【発明の詳細な説明】
新規なアリールピリダジン
本発明は、医薬上有用なピラゾールおよびピリダジン誘導体、それらの医薬と
しての使用並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
ある種の２−アリールベンズ〔ｇ〕インダゾールおよび２−アリールインデノ
ピラゾール誘導体の抗不整脈および抗炎症活性が、J．Heterocycl．Chem．（197
6）第13巻、第545頁に報告されている。
ある種の２−アリール−３−メチル〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾー
ル−４−オン誘導体は、J．Pharm．Sci（1991）第80巻、第276頁およびJ．Med．
Chem．（1988）第31巻、第１頁から知られており、ある種の２−アリール〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン誘導体は、Indian J．Chem.，Sect．B（199
0）第29B巻、第685頁から、そしで3,3a,4,5−テトラヒドロ−２−フェニル−2H
−１−ベンゾチエピノ〔5,4−ｃ〕ピラゾールは、J．Chem．Soc．C（1971）第12
巻、第4825頁から知られている。いずれの場合も、報告されている化合物のアレ
ルギーおよび炎症の治療における使用は提案されていない。
また、類似化合物は、医薬でない用途において使用するために報告されている
。例えば、種々の２−アリール〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾールは、H
elv．Chim．Acta（1985）第68巻、第1283頁、Bull．Chem．Soc．Jpn（1984）第5
7巻、第134頁、Tetrahedron Lett．（1981）第1333頁、Helv．Chim．Acta（1977
）第60巻、第3035頁、Tetrahedron（1987）第43巻、第5873頁、Chimia（1980）
第34巻、第506頁、Tetrahedron Lett．（1979）第3877頁およびJ．Org．Chem．
（1978）第43巻、第1664頁から知られており、２−アリールベンゾキセピノ〔4,
3−ｃ〕ピラゾールは、Helv．Chim．Acta（1985）第68巻、第1283頁、２−アリ
ール〔１〕ベンゾピラノ
〔4,3−ｃ〕ピラゾール−４−オンは、Tetrahedron Lett．（1983）第381頁から
、２−アリールベンズ〔ｇ〕インダゾールは、英国特許第GB 1154608号、Chem．
Ber．（1968）第101巻、第839頁、Ganguang Kexue Yu Kuang Huaxue（1993）第1
1巻、第69頁、J．Photochem．Photobiol．A（1992）第66巻、第69頁、オランダ
特許第6511492号、J．Chem．Soc．（1964）第4825頁、J．Prakt．Chem．（2）（
1932）、第134巻（82）第94頁および米国特許第3,447,943号から、そして２−ア
リール〔１〕ベンゾチエノ〔3,2−ｃ〕ピラゾールは、J．Chem．Soc．（1973）
第129頁から知られている。いずれの場合も、報告されている化合物の医薬とし
ての使用は提案されていない。
ここで、驚くべきことに、一連のピラゾールおよびピリダジン誘導体は、アレ
ルギーおよび炎症の治療に使用できる可能性があることがわかった。
本発明によれば、式Ｉ
〔式中、Ａ、A1、A2およびA3は、すべてCHまたはCR4であるか、またはＡ、A1、A2
またはA3の一つは窒素であり、他はすべてCHまたはCR4であり、
ＸはCH2、ＯまたはS(O)m（ここで、ｍは０、１または２である）であり、
Ｙは単結合、(CH2)n(ここで、ｎは１または２である)、C=0またはCR5R6（ここ
で、R5およびR6は、C1 〜6アルキルであるかもしくはそれらが付いている炭素原
子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルもし
くは４−ピペリジニル環を形成する）であり、
Ｚは単結合またはCH2であり、
R1は水素、C1 〜6アルキルまたはC1 〜6アルコキシであり、
R2は水素であり、そしてR3は水素またはC1 〜6アルキルであるか、またはR2はR3
と一緒に一つの結合を形成し、
R4は、独立してOH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、アミドオキシム、
CO2R7、NR8R9、SO2NR8R9、NR10C(O)R11、メトキシ（場合により、CO2R12によっ
て置換されている）、C1 〜6アルキルまたはC2 〜6アルコキシ(この最後の二つの
基は、場合によりNH2、ヒドロキシまたはCO2R12から選ばれる一つまたはそれよ
り多い置換基によって置換されている)であり、
ｐは０、１、２、３または４であり、
R7、R10およびR11は独立して水素もしくはC1 〜6アルキルであるか、またはR11
はAr2であり、
R8およびR9は、独立して水素、C1 〜6アルキルであるか、またはこれらが付い
ている窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、
Ar1およびAr2は、独立して、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリ
ル、キノキサリニルであり、これらはいずれも場合により、CO2H、CO2C1 〜6アノ
レキノレ、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、C2 〜6アルコキシ、
およびC1 〜6アルキル（場合により酸素を挟んでいる）（これらの最後の四つの
基は、場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC1 〜6アルキルから選ばれる一つ
またはそれより多い置換基によって置換されている）から選ばれる一つまたはそ
れより多い置換基によって置換されている〕
の化合物またはその医薬上許容される誘導体の、アレルギーまたは炎症状態を治
療するための医薬の製造における使用が提供されるが、但し
・Ａ、A1、A2およびA3がフェニル環を形成する時は、
（ａ） ＺはCH2である時、またはＸがCH2、SOもしくはSO2である時は、ＹはC=0
ではなく、
（ｂ） R5およびR6がこれらが付いている炭素原子と一緒になってシクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたは４−ピペリジニル環を形成する時は、ＸはＯであり、
（ｃ） ＸがS(O)mまたはＯであり、そしてＹおよびＺの両方が単結合を表す時
、R3はC1 〜6アルキルを表さず、
（ｄ） Ｚが単結合であり、そしてR2およびR3が一緒になって一つの結合を表す
時にのみ、R1はC1 〜6アルコキシであり、
（ｅ） ＸがCH2であり、Ｚは単結合であり、R2およびR3が一緒になって一つの
結合を表し、R1は水素を表し、そして
（ｉ） ＹがCH2であり、A1がCR4（ここで、R4は水素またはメトキシである）
である時、Ar1は４−フルオロフェニルを表さず、
（ii）ＹがCH2であり、A1がCR4（ここで、R4はクロロである）である時、Ar1
は３−メチルフェニルまたは４−カルボキシフェニルを表さず、
（iii） ＹがCH2であり、A1がCR4（ここで、R4はメトキシである）である時
は、Ar1は２−メチルフェニルを表さず、
（iv） Ｙが単結合であり、A1がCR4(ここで、R4は水素である)である時は、A
r1は４−フルオロフェニルを表さず、
（ｆ） ＸがＯを表し、ＹがCH2を表し、そしてR1、R2、R3およびR4のすべてがH
を表す時、Ar1は２−ピリジルを表さず、そして
（ｇ） ＸおよびＹの両方がCH2を表し、そしてR1、R2、R3およびR4のすべてが
Ｈを表す時、Ar1はベンゾチアゾール−２−イルを表さない。
医薬上許容しうる誘導体には、溶媒和物および塩が含まれる。例えば、
式（Ｉ）の化合物は、慣用の医薬上許容しうる酸、例えばマレイン酸、塩酸、臭
化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデリン
酸、琥珀酸およびメタンスルホン酸のような酸と酸付加塩を形成することができ
る。
本発明の化合物は互変異性を示すことがある。すべての互変体およびそれらの
混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、本発明の化合物は、一つまたは
それより多い不斉炭素原子を含むことがあり、従って、光学異性および／または
ジアステレオ異性を示すことがある。すべてのジアステレオマーは、慣用の技術
、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を用いて分離することができる。
種々の光学異性体は、慣用の、例えば分別結晶化またはHPLC技術を用いて化合物
のラセミ混合物または他の混合物を分離することによって単離することができる
。別法として、所望の光学異性体を、ラセミ化を起こさない条件下で適当な光学
的に活性な出発物質を反応させて、またはホモキラルな酸を用いて誘導し、次い
で慣用の方法(例えば、HPLC、シリカ上でのクロマトグラフィー)によってジアス
テレオマー誘導体を分離し、次いで当業者によく知られている適当な方法によっ
てキラルな誘導体から本発明化合物を再生することによって製造できる。すべて
の立体異性体は、本発明の範囲内に包含される。
アルキル基は、単独であろうと他の基の一部としてであろうと、直鎖または分
枝鎖で、飽和または不飽和であることができ、そして場合により、酸素が割り込
んでいることがある。
適切には、Ａ、A1、A2およびA3は、すべてCHもしくはCR4であるか、またはＡ
、A1、A2またはA3の一つは窒素であり、他はすべてCHまたはCR4であり、このた
めフェニルもしくはピリジル環を形成しており、好ましくはＡ、A1、A2およびA3
はすべてCHであるか、またはＡ、A1またはA2の一つは
窒素であり、他はCHである。さらに好ましくは、Ａ、A1、A2およびA3はすべてフ
ェニル環を形成するCHである。
適切には、ＸはCH2、ＯまたはS(O)m（ここで、ｍは０、１または２である）で
あり、好ましくはＸはＯまたはＳである。
適切には、Ｙは単結合、(CH2)n（ここで、ｎは１または２である）、C=0また
はCR5R6(ここで、R5およびR6は、C1 〜6アルキルであるかもしくはそれらが付い
ている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルもしくは４−ピ
ペリジニル環を形成する)である。好ましくは、Ｙは単結合、CH2、C=0またはCR5
R6(ここで、R5およびR6は、いずれもC1 〜6アルキル、特にメチルである)である
。さらに好ましくはＹはCH2である。
適切には、Ｚは単結合またはCH2である。好ましくは、Ｚは５員環を形成する
単結合である。
適切には、R1は、水素、C1 〜6アルキルまたはC1 〜6アルコキシであり、好まし
くはR1は水素である。
適切には、R2は水素であり、そしてR3は水素もしくはC1 〜6アルキルであるか
、またはR2はR3と一緒に結合を形成し、好ましくはR2およびR3は水素であるか、
またはR2はR3と一緒に結合を形成する。さらに好ましくはR2およびR3はいずれも
水素である。
適切には、R4基は、独立してOH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、アミ
ドオキシム、CO2R7、NR8R9、SO2NR8R9、NR10C(O)R11、メトキシ(場合により、CO2
R12によって置換されている)、C1 〜6アルキルまたはC2 〜6アルコキシ(この最後
の二つの基は、場合によりNH2、ヒドロキシまたはCO2R12から選ばれる一つまた
はそれより多い置換基によって置換されている)（ここでR7、R8、R9、R10、R11
およびR12は上記定義した通りであり、そしてｐは０、１、２、３または４であ
る）である。R4基は環Ａ上のいずれかの
適切な位置に付くことができる。好ましくはｐは０または１である。好ましくは
、R4基には、フルオロ、NHCOMe、ニトロ、アミノ、NMe2、NHEt、ヒドロキシ、メ
トキシ、OCH2CO2Me、OCH2CO2HおよびC(NH)NHOHが含まれる。
適切には、Ar1およびAr2は、独立してフェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル
、キノリルまたはキノキサリニル〔これらはいずれも場合により、CO2H、CO2C1 〜6
アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、C2 〜6アルコキシ
およびC1 〜6アルキル（場合により酸素が割り込んでいる）から選ばれる一つま
たはそれより多い置換基によって置換されている〕であり、これらの最後の四つ
の基は場合によりハロゲン、ヒドロキシルまたはC1 〜6アルキルから選ばれる一
つまたはそれより多い置換基によって置換されている。
好ましくは、Ar1は、場合により４−位が置換されたフェニルであり、さらに
好ましくはフッ素、塩素、臭素、フッ素によって置換されたC1 〜6アルコキシ、
またはフッ素によって置換されたC1 〜6アルキルによって置換されているフェニ
ルである。最も好ましくはAr1は、４−位がクロロで置換されたフェニルである
。
本発明の特に好ましい化合物には、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンズ〔ｇ〕イン
ダゾール、
２−（４−クロロフエニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕
ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)〔１〕べンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−
４（2H）−オン、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−
ｃ〕ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−3a−メチル〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−4,4−ジメチル〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−
ｃ〕ピラゾール、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチ
オピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−イル）アセトアミド、
２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−ニトロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−ニトロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メトキシ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
８−クロロ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−ブロモフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
6,8−ジクロロ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−３−メチル−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−(３−ブロモ−４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−メトキシ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−アミン、
２−(４−クロロ−2,6−ジニトロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−５−
オキシド〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔
4,3−ｃ〕ピラゾール−６−オール、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピ
ラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル）アセトアミド、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔
4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−N,N−ジメチル〔１〕ベ
ンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔
4,3−ｃ〕ピラゾール−７−オール、
メチル｛２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾ
ピラノ〔4,3−ｃ〕−ピラゾール−７−イル｝オキシアセテート、
｛２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ
〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル｝オキシ酢酸、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミン、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−N,N−ジメチル−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミン、
２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−インデノ〔1,2
−ｃ〕ピリダジン、
２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−〔１〕ベンゾチ
オピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン、
２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−４ａ−メチル−2H−
インデノ〔1,2−ｃ〕ピリダジン、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ〔ｈ〕シン
ノリン、
２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−〔１〕ベンゾピ
ラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−８−アミン、
２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−エチル−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン、
７−クロロ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−８−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
８−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒ
ドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−フェニル−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ
〕ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロインデノ〔1,2−ｃ〕ピ
ラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−６−ニトロ〔１〕ベンゾチオピ
ラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メトキシ−〔１
〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−ヒドロキシー〔
１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（４−メチルフェニル）〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔
4,3−ｃ〕ピラゾール−６−カルボニトリル、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔
4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミドオキシム、
３−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
−２−イル)キノリン、
２−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
−２−イル)べンゾチアゾール、
２−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２
−イル)ベンゾチアゾール、
２−（2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２−イル）
ベンゾチアゾール、
３−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２
−イル)キノリン、
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−(３−ピリジル)〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ
〕ピラゾール、
２−（２−クロロピリジン−５−イル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−(２−クロロピリジン−５−イル)−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4
,3−ｃ〕ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔3'4'：4,5〕
チオピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン、
１−(４−クロロフェニル−2,4−ジヒドロピラゾロ〔3',4'：4,5〕ピラノ〔2,
3−ｂ〕ピリジン−３−イル)メタノール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔3',4':4,5
〕ピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロピリジノ〔2,3−
ｈ〕シンノリン、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−７−オキシドピ
リジノ〔2,3−ｈ〕シンノリン、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−９−オキシドピ
リジノ〔4,3−ｈ〕シンノリン、
2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−２−(４−メチルフェニル)ピリド〔3,4
−ｈ〕シンノリン、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒニドロ−ピリド〔4,3
−ｈ〕シンノリン、
及びそれらの医薬上許容しうる塩またはＮ−オキシドが含まれる。
ある種の式Ｉの化合物は新規である。従って、追加の条件：
・Ａ、A1、A2およびA3がフェニル環を形成する時、
（ｈ） ＸがＳであり、Ｙが(CH2)2であり、Ｚが単結合であり、そしてR1、R2、
R3およびR4がＨを表す時、Ar1は未置換のフェニルを表さず、
（ｉ） ＸがＯであり、ＹおよびＺの両方がCH2を表し、R1、R2およびR3が水素
であり、Ａ、A1およびA3がCHであり、A2がCR4(ここでR4はOHまたはメトキシであ
る)である時、Ar1は未置換のフェニルを表さず、
（ｊ） ＸがＯであり、ＹがC=0であり、Ｚが単結合であり、R1がメチルであり
、R2およびR3が一緒になって一つの結合を表し、
（ｉ） R4がＨである時、Ar1は未置換のフェニル、３−ブロモ−、３−メト
キシ−または３−メチルフェニルを表さず、そして
（ii）A2がCR4（ここでR4はニトロまたはブロモである）である時、Ar1は未置
換のフェニル、３−ブロモ−または３−メチルフェニルを表さず、
（ｋ） ＸがＯであり、ＹがCH2または(CH2)2であり、Ｚが単結合であり、R2お
よびR3の両方がＨを表すか、または一緒になって一つの結合を表し、そしてR1お
よびR4がＨを表す時、Ar1は未置換のフェニルを表さず、
（ｌ） ＸがＯであり、ＹがCH2であり、Ｚが単結合であり、R2およびR4がＨを
表し、そして
（ｉ） R1がＨであり、そしてR3がメチルである時、Ar1は未置換のフェニル
を表さず、
（ii） R1およびR3がＨを表す時、Ar1は４−クロロ−または４−メチル
フェニルを表さず、
（iii）R1がメチルであり、そしてR3がＨである時、Ar1は未置換のフェニル、
４−クロロ−または４−メチルフェニルを表さず、
（ｍ） ＸがＯであり、ＹがC=0であり、Ｚが単結合であり、R2およびR3が一緒
になって一つの結合を表し、そしてAr1が未置換のフェニルであり、そして
（ｉ） R1がメチルである時、A2はCR4(ここでR4はクロロまたはメチルである
)ではなく、そして
（ii） R1がエチルである時、A2はCR4（ここでR4はＨである）ではなく、
（ｎ） ＸおよびＹの両方がCH2を表し、Ｚが単結合であり、A2がCR4（ここでR4
はHである）であり、そして
（ｉ） R1、R2およびR3がＨを表す時、Ar1は未置換のフェニルまたは３−ク
ロロフェニルを表さず、
（ii） R1がＨまたはメチルであり、そしてR2およびR3が一緒になって一つの
結合を表す時、Ar1は未置換のフェニルを表さず、
（ｏ） ＸがＳであり、ＹおよびＺの両方が単結合を表し、R2およびR3が一緒に
なって一つの結合を表し、そしてR1およびR4がＨを表す時、Ar1は未置換のフェ
ニル、３−クロローまたは４−メトキシフェニルを表さない：
を有する、上記定義したような式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる誘導体
も提供される。
下位分類の式Ｉの化合物は、式（ＩＡ）
（式中、ＸはＯ、S(O)mまたはCH2を表し、
Ｙは単結合、C(R3)R4または(CH2)nを表し、
ｍは０、１または２を表し、
ｎは１または２を表し、
ＲはＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、CO2R5、NR6R7、
NR8C(O)R9、メトキシ（場合により、CO2R10によって置換されている）、C1 〜6ア
ルキル、またはC2 〜6アルコキシ（これらの最後の二つの基は場合により、NH2、
ヒドロキシまたはCO2R11から選ばれる一つまたはそれより多い置換基によって置
換されている）を表し、
R1およびR2の両方はHを表すか、または一緒になって一つの結合を表し、
R3およびR4は、独立してC1 〜6アルキルを表すか、または一緒になってこれら
が付いている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたは４
−ピペリジル環を形成し、
R6はＨ、C1 〜6アルキルを表すか、またはR7およびこれが付いている窒素原子
と一緒になってピロリジニルまたはピペリジル環を形成し、
R7はＨ、C1 〜6アルキル、CH2Ar2を表すか、またはR6およびこれが付いている
窒素原子と一緒になってピロリジルまたはピペリジル環を形成し、
R9はＨ、C1 〜5アルキルまたはAr3を表し、
R5、R8、R10およびR11は独立してＨまたはC1 〜6アルキルを表し、そして
Ar1はピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリル、またはキノキサリニルを表し
、これらはすべて場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ(場合によりハ
ロゲンによって置換されている)、フェノキシ、C2 〜6アルコキシおよびC1 〜6ア
ルキル（これらの最後の三つの基は場合によりハロゲン、
ヒドロキシまたはC1 〜6アルキルから選ばれる一つまたはそれより多い置換基に
よって置換されている）から選ばれる一つまたはそれより多い置換基によって置
換されており、
Ar2およびAr3は、独立して、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ（場
合により、ハロゲンによって置換されている）から選ばれる一つまたはそれより
多い置換基によって置換されたフェニル、フェノキシ、C2 〜6アルコキシおよびC1 〜6
アルキル（これらの最後の三つの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシまた
はC1 〜6アルキルから選ばれる一つまたはそれより多い置換基によって置換され
ている）を表すが、但し
ＡがヒドロキシまたはNH2によって置換されたC2 〜6アルコキシを表す時、また
はAr1、Ar2およびAr3がヒドロキシによって置換されたC2 〜6アルコキシによって
置換されている時は、酸素原子に対してαである炭素原子には適切なものとして
ヒドロキシまたはNH2置換基が付いておらず、そしてさらに、但し書きとして
（ａ） ＸがＯを表し、ＹがCH2を表し、そしてＡ、R1およびR2がすべてＨを表
す時、その時Ar1は２−ピリジルを表さず、そして
（ｂ） ＸおよびＹの両方がCH2を表し、そしてＡ、R1およびR2がすべてＨを表
す時、その時Ar1はベンゾチアゾール−２−イルを表さない〕
の化合物またはその医薬上許容しうる誘導体である。
さらに下位分類の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＢ）
〔式中、ＸはＯまたはＳを表し、
ＹはCH2または(CH2)2を表し、
R1はＨ、C1 〜6アルキルまたはCH2OR13を表し、
R2はＨ、C1 〜6アルキルを表すか、またはR3と一緒になって一つの結合を形成
し、
R3はＨを表すか、またはR2と一緒になって一つの結合を形成し、
R13はＨまたはC1 〜6アルキルを表し、そして
Ar1は、場合によりハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選ばれ
る一つまたはそれより多い置換基によって置換されたフェニルを表す〕
の化合物またはその医薬上許容しうる塩である。式Ｉのある種の化合物は、医薬
でない分野の先行技術において知られている。
本発明のさらなる態様によれば、付加的な条件：
・Ａ、A1、A2およびA3がフェニル環を形成する時、
（ｈ） ＸがＳであり、Ｙが(CH2)2であり、Ｚが単結合であり、そしてR1、R2、
R3およびR4が水素を表す時、Ar1は未置換のフェニルを表さず、
（ｊ） ＸがＯであり、ＹおよびＺの両方がCH2を表し、R1、R2およびR3がＨを
表し、そしてA2がCR4(ここでは、R4はOHまたはメトキシである)である時、Ar1は
未置換のフェニルを表さず、
（ｋ） ＸがＯであり、ＹがC=0であり、Ｚが単結合であり、R1がメチルであり
、R2およびR3が一緒になって一つの結合を表し、そして
（ｉ） Ａ、A1、A2およびA3がすべてCHである時、Ar1は未置換のフェニル、
３−ブロモ−、３−メトキシ−または３−メチルフェニルを表さず、
（ii） Ａ、A1およびA3がすべてCHであり、A2がCR4(ここで、R4はニトロまた
はブロモである)である時、Ar1は未置換のフェニル、３−ブロモ−または３−メ
チルフェニルを表さない〕
を有する上記定義したような式Ｉの化合物または医薬として使用するためのその
医薬上許容しうる誘導体が提供される。
また、本発明によれば、
（ａ）式II（式中、XaはＳ、ＯまたはCH2であり、Yaは単結合または(CH2)nであり、そして
ｐ、Ａ、A1、A2、A3、Ar1、ｎ、R1、R2、R3およびR4は上記定義した通りである
）の化合物を、例えば適切な有機溶媒（例えばキシレン）の存在下で加熱(例え
ば、140℃あたりに)することによって環化して、式Ｉ（式中、ＸはＳ、Ｏまたは
CH2であり、Ｙは単結合であるかまたは(CH2)nであり、Ｚは単結合であり、そし
てｎは前記定義した通りである）の化合物を製造する、
（ｂ）式III
（式中、XbはＳまたはＯであり、そしてｐ、Ａ、A1、A2、A3、Ar1、R1、およびR4
は上記定義した通りである）の化合物を、例えば適切な有機溶媒（例えばキシ
レン）の存在下で加熱（例えば、140℃あたりに）することに
よって環化して、式Ｉ(式中、ＸはＳまたはＯであり、ＹはC=0であり、Ｚは単結
合であり、R2およびR3は一緒になって一つの結合を表す)の化合物を製造する、
（ｃ）式IV（式中、Xa、Ya、ｐ、Ａ、A1、A2、A3、Ar1、R1、R2、R3およびR4は上記定義し
た通りである）の化合物を、例えばN−クロロスクシンイミドおよび塩基（例え
ばトリエチルアミン）および適切な有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）の存
在下で還流して、または次亜塩素酸ナトリウムの存在下で０℃、次いで適切な塩
基（例えばトリエチルアミン）および適切な有機溶媒(例えばジクロロメタン)を
添加して環化することによって、式Ｉ（式中、ＸはＳ、ＯまたはCH2であり、Ｙ
は単結合であるかまたは(CH2)nであり、Ｚは単結合であり、そしてｎは前記定義
した通りである）の化合物を製造する、
（ｄ）式Ｖ
（式中、Ybは(CH2)nであり、そしてｎ、Ａ、A1、A2、A3、Xa、p、Ar1、
R1、R2、R3およびR4は上記定義した通りである）の化合物またはその酸付加塩を
、例えば適切な有機溶媒（例えばキシレン）の存在下で加熱還流することによっ
て、式Ｉ（式中、ＸはＳ、ＯまたはCH2であり、Ｙは(CH2)nであり、Ｚは単結合
であり、そしてｎは前記定義した通りである）の化合物を製造する、
（ｅ）式VI（式中、ＲはN(CH3)2またはN+(CH3）3I-であり、Ycは単結合、(CH2)nまたはC(R8 c
)R9cであり、R8cおよびR9cは独立してC1 〜6アルキルであるか、またはこれらが
付いている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたは４−
ピペリジニル環を形成し、そしてＡ、A1、A2、A3、Xa、ｎ、ｐおよびR4は上記定
義した通りである）の化合物、またはＲがN(CH3)2またはその酸付加塩である時
は、式VII
Ar1NHNH2 （VII）
（式中、Ar1は上記定義した通りである）の化合物またはその酸付加塩と、例え
ば適切な塩基（例えばトリエチルアミン）および適切な有機溶媒（例えば、エタ
ノールまたはｎ−プロパノール）の存在下で、70℃に加熱することによって反応
させ、式Ｉ(式中、ＸはＳ、ＯまたはCH2であり、Ｙは単結合、(CH2)nまたはC(R8
)R9であり、R8およびR9は独立してC1 〜6アルキルであるか、またはこれらが付い
ている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたは４−ピペ
リジニル環を形成し、Ｚは単結合であり、R1、R2およびR3はＨを表し、そしてｎ
は上記定義した通りである）
の化合物を製造する、
（ｆ）式VIII
（式中、Ａ、A1、A2、A3、Xa、Yc、ｐおよびR4は上記定義した通りである）の化
合物を、式VII（上記定義した通りである）の化合物またはその酸付加塩と、例
えば、適切な有機溶媒（例えば氷酢酸）の存在下で加熱還流することによって反
応させて、式Ｉ(式中、ＸはＳ、ＯまたはCH2であり、Ｙは単結合、(CH2)nまたは
C(R8)R9であり、R8およびR9は独立してC1 〜6アルキルであるか、またはこれらが
付いている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたは４−
ピペリジニル環を形成し、Ｚは単結合であり、R1はＨであり、R2およびR3は一緒
になって一つの結合を表し、そしてｎは上記定義した通りである）の化合物を製
造する、
（ｇ）式IX
（式中、R3aはＨまたはC1 〜6アルキルであり、Ａ、A1、A2、A3、Ｘ、Yc、ｐ、Ar1
、R1およびR4は上記定義した通りである）の化合物を、例えば適切な還元剤（
例えばボラン）および適切な有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン）の存在下、
室温または室温未満で、還元することによって、式Ｉ（式中、Ｙは単結合、(CH2
)nまたはC(R8)R9であり、そしてR8およびR9は独立
してC1 〜6アルキルであり、ＺはCH2であり、R2はＨまたはC1 〜6アルキルであり
、そしてｎは上記定義した通りである）の化合物を製造する、
（ｈ）式Ｘ
（式中、Ydは単結合、(CH2)nまたはC(R8d)R9dであり、そしてR8dおよびR9dは独
立してC1 〜6アルキルであり、R3bはC1 〜6アルキルであり、そしてＡ、A1、A2、A3
、Xb、ｎ、ｐ、Ar1、R4、R5、R6およびR7は上記定義した通りである）の化合物
を、例えば適切な還元剤(例えばボラン)、および適切な有機溶媒(例えばテトラ
ヒドロフラン)の存在下、室温または室温未満で還元することによって、式Ｉ（
ＸはＯまたはＳであり、Ｙは単結合、(CH2)nまたはC(R8)R9であり、そしてR8お
よびR9は独立してC1 〜6アルキルであり、Ｚは単結合であり、R1およびR2はいず
れもＨを表し、R3はC1 〜6アルキルであり、そしてｎは上記定義した通りである
）の化合物を製造する
そして、場合により上記工程の後に
・すべての保護基を除去する
・式（Ｉ）の化合物をさらなる式（Ｉ）の化合物に変換する
・医薬上許容しうる誘導体を形成する
からなる式Ｉの化合物を製造するための方法が提供される。
式（Ｉ）の化合物を当該分野で知られている方法、例えば
（ａ）対応する式Ｉ(式中、R10はＨである)の化合物を、例えば適切な塩基（例
えば炭酸カリウム）および適切な有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存
在下、室温で、式XI
R11Hal （XI）
（式中、R11はC1 〜6アルキルであり、HalはCl、BrまたはＩである）の化合物と
反応させて式Ｉ(式中、R4はNR10C(O)R11であり、R10はC1 〜6アルキルである)の
化合物を製造する、
（ｂ）対応する式Ｉ〔式中、R4はNHR10（ここでR10はＨまたはC1 〜6アルキルで
ある）である〕の化合物を、例えば適切なペプチド合成剤（例えばジシクロヘキ
シルカルボジイミドおよび触媒４−ジメチルアミノピリジン）および適切な有機
溶媒（例えばジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド）の存在下、室温で式
XII
R11C(O)OH （XII）
（式中、R11は上記定義した通りである）の化合物と反応させることによって、
式Ｉ(式中、R4はNR10C(O)R11を表し、そしてR10およびR11は上記定義した通りで
ある)の化合物を製造する、
（ｃ）対応する式Ｉ(式中、R4はNR10C(O)R11を表し、そしてR10およびR11は上記
定義した通りであり、そしてR10およびR8は対応している)の化合物を、例えば適
切な還元剤（例えばボラン）および適切な有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン
）の存在下、室温で還元することによって、式Ｉ（式中、R4はNR8R9を表し、R8
はＨまたはC1 〜6アルキルであり、そしてR9はCH2（C1 〜5アルキル）である）の
化合物を製造する、
（ｄ）対応する式Ｉ（式中、R4はNR10C(O)CH3を表し、R10は上記定義した通りで
あり、R8と対応している）の化合物を、例えば水性酸（例えば塩酸）の存在下で
還流して加水分解することによって、式Ｉ(R4はNHR8を表し、そしてR8はＨまた
はC1 〜6アルキルである）の化合物を製造する、
（ｅ）対応する式Ｉ（式中、R4はNH2を表す）の化合物を、例えば塩化亜鉛およ
び適切な有機溶媒（例えばメタノール）の存在下、室温で、式ＸIII
RxCHO （ＸIII）
〔式中、RxはC1 〜5アルキルまたはHC(O)Ax(ここでAxはC2 〜3アルキレンである)
である〕の化合物および適切な還元剤（例えばナトリウムシアノボロヒドリド）
と反応させて、式Ｉ(式中、R4はNR8R9を表し、そしてR8およびR9はC1 〜6アルキ
ルを表すか、またはこれらが付いている窒素原子と一緒になってピロリジニルま
たはピペリジル環を形成する)の化合物を製造する、
（ｆ）対応する式Ｉ（式中、R4は臭素を表す）の化合物を、例えばＮ−メチルピ
ロリドンの存在下で還流させて、シアン化銅（Ｉ）と反応させることによって、
式Ｉ（R4はシアノを表す）の化合物を製造する、
（ｇ）対応する式Ｉ（R4はシアノを表す）の化合物を、例えば適切な塩基（例え
ば炭酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えばメタノール）の存在下で還流し
てヒドロキシルアミンと反応させ、式Ｉ（R4はアミドオキシムを表す）の化合物
を製造する、
（ｈ）式IVの化合物とナトリウムテトラフルオロボレートとを、例えば適当な有
機溶媒（例えば、1,2−ジクロロベンゼン）の存在下で170℃に加熱し、適当なジ
アゾニウム塩の分解を経て反応させて、式Ｉ（式中、R4基はフッ素を表す）の化
合物を製造する、または別法として、カウンターイオンがテトラフルオロボレー
トである時は、式Ｉの化合物は、適切な有機溶媒（例えば1,2−ジクロロベンゼ
ン）の存在下で、ジアゾニウム塩を170℃に加熱することによって製造すること
ができる、
（ｉ）上記定義したような式IVのジアゾニウム塩を、例えば銅粉末および適当な
溶媒（例えば水）の存在下、室温で、硝酸ナトリウムと反応させて、式Ｉ（式中
、R4はニトロを表す）の化合物を製造する、
（ｊ）上記定義したような式IVのジアゾニウム塩を、例えば適切な溶媒(例
えば水性エタノール)中で暖めて塩化銅（Ｉ）と反応させることによって式Ｉ（
式中、R4は塩素を表す）の化合物を製造する、
（ｋ）上記定義したような式IVのジアゾニウム塩を、例えば適切な溶媒(例えば
水性エタノール)中で暖めて臭化銅（Ｉ）と反応させることによって式Ｉ（式中
、R4は臭素を表す）の化合物を製造する、
（ｌ）上記定義したような式IVのジアゾニウム塩を、例えば適切な溶媒(例えば
水性エタノール)中で暖めてヨウ化カリウムと反応させることによって式Ｉ（式
中、R4はヨウ素を表す）の化合物を製造する、
（ｍ）対応する式Ｉ（R4はニトロを表す）の化合物を、適切な還元剤（例えば鉄
およびアンモニウムクロリド）の存在下、例えば適切な溶媒（例えば水性エタノ
ール）の存在下、加熱還流することによって還元して、式Ｉ（式中、R4はNH2を
表す）の化合物を製造する、
（ｎ）対応する式Ｉ（式中、R4はシアノを表す）の化合物を適当な条件下、例え
ば50％硫酸の存在下で還流して加水分解することによって、式Ｉ（式中、R4はCO2
Hを表す）の化合物を製造する、
（ｏ）対応する式Ｉ（R4はCO2Hを表す）の化合物を、式ＸVI
C1 〜6アルキル−OH （ＸIV）
および適切な酸もしくは塩基触媒または活性化剤（例えばチオニルクロリド）の
存在下でエステル化することによって式Ｉ(R4はCO2R7を表し、R7はC1 〜6アルキ
ルである)の化合物を製造する、
（ｐ）対応する式Ｉ（式中、R4はC1 〜6アルコキシを表す）の化合物を、例えば
適切なルイス酸（例えば、エタンチオール中のボロントリブロミドまたはアルミ
ニウムトリブロミド）および適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下
、−78℃で加水分解して、式Ｉ（式中、R4はOHを表す）の化合物を製造する、
（ｑ）対応する式Ｉ（式中、R4はOHを表す）の化合物を、例えば塩基（例えば水
素化ナトリウム）および適当な有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在
下、室温で、式ＸＶ
R'Hal （ＸＶ）
（式中、R'はC1 〜6アルキルであり、そしてHalは上記定義した通りである）の化
合物と反応させて、式Ｉ（式中、R4はC1 〜6アルコキシを表す）の化合物を製造
する、
（ｒ）対応する式Ｉ（式中、R4はOHを表す）の化合物を、例えば適切な触媒系（
例えば活性炭上のパラジウム、トリフェニルホスフィン、およびジクロロ−（ト
リフェニルホスフィン）パラジウムまたは塩化リチウムのいずれか、並びに2,6
−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール）および適切な有機溶媒（例えば、
ジメチルホルムアミドまたはジオキサン）の存在下、還流温度まで加熱して、式
ＸVI
R'(R")3Sn （ＸVI）
（式中、R"はC1 〜4アルキルであり、そしてR'は上記定義した通りである）の化
合物と反応させて、式Ｉ（式中、R4はC1 〜6アルキルを表す）の化合物を製造す
る、または別法として、OH基は適切な活性化剤（例えば、トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物）を用いて活性化することができる、
（ｓ）対応する式Ｉ（式中、R4は臭素を表す）の化合物を、例えば弗化セシウム
およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム並びに適当な有機溶媒
（例えばジメトキシエタン）の存在下で、還流させることによってホウ酸フェニ
ルと反応させることによって式Ｉ（式中、R4はフェニルを表す）の化合物を製造
する、
（ｔ）対応する式Ｉ（式中、R4はOHを表す）の化合物を、例えば適切な塩基（例
えば炭酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えばジメチルホルム
アミド）の存在下、室温で、式ＸVII
R12OC(O)A5Hal （ＸVII）
（式中、Ａ5はC2 〜6アルキレンであり、R12およびHalは上記定義した通りである
）と反応させることによって、式Ｉ〔式中、R4はCO2R12(ここで、R12はC1 〜6ア
ルキルである)によって置換されたC2 〜6アルコキシである〕の化合物を製造する
、ここでA5が表すアルキレン基は直線状であってもよい、
（ｕ）対応する式Ｉ（式中、R4はCO2R15によって置換されたC1 〜6アルコキシを
表し、そしてR15はC1 〜6アルキルである）の化合物を、例えば適切な加水分解剤
（例えば水酸化リチウム）および適当な有機／水性溶媒系（例えばテトラヒドロ
フラン／水）の存在下、室温で加水分解することによって、式Ｉ（式中、R4はCO2
Hによって置換されたC1 〜6アルコキシを表す）の化合物を製造する、
（ｖ）式ＸVIII
（式中、A、A1、A2、A3、X、Y、Z、R1、R2、R3およびAr1は上記定義した通りで
ある）の化合物を、例えば適切な有機溶媒（例えば、アセトンまたはアセトンお
よびテトラヒドロフランの混合物）の存在下、室温で、式ＸIX
HNR8R9 （ＸIX）
（式中、R8およびR9は上記定義した通りである）の化合物と反応させて、式Ｉ（
式中、R4はSO2NR8R9である）の化合物を製造する、
（ｗ）対応する式Ｉ（式中、ＸはＳである）の化合物を、例えば適当な量の適切
な酸化剤（例えば３−クロロペルオキシ安息香酸）および有機溶媒（例えばジク
ロロメタン）の存在下、室温で酸化することによって、式Ｉ（式中、ＸはS(O)m
であり、そしてｍは１または２である）の化合物を製造する、
（ｘ）対応する式Ｉ（式中、R2およびR3はＨを表す）の化合物を、例えば適切な
酸化剤（例えば二酸化マンガン）および適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン
）の存在下、室温で酸化することによって、式Ｉ（式中、R2およびR3は一緒にな
って一つの結合を表す）の化合物を製造する、
（ｙ）対応する式Ｉ(式中、ＹはCH2であり、そしてR2およびR3はＨを表す）の化
合物を、適切な酸化剤（例えば二酸化マンガン）および適当な有機溶媒（例えば
ジクロロメタン）の存在下で酸化することによって、式Ｉ（式中、ＸはＳであり
、ＹはC=0であり、Ｚは単結合であり、そしてR2およびR3は一緒になって一つの
結合を表す）の化合物を製造する、
を用いて式（Ｉ）のさらなる化合物に変換する。
式ＸVIIIの化合物は、対応する式Ｉ（式中、R4はＨである）の化合物を、例え
ば室温または室温未満でクロロスルホン酸と反応させることによって製造するこ
とができる。
式IIの化合物は、式ＸＸ
（式中、Ar2はフェニルまたは４−位が例えばメチル、メトキシ、クロロまたは
ニトロで置換されたフェニルであり、そしてＡ、A1、A2、A3、Xa、Ya、R1、R2、
R3およびR4は上記定義した通りである）の化合物を、例えばピリジンの存在下、
−20℃から−10℃の間で、式ＸXI
Ar1N 2 + （ＸXI）
（式中、Ar1は上記定義した通りである）のジアゾニウム塩と反応させることに
よって製造することができる。
式II（式中、XaはＯまたはＳであり、Yaは単結合であり、R1はC1 〜6アルキル
であり、R2はＨであり、R3はＨまたはC1 〜6アルキルである）の化合物は、式ＸX
II
（式中、R1はC1 〜6アルキルであり、R3はＨまたはC1 〜6アルキルであり、そして
Ａ、A1、A2、A3、Xb、ｐ、Ar1、R1およびR4は上記定義した通りである）の化合
物を、適切な脱水剤を用いて脱水することによって製造することができる。使用
することができる適切な剤には、例えば適切な有機溶媒（例えばジメチルホルム
アミド）の存在下、室温でのメチルトリフェノキシホスホニウムアイオダイドが
含まれ、次いで強塩基（例えば水酸化ナトリウム）を添加してアルケンを遊離す
る。
式IIIの化合物は、式ＸＸIII
（式中、Ａ、A1、A2、A3、Xb、ｐ、Ar1およびR4は上記定義した通りである）の
化合物を、適切な塩基（例えばトリエチルアミン）および適当な有機溶媒（例え
ばジクロロメタン）の存在下、室温で、式ＸＸIV
（式中、R1は上記定義した通りである）の化合物と反応させることによって製造
することができる。
式IVの化合物は、式ＸＸＶ
（式中、Ａ、A1、A2、A3、Xa、Ya、ｐ、R1、R2、R3およびR4は上記定義した通り
である）の化合物を、例えば適切な有機溶媒（例えばメタノールまたはエタノー
ル）の存在下、０℃から80℃の間で、式VII（上記定義した通りである）の化合
物と反応させることによって製造することができる。
式Ｖの化合物およびその酸付加塩は、式ＸＸＶ（式中、Yaは(CH2)nであり、そ
してｎは上記定義した通りである）の化合物を、例えば塩化水素および適切な有
機溶媒（例えばジエチルエーテル）の存在下、室温から還流温度の間で、式VII
の化合物またはその酸付加塩と反応させることによっ
て製造することができる。
式VI（式中、ＲはN(CH3)2である）の化合物およびその酸付加塩は、式ＸＸVI
（式中、Ａ、A1、A2、A3、Xa、Yc、ｐおよびR4は上記定義した通りである）を、
例えば酸および適切な有機溶媒（例えばエタノール）の存在下で還流下に加熱し
てホルムアルデヒドおよびジメチルアミンまたはその酸付加塩とマンニッヒ反応
させ、次いで必要に応じて遊離塩基を遊離させることによって製造することがで
きる。別法として、式VI（式中、ＲはN(CH3)2である）の化合物は、式ＸＸVI（
上記定義した通りである）の化合物を、例えば適切な有機溶媒（例えばアセトニ
トリル）の存在下で還流下に加熱してN,N−ジメチルメチレンアンモニウムクロ
リドと反応させることによって製造することができる。
式VI（式中、ＲはN+(CH3)3I-である）の化合物は、対応する式VI（式中、Ｒは
N(CH3)2である）の化合物を、適当な有機溶媒(例えばアセトニトリル)の存在下
、室温で、ヨウ化メチルと反応させることによって製造することができる。
式VIIIの化合物は、式ＸＸVI（上記定義した通りである）の化合物を、例えば
適切な塩基（例えばナトリウムメトキシド）および適当な有機溶媒(例えばエタ
ノール)の存在下、室温で、ギ酸メチルと反応させることによって製造すること
ができる。
式IX（式中、R3aはC1 〜6アルキルである)は、欧州特許出願第181145号の
実施例２に記載された方法と同様にして製造することができる。
式IX（式中、R3aはＨである)の化合物はYaku．Zass．第110巻、第561頁（1990
）または同第110巻、第573頁（1990）から知られており、またはそこに記載され
ている合成と同様にして製造することができる。
式IX（式中、R1およびR3aはＨを表す）の化合物は、式ＸＸVII
（式中、Ａ、A1、A2、A3、X、Yc、ｐおよびR4は上記定義した通りである）を、
例えば適切な有機溶媒(例えばキシレン)の存在下、140℃付近に加熱して、式VII
（上記定義した通りである）の化合物と反応させることによって製造することが
できる。
式Ｘの化合物は、特に欧州特許出願第0 354 694号から知られており、または
そこに記載されている方法と同様にして製造することができる。
式ＸＸの化合物は、式ＸＸＶ（上記定義した通りである）の化合物を、例えば
適当な有機溶媒（例えばエタノール）の存在下、０℃から80℃の温度で、式ＸＸ
VIII
Ar2SO2NHNH2 （ＸＸVIII）
（式中、Ar2は上記定義した通りである）の化合物と反応させることによって製
造することができる。
式ＸXIIの化合物は、式ＸＸIX
（式中、Ａ、A1、A2、A3、Xb、ｐ、Ar2、R1a、R3cおよびR4は上記定義した通り
である）の化合物を、例えばピリジンの存在下、−20℃から−10℃の間で、式Ｘ
XI（上記定義した通りである）のジアゾニウム塩と反応させることによって製造
することができる。
式ＸＸIIIの化合物は、式ＸＸＸ
（式中、Ａ、A1、A2、A3、Xb、ｐ、Ar2およびR4は上記定義した通りである）の
化合物を、例えばピリジンの存在下、−20℃から−10℃の間で、式ＸXI（上記定
義した通りである）のジアゾニウム塩と反応させることによって製造することが
できる。
式ＸＸＶの化合物は、式ＸＸXI
（式中、Ａ、A1、A2、A3、Xa、Ya、ｐ、R1、R2、R3およびR4は上記定義した通り
である）の化合物を、適切な有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在下、室温
で、二酸化マンガンで酸化することによって製造することができる。
式ＸＸＶ（式中、XaはＳであり、Yaは(CH2)nであり、そしてｎは上記定義した
通りである）の化合物は、別法として式ＸＸXII
（式中、Ａ、A1、A2、A3、R4およびｐは上記定義した通りである）の化合物を、
例えば適切な塩基（例えば水酸化リチウム）および適当な有機溶媒（例えばジメ
チルホルムアミド）の存在下、室温で、式ＸＸＸIII
（式中、Yb、R1、R2およびR3は上記定義した通りである）の化合物と反応させる
ことによって製造することができる。
式ＸＸＶ（式中、XaはＯであり、そしてYbが(CH2)nである）化合物は、式ＸＸ
ＸIV
（式中、Ａ、A1、A2、A3、R4およびｐは上記定義した通りである）の化合物を、
例えば弗化カリウムおよび適切な有機溶媒（例えばアセトン）の存在下、還流さ
せて、式ＸＸＸＶ（式中、Hal、Yb、R1、R2およびR3は上記定義した通りである）の化合物と反応
させることによって製造することができる。
式ＸＸVI（式中、Ycは単結合、(CH2)nまたはC(R8c)R9cであり、R8cおよびR9c
は独立してC1 〜6アルキルであり、そしてｎは上記定義した通りである）の化合
物は、文献から知られているか、または知られている技術を用いて都合よく製造
することができる。例えば、式ＸＸVI（式中、XaはＳであり、Ycは(CH2)nであり
、そしてｎは上記定義した通りである）の化合物は、式ＸＸＸVI
（式中、Ａ、A1、A2およびA3はCHまたはCR4であり、そしてｎ、ｐおよびR4は上
記定義した通りである）の化合物を、適当な反応条件（例えば80℃で）適切な脱
水剤（例えばポリリン酸）の存在下で環化することによって製造することができ
る。
式ＸＸVI〔式中、XaはＯであり、そしてYcはC(R8c)R9c（ここで、R8cおよびR9 c
は独立してC1 〜6アルキルであるか、またはこれらが付いている炭素原子と一緒
になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたは４−ピペリジニル環を形成する
）である〕の化合物は、ＸＸＸVII
（式中、Ａ、A1、A2、A3、ｐおよびR4は上記定義した通りである）の化合物を、
例えば塩基（例えばピロリジン）および適切な有機溶媒（例えばトルエン）の存
在下で還流させて、式ＸＸＸVIII
Ye＝Ｏ （ＸＸＸVIII）
（式中、YeはC(R8e)R9eであり、そしてR8eおよびR9eは、独立してC1 〜6アルキル
であるか、またはこれらが付いている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、
シクロヘキシルまたは４−ピペリジニル環を形成する）の化合物と反応させるこ
とによって製造することができる。
式ＸＸVIIの化合物は、対応する式ＸＸＸIX
（式中、Ａ、A1、A2、A3、X、Yc、ｐおよびR4は上記定義した通りである）の化
合物を、例えば適切な加水分解剤（例えば塩酸）の存在下で還流して加水分解し
て製造することができる。
式ＸＸIXの化合物は、式ＸＬ
（式中、Ａ、A1、A2、A3、Xb、R1a、R3a、ｐおよびR4は上記定義した通りである
）の化合物を、適切な有機溶媒（例えばエタノール）の存在下で還流させて、式
ＸＸVIII（上記定義した通りである）の化合物と反応させて製造することができ
る。
式ＸＸＸの化合物は、式ＸＬＩ
（式中、Ａ、A1、A2、A3、Xb、ｐおよびR4は上記定義した通りである）の化合物
を、例えば酸（例えば塩酸）および適切な有機溶媒（例えばエタノール）の存在
下で、還流まで加熱して、式ＸＸVIII（上記定義した通りである）の化合物と反
応させることによって製造することができる。
式ＸＸXI（式中、XaはＯまたはＳである）の化合物は、式ＸＬII
（式中、Ａ、A1、A2、A3、Xb、ｐおよびR4は上記定義した通りである）の化合物
を、例えば塩基（例えば炭酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えばジメチル
ホルムアミド）の存在下、室温で、式ＸＬIII
（式中、Hal、Ya、R1、R2およびR3は上記定義した通りである）の化合物と反応
させることによって製造することができる。
式ＸＸXI（式中、XaはCH2である）の化合物は、式ＸＬIV
（式中、Ａ、A1、A2、A3、ｐおよびR4は上記定義した通りである）の化合
物を、例えば適切な触媒系（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム）および適当な有機溶媒（例えばトルエン）の存在下で、100℃に加熱
して式ＸＬＶ（式中、R”、R1、R2およびR3は上記定義した通りである）の化合物と反応させ
ることによって製造することができる。
式ＸＸＸVIの化合物は、式ＸＬVI
（式中、Ａ、A1、A2、A3、ｐおよびR4は上記定義した通りである）の化合物を、
例えば適切な塩基（例えばピロリジン）および適当な有機溶媒（例えばジメチル
ホルムアミド）の存在下、65℃で、式ＸＬVII
CH2=CH(CH2)pCO2H （ＸＬVII）
（式中、ｐは０または１である）の化合物と反応させることによって製造するこ
とができる。
式ＸＸＸIX(式中、ＸはSOまたはSO2である)の化合物は、対応する式ＸＸＸIX
（式中、ＸはＳである）の化合物を、例えば適切な酸化剤（例えば３−クロロペ
ルオキシ安息香酸）および適当な有機溶媒（例えばジクロロメタン）の存在する
適当な反応条件下で酸化することによって製造することができる。
式ＸＸＸIX（式中、ＸはＯ、ＳまたはCH2である）の化合物は、対応する式Ｘ
Ｖ（式中、ＲはN+(CH3)3I-である）の化合物を、例えば適切な有機溶
媒（例えば湿潤ジメチルホルムアミド）の存在下、室温でシアン化ナトリウムと
反応させることによって製造することができる。
式ＸＬの化合物は、式ＸＸXII（上記定義した通りである）の化合物を、例え
ば適切な塩基（例えば炭酸カリウム）および適当な有機溶媒（例えばジメチルホ
ルムアミド）の存在下、75℃から150℃の間で、式ＸＬVIII（式中、Xb、R1aおよびR3cは上記定義した通りである）の化合物と反応させるこ
とによって製造することができる。
式ＸＬ（式中、XbはＯである）の化合物は、別法として式ＸＬＩ（式中、Xbは
Ｏである）の化合物を、例えば適切な塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下、95
℃で、式ＸＬIX
（式中、R1aおよびR3cは上記定義した通りである）の化合物と反応させることに
よって製造することができる。
式ＸVIII、ＸＸ、ＸXII、ＸＸIII、ＸＸＶ、ＸＸVI、ＸＸVII、ＸＸIX、ＸＸ
Ｘ、ＸＸXI、ＸＸXII、ＸＸＸIV、ＸＸＸVI、ＸＸＸVII、ＸＸＸIX、ＸＬ、ＸＬ
Ｉ、ＸＬII、ＸＬIVおよびＸＬVI（式中、一つまたはそれより多いR4基はOH、ハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、CO2R7、NR8R9、NR10C(O)R11、C1 〜6アルキ
ルまたはC1 〜6アルコキシを表す）は、別法として上記工程（ａ）から（ｔ）に
記載した方法に従って、同じ一般式の適当
な対応する中間体から製造することができる。すべての新規な中間体は、本発明
のさらなる態様を構成する。
化合物Ｖ、VI、VII、VIII、Ｘ、XI、XII、ＸIII、ＸIV、ＸＶ、ＸVI、ＸVII、
ＸIX、ＸXI、ＸＸIV、ＸＸVI、ＸＸVIII、ＸＸXII、ＸＸＸIII、ＸＸＸIV、ＸＸ
ＸＶ、ＸＸＸVII、ＸＸＸVIII、ＸＬＩ、ＸＬII、ＸＬIII、ＸＬIV、ＸＬＶ、Ｘ
ＬVI、ＸＬVII、ＸＬVIIIおよびＸＬIXは、商業的に入手可能であるか、文献で
よく知られているか、または知られている技術を用いて都合よく製造することが
できるかのいずれかである。
上記方法において、中間化合物の官能基を保護基によって保護する必要がある
かもしれないことは、当業者に認められていると考えられる。
保護するのに望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含
まれる。ヒドロキシのための適切な保護基には、トリアルキルシリル基（例えば
、tert−ブチルメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチル
シリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルが含まれる。アミノのための適
切な保護基には、tert−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニ
ルが含まれる。カルボン酸のための適切な保護基には、C1 〜6アルキルまたはベ
ンジルエステルが含まれる。
官能基の保護および脱保護は、反応工程の前または後に実施することができる
。保護基の使用は、J W F McOmie，Plenum Press（1973）によって編集された“
Protective Groups in Organic Chemistry”および“Protective Groups in Org
anic Synthesis”、第２編、T W Greene ＆ P G M Wutz、Wiley−Interscience
（1991）に十分に記載されている。
本発明の化合物は、薬理学的活性を有しているため有用である。従って、それ
らは医薬として示されている。特に本発明の化合物は、例えば以下に記載した試
験中に示されるような抗アレルギーおよび抗−炎症活性を有す
る。
従って、本発明の化合物は、気道のアレルギー性および炎症性疾患、例えば喘
息（例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵
埃喘息）、特に慢性または難治性喘息（例えば、末期の喘息および気道の過剰反
応）気管支炎等の治療に使用することが示されている。
さらに、本発明の化合物は、炎症／アレルギー、例えば鼻の粘膜の炎症を特徴
とするすべての症状を含む鼻炎、例えば急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻
炎、慢性鼻炎（乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎および乾燥性鼻炎を含む）
、薬物性鼻炎、膜性鼻炎（クループ性鼻炎、線維素性および偽膜性鼻炎を含む）
、腺病性鼻炎、季節性鼻炎（神経性鼻炎（花粉症）および血管運動神経性鼻炎を
含む）を含む疾患の治療について示されている。
また、本発明の化合物は、慢性アレルギー疾患、アトピー性皮膚炎、皮膚の好
酸球増加症、好酸球性筋膜炎、過剰IgE症候群、春季結膜炎、全身性紅斑性狼瘡
、甲状腺炎、らい腫のらい病、セザリー症候群、慢性移植片対宿主疾患、重症筋
無力症、特発性血小板減少紫斑症等の治療に使用することが示されている。
また、本発明の化合物は、後天性免疫不全症候群（AIDS）の予防及び治療処置
の両方、体液性の免疫が介在する同種移植片の慢性拒絶反応の予防、および自己
免疫性疾患、例えば多発性硬化症および慢性関節リウマチの治療に活性を有しう
る。
上記適応症のなかで特に興味深いのは、本発明化合物の、喘息、特に喘息及び
鼻炎の予防、最も特別にはアレルギー性鼻炎および季節性鼻炎（神経性鼻炎（花
粉症）を含む）における使用である。
本発明のさらなる態様によれば、アレルギー性または炎症性疾患、特に喘息の
ような疾患にかかっているまたはかかりやすい患者に、治療上有効な量の上記定
義した式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる誘導体を投与することからなる
、アレルギー性または炎症性疾患、特に喘息の治療方法が提供される。
本発明の化合物の投与は、局所（例えば、肺への吸入によって）であることが
できる。本発明の化合物は、乾燥粉末として吸入することができ、これは加圧し
てもよいし、また加圧しなくてもよい。
加圧していない粉末組成物においては、細かく粉砕された形態の活性成分を、
より大きなサイズの医薬上許容しうる不活性担体との混合物中で使用しうる。
別法として、組成物を加圧し、圧縮ガス、例えば窒素または液化ガス噴射剤を
含ませることができる。このような加圧された組成物では、活性成分は細かく粉
砕されているのが好ましい。また、加圧された組成物は、表面活性剤を含むこと
ができる。加圧された組成物は、慣用の方法で製造することができる。
本発明の化合物は、全身に（例えば、胃腸管への経口投与によって）投与する
ことができる。活性成分は、慣用の技術を用いて知られている補助剤、希釈剤ま
たは担体と一緒に処方して、胃腸管への経口投与用の錠剤またはカプセル剤を製
造することができる。
錠剤、カプセル剤および糖衣錠の形態の経口投与用の適切な補助剤、希釈剤ま
たは担体の例には、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、珪藻土、糖、例えば
乳糖、デキストロースまたはマンニトール、タルク、ステアリン酸、澱粉、重炭
酸ナトリウムおよび／またはゼラチンが含まれる。
本発明のさらなる態様によれば、医薬上許容しうる補助剤、希釈剤また
は担体との混合物中の、上記定義したような式Ｉの化合物またはその医薬上許容
しうる誘導体からなる医薬組成物が提供される。
局所または経口投与に適切な服用量は、0.01〜30mgkg-1日-1の範囲、例えば0.
3mgkg-1日-1である。
本発明の化合物のある種の官能基は、上記定義したような適当な保護基を用い
て保護し、本発明の化合物の「保護された誘導体」を形成しうることは、当業者
によって理解されると考えられる。また、このような保護された誘導体は、それ
自体は薬理学的活性を有していないかもしれないが、これらは投与され、この後
に身体中で代謝され、薬理学的に活性な本発明の化合物を形成しうることは認め
られると考えられる。従って、このような誘導体は、「プロドラッグ」として記
載することができる。式Ｉの化合物のすべての保護された誘導体およびプロドラ
ッグは、本発明の範囲内に含まれる。
本発明を以下の実施例によって説明する。
実施例 １
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3−ｃ〕ピラゾール
（ａ）３−〔（N,N−ジメチル）アミノメチル〕チオクロマン−４−オン
エタノール（20ml）中のチオクロマン−４−オン（5.58ｇ）、パラホルムアル
デヒド（0.99ｇ、0.031モル）、ジメチルアミン塩酸塩（3.47ｇ、0.043モル）お
よび濃塩酸（0.9ml）の溶液を24時間、還流下で加熱した。次いで反応混合物を
水中に注ぎ、2Mの水酸化ナトリウムで塩基性にし、そしてエーテルで抽出した。
抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、副表題化合物7.
10ｇを黄色油として得た。
GC／MS 222（M+）
（ｂ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
ｎ−プロパノール(50ml)中の３−〔（N,N−ジメチル）アミノメチル〕チオク
ロマン−４−オン（上記工程（ａ）から）および４−クロロフェニルヒドラジン
（8.84ｇ）を還流下で２時間加熱した。黄色固体が沈殿したので、濾過によって
集めた。この物質を熱エタノールで摩砕し、濾過によって集め、真空乾燥して、
5.16ｇの表題生成物を黄色固体として得た。
mp 152〜153℃
MS 300，302（M+）
実施例 ２
２−（４−クロロフェニル）−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンズ〔ｇ〕イン
ダゾール
（ａ）１−（１−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロナフタレン）−N,N,N−トリメ
チル−１−メタンアミニウムアイオダイド
実施例１（ａ）の方法に従って、１−テトラロン、ホルムアルヒドおよびジメ
チルアミンから製造し、次いで生成したアミンをヨウ化メチルと反応させた。
（ｂ）２−（４−クロロフェニル）−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンズ〔ｇ
〕インダゾール
実施例１（ｂ）の方法に従って、１−（１−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ
ナフタレン）−N,N,N−トリメチル−１−メタンアミニウムアイオダ
イド（1.6ｇ；上記工程（ａ）から）および４−クロロフェニルヒドラジン（0.7
ｇ）から製造した。エタノールから再結晶して、表題化合物を固体（0.7ｇ）と
して得た。
mp 129〜130℃
MS（EI）282，284（M+）
実施例 ３
２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピ
ラゾール
ジクロロメタン（40ml）中の２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラ
ヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（Bull．Chem．Soc．Jpn．（1
984）第57巻、第134頁；0.18ｇ）および二酸化マンガン（0.90ｇ）のスラリーを
室温で24時間撹拌した。次いで、セライトを通して濾過し、ろ液を蒸発させて、
表題化合物を固体（0.09ｇ）として得た。
mp 131〜132℃
MS（ESI）283（M+H+）
実施例 ４
２−（４−クロロフェニル）〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−
４〔2H〕−１オン
ジクロロメタン（50ml）中の２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラ
ヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（0.6ｇ；上記実施例１か
ら）および二酸化マンガン(3.0ｇ)のスラリーを室温で24時間撹拌した。次いで
、セライトを通して濾過し、ろ液を蒸発させた。次いで、生成物を水性エタノー
ルから繰り返し再結晶して、表題化合物を固体（0.09ｇ）として得た。
mp 253〜254℃
MS(EI)312，314（M+）
IR νmax1743cm-1
実施例 ５
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3−ｃ〕ピラゾール，５−オキシド
ジクロロメタン（40ml）中の２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラ
ヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（１ｇ；上記実施例１か
ら）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（70％；0.82ｇ）を添加した。室
温で５分後、反応混合物を水性炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、そしてジクロロメ
タンで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、そして黄色フォームを得た。シリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル：イソヘキサン１：１、次いで酢酸
エチルそのもので溶離し、表題化合物の二つのジアステレオマーを黄色固体とし
て得た。
極性の低いジアステレオマーをエタノールから再結晶し、黄色針状結晶（0.12
0ｇ）を得た。
mp 238〜239℃
MS 316，318（M+）
極性の大きいジアステレオマーは、エタノールから二回再結晶して黄色針状結
晶（0.36ｇ）を得た。
mp 193〜194℃
MS 317，319（(M+H)+）
実施例 ６
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3−ｃ〕ピラゾール，5,5−ジオキシド
ジクロロメタン（20ml）中の２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラ
ヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（0.52ｇ；上記実施例１
から）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（50％；1.8ｇ）を添加した。
反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水性炭酸水素ナトリウム中に注ぎ、そし
てジクロロメタンで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、そして金色フォームを得て、こ
れをメタノールから再結晶し、表題化合物を黄色針状結晶（0.11ｇ）として得た
。
MS 332，334（M+）
実施例 ７
２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ
〕ピラゾール，5,5−ジオキシド
ジメチルスルホキシド中の２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒ
ドロ−5,5−ジオキシド〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（0.12ｇ
；上記実施例６から）および二酸化マンガン（0.6ｇ）のスラリーを100℃で200
時間加熱した。反応混合物を濾過し、水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した
。次いで、抽出物を水およびブラインで洗浄し、それから硫酸ナトリウムで乾燥
した。真空下で溶媒を除去してオレンジ色固体を得た。この固体をシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーで酢酸
エチル：イソヘキサン１：３で溶離して精製し、表題化合物を黄色固体（0.023
ｇ）として得た。
mp 241〜２℃
MS 331，333（(M+H)+）
実施例 ８
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−3a−メチル〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
２−（４−クロロフェニル）−3a,4−ジヒドロ−3a−メチル〔１〕ベンゾチオ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−３（2H）−オン（0.197ｇ；欧州特許出願第0 35
4 694号から）を０℃に冷却し、そしてこれにボランーテトラヒドロフラン錯体
（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液：３ml）を添加した。反応混合物を室温に暖ま
らせ、そして3.5日間撹拌した。注意深くメタノール、次いで水を添加し、そし
て混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水性炭酸水素ナトリウムおよびブラ
インで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶媒を除去し、
黄色固体を得て、これをエタノールから再結晶して表題化合物を黄色結晶（0.08
ｇ）として得た。
mp 139〜140℃
MS 314，316（M+）
実施例 ９
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−4,4−ジメチル〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
（ａ）３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4H
−〔１〕ベンゾチオピラン−４−オン
2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4H−〔１〕ベンゾチオピラン−４−オン(0.2
5ｇ)およびN,N−ジメチルメチレンアンモニウムクロリド（0.12ｇ）をアセトニ
トリル（５ml）中で懸濁し、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。次いで、反
応を完了させるために、混合物を還流下で30分加熱した。反応混合物を室温に冷
却し、希塩酸溶液上に注ぎ、そして酢酸エチルで(３回)洗浄した。水性相を希水
酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで（３回）抽出した。次い
で、合わせた有機相をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾
過および蒸発させて副表題化合物を黄色油（0.11ｇ）として得た。
MS（EI）249（M+）
（ｂ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−4,4−ジメチル
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例１（ｂ）の方法に従って、３−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−2,3−
ジヒドロ−2,2−ジメチル−4H−〔１〕ベンゾチオピラン−４−オン（0.1ｇ；上
記工程（ａ）から）および４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩(0.1ｇ)から製
造した。エタノールから再結晶して、表題化合物を黄色針状結晶（0.03ｇ）とし
て得た。
mp 176〜177℃
MS（EI）328，330（M+）
実施例 10
２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ
〕ピラゾール
２−（ヒドロキシメチレン）チオクロマン−４−オン（2.17ｇ；J．Med．
Chem．1977，第20巻、第847頁）を氷酢酸に溶解した。４−クロロフェニルヒド
ラジン塩酸塩（2.24ｇ）を添加し、温度を還流に高め、次いで冷却した。反応混
合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、
そして粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーでイソヘキサン中
５％の酢酸エチルデ溶離して精製した。エタノールから再結晶して表題化合物を
固体（0.41ｇ）として得た。
mp 161〜162℃
MS（EI）298，300（M+）
実施例 11
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−イル）アセトアミド
（ａ）３−｛〔４−（アセチルアミノ）フェニル〕チオ｝プロパン酸
４−アセトアミドチオフェノール（13.06ｇ）を1,4−ジオキサン(250ml)に溶
解した。ピロリジン（0.65ml）、次いでアクリル酸（5.35ml）を添加した。室温
で24時間撹拌した後、得られた固体を濾過して、エーテルで洗浄し、真空下で乾
燥し、副表題化合物を固体（16.84ｇ）として得た。
MS（EI）239（M+）
（ｂ）Ｎ−（2,3−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−〔１〕ベンゾチオピラン−６
−イル）アセトアミド
３−｛〔４−（アセチルアミノ）フェニル〕チオ｝プロパン酸（５ｇ；上記工
程（ａ）から）およびポリリン酸（20.53ｇ）の混合物を撹拌しながら、80℃に
２時間加熱した。混合物を氷水に注ぎ、10％水酸化ナトリウムで塩基性にし、そ
して酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、
粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーでイソヘキサン中50〜10
0％の酢酸エチルで溶離して精製し、副表題化合物を固体(3.63ｇ)として得た。
MS（EI）221（M+）
（ｃ）Ｎ−（2,3−ジヒドロ−３〔（ジメチルアミノ）メチル〕４−オキソ−4H
−〔１〕ベンゾチオピラン−６−イル）アセトアミド
実施例９（ａ）の方法に従って、Ｎ−（2,3−ジヒドロ−４−オキソ−4H−ベ
ンゾチオピラン−６−イル）アセトアミド（８ｇ；上記工程（ｂ）から）および
N,N−ジメチル−メチレンアンモニウムクロリド（2.61ｇ）から製造し、副表題
化合物を固体（6.96ｇ）として得た。
MS（ESI+ループ）279((M+H)+)
（ｄ）Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−イル）アセトアミド
実施例１（ｂ）の方法に従って、Ｎ−（2,3−ジヒドロ−３〔（ジメチルアミ
ノ）メチル〕−４−オキソ−4H−〔１〕ベンゾチオピラン−６−イル）アセトア
ミド（6.96ｇ；上記工程（ｃ）から）および４−クロロフェニルヒドラジン（3.
15ｇ）から製造した。エタノールから再結晶して、表題化合物を固体（0.054ｇ
）として得た。
mp 231〜232℃
MS（EI）357，359（M+）
実施例 12
２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベ
ンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例１の方法に従って、出発物質として８−フルオロ−2,3−ジヒドロ−4H
−１−ベンゾピラン−４−オン（J．Med．Chem.，1988、第31巻、第230頁）を用
いて製造した。
mp 184℃
MS（EI）302，304（M+）
実施例 13
２−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベ
ンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
（ａ）７−アミノ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
Ｎ−（2,3−ジヒドロ−４−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−７−イル）アセ
トアミド（国際特許出願WO 89／07594;1.0ｇ）をエタノール(10ml)および濃塩酸
（10ml）中に溶解し、窒素雰囲気下、還流させ30分加熱した。反応混合物を室温
に冷却し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで（３回
）抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。
濾過および蒸発させて、茶色の油を得て、これをジエチルエーテルで摩砕し、副
表題化合物をベージュ色固体(0.68ｇ)として得た。
（ｂ）７−フルオロ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン７−ア
ミノ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン（0.4ｇ；上記工程（ａ
）から）を、窒素雰囲気下で、乾燥ジクロロメタン（5ml）中のニトロソニウム
テトラフルオロボレート（0.32ｇ）の冷却された懸濁液に分割して添加した。暗
い沈殿が形成し、これを冷やして１時間撹拌した。次いで1,2−ジクロロベンゼ
ン（10ml）を添加し、温度を170℃に１時
間上昇させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（SiO2；イソヘキサン、次
いで20％酢酸エチル：イソヘキサン）によって精製し副表題化合物を黄色固体（
0.21ｇ）として得た。
mp 56〜59℃
MS（EI）166（M+）
（ｃ）２−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔
１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例９の方法に従って、出発物質として７−フルオロ−2,3−ジヒドロ−4H
−１−ベンゾピラン−４−オン（上記工程（ｂ）から）を用いて製造した。
mp 155〜156℃
MS（EI）302、304（M+）
実施例 14
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−ニトロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
（ａ） ７−ニトロ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
７−アミノ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン（50mg）を、
乾燥ジクロロメタン（1ml）中のニトロソニウムテトラフルオロボレート（40mg
）の冷たい撹拌された懸濁液に、分割して添加した。暗い懸濁液を冷やして1.5
時間撹拌した後、溶媒を除去した。次いで、残留物を水（1ml）中に懸濁し、そ
して水（２ml）中硝酸ナトリウム（250mg）および銅粉末（50mg）の混合物に添
加した。室温で15分撹拌した後、混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで（３
回）抽出した。合わせた有機相を、希塩酸およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。濾過および蒸発して、カラムクロマトグラフィー（SiO2：20％
酢酸エチル／イソヘキサ
ン）で精製して、副表題化合物をオレンジ色のフォーム（20mg）として得た。
mp 133〜135℃
MS（EI）193（M+）
（ｂ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−ニトロ〔１
〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例９の方法に従って、出発物質として７−ニトロ−2,3−ジヒドロ−4H−
ベンゾピラン−４−オン(上記工程(ａ)から)を用いて製造した。
mp 260〜262℃
MS（EI）329、331（M+）
実施例 15
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−ニトロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
（ａ）３−ニトロ−２−（２−プロペニルオキシ）ベンズアルデヒド
アセトン（50ml）中に２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（9.13ｇ
）、弗化カリウム（15.8ｇ）および臭化アリル（7.0ml）を含む溶液を、還流下
で22時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで濾過し、蒸発させて、青白い固体（
2.37ｇ）が残った。さらに精製することなく、粗製生成物を次の工程に使用した
。
MS（FAB）208（(M+H)+）
（ｂ）４−メチルベンゼンスルホン酸｛〔３−ニトロ−２−（２−プロペニルオ
キシ）フェニル〕メチレン｝ヒドラジド
エタノール（40ml）中の３−ニトロ−２−（２−プロペニルオキシ）ベンズア
ルデヒド（2.32ｇ；上記工程（ａ）からの粗製生成物）、ｐ−トルエンスルホニ
ルヒドラジド（2.30ｇ）および濃塩酸（１ml）を含む溶液を、
還流温度に加熱し、次いで冷却させた。副表題化合物（3.27ｇ）が溶液から沈殿
し、濾過により集めた。
mp 148℃
MS（FAB）376（(M+H)+）
（ｃ）２−（４−クロロフェニル）−５−〔３−ニトロ−２−（２−プロペニル
オキシ）フェニル〕−2H−テトラゾール
温度を５℃未満に維持して、２Ｍ水性塩酸およびテトラヒドロフランの１：１
混合物中ｐ−クロロアニリン（12.75ｇ）の溶液（100ml）に、水性硝酸ナトリウ
ム（100ml中7.70ｇ）を滴加することによって、ｐ−クロロベンゼンジアゾニウ
ムクロリドを含む溶液を製造した。添加した後に、０℃（浴温度）で10分、撹拌
を続けた。温度を−10℃未満に維持しながら、得られた溶液25mlを、ピリジン（
50ml）中の４−メチルベンゼンスルホン酸｛〔３−ニトロ−２−（２−プロペニ
ルオキシ）フェニル〕メチレン｝ヒドラジド（1.96ｇ；上記工程（ｂ）から）の
溶液に添加した。添加した後、反応混合物を一夜撹拌し、室温に徐々に暖まらせ
た。次いで、溶液を蒸発させた。残留物を、水性希塩酸およびジクロロメタンの
間で分配し、次いで有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発
させた。シリカカラムを通して、エーテル：イソヘキサンの混合物、次いでジク
ロロメタンで溶離して残留物を濾過し、溶媒を除去し、次いでエタノールから再
結晶して、副表題化合物（1.24ｇ）を得た。
mp 157〜158℃
MS（EI）329（(M-N2)+）
（ｄ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−ニトロ〔１
〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
キシレン（50ml）中の２−（４−クロロフェニル）−５−〔３−ニトロ
−２−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕−2H−テトラゾール(0.92ｇ；上記
工程（ｃ）から)の溶液を、還流下で18時間加熱した。蒸発させた後、溶離剤と
してエーテル：イソヘキサン：ジクロロメタン混合物を用いたカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、表題化合物をオレンジ色の固体（0.70ｇ）として得た。物質(0
.1ｇ)のサンプルを、さらにジクロロメタン：イソヘキサン、次いでジクロロメ
タン：エタノールから再結晶することによって精製した。
mp 268〜269℃
MS（EI）329，331（M+）
実施例 16
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メトキシ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
（ａ）３−メトキシ−２−（２−プロペニルオキシ）ベンズアルデヒド
実施例15（ａ）の方法に従って、ｏ−バニリン（7.95ｇ）、弗化カリウム（11
.3ｇ）および臭化アリル(6.5ml)から製造した。さらに精製することなく粗製生
成物を使用した。
（ｂ）４−メチルベンゼンスルホン酸｛〔３−メトキシ−２−（２−プロペニル
オキシ）フェニル〕メチレン｝ヒドラジド
実施例15（ｂ）の方法に従って、３−メトキシ−２−プロペニルオキシベンズ
アルデヒド(10.07ｇ；上記工程（ａ）からの粗製生成物)およびｐ−トルエンス
ルホニルヒドラジド（9.94ｇ）から製造して、副表題化合物を無色固体（10.91
ｇ）として得た。
mp 107℃
MS（FAB）361（(M-H)+）
（ｃ）２−（４−クロロフェニル）−５−〔３−メトキシ−２−（２−プロペニ
ルオキシ）フェニル〕−2H−テトラゾール
実施例１５（ｃ）の方法に従って、ｐ−クロロアニリン（4.68ｇ）および４−
メチルベンゼンスルホン酸｛〔３−メトキシ−２−（２−プロペニルオキシ）フ
ェニル〕メチレン｝ヒドラジド（2.11ｇ；上記工程（ｂ）から〕から製造して、
副表題化合物を淡色固体（1.24ｇ）として得た。
mp 85〜86℃
MS（EI）343，345（M+）
（ｄ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メトキシ〔
１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例15（ｄ）の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−５−〔３−メ
トキシ−２−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕−2H−テトラゾール（0.50ｇ
；上記工程（ｃ）から）から製造して、表題化合物（0.38ｇ）を黄色固体として
得た。
mp 183〜184℃
MS（EI）314，316（M+）
実施例 17
８−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例15に記載の方法に従って、出発物質として５−クロロ−２−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドを用いて製造した。
mp 165℃
MS（EI）318，320（M+）
実施例 18
２−（４−ブロモフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例15に記載の方法に従って、出発物質として２−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドを用いて製造した。ジアゾニウム塩は４−ブロモアニリンから製造した。
mp 150〜152℃
MS（EI）344，346（M+）
実施例 19
２−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベ
ンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例15に記載の方法に従って、出発物質として５−メトキシ−２−ヒドロキ
シベンズアルデヒドを用いて製造した。
mp 136〜137℃
MS（EI）314，316（M+）
実施例 20
6,8−ジクロロ−２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例15に記載の方法に従って、出発物質として3,5−ジクロロ−２−ヒドロ
キシベンズアルデヒドを用いて製造した。
mp 213〜214℃
MS（EI）352，354，356，358（M+）
実施例 21
２−（４−クロロフェニル）−３−メチル−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例15に記載の方法に従って、出発物質として２−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドおよびクロチルブロミドを用いて製造した。
mp 118〜120℃
MS（GCMS）298，300（M+）
実施例 22
２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例15に記載の方法に従って、出発物質として２−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドを用いて製造した。ジアゾニウム塩は３−ブロモ−４−クロロアニリンから
製造し、後者は商業的に入手可能な１−ブロモ−２−クロロ−４−ニトロベンゼ
ンを還元して製造した。
mp 118℃
MS（EI）364（M+）
実施例 23
２−(４−トリフルオロメトキシフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例１（ｂ）に記載の方法に従って、３−〔(N,N−ジメチル)アミノメチル
〕チオクロマン−４−オン（上記実施例１（ａ）から）およびフェニルヒドラジ
ンから製造した。
mp 79〜80℃
MS（APCI）351（(M+H)+）
実施例 24
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−メトキシ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例15に記載の方法に従って、出発物質として４−メトキシ−２−ヒドロキ
シベンズアルデヒドを用いて製造した。
mp 147〜148℃
MS（EI）314，316（M+）
実施例 25
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−アミン
エタノール(15ml)中の、Ｎ−（２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラ
ヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−イルー）アセトア
ミド（0.53ｇ；上記実施例11から）および濃塩酸（1ml）の溶液を、還流下で５
時間加熱した。反応混合物を冷まし、得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄
した。固体を飽和重炭酸ナトリウム中で撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。合
わせた抽出物を蒸発させ、粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーでイソヘキサン中20％の酢酸エチルで溶離して精製した。エタノールから再結
晶して表題化合物を固体として得た。
mp 158〜159℃
MS（EI）315，317（M+）
実施例 26
２−(４−クロロ−2,6−ジニトロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−５−オ
キシド〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
酢酸（10ml）中の２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１
〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（0.20ｇ；上記実施例１から)の溶液
に、70％硝酸（0.3ml）を滴加した。溶液を40℃に５分暖め、次いで水で希釈し
、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を蒸発させシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーで酢酸エチル／イソヘキサン１：１で溶離して精製した。次に、得
られた固体をメタノールから再結晶して表題化合物を固体として得た。
mp 237〜239℃（分解）
MS（EI）406，408（M+）
実施例 27
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,
3−ｃ〕ピラゾール−６−オール
−78℃で撹拌されたジクロロメタン（５ml）中の２−（４−クロロフェニル）
−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メトキシ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラ
ゾール(138mg；上記実施例16から)の溶液に、ボロントリブロミド（ジクロロメ
タン中1M；２ml）を滴加した。２時間後、溶液を室温に暖まらせ、15分後に反応
混合物を水性重炭酸ナトリウムに添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、
そして有機溶液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして蒸発させた。溶
離剤としてエーテル：イソヘキサンおよび酢酸エチル：イソヘキサンの混合物を
用いで残留物をクロマトグラフィーにかけ、黄色の固体を得て、これを酢酸エチ
ル：イソヘキサンから再結晶して、表題化合物（54mg）を得た。
mp 177〜178℃
MS（EI）300，302（M+）
実施例 28
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル）アセトアミド
実施例１（ｂ）の方法に従って、Ｎ−〔３−〔ジメチルアミノ）メチル〕−3,
4−ジヒドロ−４−オキソ−2H−〔１〕ベンゾピラン−７−イル）アセトアミド
塩酸塩(2.80ｇ；国際特許出願WO 89／07594から)および４−クロロフェニルヒド
ラジン（2.0ｇ）から製造して、表題化合物を黄色結晶（0.13ｇ）として得た。
mp 258〜161℃
MS（EI）341，343（M+）
実施例 29
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,
3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピ
ラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル）アセトアミド(0.46ｇ；上記実施例28か
ら）を濃塩酸（５ml）およびエタノール（５ml）中に懸濁し、窒素雰囲気下で、
４時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、そして塩酸塩として表題化
合物を濾過した（0.42ｇ）。このうち0.18ｇを飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解
し、そして酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し
、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および蒸発の後に、カラムクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2；20％酢酸エチル：イソヘキサン）およびエタノールから再
結晶して、表題化合物を黄色結晶（0.07ｇ）を得た。
mp 173〜176℃
MS（EI）299，301（M+）
実施例 30
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−N,N−ジメチル〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン
ナトリウムシアノボロヒドリド（105mg）および塩化亜鉛（110mg）を乾燥メタ
ノール（５ml）に溶解し、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌して、無色溶液を得
た。２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ
〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン（45mg;上記実施例29から）を、乾燥メタノ
ール(0.5ml)に溶解し、37％水性ホルムアルデ
ヒド溶液(0.034ml)およびアリコートのナトリウムシアノボロヒドリド溶液(0.9m
l)を添加し、そして得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、溶液を２
Ｍ水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで（３回）抽出した。合わせた有機
相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、そして蒸発さ
せた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：20％酢酸エチル／イソヘキサン）
およびエタノールからの再結晶によって精製し、表題化合物を黄色固体（７mg）
として得た。
mp 211〜212℃
MS（EI）327，329（M+）
実施例 31
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,
3−ｃ〕ピラゾール−７−オール
アルミニウムトリブロミド（7.8ｇ）をエタンチオール(14ml)に溶解し、窒素
雰囲気下、氷浴で冷却した。２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒ
ドロ−７−メトキシ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（1.85ｇ；上記
実施例24から）を分割して添加し、混合物を冷やして２時間撹拌した。次いで、
メタノールを注意深く添加し、水で希釈し、そして希塩酸溶液で酸性にした。水
性相をジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および蒸発させた後、残留物をカラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ2：１％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、表題化
合物を固体（1.61ｇ）として得た。少量（0.1ｇ）をtert−ブチルメチルエーテ
ル／イソヘキサンから再結晶し、表題化合物を黄色固体（0.08ｇ）として得た。
mp 180〜182℃
MS（EI）300，302（M+）
実施例 32
メチル｛２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピ
ラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル｝オキシアセテート
窒素雰囲気下で、乾燥ジメチルホルムアミド（15ml）中の２−（４−クロロフ
ェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
−７−オール(0.5ｇ；上記実施例31から)および炭酸カリウム（0.28ｇ）の撹拌
された混合物に、メチルブロモアセテート（0.16ml）を添加した。混合物を室温
で、16時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせ
た有機相を希塩酸溶液、重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、そして
硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および蒸発して固体を得て、これをエタノール
：酢酸エチルから再結晶して、表題化合物を黄色固体（0.36ｇ）として得た。
mp 171〜173℃
MS（EI）372，374（M+）
実施例 33
｛２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔
4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル｝オキシ酢酸
メチル｛２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル｝オキシアセテート（0.12ｇ；上記実
施例32から)および水酸化リチウム一水和物（0.04ｇ）をテトラヒドロフラン：
水４：１中で懸濁し、窒素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。得られた溶液を、
希塩酸溶液上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機相をブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び蒸発して固体を得てこれをte
rt−ブチルメチルエーテル：イソヘキサンから再結晶して表題化合物を淡黄色固
体（0.047ｇ）として得た。
mp 192〜195℃
MS（APCI）359，361（M+）
実施例 34
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミン
（ａ）２−（４−クロロフェニル）−５−〔３−アミノ−２−（２−プロペニル
オキシ）フェニル〕−2H−テトラゾール
２−（４−クロロフェニル）−５−〔３−ニトロ−２−（２−プロペニルオキ
シ）フェニル〕−2H−テトラゾール（0.23ｇ；上記実施例15（ｃ）から）、鉄粉
末（0.98ｇ）、塩化アンモニウム（0.98ｇ）を、１：１エタノール：水（30ml）
中で混合し、還流下で２時間加熱した。セライトを通して溶液を濾過し、セライ
トをジクロロメタンで洗浄し、そして合わせた有機相を濃縮した。残留物を水と
ジクロロメタンの間で分配し、有機相を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製
生成物をシリカ上でクロマトグラフィー（溶離剤１：３〜１：１エーテル：イソ
ヘキサン）にかけ、エタノールから再結晶し、副表題化合物（0.056ｇ）を得た
。
mp 107℃
MS（EI）327，329（M+）
（ｂ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミン
実施例15（ｄ）の方法に従って、反応混合物中に酸化防止剤として微量のブチ
ル化ヒドロキシトルエンを用いて、２−（４−クロロフェニル）−５−〔３−ア
ミノ−２−（２−プロペニルオキシ）フェニル〕−2H−テトラゾール（上記工程
（ａ）から）から製造した。
mp 130〜131℃
MS（APCI）300，302（(M+H)+）
実施例 35
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−N,N−ジメチル−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミン
実施例30に記載の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テ
トラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔４，３−ｃ〕ピラゾール−６−アミン（18.2mg
；上記実施例34から）から製造して、表題化合物を黄色固体として得た。
mp 175℃
MS（EI）327，329（M+）
実施例 36
２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−インデノ〔1,2−
ｃ〕ピリダジン
２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−3H−インデノ〔1,2
−ｃ〕ピリダジン−３−オン（Yaku．Zass．第110巻、第561頁(1990)）（165mg
）を窒素下のフラスコ中に置いた。ボランテトラヒドロフラン錯体（１Ｍ；５ml
）を添加し、溶液を還流下で３時間加熱した。溶液を冷却し、メタノール（５ml
）を加えた。溶媒を蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル（10ml）に溶解した。
溶液を水、塩酸（2.5M；２回）、炭酸水素ナトリウム（飽和溶液；２回）および
ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色
固体を得た。エタノールから再結晶して表題化合物（84mg）を得た。
mp 164℃
MS（EI）282，284（M+）
実施例 37
２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−〔１〕ベンゾチオ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン
実施例36に記載の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テ
トラヒドロ−3H−ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３−オン（Yaku．Z
ass．第110巻、第573頁（1990））から製造した。
mp 133℃
MS（EI）314，316（M+）
実施例 38
２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−4a−メチル−2H−イン
デノ〔1,2−ｃ〕ピリダジン
実施例36に記載の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テ
トラヒドロ−4a−メチル−3H−インデノ〔1,2−ｃ〕ピリダジン−３−オン（こ
れは、欧州特許出願第181145号の実施例２に記載の方法と同様にして順に製造し
た）から製造した。
mp 120〜121℃
MS（EI）297，299（M+）
実施例 39
２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン
実施例36に記載の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6
−ヘキサヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノリン−３−オン（Yaku．Zass．第110巻、第5
61頁（1990））から製造した。
mp 160〜162℃
MS（EI）296，298（M+）
実施例 40
２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−〔１〕ベンゾピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−８−アミン
（ａ）７−アミノ−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−2H−〔１〕ベンゾピラン−３
−酢酸
Ｎ−〔３−（シアノメチル）−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−2H−１ベンゾピ
ラン−７−イル〕アセトアミド(0.49ｇ；国際特許出願WO 89／07594）を濃塩酸
（２ml）および水（２ml）に溶解し、還流下で４時間加熱した。室温に冷却して
、混合物を水で希釈して、酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機相をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および蒸発して油を得て、こ
れをジエチルエーテルで摩砕し、表題化合物をベージュ色固体（0.2ｇ）として
得た。
MS（EI）221（M+）
（ｂ）８−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−4a,5−ジヒドロ−2H−〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３（4H）−オン
７−アミノ−3,4−ジヒドロ−４−オキソ−2H−〔１〕ベンゾピラン−３−酢
酸（0.25ｇ；上記工程（ａ）から）、４−クロロフェニルヒドラジン（0.18ｇ）
および４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（0.06ｇ）を、キシレン（10ml）中
、還流下で３時間加熱した。さらに４−クロロフェニルヒドラジン（0.05ｇ）を
添加し、さらに１時間還流を続けた。生成物をシリカ上に吸い取り、クロマトグ
ラフィーにかけ３：２ イソヘキサン：酢酸エチルで溶離した。生成物をエーテ
ルで摩砕し、次いでエタノールから再結晶し、副表題化合物を（0.16ｇ）を得た
。
mp 208〜209℃
MS（EI）327，329（M+）
（ｃ）２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−８−アミン
実施例36に記載の方法により、８−アミノ−２−（４−クロロフェニル）−4a
,5−ジヒドロ−2H−〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−３（4H）−オ
ン（上記工程（ｂ）から）から製造した。
mp 223〜224℃
MS（EI）313，315（M+）
実施例 41
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン
窒素雰囲気下、氷中で冷却したＮ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4
−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イルーアセト
アミド（上記実施例２８から）に、テトラヒドロフラン（2.6ml）中1.0Ｍボラン
−テトラヒドロフラン錯体を滴加した。混合物を３時間にわたって室温に暖まら
せた後、注意深くメタノールを添加し、そして溶媒を除いた。次いで、メタノー
ル（５ml）および濃塩酸（0.5ml）を添加し、そして混合物を60℃に10分間、暖
めた。室温に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相を酢酸エチ
ル（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いで濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：10
％酢酸エチル／イソヘキサン）およびエタノールからの再結晶によって精製し、
表題化合物を黄色針状結晶（0.06ｇ）として得た。
mp 162〜163℃
MS（EI）327，329（M+）
実施例 42
７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔
4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン塩酸塩（0.1ｇ；上記実施例29から誘導された
）を、濃塩酸(0.4ml)および水（２ml）中に懸濁し、そして氷浴中で０℃に冷却
した。温度を５℃未満に維持しながら、水(0.4ml)中の硝酸ナトリウム（0.022ｇ
）の溶液を滴加した。濃塩酸（0.2ml）中に溶解した塩化銅（Ｉ）(0.038ｇ)の冷
却された溶液に滴加する前に、溶液を０℃で15分撹拌した。反応混合物を16時間
にわたって室温に暖まらせ、次いで少し還流下に加熱し、それから水で希釈した
。水性相を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機相を希塩酸溶液、飽和
重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過および蒸発させて固体を得て、これを分取HPLC（５％酢酸エチル／イソ
ヘキサンで溶離）によって精製し、エタノールから再結晶し、表題化合物を黄色
結晶（0.02ｇ）として得た。
mp 150〜151℃
MS（EI）318，320，322（M+）
実施例 43
２−(４−クロロフェニル)−８−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例１の方法に従って、６−フルオロクロマノンおよび４−クロロフェニル
ヒドラジンを用いて製造した。
mp 154〜155℃
MS（EI）302，304（M+）
実施例 44
８−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2,3,3a,4−テト
ラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例１の方法に従って、６−クロロチオクロマノンおよび４−トリフルオロ
メチルフェニルヒドラジンを用いて製造した。
mp 174〜6℃
MS（EI）368，370（M+）
実施例 45
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−フェニルー〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕
ピラゾール
実施例１の方法に従って、チオクロマノンおよびフェニルヒドラジンを用いて
製造した。
mp 144〜5℃
MS（EI）266（M+）
実施例 46
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロインデノ〔1,2−ｃ〕ピ
ラゾール
（ａ）２−N,N−ジメチルアミノメチル）−１−インダノン
実施例２の方法に従って、１−インダノンおよび４−クロロフェニルヒドラジ
ン塩酸塩（0.70ｇ）から製造した。
mp 183〜184℃(分解)
MS（EI）268（M+）
実施例 47
２−(４−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−６−ニトロ〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例３の方法に従って、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒ
ドロ−６−ニトロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール(上記
実施例15から)から製造した。
mp 237〜239℃
MS（EI）327，329（M+）
実施例 48
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メトキシ−〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
（ａ）３−（４−メトキシフェニルチオ）プロピオン酸
1,4−ジオキサン（200ml）中の４−メトキシチオフェノール（24.2ｇ）の溶液
に、ピロリジン（1.4ml）およびアクリル酸(14.2ml)を添加し、そして反応物を
周囲温度で24時間撹拌した。さらにアクリル酸(7.1ml)を添加し、そしてさらに2
4時間後に再び添加(7.1ml)した。次いで、反応物を２Ｎ塩酸に注ぎ、そして酢酸
エチルで３回抽出した。次いで、抽出物を乾燥し、そして蒸発させた。得られた
固体をイソヘキサンで摩砕し、そして副表題化合物を濾過により集めた。
MS（EI)212（M+）
（ｂ）６−メトキシチオクロマン−４−オン
ポリリン酸（4.2ｇ）中の３−(４−メトキシフェニルチオ)プロピオン酸（1.0
9ｇ）のスラリーを80℃で１時間、加熱した。次いで、反応混合物を氷：水の中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出する前に、水酸化ナトリウムで塩基性にした。抽出物
を乾燥し、蒸発し、粗製生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで１
：１酢酸エチル：イソヘキサンで溶離することによって精製し、副表題化合物を
油として得た。
MS（EI）194（M+）
（ｃ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メトキシ−
〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例１に記載の方法に従って、６−メトキシチオクロマン−４−オン（上記
工程（ｂ）から）から製造した。
mp 89〜90℃
MS（EI）330，332（M+）
実施例 49
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−〔１
〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例27の方法と同様に、２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒ
ドロ−８−メトキシ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（上記実施
例４８から）から製造した。
mp 104〜106℃
MS（EI）316，318（M+）
実施例 50
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（４−メチルフェニル）〔１〕ベンゾチオピラノ
〔4,3−ｃ〕ピラゾール
（ａ）２−（２−プロペニルチオ）ベンズアルデヒド
２−ニトロベンズアルデヒド（15.1ｇ）、炭酸カリウム（15.0ｇ）および２−
プロペンチオール（14.0ml）をジメチルホルムアミド(150ml)中で懸濁し、65℃
に10時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、エーテルで５回抽出した。有機相
を合わせ、ブラインで２回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物を
クロマトグラフィーにかけ、23：２のイソヘキサン：酢酸エチルで溶離して副表
題化合物を黄色油(5.6ｇ)として得た。
MS（EI）178（M+）
（ｂ）1,2,3,3a,4,9b−ヘキサヒドロ−２−（４−メチルフェニル）〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール塩酸塩
２−(２−プロペニルチオ)ベンズアルデヒド(0.250ｇ；上記工程(ａ))、４−
メチルフェニルヒドラジン塩酸塩（0.225ｇ）およびエーテル性HCl（1.0Ｍ；２m
l）を、２時間、加熱還流した。溶媒を除去し、残留物をトルエンで摩砕した。
得られた固体を濾過により集め、副表題化合物(0.215ｇ)を得た。
MS（EI）282（遊離塩基；M+）
（ｃ）2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（４−メチルフェニル）〔１〕ベンゾチオ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
1,2,3,3a,4,9b−ヘキサヒドロ−２−(４−メチルフェニル)〔１〕ベンゾチオ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール塩酸塩（0.205ｇ；上記工程（ｂ）から）およびト
リエチルアミン（0.10ml）をジクロロメタン（40ml）中で30分撹拌した。反応混
合物を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。生成物
をキシレン（10ml）に溶解し、２時間、加熱還流した。溶媒を除去し、そして生
成物をシリカ上に吸収し、クロマトグラフィーにかけ、19：１のイソヘキサン：
酢酸エチルで溶離し、固体を得て、これをエタノールから再結晶して表題化合物
を得た（0.016ｇ）。
mp 161〜162℃
MS（EI）280（M+）
実施例 51
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,
3−ｃ〕ピラゾール−６−カルボニトリル
（ａ）３−（２−ブロモフェノキシ）プロパノニトリル
２−ブロモフェノール（17.3ｇ）、水性ベンジルトリメチルアンモニウ
ムヒドロキシド（40％；２ml）およびアクリロニトリルを含む溶液還流下で７２
時間加熱した。混合物をエーテルで希釈し、次いで水性水酸化ナトリウムおよび
ブラインで洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）し、次いで蒸発させ副表題化合
物（11.98ｇ）を得た。
mp 51〜52℃（エーテル：イソヘキサンから）
MS（EI）225，227（M+）
（ｂ）３−（２−ブロモフェノキシ）プロパン酸
３−（２−ブロモフェノキシ）プロパノニトリル(34.3ｇ；上記工程(ａ)から
の粗製生成物を使用)、濃塩酸(50ml)および酢酸(200ml)を還流下で一夜加熱した
。溶液を冷却し、次いで水で希釈した。副表題化合物（33.5ｇ）が沈殿したので
、濾過によって集めた。
mp 111℃（エーテル：イソヘキサンから）
MS（GCMS）244，246
（ｃ）８−ブロモ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピラン−４−オン
３−（２−ブロモフェノキシ）プロパン酸（20.1ｇ:上記工程（ｂ）からの粗
製生成物）およびポリリン酸(200ｇ)を90℃で４時間加熱し、次いで氷上に注い
だ。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発した。残留物をクロマトグラフィー（１：９エーテル：イソヘキサン）
によって精製し、副表題化合物を固体（15.3ｇ）として得た。
mp 57〜65℃（エタノールから）
MS（GCMS）226，228
（ｄ）６−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１
〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
アセトニトリル（100ml）中の８−ブロモ−2,3−ジヒドロ−4H−１−ベンゾピ
ラン−４−オン(4.21ｇ；上記工程（ｃ）から)およびN,N−ジメチル−メチレン
アンモニウムクロリド（2.08ｇ）を還流下で４時間加熱し、次いで蒸発させた。
残留物、４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（4.97ｇ）、トリエチルアミン（
15ml）、４−ｔ−ブチル−2,6−ジメチルフェノール（少量の結晶）およびエタ
ノール（200ml）を還流下で３時間加熱し、次いで蒸発させた。残留物をエタノ
ールで摩砕し、残った固体をエタノールから再結晶して副表題化合物を黄色固体
（1.52ｇ）として得た。
mp 182℃（エタノールから）
MS（EI）362，364，366（M+）
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−カルボニトリル
６−ブロモ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール（348mg）、シアン化銅（0.26ｇ）およびＮ−メ
チル−２−ピロリジノン（６ml）を還流下で１時間加熱した。反応混合物をジク
ロロメタンと水の間で分配し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして残
留物が残るまで蒸発させて、これを酢酸エチルに
再溶解し、そして水で２回洗浄し、次いで乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィ
ー(１：１〜３：１ ジクロロメタン：イソヘキサン)にかけ、表題化合物を黄色
固体（268mg）として得た。
mp 244〜246℃（エタノールから）
MS（EI）309，311
実施例 52
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,
3−ｃ〕ピラゾール−６−アミドオキシム
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔
4,3−ｃ〕ピラゾール−６−カルボニトリル（47mg；上記実施例51から)、ヒドロ
キシアミン塩酸塩（0.25ｇ）、炭酸カリウム（0.21ｇ）およびメタノール（10ml
）を含む溶液を還流下で一夜加熱した。水性処理に次いで、溶離剤としてエーテ
ル、次に９：１ エーテル：ジクロロメタン、次に酢酸エチルを用いてクロマト
グラフィーにかけ、続いてHPLC（２：３酢酸エチル：ジクロロメタン）にかけ、
表題化合物を黄色固体として得た（42mg）。
mp 204〜209℃（分解）
MS（FAB）343，345
実施例 53
３−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−
２−イル)キノリン
（ａ）３−(N,N−ジメチルアミノメチル)〔１〕ベンゾチオピラン−４−オン
エタノール（20ml）中のチオクロマン−４−オン（5.58ｇ）、パラホルムアル
デヒド（0.99ｇ、0.031モル）、ジメチルアミン塩酸塩（3.47ｇ、0.043モル）お
よび濃塩酸（0.9ml）の溶液を、還流下で24時間加熱した。次いで、反応混合物
を水中に注ぎ、２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性にし、エーテルで抽出した。抽出
物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、副表題生成物7.10ｇ
を黄色油として得た。
GC／MS 222（M+）
（ｂ）３−（2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラ
ゾール−２−イル）キノリン
３−（N,N−ジメチルアミノエチル）〔１〕ベンゾチオピラン−４−オン塩酸
塩（515mg；上記工程（ａ）の中間体をエーテル性塩化水素と反応させることに
よって製造した）および３−ヒドラジノキノリン二塩酸塩(510mg)をトリエチル
アミン（0.335ml）を含むエタノールの溶液(10ml)に溶解した。混合物を窒素下
に、5.5時間加熱還流し、次いで冷却した。ロータリーエバポレータで揮発物を
除去し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽
出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、茶色の油(500mg)に
濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：イソヘ
キサン（１：１）で溶離してオレンジ色の油(130mg)を得た。エタノールから再
結晶して、表題化合
物を茶色の固体(23mg)として得た。
mp 160〜161℃
MS（EI）317（M+）
実施例 54
２−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−
２−イル)ベンゾチアゾール
エタノール(50ml)中の２−ヒドラジノベンゾチアゾール（385mg）および３−(
N,N−ジメチルアミノメチル)〔１〕ベンゾチオピラン−４−オン塩酸塩(600mg；
上記実施例１（ａ）の中間体をエーテル性塩化水素と反応させて製造した)を、
窒素下で還流した。105分後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解
し、順に水で１回、希塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回そしてブラ
インで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。クロ
マトグラフィーにかけイソヘキサン：酢酸エチル（２：１、１：１、１：２）で
溶離して精製し、エタノールから再結晶して表題生成物（50mg）を得た。
mp 246℃
MS（EI）323（M+）
実施例 55
２−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
−２−イル)ベンゾチアゾール
（ａ）2,3−ジヒドロ−３−(ジメチルアミノメチル)〔１〕ベンゾピラン−４−
オン塩酸塩
クロマン−４−オン（30ｇ）、パラホルムアルデヒド（12ｇ）、ジメチルアミ
ン塩酸塩（40ｇ）および濃塩酸（10ml）を乾燥エタノール（150ml）中で懸濁し
、還流下で一夜加熱した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、形成した固体を集
め、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、副表題化合物（40g）を得た。
MS（EI）206（M+）（ｂ）２−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
−２−イル)ベンゾチアゾール
実施例２の方法に従って、２−ヒドラジノベンゾチアゾールおよび2,3−ジヒ
ドロ−３−（ジメチルアミノメチル）〔１〕ベンゾピラン−４−オン塩酸塩（上
記工程（ａ）から）から製造した。
mp＞250℃
MS（EI）307（M+）
実施例 56
２−（2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２−イル）ベ
ンゾチアゾール
ジメチルスルホキシド（７ml）中の２−（2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２−イル）ベンゾチアゾール（133mg；上記実
施例３から）の懸濁液にｏ−クロラニル（360mg）を添加し、140℃で2.5時間加
熱した。反応混合物を冷却して、水酸化ナトリウム溶液（2.5M）上に注ぎ、ジク
ロロメタンで抽出した（２回）。有機相を水酸化ナトリウム溶液（2.5M）で１回
そしてブラインで１回洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラ
フィーにかけイソヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離して精製し、そして酢
酸エチルから再結晶して、表題化合物（22mg）を得た。
mp 206〜209℃
MS（EI）305（M+）実施例 57
３−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２−
イル)キノリン
（ａ）３−（５−（２−プロペニルオキシフェニル）−2H−テトラゾール−２−
イル）キノリン
反応温度を５℃未満に維持しながら、テトラヒドロフラン（25ml）および２Ｍ
塩酸（12ml）中の３−アミノキノリンの溶液に、水（12ml）中の硝酸ナトリウム
（240mg）の溶液を滴加した。このようにして形成したジアゾ
ニウム塩溶液を、ピリジン(25ml)中の４−メチルベンゼンスルホン酸〔(２−プ
ロペニルオキシ−フェニル)メチレン〕ヒドラジン（Bull．Chem．Soc．Japan，1
980、第53巻、第429頁；1.00ｇ）の溶液に、反応温度を−５℃未満に維持しなが
ら添加した。反応物を室温に暖まらせ、20時間撹拌した。次いで、反応混合物を
水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させた。酢酸エチル：イソヘキサン（１
：４）を用いて、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけ、淡
黄色固体(600mg)を得て、これを酢酸エチルから再結晶し、副表題化合物(575mg)
を淡黄色固体として得た。
MS（APCI＋ループ）302（（M+H-N2）+）
（ｂ）３−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
−２−イル)キノリン
キシレン（50ml）中の３−（５−（２−プロペニルオキシフェニル）−2H−テ
トラゾール−２−イル）キノリン(530mg；上記工程（ａ）から)の溶液を窒素下
で３時間150℃に加熱した。次いで溶液を蒸発し、残留物をエタノールから再結
晶した。さらに分離用HPLC（酢酸エチル：ジクロロメタン３：４７）を用いて精
製し、表題化合物（95mg）を明るい黄色固体として得た。
MS（EI）301（M+）
実施例 58
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−(３−ピリジル)〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕
ピラゾール
実施例５に記載の方法に従って、３−アミノピリジンを出発物質として用いて
製造した。
mp 134〜5℃
MS（EI）251 M+ 実施例 59
２−（２−クロロピリジン−５−イル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
実施例５の方法に従って、５−アミノ−２−クロロピリジンを出発物質として
用いて製造した。
mp 170〜1℃
MS（EI）285／287（M+）
実施例 60
２−(２−クロロピリジン−５−イル)−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
この化合物は実施例７の反応混合物からも単離された。
mp 188〜90℃
MS（EI）283／285（M+）
実施例 61
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔3',4'：4,5〕チ
オピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン
（ａ）２−クロロ−３−（２−（４−クロロフェニル）−2H−テトラゾール−５
−イル）−ピリジン
濃塩酸(2.5ml)を含む水性エタノール（１：１；20ml）中の４−クロロアニリ
ンの溶液に、水（２ml）中の硝酸ナトリウム（0.26ｇ）を０〜５℃でゆっくりと
添加した。10分後、溶液を滴下ロートに移し、０℃でピリジン（25ml）中の２−
クロロピリジン−３−カルボキシアルデヒドトシルヒドラゾン（２−クロロピリ
ジン−３−カルボキシアルデヒドから製造し、後者はQueguinter（J．Chem．Soc
．，（１９９０）Perkin Trans I，2409）の方法に従って製造した）の溶液に滴
加した。2.5時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、そして層を分
離した。水性相を酢酸エチルで１回抽出し、次いで合わせた酢酸エチル相を水で
１回、ブラインで１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て濃縮して暗色の油を得た。クロマトグラフィーにかけイソヘキサン：酢酸エチ
ル（３：１）で溶離して精製し、副表題生成物（0.47ｇ）を得た。
MS（FAB）292，294，296（(M+H)+）
（ｂ）２−プロペニルチオ−３−（２−（４−クロロフェニル）−2H−テトラゾ
ール−５−イル）−ピリジン
ジメチルアセトアミド（15ml）中の２−クロロ−３−（２−（４−クロロフェ
ニル）−2H−テトラゾール−５−イル）−ピリジン（0.3ｇ；上記工程（ａ）か
ら)の溶液に、アリルメルカプタン(1.2ml)および炭酸カリウム(0.9ｇ)を添加し
、そして窒素下、50℃で加熱した。２時間後、加熱をやめ、反応混合物を室温で
一夜放置した。暗色溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、塩酸（2.5M）で酸性に
し、そして層を分離した。酢酸エチル層を塩酸（2.5M）で１回、水酸化ナトリウ
ム（2.5M）で２回、ブラインで１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、そして濃縮して部分的に精製された副表題生成物（1.0ｇ）を得た。
MS（ESI）330，332（(M+H)+）
（ｃ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔3',4'
：4,5〕チオピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン
部分的に生成された２−プロペニルチオ−３−（２−（４−クロロフェニル）
−2H−テトラゾール−５−イル）−ピリジン（1.0ｇ；上記工程（ｂ）から）を
キシレン（100ml）中に溶解し、そして窒素下で加熱還流した。1.75時間後、溶
媒を除去し、そして得られた残留物をクロマトグラフィーにかけイソヘキサン：
イソプロピルアルコール（19：１）を溶離して精製した。エタノールから再結晶
し、表題化合物（0.092ｇ）を得た。
mp 179〜181℃
MS（ESI）302，304（(M+H)+）
実施例 62
１−(４−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロピラゾロ〔3',4'：4,5〕ピラノ〔2,3
−ｂ〕ピリジン−３−イル）メタノール
（ａ）１−（４−クロロフェニル）−３−（２−クロロピリジン−３−イル）−
1H−ピラゾロ−4,5−ジカルボン酸ジメチル
２−クロロ−３−（２−（４−クロロフェニル）−2H−テトラゾール−５−イ
ル）ピリジン（0.58ｇ；上記実施例１（ａ）から）およびアセチレンジカルボン
酸ジメチル(2.5ml)をキシレン(20ml)に溶解し、そして窒素下で還流した。19時
間後、溶媒を蒸発し、そして得られた残留物をクロマトグラフィーにより精製し
た。イソヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離し、副表題生成物（0.51ｇ）を
得た。
MS（ESI）406，408，410（M+）
（ｂ）１−（４−クロロフェニル）−３−（２−クロロピリジン−３−イル）−
５−ヒドロキシメチルピラゾール−４−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（10ml）中の１−（４−クロロフェニル）−３−（２−ク
ロロピリジン−３−イル）−1H−ピラゾロ−４，５−ジカルボン酸ジメチル(0.4
ｇ；上記工程（ａ）から)の溶液に、−78℃で水素化リチウムアルミニウム（テ
トラヒドロフラン中１Ｍ；2.25ml）を添加した。17時間経って周囲温度に暖めた
後、注意深く水を添加し、炭酸水素ナトリウムで溶液を塩基性にし、次いで塩化
ナトリウムで飽和させた。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機画分をプ
ールし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフ
ィーにかけ酢酸エチル：メタノール（19：１）で溶離して副表題生成物（0.125
ｇ）を得た。
MS（ESI）350，352，354（(M+H)+）
（ｃ）１−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロピラゾロ〔3',4'：4,5〕ピ
ラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン−３−イル）メタノール
ジメチルアセトアミド（５ml）中の１−（４−クロロフェニル）−３−（２−
クロロピリジン−３−イル）−５−ヒドロキシメチルピラゾール−
４−イル）メタノール(0.115ｇ；上記工程（ｂ）から)の溶液に、周囲温度で水
素化ナトリウム（油中60％；0.03ｇ）を添加した。反応を周囲温度で24時間次い
で80℃で24時間、それから125℃で58時間保った。冷却した反応混合物を酢酸エ
チルと飽和重炭酸塩溶液との間で分配し、そして有機相を飽和重炭酸塩溶液で１
回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し
た。クロマトグラフィーにかけヘキサン：酢酸エチル（２：１／１：１／０：１
）を溶離して精製し、エタノールから再結晶し、表題化合物（0.013ｇ）を得た
。
mp 257℃（分解）
MS（EI）313，315（M+）
実施例 63
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔3',4'：4,5〕
ピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン
（ａ）２−プロプ−２−エニルオキシ−３−（２−（４−クロロフェニル）−2H
−テトラゾール−５−イル）−ピリジン
ジメチルホルムアミド（５ml）中の２−クロロ−３−（２−（４−クロロフェ
ニル）−2H−テトラゾール−５−イル）−ピリジン(0.3ｇ；上記実施例１（ａ）
から)の溶液に、窒素下、周囲温度で、アリルアルコール（0.1ml）、60％水素化
ナトリウム(50mg)および１５−クラウン−５(0.25ml)を添加した。４時間後、追
加分のアリルアルコール（２滴）、60％水素化ナトリウム（20mg）および15−ク
ラウン−５(0.1ml)を添加した。18時間後、マゼンタ溶液を酢酸エチルおよび水
で希釈し、そして層を分離した。水性層を酢酸エチルでもう１回抽出し、酢酸エ
チル層をプールし、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、
次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。クロマトグラフィ
ーにかけ、
ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を溶離して精製し、副表題生成物（0.25ｇ）を
得た。
MS（ESI）314，316（(M+H)+）
（ｂ）２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔3',4'
：4,5〕ピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン
実施例１（ｃ）の方法に従って、２−プロプ−２−エニルオキシ−３−（２−
（４−クロロフェニル）−2H−テトラゾール−５−イル）−ピリジン（0.25ｇ；
上記工程（ａ）から）から製造した。
MS（ESI）286，288（(M+H)+）
実施例 64
２−(４−クロロフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロピリジノ〔2,3−ｈ〕
シンノノリン
テトラヒドロフラン（10ml）中の１Ｍボラン溶液を、窒素下、25℃で２−（４
−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロピリジノ〔2,3−ｈ〕シンノリン
−３（2H）−オン（290mg）に添加した。2.5時間後、メタノ−ル(10ml)および濃
塩酸（0.1ml）を添加し、そして得られた混合物を30分加熱還流し、次いで冷却
し、蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、そして炭酸水素ナトリ
ウム溶液で２回、ブラインで１回抽出し、乾燥し、そして蒸発させた。エタノー
ル／水混合物から再結晶して、表題化合物（216mg）を得た。
MS（EI）297／299
mp 142〜3℃
実施例 65
２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−７−オキシドピリ
ジノ〔2,3−ｈ〕シンノリン
ジクロロメタン(５ml)中の２−(４−クロロフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサ
ヒドロピリジノ〔2,3−ｈ〕シンノリン(実施例64)（25mg）の溶液に、25℃で３
−クロロペルオキシ安息香酸（35mg）を添加した。４時間後、反応混合物を試験
して澱粉／KIに対して陰性になるまで、メタ重亜硫酸ナトリウムを添加した。反
応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、乾燥し
、そして蒸発させた。クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール（４
：１）で溶離して精製し、表題化合物（17mg）を得た。
MS（APCI）314／316 M+H
mp 202℃（分解）
実施例 66
２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−９−オキシドピリ
ジノ〔4,3−ｈ〕シンノリン
ジクロロメタン(５ml)中の２−(４−クロロフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサ
ヒドロピリジノ〔4,3−ｈ〕シンノリン（実施例68）(25mg)の溶液に、25℃で３
−クロロペルオキシ安息香酸（35mg）を添加した。４時間後、反応混合物を試験
して澱粉／KIに対して陰性になるまで、メタ重亜硫酸ナトリウムを添加した。反
応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水
素ナトリウム溶液で抽出し、乾燥し、そして蒸発させた。クロマトグラフィーに
かけ、酢酸エチル／メタノール（４：１）で溶離して精製し、表題化合物（19mg
）を得た。
MS（APCI）314／316 M+H
mp 216℃（分解）
実施例 67
2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−２−（４−メチルフェニル）ピリド〔3,4−ｈ〕
シンノリン
冷却した4,4a,5,6−テトラヒドロ−２−（４−メチルフェニル）ピリド〔3,4
−ｈ〕シンノリン−３（2H）−オン(0.14ｇ)に、テトラヒドロフラン中のボラン
−テトラヒドロフラン錯体の1.0Ｍ溶液（2.4ml）を添加した。添加後、混合物を
４時間室温に暖まらせてから、メタノール、次いで水で注意深くクエンチした。
水性相を酢酸エチル（３回）で抽出し、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発
乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（３：10酢酸エチル／ヘキサン、次い
で酢酸エチル）によって精製し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、表
題化合物を黄色固体（30mg）として得た。
mp 158〜159℃
MS（EI）277（M+，100％）
実施例 68
２−(４−クロロフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドローピリド〔4,3−ｈ〕
シンノリン
冷却した２−（４−クロロフェニル）−4,4a,5,6−テトラヒドロ−ピリド〔4,
3−ｈ〕シンノリン−３(2H)−オン（0.35ｇ）に、テトラヒドロフラン中のボラ
ン−テトラヒドロフラン錯体の1.0Ｍ溶液(5.6ml)を添加した。添加後、混合物を
２時間室温に暖まらせてから、メタノールで注意深くクエンチした。溶媒を真空
で除去し、次いで、メタノール（10ml）および濃塩酸（1ml）を添加し、得られ
た懸濁液を還流下で30分加熱した。室温に冷却して、溶媒を除去し、残留物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水性相を酢酸エチル
（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。イソプロパノールから再結晶し、表題化合物
を黄色針状結晶（0.15mg）として得た。
mp 170〜172℃
Ms（EI）297／299(M+)，297（100％）
薬理学的データ
試験Ａ−慢性移植片対宿主試験
J M Doutrelepontら〔Clin Exp Immunol、1999、第83巻、第133〜6頁；マウス
における慢性移植片対宿主(c-GVH)疾患の阻害〕の方法を用いて本発明の化合物
の薬理学的活性を証明することができる。試験化合物を、TW
EEN-80と共に生理食塩水中の懸濁液として21日間、毎日、マウスの皮下に投与し
た。２−(４−クロロフェニル)−4,4a,5,6−テトラヒドロ−ピリド〔4,3−ｈ〕
シンノリン−３（2H）−オンは、10mgkg-1の一回用量で、45％IgE産生を阻害す
ることがわかった。
２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−ピリド〔2,3−ｈ
〕シンノリンは、10mgkg-1の一回用量で、58％IgE産生を阻害することがわかっ
た。
試験Ｂ−好酸球増加症の阻害
マウス肺中の、炎症細胞における本発明の化合物の効果を、BrusselleらのCli
n．Exp．Allergy、1994年、第24巻、第73〜80頁から応用された以下の方法によ
って評価した。好酸球数のマーカーとして好酸球ペルオキシダーゼの測定はChen
geらのJ．Pharmacol Exp．Ther．1993年、第264巻、第922〜929頁から応用させ
た。
雄Balb／ｃマウスを卵白アルブミン／Al(OH)3混合物に対して感作した。化合
物の投与は感作後14日で開始した。５％Tween-80中の懸濁液または溶液（用量お
よび化合物の溶解性に応じて）として、毎日、経口または皮下のいずれかで化合
物を投与した。
感作後17日および化合物の４回目の投与後１時間に、マウスを、卵白アルブミ
ンの溶液（2%w／v）を噴霧されたパースペックス室に入れた。マウスに30〜40分
間、卵白アルブミンを吸入させた。このチャレンジを、毎日同じ時間にさらに３
または７日繰り返した。
４日のチャレンジの場合、投与の最終日に、卵白アルブミンの追加のチャレン
ジを最初のチャレンジの後４時間与えた。
下記の日に、動物をと殺し、そして下記パラメーターの阻害を、対象動物に対
する比較によって測定した。
（１）肺胞細気管支炎洗浄における、炎症細胞、特に好酸球の数の増加（４日
投与後）。
（２）均質化された肺組織中の好酸球ペルオキシダーゼ活性の増加によって測
定された、肺組織内の好酸球の蓄積（８日投与後）。
（３）全血から得られた血清中に存在する抗体の力価(IgE，IgG1およびIgG2a)
における増加（８日投与後）。
本発明のある種の化合物は、慢性移植片対宿主試験における活性および0.1〜1
0mg／kgの範囲でのED50の好酸球増加症の阻害活性を示した。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
New arylpyridazine
The present invention relates to pharmaceutically useful pyrazole and pyridazine derivatives,
As well as pharmaceutical compositions containing them.
Certain 2-arylbenz [g] indazoles and 2-arylindenos
The antiarrhythmic and anti-inflammatory activity of pyrazole derivatives is described in Heterocycl. Chem. (197
6) Reported in Volume 13, page 545.
Certain 2-aryl-3-methyl [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazo
The ru-4-one derivative is described in J. Am. Pharm. Sci (1991) 80: 276 and J. Sci. Med.
Chem. (1988) Vol. 31, page 1; certain 2-aryl [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyridazine derivatives are available from Indian J .; Chem., Sect. B (199
0) From Vol.29B, p.685, then 3,3a, 4,5-tetrahydro-2-phenyl-2H
-1-benzothiepino [5,4-c] pyrazole is described in J. Am. Chem. Soc. C (1971) 12th
Vol., Page 4825. In each case, the array of reported compounds was
It has not been proposed for use in treating lugi and inflammation.
Similar compounds have also been reported for use in non-pharmaceutical applications
. For example, various 2-aryl [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazoles are
elv. Chim. Acta (1985) Vol. 68, p. 1283, Bull. Chem. Soc. Jpn (1984) 5th
7, page 134, Tetrahedron Lett. (1981) p. 1333, Helv. Chim. Acta (1977
60), 3035, Tetrahedron (1987), 43, 5873, Chimia (1980)
34, 506, Tetrahedron Lett. (1979) p. 3877 and J.M. Org. Chem.
(1978) Vol. 43, p. 1664, known from 2-arylbenzoxepino [4,
3-c] pyrazole is described in Helv. Chim. Acta (1985) Vol. 68, p. 1283, 2-ant
[1] Benzopyrano
[4,3-c] pyrazol-4-one is described in Tetrahedron Lett. (1983) from page 381
, 2-arylbenz [g] indazoles are disclosed in GB 1154608, Chem.
Ber. (1968) Volume 101, page 839, Ganguang Kexue Yu Kuang Huaxue (1993) No. 1
1, 69, J.I. Photochem. Photobiol. A (1992) Vol. 66, p. 69, Netherlands
Patent No. 6511492, J.P. Chem. Soc. (1964) p. Prakt. Chem. (2) (
1932), 134 (82), p. 94 and U.S. Pat. No. 3,447,943, and from 2-A.
Reel [1] benzothieno [3,2-c] pyrazole is described in J. Am. Chem. Soc. (1973)
Known from page 129. In each case, the reported compound is a medicament.
Use is not proposed.
Here, surprisingly, a series of pyrazole and pyridazine derivatives are
It has been found that it may be used to treat lugi and inflammation.
According to the present invention, formula I
[Where A, A1, ATwoAnd AThreeIs all CH or CRFourOr A, A1, ATwo
Or AThreeOne is nitrogen and all others are CH or CRFourAnd
X is CHTwo, O or S (O)m(Where m is 0, 1 or 2),
Y is a single bond, (CHTwo)n(Where n is 1 or 2), C = 0 or CRFiveR6(here
And RFiveAnd R6Is C1 ~ 6Carbon sources that are or have alkyl on them
Cyclopentyl, cyclohexyl
Or form a 4-piperidinyl ring)
Z is a single bond or CHTwoAnd
R1Is hydrogen, C1 ~ 6Alkyl or C1 ~ 6Alkoxy,
RTwoIs hydrogen and RThreeIs hydrogen or C1 ~ 6Is alkyl or RTwoIs RThree
Form one bond with
RFourIs independently OH, halogen, nitro, cyano, phenyl, amide oxime,
COTwoR7, NR8R9, SOTwoNR8R9, NRTenC (O) R11, Methoxy (optionally COTwoR12By
Has been replaced), C1 ~ 6Alkyl or CTwo ~ 6Alkoxy (the last two
The group is optionally NHTwo, Hydroxy or COTwoR12One or more selected from
Substituted with more substituents),
p is 0, 1, 2, 3, or 4;
R7, RTenAnd R11Is independently hydrogen or C1 ~ 6Is alkyl or R11
Is ArTwoAnd
R8And R9Is independently hydrogen, C1 ~ 6Alkyl or with these
Form a pyrrolidinyl or piperidinyl ring with the nitrogen atom
Ar1And ArTwoIs independently phenyl, pyridyl, benzothiazolyl, quinol
Quinoxalinyl, both of which are optionally COTwoH, COTwoC1 ~ 6Ano
Lequinole, halogen, hydroxy, methoxy, phenoxy, CTwo ~ 6Alkoxy,
And C1 ~ 6Alkyl (possibly sandwiching oxygen) (the last four
The group is optionally halogen, hydroxy or C1 ~ 6One selected from alkyl
Or substituted by more than one substituent).
Substituted by more substituents)
Cures an allergic or inflammatory condition of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
Use in the manufacture of a medicament for treating
・ A, A1, ATwoAnd AThreeWhen forms a phenyl ring,
(A) Z is CHTwoOr X is CHTwo, SO or SOTwo, Y is C = 0
not,
(B) RFiveAnd R6Together with the carbon atom to which they are attached
X is O when forming a cyclohexyl or 4-piperidinyl ring;
(C) X is S (O)mOr O and both Y and Z represent a single bond
, RThreeIs C1 ~ 6Does not represent alkyl,
(D) Z is a single bond and RTwoAnd RThreeTogether represent a single bond
Only when, R1Is C1 ~ 6Alkoxy,
(E) X is CHTwoAnd Z is a single bond, RTwoAnd RThreeBut one together
Represents a bond, R1Represents hydrogen, and
(I) Y is CHTwoAnd A1Is CRFour(Where RFourIs hydrogen or methoxy)
, Ar1Does not represent 4-fluorophenyl,
(Ii) Y is CHTwoAnd A1Is CRFour(Where RFourIs chloro), Ar1
Does not represent 3-methylphenyl or 4-carboxyphenyl,
(Iii) Y is CHTwoAnd A1Is CRFour(Where RFourIs methoxy)
Is Ar1Does not represent 2-methylphenyl,
(Iv) Y is a single bond and A1Is CRFour(Where RFourIs hydrogen).
r1Does not represent 4-fluorophenyl,
(F) X represents O, Y is CHTwoAnd R1, RTwo, RThreeAnd RFourAll of H
When we represent1Does not represent 2-pyridyl, and
(G) X and Y are both CHTwoAnd R1, RTwo, RThreeAnd RFourAll of
When representing H, Ar1Does not represent benzothiazol-2-yl.
Pharmaceutically acceptable derivatives include solvates and salts. For example,
Compounds of formula (I) may be prepared from conventional pharmaceutically acceptable acids such as maleic acid, hydrochloric acid, odor
Hydrofluoric acid, phosphoric acid, acetic acid, fumaric acid, salicylic acid, citric acid, lactic acid, manderin
Can form acid addition salts with acids such as acid, succinic acid and methanesulfonic acid
You.
The compounds of the present invention may exhibit tautomerism. All tautomers and their
Mixtures are included within the scope of the present invention. The compound of the present invention may be one or
It may contain more asymmetric carbon atoms, and is therefore
May show diastereoisomerism. All diastereomers use conventional techniques
For example, using chromatography or fractional crystallization.
Various optical isomers can be prepared using conventional, e.g., fractional crystallization or HPLC techniques.
Can be isolated by separating the racemic or other mixture of
. Alternatively, the desired optical isomer can be converted to an appropriate optical isomer under conditions that do not cause racemization.
Reaction with a chemically active starting material or with a homochiral acid, followed by
By conventional methods (e.g., HPLC, chromatography on silica).
The teleomeric derivative is separated and then separated by appropriate methods well known to those skilled in the art.
By regenerating the compound of the present invention from a chiral derivative. all
Are included within the scope of the present invention.
An alkyl group, whether alone or as part of another group, can be straight-chain or branched.
Branched, can be saturated or unsaturated, and optionally oxygen interrupted
May be out.
Suitably, A, A1, ATwoAnd AThreeAre all CH or CRFourOr A
, A1, ATwoOr AThreeOne is nitrogen and all others are CH or CRFourAnd this
A phenyl or pyridyl ring, preferably A, A1, ATwoAnd AThree
Are all CH or A, A1Or ATwoOne of the
The other is nitrogen and the other is CH. More preferably, A, A1, ATwoAnd AThreeAre all
CH to form a phenyl ring.
Suitably, X is CHTwo, O or S (O)m(Where m is 0, 1 or 2)
And preferably X is O or S.
Suitably, Y is a single bond, (CHTwo)n(Where n is 1 or 2), C = 0 and
Is CRFiveR6(Where RFiveAnd R6Is C1 ~ 6Alkyl or with them
With cyclopentyl, cyclohexyl or 4-
To form a peridinyl ring). Preferably, Y is a single bond, CHTwo, C = 0 or CRFive
R6(Where RFiveAnd R6Is C1 ~ 6Alkyl, especially methyl)
. More preferably, Y is CHTwoIt is.
Suitably, Z is a single bond or CHTwoIt is. Preferably, Z forms a 5-membered ring
It is a single bond.
Suitably, R1Is hydrogen, C1 ~ 6Alkyl or C1 ~ 6Alkoxy, preferred
Kuha R1Is hydrogen.
Suitably, RTwoIs hydrogen and RThreeIs hydrogen or C1 ~ 6Is alkyl
Or RTwoIs RThreeTo form a bond withTwoAnd RThreeIs hydrogen or
Or RTwoIs RThreeTogether with to form a bond. More preferably RTwoAnd RThreeAre both
Hydrogen.
Suitably, RFourThe groups are independently OH, halogen, nitro, cyano, phenyl, amido
Doxime, COTwoR7, NR8R9, SOTwoNR8R9, NRTenC (O) R11, Methoxy (optionally COTwo
R12), C1 ~ 6Alkyl or CTwo ~ 6Alkoxy (this last
Two groups are optionally NHTwo, Hydroxy or COTwoR12One also selected from
Is substituted by more substituents) (where R7, R8, R9, RTen, R11
And R12Is as defined above, and p is 0, 1, 2, 3, or 4.
). RFourThe group can be any of the ring A
Can be in the proper position. Preferably p is 0 or 1. Preferably
, RFourGroups include fluoro, NHCOMe, nitro, amino, NMeTwo, NHEt, hydroxy, me
Toxi, OCHTwoCOTwoMe, OCHTwoCOTwoH and C (NH) NHOH are included.
Suitably, Ar1And ArTwoIs independently phenyl, pyridyl, benzothiazolyl
, Quinolyl or quinoxalinyl (each of which may optionally be COTwoH, COTwoC1 ~ 6
Alkyl, halogen, hydroxy, methoxy, phenoxy, CTwo ~ 6Alkoxy
And C1 ~ 6One selected from alkyl (sometimes interrupted by oxygen)
Or more than one substituent); these last four
Is optionally halogen, hydroxyl or C1 ~ 6One selected from alkyl
Substituted by one or more substituents.
Preferably, Ar1Is phenyl optionally substituted at the 4-position, and
C, preferably substituted by fluorine, chlorine, bromine, fluorine1 ~ 6Alkoxy,
Or C substituted by fluorine1 ~ 6Phenyl substituted by alkyl
It is. Most preferably Ar1Is phenyl substituted at the 4-position with chloro
.
Particularly preferred compounds of the present invention include:
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyra
No [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -3,3a, 4,5-tetrahydro-2H-benz [g] in
Dazol,
2- (4-chlorophenyl) -2,4-dihydro [1] benzopyrano [4,3-c]
Pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole-
4 (2H) -on,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyra
No [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyra
No [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,4-dihydro [1] benzothiopyrano [4,3-
c) pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-3a-methyl [1] ben
Zothiopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-4,4-dimethyl [1]
Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,4-dihydro [1] benzothiopyrano [4,3-
c) pyrazole,
N- (2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothi
Opyrano [4,3-c] pyrazol-8-yl) acetamide,
2- (4-chlorophenyl) -6-fluoro-2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -7-fluoro-2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-7-nitro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-6-nitro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-6-methoxy [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
8-chloro-2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-bromophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyra
No [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -8-methoxy-2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
6,8-dichloro-2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -3-methyl-2,3,3a, 4-tetrahydro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (3-bromo-4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-trifluoromethoxyphenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-7-methoxy [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyra
No [4,3-c] pyrazol-8-amine,
2- (4-chloro-2,6-dinitrophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-5
Oxide [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [
4,3-c] pyrazol-6-ol,
N- (2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopy
Lano [4,3-c] pyrazol-7-yl) acetamide,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [
4,3-c] pyrazol-7-amine,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-N, N-dimethyl [1]
Nzopyrano [4,3-c] pyrazol-7-amine,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [
4,3-c] pyrazol-7-ol,
Methyl {2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzo
Pyrano [4,3-c] -pyrazol-7-yl} oxyacetate,
{2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano
[4,3-c] pyrazol-7-yldioxyacetic acid,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyra
No [4,3-c] pyrazol-6-amine,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-N, N-dimethyl-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazol-6-amine,
2- (4-chlorophenyl) -3,4,4a, 5-tetrahydro-2H-indeno [1,2
-C] pyridazine,
2- (4-chlorophenyl) -3,4,4a, 5-tetrahydro-2H- [1] benzothi
Opirano [4,3-c] pyridazine,
2- (4-chlorophenyl) -3,4,4a, 5-tetrahydro-4a-methyl-2H-
Indeno [1,2-c] pyridazine,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexahydrobenzo [h] cin
Norin,
2- (4-chlorophenyl) -3,4,4a, 5-tetrahydro-2H- [1] benzopy
Lano [4,3-c] pyridazin-8-amine,
2- (4-chlorophenyl) -N-ethyl-2,3,3a, 4-tetrahydro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazol-7-amine,
7-chloro-2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -8-fluoro-2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
8-chloro-2- (4-trifluoromethylphenyl) -2,3,3a, 4-tetrahi
Dro [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole,
2,3,3a, 4-tetrahydro-2-phenyl- [1] benzothiopyrano [4,3-c
Pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydroindeno [1,2-c] pi
Lazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,4-dihydro-6-nitro [1] benzothiopi
Rano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-8-methoxy- [1
Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-8-hydroxy- [
1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole,
2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (4-methylphenyl) [1] benzothiopyra
No [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [
4,3-c] pyrazole-6-carbonitrile,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [
4,3-c] pyrazole-6-amidoxime,
3- (2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole
-2-yl) quinoline,
2- (2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole
-2-yl) benzothiazole,
2- (2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazole-2
-Yl) benzothiazole,
2- (2,4-dihydro [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazol-2-yl)
Benzothiazole,
3- (2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazole-2
-Yl) quinoline,
2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (3-pyridyl) [1] benzopyrano [4,3-c
Pyrazole,
2- (2-chloropyridin-5-yl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (2-chloropyridin-5-yl) -2,4-dihydro [1] benzopyrano [4
, 3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydropyrazolo [3'4 ': 4,5]
Thiopyrano [2,3-b] pyridine,
1- (4-chlorophenyl-2,4-dihydropyrazolo [3 ′, 4 ′: 4,5] pyrano [2,
3-b] pyridin-3-yl) methanol,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydropyrazolo [3 ', 4': 4,5
Pyrano [2,3-b] pyridine,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexahydropyridino [2,3-
h] cinnolin,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-7-oxide
Lysino [2,3-h] cinnoline,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-9-oxide
Lysino [4,3-h] cinnoline,
2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-2- (4-methylphenyl) pyrido (3,4
-H] cinnolin,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexahinidro-pyrido [4,3
-H] cinnolin,
And their pharmaceutically acceptable salts or N-oxides.
Certain compounds of formula I are new. Therefore, additional conditions:
・ A, A1, ATwoAnd AThreeForms a phenyl ring,
(H) X is S and Y is (CHTwo)TwoAnd Z is a single bond; and R1, RTwo,
RThreeAnd RFourWhen H represents H, Ar1Does not represent unsubstituted phenyl,
(I) X is O, and both Y and Z are CHTwoAnd R1, RTwoAnd RThreeIs hydrogen
And A, A1And AThreeIs CH and ATwoIs CRFour(Where RFourIs OH or methoxy
), Ar1Does not represent unsubstituted phenyl,
(J) X is O, Y is C = 0, Z is a single bond, R1Is methyl
, RTwoAnd RThreeTogether represent a bond,
(I) RFourIs H, Ar1Is unsubstituted phenyl, 3-bromo-, 3-meth
Does not represent xy- or 3-methylphenyl, and
(Ii) ATwoIs CRFour(Where RFourIs nitro or bromo), Ar1Is not placed
Does not represent the substituted phenyl, 3-bromo- or 3-methylphenyl,
(K) X is O and Y is CHTwoOr (CHTwo)TwoAnd Z is a single bond, RTwoYou
And RThreeBoth represent H, or together represent a bond, and R1You
And RFourWhen H represents H, Ar1Does not represent unsubstituted phenyl,
(L) X is O and Y is CHTwoAnd Z is a single bond, RTwoAnd RFourIs H
Represent, and
(I) R1Is H, and RThreeWhen is methyl, Ar1Is unsubstituted phenyl
Does not represent
(Ii) R1And RThreeWhen H represents H, Ar1Is 4-chloro- or 4-methyl
Does not represent phenyl,
(Iii) R1Is methyl, and RThreeIs H, Ar1Is unsubstituted phenyl,
Does not represent 4-chloro- or 4-methylphenyl,
(M) X is O, Y is C = 0, Z is a single bond, RTwoAnd RThreeTogether
To represent one bond, and Ar1Is unsubstituted phenyl; and
(I) R1When is methylTwoIs CRFour(Where RFourIs chloro or methyl
), And not
(Ii) R1A is ethylTwoIs CRFour(Where RFourIs H)
(N) Both X and Y are CHTwoWherein Z is a single bond, ATwoIs CRFour(Where RFour
Is H), and
(I) R1, RTwoAnd RThreeWhen H represents H, Ar1Is unsubstituted phenyl or 3-
Does not represent lorophenyl,
(Ii) R1Is H or methyl, and RTwoAnd RThreeBut one together
When representing a bond, Ar1Does not represent unsubstituted phenyl,
(O) X is S, both Y and Z represent a single bond, RTwoAnd RThreeTogether
Represents one bond, and R1And RFourWhen H represents H, Ar1Is the unsubstituted
Does not represent nyl, 3-chloro- or 4-methoxyphenyl:
Or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, as defined above, having the formula
Is also provided.
A subclass of compounds of formula I is represented by formula (IA)
(Where X is O, S (O)mOr CHTwoRepresents
Y is a single bond, C (RThree) RFourOr (CHTwo)nRepresents
m represents 0, 1 or 2;
n represents 1 or 2,
R is H, hydroxy, halogen, nitro, cyano, phenyl, COTwoRFive, NR6R7,
NR8C (O) R9, Methoxy (optionally COTwoRTen), C1 ~ 6A
Lucil, or CTwo ~ 6Alkoxy (the last two groups optionally being NHTwo,
Hydroxy or COTwoR11By one or more substituents selected from
Has been replaced)
R1And RTwoBoth represent H or together represent one bond;
RThreeAnd RFourIs independently C1 ~ 6Represents alkyl, or together these
Together with a carbon atom with a cyclopentyl, cyclohexyl or 4
Forming a piperidyl ring,
R6Is H, C1 ~ 6Represents alkyl or R7And the nitrogen atom with this
Together form a pyrrolidinyl or piperidyl ring,
R7Is H, C1 ~ 6Alkyl, CHTwoArTwoOr R6And with this
Forms a pyrrolidyl or piperidyl ring with the nitrogen atom,
R9Is H, C1 ~FiveAlkyl or ArThreeRepresents
RFive, R8, RTenAnd R11Is independently H or C1 ~ 6Represents alkyl, and
Ar1Represents pyridyl, benzothiazolyl, quinolyl, or quinoxalinyl
All optionally halogen, hydroxy, methoxy (optionally
Phenoxy, C)Two ~ 6Alkoxy and C1 ~ 6A
Alkyl (the last three groups are optionally halogen,
Hydroxy or C1 ~ 6One or more substituents selected from alkyl
Is substituted by one or more substituents selected from
Has been replaced
ArTwoAnd ArThreeMay be, independently, optionally halogen, hydroxy, methoxy (field
Optionally substituted by halogen)
Phenyl, phenoxy, C substituted by many substituentsTwo ~ 6Alkoxy and C1 ~ 6
Alkyl (the last three groups may optionally be halogen, hydroxy or
Is C1 ~ 6Substituted by one or more substituents selected from alkyl
), With the proviso that
A is hydroxy or NHTwoC replaced byTwo ~ 6When representing alkoxy, also
Is Ar1, ArTwoAnd ArThreeIn which is substituted by hydroxyTwo ~ 6By alkoxy
When substituted, carbon atoms that are α to the oxygen atom
Hydroxy or NHTwoUnsubstituted and, furthermore,
(A) X represents O, Y is CHTwoAnd A, R1And RTwoAll represent H
At that time, Ar1Does not represent 2-pyridyl, and
(B) Both X and Y are CHTwoAnd A, R1And RTwoAll represent H
At that time, Ar1Does not represent benzothiazol-2-yl]
Or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
A further subclass of compounds of formula (I) is compounds of formula (IB)
[Wherein, X represents O or S;
Y is CHTwoOr (CHTwo)TwoRepresents
R1Is H, C1 ~ 6Alkyl or CHTwoOR13Represents
RTwoIs H, C1 ~ 6Represents alkyl or RThreeTogether with one to form a bond
And
RThreeRepresents H or RTwoTogether with one to form a bond,
R13Is H or C1 ~ 6Represents alkyl, and
Ar1Is optionally selected from halogen, methyl, and trifluoromethyl
Represents phenyl substituted by one or more substituents.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Certain compounds of formula I are
Not known in the prior art.
According to a further aspect of the present invention, additional conditions:
・ A, A1, ATwoAnd AThreeForms a phenyl ring,
(H) X is S and Y is (CHTwo)TwoAnd Z is a single bond; and R1, RTwo,
RThreeAnd RFourRepresents hydrogen, Ar1Does not represent unsubstituted phenyl,
(J) X is O, and both Y and Z are CHTwoAnd R1, RTwoAnd RThreeIs H
Represent, and ATwoIs CRFour(Here, RFourIs OH or methoxy).1Is
Does not represent unsubstituted phenyl,
(K) X is O, Y is C = 0, Z is a single bond, R1Is methyl
, RTwoAnd RThreeTogether represent a bond, and
(I) A, A1, ATwoAnd AThreeWhen are all CH, Ar1Is unsubstituted phenyl,
Does not represent 3-bromo-, 3-methoxy- or 3-methylphenyl;
(Ii) A, A1And AThreeAre all CH and ATwoIs CRFour(Where RFourIs nitro
Is bromo), Ar1Represents unsubstituted phenyl, 3-bromo- or 3-meth
Does not represent tylphenyl)
Or a compound of formula I as defined above or a compound thereof for use as a medicament
A pharmaceutically acceptable derivative is provided.
According to the present invention,
(A) Formula II(Where XaIs S, O or CHTwoAnd YaIs a single bond or (CHTwo)nAnd
p, A, A1, ATwo, AThree, Ar1, N, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs as defined above
) Is heated (e.g., in the presence of a suitable organic solvent such as xylene).
(E.g., around 140 ° C.) to form a compound of formula I wherein X is S, O or
CHTwoAnd Y is a single bond or (CHTwo)nAnd Z is a single bond;
And n is as defined above).
(B) Formula III
(Where XbIs S or O, and p, A, A1, ATwo, AThree, Ar1, R1, And RFour
Is defined above, for example, in a suitable organic solvent (eg, xy
Heating (for example, around 140 ° C) in the presence of
Thus, the compound is cyclized to form a compound of the formula I wherein X is S or O, Y is C = 0, and Z is a single bond.
And RTwoAnd RThreeTogether represent one bond) to produce a compound of formula
(C) Formula IV(Where Xa, Ya, P, A, A1, ATwo, AThree, Ar1, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs defined above
Compounds such as N-chlorosuccinimide and a base (eg,
Triethylamine) and a suitable organic solvent (eg, tetrahydrofuran).
At reflux in the presence or at 0 ° C. in the presence of sodium hypochlorite, then the appropriate salt
Group (eg triethylamine) and a suitable organic solvent (eg dichloromethane)
By addition and cyclization, a compound of formula I wherein X is S, O or CHTwoAnd Y
Is a single bond or (CHTwo)nWherein Z is a single bond, and n is as defined above.
As described above).
(D) Equation V
(Where YbIs (CHTwo)nAnd n, A, A1, ATwo, AThree, Xa, P, Ar1,
R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs as defined above) or an acid addition salt thereof.
For example, by heating to reflux in the presence of a suitable organic solvent (eg, xylene).
Wherein X is S, O or CHTwoAnd Y is (CHTwo)nAnd Z is a single bond
And n is as defined above) to produce a compound of formula
(E) Formula VI(Where R is N (CHThree)TwoOr N+(CHThree)ThreeI-And YcIs a single bond, (CHTwo)nOr C (R8 c
) R9cAnd R8cAnd R9cIs independently C1 ~ 6Are alkyl or they are
Together with the attached carbon atom, cyclopentyl, cyclohexyl or 4-
Forming a piperidinyl ring;1, ATwo, AThree, Xa, N, p and RFourIs the above
Or R is N (CHThree)TwoOr when its acid addition salt
Has the formula VII
Ar1NHNHTwo (VII)
(Wherein, Ar1Is as defined above) or an acid addition salt thereof, for example,
A suitable base (eg, triethylamine) and a suitable organic solvent (eg, ethanol
(N-propanol or n-propanol) by heating to 70 ° C.
Wherein X is S, O or CHTwoAnd Y is a single bond, (CHTwo)nOr C (R8
) R9And R8And R9Is independently C1 ~ 6Alkyl or with these
Or cyclopentyl, cyclohexyl or 4-pipe
Forming a lysinyl ring, Z is a single bond, R1, RTwoAnd RThreeRepresents H, and n
Is as defined above)
To produce the compound of
(F) Formula VIII
(Where A, A1, ATwo, AThree, Xa, Yc, P and RFourIs as defined above)
The compound is combined with a compound of formula VII (as defined above) or an acid addition salt thereof,
For example, by heating to reflux in the presence of a suitable organic solvent (eg, glacial acetic acid),
In response, a compound of the formula I wherein X is S, O or CHTwoAnd Y is a single bond, (CHTwo)nOr
C (R8) R9And R8And R9Is independently C1 ~ 6Are alkyl or they are
Together with the attached carbon atom, cyclopentyl, cyclohexyl or 4-
Forming a piperidinyl ring, Z is a single bond, R1Is H and RTwoAnd RThreeIs together
To represent one bond, and n is as defined above)
Build,
(G) Formula IX
(Where R3aIs H or C1 ~ 6Alkyl, A, A1, ATwo, AThree, X, Yc, P, Ar1
, R1And RFourIs as defined above), for example with a suitable reducing agent (
Borane) and a suitable organic solvent (eg, tetrahydrofuran)
At room temperature or below room temperature, reduction provides a compound of formula I wherein Y is a single bond, (CHTwo
)nOr C (R8) R9And R8And R9Is independent
Then C1 ~ 6Alkyl and Z is CHTwoAnd RTwoIs H or C1 ~ 6Alkyl
And n is as defined above).
(H) Formula X
(Where YdIs a single bond, (CHTwo)nOr C (R8d) R9dAnd R8dAnd R9dIs German
Stand up C1 ~ 6Alkyl and R3bIs C1 ~ 6Alkyl and A, A1, ATwo, AThree
, Xb, N, p, Ar1, RFour, RFive, R6And R7Is as defined above)
With, for example, a suitable reducing agent (e.g., borane), and a suitable organic solvent (e.g., tetra
By reducing at room temperature or below room temperature in the presence of (hydrofuran)
X is O or S, Y is a single bond, (CHTwo)nOr C (R8) R9And R8You
And R9Is independently C1 ~ 6Alkyl, Z is a single bond, R1And RTwoYes
Also represent H, RThreeIs C1 ~ 6Alkyl and n is as defined above
) To produce the compound
And optionally after the above steps
・ Remove all protecting groups
Converting the compound of formula (I) into a further compound of formula (I)
・ Forms pharmaceutically acceptable derivatives
There is provided a process for preparing a compound of Formula I consisting of
Compounds of formula (I) can be prepared by methods known in the art, for example,
(A) the corresponding formula I (where RTenIs H), for example with a suitable base (eg,
For example, potassium carbonate) and a suitable organic solvent (eg, dimethylformamide).
In the presence, at room temperature, the formula XI
R11Hal (XI)
(Where R11Is C1 ~ 6Alkyl, and Hal is Cl, Br or I)
And reacting with a compound of formula IFourIs NRTenC (O) R11And RTenIs C1 ~ 6Alkyl)
Manufacturing compounds,
(B) the corresponding formula I wherein RFourIs NHRTen(Where RTenIs H or C1 ~ 6With alkyl
) Can be used, for example, with a suitable peptide synthesizer (eg, dicyclohexyl).
Silcarbodiimide and catalyst 4-dimethylaminopyridine) and suitable organic
At room temperature in the presence of a solvent (eg dichloromethane or dimethylformamide)
XII
R11C (O) OH (XII)
(Where R11Is as defined above),
Formula I (where RFourIs NRTenC (O) R11And RTenAnd R11Is as defined above
To produce a compound)
(C) the corresponding formula I (where RFourIs NRTenC (O) R11And RTenAnd R11Is above
As defined, and RTenAnd R8Correspond to)
A suitable reducing agent (eg, borane) and a suitable organic solvent (eg, tetrahydrofuran)
) At room temperature in the presence ofFourIs NR8R9And R8
Is H or C1 ~ 6Alkyl and R9Is CHTwo(C1 ~FiveAlkyl))
Manufacturing compounds,
(D) the corresponding formula I (where RFourIs NRTenC (O) CHThreeAnd RTenIs as defined above
Yes, R8In the presence of, for example, an aqueous acid (eg, hydrochloric acid)
By hydrolysis at reflux, the formula I (RFourIs NHR8And R8Is H
Is C1 ~ 6Which is an alkyl)
(E) the corresponding formula I (where RFourIs NHTwoIs represented by, for example, zinc chloride and
And at room temperature in the presence of a suitable organic solvent (eg methanol) at room temperature
RxCHO (XIII)
(Where RxIs C1 ~FiveAlkyl or HC (O) Ax(Where AxIs CTwo ~ 3Is alkylene)
And a suitable reducing agent (eg, sodium cyanoborohydride)
And reacting with formula I (wherein RFourIs NR8R9And R8And R9Is C1 ~ 6Archi
Or, together with the nitrogen atom to which they are attached, pyrrolidinyl or
Or a compound forming a piperidyl ring).
(F) the corresponding formula I (where RFourRepresents bromine), for example, N-methylpi
By refluxing in the presence of lolidone and reacting with copper (I) cyanide,
Formula I (RFourRepresents cyano).
(G) the corresponding formula I (RFourRepresents a cyano), for example, a suitable base (eg,
Reflux in the presence of potassium carbonate) and a suitable organic solvent (eg methanol).
To react with hydroxylamine to give a compound of formula I (RFourRepresents an amide oxime)
To manufacture the
(H) the compound of formula IV and sodium tetrafluoroborate
Heated to 170 ° C in the presence of an organic solvent (eg, 1,2-dichlorobenzene)
The reaction is carried out through decomposition of the azonium salt to give a compound of formula I (wherein RFourGroup represents fluorine)
Compound, or alternatively, the counter ion is
When the compound is of the formula I, the compound of formula I is dissolved in a suitable organic solvent (eg, 1,2-dichlorobenzene).
By heating a diazonium salt to 170 ° C in the presence of
Can,
(I) adding a diazonium salt of formula IV as defined above, for example with copper powder and a suitable
Reaction with sodium nitrate at room temperature in the presence of a solvent (eg, water) gives a compound of formula I
, RFourRepresents nitro).
(J) diazonium salts of the formula IV as defined above, for example in a suitable solvent (e.g.
Warming in aqueous ethanol for example) and reacting with copper (I) chloride
Where RFourRepresents chlorine).
(K) converting the diazonium salt of formula IV as defined above, for example, into a suitable solvent (eg,
By warming in aqueous ethanol) and reacting with copper (I) bromide,
, RFourRepresents bromine).
(L) a diazonium salt of the formula IV as defined above, for example in a suitable solvent (e.g.
Formula I (formula I) by warming in aqueous ethanol) and reacting with potassium iodide.
Medium, RFourRepresents iodine).
(M) the corresponding formula I (RFourRepresents nitro) and a suitable reducing agent (eg, iron
And ammonium chloride) in the presence of, for example, a suitable solvent (eg, aqueous ethanol).
) In the presence of R 1) under heating to reflux to give a compound of formula IFourIs NHTwoTo
To produce a compound of the formula
(N) the corresponding formula I (where RFourRepresents a cyano) under appropriate conditions, for example,
For example, by hydrolysis under reflux in the presence of 50% sulfuric acid, the compound of formula I (wherein RFourIs COTwo
H)
(O) the corresponding formula I (RFourIs COTwoH) is converted to a compound of formula XVI
C1 ~ 6Alkyl-OH (XIV)
And a suitable acid or base catalyst or activator (eg, thionyl chloride)
Formula I (RFourIs COTwoR7And R7Is C1 ~ 6Archi
To produce a compound of the formula
(P) the corresponding formula I (where RFourIs C1 ~ 6A compound which represents alkoxy)
Suitable Lewis acids (eg, boron tribromide or aluminum in ethanethiol)
Tribromide) and a suitable organic solvent (eg, dichloromethane)
, At −78 ° C., to give a compound of formula I wherein RFourRepresents OH).
(Q) the corresponding formula I (where RFourRepresents OH), for example, a base (eg, water
Sodium iodide) and the presence of a suitable organic solvent (eg dimethylformamide)
Below, at room temperature, the formula XV
R'Hal (XV)
(Where R 'is C1 ~ 6Alkyl and Hal is as defined above)
And reacting with a compound of formula I wherein RFourIs C1 ~ 6(Representing alkoxy)
Do
(R) the corresponding formula I (where RFourRepresents OH), for example, with a suitable catalyst system (
For example, palladium on activated carbon, triphenylphosphine, and dichloro- (to
Liphenylphosphine) either palladium or lithium chloride, and 2,6
-Di-tert-butyl-4-methylphenol) and a suitable organic solvent (e.g.,
Dimethylformamide or dioxane) in the presence of
XVI
R '(R ")ThreeSn (XVI)
(Where R "is C1 ~FourAlkyl and R ′ is as defined above)
And reacting with a compound of formula I wherein RFourIs C1 ~ 6Which represents alkyl)
Alternatively, or alternatively, the OH group is a suitable activator (eg, trifluoromethanesulfonate).
Sulfonic acid anhydride).
(S) The corresponding formula I (where RFourRepresents bromine), for example, cesium fluoride
And tetrakis (triphenylphosphine) palladium and suitable organic solvents
(E.g., dimethoxyethane) by refluxing phenyl borate.
To form a compound of formula I wherein RFourRepresents a phenyl) compound
Do
(T) the corresponding formula I (where RFourRepresents OH), for example, a suitable base (eg,
For example, potassium carbonate) and a suitable organic solvent (eg, dimethylform
Amide) at room temperature in the presence of
R12OC (O) AFiveHal (XVII)
(Where AFiveIs CTwo ~ 6Alkylene and R12And Hal are as defined above
) To give a compound of formula I wherein RFourIs COTwoR12(Where R12Is C1 ~ 6A
Is replaced byTwo ~ 6Which is an alkoxy)
, Where AFiveThe alkylene group represented by may be linear,
(U) the corresponding formula I (where RFourIs COTwoRFifteenC replaced by1 ~ 6Alkoxy
Represents, and RFifteenIs C1 ~ 6Alkyl)), for example a suitable hydrolyzing agent
(Eg, lithium hydroxide) and a suitable organic / aqueous solvent system (eg, tetrahydro
By hydrolysis at room temperature in the presence of furan / water), formula I (where RFourIs COTwo
C replaced by H1 ~ 6Which represents an alkoxy)
(V) Formula XVIII
(Where A, A1, ATwo, AThree, X, Y, Z, R1, RTwo, RThreeAnd Ar1Is as defined above
Compound) can be used, for example, in a suitable organic solvent (eg, acetone or acetone or acetone).
And a mixture of tetrahydrofuran) at room temperature in the presence of
HNR8R9 (XIX)
(Where R8And R9Is as defined above) and is reacted with a compound of formula I (
Where RFourIs SOTwoNR8R9Is produced)
(W) converting the corresponding compound of formula I, wherein X is S, to an appropriate amount of the appropriate
Oxidizing agents (eg, 3-chloroperoxybenzoic acid) and organic solvents (eg,
By oxidation at room temperature in the presence of chloromethane), formula I (where X is S (O)m
And m is 1 or 2).
(X) the corresponding formula I (where RTwoAnd RThreeRepresents H), for example a suitable
An oxidizing agent (eg, manganese dioxide) and a suitable organic solvent (eg, dichloromethane)
) At room temperature in the presence ofTwoAnd RThreeAre together
Represents a single bond).
(Y) the corresponding formula I (where Y is CHTwoAnd RTwoAnd RThreeRepresents H)
The compound is combined with a suitable oxidizing agent (eg, manganese dioxide) and a suitable organic solvent (eg,
By oxidation in the presence of dichloromethane, the compound of formula I wherein X is S
, Y is C = 0, Z is a single bond, and RTwoAnd RThreeIs one together
Which represents a bond)
To convert to further compounds of formula (I).
Compounds of formula XVIII have the corresponding formula I wherein RFourIs H), for example,
At room temperature or below room temperature.
Can be.
Compounds of formula II have the formula XX
(Wherein, ArTwoIs phenyl or in the 4-position, for example methyl, methoxy, chloro or
Phenyl substituted with nitro, and A, A1, ATwo, AThree, Xa, Ya, R1, RTwo,
RThreeAnd RFourIs as defined above), for example, in the presence of pyridine,
Between -20 ° C and -10 ° C, the formula XXI
Ar1NTwo + (XXI)
(Wherein, Ar1Is as defined above) with the diazonium salt
Therefore, it can be manufactured.
Formula II (where XaIs O or S, and YaIs a single bond and R1Is C1 ~ 6Alkyl
And RTwoIs H and RThreeIs H or C1 ~ 6A compound of formula XX
II
(Where R1Is C1 ~ 6Alkyl and RThreeIs H or C1 ~ 6Alkyl, and
A, A1, ATwo, AThree, Xb, P, Ar1, R1And RFourIs as defined above)
The product can be manufactured by dehydrating using a suitable dehydrating agent. use
Suitable agents that can be used include, for example, a suitable organic solvent (eg, dimethylform
Amide) in the presence of methyltriphenoxyphosphonium iodide at room temperature
Included, then adding a strong base (eg, sodium hydroxide) to release the alkene
You.
Compounds of formula III have the formula XXIII
(Where A, A1, ATwo, AThree, Xb, P, Ar1And RFourIs as defined above)
The compound is combined with a suitable base (eg, triethylamine) and a suitable organic solvent (eg,
XXIV in the presence of
(Where R1Is as defined above).
can do.
Compounds of formula IV have the formula XXV
(Where A, A1, ATwo, AThree, Xa, Ya, P, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs as defined above
In a suitable organic solvent such as methanol or ethanol
At a temperature between 0 ° C. and 80 ° C. in the presence of a compound of formula VII (as defined above)
It can be produced by reacting with a substance.
Compounds of formula V and acid addition salts thereof are represented by formula XXV wherein Y isaIs (CHTwo)nAnd that
And n is as defined above), for example, hydrogen chloride and a suitable
Between room temperature and reflux temperature in the presence of an organic solvent (eg diethyl ether)
By reacting with a compound of formula
Can be manufactured.
Formula VI (where R is N (CHThree)TwoOr an acid addition salt thereof, of the formula XXVI
(Where A, A1, ATwo, AThree, Xa, Yc, P and RFourIs as defined above),
For example, heating under reflux in the presence of an acid and a suitable organic solvent (eg, ethanol)
Reaction with formaldehyde and dimethylamine or its acid addition salts
And then, if necessary, liberating the free base.
Wear. Alternatively, Formula VI wherein R is N (CHThree)TwoIs a compound of formula XXVI (
The compound (as defined above) can be used, for example, in a suitable organic solvent (eg, acetonitrile).
(N-N-dimethylmethylene ammonium chloride) by heating under reflux in the presence of
It can be produced by reacting with a lid.
Formula VI (where R is N+(CHThree)ThreeI-Is a compound of formula VI wherein R is
N (CHThree)Two) In the presence of a suitable organic solvent (eg, acetonitrile)
, At room temperature by reacting with methyl iodide.
A compound of formula VIII can be a compound of formula XXVI (as defined above), for example,
A suitable base (eg, sodium methoxide) and a suitable organic solvent (eg, ethanol
(Nol) at room temperature in the presence of
Can be.
Formula IX (where R3aIs C1 ~ 6Alkyl) is a compound of European Patent Application No. 181145.
It can be produced in the same manner as in the method described in Example 2.
Formula IX (where R3aIs H). Zass. 110, 561 (1990
Or 110, 573 (1990), or as described therein.
Can be produced in the same manner as in the synthesis described above.
Formula IX (where R1And R3aIs a compound of formula XXVII
(Where A, A1, ATwo, AThree, X, Yc, P and RFourIs as defined above),
For example, heating to around 140 ° C. in the presence of a suitable organic solvent (e.g. xylene) yields Formula VII
(As defined above).
it can.
The compounds of the formula X are known in particular from European Patent Application 0 354 694, or
It can be manufactured in the same manner as the method described there.
A compound of formula XX can be a compound of formula XXV (as defined above), for example,
At a temperature of 0 ° C. to 80 ° C. in the presence of a suitable organic solvent (eg ethanol)
VIII
ArTwoSOTwoNHNHTwo (XXVIII)
(Wherein, ArTwoIs as defined above).
Can be built.
Compounds of formula XXII have the formula XXIX
(Where A, A1, ATwo, AThree, Xb, P, ArTwo, R1a, R3cAnd RFourIs as defined above
Is converted to a compound of formula X in the presence of pyridine, for example, between -20 ° C and -10 ° C.
Prepared by reacting with a diazonium salt of XI (as defined above)
can do.
Compounds of formula XXIII have the formula XXX
(Where A, A1, ATwo, AThree, Xb, P, ArTwoAnd RFourIs as defined above)
The compound is reacted with a compound of formula XXI (as defined above) at, for example, -20 ° C to -10 ° C in the presence of pyridine.
By reacting with a diazonium salt of
it can.
Compounds of formula XXV have the formula XXXI
(Where A, A1, ATwo, AThree, Xa, Ya, P, R1, RTwo, RThreeAnd RFourIs as defined above
At room temperature in the presence of a suitable organic solvent such as dichloromethane.
And oxidized with manganese dioxide.
Formula XXV (where XaIs S and YaIs (CHTwo)nAnd n is as defined above
The compound of formula XXXII is alternatively
(Where A, A1, ATwo, AThree, RFourAnd p are as defined above),
For example, a suitable base (eg, lithium hydroxide) and a suitable organic solvent (eg,
XXXIII at room temperature in the presence of
(Where Yb, R1, RTwoAnd RThreeIs as defined above)
Can be manufactured.
Formula XXV (where XaIs O and YbIs (CHTwo)nIs a compound of formula XX
XIV
(Where A, A1, ATwo, AThree, RFourAnd p are as defined above),
For example, refluxing in the presence of potassium fluoride and a suitable organic solvent (eg, acetone)
Let's use the formula XXXV(Where Hal, Yb, R1, RTwoAnd RThreeIs as defined above)
It can be manufactured by doing.
Formula XXVI (where YcIs a single bond, (CHTwo)nOr C (R8c) R9cAnd R8cAnd R9c
Is independently C1 ~ 6Alkyl and n is as defined above)
The product is known from the literature or conveniently manufactured using known techniques
can do. For example, the formula XXVI (where XaIs S and YcIs (CHTwo)nIs
And n is as defined above), of formula XXXVI
(Where A, A1, ATwoAnd AThreeIs CH or CRFourAnd n, p and RFourIs above
Compound as defined above) under appropriate reaction conditions (eg, at 80 ° C.)
It can be produced by cyclization in the presence of a liquid agent (eg, polyphosphoric acid).
You.
Formula XXVI wherein XaIs O and YcIs C (R8c) R9c(Where R8cAnd R9 c
Is independently C1 ~ 6Is alkyl or together with the carbon atom to which they are attached
Forms a cyclopentyl, cyclohexyl or 4-piperidinyl ring
) Is XXXVII
(Where A, A1, ATwo, AThree, P and RFourIs as defined above),
For example, the presence of a base (eg, pyrrolidine) and a suitable organic solvent (eg, toluene)
Refluxed in the presence of formula XXXVIII
Ye= O (XXXVIII)
(Where YeIs C (R8e) R9eAnd R8eAnd R9eIs independently C1 ~ 6Alkyl
Or a cyclopentyl, together with a carbon atom with them
To form a cyclohexyl or 4-piperidinyl ring).
And can be manufactured by
Compounds of formula XXVII are prepared according to the corresponding formula XXXIX
(Where A, A1, ATwo, AThree, X, Yc, P and RFourIs as defined above)
The compound is hydrolyzed at reflux, for example, in the presence of a suitable hydrolyzing agent (eg, hydrochloric acid).
Can be manufactured.
Compounds of formula XXIX have the formula XL
(Where A, A1, ATwo, AThree, Xb, R1a, R3a, P and RFourIs as defined above
) Is refluxed in the presence of a suitable organic solvent (eg, ethanol) to give a compound of formula
XXVIII (as defined above).
You.
Compounds of formula XXX have the formula XLI
(Where A, A1, ATwo, AThree, Xb, P and RFourIs as defined above)
The presence of, for example, an acid (eg, hydrochloric acid) and a suitable organic solvent (eg, ethanol)
Under heating to reflux, the compound of formula XXVIII (as defined above) is reacted with
And can be produced by
Formula XXXI (where XaIs O or S) is a compound of formula XLII
(Where A, A1, ATwo, AThree, Xb, P and RFourIs as defined above)
With a base (eg, potassium carbonate) and a suitable organic solvent (eg, dimethyl
(Formamide) at room temperature in the presence of
(Where Hal, Ya, R1, RTwoAnd RThreeIs as defined above)
It can be manufactured by doing.
Formula XXXI (where XaIs CHTwoIs a compound of formula XLIV
(Where A, A1, ATwo, AThree, P and RFourIs as defined above)
The product can be combined with, for example, a suitable catalyst system (eg, tetrakis (triphenylphosphine)
Heated to 100 ° C in the presence of radium) and a suitable organic solvent (eg toluene)
Formula XLV(Where R ", R1, RTwoAnd RThreeIs as defined above)
Can be manufactured.
Compounds of formula XXXVI have the formula XLVI
(Where A, A1, ATwo, AThree, P and RFourIs as defined above),
For example, a suitable base (eg, pyrrolidine) and a suitable organic solvent (eg, dimethyl
In the presence of formamide) at 65 ° C.
CHTwo= CH (CHTwo)pCOTwoH (XLVII)
(Wherein p is 0 or 1).
Can be.
Formula XXXIX wherein X is SO or SOTwoIs a compound of the corresponding formula XXXIX
Wherein X is S, for example, with a suitable oxidizing agent such as 3-chlorope
Loxybenzoic acid) and a suitable organic solvent (eg dichloromethane)
It can be produced by oxidation under appropriate reaction conditions.
Formula XXXIX wherein X is O, S or CHTwoIs a compound of the corresponding formula X
V (where R is N+(CHThree)ThreeI-), For example, with a suitable organic solvent
With sodium cyanide at room temperature in the presence of a medium (eg wet dimethylformamide)
It can be produced by reacting.
Compounds of formula XL include compounds of formula XXXII (as defined above), eg,
A suitable base (eg, potassium carbonate) and a suitable organic solvent (eg,
Lumamide) at 75 ° C to 150 ° C in the presence of Formula XLVIII(Where Xb, R1aAnd R3cIs as defined above).
And can be manufactured by
Formula XL (where XbIs O. Alternatively, the compound of formula XLI wherein X isbIs
O) in the presence of a suitable base, such as potassium carbonate, for example,
In ° C., the formula XLIX
(Where R1aAnd R3cIs as defined above).
Therefore, it can be manufactured.
Formulas XVIII, XX, XXII, XXIII, XXV, XXVI, XXVII, XXIX, XX
X, XXXI, XXXII, XXXIV, XXXVI, XXXVII, XXXIX, XL, XL
I, XLII, XLIV and XLVI, wherein one or more RFourThe group is OH, ha
Logen, nitro, cyano, phenyl, COTwoR7, NR8R9, NRTenC (O) R11, C1 ~ 6Archi
Or C1 ~ 6Represents alkoxy), or alternatively, from step (a) to (t) above.
Appropriate of the same general formula according to the method described
Can be prepared from any of the corresponding intermediates. All novel intermediates are
A further aspect of the present invention is constituted.
Compounds V, VI, VII, VIII, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII,
XIX, XXI, XXIV, XXVI, XXVIII, XXXII, XXXIII, XXXIV, XX
XV, XXXVII, XXXVIII, XLI, XLII, XLIII, XLIV, XLV, X
LVI, XLVII, XLVIII and XLIX are commercially available or in the literature
It is well known or can be conveniently manufactured using known techniques.
Either you can.
In the above method, the functional group of the intermediate compound needs to be protected by a protecting group
What may be considered is recognized by those skilled in the art.
Functional groups desirable for protection include hydroxy, amino and carboxylic acids.
I will. Suitable protecting groups for hydroxy include trialkylsilyl groups (eg,
Tert-butylmethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or trimethyl
Silyl), benzyl and tetrahydropyranyl. Fit for amino
Suitable protecting groups include tert-butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl.
Included. Suitable protecting groups for carboxylic acids include C1 ~ 6Alkyl or
And benzyl esters.
Protection and deprotection of functional groups can be performed before or after the reaction step
. The use of protecting groups is described in JW F McOmie, edited by Plenum Press (1973).
Protective Groups in Organic Chemistry ”and“ Protective Groups in Org
anic Synthesis ”, Volume 2, TW Greene & PGM Wutz, Wiley-Interscience
(1991).
The compounds of the present invention are useful because they have pharmacological activity. Therefore, it
Are shown as medicaments. In particular, the compounds of the present invention can
Has anti-allergic and anti-inflammatory activity as demonstrated in the study
You.
Accordingly, the compounds of the present invention are useful for allergic and inflammatory diseases of the airways, such as asthma
Breath (eg, bronchial asthma, allergic asthma, endogenous asthma, exogenous asthma and dust
Dust asthma), especially chronic or refractory asthma (eg, end-stage asthma and airway hyperreactivity)
A) It is indicated to be used for treatment of bronchitis and the like.
In addition, the compounds of the invention are characterized by inflammation / allergy, eg, inflammation of the nasal mucosa.
Rhinitis including all symptoms such as acute rhinitis, allergic rhinitis, atrophic nose
Inflammation, chronic rhinitis (including caseous rhinitis, hypertrophic rhinitis, purulent rhinitis and dry rhinitis)
, Drug-induced rhinitis, membranous rhinitis (including Croup's rhinitis, fibrinous and pseudomembranous rhinitis)
, Adenopathic rhinitis, seasonal rhinitis (neuritis rhinositis (hay fever) and vasomotor rhinitis
Including the treatment of diseases including:
Further, the compound of the present invention is useful for treating chronic allergic diseases, atopic dermatitis,
Eosinophilia, eosinophilic fasciitis, excess IgE syndrome, spring conjunctivitis, systemic lupus erythematosus
Thyroiditis, lepromatous leprosy, Sezary syndrome, chronic graft versus host disease, myasthenia
It has been shown to be used for the treatment of asthenia, idiopathic thrombocytopenic purpura and the like.
The compounds of the present invention may also be used in the prevention and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
Both prevent humoral immune-mediated chronic rejection of allografts, and
Have activity in the treatment of immune disorders such as multiple sclerosis and rheumatoid arthritis
You.
Of particular interest among the above indications are compounds of the present invention, asthma, especially asthma and
Prevention of rhinitis, most particularly allergic rhinitis and seasonal rhinitis (neuritis rhinitis (flower
Hay fever).
According to a further aspect of the present invention, an allergic or inflammatory disease, in particular asthma
For patients suffering from or susceptible to such diseases, a therapeutically effective amount
Administering a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable derivative thereof as defined above.
And methods for treating allergic or inflammatory diseases, particularly asthma.
Administration of the compounds of the invention may be topical (eg, by inhalation into the lungs).
it can. The compounds of the present invention can be inhaled as a dry powder, which can be
The pressure may not be applied.
In a non-pressurized powder composition, the active ingredient in finely divided form is
It may be used in a mixture with larger sized pharmaceutically acceptable inert carriers.
Alternatively, the composition may be pressurized and a compressed gas, such as nitrogen or a liquefied gas propellant added.
Can be included. In such a pressurized composition, the active component is finely divided
It is preferably crushed. The pressurized composition may include a surfactant.
Can be. Pressed compositions can be manufactured in conventional manner.
The compounds of the present invention are administered systemically (eg, by oral administration to the gastrointestinal tract).
be able to. The active ingredient is formulated with adjuvants, diluents and the like, which are known using conventional techniques.
Or a tablet or capsule for oral administration to the gastrointestinal tract.
Can be built.
Suitable adjuvants, diluents and the like for oral administration in the form of tablets, capsules and dragees
Examples of the carrier include microcrystalline cellulose, calcium phosphate, diatomaceous earth, sugar, such as
Lactose, dextrose or mannitol, talc, stearic acid, starch, heavy carbon
Sodium and / or gelatin.
According to a further aspect of the present invention, a pharmaceutically acceptable adjuvant, diluent or
Is a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable compound thereof as defined above, in a mixture with a carrier.
There is provided a pharmaceutical composition comprising a derivative which can be:
A suitable dosage for topical or oral administration is 0.01-30 mg kg-1Day-1Range, e.g. 0.
3mgkg-1Day-1It is.
Certain functional groups of the compounds of the present invention are prepared using suitable protecting groups, as defined above.
Those skilled in the art will be able to protect and form "protected derivatives" of the compounds of the present invention.
It is thought to be understood by. Also, such protected derivatives are
Although they may not have pharmacological activity themselves, they are administered and
Can be metabolized in the body to form pharmacologically active compounds of the invention.
It is thought that it is. Therefore, such derivatives are referred to as “prodrugs”.
Can be posted. All protected derivatives and prodola of compounds of formula I
The tags are included within the scope of the present invention.
The present invention is illustrated by the following examples.
Example 1
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyrano
[4,3-c] pyrazole
(A) 3-[(N, N-dimethyl) aminomethyl] thiochroman-4-one
Thiochroman-4-one (5.58 g) in ethanol (20 ml), paraformal
Aldehyde (0.99 g, 0.031 mol), dimethylamine hydrochloride (3.47 g, 0.043 mol) and
And concentrated hydrochloric acid (0.9 ml) was heated under reflux for 24 hours. The reaction mixture is then
Poured into water, basified with 2M sodium hydroxide and extracted with ether.
The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was removed in vacuo and the subtitle compound 7.
10 g were obtained as a yellow oil.
GC / MS 222 (M+)
(B) 2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothio
Pyrano [4,3-c] pyrazole
3-[(N, N-dimethyl) aminomethyl] thioc in n-propanol (50 ml)
Roman-4-one (from step (a) above) and 4-chlorophenylhydrazine
(8.84 g) was heated under reflux for 2 hours. A yellow solid precipitated, which was filtered
collected. This material was triturated with hot ethanol, collected by filtration, dried in vacuo,
5.16 g of the title product were obtained as a yellow solid.
mp 152-153 ℃
MS 300, 302 (M+)
Example 2
2- (4-chlorophenyl) -3,3a, 4,5-tetrahydro-2H-benz [g] in
Dazol
(A) 1- (1-oxo-2,3,4,5-tetrahydronaphthalene) -N, N, N-trime
Chill-1-methanaminium iodide
According to the method of Example 1 (a), 1-tetralone, formaldehyde and dimethyl
Prepared from tylamine, then the resulting amine was reacted with methyl iodide.
(B) 2- (4-chlorophenyl) -3,3a, 4,5-tetrahydro-2H-benz [g
] Indazole
According to the method of Example 1 (b), 1- (1-oxo-2,3,4,5-tetrahydro
Naphthalene) -N, N, N-trimethyl-1-methanaminium ioda
(1.6 g; from step (a) above) and 4-chlorophenylhydrazine (0.7 g).
g). Recrystallization from ethanol gave the title compound as a solid (0.7 g).
I got it.
mp 129 ~ 130 ℃
MS (EI) 282, 284 (M+)
Example 3
2- (4-chlorophenyl) -2,4-dihydro [1] benzopyrano [4,3-c] pi
Lazole
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetra in dichloromethane (40 ml)
Hydro [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazole (Bull. Chem. Soc. Jpn. (1
984) Volume 57, page 134; 0.18 g) and a slurry of manganese dioxide (0.90 g)
Stirred at room temperature for 24 hours. It was then filtered through celite and the filtrate was evaporated,
The title compound was obtained as a solid (0.09g).
mp 131-132 ℃
MS (ESI) 283 (M + H+)
Example 4
2- (4-chlorophenyl) [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole-
4 [2H] -1 on
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetra in dichloromethane (50 ml)
Hydro [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole (0.6 g;
And a slurry of manganese dioxide (3.0 g) were stirred at room temperature for 24 hours. Then
, Filtered through celite and the filtrate was evaporated. The product is then added to aqueous ethanol
The title compound was obtained as a solid (0.09 g) by repeated recrystallization from toluene.
mp 253-254 ° C
MS (EI) 312, 314 (M+)
IR νmax1743cm-1
Example 5
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyrano
[4,3-c] pyrazole, 5-oxide
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetra in dichloromethane (40 ml)
Hydro [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole (1 g;
To the solution of 3-chloroperoxybenzoic acid (70%; 0.82 g). Room
After 5 minutes at warm, the reaction mixture is poured into aqueous sodium bicarbonate and
Extracted with tan. The extract is washed with water and brine, then anhydrous sodium sulfate
Dried. The solvent was removed under vacuum and a yellow foam was obtained. silica gel
In the above column chromatography, ethyl acetate: isohexane 1: 1, then acetic acid
Elution with ethyl itself gave the two diastereomers of the title compound as yellow solids.
I got it.
The less polar diastereomer was recrystallized from ethanol to give yellow needles (0.12
0 g).
mp 238 ~ 239 ℃
MS 316, 318 (M+)
The more polar diastereomer is recrystallized twice from ethanol to form yellow needles.
Crystals (0.36 g) were obtained.
mp 193-194 ° C
MS 317, 319 ((M + H)+)
Example 6
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyrano
[4,3-c] pyrazole, 5,5-dioxide
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetra in dichloromethane (20 ml)
Hydro [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole (0.52 g; Example 1 above)
To) solution was added 3-chloroperoxybenzoic acid (50%; 1.8 g).
The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then poured into aqueous sodium hydrogen carbonate and
And extracted with dichloromethane. Wash the extract with water and brine, then add sulfuric acid
Dried with sodium. The solvent was removed under vacuum and a golden foam was obtained.
This was recrystallized from methanol to give the title compound as yellow needles (0.11 g).
.
MS 332, 334 (M+)
Example 7
2- (4-chlorophenyl) -2,4-dihydro [1] benzothiopyrano [4,3-c
] Pyrazole, 5,5-dioxide
2- (4-Chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahide in dimethyl sulfoxide
Dro-5,5-dioxide [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole (0.12 g
A slurry of manganese dioxide (0.6 g) from Example 6 above)
Heated for hours. The reaction mixture was filtered, poured into water and extracted with ethyl acetate
. The extract is then washed with water and brine, and then dried over sodium sulfate
did. Removal of the solvent under vacuum gave an orange solid. This solid on silica gel
Acetic acid by column chromatography
Purification, eluting with 1: 3 ethyl: isohexane, gave the title compound as a yellow solid (0.023
g).
mp 241-2 ℃
MS 331, 333 ((M + H)+)
Example 8
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-3a-methyl [1] ben
Zothiopyrano [4,3-c] pyrazole
2- (4-chlorophenyl) -3a, 4-dihydro-3a-methyl [1] benzothio
Pyrano [4,3-c] pyrazol-3 (2H) -one (0.197 g; European Patent Application 0 35)
4 From 694) to 0 ° C and add borane-tetrahydrofuran complex
(1M solution in tetrahydrofuran: 3 ml) was added. Warm the reaction mixture to room temperature
And stirred for 3.5 days. Carefully add methanol, then water, and
The mixture was extracted with ethyl acetate. Extract the aqueous sodium bicarbonate and bra
And dried over anhydrous sodium sulfate. Removing the solvent under vacuum,
A yellow solid was obtained, which was recrystallized from ethanol to give the title compound as yellow crystals (0.08
g).
mp 139-140 ℃
MS 314, 316 (M+)
Example 9
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-4,4-dimethyl [1]
Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole
(A) 3-[(dimethylamino) methyl] -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H
-[1] benzothiopyran-4-one
2,3-dihydro-2,2-dimethyl-4H- [1] benzothiopyran-4-one (0.2
5 g) and N, N-dimethylmethyleneammonium chloride (0.12 g) in acetonitrile.
The suspension was suspended in tolyl (5 ml) and stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 16 hours. Then, anti
The mixture was heated under reflux for 30 minutes to complete the reaction. Cool the reaction mixture to room temperature
Cooled, poured onto dilute hydrochloric acid solution and washed with ethyl acetate (3 times). Dilute aqueous phase
It was made basic with sodium oxide solution and extracted with ethyl acetate (3 times). Next
The combined organic phases were washed with brine and dried over sodium sulfate. Filtration
Evaporation and evaporation gave the subtitle compound as a yellow oil (0.11 g).
MS (EI) 249 (M+)
(B) 2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-4,4-dimethyl
[1] Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole
According to the method of Example 1 (b), 3-[(dimethylamino) methyl] -2,3-
Dihydro-2,2-dimethyl-4H- [1] benzothiopyran-4-one (0.1 g;
From step (a) above) and from 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride (0.1 g).
Built. Recrystallization from ethanol gave the title compound as yellow needles (0.03 g).
I got it.
mp 176 ~ 177 ℃
MS (EI) 328, 330 (M+)
Example 10
2- (4-chlorophenyl) -2,4-dihydro [1] benzothiopyrano [4,3-c
Pyrazole
2- (hydroxymethylene) thiochroman-4-one (2.17 g; J. Med.
Chem. 1977, Vol. 20, p. 847) was dissolved in glacial acetic acid. 4-chlorophenylhydride
Razine hydrochloride (2.24 g) was added, the temperature was raised to reflux and then cooled. Reaction mixture
The mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. Evaporate the combined extracts,
The crude product is then subjected to column chromatography on silica gel in isohexane.
Purified by eluting with 5% ethyl acetate. Recrystallize from ethanol to give the title compound
Obtained as a solid (0.41 g).
mp 161-162 ° C
MS (EI) 298,300 (M+)
Example 11
N- (2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothio
Pyrano [4,3-c] pyrazol-8-yl) acetamide
(A) 3-{[4- (acetylamino) phenyl] thio} propanoic acid
Dissolve 4-acetamidothiophenol (13.06 g) in 1,4-dioxane (250 ml)
I understand. Pyrrolidine (0.65 ml) was added followed by acrylic acid (5.35 ml). room temperature
After stirring at for 24 hours, the solid obtained is filtered, washed with ether and dried under vacuum.
Drying afforded the subtitle compound as a solid (16.84 g).
MS (EI) 239 (M+)
(B) N- (2,3-dihydro-4-oxo-4H- [1] benzothiopyran-6
-Yl) acetamide
3-{[4- (acetylamino) phenyl] thio} propanoic acid (5 g;
(From step (a)) and polyphosphoric acid (20.53 g)
Heated for 2 hours. Pour the mixture into ice water, basify with 10% sodium hydroxide, and
And extracted with ethyl acetate. Evaporate the combined extracts,
The crude product is purified by column chromatography on silica gel in 50-10
Purification, eluting with 0% ethyl acetate, gave the subtitle compound as a solid (3.63 g).
MS (EI) 221 (M+)
(C) N- (2,3-dihydro-3 [(dimethylamino) methyl] 4-oxo-4H
-[1] benzothiopyran-6-yl) acetamide
According to the method of Example 9 (a), N- (2,3-dihydro-4-oxo-4H-
(Zonothiopyran-6-yl) acetamide (8 g; from step (b) above) and
Manufactured from N, N-dimethyl-methyleneammonium chloride (2.61 g), subtitle
The compound was obtained as a solid (6.96g).
MS (ESI + loop) 279 ((M + H)+)
(D) N- (2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] ben
Zothiopyrano [4,3-c] pyrazol-8-yl) acetamide
According to the method of Example 1 (b), N- (2,3-dihydro-3 [(dimethylamido)
No) methyl] -4-oxo-4H- [1] benzothiopyran-6-yl) acetoa
Amide (6.96 g; from step (c) above) and 4-chlorophenylhydrazine (3.
15g). Recrystallize from ethanol to give the title compound as a solid (0.054 g
).
mp 231-232 ° C
MS (EI) 357, 359 (M+)
Example 12
2- (4-chlorophenyl) -6-fluoro-2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Nzopyrano [4,3-c] pyrazole
According to the method of Example 1, 8-fluoro-2,3-dihydro-4H was used as the starting material.
Using -1-benzopyran-4-one (J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, p. 230)
Manufactured.
mp 184 ℃
MS (EI) 302, 304 (M+)
Example 13
2- (4-chlorophenyl) -7-fluoro-2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Nzopyrano [4,3-c] pyrazole
(A) 7-amino-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-one
N- (2,3-dihydro-4-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl) ace
Toamide (International Patent Application WO 89/07594; 1.0 g) was added to ethanol (10 ml) and concentrated hydrochloric acid.
(10 ml), refluxed under a nitrogen atmosphere and heated for 30 minutes. Bring the reaction mixture to room temperature
And then made basic with saturated sodium bicarbonate solution and with ethyl acetate (3 times
)Extracted. The combined organic phases were washed with brine and dried over sodium sulfate.
Filtration and evaporation gave a brown oil, which was triturated with diethyl ether to give
The title compound was obtained as a beige solid (0.68g).
(B) 7-fluoro-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-one 7-a
Mino-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-one (0.4 g;
) To nitrosonium in dry dichloromethane (5 ml) under a nitrogen atmosphere
It was added in portions to a cooled suspension of tetrafluoroborate (0.32 g). Dark
A thick precipitate formed which was cooled and stirred for 1 hour. Then 1,2-dichlorobenzene
(10 ml) and raise the temperature to 170 ° C for 1 hour.
Raised for a while. The crude mixture is subjected to column chromatography (SiOTwo; Isohexane, next
20% ethyl acetate: isohexane) to give the subtitle compound as a yellow solid (
0.21 g).
mp 56 ~ 59 ℃
MS (EI) 166 (M+)
(C) 2- (4-chlorophenyl) -7-fluoro-2,3,3a, 4-tetrahydro [
1] Benzopyrano [4,3-c] pyrazole
According to the method of Example 9, 7-fluoro-2,3-dihydro-4H was used as starting material.
Prepared using -1-benzopyran-4-one (from step (b) above).
mp 155 ~ 156 ℃
MS (EI) 302, 304 (M+)
Example 14
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-7-nitro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole
(A) 7-nitro-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-one
7-amino-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-one (50 mg)
Nitrosonium tetrafluoroborate (40 mg) in dry dichloromethane (1 ml)
) Was added in portions to the cold stirred suspension. Cool the dark suspension for 1.5
After stirring for hours, the solvent was removed. The residue is then suspended in water (1 ml),
To a mixture of sodium nitrate (250 mg) and copper powder (50 mg) in water (2 ml).
Added. After stirring at room temperature for 15 minutes, the mixture was diluted with water and ethyl acetate (3.
Times) extracted. Wash the combined organic phases with dilute hydrochloric acid and brine, and add sodium sulfate.
Dried with um. Filtration and evaporation, column chromatography (SiOTwo: 20%
Ethyl acetate / isohexa
The title compound was obtained as an orange foam (20 mg).
mp 133-135 ° C
MS (EI) 193 (M+)
(B) 2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-7-nitro [1
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole
According to the method of Example 9, 7-nitro-2,3-dihydro-4H-
Prepared using benzopyran-4-one (from step (a) above).
mp 260-262 ℃
MS (EI) 329, 331 (M+)
Example 15
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-6-nitro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole
(A) 3-nitro-2- (2-propenyloxy) benzaldehyde
2-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde (9.13 g) in acetone (50 ml)
), Potassium fluoride (15.8 g) and allyl bromide (7.0 ml) under reflux.
For 22 hours. The mixture was cooled then filtered and evaporated to give a pale solid (
2.37 g) remained. The crude product was used for next step without further purification
.
MS (FAB) 208 ((M + H)+)
(B) 4-methylbenzenesulfonic acid {[3-nitro-2- (2-propenylo)
Xy) phenyl] methylene hydrazide
3-Nitro-2- (2-propenyloxy) benzure in ethanol (40 ml)
Aldehyde (2.32 g; crude product from step (a) above), p-toluenesulfonate
A solution containing ruhydrazide (2.30 g) and concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added to
Heated to reflux temperature then allowed to cool. Subtitle compound (3.27 g) precipitated from solution
And collected by filtration.
mp 148 ℃
MS (FAB) 376 ((M + H)+)
(C) 2- (4-chlorophenyl) -5- [3-nitro-2- (2-propenyl)
Oxy) phenyl] -2H-tetrazole
Maintain the temperature below 5 ° C and maintain 1: 1 of 2M aqueous hydrochloric acid and tetrahydrofuran.
To a solution (100 ml) of p-chloroaniline (12.75 g) in the mixture was added aqueous sodium nitrate.
P-chlorobenzenediazonium by dropwise addition of a solution (7.70 g in 100 ml).
A solution containing muchloride was prepared. After addition, stir at 0 ° C (bath temperature) for 10 minutes
Continued. While maintaining the temperature below −10 ° C., 25 ml of the resulting solution are
4-methylbenzenesulfonic acid} [3-nitro-2- (2-propene) in 50 ml).
Loxy) phenyl] methylene dihydrazide (1.96 g; from step (b) above)
Added to the solution. After addition, stir the reaction mixture overnight and allow it to slowly warm to room temperature.
Was. Then the solution was evaporated. The residue is diluted with dilute aqueous hydrochloric acid and dichloromethane.
And then dry the organic layer (magnesium sulfate), filter and evaporate
I let it. Pass through a silica column and mix ether: isohexane, then di
Filtration of the residue, elution with dichloromethane, removal of the solvent and re-emission from ethanol
Crystallization gave the subtitle compound (1.24 g).
mp 157 ~ 158 ℃
MS (EI) 329 ((M-NTwo)+)
(D) 2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-6-nitro [1
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole
2- (4-chlorophenyl) -5- [3-nitro in xylene (50 ml)
-2- (2-propenyloxy) phenyl] -2H-tetrazole (0.92 g;
The solution of step (c)) was heated under reflux for 18 hours. After evaporation, eluent
Column chromatography using a mixture of ether: isohexane: dichloromethane
Luffing afforded the title compound as an orange solid (0.70 g). Substance (0
.1 g) of the sample was further diluted with dichloromethane: isohexane and then dichloromethan.
Purified by recrystallization from tan: ethanol.
mp 268 ~ 269 ℃
MS (EI) 329, 331 (M+)
Example 16
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-6-methoxy [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole
(A) 3-methoxy-2- (2-propenyloxy) benzaldehyde
According to the method of Example 15 (a), o-vanillin (7.95 g) and potassium fluoride (11
.3 g) and allyl bromide (6.5 ml). Crude raw without further purification
The product was used.
(B) 4-methylbenzenesulfonic acid {[3-methoxy-2- (2-propenyl)
Oxy) phenyl] methylene hydrazide
Following the procedure of Example 15 (b), 3-methoxy-2-propenyloxybenz
Aldehyde (10.07 g; crude product from step (a) above) and p-toluenes
Prepared from ruphonyl hydrazide (9.94 g) to give the subtitle compound as a colorless solid (10.91 g).
g).
mp 107 ° C
MS (FAB) 361 ((M-H)+)
(C) 2- (4-chlorophenyl) -5- [3-methoxy-2- (2-propene
Ruoxy) phenyl] -2H-tetrazole
Following the procedure of Example 15 (c), p-chloroaniline (4.68 g) and 4-
Methylbenzenesulfonic acid [3-methoxy-2- (2-propenyloxy)
Phenyl] methylene dihydrazide (2.11 g; from step (b) above)
The subtitle compound was obtained as a pale solid (1.24g).
mp 85-86 ℃
MS (EI) 343, 345 (M+)
(D) 2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-6-methoxy [
1] Benzopyrano [4,3-c] pyrazole
According to the method of Example 15 (d), 2- (4-chlorophenyl) -5- [3-meth
Toxi-2- (2-propenyloxy) phenyl] -2H-tetrazole (0.50 g
From the above step (c)) to give the title compound (0.38 g) as a yellow solid
Obtained.
mp 183-184 ° C
MS (EI) 314, 316 (M+)
Example 17
8-chloro-2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole
Following the procedure described in Example 15 and starting with 5-chloro-2-hydroxy
Manufactured using benzaldehyde.
mp 165 ℃
MS (EI) 318, 320 (M+)
Example 18
2- (4-bromophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothio
Pyrano [4,3-c] pyrazole
Following the procedure described in Example 15 and starting with 2-hydroxybenzalde
Manufactured using hide. The diazonium salt was made from 4-bromoaniline.
mp 150-152 ℃
MS (EI) 344, 346 (M+)
Example 19
2- (4-chlorophenyl) -8-methoxy-2,3,3a, 4-tetrahydro [1] be
Nzopyrano [4,3-c] pyrazole
Following the procedure described in Example 15 and starting with 5-methoxy-2-hydroxy.
Manufactured using cybenzaldehyde.
mp 136 ~ 137 ℃
MS (EI) 314, 316 (M+)
Example 20
6,8-dichloro-2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole
According to the method described in Example 15, 3,5-dichloro-2-hydro
Manufactured using xybenzaldehyde.
mp 213-214 ° C
MS (EI) 352, 354, 356, 358 (M+)
Example 21
2- (4-chlorophenyl) -3-methyl-2,3,3a, 4-tetrahydro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole
Following the procedure described in Example 15 and starting with 2-hydroxybenzalde
Manufactured using hide and crotyl bromide.
mp 118 ~ 120 ℃
MS (GCMS) 298,300 (M+)
Example 22
2- (3-bromo-4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole
Following the procedure described in Example 15 and starting with 2-hydroxybenzalde
Manufactured using hide. The diazonium salt is derived from 3-bromo-4-chloroaniline
The latter being commercially available 1-bromo-2-chloro-4-nitrobenzene.
Produced by reducing
mp 118 ℃
MS (EI) 364 (M+)
Example 23
2- (4-trifluoromethoxyphenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] ben
Zothiopyrano [4,3-c] pyrazole
According to the method described in Example 1 (b), 3-[(N, N-dimethyl) aminomethyl
Thiochroman-4-one (from Example 1 (a) above) and phenylhydrazide
Manufactured from
mp 79 ~ 80 ℃
MS (APCI) 351 ((M + H)+)
Example 24
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-7-methoxy [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole
Following the procedure described in Example 15 and starting with 4-methoxy-2-hydroxy.
Manufactured using cybenzaldehyde.
mp 147-148 ° C
MS (EI) 314, 316 (M+)
Example 25
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyrano
[4,3-c] pyrazole-8-amine
N- (2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetra
Hydro [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazol-8-yl-) acetoa
A solution of amide (0.53 g; from Example 11 above) and concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added under reflux for 5 minutes.
Heated for hours. Cool the reaction mixture, filter the resulting solid and wash with ethanol
did. The solid was stirred in saturated sodium bicarbonate and extracted three times with ethyl acetate. Combination
The combined extracts are evaporated and the crude product is purified by column chromatography on silica gel.
Purified by eluting with 20% ethyl acetate in isohexane. Reconstituted from ethanol
Crystallization afforded the title compound as a solid.
mp 158 ~ 159 ℃
MS (EI) 315, 317 (M+)
Example 26
2- (4-chloro-2,6-dinitrophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-5-o
Oxide [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole
2- (4-Chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1 in acetic acid (10 ml)
A solution of benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole (0.20 g; from Example 1 above)
To this was added dropwise 70% nitric acid (0.3 ml). Warm the solution to 40 ° C for 5 minutes, then dilute with water
And extracted with ethyl acetate. Evaporate the extract and column chromatograph on silica gel
Purified by chromatography eluting with ethyl acetate / isohexane 1: 1. Next,
The obtained solid was recrystallized from methanol to give the title compound as a solid.
mp 237-239 ° C (decomposition)
MS (EI) 406, 408 (M+)
Example 27
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [4,
3-c] pyrazol-6-ol
2- (4-chlorophenyl) in dichloromethane (5 ml) stirred at -78 ° C
-2,3,3a, 4-tetrahydro-6-methoxy [1] benzopyrano [4,3-c] pyra
Sol (138 mg; from Example 16 above) was added to boron tribromide (dichlorometh
1M in tan; 2 ml) was added dropwise. After 2 hours, warm the solution to room temperature and react after 15 minutes
The mixture was added to aqueous sodium bicarbonate. The mixture is extracted with dichloromethane,
Then the organic solution was dried (magnesium sulfate), filtered and evaporated. Dissolution
Mixtures of ether: isohexane and ethyl acetate: isohexane as release agents
The residue was chromatographed to give a yellow solid, which was
Recrystallized from isohexane to give the title compound (54 mg).
mp 177 ~ 178 ℃
MS (EI) 300, 302 (M+)
Example 28
N- (2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyra
No [4,3-c] pyrazol-7-yl) acetamide
According to the method of Example 1 (b), N- [3- [dimethylamino) methyl] -3,
4-dihydro-4-oxo-2H- [1] benzopyran-7-yl) acetamide
Hydrochloride (2.80 g; from International Patent Application WO 89/07594) and 4-chlorophenylhydride
Prepared from azine (2.0 g) to give the title compound as yellow crystals (0.13 g).
mp 258-161 ° C
MS (EI) 341,343 (M+)
Example 29
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [4,
3-c] pyrazol-7-amine
N- (2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopy
Lano [4,3-c] pyrazol-7-yl) acetamide (0.46 g;
Are suspended in concentrated hydrochloric acid (5 ml) and ethanol (5 ml), and then suspended under a nitrogen atmosphere.
Heated to reflux for 4 hours. Cool the reaction mixture to room temperature and title as hydrochloride
The mixture was filtered (0.42 g). 0.18 g of this is dissolved in saturated sodium bicarbonate solution
And extracted with ethyl acetate (3 times). Wash the combined organic phases with brine
And dried over sodium sulfate. After filtration and evaporation, column chromatography
Raffy (SiOTwo; 20% ethyl acetate: isohexane) and ethanol
Crystallization gave the title compound as yellow crystals (0.07 g).
mp 173-176 ° C
MS (EI) 299, 301 (M+)
Example 30
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-N, N-dimethyl [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazol-7-amine
Sodium cyanoborohydride (105mg) and zinc chloride (110mg)
And stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 1 hour to obtain a colorless solution.
Was. 2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano
[4,3-c] pyrazol-7-amine (45 mg; from Example 29 above) was added to dry methanol
Solution (0.5 ml) and 37% aqueous formaldehyde
Hydride solution (0.034 ml) and an aliquot of sodium cyanoborohydride solution (0.9 m
l) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Then the solution was
Poured into M sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate (3 times). Organic combined
The phases were washed with brine, dried over sodium sulfate, then filtered and evaporated
I let you. Column chromatography (SiOTwo: 20% ethyl acetate / isohexane)
And purified by recrystallization from ethanol to give the title compound as a yellow solid (7 mg)
As obtained.
mp 211-212 ° C
MS (EI) 327, 329 (M+)
Example 31
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [4,
3-c] pyrazol-7-ol
Dissolve aluminum tribromide (7.8 g) in ethanethiol (14 ml) and add nitrogen
The mixture was cooled in an ice bath under an atmosphere. 2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahi
Dro-7-methoxy [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazole (1.85 g; above
Example 24) was added in portions and the mixture was cooled and stirred for 2 hours. Then
Methanol was carefully added, diluted with water and acidified with dilute hydrochloric acid solution. water
The sexual phase was extracted with dichloromethane (3 times). Wash the combined organic phases with brine
And dried over sodium sulfate. After filtration and evaporation, the residue is
Tography (SiOTwo: 1% ethyl acetate / dichloromethane)
The compound was obtained as a solid (1.61 g). A small amount (0.1 g) is added to tert-butyl methyl ether
The residue was recrystallized from hexane / isohexane to give the title compound as a yellow solid (0.08 g).
mp 180-182 ℃
MS (EI) 300, 302 (M+)
Example 32
Methyl {2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopy
Rano [4,3-c] pyrazol-7-yldioxyacetate
Under a nitrogen atmosphere, dry 2- (4-chlorophenol) in dimethylformamide (15 ml).
Enyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazole
Stirring of -7-ol (0.5 g; from Example 31 above) and potassium carbonate (0.28 g)
To the resulting mixture was added methyl bromoacetate (0.16 ml). Mixture at room temperature
For 16 hours, then diluted with water and extracted with ethyl acetate (3 times). Matching
Washed organic phase with dilute hydrochloric acid solution, sodium bicarbonate solution and brine, and
Dried over sodium sulfate. Filtration and evaporation gave a solid, which was
: Recrystallized from ethyl acetate to give the title compound as a yellow solid (0.36 g).
mp 171-173 ° C
MS (EI) 372, 374 (M+)
Example 33
{2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [
4,3-c] pyrazol-7-yldioxyacetic acid
Methyl {2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzo
Pyrano [4,3-c] pyrazol-7-yl} oxyacetate (0.12 g;
Example 32) and lithium hydroxide monohydrate (0.04 g) in tetrahydrofuran:
The suspension was suspended in water 4: 1 and stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen atmosphere. The resulting solution is
Poured over dilute hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate (3 times). Blend the combined organic phases
And washed with sodium sulfate. Filtration and evaporation gave a solid which was
rt-butyl methyl ether: Recrystallized from isohexane to give the title compound as a pale yellow solid
Obtained as the body (0.047 g).
mp 192 ~ 195 ℃
MS (APCI) 359, 361 (M+)
Example 34
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyrano
[4,3-c] pyrazol-6-amine
(A) 2- (4-chlorophenyl) -5- [3-amino-2- (2-propenyl)
Oxy) phenyl] -2H-tetrazole
2- (4-chlorophenyl) -5- [3-nitro-2- (2-propenyloxy)
C) phenyl] -2H-tetrazole (0.23 g; from Example 15 (c) above), iron powder
Powder (0.98 g) and ammonium chloride (0.98 g) in 1: 1 ethanol: water (30 ml)
And heated under reflux for 2 hours. Filter the solution through celite,
The organic phase was washed with dichloromethane and the combined organic phases were concentrated. Residue with water
Partitioned between dichloromethane, dried the organic phase, filtered and concentrated. Crude
The product is chromatographed on silica (eluent 1: 3 to 1: 1 ether: iso
Hexane) and recrystallized from ethanol to give the subtitle compound (0.056 g).
.
mp 107 ° C
MS (EI) 327, 329 (M+)
(B) 2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothio
Pyrano [4,3-c] pyrazol-6-amine
According to the method of Example 15 (d), a trace amount of butyric acid was added to the reaction mixture as an antioxidant.
2- (4-chlorophenyl) -5- [3-A
Mino-2- (2-propenyloxy) phenyl] -2H-tetrazole (the above process
(From (a)).
mp 130 ~ 131 ℃
MS (APCI) 300, 302 ((M + H)+)
Example 35
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-N, N-dimethyl-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazol-6-amine
Following the procedure described in Example 30, 2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-te
Trahydro [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazol-6-amine (18.2 mg
Prepared from Example 34 above) to give the title compound as a yellow solid.
mp 175 ℃
MS (EI) 327, 329 (M+)
Example 36
2- (4-chlorophenyl) -3,4,4a, 5-tetrahydro-2H-indeno [1,2-
c) pyridazine
2- (4-chlorophenyl) -3,4,4a, 5-tetrahydro-3H-indeno [1,2
-C] pyridazin-3-one (Yaku. Zass. 110, 561 (1990)) (165 mg)
) Was placed in a flask under nitrogen. Borane tetrahydrofuran complex (1 M; 5 ml
) Was added and the solution was heated under reflux for 3 hours. The solution was cooled and methanol (5 ml
) Was added. The solvent was evaporated and the resulting solid was dissolved in ethyl acetate (10ml).
The solution was washed with water, hydrochloric acid (2.5 M; twice), sodium bicarbonate (saturated solution; twice) and
Wash with brine then dry over magnesium sulfate, filter and concentrate to a pale yellow
A solid was obtained. Recrystallization from ethanol gave the title compound (84 mg).
mp 164 ℃
MS (EI) 282, 284 (M+)
Example 37
2- (4-chlorophenyl) -3,4,4a, 5-tetrahydro-2H- [1] benzothio
Pyrano [4,3-c] pyridazine
Following the procedure described in Example 36, 2- (4-chlorophenyl) -3,4,4a, 5-te
Trahydro-3H-benzothiopyrano [4,3-c] pyridazin-3-one (Yaku. Z
ass. 110, p. 573 (1990)).
mp 133 ° C
MS (EI) 314, 316 (M+)
Example 38
2- (4-chlorophenyl) -3,4,4a, 5-tetrahydro-4a-methyl-2H-yne
Deno [1,2-c] pyridazine
Following the procedure described in Example 36, 2- (4-chlorophenyl) -3,4,4a, 5-te
Trahydro-4a-methyl-3H-indeno [1,2-c] pyridazin-3-one (this
It was prepared sequentially in a manner similar to that described in Example 2 of European Patent Application No. 181145.
).
mp 120-121 ° C
MS (EI) 297, 299 (M+)
Example 39
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexahydrobenzo [h] cinno
Rin
Following the procedure described in Example 36, 2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6
-Hexahydrobenzo [h] cinnolin-3-one (Yaku. Zass. Vol. 110, No. 5
61 (1990)).
mp 160 ~ 162 ℃
MS (EI) 296, 298 (M+)
Example 40
2- (4-chlorophenyl) -3,4,4a, 5-tetrahydro-2H- [1] benzopyra
No [4,3-c] pyridazine-8-amine
(A) 7-amino-3,4-dihydro-4-oxo-2H- [1] benzopyran-3
-Acetic acid
N- [3- (cyanomethyl) -3,4-dihydro-4-oxo-2H-1benzopy
Lan-7-yl] acetamide (0.49 g; International Patent Application WO 89/07594)
(2 ml) and water (2 ml) and heated under reflux for 4 hours. Cool to room temperature
The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate (3 times). Combine the organic phases
Washed in line and dried over sodium sulfate. Filtration and evaporation gave an oil which was
This was triturated with diethyl ether to give the title compound as a beige solid (0.2g).
Obtained.
MS (EI) 221 (M+)
(B) 8-amino-2- (4-chlorophenyl) -4a, 5-dihydro-2H- [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyridazin-3 (4H) -one
7-amino-3,4-dihydro-4-oxo-2H- [1] benzopyran-3-vinegar
Acid (0.25 g; from step (a) above), 4-chlorophenylhydrazine (0.18 g)
And 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride (0.06 g) in xylene (10 ml)
And heated under reflux for 3 hours. In addition, 4-chlorophenylhydrazine (0.05 g)
Addition and continued refluxing for another hour. The product is absorbed on silica and chromatographed.
Roughed and eluted with 3: 2 isohexane: ethyl acetate. Athe product
And recrystallized from ethanol to give the sub-title compound (0.16 g)
.
mp 208 ~ 209 ℃
MS (EI) 327, 329 (M+)
(C) 2- (4-chlorophenyl) -3,4,4a, 5-tetrahydro-2H- [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyridazin-8-amine
According to the method described in Example 36, 8-amino-2- (4-chlorophenyl) -4a
, 5-Dihydro-2H- [1] benzopyrano [4,3-c] pyridazine-3 (4H) -O
(From step (b) above).
mp 223-224 ° C
MS (EI) 313, 315 (M+)
Example 41
2- (4-chlorophenyl) -N-ethyl-2,3,3a, 4-tetrahydro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole-7-amine
N- (2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4 cooled in ice under a nitrogen atmosphere
-Tetrahydro [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazol-7-yl-aceto
To the amide (from Example 28 above) was added 1.0 M borane in tetrahydrofuran (2.6 ml).
-The tetrahydrofuran complex was added dropwise. Allow the mixture to warm to room temperature over 3 hours
After that, methanol was carefully added and the solvent was removed. Then, Methanow
(5 ml) and concentrated hydrochloric acid (0.5 ml) are added and the mixture is warmed to 60 ° C. for 10 minutes.
I did. After cooling to room temperature, saturated sodium bicarbonate solution was added and the aqueous phase was washed with ethyl acetate.
(3 times). Wash the combined organic phases with brine and add sodium sulfate
Dry, then filter and evaporate. Column chromatography (SiOTwo:Ten
% Ethyl acetate / isohexane) and ethanol for recrystallization,
The title compound was obtained as yellow needles (0.06 g).
mp 162-163 ° C
MS (EI) 327, 329 (M+)
Example 42
7-chloro-2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [
4,3-c] pyrazole-7-amine hydrochloride (0.1 g; derived from Example 29 above)
) Is suspended in concentrated hydrochloric acid (0.4 ml) and water (2 ml) and cooled to 0 ° C. in an ice bath
did. While maintaining the temperature below 5 ° C., sodium nitrate (0.022 g) in water (0.4 ml)
) Was added dropwise. Cold copper (I) chloride (0.038 g) dissolved in concentrated hydrochloric acid (0.2 ml)
The solution was stirred at 0 ° C. for 15 minutes before being added dropwise to the rejected solution. Reaction mixture for 16 hours
Warmed to room temperature over a period of time, then heated under slight reflux and then diluted with water
. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 times). The combined organic phases are diluted with dilute hydrochloric acid
Wash with sodium bicarbonate solution and brine, then dry over sodium sulfate
Was. Filtration and evaporation gave a solid which was separated by preparative HPLC (5% ethyl acetate / iso
(Eluted with hexane) and recrystallized from ethanol to give the title compound as a yellow solid.
Obtained as crystals (0.02 g).
mp 150-151 ℃
MS (EI) 318, 320, 322 (M+)
Example 43
2- (4-chlorophenyl) -8-fluoro-2,3,3a, 4-tetrahydro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole
According to the method of Example 1, 6-fluorochromanone and 4-chlorophenyl
Manufactured using hydrazine.
mp 154 ~ 155 ℃
MS (EI) 302, 304 (M+)
Example 44
8-chloro-2- (4-trifluoromethylphenyl) -2,3,3a, 4-tetra
Lahydro [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole
According to the method of Example 1, 6-chlorothiochromanone and 4-trifluoro
Manufactured using methylphenylhydrazine.
mp 174 ~ 6 ℃
MS (EI) 368, 370 (M+)
Example 45
2,3,3a, 4-tetrahydro-2-phenyl- [1] benzothiopyrano [4,3-c]
Pyrazole
According to the method of Example 1, using thiochromanone and phenylhydrazine
Manufactured.
mp 144-5 ℃
MS (EI) 266 (M+)
Example 46
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydroindeno [1,2-c] pi
Lazole
(A) 2-N, N-dimethylaminomethyl) -1-indanone
According to the method of Example 2, 1-indanone and 4-chlorophenylhydrazide
Prepared from hydrochloride (0.70 g).
mp 183-184 ° C (decomposition)
MS (EI) 268 (M+)
Example 47
2- (4-chlorophenyl) -2,4-dihydro-6-nitro [1] benzothiopyra
No [4,3-c] pyrazole
According to the method of Example 3, 2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahi
Dro-6-nitro [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazole (above
Prepared from Example 15).
mp 237-239 ° C
MS (EI) 327, 329 (M+)
Example 48
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-8-methoxy- [1]
Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole
(A) 3- (4-methoxyphenylthio) propionic acid
Solution of 4-methoxythiophenol (24.2 g) in 1,4-dioxane (200 ml)
To the was added pyrrolidine (1.4 ml) and acrylic acid (14.2 ml) and the reaction was
Stirred at ambient temperature for 24 hours. Add more acrylic acid (7.1 ml) and add another 2
After 4 hours, it was added again (7.1 ml). The reaction was then poured into 2N hydrochloric acid and acetic acid
Extracted three times with ethyl. The extract was then dried and evaporated. Got
The solid was triturated with isohexane and the subtitle compound was collected by filtration.
MS (EI) 212 (M+)
(B) 6-methoxythiochroman-4-one
3- (4-Methoxyphenylthio) propionic acid (1.0 g) in polyphosphoric acid (4.2 g)
The 9 g) slurry was heated at 80 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is then placed in ice: water
And basified with sodium hydroxide before extraction with ethyl acetate. Extract
Is dried and evaporated and the crude product is purified by column chromatography on silica gel.
Purified by eluting with 1: 1 ethyl acetate: isohexane to give the subtitle compound
Obtained as oil.
MS (EI) 194 (M+)
(C) 2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-8-methoxy-
[1] Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole
According to the method described in Example 1, 6-methoxythiochroman-4-one (as described above)
(From step (b)).
mp 89 ~ 90 ℃
MS (EI) 330, 332 (M+)
Example 49
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-8-hydroxy- [1
Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole
As in the method of Example 27, 2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahi
Dro-8-methoxy [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole (as described above)
From Example 48).
mp 104 ~ 106 ℃
MS (EI) 316, 318 (M+)
Example 50
2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (4-methylphenyl) [1] benzothiopyrano
[4,3-c] pyrazole
(A) 2- (2-propenylthio) benzaldehyde
2-nitrobenzaldehyde (15.1 g), potassium carbonate (15.0 g) and 2-
Suspension of propenthiol (14.0 ml) in dimethylformamide (150 ml), 65 ° C
For 10 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted five times with ether. Organic phase
Were combined, washed twice with brine, dried, filtered and concentrated. The product
Chromatography, eluting with 23: 2 isohexane: ethyl acetate, sub-table
The title compound was obtained as a yellow oil (5.6g).
MS (EI) 178 (M+)
(B) 1,2,3,3a, 4,9b-Hexahydro-2- (4-methylphenyl) [1] ben
Zothiopyrano [4,3-c] pyrazole hydrochloride
2- (2-propenylthio) benzaldehyde (0.250 g; step (a) above), 4-
Methylphenylhydrazine hydrochloride (0.225 g) and ethereal HCl (1.0 M; 2 m
l) was heated at reflux for 2 hours. The solvent was removed and the residue was triturated with toluene.
The resulting solid was collected by filtration to give the subtitle compound (0.215g).
MS (EI) 282 (free base; M+)
(C) 2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (4-methylphenyl) [1] benzothio
Pyrano [4,3-c] pyrazole
1,2,3,3a, 4,9b-Hexahydro-2- (4-methylphenyl) [1] benzothio
Pyrano [4,3-c] pyrazole hydrochloride (0.205 g; from step (b) above) and
Liethylamine (0.10 ml) was stirred in dichloromethane (40 ml) for 30 minutes. Reaction mixture
The mixture was washed with water and brine, dried, filtered, and concentrated. Product
Was dissolved in xylene (10 ml) and heated under reflux for 2 hours. The solvent is removed and the raw
The product was absorbed on silica and chromatographed to give 19: 1 isohexane:
Elution with ethyl acetate gave a solid which was recrystallized from ethanol to give the title compound.
Was obtained (0.016 g).
mp 161-162 ° C
MS (EI) 280 (M+)
Example 51
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [4,
3-c] pyrazole-6-carbonitrile
(A) 3- (2-bromophenoxy) propanonitrile
2-bromophenol (17.3 g), aqueous benzyltrimethylammonium
Solution containing 70% hydroxide (40%; 2 ml) and acrylonitrile under reflux.
Heated for hours. The mixture is diluted with ether, then aqueous sodium hydroxide and
Washed with brine. Dry (magnesium sulfate) and evaporate to give the subtitle compound
(11.98 g) was obtained.
mp 51-52 ° C (from ether: isohexane)
MS (EI) 225, 227 (M+)
(B) 3- (2-bromophenoxy) propanoic acid
3- (2-bromophenoxy) propanonitrile (34.3 g; from step (a) above)
, Concentrated hydrochloric acid (50 ml) and acetic acid (200 ml) were heated under reflux overnight.
. The solution was cooled and then diluted with water. The subtitle compound (33.5 g) precipitated
, Collected by filtration.
mp 111 ° C (from ether: isohexane)
MS (GCMS) 244,246
(C) 8-bromo-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-4-one
3- (2-bromophenoxy) propanoic acid (20.1 g: crude from step (b) above)
Product) and polyphosphoric acid (200 g) were heated at 90 ° C. for 4 hours and then poured on ice
It is. The product was extracted three times with ethyl acetate, the extract was washed with brine, dried, and
And evaporated. Chromatography of the residue (1: 9 ether: isohexane)
To give the subtitle compound as a solid (15.3 g).
mp 57-65 ° C (from ethanol)
MS (GCMS) 226, 228
(D) 6-bromo-2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole
8-Bromo-2,3-dihydro-4H-1-benzopy in acetonitrile (100 ml)
Lan-4-one (4.21 g; from step (c) above) and N, N-dimethyl-methylene
Ammonium chloride (2.08 g) was heated under reflux for 4 hours and then evaporated.
The residue, 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride (4.97 g), triethylamine (
15 ml), 4-tert-butyl-2,6-dimethylphenol (a small amount of crystals) and ethanol
The knol (200 ml) was heated under reflux for 3 hours and then evaporated. Ethano residue
The remaining solid was recrystallized from ethanol to give the subtitle compound as a yellow solid.
(1.52 g).
mp 182 ℃ (from ethanol)
MS (EI) 362, 364, 366 (M+)
(E) 2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyra
No [4,3-c] pyrazole-6-carbonitrile
6-bromo-2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole (348 mg), copper cyanide (0.26 g) and N-meth
Cyl-2-pyrrolidinone (6 ml) was heated under reflux for 1 hour. Jig the reaction mixture
Partition between dichloromethane and water, dry the organic layer (magnesium sulfate), and
Evaporate until distillate remains, which is taken up in ethyl acetate.
Redissolved and washed twice with water, then dried and concentrated. Chromatography
-(1: 1-3: 1 dichloromethane: isohexane) to give the title compound as yellow
Obtained as a solid (268 mg).
mp 244-246 ° C (from ethanol)
MS (EI) 309, 311
Example 52
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [4,
3-c] pyrazole-6-amide oxime
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [
4,3-c] pyrazole-6-carbonitrile (47 mg; from Example 51 above), hydro
Xyamine hydrochloride (0.25 g), potassium carbonate (0.21 g) and methanol (10 ml
) Was heated under reflux overnight. Following aqueous treatment, ether as eluent
Chromatography then using 9: 1 ether: dichloromethane, then ethyl acetate.
Chromatography followed by HPLC (2: 3 ethyl acetate: dichloromethane)
The title compound was obtained as a yellow solid (42mg).
mp 204-209 ° C (decomposition)
MS (FAB) 343, 345
Example 53
3- (2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole-
2-yl) quinoline
(A) 3- (N, N-dimethylaminomethyl) [1] benzothiopyran-4-one
Thiochroman-4-one (5.58 g) in ethanol (20 ml), paraformal
Aldehyde (0.99 g, 0.031 mol), dimethylamine hydrochloride (3.47 g, 0.043 mol) and
And concentrated hydrochloric acid (0.9 ml) was heated under reflux for 24 hours. Then the reaction mixture
Was poured into water, basified with 2M sodium hydroxide and extracted with ether. Extraction
The product was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed in vacuo to give 7.10 g of the subtitle product.
Was obtained as a yellow oil.
GC / MS 222 (M+)
(B) 3- (2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyra
Zol-2-yl) quinoline
3- (N, N-dimethylaminoethyl) [1] benzothiopyran-4-one hydrochloride
Salt (515 mg; reacting the intermediate of step (a) above with ethereal hydrogen chloride)
Prepared) and 3-hydrazinoquinoline dihydrochloride (510 mg) in triethyl
Dissolved in a solution (10 ml) of ethanol containing the amine (0.335 ml). Mixture under nitrogen
Heated to reflux for 5.5 hours and then cooled. Volatile substances with rotary evaporator
Removed and the residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate (3 times). Combined organic extraction
Wash the effluent with saturated brine, dry over magnesium sulfate, and add a brown oil (500 mg).
Concentrate and subject to column chromatography on silica gel to give ethyl acetate:
Elution with xan (1: 1) gave an orange oil (130 mg). From ethanol
Crystallize and title compound
Was obtained as a brown solid (23 mg).
mp 160 ~ 161 ℃
MS (EI) 317 (M+)
Example 54
2- (2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole-
2-yl) benzothiazole
2-hydrazinobenzothiazole (385 mg) and 3- (
N, N-dimethylaminomethyl) [1] benzothiopyran-4-one hydrochloride (600 mg;
(Prepared by reacting the intermediate of Example 1 (a) with ethereal hydrogen chloride)
Reflux under nitrogen. After 105 minutes, concentrate the reaction mixture and dissolve the residue in ethyl acetate
In turn, once with water, twice with dilute hydrochloric acid, twice with saturated sodium bicarbonate solution and
Washed once with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. Black
Chromatography with isohexane: ethyl acetate (2: 1, 1: 1, 1: 2)
Purification by elution and recrystallization from ethanol gave the title product (50 mg).
mp 246 ° C
MS (EI) 323 (M+)
Example 55
2- (2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazole
-2-yl) benzothiazole
(A) 2,3-dihydro-3- (dimethylaminomethyl) [1] benzopyran-4-
On hydrochloride
Chroman-4-one (30 g), paraformaldehyde (12 g), dimethylamido
Hydrochloride (40 g) and concentrated hydrochloric acid (10 ml) are suspended in dry ethanol (150 ml).
And heated under reflux overnight. The resulting solution was cooled to ambient temperature and the solid formed was collected.
The residue was washed with ethanol and dried under vacuum to obtain the subtitle compound (40 g).
MS (EI) 206 (M+)(B) 2- (2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazole
-2-yl) benzothiazole
According to the method of Example 2, 2-hydrazinobenzothiazole and 2,3-dihydroxy
Dro-3- (dimethylaminomethyl) [1] benzopyran-4-one hydrochloride (above
(From step (a) above).
mp> 250 ℃
MS (EI) 307 (M+)
Example 56
2- (2,4-dihydro [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazol-2-yl) be
Nzothiazole
2- (2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benz) in dimethyl sulfoxide (7 ml)
Zopyrano [4,3-c] pyrazol-2-yl) benzothiazole (133 mg;
O-Chloranil (360 mg) was added to the suspension of Example 3) and heated at 140 ° C. for 2.5 hours.
Heated. Cool the reaction mixture and pour over sodium hydroxide solution (2.5M)
Extracted with dichloromethane (twice). Organic phase once with sodium hydroxide solution (2.5M)
And washed once with brine, dried, filtered, and concentrated. Chromatography
Purified by filtration and eluted with isohexane: ethyl acetate (4: 1) and vinegar
Recrystallization from ethyl acid gave the title compound (22 mg).
mp 206 ~ 209 ℃
MS (EI) 305 (M+)Example 57
3- (2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazole-2-
Ill) quinoline
(A) 3- (5- (2-propenyloxyphenyl) -2H-tetrazole-2-
Ill) quinoline
While maintaining the reaction temperature below 5 ° C., tetrahydrofuran (25 ml) and 2M
To a solution of 3-aminoquinoline in hydrochloric acid (12 ml) was added sodium nitrate in water (12 ml).
(240 mg) solution was added dropwise. The diazo thus formed
The sodium salt solution was treated with 4-methylbenzenesulfonic acid [(2-p) in pyridine (25 ml).
Lopenyloxy-phenyl) methylene] hydrazine (Bull. Chem. Soc. Japan, 1
980, vol. 53, p. 429; 1.00 g) while maintaining the reaction temperature below -5 ° C.
Was added. The reaction was warmed to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture is then
Poured into water and extracted three times with ethyl acetate. Wash the combined organic phases with brine,
Dried over magnesium sulfate and evaporated. Ethyl acetate: isohexane (1
: 4), the residue was subjected to column chromatography on silica gel to give
A yellow solid (600 mg) was obtained, which was recrystallized from ethyl acetate to give the subtitle compound (575 mg)
Was obtained as a pale yellow solid.
MS (APCI + loop) 302 ((M + H-NTwo)+)
(B) 3- (2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazole
-2-yl) quinoline
3- (5- (2-propenyloxyphenyl) -2H-te in xylene (50 ml)
The solution of trazol-2-yl) quinoline (530 mg; from step (a) above) was added under nitrogen.
For 3 hours. Then the solution is evaporated and the residue is reconstituted from ethanol.
Crystallized. Further purification using HPLC for separation (ethyl acetate: dichloromethane 3:47).
To give the title compound (95 mg) as a bright yellow solid.
MS (EI) 301 (M+)
Example 58
2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (3-pyridyl) [1] benzopyrano [4,3-c]
Pyrazole
Following the procedure described in Example 5 using 3-aminopyridine as starting material
Manufactured.
mp 134-5 ℃
MS (EI) 251 M+ Example 59
2- (2-chloropyridin-5-yl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzo
Pyrano [4,3-c] pyrazole
According to the method of Example 5, starting with 5-amino-2-chloropyridine as starting material
Manufactured.
mp 170-1 ° C
MS (EI) 285/287 (M+)
Example 60
2- (2-chloropyridin-5-yl) -2,4-dihydro [1] benzopyra
No [4,3-c] pyrazole
This compound was also isolated from the reaction mixture of Example 7.
mp 188 ~ 90 ℃
MS (EI) 283/285 (M+)
Example 61
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydropyrazolo [3 ', 4': 4,5] thi
Opilano [2,3-b] pyridine
(A) 2-chloro-3- (2- (4-chlorophenyl) -2H-tetrazole-5
-Yl) -pyridine
4-chloroanili in aqueous ethanol (1: 1; 20 ml) containing concentrated hydrochloric acid (2.5 ml)
Sodium nitrate (0.26 g) in water (2 ml) slowly at 0-5 ° C.
Was added. After 10 minutes, transfer the solution to a dropping funnel and add 2-
Chloropyridine-3-carboxaldehyde tosyl hydrazone (2-chloropyri
It is prepared from gin-3-carboxaldehyde, the latter from Queguinter (J. Chem. Soc.
. , (1990) Perkin Trans I, 2409)).
Added. After 2.5 hours, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water, and the layers were separated.
Released. The aqueous phase is extracted once with ethyl acetate, and the combined ethyl acetate phases are then extracted with water.
Wash once with brine, then dry over magnesium sulfate, filter, and dry.
And concentrated to give a dark oil. Chromatographically isohexane: ethyl acetate
(3: 1) to give the subtitle product (0.47 g).
MS (FAB) 292, 294, 296 ((M + H)+)
(B) 2-propenylthio-3- (2- (4-chlorophenyl) -2H-tetrazo
5-yl) -pyridine
2-Chloro-3- (2- (4-chlorophene) in dimethylacetamide (15 ml)
Nyl) -2H-tetrazol-5-yl) -pyridine (0.3 g;
Allyl mercaptan (1.2 ml) and potassium carbonate (0.9 g) were added to the solution of
And heated at 50 ° C. under nitrogen. After 2 hours, stop heating and allow the reaction mixture to stand at room temperature.
Left overnight. Dilute the dark solution with ethyl acetate and water and acidify with hydrochloric acid (2.5M)
And the layers were separated. The ethyl acetate layer was washed once with hydrochloric acid (2.5M) and sodium hydroxide
(2.5M) twice, brine once, and then dried over magnesium sulfate.
Filtration and concentration gave the partially purified subtitle product (1.0 g).
MS (ESI) 330, 332 ((M + H)+)
(C) 2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydropyrazolo [3 ', 4'
: 4,5] thiopyrano [2,3-b] pyridine
Partially formed 2-propenylthio-3- (2- (4-chlorophenyl)
-2H-tetrazol-5-yl) -pyridine (1.0 g; from step (b) above)
Dissolved in xylene (100 ml) and heated to reflux under nitrogen. 1.75 hours later,
The medium is removed and the residue obtained is chromatographed in isohexane:
Purified by eluting isopropyl alcohol (19: 1). Recrystallized from ethanol
Then, the title compound (0.092 g) was obtained.
mp 179-181 ° C
MS (ESI) 302, 304 ((M + H)+)
Example 62
1- (4-chlorophenyl) -2,4-dihydropyrazolo [3 ′, 4 ′: 4,5] pyrano [2,3
-B] pyridin-3-yl) methanol
(A) 1- (4-chlorophenyl) -3- (2-chloropyridin-3-yl)-
Dimethyl 1H-pyrazolo-4,5-dicarboxylate
2-chloro-3- (2- (4-chlorophenyl) -2H-tetrazol-5-i
G) pyridine (0.58 g; from Example 1 (a) above) and acetylenedicarboxylic
The dimethyl acid (2.5 ml) was dissolved in xylene (20 ml) and refluxed under nitrogen. 19o'clock
After a while, the solvent is evaporated and the residue obtained is purified by chromatography.
Was. Elution with isohexane: ethyl acetate (4: 1) afforded the subtitle product (0.51 g).
Obtained.
MS (ESI) 406, 408, 410 (M+)
(B) 1- (4-chlorophenyl) -3- (2-chloropyridin-3-yl)-
5-hydroxymethylpyrazol-4-yl) methanol
1- (4-Chlorophenyl) -3- (2-k) in tetrahydrofuran (10 ml)
Loropyridin-3-yl) -1H-pyrazolo-4,5-dicarboxylate dimethyl (0.4
g; Lithium aluminum hydride (Te
(1M in trahydrofuran; 2.25 ml) was added. Warmed to ambient temperature after 17 hours
Afterwards, carefully add water, basify the solution with sodium bicarbonate and then chlorinate.
Saturated with sodium. The reaction mixture was extracted three times with ethyl acetate, and the organic fraction was purified.
, Dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. Chromatograph
Eluting with ethyl acetate: methanol (19: 1) to afford the subtitle product (0.125
g) was obtained.
MS (ESI) 350, 352, 354 ((M + H)+)
(C) 1- (4-chlorophenyl) -2,4-dihydropyrazolo [3 ', 4': 4,5] pi
Rano [2,3-b] pyridin-3-yl) methanol
1- (4-Chlorophenyl) -3- (2-) in dimethylacetamide (5 ml)
Chloropyridin-3-yl) -5-hydroxymethylpyrazole-
4-yl) methanol (0.115 g; from step (b) above) at ambient temperature
Sodium iodide (60% in oil; 0.03 g) was added. Allow the reaction to proceed for 24 hours at ambient temperature
At 80 ° C for 24 hours and then at 125 ° C for 58 hours. The cooled reaction mixture is
Partition between chilled and saturated bicarbonate solution, and the organic phase with saturated bicarbonate solution for 1 hour.
Twice, once with brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated.
Was. Chromatography with hexane: ethyl acetate (2: 1/1: 1/0: 1)
) Was eluted and recrystallized from ethanol to give the title compound (0.013 g)
.
mp 257 ℃ (decomposition)
MS (EI) 313, 315 (M+)
Example 63
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydropyrazolo [3 ', 4': 4,5]
Pyrano [2,3-b] pyridine
(A) 2-prop-2-enyloxy-3- (2- (4-chlorophenyl) -2H
-Tetrazol-5-yl) -pyridine
2-chloro-3- (2- (4-chlorophen) in dimethylformamide (5 ml)
Nil) -2H-tetrazol-5-yl) -pyridine (0.3 g; Example 1 (a) above)
Allyl alcohol (0.1 ml), 60% hydrogenation under nitrogen at ambient temperature
Sodium (50 mg) and 15-crown-5 (0.25 ml) were added. 4 hours later
Addition of allyl alcohol (2 drops), 60% sodium hydride (20 mg) and 15-
Raun-5 (0.1 ml) was added. After 18 hours, the magenta solution was washed with ethyl acetate and water.
And the layers were separated. The aqueous layer was extracted once more with ethyl acetate and extracted with ethyl acetate.
The chill layers are pooled and washed twice with saturated sodium bicarbonate solution and once with brine,
It was then dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated. Chromatography
To
Purify by eluting with hexane: ethyl acetate (4: 1) to give the subtitle product (0.25 g).
Obtained.
MS (ESI) 314, 316 ((M + H)+)
(B) 2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydropyrazolo [3 ', 4'
: 4,5] pyrano [2,3-b] pyridine
According to the method of Example 1 (c), 2-prop-2-enyloxy-3- (2-
(4-Chlorophenyl) -2H-tetrazol-5-yl) -pyridine (0.25 g;
(From step (a) above).
MS (ESI) 286, 288 ((M + H)+)
Example 64
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexahydropyridino [2,3-h]
Shinnonoline
A 1M solution of borane in tetrahydrofuran (10 ml) was added at 25 ° C. under nitrogen at 2- (4
-Chlorophenyl) -4,4a, 5,6-tetrahydropyridino [2,3-h] cinnoline
-3 (2H) -one (290 mg). 2.5 hours later, methanol (10 ml) and concentrated
Hydrochloric acid (0.1 ml) is added and the resulting mixture is heated at reflux for 30 minutes and then cooled
And evaporated. The residue obtained is dissolved in ethyl acetate and
Extracted twice with a solution of sodium chloride, once with brine, dried and evaporated. Ethanor
Recrystallization from a toluene / water mixture gave the title compound (216 mg).
MS (EI) 297/299
mp 142 ~ 3 ℃
Example 65
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-7-oxidepyrid
Zino [2,3-h] cinnoline
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexa in dichloromethane (5 ml)
To a solution of hydropyridino [2,3-h] cinnoline (Example 64) (25 mg) at 25 ° C.
-Chloroperoxybenzoic acid (35 mg) was added. After 4 hours, test the reaction mixture
Sodium metabisulfite was added until negative for starch / KI. Anti
The reaction mixture is diluted with dichloromethane, extracted with sodium bicarbonate solution, dried.
And evaporated. Chromatographically, ethyl acetate / methanol (4
: 1) to give the title compound (17 mg).
MS (APCI) 314/316 M + H
mp 202 ° C (decomposition)
Example 66
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-9-oxidepyri
Zino [4,3-h] cinnoline
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexa in dichloromethane (5 ml)
To a solution of hydropyridino [4,3-h] cinnoline (Example 68) (25 mg) at 25 ° C.
-Chloroperoxybenzoic acid (35 mg) was added. After 4 hours, test the reaction mixture
Sodium metabisulfite was added until negative for starch / KI. Anti
The reaction mixture is diluted with dichloromethane and
Extracted with sodium hydrogen solution, dried and evaporated. For chromatography
And purified by elution with ethyl acetate / methanol (4: 1) to give the title compound (19 mg).
) Got.
MS (APCI) 314/316 M + H
mp 216 ° C (decomposition)
Example 67
2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-2- (4-methylphenyl) pyrido [3,4-h]
Cinnolin
Cooled 4,4a, 5,6-tetrahydro-2- (4-methylphenyl) pyrido [3,4
-H] cinnoline-3 (2H) -one (0.14 g) was added to borane in tetrahydrofuran.
-A 1.0 M solution of the tetrahydrofuran complex (2.4 ml) was added. After addition, the mixture is
After warming to room temperature for 4 hours, it was carefully quenched with methanol and then water.
Extract the aqueous phase with ethyl acetate (3 times) and combine the combined organic phases with saturated sodium bicarbonate
Wash with aqueous solution and brine, dry over sodium sulfate, filter and evaporate
To dryness. Flash chromatography (3:10 ethyl acetate / hexane, then
With ethyl acetate) and then recrystallized from ethyl acetate / hexane.
The title compound was obtained as a yellow solid (30mg).
mp 158 ~ 159 ℃
MS (EI) 277 (M+, 100%)
Example 68
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-pyrido [4,3-h]
Cinnolin
Cooled 2- (4-chlorophenyl) -4,4a, 5,6-tetrahydro-pyrido [4,
3-h] cinnoline-3 (2H) -one (0.35 g) was added to borane in tetrahydrofuran.
A 1.0 M solution of the tetrahydrofuran complex (5.6 ml) was added. After addition, the mixture is
After warming to room temperature for 2 hours, it was carefully quenched with methanol. Vacuum solvent
And then methanol (10 ml) and concentrated hydrochloric acid (1 ml) were added to give
The suspension was heated under reflux for 30 minutes. Cool to room temperature, remove solvent and saturate residue.
Partitioned between aqueous sodium bicarbonate solution and ethyl acetate. Ethyl acetate aqueous phase
(3 times). Wash the combined organic phases with brine and dry over sodium sulfate
Dry, filter and evaporate. Recrystallize from isopropanol to give the title compound
Was obtained as yellow needles (0.15 mg).
mp 170-172 ° C
Ms (EI) 297/299 (M+), 297 (100%)
Pharmacological data
Test A-Chronic Graft Versus Host Test
J M Doutrelepont et al. [Clin Exp Immunol, 1999, Vol. 83, pp. 133-6; mouse
Inhibition of chronic graft-versus-host (c-GVH) disease in a compound of the present invention
Can prove its pharmacological activity. The test compound is
Administered subcutaneously to mice daily as a suspension in saline with EEN-80 for 21 days.
Was. 2- (4-chlorophenyl) -4,4a, 5,6-tetrahydro-pyrido [4,3-h]
Cinnolin-3 (2H) -one is 10mgkg-1A single dose inhibits 45% IgE production
I found out.
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-pyrido [2,3-h
10 mg kg of cinnoline-1Single dose inhibits 58% IgE production
Was.
Test B-Inhibition of Eosinophilia
The effect of the compounds of the present invention on inflammatory cells in mouse lung was determined by Brusselle et al.
n. Exp. Allergy, 1994, Vol. 24, pp. 73-80, by the following method:
Was evaluated. Measurement of eosinophil peroxidase as a marker of eosinophil count is Chen
ge et al. Pharmacol Exp. Ther. 1993, Vol. 264, adapted from pages 922-929
Was.
Male Balb / c mice were converted to ovalbumin / Al (OH)ThreeSensitized against the mixture. Compound
Administration of the substance started 14 days after sensitization. Suspension or solution in 5% Tween-80 (dosage
And depending on the solubility of the compound)
Was administered.
On day 17 after sensitization and one hour after the fourth dose of compound, mice were injected with ovalbumin.
Solution (2% w / v) was placed in a sprayed Perspex chamber. 30-40 minutes for mouse
Meanwhile, ovalbumin was inhaled. Take this challenge 3 more times each day at the same time
Or repeated for 7 days.
In the case of a 4-day challenge, on the last day of dosing an additional challenge with ovalbumin
Gi was given 4 hours after the first challenge.
On the following day, animals are sacrificed and inhibition of the following parameters
It was determined by comparison.
(1) Increase in the number of inflammatory cells, particularly eosinophils, during alveolar bronchiolitis lavage (4 days
After administration).
(2) Measured by increasing eosinophil peroxidase activity in homogenized lung tissue
Eosinophil accumulation in lung tissue as determined (after 8 days of administration).
(3) Antibody titer (IgE, IgG1 and IgG2a) present in serum obtained from whole blood
(After 8 days of administration).
Certain compounds of the present invention have activity in chronic graft-versus-host studies and have
ED in the range of 0mg / kg50Showed eosinophilia inhibitory activity.
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項
【提出日】平成１０年１０月６日（１９９８．１０．６）
【補正内容】
請求の範囲
１．式Ｉ
〔式中、
Ａ、A1、A2およびA3は、すべてCHまたはCR4であるか、またはA、A1、A2および
A3の一つは窒素であり、他はすべてCHまたはCR4であり、
ＸはCH2、ＯまたはS(O)m（ここでｍは、０、１または２である）であり、
Ｙは単結合、(CH2)n（ここでｎは、１または２である）、C=0またはCR5R6（こ
こでR5およびR6は、C1 〜6アルキルであるかもしくはそれらが結合している炭素
原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルもしくは４−ピペリジニル
環を形成する）であり、
Ｚは単結合またはCH2であり、
R1は水素、C1 〜6アルキルまたはC1 〜6アルコキシであり、
R2は水素であり、そしてR3は水素またはC1 〜6アルキルであるか、またはR2はR3
と一緒に一つの結合を形成し、
R4は、独立してOH、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、アミドキシム、CO2
R7、NR8R9、SO2NR8R9、NR10C(O)R11、メトキシ（場合によりCO2R12によって置
換されている）、C1 〜6アルキルまたはC2 〜6アルコキシ（この最後の二つの基は
、場合によりヒドロキシまたはCO2R12から選ばれる一つまたは二つ以上の置換基
によって置換されている）であ
り、
ｐは０、１、２、３または４であり、
R7、R10およびR11は独立して水素もしくはC1 〜6アルキルであるか、またはR11
はAr2であり、
R8およびR9は、独立して水素、C1 〜6アルキルであるか、またはこれらが結合
している窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、
Ar1およびAr2は、独立して、フェニル、ピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリ
ル、キノキサリニルであり、これらはいずれも場合により、CO2H、CO2C1 〜6アル
キル、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、C2 〜6アルコキシ、およ
びC1 〜6アルキル（場合により酸素が介在している）（これらの最後の四つの基
は、場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC1 〜6アルキルから選ばれる一つま
たは二つ以上の置換基によって置換されている）から選ばれる一つまたは二つ以
上の置換基によって置換されているが、
但し
・Ａ、A1、A2およびA3がフェニル環を形成する時は、
（ａ）ＺはCH2である時、またはＸがCH2、SOもしくはSO2である時は、ＹはC=0で
はなく、
（ｂ）R5およびR6がこれらが付いている炭素原子と一緒になってシクロペンチル
、シクロヘキシルまたは４−ピペリジニル環を形成する時は、ＸはＯであり、
（ｃ）ＸがS(O)mまたはＯであり、そしてＹおよびＺの両方が単結合を表す時、R3
はC1 〜6アルキルを表さず、
（ｄ）Ｚが単結合であり、そしてR2およびR3が一緒になって一つの結合
を表す時にのみ、R1はC1 〜6アルコキシであり、
（ｅ）ＸがCH2であり、Ｚは単結合であり、R2およびR3が一緒になって一つの結
合を表し、R1は水素を表し、そして
（ｉ）ＹがCH2であり、A1がCR4（ここで、R4は水素またはメトキシである）で
ある時、Ar1は４−フルオロフェニルを表さず、
（ii）ＹがCH2であり、A1がCR4（ここで、R4はクロロである）である時、Ar1
は３−メチルフェニルまたは４−カルボキシフェニルを表さず、
（iii）ＹがCH2であり、A1がCR4（ここで、R4はメトキシである）である時は
、Ar1は２−メチルフェニルを表さず、
（iv）Ｙが単結合であり、A1がCR4（ここで、R4は水素である）である時は、A
r1は４−フルオロフェニルを表さず、
（ｆ）ＸがＯを表し、ＹがCH2を表し、そしてR1、R2、R3およびR4のすべてがＨ
を表す時、Ar1は２−ピリジルを表さず、そして
（ｇ）ＸおよびＹの両方がCH2を表し、そしてR1、R2、R3およびR4のすべてがＨ
を表す時、Ar1はベンゾチアゾール−２−イルを表さない〕
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の、アレルギーまたは
炎症状態を治療するための医薬の製造における使用。
２．式中、Ａ、A1、A2およびA3がすべてCHであるか、またはＡ、A1またはA2の一
つが窒素であり、そして他がCHまたはCR4である、請求項１に記載の使用。
３．式中、Ar1が場合により４−位で置換されたフェニルである、請求項１また
は２に記載の使用。
４．式中、ＹがCH2である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
５．式中、Ｚが単結合である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使
用。
６．式中、R1、R2およびR3がすべて水素である、請求項１〜５のいずれか一項に
記載の使用。
７．式中、R4がNHCOMe、ニトロ、アミノ、NMe2、NHEt、ヒドロキシ、メトキシ、
OCH2CO2Me、OCH2CO2HまたはＣ(NH)NHOHである、請求項１〜６のいずれか一項に
記載の使用。
８．請求項１の化合物が、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−3,3a,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンズ〔ｇ〕イン
ダゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕
ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−
４（2H）−オン、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール，５−オキシド、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール，5,5−ジオキシド、
２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−
ｃ〕ピラゾール，5,5−ジオキシド、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−3a−メチル〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−4,4−ジメチル〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−
ｃ〕ピラゾール、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチ
オピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−イル）アセトアミド、
２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−ニトロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−ニトロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メトキシ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
８−クロロ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−ブロモフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
6,8−ジクロロ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−３−メチル−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−(３−ブロモ−４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ
〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−７−メトキシ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−８−アミン、
２−(４−クロロ−2,6−ジニトロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−５−
オキシド〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔
4,3−ｃ〕ピラゾール−６−オール、
Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピ
ラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル）アセトアミド、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔
4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ−N,N−ジメチル〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔
4,3−ｃ〕ピラゾール−７−オール、
メチル｛２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピ
ラノ〔4,3−ｃ〕−ピラゾール−７−イル｝オキシアセテート、
｛２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ
〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−イル｝オキシ酢酸、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミン、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−N,N−ジメチル−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミン、
２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−インデノ〔1,2
−ｃ〕ピリダジン、
２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−〔１〕ベンゾチ
オピラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン、
２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−4a−メチル−2H−イ
ンデノ〔1,2−ｃ〕ピリダジン、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロベンゾ〔ｈ〕シンノ
リン、
２−（４−クロロフェニル）−3,4,4a,5−テトラヒドロ−2H−〔１〕ベンゾピ
ラノ〔4,3−ｃ〕ピリダジン−８−アミン、
２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−エチル−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−７−アミン、
７−クロロ−２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベン
ゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−８−フルオロ−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕
ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
８−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒ
ドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−フェニル−〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ
〕ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロインデノ〔1,2−ｃ〕ピ
ラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−2,4−ジヒドロ−６−ニトロ〔１〕ベン
ゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メトキシー〔１
〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−ヒドロキシ−〔
１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（４−メチルフェニル）〔１〕ベンゾチオピラ
ノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔
4,3−ｃ〕ピラゾール−６−カルボニトリル、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔
4,3−ｃ〕ピラゾール−６−アミドキシム、
３−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
−２−イル）キノリン、
２−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾチオピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール
−２−イル)ベンゾチアゾール、
２−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２
−イル)ベンゾチアゾール、
２−（2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２−イル）
ベンゾチアゾール、
３−(2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール−２
−イル)キノリン、
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−(3−ピリジル)〔１〕ベンゾピラノ〔4,3−ｃ〕
ピラゾール、
２−(２−クロロピリジン−５−イル)−2,3,3a,4−テトラヒドロ〔１〕ベンゾ
ピラノ〔4,3−ｃ〕ピラゾール、
２−(２−クロロピリジン−５−イル)−2,4−ジヒドロ〔１〕ベンゾピラノ〔4
,3−ｃ〕ピラゾール、
２−(４−クロロフェニル)−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔3'4'：４，５
〕チオピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン、
１−(４−クロロフェニル−2,4−ジヒドロピラゾロ〔3',4'：4,5〕ピラノ〔2,
3−ｂ〕ピリジン−３−イル)メタノール、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,3a,4−テトラヒドロピラゾロ〔３',4':4,5
〕ピラノ〔2,3−ｂ〕ピリジン、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロピリジノ〔2,3−
ｈ〕シンノリン、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−７−オキシドピ
リジノ〔2,3−ｈ〕シンノリン、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−９−オキシドピ
リジノ〔4,3−ｈ〕シンノリン、
2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−２−(４−メチルフェニル)ピリド〔3,4−ｈ〕
シンノリン、
２−（４−クロロフェニル）−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−ピリド〔4,3−
ｈ〕シンノリン、
または医薬上許容しうるそれらの塩である、請求項１の使用。
９．状態が喘息である請求項１〜８のいずれか一項記載の使用。
10．追加の但し書き：
・Ａ、A1、A2およびA3がフェニル環を形成する時、
（ｈ）ＸがＳであり、Ｙが(CH2)2であり、Ｚが単結合であり、そしてR1、R2、R3
およびR4がＨを表す時、Ar1は未置換のフェニルを表さず、
（ｉ）ＸがＯであり、ＹおよびＺの両方がCH2を表し、R1、R2およびR3が
水素であり、Ａ、A1およびA3がCHであり、A2がCR4（ここでR4は、OHまたはメト
キシである）である時、Ar1は未置換のフェニルを表さず、
（ｊ）ＸがＯであり、ＹがC=0であり、Ｚが単結合であり、R1がメチルであり、R2
およびR3が一緒になって一つの結合を表し、
(ｉ)R4がＨである時、Ar1は未置換のフェニル、３−ブロモ−、３−メトキシ
−または３−メチルフェニルを表さず、そして
(ii)A2がCR4（ここでR4は、ニトロまたはブロモである）である時、Ar1は未置
換のフェニル、３−ブロモ−または３−メチルフェニルを表さず、
（ｋ）ＸがＯであり、ＹがCH2または(CH2)2であり、Ｚが単結合であり、R2およ
びR3の両方がＨを表すか、または一緒になって一つの結合を表し、そしてR1およ
びR4がＨを表す時、Ar1は未置換のフェニルを表さず、
（ｌ）ＸがＯであり、ＹがCH2であり、Ｚが単結合であり、R2およびR4がＨを表
し、そして
(ｉ)R1がＨであり、そしてR3がメチルである時、Ar1は未置換のフェニルを表
さず、
(ii)R1およびR3がＨを表す時、Ar1は４−クロロ−または４−メチルフェニル
を表さず、
(iii)R1がメチルであり、そしてR3がＨである時、Ar1未置換のフェニル、４−
クロロ−または４−メチルフェニルを表さず、
（ｍ）ＸがＯであり、ＹがC=0であり、Ｚが単結合であり、R2およびR3が一緒に
なって一つの結合を表し、そしてAr1が未置換のフェニルであり、そして
(ｉ)R1がメチルである時、A2はCR4（ここでR4は、クロロまたはメチルである
）ではなく、そして
（ii）R1がエチルである時、A2は，CR4（ここでR4はＨである）ではなく、
（ｎ）ＸおよびＹの両方がCH2を表し、Ｚが単結合であり、A2がCR4（ここでR4は
Ｈである）であり、そして
（ｉ）R1、R2およびR3がＨを表す時、Ar1は未置換のフェニルまたは３−クロ
ロフェニルを表さず、
（ii）R1がＨまたはメチルであり、そしてR2およびＲ3が一緒になって一つの
結合を表す時、Ar1は未置換のフェニルを表さず、
（ｏ）ＸがＳであり、ＹおよびＺの両方が単結合を表し、R2およびR3が一緒にな
って一つの結合を表し、そしてR1およびR4がＨを表す時、Ar1は未置換のフェニ
ル、３−クロロまたは４−メトキシフェニルを表さない：
を有する、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩
又は溶媒和物。
11．請求項７に記載の定義を有する式（Ｉ）の化合物。
12．式（ＩＡ）
〔式中、
ＸはＯ、Ｓ(O)mまたはCH2を表し、
Ｙは単結合、C(R3)R4または(CH2)nを表し、
ｍは０、１または２を表し、
ｎは１または２を表し、
ＲはＨ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、フェニル、CO2R5、NR6R7、
NR8C(O)R9、メトキシ（場合により、CO2R10によって置換されている）、C1 〜6ア
ルキル、またはC2 〜6アルコキシ（これらの最後の二つの基は場合により、NH2、
ヒドロキシまたはCO2R11から選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換
されている）を表し、
R1およびR2の両方はＨを表すか、または一緒になって一つの結合を表し、
R3およびR4は、独立してC1 〜6アルキルを表すか、またはこれらが結合してい
る炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシルまたは４−ピペリジ
ル環を形成し、
R6はＨ、C1 〜6アルキルを表すか、またはR7およびこれが結合している窒素原
子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、
R7はＨ、C1 〜6アルキル、CH2Ar2を表すか、またはR6およびこれが結合してい
る窒素原子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、
R9はＨ、C1 〜5アルキルまたはAr3を表し、
R5、R8、R10およびR11は独立してＨまたはC1 〜6アルキルを表し、そして
Ar1はピリジル、ベンゾチアゾリル、キノリル、またはキノキサリニルを表し
、これらはすべて場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ（場合によりハ
ロゲンによって置換されている）、フェノキシ、C2 〜6アルコキシおよびC1 〜6ア
ルキル（これらの最後の三つの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシまたはC1 〜 6
アルキルから選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されている）
から選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されており、
Ar2およびAr3は、独立して、場合によりハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ（場
合により、ハロゲンによって置換されている）から選ばれる一つまたは二つ以上
の置換基によって置換されたフェニル、フェノキシ、C2 〜6アルコキシおよびC1 〜6
アルキル（これらの最後の三つの基は場合によりハロゲン、ヒドロキシまた
はC1 〜6アルキルから選ばれる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されて
いる）を表すが、但し
ＡがヒドロキシまたはNH2によって置換されたC2 〜6アルコキシを表す時、また
はAr1、Ar2およびAr3がヒドロキシによって置換されたC2 〜6アルコキシによって
置換されている時は、酸素原子に対してα位である炭素原子には適切なものとし
てのヒドロキシまたはNH2置換基が結合されておらず、そしてさらに、但し書き
として
（ａ）ＸがＯを表し、ＹがCH2を表し、そしてＡ、R1およびR2がすべてＨを表す
時、Ar1は２−ピリジルを表さず、そして
（ｂ）ＸおよびＹの両方がCH2を表し、そしてＡ、R1およびR2がすべてＨを表す
時、Ar1はベンゾチアゾール−２−イルを表さない〕
の化合物またはその医薬上許容しうる塩又は溶媒和物。
13．式（ＩＢ）〔式中、
ＸはＯまたはＳを表し、
ＹはCH2または(CH2)2を表し、
R1はＨ、C1 〜6アルキルまたはCH2OR13を表し、
R2はＨ、C1 〜6アルキルを表すか、またはR3と一緒になって一つの結合を形成
し、
R3はＨを表すか、またはR2と一緒になって一つの結合を形成し、
R13はＨまたはC1 〜6アルキルを表し、そして
Ar1は、場合により、ハロゲン、メチル、およびトリフルオロメチルから選ば
れる一つまたは二つ以上の置換基によって置換されたフェニルを表す〕
の化合物またはその医薬上許容しうる塩又は溶媒和物。
14．治療に使用するための式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物。
15．医薬上許容しうる担体または希釈剤と合わせて式(ＩＡ)または(ＩＢ)の化合
物を含有する医薬組成物。[Procedure of Amendment] Article 184-8, Paragraph 1 of the Patent Act
[Submission date] October 6, 1998 (1998.10.6)
[Correction contents]
The scope of the claims
1. Formula I
(In the formula,
A, A1, ATwoAnd AThreeIs all CH or CRFourOr A, A1, ATwoand
AThreeOne is nitrogen and all others are CH or CRFourAnd
X is CHTwo, O or S (O)m(Where m is 0, 1 or 2)
Y is a single bond, (CHTwo)n(Where n is 1 or 2), C = 0 or CRFiveR6(This
Here RFiveAnd R6Is C1 ~ 6Carbons which are alkyl or to which they are attached
Cyclopentyl, cyclohexyl or 4-piperidinyl together with an atom
To form a ring)
Z is a single bond or CHTwoAnd
R1Is hydrogen, C1 ~ 6Alkyl or C1 ~ 6Alkoxy,
RTwoIs hydrogen and RThreeIs hydrogen or C1 ~ 6Is alkyl or RTwoIs RThree
Form one bond with
RFourIs independently OH, halogen, nitro, cyano, phenyl, amidoxime, COTwo
R7, NR8R9, SOTwoNR8R9, NRTenC (O) R11, Methoxy (optionally COTwoR12Put by
Has been replaced), C1 ~ 6Alkyl or CTwo ~ 6Alkoxy (the last two groups are
, Optionally hydroxy or COTwoR12One or more substituents selected from
Has been replaced by)
And
p is 0, 1, 2, 3, or 4;
R7, RTenAnd R11Is independently hydrogen or C1 ~ 6Is alkyl or R11
Is ArTwoAnd
R8And R9Is independently hydrogen, C1 ~ 6Are alkyl or they are bonded
Form a pyrrolidinyl or piperidinyl ring with the nitrogen atom
Ar1And ArTwoIs independently phenyl, pyridyl, benzothiazolyl, quinol
Quinoxalinyl, both of which are optionally COTwoH, COTwoC1 ~ 6Al
Kill, halogen, hydroxy, methoxy, phenoxy, CTwo ~ 6Alkoxy, and
And C1 ~ 6Alkyl (optionally intervened by oxygen) (the last four groups
Is optionally halogen, hydroxy or C1 ~ 6One selected from alkyl
Or two or more substituents).
Substituted by the above substituents,
However
・ A, A1, ATwoAnd AThreeWhen forms a phenyl ring,
(A) Z is CHTwoOr X is CHTwo, SO or SOTwo, Y is C = 0
Not,
(B) RFiveAnd R6Together with the carbon atom with which they are attached
X is O when forming a cyclohexyl or 4-piperidinyl ring;
(C) X is S (O)mOr O, and when both Y and Z represent a single bond, RThree
Is C1 ~ 6Does not represent alkyl,
(D) Z is a single bond, and RTwoAnd RThreeAre one together
R only when1Is C1 ~ 6Alkoxy,
(E) X is CHTwoAnd Z is a single bond, RTwoAnd RThreeAre one together
And R1Represents hydrogen, and
(I) Y is CHTwoAnd A1Is CRFour(Where RFourIs hydrogen or methoxy)
One time, Ar1Does not represent 4-fluorophenyl,
(Ii) Y is CHTwoAnd A1Is CRFour(Where RFourIs chloro), Ar1
Does not represent 3-methylphenyl or 4-carboxyphenyl,
(Iii) Y is CHTwoAnd A1Is CRFour(Where RFourIs methoxy) when
, Ar1Does not represent 2-methylphenyl,
(Iv) Y is a single bond and A1Is CRFour(Where RFourIs hydrogen), A
r1Does not represent 4-fluorophenyl,
(F) X represents O, Y is CHTwoAnd R1, RTwo, RThreeAnd RFourAll of H
When we represent1Does not represent 2-pyridyl, and
(G) X and Y are both CHTwoAnd R1, RTwo, RThreeAnd RFourAll of H
When we represent1Does not represent benzothiazol-2-yl]
Of a compound or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof,
Use in the manufacture of a medicament for treating an inflammatory condition.
2. Where A, A1, ATwoAnd AThreeAre all CH or A, A1Or ATwoOne
One is nitrogen and the other is CH or CRFourThe use according to claim 1, wherein
3. Where Ar1Is phenyl optionally substituted at the 4-position.
Is the use described in 2.
4. Where Y is CHTwo4. Use according to any one of the preceding claims, wherein
5. The use according to any one of claims 1 to 4, wherein Z is a single bond.
for.
6. Where R1, RTwoAnd RThreeIs hydrogen. 6. The method according to claim 1, wherein
Use of the description.
7. Where RFourIs NHCOMe, nitro, amino, NMeTwo, NHEt, hydroxy, methoxy,
OCHTwoCOTwoMe, OCHTwoCOTwoH or C (NH) NHOH, according to any one of claims 1 to 6,
Use of the description.
8. The compound of claim 1,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyra
No [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -3,3a, 4,5-tetrahydro-2H-benz [g] in
Dazol,
2- (4-chlorophenyl) -2,4-dihydro [1] benzopyrano [4,3-c]
Pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole-
4 (2H) -on,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyra
[4,3-c] pyrazole, 5-oxide,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyra
No [4,3-c] pyrazole, 5,5-dioxide,
2- (4-chlorophenyl) -2,4-dihydro [1] benzothiopyrano [4,3-
c] pyrazole, 5,5-dioxide,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-3a-methyl [1] ben
Zothiopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-4,4-dimethyl [1]
Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,4-dihydro [1] benzothiopyrano [4,3-
c) pyrazole,
N- (2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothi
Opyrano [4,3-c] pyrazol-8-yl) acetamide,
2- (4-chlorophenyl) -6-fluoro-2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -7-fluoro-2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-7-nitro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-6-nitro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-6-methoxy [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
8-chloro-2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-bromophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyra
No [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -8-methoxy-2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
6,8-dichloro-2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -3-methyl-2,3,3a, 4-tetrahydro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (3-bromo-4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro
[1] benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-trifluoromethoxyphenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-7-methoxy [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyra
No [4,3-c] pyrazol-8-amine,
2- (4-chloro-2,6-dinitrophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-5
Oxide [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [
4,3-c] pyrazol-6-ol,
N- (2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopy
Lano [4,3-c] pyrazol-7-yl) acetamide,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [
4,3-c] pyrazol-7-amine,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-N, N-dimethyl [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazol-7-amine,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [
4,3-c] pyrazol-7-ol,
Methyl-2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopy
Lano [4,3-c] -pyrazol-7-yl} oxyacetate,
{2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano
[4,3-c] pyrazol-7-yldioxyacetic acid,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyra
No [4,3-c] pyrazol-6-amine,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-N, N-dimethyl-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazol-6-amine,
2- (4-chlorophenyl) -3,4,4a, 5-tetrahydro-2H-indeno [1,2
-C] pyridazine,
2- (4-chlorophenyl) -3,4,4a, 5-tetrahydro-2H- [1] benzothi
Opirano [4,3-c] pyridazine,
2- (4-chlorophenyl) -3,4,4a, 5-tetrahydro-4a-methyl-2H-i
Nendeno [1,2-c] pyridazine,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexahydrobenzo [h] cinno
Rin,
2- (4-chlorophenyl) -3,4,4a, 5-tetrahydro-2H- [1] benzopy
Lano [4,3-c] pyridazin-8-amine,
2- (4-chlorophenyl) -N-ethyl-2,3,3a, 4-tetrahydro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazol-7-amine,
7-chloro-2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] ben
Zopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -8-fluoro-2,3,3a, 4-tetrahydro [1]
Benzopyrano [4,3-c] pyrazole,
8-chloro-2- (4-trifluoromethylphenyl) -2,3,3a, 4-tetrahi
Dro [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole,
2,3,3a, 4-tetrahydro-2-phenyl- [1] benzothiopyrano [4,3-c
Pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydroindeno [1,2-c] pi
Lazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,4-dihydro-6-nitro [1] ben
Zothiopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-8-methoxy- [1
Benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro-8-hydroxy- [
1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole,
2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (4-methylphenyl) [1] benzothiopyra
No [4,3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [
4,3-c] pyrazole-6-carbonitrile,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [
4,3-c] pyrazole-6-amidoxime,
3- (2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole
-2-yl) quinoline,
2- (2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzothiopyrano [4,3-c] pyrazole
-2-yl) benzothiazole,
2- (2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazole-2
-Yl) benzothiazole,
2- (2,4-dihydro [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazol-2-yl)
Benzothiazole,
3- (2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzopyrano [4,3-c] pyrazole-2
-Yl) quinoline,
2,3,3a, 4-tetrahydro-2- (3-pyridyl) [1] benzopyrano [4,3-c]
Pyrazole,
2- (2-chloropyridin-5-yl) -2,3,3a, 4-tetrahydro [1] benzo
Pyrano [4,3-c] pyrazole,
2- (2-chloropyridin-5-yl) -2,4-dihydro [1] benzopyrano [4
, 3-c] pyrazole,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydropyrazolo [3'4 ': 4,5
Thiopyrano [2,3-b] pyridine,
1- (4-chlorophenyl-2,4-dihydropyrazolo [3 ′, 4 ′: 4,5] pyrano [2,
3-b] pyridin-3-yl) methanol,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,3a, 4-tetrahydropyrazolo [3 ', 4': 4,5
Pyrano [2,3-b] pyridine,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexahydropyridino [2,3-
h] cinnolin,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-7-oxide
Lysino [2,3-h] cinnoline,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-9-oxide
Lysino [4,3-h] cinnoline,
2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-2- (4-methylphenyl) pyrido [3,4-h]
Cinnoline,
2- (4-chlorophenyl) -2,3,4,4a, 5,6-hexahydro-pyrido [4,3-
h] cinnolin,
Or the use of claim 1, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
9. 9. Use according to any one of the preceding claims, wherein the condition is asthma.
Ten. Additional proviso:
・ A, A1, ATwoAnd AThreeForms a phenyl ring,
(H) X is S and Y is (CHTwo)TwoAnd Z is a single bond; and R1, RTwo, RThree
And RFourWhen H represents H, Ar1Does not represent unsubstituted phenyl,
(I) X is O, and both Y and Z are CHTwoAnd R1, RTwoAnd RThreeBut
Hydrogen, A, A1And AThreeIs CH and ATwoIs CRFour(Where RFourIs OH or met
Ar)1Does not represent unsubstituted phenyl,
(J) X is O, Y is C = 0, Z is a single bond, R1Is methyl and RTwo
And RThreeTogether represent a bond,
(i) RFourIs H, Ar1Is unsubstituted phenyl, 3-bromo-, 3-methoxy
Does not represent-or 3-methylphenyl, and
(ii) ATwoIs CRFour(Where RFourIs nitro or bromo),1Is not placed
Does not represent the substituted phenyl, 3-bromo- or 3-methylphenyl,
(K) X is O and Y is CHTwoOr (CHTwo)TwoAnd Z is a single bond, RTwoAnd
And RThreeBoth represent H, or together represent a bond, and R1And
And RFourWhen H represents H, Ar1Does not represent unsubstituted phenyl,
(L) X is O and Y is CHTwoAnd Z is a single bond, RTwoAnd RFourRepresents H
And then
(i) R1Is H, and RThreeWhen is methyl, Ar1Represents unsubstituted phenyl
Without
(ii) R1And RThreeWhen H represents H, Ar1Is 4-chloro- or 4-methylphenyl
Does not represent
(iii) R1Is methyl, and RThreeIs H, Ar1Unsubstituted phenyl, 4-
Does not represent chloro- or 4-methylphenyl,
(M) X is O, Y is C = 0, Z is a single bond, RTwoAnd RThreeTogether
And represents one bond, and Ar1Is unsubstituted phenyl; and
(i) R1When is methylTwoIs CRFour(Where RFourIs chloro or methyl
Not), and
(Ii) R1A is ethylTwoIs CRFour(Where RFourIs H)
(N) X and Y are both CHTwoWherein Z is a single bond, ATwoIs CRFour(Where RFourIs
H) and
(I) R1, RTwoAnd RThreeWhen H represents H, Ar1Is unsubstituted phenyl or 3-chloro
Does not represent rophenyl,
(Ii) R1Is H or methyl, and RTwoAnd RThreeBut one together
When representing a bond, Ar1Does not represent unsubstituted phenyl,
(O) X is S, both Y and Z represent a single bond,TwoAnd RThreeTogether
Represents one bond, and R1And RFourWhen H represents H, Ar1Is unsubstituted phenyl
Does not represent chloro, 3-chloro or 4-methoxyphenyl:
A compound of formula (I) as defined in claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the formula:
Or a solvate.
11． A compound of formula (I) having the definition according to claim 7.
12． Formula (IA)
(In the formula,
X is O, S (O)mOr CHTwoRepresents
Y is a single bond, C (RThree) RFourOr (CHTwo)nRepresents
m represents 0, 1 or 2;
n represents 1 or 2,
R is H, hydroxy, halogen, nitro, cyano, phenyl, COTwoRFive, NR6R7,
NR8C (O) R9, Methoxy (optionally COTwoRTen), C1 ~ 6A
Lucil, or CTwo ~ 6Alkoxy (the last two groups optionally being NHTwo,
Hydroxy or COTwoR11Substituted by one or more substituents selected from
),
R1And RTwoBoth represent H or together represent one bond;
RThreeAnd RFourIs independently C1 ~ 6Represents alkyl or is linked to
Or cyclopentyl, cyclohexyl or 4-piperidi
Form a ring
R6Is H, C1 ~ 6Represents alkyl or R7And the nitrogen source to which it is bound
Together form a pyrrolidinyl or piperidinyl ring,
R7Is H, C1 ~ 6Alkyl, CHTwoArTwoOr R6And this is combined
Together with the nitrogen atom to form a pyrrolidinyl or piperidinyl ring,
R9Is H, C1 ~FiveAlkyl or ArThreeRepresents
RFive, R8, RTenAnd R11Is independently H or C1 ~ 6Represents alkyl, and
Ar1Represents pyridyl, benzothiazolyl, quinolyl, or quinoxalinyl
All optionally halogen, hydroxy, methoxy (optionally ha
Phenoxy, C)Two ~ 6Alkoxy and C1 ~ 6A
Alkyl (the last three groups may be halogen, hydroxy or C1 ~ 6
Substituted by one or more substituents selected from alkyl)
Is substituted by one or more substituents selected from
ArTwoAnd ArThreeMay be, independently, optionally halogen, hydroxy, methoxy (field
Optionally substituted by halogen)
Phenyl, phenoxy, C substituted by a substituent ofTwo ~ 6Alkoxy and C1 ~ 6
Alkyl (the last three groups may optionally be halogen, hydroxy or
Is C1 ~ 6Substituted by one or more substituents selected from alkyl
), With the proviso that
A is hydroxy or NHTwoC replaced byTwo ~ 6When representing alkoxy, also
Is Ar1, ArTwoAnd ArThreeIn which is substituted by hydroxyTwo ~ 6By alkoxy
When substituted, carbon atoms that are alpha to the oxygen atom shall be appropriate.
Hydroxy or NHTwoNo substituents are attached and further proviso
As
(A) X represents O, Y is CHTwoAnd A, R1And RTwoAll represent H
Hour, Ar1Does not represent 2-pyridyl, and
(B) X and Y are both CHTwoAnd A, R1And RTwoAll represent H
Hour, Ar1Does not represent benzothiazol-2-yl]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
13. Formula (IB)(In the formula,
X represents O or S;
Y is CHTwoOr (CHTwo)TwoRepresents
R1Is H, C1 ~ 6Alkyl or CHTwoOR13Represents
RTwoIs H, C1 ~ 6Represents alkyl or RThreeTogether with one to form a bond
And
RThreeRepresents H or RTwoTogether with one to form a bond,
R13Is H or C1 ~ 6Represents alkyl, and
Ar1Is optionally selected from halogen, methyl, and trifluoromethyl
Represents phenyl substituted by one or more substituents
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
14. A compound of formula (IA) or (IB) for use in therapy.
15． Compounds of formula (IA) or (IB) with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent
A pharmaceutical composition containing a substance.
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/437 Ａ６１Ｋ 31/437
31/4439 31/4439
31/4745 31/4745
31/502 31/502
31/5025 31/5025
Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02
11/06 11/06
17/00 17/00
19/02 19/02
27/14 27/14
29/00 29/00
１０１ １０１
37/06 37/06
37/08 37/08
Ｃ０７Ｄ 237/26 Ｃ０７Ｄ 237/26
471/04 １０５ 471/04 １０５Ｐ
１０５Ｚ
１１９ １１９
491/052 491/052
491/147 491/147
495/04 １１１ 495/04 １１１
495/14 495/14 Ｆ
(31)優先権主張番号 ９６１９６４２．３
(32)優先日 平成８年９月20日(1996．9．20)
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ
，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，
ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ
Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ
，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，
ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ハースト，サイモン
イギリス国ノッティンガムシア州エヌ・ジ
ー２ ５ジェイ・ジェイ．ウェストブリッ
ジフォード．ブレイクロード１
(72)発明者 ペリー，マシュー
イギリス国レスターシア州エル・イー11
４エス・エル．ラフバラ．ケニルワースア
ベニュー11
(72)発明者 フィリップス，アイフィーオン
アメリカ合衆国ニューヨーク州 14586.
ウェストヘンリエッタ．カウンテスドライ
ブ161──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 31/437 A61K 31/437 31/4439 31/4439 31/4745 31/4745 31/502 31/502 31 / 5025 31/5025 A61P 11/02 A61P 11/02 11/06 11/06 17/00 17/00 19/02 19/02 27/14 27/14 29/00 29/00 101 101 37/06 37 / 06 37/08 37/08 C07D 237/26 C07D 237/26 471/04 105 471/04 105P 105Z 119 119 1191 492/051 491/052 491/147 491/147 495/04 111 495/04 111 495/14 495 / 14 F (31) Priority claim number 96196642.3 (32) Priority date September 20, 1996 (September 20, 1996) (33) Priority claim country United Kingdom (GB) (81) Designated country EP ( AT, BE, CH, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, L, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, KE, LS, MW, SD) , SZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA , CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, GH, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR , TT, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZW (72) Inventor Hearst, Simon Igi Scan country Nottingham Scotia N. di-2 5 Jay Jay. West Bridgeford. Break Road 1 (72) Inventor Perry, Matthew El-I-114, Leicestershire, England. Loughborough. Kenilworth Avenue 11 (72) Inventor Phillips, Aifion, New York, USA 14586. West Henrietta. Countess Drive 161