JP2001500520A - 神経系障害の治療におけるベンゾピラノールの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ベンゾピラン誘導体およびアナログが、ハンチングトン舞踏病、精神分裂病、エイズ関連の神経系欠損、睡眠障害日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを含む）、チック症（例えば、ジルドラトゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴、神経痛、特に三叉神経痛、神経病性痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン病などの疾患における神経性気分変調をもたらす不適当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙性）および側頭下顎関節機能不全などの変性疾患の治療および／または予防に有用であると開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 神経系障害の治療におけるベンゾピラノールの使用 本発明は新規治療方法に関する。 EP-A-0126311は6-アセチル-トランス-4-(4-フルオロベンゾイルアミノ)-3,4- ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-3-オールを含む、降圧活性を有す る置換ベンゾピラン化合物置換体を開示する。 またEP-A-0376524、EP-A-0205292、EP-A-0250077、EP-A-0093535、EP-A-01502 02、EP-A-0076075およびWO/89/05808（Beecham Group plc）は、抗高血圧活性を 有するある種のベンゾピラン誘導体を記載している。 EP-A-0350805(（Biersdorf）、EP-A-0277611、EP-A-0277612、EP-A-0337179お よびEP-A-0355565(Hoechst Aktiengesellschaft);EP-A-0466131(Nissan Chemica l IndustriesLtd)、EP-A-0339562(吉富製薬)、EP-A-0415065(E.Merck)、EP-A-04 50415（Squibb）、EP-A-0482934、EP-A-0296975、JO-2004-791およびWO89/07103 もまた抗高血圧活性を有すると考えられるある種のベンゾピラン誘導体を記載し ている。 EP-A-0430621およびEP-A-0385584（Beecham Groupplc）は前記した特許出願に 記載の化合物の製造に有用なある種の中間物質の分割について記載している。 EP-A-0139992（Beecham Groupplc）は３および４位でシス異性を有するある種 のベンゾピラン誘導体を記載しており、該化合物は抗高血圧活性を有すると記載 されている。 EP-A-0587645、EP-A-0673373、EP-A-0673374、EP-A-0673248、EP-A-0674519、 WO95/34545、WO95/34547およびWO95/34546（（SmithKline Beechamplc）は、特 に抗痙攣活性を有する一群の化合物を記載しており、その化合物はまた躁病、鬱 病および物質乱用の離脱に伴う作用の治療または防御にて有用性を有すると考え られる。 この度、意外にも、前記した群の化合物がさらなる活性を有することが見出さ れ、該化合物はハンチングトン舞踏病、精神分裂病、エイズ関連の神経系欠損、 睡眠障 害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを含む）、チック症（例え ば、ジルドラトゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴、神経痛、特に三叉神 経痛、神経病性痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、多発性硬化症（ＭＳ）および運動ニ ューロン病などの疾患における神経性気分変調(neurodysthesias)をもたらす不 適当なニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙性）ならびに側頭下顎関節機能 不全などの変性疾患の治療および／または予防に有用性を有すると考えられる。 従って、本発明は、ハンチングトン舞踏病、精神分裂病、エイズ関連の神経系 欠損、睡眠障害（日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを含む）、チ ック症（例えば、ジルドラトゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴、神経痛 、特に三叉神経痛、神経病性痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニュー ロン病などの疾患における神経性気分変調をもたらす不適当なニューロン活性、 運動失調、筋肉硬直（痙性）、側頭下顎関節機能不全などの変性疾患の治療およ び／または予防方法であって、有効量または予防量の式（Ａ）： ［式中、 Ｐは、以下の： ａ） （式中、のいずれかを意味し、他の可変基は後記と同意義である） であるか； ｂ） （式中、ａおよびｂは一緒になって単結合もしくはＣＨ₂を意味するかまたはａ およびｂは一緒になってカルボニル基、基Ｃ=ＮＯＲ^F、ＣＨＯＲ^Fもしくは （式中、Ｒ^Fは水素またはＣ_1-6アルキルを意味する） を意味する） であるか；または ｃ） （式中、Ｊは窒素であり、Ｊ^aは孤立電子対であって、Ｍは炭素であり、Ｍ^aはＲ₅ を意味するか；または Ｊは炭素であり、Ｍは窒素であって、Ｊ^aおよびＭ^aは水素を意味する） であるか；または ｄ） （式中、Ｚは酸素またはＣＨ₂を意味する） であるか；または ｅ） （式中、 ＹはＮであって、Ｒ₂は水素を意味するか、またはＹはＣ-Ｒ₁を意味する； （ここで、 Ｒ₁およびＲ₂の一方は水素であり、他方は一群の水素、Ｃ_3-8シクロアルキル 、酸素で中断またはヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシもしくは置換アミノカルボニ ルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6ア ルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ニト ロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ₃ＳもしくはＣＦ₃-Ａ-基（ここで 、Ａは-ＣＦ₂-、-ＣＯ-、-ＣＨ₂-、ＣＨ(ＯＨ)、ＳＯ₂、ＳＯ、ＣＨ₂-Ｏまたは ＣＯＮＨを意味する）またはＣＦ₂Ｈ-Ａ'-基（ここで、Ａ'は酸素、硫黄、ＳＯ 、ＳＯ₂、ＣＦ₂またはＣＦＨを意味する）、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アル キルスルフィニル、ペルフルオロＣ_2-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスル ホニル、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ_1-6アルコキシスルホニル、アリール 、ヘテロアリール、ア リールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ、アリールカルボニル オキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスルフィニル、ヘテロアリ ールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル（ここでい ずれの芳香環基も置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニル、Ｃ_1-6アル コキシチオカルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルオキシ、１−メルカプト Ｃ_2-7アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、アミノスルホニルもし くはアミノカルボニル（いずれのアミノ基も１もしくは２個のＣ_1-6アルキル基 で置換されていてもよく）、またはＣ_1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-6ア ルキルスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニルアミノもしくはＣ_1-6ア ルコキシスルホニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ニトロもしくはシアノ でエチレニル末端置換されているか、または-Ｃ(Ｃ_1-6アルキル)ＮＯＨもしくは -Ｃ(Ｃ_1-6アルキル)ＮＮＨ₂から選択するか、 またはＲ₁およびＲ₂の一方はニトロ、シアノもしくはＣ_1-3アルキルカルボニ ルであり、他方はハロ、Ｃ_1-4アルキル、メトキシ、１もしくは２個のＣ_1-6アル キルまたはＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよいアミノであるか； またはＲ₁およびＲ₂は一緒になって-(ＣＨ₂)₄-、(ＣＨ₂)_xＣＯ(ＣＨ₂)_Y（ここ でｘは０ないし３であってｙは０ないし３である（ただしｘ＋ｙは少なくとも２ ｘである））；または-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ=ＣＨ-であるか；または置換されていて もよいトリアゾールもしくはオキサジアゾール環を形成するか、または一緒にな って基ＣＯＮＲ^cＣＯ（ここで、Ｒ^cは水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキルまたは ヘテロアリールアルキルを意味する）を形成し； ＹがＣ-Ｒ₁の場合のみ、ＺはＮであり、ＹがＮまたはＣ-Ｒ₁の場合、ＺはＣ- Ｒ^aである（ここで、Ｒ^aは水素、ハロゲン、ニトロ；Ｃ_1-4アルキルカルボニル 、Ｃ_1-4アルキル；アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_1-4アルケニル、ヘテロ アリールＣ_1-4アルキルまたはヘテロアリールＣ_1-4アルケニルを意味する）； Ｒ^bは水素、ハロゲン、ニトロ；Ｃ_1-4アルキルカルボニルまたはＣ_1-4アルキ ルである;その場合、Ｒ^aまたはＲ^bに結合したいずれのアリールもしくはヘテロ アリー ルまたはアルキル基も置換されていてもよく； Ｒ₃およびＲ₄の一方は水素またはＣ_1-4アルキルであり、他方はＣ_1-4アルキル 、ＣＦ₃またはＣＨ₂Ｘ^a（ここで、Ｘ^aはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、-Ｓ-Ｃ_1-4アル キル、ニトロ、１もしくは２個のＣ_1-4アルキル基で置換されていてもよいアミ ノ；シアノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルを意味する）であるか； またはＲ₃およびＲ₄は一緒になってＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいＣ_{2 -5} ポリメチレンであり； Ｒ₅はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ₂、ベンジ ルオキシ、フェニルオキシまたはＣ_1-6アルコキシであって、Ｒ₆およびＲ₉は水 素であるか、またはＲ₅はヒドロキシであって、Ｒ₆およびＲ₉は独立して水素ま たはＣ_1-2アルキルであり； Ｒ^xは、式（a）： （式中、 Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキ ル、アラルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ₁₃、ＣＯＮＨＲ₁₃、ＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄ま たはハロより選択され、ここでＲ₁₃およびＲ₁₄は、独立して、水素、アルキル、 ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル ）−アルキルより選択され； Ｒ₁₀は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、Ｏ-Ｒ₁₅、シアノ、 ニトロ、ＣＦ₃、ハロ、Ｓ-アルキル、ＣＯＲ₁₅、ＣＯＯＲ₁₅、ＮＲ₁₅ＣＯアルキ ルまたはＯＣＯアルキルであり、ここでＲ₁₅は水素、アルキル、ハロアルキル、 アリール、アラルキル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)−アルキルであ って、ｍは０または１を意味する） で示されるか； あるいは、Ｒ^bは、式（ｂ）：Ｒ₈−Ｎ−ＣＯ−Ｒ₇基 （式中、 Ｒ₇はヘテロアリールまたはフェニルであり；そのいずれもクロロ、フルオロ 、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ_1-4アルキルで１もしくは２回置換されていても よいアミノ、シアノ、アジド、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロ メトキシ、トリフルオロメチル；置換されていてもよいアリールオキシもしくは ヘテロアリールオキシ;１個またはそれ以上のハロゲンで置換されたＣ_1-4アルコ キシ(トリフルオロメトキシを除く)；Ｃ_1-4アルカノイルで置換されたアミノ、 アロイルアリールフェニルスルホニルまたはＣ_1-4アルキルスルホニル；１個ま たはそれ以上のハロゲンで置換されたＣ_1-4アルキル（トリフルオロメチルを除 く）またはアルコキシ；フェニルスルホニルＣ_1-4アルキルスルホニル、アミノ 基がＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル；アミノ基がＣ_1-4 アルキルで置換されていてもよいＣＯＮＨ₂から選択した基または原子で独立し て１またはそれ以上置換されていてもよく； Ｒ₈は水素；Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ₁₆またはＮＨＣＯＲ₁₇（ここで、Ｒ₁₆は水素 、Ｃ_1-6アルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルカノイル、アロイルまたはアリール−Ｃ_1-6 アルキルであり、Ｒ₁₇は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、モノもし くはジＣ_1-6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6 アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_{1- 6} アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールである ）であり； Ｘは酸素またはＮＲ₁₈（ここで、Ｒ₁₈は水素またはＣ_1-6アルキルである）で あって；ならびに Ｒ^X基はＲ₅基に対してシスまたはトランス位にある） で示される基より選択される環系を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をそれを必要 とする患者に投与することからなる方法を提供する。 通常、式（Ａ）で示されるシス化合物は対応するトランス化合物から製造でき 、 その製造方法は概してEP-0126311、EP-0376524、EP-205292、EP-0250077、EP-00 93535、EP-0150202、EP-0076075、WO/89/05808、EP-0350805、EP-0277611、EP-0 277612、EP-0337179、EP-0339562、EP-0355565、EP-A-415065(E.Merck)、EP-A-4 50415(Squibb)、EP-0466131、EP-A-0482934、EP-A-0296975、JO-2004-791および WO89/07103に記載されている。 式（Ａ）で示されるシス化合物は概してEP-A-0139992に記載される方法または それに類似の方法で製造できる。 式（Ａ）で示されるシス化合物はまたG.Burrellら、Tet．Letters，31，3649 −3652（1990）に記載されている方法またはU.QuastおよびE.Villhauer、Eur.J. Pharmacol,Molecular Pharmacology Section 245，165-171（1993）に記載され ている方法に準じても製造できる。 式（Ａ）のラセミ体を分割してもよく、またはエナンチオマー的に精製された 式（Ａ）で示される化合物を当該分野における常套手段、とりわけEP-0430631お よびEP-0355584で概要を示す方法を用いて製造できることは明らかであろう。 式（Ａ）で示される化合物は、WO91/14694またはWO93/17026に概説される触媒 および条件を用いてキラル的に純粋なエポキシドを形成することにより所望のエ ナンチオマー形態を製造し、その後にここで概要を示す方法を用いてエポキシド を所望の式（Ａ）で示される化合物に変換するのが好ましいことは明らかであろ う。 式（Ａ）で示されるトランス化合物はPCT/GB92/01045に概要を示す方法に従っ て製造できる（この方法は出典明示により本発明の一部とする）か、または式（ Ａ）で示されるトランス化合物は記載した特許の一つに記載する方法に類似の方 法に従って製造できる。 本発明の使用に適する化合物については、特にEP-A-0587645、EP-A-0673373、 EP-A-0673374、EP-A-0673248、EP-A-0674519、WO95/34545、WO95/34547およびWO 95/34546を参照のこと。 本発明にて用いるのに好ましい化合物はトランス-6-アセチル-4S-(4-フルオロ ベンゾイルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2H-1-ベンゾピラン-3R-オル[以 下、化合物１と称する（製造に関してはWO92/22293の実施例２０を参照のこと） ] およびシス-6-アセチル-4S-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイルアミノ)-3,4-ジヒ ドロ-2,2-ジメチル-2H-1-ベンゾピラン-3S-オール［以下、化合物２と称する（ 製造に関してはWO95/34545の実施例１７を参照のこと）］およびトランス-6-ア セチル-4S-(3,5-ジフルオロベンゾイルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2H- 1-ベンゾピラン-3R-オール［以下、化合物３と称する（製造に関してはWO95/345 45の実施例４を参照のこと）］である。 前記の化合物は塩酸塩などの医薬上許容される塩、および水和物などの医薬上 許容される溶媒和物として治療に用いることができる。 哺乳動物への投与は、経口、非経口、舌下または経皮投与経路でなされる。 前記した障害を治療するのに有効な量は治療すべき疾患の性質および重篤度の ごとき通常の因子ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、単位投与 形態は、通常、１から５０００mg、適当には１から５００mg、例えば２から４０ ０mgの範囲の量、例えば２、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２０ ０、３００および４００mgの活性化合物を含有する。通常、単位投与形態を１日 １回またはそれ以上、例えば１日１、２、３、４、５または６回、より一般的に は１日１から４回、１日投与量が７０kgの成人で１から５０００mg、例えば１か ら５００mgの範囲になるようにし、これはおよそ０.０１から１５mg/kg/日、よ り一般的には０.１から６mg/kg/日、例えば１から６mg/kg/日の範囲である。 式（Ｉ）で示される化合物を、舌下を含む単位投与用経口、直腸、局所または 非経口（とりわけ静脈内）組成物などの単位投与組成物の形態で投与するのが非 常に好ましい。 かかる組成物を混合して製造し、適宜、経口または非経口投与に適合させ、そ れ自体を錠剤、カプセル、経口用液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元粉末 、注射および注入可能な液体もしくは懸濁液、または坐剤の形態にできる。通常 の使用により便利であるので、経口投与可能な組成物、とりわけ成型した経口用 組成物が好ましい。 経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位投与形態で投与され、それは 結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、および 湿潤 剤のごとき慣用的な賦形剤を含有する。錠剤を当該分野で周知の方法により被覆 してもよい。 使用に適した充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類 似物質を包含する。適当な崩壊剤はデンプン、ポリビニルピロリドンおよびデン プングリコール酸ナトリウムのごときデンプン誘導体を包含する。適当な滑沢剤 は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿 潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 これらの固体経口用組成物は混和、充填、錠剤化等の慣用的な方法により製造 できる。繰返し混和操作を用いて、多量の充填剤を利用する組成物全体に活性物 質を分配することができる。かかる操作はもちろん当該分野で慣用的な操作であ る。 経口用液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳液、シロッ プまたはエリキシルの形態にするか、または使用前に水または他の適当なビヒク ルで復元するための乾燥製品として提供できる。かかる液体調製物は懸濁化剤、 例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチ ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルま たは硬化食用脂；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはア ラビアガム；非水性ビヒクル（食用油を包含してよい）、例えば扁桃油、分別コ コヤシ油、グリセリンエステルなどの油性エステル、プロピレングリコールもし くはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくは プロピルまたはソルビン酸；および所望により慣用的な着香剤もしくは着色剤の ごとき慣用的な添加剤を含有できる。 経口用処方はまた、腸溶性コーティングを施した錠剤または顆粒のごとき慣用 的な徐放性処方をも包含する。 非経口投与の場合、化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形態を 製造する。ビヒクルおよび濃度に応じて化合物を懸濁させるかまたは溶解させる ことができる。通常、化合物をビヒクルに溶解し、適当なバイアルもしくはアン プルに充填する前に滅菌濾過し、シールして非経口用溶液を製造する。有利には 、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のごとき補助剤をビヒクルに溶解する。安定 性の向上の ために、バイアルに充填後、組成物を凍結し、真空下で水分を除去する。 非経口用懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁させ、その滅菌 ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドに曝露して滅菌する以外は実質的に 同一の方法で製造する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合し て、本発明の化合物の均一な分配を容易にする。 常套手段として、通常、関連した医薬治療における、記載または印刷された使 用説明書を組成物に添付する。 本発明はさらに、ハンチングトン舞踏病、精神分裂病、ＯＣＤ、エイズ関連の 神経系欠損、睡眠障害日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを含む） 、チック症（例えば、ジルドラトゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴、神 経痛、特に三叉神経痛、神経病性痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニ ューロン病などの疾患における神経性気分変調をもたらす不適当なニューロン活 性、運動失調、筋肉硬直（痙性）ならびに側頭下顎関節機能不全などの変性疾患 の治療および／または予防に有用な医薬組成物であって、式（Ａ）で示される化 合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と、医薬上許容される担 体とを含んでなる医薬組成物を提供する。 さらなる態様において、本発明は、ハンチングトン舞踏病、精神分裂病、エイ ズ関連の神経系欠損、睡眠障害日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシー を含む）、チック症（例えば、ジルドラトゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、 耳鳴、神経痛とりわけ三叉神経痛、神経病性痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳお よび運動ニューロン病のごとき疾患における神経性気分変調をもたらす不適当な ニューロン活性、運動失調、筋肉硬直（痙性）ならびに側頭下顎関節機能不全な どの変性疾患の治療および／または予防用の医薬の製造のための、式（Ａ）で示 される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供す る。 かかる組成物および医薬品は本明細書に前記した方法で製造できる。 本発明は特にトランス-6-アセチル-4Ｓ-(4-フルオロベンゾイルアミノ)-3,4- ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-3Ｒ-オール（化合物１）およびシ ス-6-アセチル-4Ｓ-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2,2 -ジメチ ル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-3Ｓ-オール（化合物２）およびトランス-6-アセチル-4 Ｓ-(3,5-ジフルオロベンゾイルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベン ゾピラン-3Ｒ-オール（化合物３）の使用によるとりわけ神経病性痛みおよび三 叉神経痛の治療に関する。 以下の薬理学的データにより本発明を説明する。麻酔ネコの三叉神経モデル ネコをα−クロラローズ（９０−１１０mg/kg、静脈内投与）で麻酔し、室内 空気で人工的に呼吸させた。体温を３７−３８℃に維持した。大腿動脈にカニュ ーレを挿入し、血圧および心拍数を記録した。右総頚動脈の周囲に設置したドッ プラー・フロー・プローブ（Doppler flow probe）により動脈血流を記録した。 各々の三叉神経節に定位的に２極性ステンレス電極を設置した。次いでグアネチ ジン（３mg/kg、静脈内投与）を投与し、４５分間安静にした。血流を測定する 頚動脈に対して同側の三叉神経節を刺激（２mA、１０Ｈｚで２分間）すると、血 流が増加し、頚動脈血管抵抗性が低下した。この応答を修飾するするために静脈 内投与した薬物の効能を用いて、三叉血管系に及ぼすその作用を評価した。化合 物１（ｎ＝３）または化合物２（ｎ＝４）を3.4マイクロモル／時間の速度で静 脈内投与すると、４時間でＴＧＮ誘発の頚動脈血管抵抗の低下が有意に阻害され た（表１）。 また化合物１（ｎ＝３）または化合物２(１０mg.kg）の十二指腸内投与によっ ても、３時間後、ＴＧＮ誘発の頚動脈血管抵抗の低下が有意に阻害された（表２ ）。 表１:麻酔したネコにおけるＴＧＮ誘発の頚動脈血管抵抗の低下に及ぼす化合物 １および化合物２の連続的静脈内投与の効果 ＊Ｐ＜0.05 表２:麻酔したネコにおけるＴＧＮ誘発の投与に及ぼす化合物1または２(１０mg/ kg)の十二指腸内投与の効果 ＊Ｐ＜0.05 化合物３はグアネチジン処置の麻酔したネコにおけるＴＧＮ刺激誘発の頚動脈 血管抵抗の低下に対して著しい効果を有した。薬物処置していない場合、ＴＧＮ 刺激は、典型的には、頚動脈血管抵抗を約４０−５０%低下させ、これは３０分 間隔で再現できた。化合物３の十二指腸内ボーラス投与（１０mg/kg）の２時間 後、三叉神経介在応答の７７％（ｎ＝４）が阻害されたのに対して、ビヒクル処 置した動物では阻害は観察されなかった（−４.１％、ｎ＝３）。麻酔ラットにおける神経病性痛みモデル 麻酔ラットの左坐骨神経を露出し、Seltzerら、Pain43：205-218（1990）に記 載されるように、背側の５０−６０%の神経を結紮した。次いで外科的損傷部を 閉じ、動物を回復させた。手術前（手術前８日および１日）および神経結紮後一 定の 間隔で、赤外線源から後肢を引っ込める時間の遅れを測定することにより、温熱 の侵害知覚を測定した。 痛覚過敏を確立した動物（通常、結紮後１４日に痛覚過敏になる）に化合物を １回投与または反復投与した。経口用処方または全身用処方のどちらかで化合物 を投与し、温熱の侵害知覚の変化を40日まで記録した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 311/68 Ｃ０７Ｄ 311/68 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 トンプソン，マービン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 アップトン，ニール イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 エバンズ，ジョン・モリス イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ハンチングトン舞踏病、精神分裂病、エイズ関連の神経系欠損、睡眠障害 （日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを含む）、チック症（例えば 、ジルドラトゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴、神経痛、特に三叉神経 痛、神経病性痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、多発性硬化症および運動ニューロン病 などの疾患における神経性気分変調をもたらす不適当なニューロン活性、運動失 調、筋肉硬直（痙性）および側頭下顎関節機能不全などの変性疾患の治療および ／または予防方法であって、有効量または予防量の式（Ａ）： ［式中、 Ｐは、以下の： ａ） （式中、 のいずれかであり、他の可変基は後記と同意義である） であるか； ｂ）（式中、ａおよびｂは一緒になって単結合もしくはＣＨ₂を意味するかまたはａ およびｂは一緒になってカルボニル基、基Ｃ=ＮＯＲ^F、ＣＨＯＲ^Fもしくは （式中、Ｒ^Fは水素またはＣ_1-6アルキルを意味する） を意味する） であるか；または ｃ） （式中、Ｊは窒素であり、Ｊ^aは孤立電子対であって、Ｍは炭素であり、Ｍ^aはＲ₅ を意味するか；または Ｊは炭素であり、Ｍは窒素であって、Ｊ^aおよびＭ^aは水素を意味する） であるか；または ｄ） （式中、Ｚは酸素またはＣＨ₂を意味する） であるか；または ｅ）（式中、 ＹはＮであって、Ｒ₂は水素である、またはＹはＣ-Ｒ₁である； （ここで、 Ｒ₁およびＲ₂の一方は水素であり、他方は一群の水素、Ｃ_3-8シクロアルキル 、酸素で中断またはヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシもしくは置換アミノカルボニ ルで置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_1-6ア ルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、ニト ロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、ＣＦ₃ＳもしくはＣＦ₃-Ａ-基（ここで 、Ａは-ＣＦ₂-、-ＣＯ-、-ＣＨ₂-、ＣＨ(ＯＨ)、ＳＯ₂、ＳＯ、ＣＨ₂-Ｏまたは ＣＯＮＨを意味する）またはＣＦ₂Ｈ-Ａ'-基（ここで、Ａ'は酸素、硫黄、ＳＯ 、ＳＯ₂、ＣＦ₂またはＣＦＨを意味する）、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-6アル キルスルフィニル、ペルフルオロＣ_2-6アルキルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスル ホニル、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニル、Ｃ_1-6アルコキシスルホニル、アリール 、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ホスホノ 、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アリールスル フィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール スルホニル（ここでいずれの芳香環基も置換されていてもよい）、Ｃ_1-6アルキ ルカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルチオカ ルボニル、Ｃ_1-6アルコキシチオカルボニル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルオキ シ、１−メルカプトＣ_2-7アルキル、ホルミル、またはアミノスルフィニル、ア ミノスルホニルもしくはアミノカ ルボニル（いずれのアミノ基も１もしくは２個のＣ_1-6アルキル基で置換されて いてもよく）、またはＣ_1-6アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルスルホ ニルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシスルフィニルアミノもしくはＣ_1-6アルコキシスル ホニルアミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ニトロもしくはシアノでエチレニル 末端置換されているか、または-Ｃ(Ｃ_1-6アルキル)ＮＯＨもしくは-Ｃ(Ｃ_1-6ア ルキル)ＮＮＨ₂から選択するか、 またはＲ₁およびＲ₂の一方はニトロ、シアノもしくはＣ_1-3アルキルカルボニ ルであり、他方はハロ、Ｃ_1-4アルキル、メトキシ、１もしくは２個のＣ_1-6アル キルまたはＣ_2-7アルカノイルで置換されていてもよいアミノであるか； またはＲ₁およびＲ₂は一緒になって-(ＣＨ₂)₄-、(ＣＨ₂)_XＣＯ(ＣＨ₂)_Y（ここ でｘは０ないし３であってｙは０ないし３である（ただしｘ＋ｙは少なくとも２ ｘである））；または-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ=ＣＨ-であるか；または置換されていて もよいトリアゾールもしくはオキサジアゾール環を形成するか、または一緒にな って基ＣＯＮＲ^cＣＯ（ここで、Ｒ^cは水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキルまたは ヘテロアリールアルキルを意味する）を形成し； ＹがＣ-Ｒ₁の場合のみ、ＺはＮであり、ＹがＮまたはＣ-Ｒ₁の場合、ＺはＣ- Ｒ^aである（ここで、Ｒ^aは水素、ハロゲン、ニトロ；Ｃ_1-4アルキルカルボニル 、Ｃ_1-4アルキル；アリールＣ_1-4アルキル、アリールＣ_1-4アルケニル、ヘテロ アリールＣ_1-4アルキルまたはヘテロアリールＣ_1-4アルケニルを意味する）； Ｒ^bは水素、ハロゲン、ニトロ；Ｃ_1-4アルキルカルボニルまたはＣ_1-4アルキ ルである;その場合、Ｒ^aまたはＲ^bに結合したいずれのアリールもしくはヘテロ アリールまたはアルキル基も置換されていてもよく； Ｒ₃およびＲ₄の一方は水素またはＣ_1-4アルキルであり、他方はＣ_1-4アルキル 、ＣＦ₃またはＣＨ₂Ｘ^a（ここで、Ｘ^aはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-4 アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルオキシ、-Ｓ-Ｃ_1-4アル キル、ニトロ、１もしくは２個のＣ_1-4アルキル基で置換されていてもよいアミ ノ；シアノまたはＣ_1-4アルコキシカルボニルを意味する）であるか； またはＲ₃およびＲ₄は一緒になってＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいＣ_{2 - 5} ポリメチレンであり； Ｒ₅はＣ_1-6アルキルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ＯＮＯ₂、ベンジ ルオキシ、フェニルオキシまたはＣ_1-6アルコキシであって、Ｒ₆およびＲ₉は水 素であるか、またはＲ₅はヒドロキシであって、Ｒ₆およびＲ₉は独立して水素ま たはＣ_1-2アルキルであり； Ｒ^xは、式（a）： （式中、 Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキ ル、アラルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ₁₃、ＣＯＮＨＲ₁₃、ＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄ま たはハロより選択され、ここでＲ₁₃およびＲ₁₄は、独立して、水素、アルキル、 ハロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル ）−アルキルより選択され； Ｒ₁₀は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、Ｏ-Ｒ₁₅、シアノ、 ニトロ、ＣＦ₃、ハロ、Ｓ-アルキル、ＣＯＲ₁₅、ＣＯＯＲ₁₅、ＮＲ₁₅ＣＯアルキ ルまたはＯＣＯアルキルであり、ここでＲ₁₅は水素、アルキル、ハロアルキル、 アリール、アラルキル、シクロアルキルまたは（シクロアルキル）−アルキルで あつて、ｍは０または１を意味する） で示されるか； あるいは、Ｒ^bは、式（ｂ）：Ｒ₈−Ｎ−ＣＯ−Ｒ₇基 （式中、 Ｒ₇はヘテロアリールまたはフェニルであり；そのいずれもクロロ、フルオロ 、ブロモ、ヨード、ニトロ、Ｃ_1-4アルキルで１もしくは２回置換されていても よいアミノ、シアノ、アジド、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、トリフルオロ メトキシ、トリフルオロメチル；置換されていてもよいアリールオキシもしくは ヘテロ アリールオキシ;１個またはそれ以上のハロゲンで置換されたＣ_1-4アルコキシ( トリフルオロメトキシを除く)；Ｃ_1-4アルカノイルで置換されたアミノ、アロイ ルアリールフェニルスルホニルまたはＣ_1-4アルキルスルホニル；１個またはそ れ以上のハロゲンで置換されたＣ_1-4アルキル（トリフルオロメチルを除く）ま たはアルコキシ；フェニルスルホニルＣ_1-4アルキルスルホニル、アミノ基がＣ_{1 -4} アルキルで置換されていてもよいアミノスルホニル；アミノ基がＣ_1-4アルキ ルで置換されていてもよいＣＯＮＨ₂から選択される基または原子で独立して１ またはそれ以上置換されていてもよく； Ｒ₈は水素；Ｃ_1-6アルキル、ＯＲ₁₆またはＮＨＣＯＲ₁₇（ここで、Ｒ₁₆は水素 、Ｃ_1-6アルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルカノイル、アロイルまたはアリール−Ｃ_1-6 アルキルであり、Ｒ₁₇は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、モノもし くはジＣ_1-6アルキルアミノ、アミノ、アミノ−Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_1-6 アルキル、ハロ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アシルオキシ−Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_{1- 6} アルコキシカルボニル−Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはヘテロアリールである ）であり； Ｘは酸素またはＮＲ₁₈(ここで、Ｒ₁₈は水素またはＣ_1-6アルキルである)であ って；ならびに Ｒ^x基はＲ₅基に対してシスまたはトランス位にある） で示される基より選択される環系を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をそれを必要 とする患者に投与することからなる方法。 ２．ハンチングトン舞踏病、精神分裂病、エイズ関連の神経系欠損、睡眠障害 （日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを含む）、チック症（例えば 、ジルドラトゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴、神経痛、特に三叉神経 痛、神経病性痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン病などの疾 患における神経性気分変調をもたらす不適当なニューロン活性、運動失調、筋肉 硬直（痙性）および側頭下顎関節機能不全などの変性疾患の治療および／または 予防において用いるための医薬組成物であって、請求項１に記載の式（Ａ）で示 される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物と、医薬上許容 される担体とを含ん でなる医薬組成物。 ３．ハンチングトン舞踏病、精神分裂病、エイズ関連の神経系欠損、睡眠障害 （日周期リズム障害、不眠症およびナルコレプシーを含む）、チック症（例えば 、ジルドラトゥーレット症候群）、外傷性脳損傷、耳鳴、神経痛、特に三叉神経 痛、神経病性痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン病などの疾 患における神経性気分変調をもたらす不適当なニューロン活性、運動失調、筋肉 硬直（痙性）および側頭下顎関節機能不全などの変性疾患の治療および／または 予防用の医薬を製造するための、請求項１に記載の式（Ａ）で示される化合物、 またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。 ４．三叉神経痛の治療のための請求項１に記載の方法。 ５．三叉神経痛の治療のための請求項２に記載の組成物。 ６．三叉神経痛の治療のための請求項３に記載の使用。 ７．神経病性痛みの治療のための請求項１に記載の方法。 ８．神経病性痛みの治療のための請求項２に記載の組成物。 ９．神経病性痛みの治療のための請求項３に記載の使用。 １０．式（Ａ）で示される化合物がトランス-6-アセチル-4S-(4-フルオロベン ゾイルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-3Ｒ-オール、 もしくはシス-6-アセチル-4Ｓ-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイルアミノ)-3,4-ジ ヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-3Ｓ-オール、もしくはトランス-6-ア セチル-4Ｓ-(3,5-ジフルオロベンゾイルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2 Ｈ-1-ベンゾピラン-3Ｒ-オールまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物 である請求項１、４または７に記載の方法。 １１．式（Ａ）で示される化合物がトランス-6-アセチル-4Ｓ-(4-フルオロベ ンゾイルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-3Ｒ-オール 、もしくはシス-6-アセチル-4Ｓ-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイルアミノ)-3,4- ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-3Ｓ-オール、もしくはトランス-6- アセチル-4Ｓ-(3,5-ジフルオロベンゾイルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル- 2Ｈ-1-ベンゾピラン-3Ｒ-オールまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和 物である請求 項２、５または８に記載の組成物。 １２．式（Ａ）で示される化合物がトランス-6-アセチル-4Ｓ-(トフルオロベ ンゾイルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-3Ｒ-オール 、もしくはシス-6-アセチル-4Ｓ-(3-クロロ-4-フルオロベンゾイルアミノ)-3,4- ジヒドロ-2,2-ジメチル-2Ｈ-1-ベンゾピラン-3Ｓ-オール、もしくはトランス-6- アセチル-4S-(3,5-ジフルオロベンゾイルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2 Ｈ-1-ベンゾピラン-3Ｒ-オールまたはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物 である請求項３、６または９に記載の使用。