV):
(Where RFiveIs the same as above)
To produce the compound of
k) The compound of formula (XIV) is treated with a suitable protecting agent such as benzyl bromide or
By reacting with 4-methoxybenzyl bromide, the compound of formula (XV):
(Where RFiveIs the same as above, and R6Is H or methoxy)
To produce the compound of
l) The compound of formula (XV) is converted to a suitable deprotecting agent such as sodium hydroxide in alcohol
Deprotection with lium or potassium gives formula (XVI):
(Where RFiveIs the same as above, and R6Is H or methoxy)
To produce the compound of
m) Alkylation of a compound of formula (XVI) with a suitable electrophile to give a compound of formula (XVII)
):
(Where n, RFiveAnd Y are the same as described above;6Is H or methoxy)
To produce the compound of
n) Compound of formula (XVII) with a suitable deprotecting agent, preferably R6Is H
By catalytic hydrogenation, or R6When methoxy is
To give the compound of formula (XVIII):(Where n, RFiveAnd Y are as defined above.
To produce the compound of
o) Compounds of formula (XVI) with a suitable dihalogenated alkane, for example,
1,4-dibromobutane, 1,6-dibromo catalyzed with potassium iodide
Alkyl with mohexane, 1,8-dibromooctane, 1,10-dibromodecane
To formula (XIX):
Where n and RFiveIs the same as above, and R6Is H or methoxy, and Ha is
l is chloro, bromo or iodo)
To produce the compound of
p) reacting a compound of formula (XIX) with a suitable electrophile, preferably an amine
, Formula (XX):(Where R6Is H or methoxy, and Z is NHRFour, NHRFour TwoOr
Contains optionally oxygen or nitrogen and optionally contains H, OH, halogen, nitro,
Ano, trihalo-C1~ C6-Alkyl, C1~ C6-Alkyl, and C1~ C6−
C substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of alkoxyThree
~ C7A heterocyclic amine and n, RFourAnd RFiveIs the same as above)
To produce the compound of
q) Compound of formula (XX) with a suitable deprotecting agent, preferably R6Is H
By catalytic hydrogenation or R6Is methoxy
In some cases, deprotection with a strong acid provides a compound of formula (XXI):
(Where R6Is H or methoxy, and Z is NHRFour, NHRFour TwoOr
Contains optionally oxygen or nitrogen and optionally contains H, OH, halogen, nitro,
Ano, trihalo-C1~ C6-Alkyl, C1~ C6-Alkyl, and C1~ C6−
C substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting of alkoxyThree
~ C7A heterocyclic amine and n, RFourAnd RFiveIs the same as above)
To produce a compound of the formula
The starting benzophenone of formula (II) can be prepared by the appropriate di-p-hydroxybenzoic acid
Friedel-Craft acylation of methyl ether followed by hydrobromic acid in acetic acid
It is easily prepared by selective monodemethylation.
The optically pure compounds of the formula (I) are prepared by introducing a decomposition step into the process described above.
Is obtained. Decomposition occurs after every step in the process resulting in a racemic mixture of enantiomers.
May be implemented. All degradation techniques, such as diastereomeric salt formation and killing
(−)-Enantiomer and / or (+) mirror from the racemic mixture using HPLC
The image bodies can be separated.
The expression “suitable electrophile” typically has the formula Y- (CHTwo)n−Hlg (formula
Where Y is the same as above and Hlg is Cl, Br or
Or I) alkyl halide.
The phrase “suitable cross-coupling partner” typically involves a transition metal catalyst.
Organometallic reagents, for example Grignard reagents with Ni (O) catalyst.
The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of the invention, a pharmaceutical carrier or diluent.
Related to adult products. Such compositions are preferably administered orally or parenterally.
It is a form of a given unit.
Further, the present invention relates to an estrogen-related disease or syndrome, preferably a mammal.
To treat or treat diseases or syndromes caused by estrogen deficiency in
Is a method for preventing a subject in need thereof from an effective amount of a compound of the present invention.
And administering to the subject.
The compounds of the present invention are novel estrogen agonists, which prevent and treat bone loss,
Prevention and treatment of osteoporosis; prevention and treatment of cardiovascular diseases; extra neuropeptide Y
Treatment and prevention of related physiological disorders (eg, obesity, depression, etc.);
Regulation of glucose metabolism, eg in non-insulin dependent diabetes mellitus;
It is useful for prevention and treatment of Alzheimer's senile dementia in sex. Furthermore, this
These estrogen agonists are used for oral contraception; menopause syndrome (eg, hot flush, urinary
Reduction of reproductive atrophy, depression, illness, schizophrenia, etc .; incontinence; imminent or habitual miscarriage
Prevention of dysmenorrhea; reduction of dysfunctional uterine bleeding; support of ovarian development;
Treatment of fetuses; reduction of female overgrowth (hirsutism); treatment of prostate cancer; and
It is useful for suppressing postpartum lactation. These drugs lower serum cholesterol levels.
Has a beneficial effect on the plasma lipid profile.
Compounds of the invention are estrogen agonists in bone and cardiovascular tissues
But they are not
It can also act as an anti-estrogen. For example, these compounds
Acts as antiestrogen in breast tissue and colon, and therefore estrogen dependent
It is useful for the prevention and treatment of sexual cancers such as breast and colon cancer.in vitro Estrogen receptor binding assay
Estrogen receptor binding of compounds of the invention using an in vitro receptor binding assay
The affinity was determined. This assay uses the estrogen receptor obtained from the rabbit uterus (
ER)ThreeThe present invention replacing H-17β-estradiol (17β-E2)
Is measured. Experimentally, ER-rich rhinoceros from rabbit uterine tissue
The tosol was diluted with low ER cytosol isolated from rabbit muscle to give 0.5
nMThreeApproximately 20-25% maximum binding of H-17β-E2 is achieved. For each test
On the day of analysis, a fresh aliquot of cytosol was thawed and approximately 3 mg in assay buffer.
Dilute to cytosolic protein / ml. The assay buffer is shown below: 10 mM
KTwoHPOFour/ KHTwoPOFour, 1.5 mM KTwoEDTA, 10 mM monothioglycol
Serol, 10 mM NaTwoMoOFour・ 2HTwoO, 10% glycerol (v / v)
PH 7.5. Radioactive inactive 17β-E2 is obtained from Sigma.
The test solution is at a concentration of 8x10-3M in a suitable solvent (ethanol or DMS).
O) and serial dilutions are prepared using PB or DMSO. 10 μl
Aliquots of 20 μl were added twice for each concentration testedThreeH-17β
-E2 (assay concentration 0.4 nM) and 50 μl of cytosol had been added
Incubate in microtiter plate. For control sample and maximum binding sample
For this, 10 μl of PB is added instead of the test compound.
After 18-20 hours incubation at 4 ° C., the reaction is terminated,
100 μl of DCC slurry (0.5% activated carbon (Sigma) in PB and 0.0
05% Dextran T70 (Pharmacia)) was added to each specimen and incubated at 4 ° C. for 15 minutes.
Incubate with continuous shaking. DCC background counts at site
Assess using 50 μl of 0.3% BSA in PB instead of sol.
Binding and releaseThreeTo separate H-17β-E2, add 4 Titertek plates.
Centrifuge at 800 ° C. for 10 minutes (800 × g) and aliquot 100 μl
And scintillation counting using Optiflour scintillation fluid
. Calculate counts per minute (cpm) for each sample and calculate background (DCC)
Subtract the maximumThreeThe% of H-17β-E2 binding is determined. Individual cpm
Plots (log scale) for each concentration of test compound, IC50
Expressed as the compound concentration required to replace 50% of the total.Bone mineral density
Bone mineral density (BMD) as a measure of bone mineral content (BMC) is a measure of bone strength.
It accounts for more than 80% of the degree. Loss of BMD with aging and accelerated post-menopausal loss
Reduces bone strength and reduces specific areas, most notably spine, wrists and hips
Makes it easier to fracture. True bone density is determined using Archimedes' principle (invasive technique)
, Can be measured with a weigh scale. BMD is a binary energy X-ray absorption spectrophotometer (DEXA
) Can also be measured non-invasively. In our laboratory, we use gravimetric analysis
Then, changes in BMD due to estrogen deficiency in ovariectomized rhymes were evaluated. Ovariectomy
After expulsion (surgical removal of the ovaries), the animals are treated with vehicle, 17β-E2 as a positive control, and
And / or other estrogen agonists. The purpose of these tests is
Assess the ability of compounds of the invention to prevent bone damage in rodent models of human disease
It is to be.
Female Sprague-Dawley rats (about 3-5 months old) or female Swiss-Webster mice (about
(3-5 months of age), bilateral ovariectomy or sham surgery was performed. After waking from anesthesia,
Animals are randomized into the following groups, with a minimum of 8 animals per group:
Sham-operated animals treated with vehicle;
Ovariectomized animals treated with vehicle;
Ovariectomized animals treated with 25 μg estradiol / kg;
Ovariectomized animals treated with 200 μg / kg of test compound.
All compounds are weighed and dissolved in vehicle solvent in sterile saline and animals are subcutaneously daily.
Treat by injection for 35 days. At the end of the 35 day protocol, animals were sacrificed
The femur is excised and the attached soft tissue is removed. In rats, the thigh with the meat removed
Remove the distal 1 cm of the bone with a diamond wheel saw, and use 70% ethyl alcohol.
Fix with a call (in the case of a mouse, remove the distal 5 cm and fix). 70
% Ethyl alcohol (EtOH) and then 1% using an automatic tissue processor.
Dehydrate bone samples in increasing concentrations of alcohol up to 00% series. Dehydration blog
After the ram, degrease in chloroform and rehydrate in distilled water. Automatic organization processing
Everything is done under vacuum. The hydrated bone is weighed in air and the density
Weigh while suspending in water on a Mettle balance equipped with Weight of each specimen in air
The amount divided by the difference between the air weigh and the weight in water gives the total bone density;
Determine the volume of soil + mineral / tissue unit. After determining the total bone density, the specimens were
Ash in a raffle oven overnight. Next, the ash weight of each specimen was divided by the tissue volume
The density can be determined (i.e. weight in air-weight in suspension in water). Average bone density (total
And mineral bone density) were calculated for each group and treated with vehicle and estrogen.
Statistical differences from controls are determined using a computerized statistical program.Cholesterol lowering activity
Compounds were treated from the above bone density test animals or for a period of 28 days or more.
A blood sample from an ovariectomized female rat or mouse,
The effect of the compounds of the invention on the freshness level was determined. In each type of experiment,
Blood from the inoculated animals was collected by cardiac puncture and 30 μl of 5% EDTA / m of blood
1 into a test tube containing After centrifugation at 2500 rpm for 10 minutes at 20 ° C,
Plasma was removed and stored at -20 C until assay. Standard enzymatic assay kit (kit
Cholesterol was measured using Sigma Diagnostics (No. 352).Formulation
The compound of the invention together with a conventional adjuvant, carrier or diluent, and
Optionally in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, for pharmaceutical compositions and units thereof.
In such forms, solid forms, such as tablets or fillers, may be included.
Cells or liquids, such as solutions, suspensions, emulsions, elixirs, or the like.
Used as single-filled capsules (all of which are for oral use). straight
Suppository form for enteral administration, sterile injection for parenteral use (including subcutaneous administration and injection)
Used in liquid form. Such pharmaceutical compositions and unit dosage forms thereof are conventionally prepared.
Ingredients are included in conventional proportions and contain additional active compounds or basic ingredients
Such unit dosage forms are commensurate with the intended daily dosage range for use.
May contain any suitable effective amount of a compound of the present invention. 10mg per tablet
Tablets containing more broadly 10-100 mg of active ingredient
A suitable representative unit dosage form.
Thus, the compounds of the present invention may, for example, include humans, in accordance with Galen pharmacy.
For oral and parenteral administration to mammals.
Conventional excipients are suitable for parenteral or enteral application without adversely reacting with the active compound
Suitable pharmaceutically acceptable organic or inorganic carrier materials.
Examples of such carriers include water, saline, alcohol, polyethylene glycol.
, Polyhydroxyethoxylated castor oil, gelatin, lactose amylose
, Magnesium stearate, talc, silicic acid, fatty acid monoglycerides and di
Glyceride, pentaerythritol fatty acid ester, hydroxymethyl cellulose
And polyvinylpyrrolidone.
The formulation is sterilized and, if desired, adjuvants, emulsifiers, salts to adjust osmotic pressure, buffer,
It can be mixed with impactions and / or colorants, etc.
do not do.
For parenteral application, particularly suitable are polyhydroxylated castor oils.
Injection solutions or suspensions, preferably using aqueous solutions, of the active compounds dissolved in water.
You.
Ampules are a convenient unit dosage form.
Talc and / or carbohydrate carriers or binders (carriers preferably
Is toast and / or corn starch and / or potato starch
)) Are especially suitable for oral application. White
Drops, elixirs and the like are used when a sweet vehicle can be used.
In general, the compounds of the present invention will be administered in a pharmaceutically acceptable carrier at a concentration of 0.1 to 1 unit dose.
It is dispensed in a unit form containing from 0.5 to 100 mg.
The dose of the compound of the present invention may be administered as a medicament to a patient, e.g., a human.
In this case, the dose is 0.1 to 300 mg / day, preferably 10 to 100 mg / day.
Typical tablets that can be prepared by conventional tablet manufacturing techniques include:
:
Active compound 5.0mg
Lactosum 67.0 mg Ph. Eur.
Avicel ™ 31.4 mg
AmberliteTM IRP 88 1.0 mg
Magnesii stearas 0.25 mg Ph. Eur.
Compounds of the invention include subjects in need of the compounds of the invention, including humans.
The live animal body may optionally be in the form of its pharmaceutically acceptable acid addition salt (eg, bromide water).
Salts, hydrochlorides or sulphates) in the usual or customary manner, for example with acids
Pharmaceutically acceptable in any case prepared by evaporative drying of the free base in solution
Particularly co-existing, simultaneously or together, usually and preferably, with a carrier or diluent.
Oral, rectal, or parenteral (including subcutaneous)
Can be administered in an amount effective to treat the disease. The appropriate dosage range is usually
Exact mode, mode of administration, indications administered, subject involved, subject weight, and
Depending on the choice and experience of your doctor or veterinarian, 1 to 200 mg daily, 10 mg
１００100 mg, especially 30-70 mg.
Example 1(±) -cis-4- (4-hexylphenyl) -7-hydroxy-3-phenyl Chroman
Step 1:
(±)-(cis-4-((7-methoxy-3-phenyl) chroman
-4-yl) phenyltrifluoromethanesulfonic acid ester
Dichloromethane (50 ml) and triethylamine (2.9 ml, 21 mmol
(±) -cis-4- (4-hydroxyphenyl) -7-methoxy in the mixture of 1)
A stirred suspension of c-3-phenylchroman (5.0 g, 15 mmol) was added at 0 ° C.
Under a nitrogen atmosphere, trifluoromethanesulfonic anhydride (5.0 g, 17 mmol
In l), the mixture was slowly warmed to room temperature. The resulting rather viscous
The solution was diluted with tetrahydrofuran (100 ml) and stirred for another 24 hours.
The reaction mixture was filtered, the solvent was evaporated and the residue was taken up in dichloromethane (200 ml)
And 10% aqueous acetic acid (200 ml). Separate the organic layer and add 10%
Acetic acid aqueous solution (100 ml), sodium hydrogen carbonate solution (3 x 100 ml), bra
Washed with water (100 ml), dried over sodium sulfate and evaporated. Product
Was chromatographed on silica gel 60 using dichloromethane as eluent.
Purified by torography. This gave the product as a transparent rubber. This
This was crystallized from diethyl ether and gasoline to give the title compound as colorless crystals.
I got it.
(±)-(cis-4-((7-methoxy-3-phenyl) chroman-4-yl
) Yield of phenyltrifluoromethanesulfonic acid ester 2.88 g (41%
). 98-99 ° C.1H-NMR (CDClThree, 300 MHz) δ: 3.6
5 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.24-4.40 (m, 3H), 6
. 49 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.61-6.69 (m, 4H
), 6.82 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.11-7.20 (m,
3H). LRMS (EI): 464 (M+).
Step 2:
(±) -cis-4- (4-hexylphenyl) -7-methoxy-3
-Phenylchroman
The two-necked flask with reflux condenser and inlet septum was dried in an oven and
9-borabisilo [3.3.1] nonane (in tetrahydrofuran solution
0.5M, 4.74 ml, 2.37 mmol) and cooled to 0 ° C.
. 1-Hexene (199 mg, 2.37 mmol) was added and the mixture was allowed to stand for 7 hours.
Warmed slowly to room temperature over time. Anhydrous dioxane (20 ml) and cesium carbonate (1
. 05g, 3.23mmol), tetrakis (triphenylphosphine) paradi
(0) (62 mg, 0.05 mmol) and (±)-(cis-4-((7
-Methoxy-3-phenyl) chroman-4-yl) phenyltrifluoromethane
Sulfonate (1.0 g, 2.15 mmol) was added and the mixture was heated.
And refluxed gently for 24 hours. The mixture was cooled to room temperature and hexane (20 ml)
Diluted, then 2M sodium hydroxide (1.6 ml) and 30% hydrogen peroxide (
1 ml) was added and the mixture was stirred for 2 hours to break off excess borane. as a result
The resulting mixture was diluted with ethyl acetate (200ml) and water (200ml)
The organic layer was separated and washed with water (100 ml) and brine (100 ml).
Dried over thorium and evaporated. The crude product is treated with dichloromethane as eluent
Chromatography on silica gel 60 using 2% methanol in water
Purified by treatment. This gave the title compound as a clear oil.
(±) -cis-4- (4-hexylphenyl) -7-methoxy-3-phenyl
0.758 g (88%) of chroman.1H-NMR (CDClThree, 300M
Hz) δ: 0.88 (t, 3H), 1.20-1.32 (m, 6H), 1.53
(M, 2H), 2.50 (t, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.80 (s,
3H)
, 4.20-4.29 (m, 2H), 4.45 (t, 1H), 6.42-6.5.
3 (m, 4H), 6.61-6.68 (m, 2H), 6.82-6.89 (m, 4H)
3H), 7.08-7.19 (m, 3H). LRMS (EI): 400 (M+)
.
Step 3:
(±) -cis-4- (4-hexylphenyl) -7-hydroxy-3-phenyl
Chroman
(±) -cis-4- (4-hexylphenyl) -7-methoxy-3-phenyl
Chromane (0.46 g, 1.15 mmol) and anhydrous pyridine hydrochloride (6.60).
g, 57.4 mmol) as a molten liquid
Hold for 18 hours. The mixture was cooled to room temperature and the resulting orange wax was washed with water (
100 ml), hot ethanol (10 ml) and dichloromethane (100 ml)
Was dissolved in the mixture. The organic layer was separated and the aqueous layer was washed with dichloromethane (3 × 50
ml). Wash the combined organic layers with saturated sodium chloride and add sodium sulfate
Dry over helium and evaporate to give a dark oil, which is used as eluent
Column chromatography on silica gel 60 using 2% methanol in tan
Purification by ee treatment afforded the title compound as a red oil.
(±) -cis-4- (4-hexylphenyl) -7-hydroxy-3-phenyl
Lucoman yield 158 mg (35%).1H-NMR (CDClThree, 300M
Hz) δ: 0.87 (t, 3H), 1.20-1.32 (m, 6H), 1.51
(M, 2H), 2.49 (t, 2H), 3.57 (m, 1H), 4.18-4.
25 (m, 2H), 4.43 (t, 1H), 4.78 (s, 1H), 6.36 (
dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.49 (d, 2H), 6.62 (dd
, 2H), 6.79-6.88 (m, 3H),
7.08-7.20 (m, 3H). Elemental analysis: C27H30OTwoTheoretical value for: C
83.91; H 7.82%; Found: C 83.45; H 7.78%. L
RMS (EI): 386 (M+).
Example 2(+,-)-Cis 7-hydroxy-4- [4- (6-morpholinohexyloxy) B) -phenyl] -3-phenylchroman
Step 1:
(+,-) Cis 7-benzyloxy-4- [4- (6-morpholinohexylio)
Xy) -phenyl] -3-phenylchroman
7-benzyloxy-4- [4- (6-morpholinohexyloxy) -phenyl
3-phenylchroman (300 mg, 0.53 mmol), morpholine (
229 mg, 2.63 mmol), potassium carbonate (145 mg, 1.05 mmol)
l) and potassium iodide (17 mg, 0.11 mmol) were dissolved in toluene (5 m
Refluxed in 1) for 3 days. Cool the reaction mixture, filter and wash the precipitate with toluene
Was cleaned. Evaporate the combined filtrate and washings, titrate with ethanol,
And recrystallized.
(+,-) Cis 7-benzyloxy-4- [4- (6-morpholinohexyl)
Oxy) -phenyl] -3-phenylchroman yield 229 mg (75%).
85.7-87.5 [deg.] C.
The product1It was identified by 1 H-NMR.
Step 2:
(+,-) Cis 7-hydroxy-4- [4- (6-morpholinohexyloxy)
) -Phenyl] -3-phenylchroman
(+,-) Cis 7-benzyloxy-4- [4- (6-morpholinohexyl)
Oxy) -phenyl] -3-phenylchroman (150 mg, 0.26 mmol
) With 1% hydrochloric acid in ethanol (5 ml)
Dissolved in solution. Add solution to 10% palladium on carbon catalyst and hydrogenate overnight
Treatment (1 atm) was performed. The reaction mixture was filtered and evaporated to produce an oil which was solidified.
It has become.
(+,-) Cis 7-hydroxy-4- [4- (6-morpholinohexyloxy)
B) -phenyl] -3-phenylchroman. HCl yield 117 mg (86%
). 97-99 ° C.
The product1It was identified by 1 H-NMR.
The following examples were performed essentially as described above.
Example 3(+,-)-Cis 4- [4- (6-dibutylaminohexyloxy) -phenyl Ru] -7-hydroxy-3-phenylchroman
Step 1:
(+,-) Cis 7-benzyloxy-4- [4- (6-dibutylamino-hexyl)
Siloxy) -phenyl] -3-phenylchroman
7-benzyloxy-4- [4- (6-bromohexyloxy) -phenyl]
-3-phenylchroman (300 mg, 0.53 mmol) and N, N-dib
From tylamine (339 mg, 2.63 mmol).
(+,-) Cis 7-benzyloxy-4- [4- (6-dibutylaminohexyl)
Yield of silyl) -phenyl] -3-phenylchroman 184 mg (56%
). 72-73.5 ° C.
The product1It was identified by 1 H-NMR.
Step 2:
(+,-) Cis 4- [4- (6-dibutylaminohexyloxy) -phenyl
] -7-Hydroxy-3-phenylchroman
(+,-) Cis 7-benzyloxy-4- [4- (6-dibutylaminohexyl)
Siloxy) -phenyl] -3-phenylchroman (
150 mg, 0.24 mmol).
(+,-) Cis 4- [4- (6-dibutylaminohexyloxy) -phenyl
] -7-Hydroxy-3-phenylchroman yield 135 mg (98%). Fusion
Point 85-87 ° C.
The product1It was identified by 1 H-NMR.
Example 4(+,-)-Cis 7-hydroxy 4- [4- (morpholinodecyloxy)- Phenyl] -3-phenylchroman
Step 1:
(+,-) Cis 7-benzyloxy-4- [4- (morpholinodecyloxy)
-Phenyl] -3-phenylchroman
(+,-) Cis 7-hydroxy-4- [4- (10-bromodecyloxy)
-Phenyl] -3-phenylchroman (300 mg, 0.48 mmol) and
From morpholine (208 mg) 2.4 mmol).
(+,-) Cis 7-benzyloxy-4- [4- (morpholinodecyloxy)
) -Phenyl] -3-phenylchroman yield 122 mg (40%). oil.1
H-NMR (CDClThree, 200 MHz) δ: 1.3 (m, 14H), 1.7 (
m, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.40 (m, 4H), 3.55 (m, 1
H), 3.70 (m, 4H), 3.85 (t, 2H), 4.22 (m, 2H),
4.43 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.58 (m, 8H), 6.8
5 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.38 (m, 5H).
Step 2:
(+,-) Cis 7-hydroxy 4- [4- (morpholinodecyloxy)-
Nyl] -3-phenylchroman
(+,-) Cis 7-benzyl-4- [4- (morpholinodecyloxy) -f
Enyl] -3-phenylchroman. HCl (122 mg, 0.19 mmol)
Et al. The evaporation product was evaporated from acetone (x3) to give a solid.
(+,-) Cis 7-hydroxy-4- [4- (morpholinodecyloxy)-
Phenyl] -7-hydroxy-3-phenylchroman. HCl yield 64mg
(61%).1H-NMR (CDClThree, 200 MHz) δ: 1.35 (m, 14
H), 1.7 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.1 (m, 2H), 3.
55 (m, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.85 (t, 2H), 4.22 (
m, 2H), 4.43 (t, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.3 (m, 2H).
), 6.65 (m, 7H), 7.1 (m, 3H).
Example 6(+,-) Cis 7-hydroxy-4- [4- (morpholinobutyloxy) -phenyl Enyl] -3-phenylchroman
Step 1:
(+,-) Cis 7-benzyloxy-4- [4- (morpholinobutyloxy)
-Phenyl] -3-phenylchroman
(+,-) Cis 7-benzyloxy- in dimethylformamide (5 ml)
4- [4- (4-chlorobutyloxy) -phenyl] -3-phenylchroman (
300 mg, 0.60 mmol), morpholine (240 mg, 3 mmol), charcoal
Potassium acid (165 mg, 1.2 mmol) and potassium iodide (19 mg,
0.12 mmol) was stirred at 60 ° C. for 4 days. Cool the reaction mixture and add
And water were added. Extract the aqueous phase with ether, and combine the combined organic phases with water and
Wash, dry (magnesium sulfate) and evaporate
I let it. The evaporation product is crystallized from ether-petroleum ether and used as eluent
Purified by silica column using tanol-methylene chloride (1 + 19).
(+,-) Cis 7-benzyloxy-4- [4- (morpholinobutyloxy
) -Phenyl] -3-phenylchroman oil, yield 160 mg (47%).1H
-NMR (CDClThree, 200 MHz) δ: 1.68 (m, 4H), 2.38 (
m, 6H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (t, 4H), 3.88 (t, 2
H), 4.2 (m, 2H), 4.40 (t, 1H), 5.03 (s, 2H), 6
. 56 (m, 8H), 6.83 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.38
(M, 5H).
Step 2:
(+,-) Cis 7-hydroxy-4- [4- (morpholinobutyloxy) -phenyl
Enyl] -3-phenylchroman
(+,-) Cis 7-benzyloxy-4- [4- (morpholinobutyloxy
) -Phenyl] -3-phenylchroman (160 mg, 0.29 mmol).
Dissolved in a 1% hydrochloric acid solution in ethanol (5 ml). Transfer the solution to 10%
The mixture was added to the catalyst and hydrogenated (1 atm) overnight. The reaction mixture is filtered and steamed.
Fired. The evaporation product crystallized.
(+,-) Cis 7-hydroxy-4- [4- (morpholinobutyloxy)-
Phenyl] -3-phenylchroman. HCl yield 130 mg (92%). Melting point
79.8-81.8 ° C.
The product1It was identified by 1 H-NMR.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10
25/28 25/28
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ
，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，
ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ
Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ
，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，
ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 バリー，ポール スタンレイ
デンマーク国，デーコー―2400 ケベンハ
ウン エンベー，ヨルトルムス アレ 48
(72)発明者 カンストルップ，アンデルス
デンマーク国，デーコー―3060 エスペル
ゲルデ，フレデスコウバイ ７セー
(72)発明者 クリスチャンセン，リゼ ブロウン
デンマーク国，デーコー―2800 リングビ
ー，ソフュス スカンドルフス バイ ４──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61P 19/10 A61P 19/10 25/28 25/28 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD, SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM ), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, ID, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ , PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Barry, Paul Stanley Denmark Country, Deko-2400 Kebenhaun-Embe, Jortormus Alle 48 (72) Inventor Kanstorp, Anders Denmark, Deko-3060 Espel Gerde, Fredeskovai 7se (72) Inventor Christiansen, Rize Blown Denmark, Denmark 2800 Ringby, Sofus Scandorfus by 4