JP2001206890A - ホスホン酸ジエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】脂質低下作用、血糖降下作用等を有し、高脂血
症治療剤、抗糖尿病剤等として有用な化合物を提供。 【解決手段】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は低級アルコキシ基、アミノ基、低級アル
キルアミノ基、フェニル低級アルキルアミノ基、シクロ
アルキルアミノ基、ハロゲン置換フェニルアミノ基、低
級アルコキシフェニルアミノ基又はモルホリノ基を示
す。Ｒ²は水素原子又は低級アルキル基を示す。またＲ¹
及びＲ²は結合して基−ＮＨ（ＣＨ₂）₂−を示してもよ
い。Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ低級アルキル基を示し、Ａは
酸素原子又は硫黄原子を示す。］で表わされるホスホン
酸ジエステル誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なホスホン酸ジ
エステル誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明誘導体は文献未載の新規化合物で
ある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は医薬品として
有用な化合物を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式（１）で表される新規なホスホン酸ジエステル誘導
体が提供される。

【０００５】

【化２】

【０００６】

【発明の実施の形態】本明細書において、「低級」なる
語は、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖又
は分枝鎖状を意味する。従って、低級アルキル基なる語
は、これが単独で用いられる場合及び他の基の一部とし
て用いられる場合のいずれも、炭素数１〜６、好ましく
は炭素数１〜４の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、例え
ばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、te
rt−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等を包含する。低級
アルコキシ基なる語も、同様に単独で用いられる場合及
び他の基の一部として用いられる場合の両者において、
それぞれ炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ
基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基
等を包含する。

【０００７】低級アルキルアミノ基としては、メチルア
ミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、
イソブチルアミノ、ヘキシルアミノ基等を例示できる。

【０００８】フェニル低級アルキルアミノ基としては、
ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピル
アミノ、フェニルブチルアミノ基等を例示できる。

【０００９】シクロアルキルアミノ基としては、シクロ
プルピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチル
アミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロへプチルアミ
ノ、シクロオクチルアミノ基等を例示できる。

【００１０】シクロアルキル基には、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘキシル及びシクロオクチル基が包含される。

【００１１】ハロゲン置換フェニルアミノ基としては、
２−，３−又は４−フルオロフェニルアミノ、２−，３
−又は４−クロロフェニルアミノ、２−，３−又は４−
ブロモフェニルアミノ、２−，３−又は４−ヨードフェ
ニルアミノ、２，３−ジフルオロフェニルアミノ、２，
３−ジクロロフェニルアミノ、２，３−ジブロモフェニ
ルアミノ、２，３−ジヨードフェニルアミノ、２，４−
ジフルオロフェニルアミノ、２，４−ジクロロフェニル
アミノ、２，４−ジブロモフェニルアミノ、２，４−ジ
ヨードフェニルアミノ、３，４−ジフルオロフェニルア
ミノ、３，４−ジクロロフェニルアミノ、３，４−ジブ
ロモフェニルアミノ、３，４−ジヨードフェニルアミ
ノ、３，４，５−トリフルオロフェニルアミノ、２，
４，６−トリクロロフェニルアミノ、２−クロロ−３−
ブロモフェニルアミノ、２−フルオロ−３−クロロ−４
−ヨードフェニルアミノ等の、フッ素、塩素、臭素及び
ヨウ素原子から選ばれる少なくとも１種のハロゲン原子
をフェニル環置換基として有するフェニルアミノ基を例
示できる。

【００１２】低級アルコキシフェニルアミノ基として
は、メトキシフェニルアミノ、エトキシフェニルアミ
ノ、プロポキシフェニルアミノ、ブトキシフェニルアミ
ノ、ペンチルオキシフェニルアミノ、ヘキシルオキシフ
ェニルアミノ基等を例示できる。

【００１３】本発明に係わるホスホン酸ジエステル誘導
体は、血糖降下作用、脂質低下作用等を有し、糖尿病治
療剤、高脂質血症治療及び予防剤等として有用である
か、或いはかかる有用性を有する化合物の合成中間体と
して有用である。

【００１４】之等医薬用途に適した本発明誘導体として
は、下記一般式（１'）で表わされる化合物を例示する
ことができる。

【００１５】

【化３】 〔式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＡは前記に同じ。Ｒ^1'はア
ミノ基、低級アルキルアミノ基又はモルホリノ基を示
す。〕 上記一般式（１'）で表わされる誘導体中には、Ｒ^1'が
アミノ基で、Ｒ²が水素原子で、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ
低級アルキル基で、Ａが硫黄原子であるもの、及びＲ^1'
が低級アルキルアミノ基又はモルホリノ基で、Ｒ²が水
素原子で、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ低級アルキル基で、Ａ
が硫黄原子であるものが包含される。

【００１６】医薬用途に最も適した本発明誘導体の具体
例としては、例えばジエチル ４−（チオウレイドカル
ボニル）ベンジルホスホナート及びジエチル ４−（３
−メチルウレイン−１−カルボニル）ベンジルホスホナ
ートを挙げることができる。

【００１７】以下、本発明誘導体の製法につき詳述す
る。本発明誘導体は、例えば下記反応工程式−１〜４に
示す各方法に従って製造することができる。

【００１８】

【化４】 ［式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＡは前記に同じ。Ｒ^1aは水
素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、シ
クロアルキル基、ハロゲン置換フェニル基又は低級アル
コキシフェニル基を示し、Ｒ^1bは水素原子を示すか、或
いは両者で之等が結合する窒素原子と共にモルホリノ基
を示す。］ 反応工程式−１においては、酸塩化物（２）と化合物
（３）とを、不活性溶媒中、脱酸剤の存在下に反応させ
ることにより、所望の化合物（１ａ）を得ることができ
る。酸塩化物（２）及び化合物（３）はいずれも公知で
ある。

【００１９】上記において不活性溶媒としては、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香
族乃至脂肪族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケト
ン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類等を例示できる。また、脱酸剤と
しては、好ましくは例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等の第３級アミン類等
を例示できる。

【００２０】上記反応における酸塩化物（２）と化合物
（３）との使用割合は、特に限定されず適宜決定でき
る。通常後者に対して前者をほぼ等モル量〜小過剰量と
するのが好適である。また、脱酸剤は、通常酸塩化物
（２）に対して、等モル量〜過剰量用いるのが好適であ
る。反応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進
行する。通常０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度条件を
採用するのがよく、一般には、０．５〜１０時間程度で
反応は終了する。

【００２１】

【化５】 ［式中、Ｒ³、Ｒ⁴及びＸは前記に同じ。Ｙは基ＮＨ₄又
はアルカリ金属原子を示す。］ 上記反応工程式−２においては、酸塩化物（２）と公知
のチオシアン酸塩（４）とを不活性溶媒中で反応させて
化合物（５）を得、次いで、該化合物（５）に公知の化
合物（６）を反応させることにより、所望の本発明化合
物（１ｂ）を得ることができる。

【００２２】上記において、チオシアン酸塩（４）とし
ては、好ましくはチオシアン酸アンモニウム、チオシア
ン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等を使用するこ
とができる。不活性溶媒としては、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族乃至脂肪族
炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、アセトフ
ェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類等を例示できる。

【００２３】酸塩化物（２）に対するチオシアン酸塩
（４）の使用割合は、通常等モル量〜過剰量、好ましく
は約１〜１．５倍モル量とされるのがよく、反応は、一
般に室温〜溶媒の還流温度範囲の温度条件下に、約５分
〜１時間を要して実施できる。

【００２４】上記に引き続く化合物（５）と公知化合物
（６）との反応は、上記と同様の不活性溶媒中で、化合
物（５）に対して等モル量〜過剰量、好ましくは約１〜
１．５倍モル量の化合物（６）を用いて、室温下に、約
１〜２４時間を要して実施できる。

【００２５】

【化６】 ［式中、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は前記に同じ。Ｒ^1cは低級ア
ルコキシ基を示す。］ 反応工程式−３によれば、酸塩化物（２）に公知化合物
（７）を不活性溶媒中、脱酸剤の存在下に反応させるこ
とにより本発明化合物（１ｃ）を得ることができる。

【００２６】上記において、不活性溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳
香族乃至脂肪族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケ
トン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。また、脱酸剤
としては、好ましくは例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジン等の第３級アミン類等
を例示できる。

【００２７】酸塩化物（２）に対する化合物（７）の使
用割合は、特に制限されず、通常後者に対して前者をほ
ぼ等モル量〜少過剰量、好ましくは約１〜１．５倍モル
量とされるのがよい。反応は、冷却下、室温下及び加熱
下のいずれでも進行する。通常０℃〜溶媒の還流温度範
囲の温度条件下に行なわれるのがよく、約１〜２４時間
で反応は終了する。

【００２８】

【化７】 〔式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1c、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は前記に
同じ。〕 反応工程式−４によれば、本発明化合物（１ｃ）に公知
化合物（８）を適当な不活性溶媒中で触媒の存在下に反
応させることにより本発明化合物（１ｄ）を得ることが
できる。

【００２９】上記において、不活性溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳
香族乃至脂肪族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケ
トン、アセトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。また、触媒と
しては、通常のもの、例えば好ましくは塩化スズ（Ｉ
Ｖ）、四塩化チタン、塩化アルミニウム等を使用でき、
これは通常触媒量で用い得る。

【００３０】本発明化合物（１ｃ）に対する化合物
（８）の使用割合は、通常等モル量〜少過剰量、好まし
くは約１〜１．２倍モル量の範囲から選ばれるのがよ
い。反応は、室温〜溶媒の還流温度範囲の温度条件下
に、約１〜７４時間を要して完結する。

【００３１】上記各反応工程式に示す各工程における目
的化合物及び本発明化合物は、通常の単離、精製手段に
より容易に単離精製できる。その手段としては、例えば
吸着クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、溶
媒抽出、再結晶、蒸留等の方法が例示できる。

【００３２】本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は、
これを医薬として実用するに当たっては、通常適当な製
剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態とされ
る。該製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常
この分野で使用されている充填剤、増量剤、結合剤、付
湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形
剤を例示でき、之等は得られる製剤の投与単位形態に応
じて適宜選択使用される。

【００３３】上記医薬製剤の投与単位形態としては、各
種の形態が治療目的に応じて選択できる。その代表的な
ものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）
等を例示できる。

【００３４】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセ
リン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。

【００３５】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

【００３６】坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。

【００３７】カプセル剤は常法に従い通常本発明の有効
成分化合物を上記で提示した各種の製剤担体と混合して
硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製
される。

【００３８】本発明薬剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射
剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液と等
張であるのが好ましく、之等の形態にするに際しては、
希釈剤として例えば水、エタノール、マクロゴール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の
食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明薬剤中に含
有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。

【００３９】更に、本発明医薬組成物中には、必要に応
じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医
薬品を含有させることもできる。

【００４０】上記医薬製剤の投与方法は特に制限がな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾
患の程度等に応じて決定される。例えば、錠剤、丸剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与
され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常
の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独
で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は
直腸内投与される。

【００４１】本発明薬剤中に含有されるべき一般式
（１）で表される有効成分化合物の量は、特に限定され
ず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１
〜７０重量％程度含有されるものとするのがよい。上記
医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である本発明化合物の量が１日成人体重１ｋｇ
当り約０．０５〜１００ｍｇ程度とするのがよく、該製
剤は１日に１回又は２〜４回に分けて投与することがで
きる。

【００４２】

【実施例】以下、本発明化合物の製造例を実施例として
挙げる。尚、各例で得られた化合物は、その構造及び融
点を第１表に記載する。そして、油状物については、¹
Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを同表に示す。尚、¹Ｈ−
ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてＴＭＳ（テトラメ
チルシラン）を用いて測定し、測定溶媒としては、重ク
ロロホルムを用いた。

【００４３】

【実施例１】 ジエチル ４−（チオウレイドカルボニ
ル）ベンジルホスホナートの合成 ４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンゾイル
クロリド１４５．３ｇ（０．５モル）のジクロロメタン
５００ｍｌ溶液を、０℃に冷却したチオ尿素４２．０ｇ
（０．５５モル）のピリジン５００ｍｌ溶液中にゆっく
りと滴下した。室温で４．５時間攪拌後、反応混合物を
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−酢酸エチル＝１：１で溶出）
に付し、得られた粗結晶を塩化メチレン−エタノールよ
り再結晶して、目的化合物の無色結晶３５．２ｇを得
た。その構造及び物性を第１表に示す。

【００４４】

【実施例２】 ジエチル ４−［３−（３−ブロモフェ
ニル）チオウレイン−１−カルボニル］ベンジルホスホ
ナートの合成 ４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンゾイル
クロリド６．４ｇ（２２ミリモル）のジクロロメタン２
５ｍｌ溶液に、室温攪拌下に、チオシアン酸アンモニウ
ム１．８ｇ（２４ミリモル）のアセトン２０ｍｌ溶液を
ゆっくりと滴下し、更に還流下に５分間攪拌した。室温
まで冷却後、続いて３−ブロモアニリン３．８ｇ（２２
ミリモル）のアセトン１０ｍｌ溶液をゆっくりと滴下
し、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水２００ｍ
ｌに注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。

【００４５】クロロホルム層を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム−酢酸エチル＝１：１で溶
出）に付し、得られた粗結晶を塩化メチレン−ｎ−ヘキ
サンより再結晶して、目的化合物の無色結晶４．７ｇを
得た。その構造及び物性を第１表に示す。

【００４６】

【実施例３】 ジエチル ４−（（Ｎ−エトキシカルボ
ニル）カルバモイル）ベンジルホスホナートの合成 ４−（（ジエトキシホスホリル）メチル）ベンゾイル
クロリド８７．２ｇ（０．３モル）のジクロロメタン３
００ｍｌ溶液に、０℃で攪拌下に、カルバミド酸エチル
５３．５ｇ（０．６モル）のピリジン３００ｍｌ溶液を
ゆっくりと滴下した。室温で１６時間攪拌後、２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液３００ｍｌを加えて、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を１０％塩酸１００ｍｌで２回
洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。残
渣にジエチルエーテルを加えて析出した目的化合物の無
色結晶３５．０ｇを濾取した。その構造及び物性を第１
表に示す。

【００４７】

【実施例４】 ジエチル ４−（３−フェネチルウレイ
レン−１−カルボニル）ベンジルホスホナートの合成 実施例３で得られた化合物５．２ｇ（１５ミリモル）と
フェネチルアミン１．８２ｇ（１５ミリモル）のベンゼ
ン３０ｍｌ溶液に、触媒量の塩化スズ(IV)を加えて８０
℃で７６時間攪拌した。反応混合物に水５０ｍｌを加え
て減圧下に濃縮し、析出した結晶を濾取した。得られた
粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール＝２０：１で溶出）に付し、得られ
た結晶をクロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶して、
目的化合物の無色結晶２．２ｇを得た。その構造及び物
性を第１表に示す。

【００４８】

【実施例５〜８】実施例１と同様にして、第１表に記載
の各実施例Ｎｏ．の化合物を製造した。その構造及び物
性を第１表に示す。

【００４９】

【実施例９及び１０】実施例２と同様にして、第１表に
記載の各実施例Ｎｏ．の化合物を製造した。その構造及
び物性を第１表に示す。

【００５０】

【実施例１１〜１６】実施例３と同様にして、第１表に
記載の画実施例Ｎｏ．の化合物を製造した。その構造及
び物性を第１表に示す。

【００５１】

【表１】

【００５２】

【表２】

【００５３】

【表３】

【００５４】

【表４】 次に、本発明化合物を用いた製剤例及び薬理試験例を挙
げる。

【００５５】

【製剤例１】 錠剤の調製 有効成分として、実施例１で得られた化合物を用い、１
錠当りその２５０ｍｇを含有する錠剤（１０００錠）
を、次の処方により調製した。

【００５６】 成 分 量（ｇ） 実施例１で得た化合物 ２５０ 乳糖（日本薬局方品） ３３．５ コーンスターチ（日本薬局方品） １６．５ カルボキシメチルセルロースカルシウム（日本薬局方品） １２．５ メチルセルロース（日本薬局方品） ６．０ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １．５ 全 量 ３２０．０ 即ち、上記処方に従い、実施例１で得た化合物、乳糖、
コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロースカルシ
ウムを充分に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて
顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合して錠剤にプレス成形した。

【００５７】

【製剤例２】 カプセルの調製有効成分として、実施例
６で得られた化合物を用い、１カプセル当りその２５０
ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセル（１０００個）
を、次の処方により調製した。

【００５８】 成 分 量（ｇ） 実施例６で得た化合物 ２５０ 結晶セルロース（日本薬局方品） ３０ コーンスターチ（日本薬局方品） １７ タルク（日本薬局方品） ２ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） １ 全 量 ３００ 即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一
な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する
経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセ
ルを得た。

【００５９】

【薬理試験例１】ラットにおける本発明化合物の血糖降
下作用を以下の通り試験した。

【００６０】即ち、６週齢ウィスター系雄性ラットの１
群５匹（試験群）に、デキサメタゾン（デカドロンＳ注
射液；萬有製薬社製）０．５ｍｇ／ｋｇを１日1回４日
間腹腔内投与し、その投与直後に供試化合物１００ｍｇ
／ｋｇを５％アラビアゴム溶液に溶解して毎日経口投与
した。４日目のデキサメタゾン投与の４時間後に断頭採
血し、遠心分離（３０００ｒｐｍ、４℃、１５分した
後、得られた血清中のグルコース量をグルコースｃIIテ
ストワコー（和光純薬工業社製）を用いて測定した。ラ
ットは自由摂餌させ、採血の２４時間前より絶食させ
た。

【００６１】尚、対照群として供試化合物の代わりに５
％アラビアゴム溶液を投与した群と、通常群として自由
摂餌のみを行わせた群とを設け、同様に血清中のグルコ
ース量を測定し、各群の値（平均値）より、血中グルコ
ース低下率を下式により求めた。 血中グルコース低下率（％）＝〔（対照群値）−（試験
群値）〕／〔（対照群値）−（通常群値）〕×１００ 得られた結果を下記第２表に示す。

【００６２】

【表５】 上記表より、本発明に係わるホスホン酸ジエステル誘導
体はいずれも血中グルコース低下作用を有しており、血
糖降下剤として有用であることが判る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 島 厚志 徳島県板野郡藍住町笠木字川北11−９ Ｆターム(参考） 4C086 AA02 AA03 DA34 DA37 DA38 NA14 ZC33 ZC35 4H050 AA01 AB20 AB27

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は低級アルコキシ基、アミノ基、低級アル
   キルアミノ基、フェニル低級アルキルアミノ基、シクロ
   アルキルアミノ基、ハロゲン置換フェニルアミノ基、低
   級アルコキシフェニルアミノ基又はモルホリノ基を示
   す。Ｒ²は水素原子又は低級アルキル基を示す。またＲ¹
   及びＲ²は結合して基−ＮＨ（ＣＨ₂）₂−を示してもよ
   い。Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ低級アルキル基を示し、Ａは
   酸素原子又は硫黄原子を示す。］で表わされるホスホン
   酸ジエステル誘導体。
2. 【請求項２】 Ｒ¹がアミノ基、低級アルキルアミノ
   基、フェニル低級アルキルアミノ基、シクロアルキルア
   ミノ基、ハロゲン置換フェニルアミノ基、低級アルコキ
   シフェニルアミノ基又はモルホリノ基を示すか、Ｒ²と
   結合して基−ＮＨ（ＣＨ₂）₂−を示すものである請求項
   １に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。
3. 【請求項３】 ジエチル ４−（チオウレイドカルボニ
   ル）ベンジルホスホナート及びジエチル ４−（３−メ
   チルウレイン−１−カルボニル）ベンジルホスホナート
   である請求項１に記載のホスホン酸ジエステル誘導体。