JP2001323030A

JP2001323030A - 共重合体およびこれを用いた血液フィルター

Info

Publication number: JP2001323030A
Application number: JP2000145386A
Authority: JP
Inventors: Masaru Tanaka; 賢田中; Noribumi Tokunaga; 則文徳永
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 2000-05-17
Filing date: 2000-05-17
Publication date: 2001-11-20
Anticipated expiration: 2020-05-17
Also published as: US20020000403A1; DE60131696D1; US20050148748A1; EP1156067A2; EP1156067B8; EP1156067A3; DE60131696T2; JP4404445B2; EP1156067B1; ES2295083T3; ATE380207T1

Abstract

(57)【要約】【課題】血液の濾過時に血液成分のダメージを軽微に抑
えつつ、白血球および血小板を効率良く除去する血液フ
ィルター材料を提供する。【解決手段】優れた血液適合性を有するアルコキシアル
キル（メタ）アクリレートと塩基性官能基を有するコモ
ノマーとの共重合体、およびそれを用いた血液フィルタ
ーの表面処理剤、およびそれを表面に塗布した血液フィ
ルター。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血液フィルターに
関する。さらに詳しくは白血球および血小板を選択的に
捕捉し赤血球を通過させる血液フィルターに関し、濾過
時の血液成分へのダメージを軽微にできる血液フィルタ
ーに関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、輸血の分野においては、移植片対
宿主病（ＧＶＨＤ）や発熱作用を抑制するため、白血球
を除去した血液製剤が使用されている。白血球を除去す
る方法としては繊維状あるいはスポンジ状のフィルター
を用いて濾過する方法と、遠心分離機を用いて白血球と
他の血液成分との比重の違いを利用して分離する方法に
大別される。さらに、フィルターによる白血球除去方法
には、血小板と白血球を同時に除去する方法と、血小板
の除去を伴わずに白血球を除去する方法とがある。前者
は主に赤血球製剤を作る時に使用され、後者は主に血小
板製剤を作る時に使用される。

【０００３】後者のフィルターの１例を挙げると、ポリ
アルコキシ（メタ）アクリレートの共重合体をフィルタ
ーの表面に塗布した血小板純化用の白血球除去フィルタ
ー（特開平５−２６２６５６号公報）や非イオン性親水
基と塩基含窒素官能基を含有している白血球選択除去フ
ィルター（特公平６−５１０６０号公報）などが提唱さ
れている。

【０００４】また、白血球による副作用の他に、血液の
濾過時に凝固系や補体系の活性化に基づくと考えられる
副作用が問題になっている。例えば、血液濾過中に血中
ブラジキニン濃度の上昇に基づくと考えられる血圧低
下、ショック症状、めまいなどのアナフィラキシー様症
状が見られることがある（高橋ら、トランスフュージョ
ン、３５号、９６７ページ、１９９５年）。したがっ
て、上記の副作用の原因となる血液の活性化（凝固系、
補体系、白血球系、血小板系）を抑制することが必要と
されている。

【０００５】つまり、材料表面に血液成分が接触する
と、血漿中のタンパク質の非特異吸着、変性、多層吸着
が生起し、血小板の粘着や凝固系、補体系、白血球系の
活性化が起こる。例えば、凝固系の活性化の代表例であ
るブラジキニンの産生は、血液フィルター表面への血漿
タンパク質である凝固第XII 因子の吸着、および変性等
の接触活性が引き金になることが知られている。したが
って、濾過時の血液成分へ与えるダメージを抑制できれ
ば、輸血時の副作用も低減できると考えられる。

【０００６】この様な血液の活性化を防ぐため、濾過時
の血液成分の活性化が少ないとされる２−ヒドロキシエ
チルメタクリレート（ＨＥＭＡ）を主成分とする共重合
体で表面処理した白血球除去フィルターが知られている
（特開平５−１９４２４３号公報）が、このフィルター
は血小板を通過させ、白血球を選択的に捕捉する血液フ
ィルターであり、かつ、血液成分の活性化が少ないとさ
れてはいるが、補体の活性化の抑制が充分に押さえられ
るとは言えなかった。

【０００７】さらに、４級アミンのホモポリマーのみか
らなる表面を有するフィルターの場合、白血球除去能力
は高いが、カチオンの密度が高いため、赤血球や血漿タ
ンパク質の非特異吸着が大きくなり、材料表面に粘着し
た細胞は著しい活性化を示し、（参考文献：片岡ら、バ
イオマテリアル、コロナ社、１５２ページ、１９９９
年）、濾過速度の低下や血液成分へのダメージが大きく
なるといった問題点が存在していた。

【０００８】上述した様に、血小板と白血球を同時に除
去可能で、かつ、血液の活性化を抑制できる血液フィル
ターが望まれていた。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、白血球およ
び血小板除去能が高い新規な血液フィルターを提供する
ことを目的とする。本発明の目的はまた、従来の血液フ
ィルターの欠点であった、血液の濾過時の、血液成分の
活性化という問題点を克服した血液フィルター用の表面
処理剤を提供することにある。つまり、本発明の表面処
理剤で血液フィルターを表面処理することにより、血液
適合性に優れ、血液の濡れ性、濾過時間特性または赤血
球回収率が良好な血液フィルターを提供し、実質的に濾
過後の血液製剤の保存性に優れる血液フィルターを提供
する。

【００１０】

【課題を解決するための手段】一般的に、特開平５−２
６２６５６号や特開平４−１５２９５２号の各公報に記
載されている様に、ポリアルコキシアルキル（メタ）ア
クリレートおよびその共重合体は、生体適合や抗血栓性
の高い医療用材料として知られている。すなわち、ポリ
アルコキシアルキル（メタ）アクリレートおよびその共
重合体に血液を接触させても、血液の活性化は低く、か
つ、血小板も吸着しづらいと考えられてきた。それ故、
ポリアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを利用し
て血小板を吸着させることは、誰も考えつかなかった。

【００１１】今回、発明者らは血液の活性化を防ぎつ
つ、白血球と血小板を除去する必要のある血液フィルタ
ーを開発すべく鋭意検討を重ねてきた結果、血液適合性
に優れているアルコキシアルキル（メタ）アクリレート
と、血小板および白血球への親和性部位として凝固活性
が低い塩基性官能基を有するアクリル酸のアルキルアミ
ンエステルを有する共重合体をフィルター材の表面また
は表面処理剤に用いることにより達成されることを見い
だした。

【００１２】本発明の共重合体は、次式Ａに示すアルコ
キシアルキル（メタ）アクリレートと、これと共重合し
うる塩基性官能基を有するモノマーであって次式Ｂ、
Ｃ、ＤおよびＥからなる群から選択される少なくとも１
つのコモノマーとを構成成分とする。（Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ²は炭
素数１〜４のアルキル基であり、また、Ｒ³は各式にお
いて独立に水素またはメチル基をそれぞれ表す。）（Ｒ⁴，Ｒ⁵は各式において又は式中でそれぞれ独立し
て水素または炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｎは各
式において独立に１〜４までの整数を示し、Ｒ³は前記
と同様である。) （Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，ｎは前記と同様である。) （Ｒ³，Ｒ⁴は前記と同様であり、Ｒ⁶は各式において
独立して水素または炭素数１〜４のアルキル基を表し、
ｎは前記と同様であり、Ｘは各式において独立にハロゲ
ン原子、スルフォン酸または硫酸を表す。) （Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶は前記と同様であり、ｎは前
記と同様であり、Ｘは前記と同様である。) ここで炭素数１〜４のアルキル基とは、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル
基、イソブチル基またはターシャリブチル基であり、ｎ
は１〜４の整数であり、好ましくは１〜３の整数であ
る。

【００１３】なお、本発明の共重合体は白血球と血小板
の吸着能を有し、かつ血液の活性化を押さえる作用があ
り、この共重合体で表面処理した血液フィルターは、高
い白血球除去能と血小板除去能とブラジキニンの産生を
抑制することが可能である。

【００１４】

【発明の実施の形態】本発明でいうフィルターの表面と
は、被処理血液が接触するフィルターの両表面ならびに
フィルター内の孔の表面部分をいう。

【００１５】本発明の共重合体は、以下の式Ａで示され
るアルコキシアルキル（メタ) アクリレートの１種また
は２種以上の単量体と、これと共重合しうる塩基性官能
基を有するコモノマーとの共重合体である。

【００１６】アルコキシアルキル（メタ) アクリレート
としては、メトキシメチル（メタ)アクリレート、２−
メトキシエチル（メタ) アクリレート、２−メトキシプ
ロピル（メタ) アクリレート、メトキシブチル（メタ)
アクリレート、エトキシメチル（メタ) アクリレート、
エトキシエチル（メタ) アクリレート、エトキシプロピ
ル（メタ) アクリレート、エトキシブチル（メタ) アク
リレート、プロポキシメチル（メタ) アクリレート、プ
ロポキシエチル（メタ) アクリレート、プロポキシプロ
ピル（メタ) アクリレート、プロポキシブチル（メタ)
アクリレート等があり、ここで（メタ）アクリレート
は、アクリレートとメタクリレートとを表す記載であ
る。このうち経済性や操作性の点からメトキシアルキル
（メタ）アクリレートが好ましい。さらに、特に２−メ
トキシエチル（メタ）アクリレートが好ましい。

【００１７】アルコキシアルキル（メタ) アクリレート
と共重合し得る塩基性官能基を有するコモノマーにおい
て、その塩基性官能基としては、第１級アミノ基、第２
級アミノ基、第３級アミノ基、４級アンモニウム塩、ピ
リジル基、アジリジン基およびイミダゾイル基が挙げら
れる。これらの官能基を有する具体的なコモノマー（共
重合しうるモノマー）としては以下のものが挙げられ
る。

【００１８】式Ｂはアミノアルキル（メタ）アクリレー
トを表し、具体例としては、例えば、アミノメチル（メ
タ）アクリレート、アミノエチル（メタ）アクリレー
ト、アミノイソプロピル（メタ）アクリレート、アミノ
ノルマルブチル（メタ）アクリレート、Ｎ−メチルアミ
ノエチル( メタ) アクリレート、Ｎ−エチルアミノイソ
ブチル( メタ) アクリレート、Ｎ−イソプロピルアミノ
メチル (メタ) アクリレート、Ｎ−イソプロピルアミノ
エチル (メタ) アクリレート、Ｎ−ノルマルブチルアミ
ノエチル (メタ) アクリレート、Ｎ−ターシャリブチル
アミノエチル (メタ) アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノメチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノプロピル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノブチル（メタ）アクリレート、Ｎ−メチル- Ｎ
−エチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ−メチ
ル-Ｎ−ブチルアミノエチルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノプロピル( メタ) アクリレート、Ｎ，Ｎ−
ジプロピルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ
−ジプロピルアミノプロピル（メタ）アクリレート、
Ｎ，Ｎ−ジアミノブチルプロピル（メタ）アクリレート
などの（メタ）アクリル酸エステルが挙げられる。

【００１９】式Ｃはアミノアルキル（メタ) アクリルア
ミドを表し、具体例としては、例えば、アミノメチル
（メタ）アクリルアミド、アミノエチル（メタ）アクリ
ルアミド、アミノイソプロピル（メタ）アクリルアミ
ド、アミノノルマルブチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ
−メチルアミノエチル（メタ) アクリルアミド、Ｎ−エ
チルアミノイソブチル（メタ) アクリルアミド、Ｎ−イ
ソプロピルアミノメチル (メタ) アクリルアミド、Ｎ−
イソプロピルアミノエチル (メタ) アクリルアミド、Ｎ
−ノルマルブチルアミノエチル (メタ) アクリルアミ
ド、Ｎ−ターシャリブチルアミノエチル (メタ) アクリ
ルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル（メタ）アク
リルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）ア
クリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メ
タ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチル
（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル- Ｎ−エチルアミ
ノエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチル- Ｎ−ブ
チルアミノエチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルア
ミノエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アミノプロピル（メタ) アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジプ
ロピルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−
ジプロピルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、
Ｎ，Ｎ−ジアミノブチルプロピル（メタ）アクリルアミ
ドなどが挙げられる。

【００２０】式Ｄまたは式Ｅは、それぞれ式Ｂまたは式
Ｃに示す化合物をハロゲン化アルキル、硫酸化アルキル
等によって４級アンモニウム塩とした誘導体等を表す。

【００２１】本発明の共重合体は、また、上記式Ａで表
されるアルコキシアルキル（メタ）アクリレートと、ア
ミノスチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスチレン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノスチレン、ビニルピリジン、Ｎ−メ
チル−Ｎ−ビニルピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ−ビニルピ
リジン、ビニルキノリン、エチレンイミン、プロピレン
イミン、Ｎ−アミノエチルエチレンイミン、ビニルイミ
ダゾール、ビニルピラゾリン、ビニルピラジンからなる
群から選択される少なくとも１つのコポリマーとを共重
合させ、得られた共重合体をハロゲン化アルキル、硫酸
化アルキル等と処理し４級アンモニウム塩としたもので
あってもよい。

【００２２】上記の化合物の中でも特に好ましいコモノ
マーとしては、工業的合成が容易で安価な、式Ｃのｎが
３のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノプロピル（メタ）アクリ
ルアミドが挙げられ、具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノプロピルメタクリルアミドあるいはＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノプロピルアクリルアミドなどが挙げられる。ま
た、式Ｂのｎが３のＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メ
タ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル
（メタ）アクリレートおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエ
チル（メタ）アクリレートが挙げられる。しかし、本発
明で用いることのできる塩基性官能基を有するコモノマ
ーは上記に例示したモノマーに限定されるものではな
い。なお、これら塩基性官能基を有するモノマーは１種
類のみであってもよく、２種類以上の組み合わせとして
使用してもよい。

【００２３】これらのコモノマーは、得られる重合体の
血液適合性が損なわれない程度のアルコキシアルキル
（メタ）アクリレートとの組成比で使用される。本発明
における共重合体中のアルコキシアルキル（メタ）アク
リレートの含有割合は９０〜１０モル％、好ましくは８
０〜２０モル％、より好ましくは６０〜４０モル％であ
る。アルコキシアルキル（メタ）アクリレートの含有割
合が９０モル％を超える場合、血小板の補足率が低すぎ
る。一方、１０モル％未満では、水溶解性が高まり安全
面で問題となり、また濾過時の血液細胞膜への損傷が大
きくなり溶血の可能性を伴うために、該共重合体はその
ままでは使用できない。

【００２４】本発明の共重合体は、分子量が数千から数
十万程度であれば良く、好ましくは5,000 〜500,000 で
ある。また、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グ
ラフト共重合体のいずれでも良く、該共重合体を製造す
るための共重合反応それ自体には特別の制限はなく、ラ
ジカル重合やイオン重合や光重合、マクロマーを利用し
た重合等の公知の方法で使用できる。このようにして製
造される種々の共重合体は、水不溶性であり、フィルタ
ーの表面処理剤として用いる場合、本発明の共重合体の
うちいずれかを単独使用することもできるし、複数の共
重合体を混合しても使用することもできる。

【００２５】本発明の血液フィルターは、血小板や白血
球を含む液体より、白血球および血小板を除去する目的
で使用するフィルターのことであり、全血、人赤血球濃
厚溶液（ＭＡＰ）、血漿などを対象として、赤血球製
剤、血漿製剤などの血液製剤の調製や治療などに主とし
て使用される。また、本発明の血液フィルターは、造血
幹細胞採取用フィルター、血小板回収用フィルターなど
の細胞分離フィルターにも適用できる。

【００２６】本発明の血液フィルターの形状は特に制限
されることなく、例えば、多孔質体、繊維、不織布、粒
子、フィルム、シート、チューブ、中空糸や粉末等いず
れでも良い。好ましくは多孔質体もしくは不織布であ
り、多孔質体の場合、最大孔径の範囲は１μｍ（１×１
０³ｎｍ）〜２０μｍ（２０×１０³ｎｍ）である最大
孔径が１μｍ以下であるとフィルターの目詰まりが起こ
りやすく、一方２０μｍを超えると、白血球や血小板の
除去率が５０％以下に低下することとなる。

【００２７】本発明の血液フィルターの材質としては木
綿、麻等の天然高分子、ナイロン、ポリエステル、ポリ
アクリロニトリル、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリオ
レフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタ
ン、ポリアミド、ポリスルホン、ポリエーテルスルホ
ン、ポリ（メタ）アクリレート、エチレン−ポリビニル
アルコール共重合体、ブタジエン−アクリロニトリル共
重合体等の合成高分子あるいはこれらの混合物が挙げら
れる。多孔質体の材質としては例えば、ポリウレタンが
挙げられ、不織布の材質としては、ポリエチレンテレフ
タレートが挙げられる。

【００２８】上記血液フィルターの表面に本発明の共重
合体を担持させることで、本発明の目的が達成できる。

【００２９】該共重合体をフィルター表面に保持させる
方法としては、コーティング法、放射線、電子線および
紫外線によるグラフト重合、基材の官能基との化学反応
を利用して導入する方法等の公知の方法がある。この中
でも特にコーティング法は製造工程が容易であるため、
実用上好ましい。さらにコーティング方法についても、
塗布法、スプレー法、ディップ法等があるが、特に制限
なくいずれも適用できる。

【００３０】例えば、該共重合体の塗布法によるコーテ
ィング処理は、アルコール、クロロホルム、アセトン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドのような適
当な有機溶媒に該共重合体を溶解したコーティング溶液
に、濾材を浸漬した後、余分な溶液を除き、ついで風乾
させるなどの簡単な操作で実施できる。また、濾材に該
共重合体をより強固に固定化させるために、コーティン
グ後のフィルター濾材に熱を加え、濾材と該共重合体と
の接着性を更に高めることもできる。

【００３１】本発明の共重合体のヒト赤血球濃厚液に対
する白血球の除去率は、９９％以上であり、特には９
９．５％以上であり、血小板除去率は９９％以上であ
る。

【００３２】本発明の該共重合体を表面に固定化した血
液フィルターは、白血球および血小板に対し高い除去率
を示し、血中ブラジキニン上昇等の血液成分の活性化が
少ないため、濾過後の血液の品質を低下させることはな
い。また、該共重合体は、塩基性官能基を有するコモノ
マーの組成およびその比率を適宜変更することにより、
白血球および血小板の吸着能を容易に制御することが可
能である。また、該共重合体は優れた血液適合性を有す
るアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを共重合体
の構成要素とするため、血液の濡れ性に優れ、速い染み
出し速度および濾過速度を実現することができる。さら
に、高い赤血球回収率を有し、濾過後の血液は溶血を起
こさないので血液の長期保存性に優れている。

【００３３】本発明の共重合体はそれ自体血液適合性に
優れた材料であるため、血液フィルターのみならず、血
液保存容器、血液回路、留置針、カテーテル、ガイドワ
イヤー、ステント、人口肺装置、透析装置などの様々な
医療用具の表面改質剤としても用いることができる。

【００３４】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに説明する
が、本発明はこれらによって限定されるものではない。
実施例１〜１１は表面処理剤の製造に関するものであ
り、実施例１２および比較例１、２は、血液フィルター
の特性試験に関するものである。

【００３５】（実施例１）２−メトキシエチルアクリレ
ート（MEA ）（大阪有機化学）２０ｇおよびジメチルア
ミノプロピルアクリルアミド（DMAPAAｍ）（興人）１
０．３ｇにアゾビスイソブチロニトリル（ラジカル重合
開始剤）（東京化成）を総モノマーの０．２重量％添加
し、１，４−ジオキサン（関東化学）１２０ｇ中で８０
℃、８時間重合を行った。重合反応終了後、反応液をｎ
−ヘキサン（関東化学）に滴下し沈殿させ、生成物を単
離した。生成物をアセトン（関東化学）に溶解し、ｎ−
ヘキサンに滴下し、２回精製を行った。精製物を一昼夜
減圧乾燥した。得られたポリマーのアミン組成（mol%）
は、¹H-NMRによって求めた。これを表面処理剤１（ME
A：DMAPAAｍ＝８０：２０）と称する。

【００３６】（実施例２）原料として、２−メトキシエ
チルアクリレート（MEA ）１５ｇおよびジメチルアミノ
プロピルアクリルアミド（DMAPAAｍ）１２ｇを用いた以
外は、実施例１と同様に行って表面処理剤２（MEA:DMAP
AAｍ＝６０：４０）を得た。

【００３７】（実施例３）原料として、２−メトキシエ
チルアクリレート（MEA ）２０ｇおよびジメチルアミノ
プロピルメタクリルアミド（ DMAPMAAｍ）（Aldrich ）
６．５ｇを用いた以外は、実施例１と同様に行って表面
処理剤３（ MEA:DMAPMAAｍ＝８０：２０）を得た。

【００３８】（実施例４）原料として、２−メトキシエ
チルアクリレート（MEA ）１５ｇおよびジメチルアミノ
プロピルメタクリルアミド（ DMAPMAAｍ）１３．１ｇを
用いた以外は、実施例１と同様に行って表面処理剤４
（ MEA:DMAPMAAｍ＝６０：４０）を得た。

【００３９】（実施例５）２−メトキシエチルアクリレ
ート（MEA ）２０ｇおよびジメチルアミノエチルメタク
リレート（DMAEMA）（東京化成）６ｇにアゾビスイソブ
チロニトリルをモノマーの０．１重量％添加し、（ジメ
チルホルムアミド） DMF（関東化学）１２０ｇ中で７５
℃、８時間重合を行った。重合反応終了後、反応液をｎ
−ヘキサンに滴下し沈殿させ、生成物を単離した。生成
物をテトラヒドロフランに溶解し、ｎ−ヘキサンに滴下
し、2 回精製を行った。精製物を一昼夜減圧乾燥した。
これを表面処理剤５（MEA:DMAEMA＝８０：２０）と称す
る。

【００４０】（実施例６）原料として、２−メトキシエ
チルアクリレート（MEA ）１７ｇおよびジメチルアミノ
エチルメタクリレート（DMAEMA）１３．７ｇを用いた以
外は、実施例５と同様に行って表面処理剤６（MEA:DMAE
MA＝６０：４０）を得た。

【００４１】（実施例７）原料として、２−メトキシエ
チルアクリレート（MEA ）３．３ｇおよびジメチルアミ
ノエチルメタクリレート（DMAEMA）１６．０ｇを用いた
以外は、実施例５と同様に行って表面処理剤７（MEA:DM
AEMA＝２０：８０）を得た。

【００４２】（実施例８）原料として、２−メトキシエ
チルアクリレート（MEA ）２０ｇおよびジエチルアミノ
エチルメタクリレート（DEAEMA）（和光純薬工業）７．
１ｇを用いた以外は、実施例５と同様に行って表面処理
剤８（MEA:DEAEMA＝８０：２０）を得た。

【００４３】（実施例９）原料として、２−メトキシエ
チルアクリレート（MEA ）１５ｇおよびジエチルアミノ
エチルメタクリレート（DEAEMA）１４．３ｇを用いた以
外は、実施例５と同様に行って表面処理剤９（MEA:DEAE
MA＝６０：４０）を得た。

【００４４】（実施例１０）原料として、２−メトキシ
エチルアクリレート（MEA ）２０ｇおよびジメチルアミ
ノエチルアクリレート（DMAEA ）（興人）５．５ｇを用
いた以外は、実施例５と同様に行って表面処理剤１０
（MEA:DMAEA ＝８０：２０）を得た。

【００４５】（実施例１１）原料として、２−メトキシ
エチルアクリレート（MEA ）１７ｇおよびジメチルアミ
ノエチルアクリレート（DMAEA ）１２．５ｇを用いた以
外は、実施例５と同様に行って表面処理剤１１（MEA:DM
AEA ＝６０：４０）を得た。

【００４６】（実施例１２）実施例１〜１１で調整した
表面処理剤をメタノールに溶解し、ウレタン多孔質体
（日本ミラクトランＥ３９４ＰＯＴＡ，最大孔径１０
μｍ，空孔率８５％）にコーティングした後、６０℃の
温水で４時間シャワー洗浄を行った。上記血液フィルタ
ーを乾燥後、厚さ０．６mm直径５５mmに打ち抜き、血液
回路に組み込み、ＭＡＰ（ヒト赤血球濃厚液）を処理し
た。

【００４７】濾過前および濾過後の血液の重量、白血球
濃度、血小板濃度を自動血球計算装置（東亜医用電子株
式会社製、Sysmex NE-6000）を用いて算出した後、以下
の式に従い、白血球除去率および血小板除去率を求め
た。白血球除去率（％）＝（１−濾過後白血球数／濾過前白
血球数）×１００血小板除去率（％）＝（１−濾過後血小板数／濾過前血
小板数）×１００

【００４８】また、ブラジキニンの産生量は、血液濾過
時に血液をサンプリングして求めた。なお、測定の際
は、ブラジキニン分解抑制剤である１，１０−フェナン
トロリン（東京化成）を５mM添加した。表１に白血球除
去率、血小板除去率およびブラジキニン産生量との関係
を示す。

【００４９】また、血液を濾過するときに、フィルター
に血液が接触してから染み出すまでの時間も測定した。
結果を表２に示す。なお、血液の染み出し速度に関して
は、本分野の従来技術であるＨＥＭＡを主成分とした血
液フィルターについても比較のため試験した。

【００５０】（比較例１）コーティングを施さない未処
理のウレタン多孔質体を実施例１１と同様な血液回路に
装着し、ＭＡＰを濾過し、白血球除去率、血小板回収率
およびブラジキニン産生量を求めた。結果を表１に示
す。

【００５１】（比較例２）コーティングポリマーとして
ポリ（２−メトキシエチルアクリレート）（ＰＭＥＡ）
のみのホモポリマーを実施例１２と同様にウレタン多孔
質体にコーティングして血液フィルターを得、血液回路
でＭＡＰを濾過し、白血球除去率、血小板回収率および
ブラジキニン産生量の未処理膜に対する比を求めた。結
果を表１に示す。

【００５２】

【表１】

【００５３】表１から明らかなように、実施例の表面処
理剤において、いずれも優れた白血球ならびに血小板除
去能が認められた。また、濾過時のブラジキニンの産生
量は比較例1 の未処理フィルターと比較して約１／１０
以下と低い値であった。比較例２では、濾過時のブラジ
キニンの産生量は比較例1 に比べ約１／３に低下した
が、血小板除去率が３．７％と低い値であった。

【００５４】

【００５５】

【発明の効果】本発明の血液適合性に優れた表面処理剤
を白血球除去用フィルターに用いることにより、濾過時
の血液成分への活性化を軽微に抑えつつ、白血球および
血小板を効率よく除去できるので、安全で高品質の血液
製剤、および自己免疫疾患に対する白血球除去療法の分
野において有効な手段を提供するものである。また、そ
の製造も非常に容易であり、医療用具用の血液適合性材
料にも適用可能な表面処理剤である。

【００５６】以上のように本発明の共重合体をフィルタ
ー材料の少なくとも表面部分に導入すると上記のような
血液適合性が付与され、濾過時の血液成分への活性化が
低減できる。さらに、血液への親和性に優れているた
め、血液のフィルターへの染み出し特性が上昇し、濾過
時間を短縮することができる。濾過時に血液が長くフィ
ルター内に滞留すると、より多くのブラジキニンが産生
されるため、濾過時間の短縮化が図れれば、ブラジキニ
ン産生低下に有効であると考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０８Ｆ 212/14 Ｃ０８Ｆ 212/14 220/34 220/34 220/60 220/60 226/06 226/06 // Ａ６１Ｋ 35/14 Ａ６１Ｋ 35/14 ＣＢ０１Ｄ 71/48 Ｂ０１Ｄ 71/48 71/54 71/54 Ｆターム(参考） 4C077 AA12 BB02 BB03 KK01 KK13 NN02 NN03 PP08 PP10 PP12 PP14 PP19 4C087 AA02 AA03 BB34 DA02 DA18 4D006 GA01 HA41 MA03 MC37X MC48 MC53 NA01 NA46 PA03 PB09 PB43 PB46 PC41 4D019 AA01 BA13 BB08 CB06 4J100 AB07Q AL08P AL08Q AM19Q AM21Q AQ06Q AQ11Q AQ12Q AQ19Q BA02P BA29Q BA30Q BA31Q BA32Q BA33Q CA04 CA31 HA31 HC05 HC71 HD01 JA15 JA51

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ａで表されるモノマーと、式Ｂ、Ｃ、Ｄ
およびＥからなる群から選択される少なくとも１つのコ
モノマーとを有する共重合体。（Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ²は炭
素数１〜４のアルキル基であり、また、Ｒ³は各式にお
いて独立に水素またはメチル基をそれぞれ表す。）（Ｒ⁴，Ｒ⁵は各式において又は式中でそれぞれ独立し
て水素または炭素数１〜４のアルキル基を表し、ｎは各
式において独立に整数を示し、Ｒ³は前記と同様であ
る。) （Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，ｎは前記と同様である。) （Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵は前記と同様であり、Ｒ⁶は各式に
おいて独立して水素または炭素数１〜４のアルキル基を
表し、ｎは前記と同様であり、Ｘは各式において独立に
ハロゲン原子、スルフォン酸または硫酸を表す。) （Ｒ³，Ｒ⁴，Ｒ⁵，Ｒ⁶は前記と同様であり、ｎは前
記と同様であり、Ｘは前記と同様である。)
【請求項２】前記式Ａで表されるモノマーを１０〜９０
モル％含有することを特徴とする請求項１に記載の共重
合体。
【請求項３】前記式Ａで表されるモノマーが２−メトキ
シエチル（メタ）アクリレートである請求項１または２
に記載の共重合体。
【請求項４】式Ｂで表されるモノマーがＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノプロピル（メタ）アクリレートおよびＮ，Ｎ−
ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートからなる群
より選ばれる少なくとも一つである請求項１〜３のいず
れかに記載の共重合体。
【請求項５】式Ｃで表されるモノマーがジメチルアミノ
プロピルメタクリルアミドおよびジメチルアミノプロピ
ルアクリルアミドからなる群より選ばれる少なくとも一
つである請求項１〜４のいずれかに記載の共重合体。
【請求項６】請求項１〜５のいずれかに記載の共重合体
よりなる白血球および血小板の吸着剤。
【請求項７】請求項１〜５のいずれかに記載の共重合体
をフィルター材の表面に有することを特徴とした血液フ
ィルター。
【請求項８】前記フィルター材がポリウレタンまたはポ
リエステルを主成分とするフィルター材である請求項７
に記載の血液フィルター。
【請求項９】請求項１〜５のいずれかに記載の共重合体
を血液フィルター材の表面にコーティングさせた後、加
熱乾燥させることを特徴とする血液フィルターの製造方
法。
【請求項１０】式Ａで表されるモノマーと、アミノスチ
レン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスチレン、ビニルピリジ
ン、Ｎ−メチル−Ｎ−ビニルピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ
−ビニルピリジン、ビニルキノリン、エチレンイミン、
プロピレンイミン、Ｎ−アミノエチルエチレンイミン、
ビニルイミダゾール、ビニルピラゾリンおよびビニルピ
ラジンからなる群から選択される少なくとも１つのコポ
リマーとを有する共重合体をフィルター材の表面に有す
る血液フィルター。（Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ²は炭
素数１〜４のアルキル基であり、また、Ｒ³は各式にお
いて独立に水素またはメチル基をそれぞれ表す。）
【請求項１１】式Ａで表されるモノマーと、アミノスチ
レン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスチレン、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノスチレン、ビニルピリジン、Ｎ−メチル−Ｎ
−ビニルピリジン、Ｎ−エチル−Ｎ−ビニルピリジン、
ビニルキノリン、エチレンイミン、プロピレンイミン、
Ｎ−アミノエチルエチレンイミン、ビニルイミダゾー
ル、ビニルピラゾリンおよびビニルピラジンからなる群
から選択される少なくとも１つのコポリマーとを有する
共重合体を、ハロゲン化アルキルまたは硫酸化アルキル
と処理し４級アンモニウム塩とした後、フィルター材の
表面にコーティングすることにより得られる血液フィル
ター。（Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ²は炭
素数１〜４のアルキル基であり、また、Ｒ³は各式にお
いて独立に水素またはメチル基をそれぞれ表す。）