JP2001500113A - 精神遅滞を処置する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】 精神遅滞を処置する方法 本発明は、自閉症および精神(発達)遅滞の処置のために、３−(４−ヘキシル オキシ−１,２,５−チアジアゾール−３−イル)−１,２,５,６−テトラヒドロ− １−メチルピリジン(以下、「キサノメリン」と呼ぶ)を使用する方法を提供する 。 自閉症および精神遅滞は、利用できる処置がほとんどない、ひどく無能力にな る状態である。自閉症を患っている患者は、甚だしくて持続的な相反する社会的 相互作用の欠陥を有する。コミュニケーションにおける欠陥もまた、著しくて持 続的である。自閉症患者は、強さまたは焦点のいずれかにおいて非機能的および ／または異常である、限定された繰り返しの型にはまった行動パターン、興味、 および活動を患っている。さらに、３歳より幼い少年少女の患者は、次の領域の 少なくとも１つにおいて遅延を示す：社会的相互作用、社会的コミュニケーショ ンにおいて使用される言語、または象徴的もしくは想像的遊び。 精神遅滞を患っている患者は、平均以下の一般知的機能を有する。そのような 平均以下の知的機能の発症は、１８歳より前である。 精神遅滞および自閉症は両方とも、重篤ならば、特殊施設に収容することを必 要とし得る、衰弱した状態であり得る。 出願人は、ムスカリン様アゴニストであると考えられる、３−(４−ヘキシル オキシ−１,２,５−チアジアゾール−３−イル)−１,２,５,６−テトラヒドロ− １−メチルピリジンが自閉症および／または精神遅滞を処置するのに有用であり 得ることを発見した。より具体的には、本発明は、３−(４−ヘキシルオキシ− １,２,５−チアジアゾール−３−イル)−１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチ ルピリジンを使用して、哺乳動物における精神遅滞を処置する方法を提供する。 さらに、本発明は、３−(４−ヘキシルオキシ−１,２,５−チアジアゾール−３ −イル)−１,２,５,６−テトラヒドロ−１−メチルピリジンを使用して、ヒトに おける自閉症を処置する方法を提供する。 上述の通り、本発明の方法において使用する化合物は既知である。その化合物 を製造する方法、さらにはまた、その化合物を含む医薬品製剤は、Sauerbergに より米国特許第５，０４３，３４５号(以下、「'３４５特許」と呼ぶ)(この米国 特許に記載されている内容は、本発明の一部を構成する)において教示されてい る。その’３４５特許は、キサノメリンが、アルツハイマー病を処置するのに、 また哺乳動物の前脳および海馬の認識機能の刺激薬として有用であり得ることを 教示している。アルツハイマー病とは違って、精神遅滞の発症は、１８歳より前 であって、多くの異なった病因を有する。さらに、自閉症障害を患っている患者 は、１つまたはそれ以上の技能において平均または平均より上の知能を有し得る 。自閉症患者は、社会的相互作用およびコミュニケーションにおける著しく異常 な発達または発達の欠陥、並びに活動および興味のレパートリーの著しい制限を 患っている。出願人は、キサノメリンが精神遅滞および／または自閉症の両方の 処置に有用であり得ることを発見した。キサノメリンは、有利な安全プロフィー ルを与え、そして自閉症および／または精神遅滞を患っている患者または個体に 対する軽減を有効に与える処置に対して長い間感じられてきた必要に答え得る。 ここに特許請求する本発明は、自閉症障害を処置する方法であって、そのよう な処置を必要とする患者に、式Ｉ： の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の有効量を投与 することを含んでなる方法を提供する。 ここに特許請求する本発明は、精神遅滞を処置する方法であって、そのような 処置を必要とする患者に、式Ｉ：の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の有効量を投与 することを含んでなる方法を提供する。 本明細書中で使用する「自閉症障害」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒにおい て、自閉症障害として特徴付けられる状態を言う。カテゴリー２９９.００とし て、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ，改訂版，第４ 版（１９９４）。そのＤＳＭ−ＩＶ−Ｒは、Task Force on Nomenclature and S tatistics of the American Psychiatric Associationにより作成され、診断カ テゴリーについての明瞭な記述を提供する。当業者は、病的心理状態に関して別 の命名法、疾病分類学、および分類体系があること、そしてこれらの体系が医科 学の進歩と共に発展することを認識するであろう。 本明細書中で使用する「精神遅滞」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒにおいて 、精神遅滞として特徴付けられる状態を言う。カテゴリー３１７、３１８.xx、 および３１９として、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder s ，改訂版 ，第４版（１９９４）。さらに明らかにするために、本発明は、軽度 の精神遅滞、中等度の精神遅滞、重篤な精神遅滞、根深い精神遅滞、および具体 的には示していない精神遅滞の重篤度の処置を意図する。そのような精神遅滞は 、必要とされるものではないが、染色体変化(例えば、トリソミー２１によるダ ウン症候群)、遺伝、妊娠および周産期問題、並びに他の重篤な精神障害と関連 し得る。 本明細書中で使用する「有効量」という用語は、精神遅滞もしくは自閉症障害 にかかりやすい、または精神遅滞もしくは自閉症障害を患っているヒトに投与し て、そのようなヒトにおける精神遅滞または自閉症障害を予防または処置するの に必要な化合物の量を表す。活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であ る。例えば、１日あたりの投与量は、普通、約０．００５〜約５００mg／kg(体 重)の範囲内に入る。成人の処置においては、単回用量または分割用量で、約０. ０５〜約１００mg／kgの範囲が好ましい。しかし、実際に投与される化合物の量 は、処置すべき状態、投与すべき化合物の選択、個々の患者の年齢、体重、およ び応答、患者の症状の重篤度、並びに選択された投与経路を含め、関連事情から 考えて、医師により決定されることが分かるであろうし、従って、先の投与量範 囲は、本発明の範囲を何ら限定しようとするものではない。本発明の化合物は、 精神遅滞もしくは自閉症にかかりやすい、または精神遅滞もしくは自閉症を患っ ているヒトに経口投与してもよいが、その化合物は、経皮投与するのが特によく 適している。その化合物を経皮送出する場合、その有効量が１日送出あたり約１ ０mg〜約１００mgのベース化合物であるのが好ましい。そのようなパッチが有効 量を約１〜７日間送出するのがとりわけ好ましい。 その化合物は、さらに、決して限定されるものではないが、非経口経路、皮下 経路、鼻腔内経路、筋肉内経路、および静脈内経路を含め、様々な他の医薬的に 許容される経路により送出することができる。そのような製剤は、当業界におい て知られている製剤化技術を使用して、遅延または制御された放出を与えるよう 設計することができる。 本明細書中で使用する「哺乳動物」という用語は、哺乳綱の高等脊椎動物を言 う。「哺乳動物」という用語には、限定されるものではないが、ヒトが含まれる 。本明細書中で使用する「処置する」という用語には、指定した状態にかかりや すい患者における予防、または一度確立された状態の改善もしくは排除が含まれ る。 本発明において使用する化合物は、ヒトにおけるＧＡＢＡ／ベンゾジアゼピン 、セロトニン、またはドパミン受容体システムを介して作用するとは信じられな い。むしろ、自閉症に対する処置としての本発明の化合物の活性は、ムスカリン 様コリン作動性受容体の変調(modulation)に基づくものであると信じられる。し かし、本発明の化合物が機能する機構は、必ずしも上述の機構であるというわけ ではなく、本発明は、いずれかの作用方式に限定されるものではない。 オキソトレモリン−Ｍ対Ｎ−メチルスコポラミン結合試験(Freedmanら，B r ．J．Pharmacology ，９３：４３７−４４５（１９８８）)のような、許容され る薬理学的方法を使用して、キサノメリンを試験した。キサノメリンは、³Ｈ− オキソトレモリン−Ｍの結合を２nMの阻害定数(Ｋ_i)で阻害した。海馬における 、ムスカリン様m1アンタゴニストリガンドである³Ｈ−ピレンゼピンのm1受容体 への結合、および脳幹における、³Ｈ−ベンジル酸キヌクリジニルのm2受容体へ の結合を、各々、５および２４nMのＫ_i値で阻害した。 ムスカリン様アゴニストは、百日咳毒素で処理したＣＨＯ m4細胞において、c AMPの形成を１０倍まで刺激し、その薬理学は、m4受容体による媒介と一致して いる。Eckols K.，Soc ．Neurosci．Abstr.，２１：２０４０（１９９５）。この アッセイにおいて、キサノメリンは、cAMPの形成を有効かつ強力に刺激した。そ のような研究は、キサノメリンがmlおよびm4受容体を主に活性化することを示唆 している。 キサノメリンは、５ＨＴ_2Cおよび５ＨＴ_1D受容体サブタイプに対して、各々、 １２０および１８０nMのＫ_i値で示されるように、並みの親和性を有する。 次の実施例により、自閉症の処置に関するキサノメリンの臨床上の利点を裏付 けることができる。 実施例１ ヒト臨床試験 自閉症を処置または軽減するためのキサノメリンの活性は、ヒト臨床試験によ り実証することができる。その試験は、二重盲検の、平行的な、プラセボを対照 としたマルチセンター試験として設計された。被験者を４つのグループ(１日３ 回、プラセボ、並びに２５、５０、および７５mgの試験化合物)に無作為化した 。投与量を食事と共に経口投与した。被験者を４回の往診で観察して、基準とな る測定値を与えた。５−３３回の往診を試験のための処置段階として利用した。 往診の間、被験者を行動的相互作用、社会的相互作用、知的能力、および集中 能力に関して観察する。 処置グループを、試験(５〜３３回の往診)の二重盲検部分の間、基準となる往 診(１〜４回)の間より悪化した重篤度で症状を有していた被験者の数およびパー セントに関して比較する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．自閉症を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、 式Ｉ： の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んでな る方法。 ２．有効量が１日あたり１mg／kg〜約１００mg／kgである、請求項１に記載の方 法。 ３．有効量が１日あたり約１０mg／kg〜約１００mg／kgである、請求項２に記載 の方法。 ４．経皮パッチを使用して、有効量を送出する、請求項１に記載の方法。 ５．経皮パッチが１日あたり約１０〜約１００mgのベース化合物を送出する、請 求項４に記載の方法。 ６．経皮パッチが有効量を１〜７日間送出する、請求項５に記載の方法。 ７．哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。 ８．精神遅滞を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に 、式Ｉ： の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んでな る方法。 ９．哺乳動物がヒトである、請求項８に記載の方法。 １０．有効量が１日あたり１mg／kg〜約１００mg／kgである、請求項９に記載の 方法。 １１．有効量が１日あたり約１０ｍｇ／kg〜約１００mg／kgである、請求項１０ に記載の方法。 １２．経皮パッチを使用して、有効量を送出する、請求項１０に記載の方法。 １３．経皮パッチが１日あたり約１０〜約１００mgのベース化合物を送出する、 請求項１２に記載の方法。 １４．経皮パッチが有効量を１〜７日間送出する、請求項１３に記載の方法。 １５．精神遅滞が重篤な精神遅滞である、請求項８に記載の方法。 １６．精神遅滞が中等度の精神遅滞である、請求項８に記載の方法。 １７．精神遅滞が軽度の精神遅滞である、請求項８に記載の方法。 １８．自閉症を処置する薬物の製造のための、式Ｉ： の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。 １９．経皮パッチを使用して、式Ｉの化合物を送出する、請求項１８に記載の使 用。 ２０．経皮パッチが１日あたり約１０〜約１００mgのベース化合物を送出する、 請求項１９に記載の使用。 ２１．経皮パッチが有効量を１〜７日間送出する、請求項２０に記載の使用。 ２２．精神遅滞を処置する薬物の製造のための、式Ｉ：の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用。 ２３．経皮パッチを使用して、式Ｉの化合物を送出する、請求項２２に記載の使 用。 ２４．経皮パッチが１日あたり約１０〜約１００mgのベース化合物を送出する、 請求項２３に記載の使用。 ２５．経皮パッチが有効量を１〜７日間送出する、請求項２４に記載の使用。