JP2001501941A - １，３―ビス―（ｎ―ラクタミル）プロパン及びその製薬学的及び美容術的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ） ［式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、（ＮＬａｃ）及び（ＮＬａｃ’）は明細書中で記載したものを表す］で示される１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパン及び製薬学的薬剤及び化粧料における溶剤としての該化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 １，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパン 及びその製薬学的及び美容術的使用 本発明は、１，３−ビスー（Ｎ−ラクタミル）プロパン及び製薬学的薬剤及び 化粧料における溶剤としてのこのものの使用に関する。 薬剤の最適な投与形の開発の際には、良好な生物学的利用可能性に対する要求 が重要になる。このためには一般に使用された作用物質の溶液が、注射製剤、液 状の経口剤形又は例えば軟質ゼラチンカプセル製剤であるかどうかには関係なく 、極めて有利な条件を提供する。 しかし多くの薬剤は水溶性があまりに小さいので、例えば水溶液の形で非経口 的に投与することができない。したがってしばしば別の溶剤、例えば有機、水性 ／有機又は油状溶剤を必要とすることになる。 適当な溶剤の選択の際には、特定の要件の満足を考慮することが重要である。 使用される溶剤は毒性があってはならないし、また同溶剤はその中に溶解された 作用物質の毒性を高めてもいけない。もちろん溶剤は作用物質と相溶性でなけれ ばならずかつ不活性化又は分解をもたらしてはならない。さらに溶剤は刺戟、感 作又はアレルギー反応の原因となってはならず、また 熱滅菌のためにも適していることが要求される。非経口用には粘度は、比較的細 い針で注射を行うことができるように十分に低くなければならない。 また他の溶剤、例えば生理学的食塩水又は注射製剤の製造用注入溶液又は軟質 ゼラチンカプセル製剤の油状キャリヤーとの混和性も重要である。 水の他に公知の溶剤は、例えば低分子ポリエチレングリコール、１，２−プロ ピレングリコール、エタノール、グリセリン、ベンジルアルコール、ジメチルア セトアミド又は中性油、例えばパラフィン、ひまし油又は飽和植物脂肪酸のトリ グリセリド混合物である。 しかし前記溶剤の特性は常に満足なものではない。すなわち他の溶剤との混和 性は限定されている可能性があるか又は作用物質を溶解するために必要な溶剤の 容積が極めて大きくて、生理学的許容性はもはや保証されていない。例えば広く 使用されるプロピレングリコールは脂肪油と混和できない。ベンジルアルコール は水中で４％しか溶解しないという欠点を有する。グリセリンはなるほど水と混 和可能であるが、脂肪油中での溶解度は十分ではない。またグリセリンに関して 最高に使用可能な濃度は許容性の理由から約５％に限定されている。ジメチルア セトアミドは極めて良好な溶解特性を有するが、許容性は比較的不良であり、人 間での使用は相当に危険である。 ピロリドン誘導体、例えば２−ピロリドン、Ｎ−メ チルピロリドン及びヒドロキシエチルピロリドンを溶剤又は補助溶剤として使用 することも公知である。 ヨーロッパ特許出願公開第２７１３７４号明細書は例えば獣医学的使用のため の水性抗生性組成物を記載しているが、この場合にはテトラサイクリンがＮ−（ ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン中に溶解される。 ヨーロッパ特許出願公開第６２６１７１号明細書は、オキシテトラサイクリン 又はドキシサイクリンの静脈内又は筋肉内投与のための注射溶液を開示している が、この場合には溶剤相はＮ−メチルピロリドン及び／又は２−ピロリドンから 形成されている。 ２−ピロリドン及びＮ−メチル−２−ピロリドンから成る混合物は、人間及び 動物の美容的及び治療的処理のための薬剤の製薬学的キャリヤーの特徴を示して おり、これはドイツ連邦共和国特許第２６１５１４０号明細書に記載されている 。 ピロリドン誘導体を基剤とする上記の配合物は、良好な溶解性を有しているが 、薬剤に対して立てられた高い要求を満足していない、それというのも生理学的 許容性が十分に満足されていないからである。さらに吸収時間も比較的長く、そ れによって得られる血清水準も改良の余地がある。 また従来の技術水準で記載されたビス−又はポリ−（Ｎ−ピロリドニル）アル カンは製薬学的溶剤に対し て立てられた高い要件を満足させない。すなわち米国特許第３，９８９，８１５ 号明細書による不斉の（asymetrisch）ポリピロリドニル化合物はそもそも溶剤 としての使用のために意図されたものではなく、分散剤としてのみ使用されてい る。局所的に投与される製薬的薬剤のキャリヤーとして米国特許第５，３２６， ８８０号明細書に記載されたビス−（Ｎ−ピロリドニル）アルカンは多くの作用 物質を限定された程度でしか溶解しない。したがって該化合物は、作用物質の良 好な溶解度が重要である製薬学的製剤にとっては適当ではない。 したがって本発明は、使用される作用物質に対する顕著な溶解能力の他に、他 の溶剤との優れた混和性及び良好な生理学的許容性を提供する製薬学的製剤用溶 剤を製造するという課題を基礎とする。 ところで意外にも、特定の、好ましくは不斉の１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミ ル）プロパンが水中で難溶の多数の作用物質を著しく溶解し、さらにこのものが 他の常用の製薬学的溶剤とあらゆる割合で混和されうるために普遍的に使用され うることが判明した。本発明の化合物は化学的に不活性でありかつ高い生理学的 許容性を有している。 本発明の対象は、一般式Ｉ： ［式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶基は相互に無関係に水素、アルキル、シ クロアルキル、アリール又はアラルキルを表しかつこれらの基の少なくとも１つ は水素を表さず、（ＮＬａｃ）及び（ＮＬａｃ’）は同じか又は異なっていて、 Ｎ−ラクタミル基を表す］で示される少なくとも１種の１，３−ビス−（Ｎ−ラ クタミル）プロパンの、製薬学的薬剤又は化粧料における溶剤としての使用であ る。 “アルキル”という表現は直鎖又は枝分れアルキル基、好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₀ −アルキル、特にＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、特に好ましくはＣ₁〜Ｃ₃−アルキル、例 えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、 ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル又はｎ−ヘキシル等を包含する。 “シクロアルキル”は環状アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル 、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルならびに 多環式基、例えばノルボルニル、カンフィル、ピナニル又はデカヒドロナフチル を包含し、この際単環式基及び多環式基は１個以上のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基によ って置換されていてもよい。 “アリール”という用語は芳香族基、好ましくはナ フチル、特にフェニルを包含する。 “アラルキル”は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキレン単位を介して基本骨格に結合されて いるアリール基を意味する。“アラルキル”は好ましくはベンジルを表す。 “アルキレン”は、線状又は枝分れの二価アルキル基、好ましくはＣ₁〜Ｃ₆− アルキレン、特にＣ₁〜Ｃ₄−アルキレン、例えばメチレン、１，１−及び１，２ −エチレン、１，１−、１，２−、１，３−及び２，２−プロピレン、２−メチ ル−１、１−プロピレン等を意味する。 “Ｎ−ラクタミル”という用語は、下記のラクタムがＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、 Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ基又はハロゲンで置換されており及び／又は芳香族化合物 と縮合されていてもよく及び／又は他のヘテロ原子、好ましくは窒素又は酸素を ラクタム環中に含有していてもよい、Ｎ−置換された単環式又は多環式のラクタ ムを表す。特に好ましいＮ−ラクタミル基はピロリドン、ピペリドン、δ−又は ε−カプロラクタム、オキサゾリジン−４−オン又はテトラヒドロ−１，４−オ キサジン−３−オンから誘導され、特にピロリドンから誘導される。 製薬学的薬剤で溶剤として好ましく使用される本発明の１，３−ビス−（Ｎ− ラクタミル）プロパンにおいては、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶基の少なく とも１個はアルキル基を表し、他方これらの基 の残りのものは水素を表す。 特に、式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶基の１個だけが水素を表さず、こ の場合Ｒ¹が好ましく、特にアルキルを表す、式Ｉの化合物が適当である。 特別な実施態様では、１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）ブタン、つまりＲ¹ がメチル基を表す式Ｉの化合物を使用する。 式Ｉ中のラクタミル基（ＮＬａｃ）又は（ＮＬａｃ’）は同じか又は異なって いてもよいが、好ましくは同じである。 製薬学的製剤における溶剤として使用するための特別な種類の化合物は、不斉 中心を有しないような前記種類の化合物である。このような化合物は、置換され たプロピレン単位それ自体が不斉でありかつ／又はラクタミル基ＮＬａｃ及びＮ Ｌａｃ’が異なっていることによって得られる。プロピレン単位が不斉でありか つ２個のラクタミル基が同じ物を表す化合物が好ましい。 次ぎの化合物が極めて特に好ましい： １，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタン １，３−ビス（ピペリドン−１−イル）ブタン １，３−ビス（カプロラクタム−１−イル）ブタン １，３−ビス（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−１−イル）ブタ ン １，３−ビス（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）ブタン １−（カプロラクタム−１−イル）−３−（ピペリドン−１−イル）ブタン ３−（カプロラクタム−１−イル）−１−（ピペリドン−１−イル）ブタン １−（カプロラクタム−１−イル）−３−（ピロリドン−１−イル）ブタン ３−（カプロラクタム−１−イル）−１−（ピロリドン−１−イル）ブタン １−（カプロラクタム−１−イル）−３−（オキサゾリジン−４−オン−３−イ ル）ブタン ３−（カプロラクタム−１−イル）−１−（オキサゾリジン−４−オン−３−イ ル）ブタン １−（カプロラクタム−１−イル）−３−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン −３−オン−４−イル）ブタン ３−（カプロラクタム−１−イル）−１−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン −３−オン−４−イル）ブタン １−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−３−（ピペリドン−１−イル） ブタン ３−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−１−（ピペリドン−１−イル） ブタン １−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−３− （ピロリドン−１−イル）ブタン ３−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−１−（ピロリドン−１−イル） ブタン １−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−１，４− オキサジン−３−オン−４−イル）ブタン ３−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−１，４− オキサジン−３−オン−４−イル）ブタン １−（ピペリドン−１−イル）−３−（ピロリドン−１−イル）ブタン ３−（ピペリドン−１−イル）−１−（ピロリドン−１−イル）ブタン １−（ピペリドン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３ −オン−４−イル）ブタン ３−（ピペリドン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３ −オン−４−イル）ブタン １−（ピロリドン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３ −オン−４−イル）ブタン ３−（ピロリドン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３ −オン−４−イル）ブタン。 本発明に適する上記の若干の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有しており 、したがって種々の立体化学的な形で存在しうる。本発明の対象は個々の異性体 （鏡像異性体又はジアステレオマー）及びそれらの混合物である。 一般式Ｉを有する化合物の製造は、原則として公知である。すなわちBreitenb ach et al．(Naturwissenschaften ４２，１９５５，１５５；４４０)は、Ｎ− ビニルピロリドンを酸性反応条件下で二量化し、次ぎに得られた１，３−ビス− （Ｎ−ピロリドニル）−１−ブテンを水素化して１，３−ビス−（Ｎ−ピロリド ニル）ブタンを生成することを記載している。この手順によれば、図式Ｉにより 一般式ＩＩａ及びＩＩｂ［式中Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは相互に無関係に水素 、アルキル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルを表しかつ（ＮＬａｃ） 及び（ＮＬａｃ’）は上記のラクタミル基を表す］で示されるビニルラクタムの 酸性接触反応によって、一般式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｄのプロペンを製造することが できる。次ぎに化合物ＩＩＩａ〜ＩＩＩｄを水素化によって一般式Ｉａ〜Ｉｄの 相応の化合物に変える。化合物Ｉａ〜Ｉｄは、式Ｉにおいて隣接する炭素に存在 する２個の基、例えばＲ¹及びＲ⁵が水素を表す化合物に相応する。一般式ＩＩの ２種のビニルラクタムの混合物を使用する場合には、混合された反応生成物なら びにビニルラクタムＩＩとそれ自体の反応の２種の生成物が得られる。化合物は プロペンＩＩＩａ〜ＩＩＩｄの段階及び最終生成物Ｉａ〜Ｉｄの段階で分離され うるが、これは本発明の 溶剤を製造するために常に必要ではない。好ましくはこのようにして、ビニルラ クタムＩＩａ又はＩＩｂとそれ自体との反応によって得られる化合物Ｉ（Ｉａ及 びＩｂ）は製造される。 図式Ｉ 使用される一般式ＩＩａ又はＩＩｂのビニルラクタムは公知であるか又は公知 のビニルラクタムＩＩの製造を基礎とする一般的方法により製造することができ る。一般式ＩＩの化合物におけるオレフィン二重結合の配置に関しては制限はな い。 ビス−（Ｎ−ラクタミル）−プロペンＩＩＩを生成するビニルラクタムＩＩの 反応は、プロトン酸、リュ イス酸触媒又はチーグラー触媒を用いるオレフィンの酸性接触二量化の常用の方 法により行うことができる（例えばJ.March,Advanced Organic Chemistry 3^rded .,S．７０９及びそこに引用された文献を参照）。反応は塊状で（in Substanz） も、不活性溶剤中、例えばＣＨ₂Ｃｌ₂のようなハロゲン化炭化水素、トルオール のような芳香族化合物、エーテル例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はテト ラヒドロフラン、又は求電子反応にとって適当なその他の溶剤中でも行うことが できる。好ましい触媒は強いプロトン酸、相応の求核性陰イオンを有するような もの、すなわち硫酸、スルホン酸、例えばｐ−トルオールスルホン酸、メタンス ルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸、過塩素酸又は塩化水素である。酸 は好ましくはビニルラクタムに対する不足当量的量（substoechiometrischer Me nge）で、特に触媒量で、特に好ましくは５モル％までの量で使用する。反応は 好ましくは−２０〜＋６０℃の範囲、特に１０〜４０℃の範囲の温度で行う。 次ぎの水素化工程は、オレフィン二重結合の水素化の通常の方法（J.March,Ad vanced Organic Chemistry,3rd ed.,S．６９１〜７０８及びそこに引用された文 献）により、好ましくは遷移金属触媒による水素の接触水素化によって行うこと ができる。ＩＩＩのプロペン部分の二重結合はそのエナミン特性のために、より 少ない反応性の他の二重結合の存在で前記二重結合を 選択的に水素化することを許す高い反応性を有する。 １，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパンを生成する他の方法は、一般式Ｉ Ｖ［式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はＩに関して上記したものを表す］の １，３−ジアミンと適当なラクトンとの反応である（図式ＩＩを参照；ＯＬａｃ はその都度のＮ−ラクタミル基（Ｎ−Ｌａｃ）に相応するラクトンを表す）。 図式II 米国特許第５，３２６，８８０号明細書には、この手順が１，３−ビス−（Ｎ −ピロリドニル）ペンタンの製造を例にして記載されている。そこに記載された 手順を一般式Ｉの本発明の化合物の製造に適用することができる。 一般式Ｉの化合物を製造するための他の可能性は一般式Ｖ［式中同じか又は異 なっていてもよいＸ及びＹは、適当な脱離基、例えばハロゲン化物、トシラート 、ブロシラート又はトリフルオロメタンスルホネートを表しかつＲ¹、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は前記のものを表す］の１，３−官能化化合物から出発する 。このような化合物は適当なＮ−ラクタミル陰イ オンと反応されて一般式Ｉの１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパンを生成 する（図式ＩＩＩ）。それぞれのラクタミル陰イオン（ＮＬａｃ）−は一般にラ クタム（Ｎ−ＮＬａｃ）を適当な塩基、例えばアルカリ金属−又はアルカリ土類 金属水酸化物、アルコラート、アルカリ金属水素化物又は−アミドで処理するこ とによって得られる。化合物Ｖとラクタムの陰イオンとの反応は、アミドのＮ− アルキル化の常法（J.March,Advanced Organic Chemistry,3^rded.,S．３７７以 下及びそこに引用された文献を参照のこと）により行うことができる。この場合 １，３−ジ−官能化化合物Ｖは塩基の存在でラクタムと又は予め形成されたラク タムの陰イオンと反応させることができる。Ｘ及びＹがそれらの反応性に関して 異なる場合には、特に後者の場合には異なるラクタミル基を有する一般式Ｉの化 合物を得ることができる。 図式III 適当な１，３−二官能化化合物は、有機合成でしばしば使用される出発物質で あり、例えばアルドールから出発して公知法による官能基の変化によって又はシ クロプロパンから出発してシクロプロパン単位のハロゲン化分解によって得られ る。 また本発明の対象は、一般式Ｉａ： ［式中（ＮＬａｃ）及び（ＮＬａｃ’）は同じであるか又は異なっていて、Ｎ− ラクタミル基を表す］で示される１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパンで ある。 前記化合物のＮ−ラクタミル基は、好ましくは特に未置換のピロリドン、ピペ リドン、δ−又はε−カプロラクタム、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３ −オン又はオキサゾリジン−４−オンから誘導される。特にピロリドン、ピペリ ドン又はε−カプロラクタムが好ましい。（ＮＬａｃ）及び（ＮＬａｃ’）は好 ましくは同じものを表す。 Ｎ−ラクタミル基は好ましくはピロリドンを表す。しかしまた少なくとも１個 のＮ−ラクタミル基、特に同じか又は異なっていてもよい２個のＮ−ラクタミル 基が少なくとも６員の環を有する場合には、重要な化合物が得られる。 本発明による、溶剤としての一般式Ｉの１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プ ロパンの使用は、作用物質が溶解された形で使用される、当業者に公知のすべて の製薬学的製剤に拡張される。このような製剤は、経口的、眼科学的、直腸的、 非経口的（例えば静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹膜内、胸内、動脈内、心臓内 、髄腔内、滑液嚢内等）、関節内、局所的、経鼻的又は頬側的に投与することが できる。適当な剤形はカプセル、例えば軟質ゼラチンカプセル、塗擦剤、ローシ ョン、塗布剤、クリーム、軟膏、ゲル、滴剤、自動噴射剤及び噴霧剤を包含する 。 特に本発明の化合物は、全身的使用、特に非経口的及び局所的使用のための製 薬学的薬剤の調製の際に使用する。特に式Ｉの化合物は、注射可能な生成物、例 えば注射製剤及び注入製剤及びカプセル、例えば軟質ゼラチンカプセルの含有物 における溶剤として特に適当である。特に本発明の化合物をポリビニルピロリド ンと組合わせて得られる非経口的製剤が有利であると判明した。ポリビニルピロ リドンの含分は好ましくは該組合せ物の全重量に対して１〜７０重量％、好まし くは５〜６０重量％の範囲にある。このような組合せ物を使用する場合には、長 い持続作用を有する非経口的製剤、特に注射可能の生成物を製造することができ る。 局所的製剤の場合には、本発明の化合物は作用物質の吸収を促進する。 また本発明の対象は、少なくとも１種の一般式Ｉの１，３−ビス−（Ｎ−ラク タミル）プロパンを含有す る製薬学的薬剤である。製薬学的薬剤は本発明のこれらの化合物の他に少なくと も１種の作用物質、場合により他の常用のキャリヤー及び／又は助剤を含有する 。 用量単位の作用物質量及び濃度は広い範囲で変化してよい。唯一つの条件はそ れらが所望の効果を得るために十分であるということである。また作用物質の組 合せ物も使用することができる。本発明の範囲の作用物質はまたビタミン及びミ ネラル、ならびに植物処理剤及び殺虫剤も包含する。本発明による作用物質には またペプチド治療薬も含まれる。特に親水性作用物質が適当である。 本発明の溶剤を用いて例えば次ぎの作用物質を溶解することができる： アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、ア ルブラゾラム、α−カルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロク ソール、アミカシン、アミロライド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチ リン、アムロジピン、アモキシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパル テーム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド、ベン ザルコニウム塩酸塩、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベンザフィブラ ート、ビオチン、ピペリデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキシン 、ブロモクリプチン、ブデ ソニド、ブフェクサマック、ブフロメジール、ブスピロン、コフェイン、カンフ ァー、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボブラチン、セファク ロル、セファレキシン、セファトロキシル、セファゾリン、セフィキシム、セホ タキシム、セファタジジム、セファトリアクソン、セフロキシム、セレジリン、 クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリド ン、コリン、サイクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサシ ン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クロミブ ラン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミ ン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル、デキ サメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポ キシフェン、ジアゼパム、シクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジ ヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラ ミン、ジビリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドペリドン、ドーパミン、ド キソサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフィリン、エルゴカルシ フェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエ ストラジオール、エトポシド、ユーカリプトス・グロブルス、ファモチジン、フ ェロジピン、フェノフィブラート、フェノテノール、 フェンタニール、フラビン−モノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン 、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フロセミド、ガロ パミル、ジェムフィブロジル、ゲンタマイシン、ギングコ・ビローバ（Gingko B iloba）、グリベンクラミド、グリピシド、グロザピン、グリチリチア・グラブ ラ（Glycyrrhiza glabra）、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロペリド ール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロ コルチゾン、ヒドロモルホン、イプラトロピウム水酸化物、イブプロフェン、イ ミペネム、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、イソソルビド二 硝酸塩、イソソルビド一亜硝酸塩、イソトレチノイン、ケトチフェン、ケトコナ ゾール、ケトプロフェン、ケトロラック、ラバタロン、ラクツロース、レシチン 、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチロ キシン、リドカイン、リパーゼ、リプラミン、リシノプリル、ロペラミド、ロラ ゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトレキサー ト、メチルドーパ、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール 、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストル 、モルヒネ、複合ビタミン混合物又は複合ビタミン組成物及びミネラル塩、Ｎ− メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセ ン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチン、 ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニサ チジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチ リン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パ ンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、 ペニシリンＶ、フェノバルビタール、フェノキシフィリン、フェノキシメチルペ ニシリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニルトイン、ヒ ドロキシカム、ポリミキシンＢ、ポビドンヨウ素、プラバスタチン、プラゼパム 、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロモクリプチン、プロパフェ ノン、プロプラノロール、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキ シン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラ ビン、リフアンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモル、サルカトニン、 サリチル酸、ジムバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、 スクラルフアート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン 、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン、テルブ タリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフイリン、チアミン、チクロ ピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン 、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセル チン、ウラシル、バルプロン酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンＥ、フ ォリン酸、ジドブジン。 本発明の溶剤中で特に高い濃度で溶解されうる作用物質が好ましい。このよう な作用物質にはつぎのものが属する：アセチルシステイン、アセチルサリチル酸 、アニパミル×ＨＣｌ、ブタゾリジン、カプトプリル、エスプロン、フレカイニ ド、ネクソパミル、ニトロフラントイン、（＋）−プソイドエフェドリン×ＨＣ ｌ、セレジリン×ＨＣｌ、ヒダントイン、例えば５，５−ジフェニルヒダントイ ン、ベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム、クロルジアゼポキシド、ピラゾロン 誘導体、例えばジフェニルブタゾン、アミノフェナゼン、ジメチルアミノフェナ ゼン、カルバメート、例えばメプロバメート、バルビツレート、例えばフェノバ ルビタール、ペントバルビタール、アミノバルビタール、抗生物質、例えばアモ キシシリン、シプロフロキサジン、クロラムフェニコール、オキシテトラサイク リン、ウイルス抑制剤、例えばアシクロビル、ファミクロビル、ならびに抗菌剤 、例えばケトコナゾール、フルコナゾール及びイトラコナゾール、スルホンアミ ド、例えばスルフアメトキサゾール、スルフアモキソール、スルファチアジン、 ステロイド、例えばプレドニソロン、酢酸シプロテロン、ヒドロプロゲステロン カプロン酸塩、スルホンアミド相乗因子、例えばトリメトプリム、非ステロイド 系抗リウマチ薬（ＮＳＡＲ））、例えばイブプロフェン、ジクロフェナック、メ フェナム酸又はテオフィリン。脂溶性ビタミンＡ、Ｅ、Ｋおよびそれらの誘導体 、例えばビタミン−Ａ−パルミテート、−アセテート又は−プロピオネート、ビ タミン−Ｅ−アセテート又は−ニコチネートは、任意の割合で本発明の化合物と 混合することができる；またビタミンＣについても同じことがいえる。また油又 は半合成脂肪酸エステルを使用する場合にはしばしば不利な作用を及ぼす低粘度 も有利である。さらにβ−ブロッカー、Ｃａ拮抗剤、ＡＣＥ抑制剤、α−ブロッ カー、Ｈ２拮抗剤、脂質降下剤、抗ヒスタミン剤、ＺＮＳ抗てんかん剤及びＺＮ Ｓ精神薬の種類も適当である。 特に、ベンゾカイン、クロラムフェニコール、シクロスポリン、クロトリマゾ ール、５，，５−ジフェニルヒダントイン、フェノフィブラート、フロセミド、 ガロパミル×ＨＣｌ，グリベンクラミド、ヒドロクロロチアジド、ケトプロフェ ン、イブプロフェン、インドメタシン、ナフチドロフリル、ニフェジピン、ニト レンジピン、オメプラゾール、パラセタモール、ペントキシフィリン、プラゾシ ン、プロパフェノン×ＨＣｌ、スルファメザジン、スファメトキサゾール、スル ファチアゾール、スリンダク、トルブタミド、トラマ ドール、及びゾテピンが適当である。 適当なキャリヤー及び助剤の選択は、作用物質の種類、特に剤形に依存してい る。 本発明の範囲で適当な常用のキャリヤー及び助剤は、例えば本発明の溶剤と混 合可能な溶剤、例えば水、エタノール、グリセリン、１，２−プロピレングリコ ール、低分子ポリエチレングリコール、テトラグリコール、ジメチルアセトアミ ド、ジメチルホルムアミド、ベンジルアルコール、中性油、例えばパラフィン、 オリーブ油、ゴマ油、落花生油、ひまし油又は飽和植物脂肪酸のトリグリセリド 混合物； 好ましくは等張性溶液を得るために張度を調節するための塩； 特に生理学的ｐＨを有する製剤を得るためにｐＨを調節するための緩衝剤； 例えば局所的適用の際に粘度を高めるための薬剤、例えばポリエチレングリコー ル、ポリビニルピロリドン又はポリアクリレート及びセルロースエーテル； 安定剤、例えば酸化に敏感な薬剤を保護するための酸化防止剤、例えば亜硫酸塩 、スルホキシル酸ナトリウム、システイン、アスコルビン酸、α−トコフェロー ル又は重金属イオンを錯生成する化合物、例えばＥＤＴＥ二ナトリウム塩； 防腐剤、例えば静菌性又は静真菌性濃度の抗菌剤、例えば硝酸フェニル水銀、チ オメルサール、塩化ベンゼ トニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール又はクロルブタノー ル； 特に経口製剤の場合に使用される味覚矯正剤； ならびに本発明の薬剤を調製するために通常使用されうる他のキャリヤ-及び助 剤である。 化粧料は特にクリーム、ゲル、軟膏又は溶液として存在する。化粧料は、常法 で、例えば局所的製薬学的薬剤に関して上記したように配合する。 次ぎの実施例により本発明を説明するが、これらの例は本発明を限定するもの ではない： ビス−（Ｎ−ラクタミル）ブタノンの製造（例１〜４） 例１：（１，３−ビス−（１−ピロリドニル）ブテン） 結晶化によって精製したＮ−ビニルピロリドン２５ｇ中に、ＨＣｌのガス流を 細管によって１０秒間、窒素下に導入した。混合物を０℃で窒素雰囲気下で一晩 中保存したが、その際、ゆっくりした結晶化が始まった。結晶化を完成するため にエーテル１０ｍｌを加えた。１，３−ビス−（１−ピロリドニル）ブテンが房 状の針の形で晶出した。この生成物をエーテル／アセトン（１／５）から再結晶 させた。 融点：７２℃ 収率：７８％例２：（１，３−ビス−（１−ピロリドニル）ブタン） １，３−ビス−（１−ピロリドニル）ブテン６０ｇ、氷酢酸１０００ｍｌ及び 炭素上の１０％パラジウム１０ｇを不活性ガス下で混合した。次ぎに室温で撹拌 しながら水素を導入した。約３０分後に水素の吸収は終った。さらに９０分室温 で反応を続けた。触媒を濾取し、濾液を真空で濃縮した。油状の粗生成物を次ぎ に真空で蒸留した。 沸点：２０５〜２１５℃（０．２ミリバール） 収率：９０％ 例３：（１，３−ビス−（１−カプロラクタミル）ブテン） 蒸留によって精製したＮ−ビニルカプロラクタム２５ｇから出発して、例１か らの製法により製造を行った。 融点：１７８℃ 収率：７６％ 例４（１，３−ビス−（１−カプロラクタミル）ブタン） １，３−ビス−（１−カプロラクタミル）ブテン６０ｇから出発して例２と同 様にして１，３−ビス−（１−カプロラクタミル）ブタンを製造する。 １，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）ブタン中での溶解性の実験（例５及び６） 例５（溶剤としての１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）ブタン） １，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン２０ｍｌに、作用物質を前記 容積中で溶解できるこの作用物質の量を超えている量で加える。室温で７２時間 撹拌した。この時間は一般に媒体中での飽和溶解度が達成されることを保証する 。次ぎに濾過を行い、濾液中の作用物質の含量を紫外線測光法により測定した。 次ぎの作用物質について記載の溶解度を確定した： 作用物質 ２２℃での最高溶解度 プレドニゾン ２００ｍｇ／ｍｌ スルファチアゾール ２００ｍｇ／ｍｌ トリメトプリム １５０ｍｇ／ｍｌ イソプロン １９０ｍｇ／ｍｌ パラセタモール ２５０ｍｇ／ｍｌ 例６（水と混合される補助溶剤としての１，３−ビス −（Ｎ−ラクタミル）ブタン） 最高に溶解する作用物質量を測定するために例５と同様に行った。次ぎの溶液 を試験した： ａ） １，３−ビスー（ピロリドン−１−イル）ブタン（ＤＨＶＰ）：水（１： １） ｂ） １，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン（ＤＨＶＰ）：水（１： ３） ｃ） １，３−ビス−（カプロラクタム−１−イル）ブタン（ＤＨＶＰ）：水（ １：１） ｄ） １，３−ビス−（カプロラクタム−１−イル）ブタン（ＤＨＶＰ）：水（ １：３） ｅ） １，２−プロピレングリコール（１，２−ＰＧ）：水（１：１） ｆ） １，２−プロピレングリコール（１，２−ＰＧ）：水（１：３） ｇ） リン酸塩緩衝剤ｐＨ７．０。 作用物質トリメトプリム（Ｅ１％：メタノール／水１：１中２８８ｎｍで２０ ９．９４８ｍｌ／ｇ）に関しては次ぎの値が得られた： 作用物質テオフイリン（Ｅ１％：メタノール／水１：１中２７２ｎｍで５４９ ．４７５５ｍｌ／ｇ）について次ぎの値が得られた： 作用物質パラセタモール（Ｅ１％：メタノール／水１：１中２４６ｎｍで７５ ６．２９８２ｍｌ／ｇ）については次ぎの値が得られた： 確定された溶解度は、１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン及び１ ，３−ビス−（カプロラクタム−１−イル）ブタンが親水性作用物質、例えばパ ラセタモール、テオフィリン又はトリメトプリムに関しては広く使用されるプロ ピレングリコールよりも優れた、水と混合される補助溶剤であることを示す。 例７：１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン（ＤＨＶＰ）及び１，３ −ビス−（ピロリドン−１−イル）プロパン中での溶解度の比較 次ぎの作用物質の３０重量％を１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタ ン（ＤＨＶＰ）中に溶解させた： アセチルシステイン、アセチルサチル酸、アニパミル×ＨＣｌ、ベンゾカイン、 ベンゾリジン、カプトプリル、クロラムフェニコール、クロトリマゾール、５， ５−ジフェニルヒダントイン、フェノフィブラート、フレカイニド、フロセミド 、ガロパミル×ＨＣｌ、グリベンクラミド、ヒドロクロロチアジド、イブプロフ ェン、インドメタシン、ナフチドロフリル、ネクソパミル、ニフェジピン、ニト レンジピン、ニトロフラントイン、パラセタモール、（＋）−プソイドエフェド リン×ＨＣｌ、ペントキシフィリン、プラゾシン、プロパフェノン×ＨＣｌ、セ レギリン×ＨＣｌ、スルファメタジン、スルファメトキサゾール、スルファチア ゾール、スリンダク及びトルブタミド。 しかし、本発明の１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタンの代わりに 従来技術から公知の１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）プロパンをその他 の点では同じ条件下で使用した場合には、再結晶化が起る、つまり１，３−ビス −（ピロリドン−１−イル）プロパンでは次ぎの作用物質の安定な３０％溶液は 得られない： ベンゾカイン、クロラムフェニコール、シクロスポリン、クロトリマゾール、５ ，５−ジフェニルヒダントイン、フェノフィブラート、フロセミド、ガロパミル ×ＨＣｌ、グリベンクラミド、ヒドロクロロチアジド、インドメタシン、ナフチ ドロフリル、ニフェジピン、ニトレンジピン、パラセタモール、ペントキシフィ リン、プラゾシン、プロパフェノン×ＨＣｌ、スルファメタジン、スルファメト キサゾール、スルファチアゾール、スリンダク、及びトルブタミド。 製薬学的及び化粧術的配合物 （例８〜１２） 例８ オキシテトラサイクリン注射溶液の製造： オキシテトラサイクリン ２２．６５ｇ 酸化マグネシウム １．９２ｇ １，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン ４０．００ｇ ポリビニルピロリドン Ｋ１７ （例えばコリドン（Kollidon）１７ＰＦ）５．００ｇ マグネシウムホルムアルデヒドスルホキシレート ０．４４ｇ ２−アミノエタノール ３．８４ｇ 水 追加適量（ｑ．ｓ．ａｄ） １００．００ｍｌ 水及び１，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタンを混合し、その中にコ リドン １７ＰＦを溶かす；この溶液を７５℃に加熱し、マグネシウムホルムア ルデヒドスルホキシレートを加え、撹拌下に溶解した。酸化マグネシウムの懸濁 後に、オキシテトラサイクリンを徐々に導入して、透明溶液が生じるまで撹拌す る。冷却後にアミノエタノールでｐＨ値を８．５に調節する。 例９ 注射溶液としてのトリメトプリム／スルホンアミド組合せ物の製造 トリメトプリム ２．０ｇ スルファドキシン １０．０ｇ １，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン ５６．０ｇ 水 ２９．０ｇ 苛性ソーダ液 適量（ｑ．ｓ） （ｐＨ８．５） ２種の作用物質をビス−１，３−ピロリドン−ブタン中に溶かし、水を加えか つ苛性ソーダ液でｐＨ値を８．５に調節する。 例１０ スルファモキソール／トリメトプリム注射溶液 スファモキソール ４．０ｇ トリメトプリム ０．８ｇ １，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン ３０．０ｇ 亜硫酸ナトリウム ０．４ｇ エタノール １０．０ｇ １，２−プロピレングリコール １０．０ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル ０．２ｇ 注射用水 追加（ａｄ） １００．０ｍｌ 例１１ ゲル製剤 イブプロフェン １０．０ｇ １，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン ２０．０ｇ ルトロール（Lutorol） Ｆ１２７（ポリエチレングリコール） ２２．０ｇ ルトロール Ｆ６８（ポリエチレングリコール） ５．０ｇ ＮａＣｌ １．０ｇ 水 ５１．０ｇ 特性：透明無色のゲル 例１２ 水中油形のクリーム製剤 皮膚保護クリーム パラフィン油 ２４．０ｇ クレモホル（Cremophor） Ｓ９ （ＰＥＧ−９ ステアレート） ５．０ｇ 蜜ろう ６．０ｇ クチナ（Cutina：登録商標）ＣＰ （セチルパルミテート） ２．０ｇ １，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン ３．０ｇ 水 ６０．０ｇ コラーゲンを含む湿潤用クリーム クレモホル（Cremophor） Ｓ９ （ＰＥＧ−９ ステアレート） ７．０ｇ １，３−ビス−（ピロリドン−１−イル）ブタン １．５ｇ セチルアルコール ６．０ｇ 羊毛ろう ３．０ｇ テギロクサン（Tegiloxan：登録商標）３５０ （ジメチコン） ２．０ｇ ミグリオール（Miglyol）８１２ （カプリル／カプリン酸−トリグリセリド）５．０ｇ カリオン（Karion：登録商標）Ｆ（ソルビトール） ３．０ｇ コラーゲン ５．０ｇ （−）α−ビサボロール ０．１ｇ 防腐剤 適量 香油 適量 水 ６７．４ｇ これらの配合物中には作用物質又はビタミンを導入することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 265/28 Ｃ０７Ｄ 265/28 401/06 401/06 403/06 403/06 413/06 413/06 (72)発明者 デートレフ クラッツ ドイツ連邦共和国 Ｄ―69121 ハイデル ベルク エッケナー シュトラーセ ２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式Ｉ： ［式中（ＮＬａｃ）及び（ＮＬａｃ’）は同じか又は異なっておりかつＮ−ラク タミル基を表す］で示される少なくとも１種の１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル ）プロパンの、製薬学的薬剤における溶剤としての使用。 ２． 式Ｉにおいて同じか又は異なっていてもよい（ＮＬａｃ）及び（ＮＬａｃ ’）がＮ−ラクタミル基を表し、同基がピロリドン、ピペリドン、δ−又はε− カプロラクタム、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン又はオキサゾリ ジン−４−オンから選択されている、請求項１記載の化合物の使用。 ３． 式Ｉの（ＮＬａｃ）及び（ＮＬａｃ’）が同じものを表す、請求項１また は２記載の化合物の使用。 ４． 次ぎの化合物： １，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタン １，３−ビス（ピペリドン−１−イル）ブタン １，３−ビス（カプロラクタム−１−イル）ブタン １，３−ビス（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−１−イル）ブタ ン １，３−ビス（オキサゾリジン−４−オン−３−イ ル）ブタン １−（カプロラクタム−１−イル）−３−（ピペリドン−１−イル）ブタン ３−（カプロラクタム−１−イル）−１−（ピペリドン−１−イル）ブタン １−（カプロラクタム−１−イル）−３−（ピロリドン−１−イル）ブタン ３−（カプロラクタム−１−イル）−１−（ピロリドン−１−イル）ブタン １−（カプロラクタム−１−イル）−３−（オキサゾリジン−４−オン−３−イ ル）ブタン ３−（カプロラクタム−１−イル）−１−（オキサゾリジン−４−オン−３−イ ル）ブタン １−（カプロラクタム−１−イル）−３−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン −３−オン−４−イル）ブタン ３−（カプロラクタム−１−イル）−１−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン −３−オン−４−イル）ブタン １−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−３−（ピペリドン−１−イル） ブタン ３−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−１−（ピペリドン−１−イル） ブタン １−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−３−（ピロリドン−１−イル） ブタン ３−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−１−（ピロリドン−１−イル） ブタン １−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−１，４− オキサジン−３−オン−４−イル）ブタン ３−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−１，４− オキサジン−３−オン−４−イル）ブタン １−（ピペリドン−１−イル）−３−（ピロリドン−１−イル）ブタン ３−（ピペリドン−１−イル）−１−（ピロリドン−１−イル）ブタン １−（ピペリドン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３ −オン−４−イル）ブタン ３−（ピペリドン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３ −オン−４−イル）ブタン、 １−（ピロリドン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３ −オン−４−イル）ブタン ３−（ピロリドン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３ −オン−４−イル）ブタン から選択されている化合物の請求項１記載の使用。 ５． 請求項１から請求項４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の、全身的 、特に非経口的使用のための製薬学的薬剤における溶剤としての使用。 ６． 式Ｉの化合物の、注射のための製薬学的製剤又はカプセルの内容物におけ る溶剤としての請求項５記載の使用。 ７． 請求項１から請求項４までのいずれか１項記載の化合物の、化粧料におけ る溶剤としての使用。 ８． 一般式Ｉａ： ［式中（ＮＬａｃ）及び（ＮＬａｃ’）は同じか又は異なっておりかつＮ−ラク タミル基を表す］で示される１，３−ビス−（Ｎ−ラクタミル）プロパン化合物 ［但し、１，３−ビス（ピロリドン−１−イル）ブタンを除く］。 ９． 式Ｉにおいて同じか又は異なっていてもよい（ＮＬａｃ）及び（ＮＬａｃ ’）がＮ−ラクタミル基を表し、同基がピロリドン、ピペリドン、δ−又はε− カプロラクタム、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン又はオキサゾリ ジン−４−オンから選択されている、請求項８記載の化合物。 10． 式Ｉにおいて（ＮＬａｃ）及び（ＮＬａｃ’）が同じものを表す、請求項 ８又は９記載の化合物。 11． 請求項８から請求項１０までのいずれか１項記載 の化合物、すなわち次ぎの化合物： １，３−ビス（ピペリドン−１−イル）ブタン １，３−ビス（カプロラクタム−１−イル）ブタン １，３−ビス（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−オン−１−イル）ブタ ン １，３−ビス（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）ブタン １−（カプロラクタム−１−イル）−３−（ピペリドン−１−イル）ブタン ３−（カプロラクタム−１−イル）−１−（ピペリドン−１−イル）ブタン １−（カプロラクタム−１−イル）−３−（ピロリドン−１−イル）ブタン ３−（カプロラクタム−１−イル）−１−（ピロリドン−１−イル）ブタン １−（カプロラクタム−１−イル）−３−（オキサゾリジン−４−オン−３−イ ル）ブタン ３−（カプロラクタム−１−イル）−１−（オキサゾリジン−４−オン−３−イ ル）ブタン １−（カプロラクタム−１−イル）−３−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン −３−オン−４−イル）ブタン ３−（カプロラクタム−１−イル）−１−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン −３−オン−４−イル）ブタン １−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−３−（ピペリドン−１−イル） ブタン ３−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−１−（ピペリドン−１−イル） ブタン １−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−３−（ピロリドン−１−イル） ブタン ３−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−１−（ピロリドン−１−イル） ブタン １−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−３−（テトラヒドロ−１，４− オキサジン−３−オン−４−イル）ブタン ３−（オキサゾリジン−４−オン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−１，４− オキサジン−３−オン−４−イル）ブタン １−（ピペリドン−１−イル）−３−（ピロリドン−１−イル）ブタン ３−（ピペリドン−１−イル）−１−（ピロリドン−１−イル）ブタン １−（ピペリドン−１−イル）−３−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３ −オン−４−イル）ブタン ３−（ピペリドン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３ −オン−４−イル）ブタン、 １−（ピロリドン−１−イル）−３−（テトラヒド ロ−１，４−オキサジン−３−オン−４−イル）ブタン ３−（ピロリドン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３ −オン−４−イル）ブタン。 12． 請求項８から請求項１１までのいずれか１項記載の少なくとも１種の化合 物を含有する製薬学的薬剤。 13． 請求項８から請求項１１までのいずれか１項記載の少なくとも１種の化合 物を含有する化粧料。